SU648104A3 - Способ получени производных 1,4-диазепина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬК 1,4-ДИАЗБПИПА

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 1,4-диазепина , обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретени  - получение новых полезных соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  иа живой организм.

Цель достигаетс  путем их синтеза . основанного на известной реакции циклизации замещенных гидразидов с образованием симм-триазина l .

Описываетс  способ получени  производных 1,4-диазепина общей формулы I

где Т}., - атом водорода, брома или алкильна  группа мами углерода;

Rg - атом водорода, хлора или брома;

PJ - алкоксигруппа 4: 1-2 атомами углерода, метилмеркаптогруппа, циклоалкилгруппа с 3-6 атомами углерода , ци-клогексенилгруппа, 5-или 6-членное, содержащее атом кислоро да , серы И.ПИ азота, насьвценное или ненасыщенное кольцо, причем i.oTocQr. держащее кольцо у атома азота может быть замещено метильной группой, и в случае, если Т - атом брома, также атом водорода или алкильна  группа с 1-3 атомами углерода или оксиэтилгруппа , заключающийс  в том,что соединение формулы И

15

NH-NHj

20

где R., и 2 имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Rj-A

где Rgимеет указанные значени , А - карбоксильна  группа или радикс1Л ортоэфира, иминозфнра, ами36 -. . дШа , амкда, тиоамида, сложного эфира , радикал - СОНсгб , где НагЕ- галоид , или СОООС-Т з где Rj имеет ука занные дл  RJ значени  или означает радикал нитрила. Сложный ортоэфир имеет общую фор ,муЛу , простой иминоэфир общую формулу Rj-G/l-NHI-OR , амидин - общую формулу Rj-C| NH I-NH2, амид - общую формулу Rj-CONHj, .тиоамид - общую формулу R -CSNHj, сложный эфир - общую формулу T.COOR ( например метиловый, этиловый или нйтрофениловый эфир), а нитрил - общую формулу Т - CN, При этом в приведенных формулах Rj имеет указан ные значени , в то врем  как R означает низшую алкильную группу и R означает радикал алифатического,ар-, алифатического или ар6ма:тичёск6го спирта. Простые иминоэфиры и амидины используют обычно в виде их солей с минеральными кислотами, например в виде хлоргидрата. Т Рёакцйю провод т при температуре кипени  реакционной смеси. - , Реакцию можно проводить в среде органического растворител , например метанола, этанола, хлороформа, тетрагидрофурана, бензола, толуола или смеси этих растворителей. Целевые продукты общей формулы 1 за исключением тех веществ, которые в положении 1 молекулы несут 5- или б-членное, насыщенное или ненасыщен ное, содержащее атом серы кольцо, могут быть приведены в их физиологи чески переносимые кислотноаддитивны соли. Год щимис  дл  образовани  со лей кислотами  вл ютс , например, галоидводородные кислоты, серна , фосфорна , азотна , циклогексилсуль фаминова , лимонна , винна , аскорбинова , маЛеинова , муравьина , са цилова , метансульфонова  или толуо сульфонова  кислоты и т.п. Исходные соединени  общих формул II и III  вл ютс  известными соедин ни ми. Прим ер 1. 8-бром-б-О-хлорфе нил-1-метил-4Н-симм-триазоло-(3,4с) -тиено-(2, Зе)-1, 4-диазепин- 5,2 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2-гидразино-ЗН- (2,3е)-тиено-1,4-диазепин суспендируют в 50 Мл т{)иэтил вого эфира ортоуксусной кислоты и нагревают до 80-85с. По истечении примерно 30 мин при этой температуре образуетс  сначала прозрачный раствор,(из которого затем выдел ют с  бесцветные кристаллы.Реакционную смесь охлаждают, кристаллы отсасыв ют и промывают простым эфиром. Выход целевого продукта 5 г, т. пл. 211-213с (39%). Элементный анализ: Вычислено,%; С 45,71; Н 2,54; N14,24. Найдено,%: С 45,95; Н 2,57; N14,30. Исходное соединение получают следующим образом. 11,5 г 7-бром-5-о-хлорфенил-ЗН-(2, Зе)-тиено-1,4-диаэепин-2-она вместе с 100 мл абсолютного пиридина и 6,5 г пентасульфида фосфора, размешива , наг эевают до 55-60°С в течение 4 ч, охлаждают и сливают на 100 мл очень холодного насыщенного раствора хлористого натри . Осадок отсасывают и промывают водой,затем раствор ют 100 мл хлористого метилена, раствор сушат, упаривают и остаток смешивают с небольшим количеством хлористого метилена. После отсасывани  получают 6 г 7-бром-5- (о-хлорфенил)-ЗН-(2,Зе)-тиено-1, 4-диазепин-2-тиона в виде коричневых кристаллов с т.пл. 214с (разложение), которые затем суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана и размешивают с 1,2 г гидрата гидразина при комнатной температуре в течение 20мин. После сгущени  примерно до 10 мл добавл ют 20 мл простого эфира и отсасывают кристаллы. Выход 5,2 г 7-бром-5- (о-хлорфенил)-2-гидразино-ЗН-(2, Зе)-тиено-1,4-диазепина формулы , т. пл. 300°С (разложение), П р и м е р 2. 8-Хлор-б-(о-хлорфенил ) -2-(тетрагидрофуранил-(2) -4Н-симм -триазоло Гз,4-с -тиено- 2, ,4-диазепин 3,25 г (0,01 моль) 7-хлор-5-(о-хлорфенил )-2-гидразино-ЗН-(2,Зе)-тиено-1 ,4-диазепина, полученного взаимодействием соответствующего тиенодиазепинтиона с гидразином (т.пл. 236 С, разложение) суспендируют в 100 мл тетрагидрофурана и смешивают с 1,0 мл хлорида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты. Кип т т с обратным холодильником в течение 5 ч, выпаривают растворитель и затем перерабатывают аналогично примеру 1. Получают 1,3 г безцветных кристаллов с т. пл. 191®С, что соответствует 32% теории. ;, .. I Элементный анализ: Вычислено,%: С 53,29; Н 3,46; N 13,84. Найдено,%: С 53,39; Н 3,74; N13,74. В таблице приведены соединени  общей формулы 1, которые получают из соответствующих исходных соединений при 0-3ОО с в присутствии или в отсутствии растворител  и кислого или основного катализатора.

Claims (1)

1. . 1Продогженнв таблицы Формула изобретени  1. Способ получени  производных 1,4-диазепина общей формулы 1 где атом водорода, хлора или брома или -алкильна  группа; TRj- атом водорода, фтора, хл ра или брома; R - С, алкоксигруппа, метилмеркаптогруппа , циклоалкилгруппа с 3б атомами углерода, циклогексенилгруппа , 5- или 6-членное, содержаще атом кислорода, серы или азота, нас щенное или ненасыщенное кольцо, при чем азотсодержащее кольцо у атома азота может быть замещено метильной группой, и если R означает атом брома, также атом водорода или -алкильна  группа или оксиэтилгруппа , отличающийс   тем,что соединение формулы II где Т1 и «2 имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HI Rj-A где Rj имеет указанные значени , „ А - карбоксильна  группа или радикал ортоэфира, иминоэфира, амидина , амида, тиоамида, сложного эфирй , радикал - СОНаб , где НаЕ - галоид , или СОООС- Рз , где Я имеет указанные дл  R значени  илиозначает радикал нитрила, при температуре кипени  реакционной смеси, 2, Способ по п. 1, отличающийс  тем, что реакцию провод т в среде органического растворител . Приоритет по признакам 02.03.74 при Ryi атом хлора или брома, R - атом фтора, хлора или брома, Т.- водород или -алкиль - - fi j/lf-.tf-.-.fr- J. - ,:-. ...-«.il(} ;;; -, ,-.. f- - « .,.,. 11 648 на  группа или оксиэтилгруппа; Авсе указанные в п. I формулы изобре .тени  значени ; 20.07.74 при R - водород или .-алкильна  группа, -. алкоксигруппа или метнлмеркапто- или С--Cg -циклоалкилгруппа; 24.09.74 - при Rj- 5- или б-членрое , содержащее кислород, ненасыщен ное или .насыщенное колйцо; - 104 12 21.12.74 при l водород, Rj- содержащее азот или серу, .5- или б-членное , ненасыщенное или насыщенное коль цо, причем содержащее азот кольцо может быть замещено у атома азотаметильной группой. 5 Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1, Патент Великобритании №1345657, кл. С 2 С, 30.01.74.