SU1428202A3

SU1428202A3 - Способ получени замещенных @ -карболинов

Info

Publication number: SU1428202A3
Application number: SU853967804A
Authority: SU
Inventors: Зайдельман Дитер; Шмихен Ральф; Хут Андреаш; Рац Дитер; Тико Браештруп Клаус; Энгельштофт Могенс
Original assignee: Шеринг Аг (Фирма)
Priority date: 1983-06-23
Filing date: 1985-10-25
Publication date: 1988-09-30
Also published as: DE3322895A1; DK304484A; FI79109B; IL72165A; ES8502998A1; ZA844767B; HUT34484A; AU575566B2; EP0130140A2; FI842499A; FI842499A0; IE841573L; HU190573B; JPS6013790A; DK169785B1; ES533377A0; AU2955284A; SU1376946A3; ATE60332T1; IL72165A0

Abstract

Изобретение касаетс замещенных й-карболинов, в частности соединений общей ф-лы CHj-O-CHj .-@д4гХ1-н, в. - н где R Ci-С-1,-алкил; X - н. или изо- -Ci-С2 -алкилен; R.I и Rj - равные или разные F, С1, С1Ц(, обладающих психотропным действием. Цель изобрете:ш - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формул (NH,)N-OH, TtjCH,-0-CHj -&deg;-@да- Rj Н где R RS указаны в присутствии имидазола и тионилхлорида при кип чении в среде диметилформамида. Новые вещества вызывают уменьшение специфического св зывани флунитразепама с бензодиазепиновьм рецептором в живом головном мозге. 1 табл. S О)

Description

Изобретение относитс к получению гетероциклических соединений, в частБ ,

Х-О

R X.

:, В5

GI-Cj-алкил;;

С,-С -алкилен - линейный или разветвленный J

и R2, - одинаковые или различные и каждый из них означает F, С1 или CHj-O, обладающих психотропным действием.

Цель изобретени - создание на основе.известных методов способа получени новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами .

Пример 1. 1,36 г имидазола в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана смешивают с 0,36 мл тионилхлорида в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. После перемешивани в течение 15 мин щри комнатной температуре осадок отсасывают . Фильтрат добавл ют к суспензии 2,55 г 5-(3-хлорбензил-окси)- -4-метоксиметил-(Ь-карболин-3-карбо- но.вой кислоты в 50 мл абсолютного диметилформамида. После перемешивани в течение 1 ч при комнатной тем- п0рату{)е смешивают с 180 мл воды, а з&тем с 2,6 г пропионамидоксима, от- грн ют тетрагидрофуран и реакционный раствор кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. После отгонки растворител распредел ют в смеси метиленхлорид - насьпценный раствор) бикарбоната натри , промывают органическую фазу насыщенным раствором хлорида натри до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магни и растворитель отгон ют в вакууме. Продукт реакции перекристаллизуют из 2-пропа нола. Получают 1,3 г ГЗ-хлорбензил- окси(-3-)5 -(3 -этил-)1,2,4-оксади- азол1-(ил)-4-метоксиметил-| -карболи- Hia с т. пл. 182-187 С.

Пример 2. Согласно примеру 1 из соответствук цей замещенной ji - карболин-3-карбоновой кислоты получают следующие сбединени :

5- 1-Фенил-этокси(-3-)5 -(З -этил 1,2,4-оксадиаз (ил)-3-метоксиме- тил-Д-карболин, т. пл. 191-198°С.

ности к способу получени производных 6 -карболина общей формулы

СНсгО-СН,

, с. о

,0-ЪГ

N-LR,

Н

Ч

(I)

(3-Хлорфенш1)-зтокси(-3-)5 - -(3 -этил-)1,2,4-оксадиазол1-(ил)-4- -метоксиметил-р-карболин, т. пл. 179-181 С.

6- 3-Хлорбензилокси(-3-)5-(3- -этил-)1,2,4-оксадиазолЗ-(ил)-4-ме- токсиметил-й-Ларболин, т. пл. 198- 202 С.

(3-Хлорфенил)-этокси(-3-)5 (3 -этил-)1,2,4-oкcaдиaзoлJ-(ил)-4- -мeтoкcимeтил-p -кapбoлин, т.пл.153- 157 С.

Исследование фармакологических свойств соединений общей формулы (1),

Вытесн юща активность предлагаемых соединений указана в таблице в виде ICgo и . Значение 1C so указывает концентрацию, котора вызывает 50%-ное вытеснение специфической

св зи ЗН-флунитразепама (1,0 нМ,

) в пробах с общим объемом 0,55 мл суспензии мозговой мембраны крыс. Вытесн юща активность в тесте in vitro определ етс следующим об-.

разом 0,5 МП суспензии необработанного основного мозга крыс в 25 таМ KHgPO, рН 7,1 (5-10 мг ткани/проба) инкубируют в течение 40-60 мин при вместе с ЗН-диазепамом (удельна

активность 14,4 Ci /ммоль, 1,9 нМ) или ЗН-флунитразепамом (удельна активность 87 Ci/ммоль, 1,0 нМ). После инкубации суспензию фильтруют через стекл нный фильтр, остаток промывают 2 раза холодным буферным раствором и измер ют радиоактивность на сцинцилл ционном счетчике.

Затем опыт повтор ют, однак о перед добавкой радиоактивно меченого .

бензодиазепина ввод т определенное количество или избыточное количество соединени , вытесн юща активность которого должна быть определена. На основании полученных значений рассчитываетс 1C 50-значение.

Значение ЗД jp представл ет собой дозу испытуемого вещества-, котора вызывает уменьшение специфического св зывани флунитразепама fc бензодиазепиновым рецептором в живом голов-реднего мозга и измер ют радиоактивном мбзге до 50% контрольного зна-ность оболочки переднего мозга с по- чени :мощью сцинцилл ционного счетчика, Тест in vivo осуществл етс следу- ЭД о-значение определ ют с помощью к цим образом.кривых доза/действие.

Группам мьшей инъекцируют испытуемые вещества при различных дозахВ таблице приведены сравнительные

(обычно подкожно). Спуст 15 мин мы-данные фармакологических испытаний

шам ввод т внутривенно ЗН-флунитразе- IQсоединений общей формулы (I) с изпам . Спуст следующие 20 мин мышейвестньм по структуре и действию.

умерщвл ют, удал ют обблочку их

СН2- О

Фор мула изобрёт.ени

Способ получени замещенных и -кар- болинов общей формулы (I)

CHj-O-CHs

. - girCli

RS .

- С;, -. С -апкил;

X - €;,-Cj-алкил, линейный или

разветвленный, Ц и

Rj - одинаковы или различнь и каждый из них означает F, С1 или СН,|-0-,

отличающийс тем, что производное -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы

Соединени (I), где R .

В.

CHa-o-CHj

R

5

N Н

25

где R, R, R и X имеют указанные значени , подвергают .взаимодействию с амидоксимом общей формулы

30

KI С

IJ-OH

где R имеет указанные значени ,

в присутствии имидазола и тионилхлорида при кип чении в растворе диметилформамида

Claims

Формула изобретения

20

Способ получения замещенных β -карболинов общей формулы (I)

сн₂-о-сн₅

к₅ н

где К* - С·) - С₂-алкил',

X - -С^-алкил, линейный или

разветвленный,

й ' 30

Кд - одинаковы или различньТ и

каждый из них означает Г,

С1 или СН^-О-,

отличающийся тем, что производное β -карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы

_н сн_го-сн_ь

к₃ и

где К<, Ки X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амидоксимом общей формулы

— о

¹ он

где ЕЦ имеет указанные значения, в присутствии имидазола и тионилхлорида при кипячении в растворе диметилформамида.·

ч ........ Т. пл., °С 1С₅₀/ЭД“ мг/мл, мг/кг 5-(2Р) , ЕС 132-134 1,6/2,2 ., 5-(4С1) ЕС 67-69 2,9/1,6 5-(ЗСН₃О) ЕС 149-153 0,9/2,7 5-(ЗСН₃0) ЕС 138-144 0,9/1,2 5-(2,6дм-С1) * ЕС 201-203 2,6/79 Известное сое- динение , (сравн.) 110/42

Примечание. Соединение сравнения

θ'™2-О

Νн

νη-ο₂η₅