CS203083B2 - Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines - Google Patents
Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines Download PDFInfo
- Publication number
- CS203083B2 CS203083B2 CS751284A CS128475A CS203083B2 CS 203083 B2 CS203083 B2 CS 203083B2 CS 751284 A CS751284 A CS 751284A CS 128475 A CS128475 A CS 128475A CS 203083 B2 CS203083 B2 CS 203083B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- acid addition
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo [ 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepinů
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 6-airyl-4Hjs-triazolo[ 3,4-c) thienolf 2,3-e ]-1,4-diazepinů obecného vzorce I
ti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom kyslíku, jeden atom síry, nebo jeden atom dusíku, přičemž dusíkatý ikiruh je ‘popřípadě na dusíku substituován methylovou skupinou a v případě, že Ri značí atom bromu, znamená také vodíkový atom nebo alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i jejích fyziologicky neškodných edičních sedí s kyselinami.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli is kyselinami se mohou po'dle vynálezu získat tím, že se sloučenina obecného vzorce II
kde kde
Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atom nebo· alkylovou sikupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,
R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom, hitroskupinu nebo trifluormethylovdu skupinu a
R3 značí alkoxyskupinu nebo alkylmerlkaptoskupinu vždy s 1 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou nebo cykloalkenylovou skupinu vždy se 3 až 6 uhlíkovými atomy, pěRi a R2 mají uvedený význam a
X značí sikupinu SH, popřípadě thionoskupinu, která je s ní v tautomerní rovnováze NH2, methoxyskupinu nebo methylmerkaptoskupinu nebo atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III kde
R3—CO—ΝΗ—NH2 (ΠΙ,),
Rs má uvedený význam, vzniklý meziprodukt obcného voarce VII
COP3 kde
Ri, R2 a Rs mají uvedený význam., se izoluje a poitom tento meziprodukt cykltzuje a popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve fyziologicky neškodnou ediční 'sůl s kyselinou.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich ediční solíř ,s kyselinami se mohou podle vynálezu získat také tak, že se sloučenina obecného vzorce II, kde Ri, R2 а X mají shora uvedený význam, přímo cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce III, kde Rs má shora uvedený význam a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
Reakce se může provádět při teplotách mezi 100 a 250 °Č jak bez rozpouštědla, tak i s rozpouštědly jako mothanolem, ethanolem, dioxanem, chloroformem, tetrahydrofuranem, benzenem, toluenem, xylenem nebo ve směsích těchto (rozpouštědel bez nebo za přítomlnostlii kyselého katalyzátoru [například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, polyfosforečné, octové, propionové, benzensulfonové nebo toluensulfonové). Reakce může být provedena bez izolace vznikajících meziproduktů obecného· vzor-
kde
Ri, R2 a Rs mají svrchu uvedený význam, až ke konečnému produktu, avšak izolace meziproduktů je možná bez potíží při dodržení mírnějších reakčních podmínek (například při teplotě .místnosti).
Konečné látky obecného vzorce I se mohou až na ty, které mají v poloze 1 pěitineho šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující jeden atom síry, převést podle potřeby obvyklým způsobem ve fyziologicky neškodné adiiční sloučeniny s kyselinami. Vhodné kyseliny к přípravě solí jsou například kyseliny halogeinovodíkové, kyselima sírová, fosforečná, dusičná, cykilohexylsulfaminová, citrónová, vinná, askorbová, maleinová, mravenčí, salicylová nebo methan- nebo toluensulfdnová a podobně.
Výchoizí sloučeniny obecného vzorce III jsou známy z literatury. Zatímco1 výrobu látky obecného vzorce VII v předešlém provedení lze pominout, je výroba látky obecného vzorce II popsána dále.
Sloučeniny obecného vzorce II s Ri značícím halogen, které mohou být přímo převedeny reakcí se sloučeninami obecného vzorce III v konečné sloučeniny obecného vzorce I nebo také hydrazinem ina sloučeniny obecného vzorce IV
kde
Ri a R2 mají uvedený význam, lze připravit účelněji ze sloučenin známých z literatury (<viz DOS 2 217 T57) obecného vzorce IX
kde
R2 má již dříve uvedený význam., lze připravit účelněji ze sloučenin známých a získané sloučeniny obecného vzorce X
kde
Ri a R2 mají již uvedené významy i[a které jsou rovněž již známy, viz DOS 2 221 6123) .se nechají reagovat v rozpouštědle, jako v pyridinu, dimethylformamidu nebo tetirahydrofuranu, nebo v jejich směsích. Přitom používané teploty se mohou pohybovat mezí teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Přitom se získají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých X znamená SH skupinu. Tyto jsou v tautomorní rovnováze s odpovídajícími thtonosloučemnami podle tohečo reakčního schématu:
kde
Ri a Rž mají shora uvedené . významy.
Tyto sloučeniny se mohou, poté co .se pomocí methylačiního činidla jako methoxidu sodného nebo amidu sodného převedou v rozpouštědle na odpovídající solí, alkylovat obvklými způsoby bez předcházející izolace, alkylačními prostředky, jako jsou například methyl- nebo alkyljodid, .na sloučeniny obecného vzorce IT, u kterých X znamená nízkou thioalkylskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce IX a X je možno získat postupy podle DOS 2 107 356, jakož i DOS 2 144 105, když se podrobí sloučeniny obecného vzorce XI kde
Rž má shora uvedený význam· a
Ri‘ vodík nebo brom, intramolekuláirní kondenzaci. Zvlášť výhodná obměna této. reakce spočívá v tam, že se cykiizace provádí varem v toluenu za přídavku silikagelu jako .dehydratačního činidla a za použití odlučovače vody. Tím se získají znatelně vyšší výtěžky a čistší produkty.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde X značí nižší . alkoxyskupinu, se . dají získat, když se nechají reagovat známé aminoketony obecného vzorce XII
(XII) kde
Ri a Rg mají· shora uvedený význam·, s orthoesterem. 'kyseliny halogenoctové obecného vzorce XIII ;(R‘O)3C—CHahal , (XIII) k-de
R‘ má shora . uvedený význam. . a hal značí chlor, brom . nebo jód, . na sloučeninu obecného. vzorce
OR
kde
R, Ri, Rg a hal .mají shora uvedené významy.
Znamená-li hal chlor, pak se účelně převede Finkelsteinovoiu .reakcí (tj. reakcí s natriumjodidem v acetonu) alifaticky vázaný chlorový atom na jód ve sloučenině obecného vzorce XIV. Takto získaná halogenovaná sloučenina .pak reaguje s amoniakem v dioxanu nebo tetrahydrofuranu. Přitom vznikne intepmediárně aminosloučenina obecného vzorce XV
kde
R, Ri a Rz .mají shora uvedené významy, která však přejde přímo ve sloučeninu obecného1 vzorce líc
kde
R, Ri a Rz mají shora uvedené významy.
Výroba sloučenin obecného vzorce II, ve kterých značí X aminovou skupinu, se může provádět tak, že se halogenací sloučenin obecného vzorce IX získané látky obecného vzorce X nechají reagovat s amoniakem. Reakce se účelně provádí v rozpouštědle, jako v tetrahydrofuranu, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je ' například chlorid titaníčitý.
Také tyto sloučeniny podléhají tautomerli podle tohoto schématu:
ve .kterýchžto· vzorcích
Ri a Rz mají jilž dříve uvedené významy.
Sloučeniny obecného . vzorce I, popřípadě jejich adiční sloučeniny s kyselinami vykazují cenné terapeutické vlastnosti'. Ukázaly se při použití různých farmakologických testovacích metod účinné anxiolytiicky, uvolňovaly napětí a měly svalově relaxační účinek, nadto . pak intenzívní antikbnvulzívm účinek. Mají rovněž tu vlastnost, že zvyšují u savců .podstatně příjem potravy. Povšimnutí hodná je též jejich význačně nízká toxicita. Předčí známé thieino-l,4-diazepiiny bez přídavného triazolového kruhu, které jsou známy například ze zveřejňovacích spisů DOS 2 155 403 a 2 221 623, zvláště jejich velmi silně vyznačený v tzv. pentetrazolovém testu prokazatelný antíko-nvulzívní účinek, přičemž se sice podobají známým 8-alkyl-6-arylthienoi[ 2,3-e ] -4H-s-triazolo-[3,4-c]-l,4-diazopinům ze zveřejňovacího spisu DOS 2 229 845, ale mají vzhledem k jejich účinnosti svoji účinnost více než desetkrát vyšší.
jako zvláště cenné se ukázaly takové sloučeniny a popřípadě jejich adiční soli s kyselinami, ve kterých Ri je bromový atom, R2 značí chlorový nebo bromový atom a . R3 značí methylovou, cykloalkylovou, teitrahydropyrainylovou, tetrahydrothiopyranylovou Skupinu, nebo popřípadě substituovanou pipeiridylovou skupinu, zvláště pak
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cyklohexyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[ 2,3-c]-1,4-diazepin (R3 = Br, R2 = Cl, R3 <= СбНц),
8-brom-6-o-bromfenyl-l-cyklohexyl-4H-s-triazoloj 3,4-c jthienoj 2,3-c ]-l,4-diazepin (Ri = Br, Ra = Br, Из = СбНи),
8-brom-6-o-chloirfenyl-l-cyklobuityl-4'H-s-triazolc[ 3,4-c ][thieno[ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Rl = Br, Ra = Cl, R3 = C4HÍ7),
8-bro;m-6-o-chlorfenyl-l-cyklopentyl-4H-s-triazoloj 3,4-c ]|thieno[2,3-e]-1,4-diazepin (Ri = Br, Ra = Cl, R3 = C5H9),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-cyklopropyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c pthienof 2,3-e ] -1,4-diazepin (Rl = Br, Ra = Cl, R3 = C3H5),
8-brom-6-o-ahlorďenyl-l-met'hyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 *= СНз),
8-brom-6-o-chloirfenyl-l-hyd.roxyethyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno [ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, Ra = Cl, R3 = CH2—CH2OH),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydropyrany !->( 4) -4H-s-tr iazolo [ 3,4-c ] thieno[2,3-e]-1,4-diazepin (Ri — Br, R2 — Cl, R3 = = C5H10O),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydropyranyl-<( 3 ] -4H-s-triazolol[ 3,4-c ] thieno[2,3-e]-1,4-diazepin (Ri = Br·, R2 = Cl, R3 = = C5H10O],
8-brom-6-o-chlorf'enyl-l-tetrahydrofuranyl- (2) -4H-s-t<riazolo [ 3,4-c ] thienol[ 2,3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, R2 = Cl, R3 = = C4H7O),
8-brom-6-o-bromfenyl-l-tetrahydrofuranyl- (2) -4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno[2,3-e]-1,4-diazepin (Ri = Br , R2 — Br, R3 = C4H7O],
8-broim-6-o-chlorf enyl-1- [ N jmethylpiperidyl-(3) ]-4H-s-triazolo[ 3,4-c ]thieno[2,3-e]-1,4-diazepin (Ri = Br, R2= Cl, R3 = = CHs—N—CsHio),
8-brom-6-o-chlorfenyl-l-tetrahydrothiopyranyl- (2 ] -4H-s-triazoilo[ 3,4-c ] thieno[2,3-e] 1,4-diazepin (Rl = Br, R2 = Cl, R3 = = C5H10S) a
- b.r orn, - 6 - o-c h l oir f e n у 1 -1 - me t h о x у - 4 H - s -triazolo [ 3,4-c ] thieno [ 2.3-e ] -1,4-diazepin (Ri = Br, Ra = Cl, R3 = ОСНз) a jejich adičiní soli s kyselinami.
К testům byly použity bílé myši o tělesné hmotnosti 20 až 25 g nebo bílé krysy FW 49 o tělesné hmotnosti 140 až 200 g. S výjimkou Gellerova testu konfliktní situace se pro každou dávku použilo 10 zvířat. Gellerův test konfliktní situace se prováděl se 4 zvířaty pro každou dávku. Testované látky byly suspendovány v olivovém oleji a ve všech případech zavedeny do žaludku pomocí hltanové sondy.
1. Pentetrazolový antagonismus:
Dávka, která zruší u 50 % zvířat letální účinek 125 mg/kg pentylentetrazolu, který byl padán intraperitoneálně 1 hodinu po dávce testované látky [Μ. I. Gluckmann, Curir, Ther. Res., 7, 721 (1965)].
2. Gellerův test:
Dávka, při které zvířata, která jsou v konfliktní situaci, desetkrát stisknou předmět kulatého tvaru, aby získala pilulku potravy, ačkoli současně zapnutý signál oznámí, že společně s pilulkou potravy budou potrestána ve formě elektrické rány. [J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)].
3. Test bojovnosti myší:
Dávka, při které u 50 °/o zvířat ustane agresivita. Stanovuje se u vyrostlých samců, kteří během 3 až 4 týdnů izolace byli udržováni v temnu, proti mladým samcům myší. [Wirth, Gosswald, Horlein, Risse und Kreiskott, Arch. Int. Pharmacodyn, 115: 1 až 31 <(19'58) ].
4. LD50:
Dávka, kterou přežije 50 % zvířat. [Litchfield a Wilcoxoin, J. Pharmacol, Exptl. Therap. 96, 99 (1949)].
Zjištěné hodnoty byly u všech testů zjištěny graficky. Výsledky testů jsou uvedeny v této· tabulce:
Sloučenina Pentetra- nntetrazo- Gellerův Te-st bo- LDsomyši Terap.
R3 zolový anta- lovy anta- test2) jovnosti mg/kg index gonismus1! gonis- krysy myší3) LDso: EDso, krysy musí) DTio mg/kg ED50 mg/kg test bo-
&0 bo o Q W
СЧ
Pí
Š
ID ιό cn CM CM H Co
Г- 'Φ IQ
Λ Λ Λ
O in
Λ
CO
Λ
CD
CM
Λ
O i—1
A
Q SŠS | O 0 | O | O O |
in cn cn o | o | 1 8 | O |
on cn cn cn | cn | 1 cn | on |
Λ Λ Λ Λ | Λ | Λ | A |
ό ом
Λ
cn iq co 0 | cq | tx CO | CO | t>4 00 | co | iq | LO~ 0 | OJ | |||
τΗ | CO | rH | rH o | o | o | to | cm | 0 | V | cm |
0. OJ
Ó rH 1— 00 *Φ c ο o о с
CO in | co | CO | iQ | |||
on -Φ | IQ | tx | rH | IQ | rH | cm O |
o c | o | 0 | o | 0 | o | o |
co o~ to cn to o<~ o o” r-Γ Ol xfT
to CM ю t-T o
oo
Fh Fh
PQ PQ
F-< PQ
C2H5 Cl CH3 7,4 0,7 19 1,6 307Ό 192
Cl. Cl CH3 2,4 1,0 6,7 19 2300 121
0 3-08 3
Jednotlivá dávka sloučenin podle vynálezu činí 0,05 až 50, s výhodou 0,1 až 25 mg (•orálně) a 5 ’ až 190 mg jako .denní dávka.
Sloučeniny, které lze získat . podle vynálezu se .mohou používat samotné nebo ve směsích s jinými sloučeninami podle vynálezu nebo též v kombinaci s dalšími fanmakoloigi'cky aktivními látkami jako spasmolytřky .nebo látkami blokujícími β-receptory. Vhodné lékové formy jsou například tablety, kapsle, Čípky, roztoky, šťávy, emulze nebo dispe-rgovatelné prášky. Příslušné tablety se mohou například připravit .mícháním účinné látky nebo. účinných látek se známými pomocnými látkami, například Inertním·! zřeďujícími prostředky, jako^ uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo .mléčným cukrem, látkami usnadňujícími rozpadnutí tablet, jako kukuřičným škrobem nebo kyselinou alginovou, pojidly, jalko škrobem nebo želatinou, kluznými látkami, jakcz stearanem. horečnatým nebo mast^kem, nebo/a prostředky к dosažení depotního účinku, jako karboxymethyleneim, kairboxymethylcelulózou, . ftalátem acetylcelulózy nebo polyvinylacetátem. Tablety se mohou sestávat .z více vrstev.
Dražé se mohou odpovídajícně získat povlékáním jader získaných analogicky jako tablety Obvyklými1 prostředky k tomu účelu používanými, například kolidonsm nebo šelakem, arabskou gumou, mastkem, kysličníkem titaničitým· nebo cukrem. K docílení .depotního účinku nebo k zabránění vzniku ^kompatibilit může také jádro. sestávat . z více . vrstev. Rovněž tak i povlak dražé .může být z více vrstev, přičemž se mohou použít pomocné látky uvedené již u přípravy tablet.
Šťávy ze sloučenin podle vynálezu, popřípadě jejzcih kombinací, mohou též dodatečně obsahovat sladící prostředky, jako sacharin, cyklamát, glycerin, nebo cukr, rovněž tak chuťová korigencia, například aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Mimoto mohou obsahovat pomocné látky k udržení suspenzí nebo zahušťovaní látky, jako natriunikaTboxynzethylcclulózu, smáčedla, například kondenzační produkty vyšších alifatických alkoholů s ethytenoxidem, nebo ochranné látky jako p-hydroxybenzoáty.
Injekční roztoky se připravují obvyklými postupy, například za přídavku konzervačních látek, jako p-hydroxybenzoátů, neboo stabilizátorů, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintettaoctové a pak se plní do. fiol .nebo ampulí.
Jednu nebo více účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek . obsahující kapsle se mohou například vyrobit tak, že se účinné látky smísí s netečnými nosiči, jako například s mléčným cukrem .nebo sorbitem a naplní se do želatinových kapslí.
Vhodné čípky se dají například vyrobit smíeHiním k tomu vůoůnýců nosičů jako neutrálních tuků nebo polyethylenglykolu, popřípadě jeho derivátů,
Výroba výchozích lá-ek
Příklad A
Výchozí sloučeniny obecného vzorce X se získají následujícím' způsobem:
a) 00)3 molu sloučeniny obe-cného vzorce IX se podobně, jak je popsáno. ve zveřejňováním spise DOS 2 221 623 rozpustí, popřípadě suspenduje v 60 ml chloroformu a po přidání 6 ml pyridinu .se po dobu 5: . minut přidává 4,7 . g . bromu. Nechá se ještě . při 2'5 až 30 °-C po dobu 45 minut míchat, přičemž sloučenina obecného vzorce X většinou vypadne jako nažloutlá sraženina, která se odsaje a promyje etherem.
Získá se 10 až 12 g sloučeniny obecného ' vzorce X.
Tato sloučenina se může použít jako surový produkt pro bj 17 g 2-brQmace^t^l^kniй^(z3Z-kr^i^lllttIlO5z fenu se rozpustí ve 200 až 250 ml chloroformu a přidá se 20 ml pyridinu a potom.
ml bromu. Po dvouhodinovém míchání se několikrát vytřepe s vodou, .chloroformová fáze se suší síranem horečnatým, odpaří a odparek se smísí s isopropylether-m.
Výtěžek činí . 10 až 15 g . É-bromacetylamino- -3-(ar yl) -4-bromthiof enu.
g této sloučeniny se rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a po dobu .2 hodin se zavádí při teplotě místnosti plynný amoniak. Vypadlý chlorid amonný se odsaje, filtrát ve vakuu odpaří a získá se 7 až 8 g aminoacylamihoslowenmy obecného vzorce . XI.
. g tétoí sloučeniny se vaří v 80 ml toluenu s 35 g silikagelu po dobu 1 hodiny na odlučovači vody. Ochladí se na 50 až 60 °C · a přidá se 50 ml methanolu. Po odsátí a vyprání . se z filtrátu získají 3 až 4 g žádané sloučeniny obecného vzorce X.
Příklad B
Výroba výchozí látky obecného vzorce II se provede následujícím způsobem:
0,2 mol žmiHno-E-brcui-S^o-chloTbenzo^vy jthiofenu obecného . vzorce XII se vaří se 78,4 g (0,4 mol) ethylesteru kyseliny ortihochloroctové í(viz vzorec XIII) v 1 litru benzenu po . dobu 8 hodin za stálého míchání, přičemž se po asi. 4 hodinách přidá 0,01 ml kyseliny trifluoroctové. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek orthoesteru se odstraní ve vysokém vakuu. ,
Surový materiál se míchá v 1,5 litru . acetonu se 16 až 20 g jodidu sodného po dobu hodin při teplotě místnosti. Odpaří se a odparek se rozpustí v methylenchloιridu. Methylenchloridový roztok se několikrát vytřepe s ledovou vodou a suší síranem horečná tým.
Zbytek -surový produkt obecného vzorce XIV) se rozpustí ve 130 .ml absolutního dioxanu a během 1 až 2 hodin se při teplotě místnosti do něho zavádí plynný amio203083 niak. Poté se ve vakuu odstraní rozpouštědlo, zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje ledovou vodou a roztok se suší síranem· horečnatým a odpaří. Zbývající olej ovitá látka je - připravovanou sloučeninou a může být převedena na hydrazinový derivát analogickým způsobem jako thiosloučenina, jak bylo vpředu .popsáno.
Příklad. 1
8-Brom-6-o-chlorfenyl-l-hydroxyethyl-4H-s-triazolo[ 3,4-c ] thieno[2,3-e ] -1,4-diazepin
a) 11,5 g 7-brom-5-o-chlor.fenyl-3H-
-[ 2,3-e ]thieno-l,4-diazepin-2-onu (viz zveřejňovaní spis DOS 2 221 623) obecného vzorce X se zahřívá se 100 ml absolutního pyridinu a 6,5 g sirníku fosforečného po dobu 4 hodin za stálého míchání na teplotu 55 až eO°C. Pak se nechá zchladnout a vlije do 100 ml ledově studeného roztoku chloridu sodného. Sraženina se odsaje a promyje vodou, potom se rozpustí ve 100 ml imethylenchloridu, roztok se suší, odpaří, a odparek se -promísí s methylenchloridem. Po odsátí se -získá 6 g hnědých krystalů 7-brom-5- ( o-ohlorfe nyl) -3H- [i2,3-e ] thieno-l,4-diazepin-2-thionu obecného vzorce Ha o- teplotě tání 214 “C (rozklad).
b) 4,8 g 7-broim-5-(o-chlorfenyl)-3H- [ 2,3-e ]thieno-l,4-cliazepm-2-thionu (srov. příklad la) se zahřívá společně se 3,4 g hydrazidu kyseliny glyikolové ve 100) ml n-butanolu k varu pod dusíkovou atmosférou. Nechá se po -dobu 5 hodin -dále vařit pod zpětným chladičem, -částečně se odpaří a -titulní sloučenina -se přidáním- isopropyletheru uvede -ke krystalizaci.
Získá se titulní sloučenina -o teplotě tání 224 až 226 - ve výtěžku 60 % teorie.
Příklad 2
8-Brom-6-'(o-nhlorfenyl J-l-cyklohexy-l-4H-s-triazolo{ 3,4-c ]thieno[ 2,3-e]-1,4-diazepin
a) 3,7 g 7-bro^i^-^-^--i<^^i--I^ll^irfeii^5^1)-3H- [ 2,3-e ]thleno>-l,4diiazepi>n22*№ion:u . -se rozpustí ve 40 ml dioxanu a zahřívá se po -dobu 30 minut pod zpětným -chladičem se 4 g hydrazidu kyseliny cyklohexanikar-boxylové. Po odpaření -rozpouštědla se krystalický odparek rozetře s stherem; získá se 4,8 g 7-brom-5- (o-chlcir-fenyl ] -2.-cylklohexylkarbonylhydrazino-3H-[ 2,3-e ] -thieno-1,4diazepinu o teplotě tání 140°C (rozklad).
b] 4,8 g této hydrazinosloučeniny -se zahřívá se 150- ml toluenu a 25 ml kysličníku křemičitého po dobu 3 hodin na -odlučovači vody k varu. Nato se odsaje od -nerozpustného zbytku a -eluuje se titulní sloučenina methanolem ze silikagelu.
Získá se 1,6 g, tj. 35- % teorie titulní sloučeniny -o teplotě tání 179 a'ž 180 °C.
P ř í k 1 a -d -3 l-Ethoxy-8-brom-6-(o-chlorfenyl ] -4H-s-triazolO[ 3,4-c ] tlhleno [ -2,3-e ] -1,4-diazepin
3,7 g 7-brom-5-i(o-chlorfenyl)-3H-[2,3-e-thieno-l,4-diazepin-2-thionu, 60 -ml n-butanolu a 1 g -ethylesteru kyseliny -hydrazinkarboxyldvé se zahřívá po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení vypadnou 2 g vytvořeného hydrazidu, jehož teplota tání činí 236 °C. Krystaly- se- odsají a vaří se po dobu 3 hodin ina odlučovači vody se 100 ml xylenu a- 20 g kysličníku křemičitého. Nato se provede -odsátí a me· tihanolem se eluuje ze silikagelu titulní sloučenina.
Zísiká. se 0,7 g, tj. 37 % teorie, sloučeniny o teplotě -tání 144 až 146 °C.
Příklad 4
8-Brom-6-ii-o-chlorfenyl )-l-tetrahydiOfuranyl·- 2)-4H-n--riazo-orз,4-c]thienr[ -2,3-e ] -1,4-diazepln
a) 0,01 mol (3,7 g) 7-bгom-5-(r-chlrrfenyl )-3H-[ 2,3-e ]thlenr-l,4-diazepln-2-thionu o teplotě tání 214 °C (rozklad] se zahřívá s -50 ml dioxanu a 1,3 g hydrazidu kyseliny tetrahydrofurani2-karbOTylové po dobu 2 hodin za stálého míchání. Kontrolou pomocí tenkovrste-vné chromatografie bylo zjištěno, že pd této době za udaných reakčních podmínek 7-brom-5-<(o'-cihlorfenyl) -2-tetrahydroif uranyb( 2) -karbonylhydгa'zLnr-3H-[2,3-e]thien!r-l,4-diazepin, vzniklý jako meziprodukt, již zcyklizoval na titulní sloučeninu.
Rozpouštědlo se odpaří -a odparek se chromatograf uje na kysličníku křemičitém, přičemž se jako elučního činidla používá -methylenchloridu se 2 % methanolu. Po překrystalování -z ethanolu se získá 3,1 g, tj. 66,2 % teorie titulní sloučeniny o teplotě tání 138 až 140 °C.
b) 0,01 mol (3,7 g) 72brrm-5-(o-ch-αrfenyl) -3H- [ 2,3-e ] thieno-^1,4-dIazepin-2-thtonu se zahřívá v 50 ml tetrahydrofuranu s 1,3 g -hydrazidu kyseliny tetrahydrofuran-2-karboxylc|vé po -dobu 3 hodin pod zpětnými -chladičem. Získá se sytě červený roztok. Po -odpaření rozpouštědla· se odparek přivede ke - krystalizaci -s malým -množstvím ethanolu. Krystaly se odsají a promyjí se etherem. Tímto způsobem se získá 2,8 g, tj. 59,7 % teorie, 7-br-om-5-(r-chlorfenyl)-2-tetrahy drof uranyl- (2) -karbonylhydrazInoi3H--2,3-e]thieno-l,4-dIazepinu o teplotě tání 199 -až 200 °C.
Tato sloučenina se zahřívá se 20 g -sllikagelu v 60- mil xylenu po -dobu 2 hodin na odlučovači vody. Xylen se -odlije a ze šilikagelu se několikrát extrahuje titulní sloučenina vroucím methanolem. Eluát se odpaří a odparek se -překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek ctní 2,0 g, tj. 74,7 % ' teorie, teplota tání 140 až 142 °C.
7-Вгот-5-(( o-.chlorfenyl) -3H- [ 2,3-e ] thieno-l,4-diazepin-2-thion, použitý jako výchozí sloučenina, se získá podle údajů uvedených v příkladě la DOS 2 410 030 zahříváním 7-br om-SA o-chlorf enyl )-3H[ 2,3-e ]thíeno-l,4-diazepin-2-onu, známého· z literatury, se siirníkem fosforečným v pyridinu.
Příklad 5
8-Вгот-6-( o-chlorfenyl)-1-tetrahydropyranyl- (2) -444-.---^^20^ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e· ] -1,4-diazepin
0,01 mol (3,7 g) 7-bro|m-5-( в-chlвrfenyl )-3H- [ 2,3-e ] thiénc;ι-l,4-diazepm-2-thiвnu se zahřívá s 80 ml ethanolu, 8 ml pyridinu a 1,5 g hydrazidu kyseliny tetrahydropyran-2-karboxylové po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozetře s chladným· ethanolem.
Získá se 3,5· g 7-brom-5 ·<( в-chl·вrfenyl )-2-tetrahydropyranyl )- (42) -karboinyrhydrazino-3H-[ 2,3-e ]thieno-l,4-diazepinu, který má teplotu tání 185 °C.
Tato sloučenina se zahřívá v 60 ml xylenu s 20 g silikagelu po dobu 2 hodin na odlučovači vody. Odlije se xylen a ze silikagelu se vroucími methanolem vyextrahuje titulní sloučenina. Eluát se •odpaří a •odparek se překrystaluje z ethanolu.
Získá se 1,9 g titulní sloučeniny o teplotě tání 211 až 212 °C.
Příklad 6
8-Brom-6-· (o-Calorf eny 1 )-1-( tetrahydropyranyl- (4) ] -áH-s-triazo^ 3,4-c ] thieno[ 2,3-e· piA-diazepin
0,01 mol (3,7 g) 7-brom-5-(o-c Ыо-rfenyl)-3H-[ 2,3-e Ithieno-M-diazepin^-thionu se suspenduje v 50 ml tet-rahydroíuranu a po částech se přidává 0,5 g 50% disperze natriumhydridu. Chlazením pomocí ledu se udržuje teplota na · 20 až 25 °C. Po 16 minutách se přidá 1 ml methyljodidu a poté se míchá 30 minut při 40 °C.
Rozpo-uštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v met:hylenchloridu. Anorganické soli se vymyjí vodou. Po odpaření rozpouštědla se získá surová methylmerkaρtвslвučenina.
3,2 g této methylsloučeniny se vaří spo lečně s 1,2 g hydrazidu kyseliny tetraihydmpyiranyl-4-kar boxy lově v · 50 ml methanolu po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem a přitom se roztokem prohání dusík. Potom se odpaří rozpouštědlo a k odparku se přidá 1ΏΟ ml xylenu a 30 g silikagelu. K dokončení cyklizační reakce se zahřívá po dobu 3 hodin za odlučování vody. Násada se zpracuje analogicky jako v příkladě lb a získá se po překrystalování z dioxanu 3,4 gramu, tj. 73 °/o teorie, bezbarvých krystalů o teplotě tání 25i7 až 258 °C.
Příklad 7
8-Brom-6-i( o-chlorf enyl )-1-( N-methylpiperidyl-· (3) ] -éR-s-trÍaizoloí 3,4-c ] thienof 2,3-e ]-l,.4-díazepin a jeho hydrochlorid
a) 0,1 mol· (37,1 g) 7-brвm·-5-(в-chloιrfenyl )-3Η-[ 2,3-e· )thie.no-l,4-diazepin-2-thionu se suspenduje ve 300 ml tetrahydrofuranu a zahřívá po· dobu 4 hodin pod zpětným chladičem se 16 g hydrazidu kyseliny N-methylpiperidyl-3(karboxylвvé (o teplotě tání 83 až 8S°C; získán z příslušného esteru reakcí s hydrazinem), přičemž se roztokem neustále prohání dusík. Po odpaření se odparek rozpustí · v methylenchloridu, promyje vodou, odpaří se rozpouštědlo a odparek se přivede ke krystalizaci etherem.
Získá se 42 g, tj. 86 % teorie, 7-^05(o-chlorfenyl )-2-( N-methylipiperidylπ (3) ] -karbonyl hydrazino^H- [2,3-e]thieno-l^-diazepinu o teplotě tání 208 až 209°C [rozklad).
b) 42 g této sloučeniny se suspenduje ve 1400 ml xylenu a při teplotě 100 až 120 °C se za stálého míchání přidá 100 g silikagelu. Po zahřívání po dobu 1 hodiny za odlučování vody se reakční směs ochladí, cdsaje se rozpouštědlo a ze silikagelu se teplým methanolem eluuje titulní sloučenina.
Získá se 16 g bezbarvých krystalů o teplotě tání 240 až 241 °C.
c) 10 g · báze se suspenduje ve 20 ml ethanolu a pozvolna se přidá 20 ml ethano-lické kyseliny chlorovodíkové. Přitom vznikne nejprve roztok, potom vykrystaluje hydrochlorid. Ten se překrystaluje z ethanolu za pomoci uhlí; jeho teplota tání činí 257 až 258 °C (rozklad).
Dále byly podle svrchu popsaného· · postupu získány konečné produkty, uvedené v následujících příkladech zahrnutých do· tabulky.
Tabulka
Příklad č. | Ri | R2 | R5 | Teplota tání °C | Hydrazid vzorce VII °C |
8 | Br | Cl | <l | 212—213 | 236 |
(rozklady | |||||
9 | Br | Cl | OC2H5 | 144—146 | |
10 ' | Br | Cl | 190—191 | 110 (rozklad) | |
11 | Br | Cl | Ό | 192—193 | olej, látka |
12 | Cl | Cl | OCH3 | 160—162 | — |
13 | Cl | Cl | -0 | 188—189 | 177 (rozklad) |
14 | C2H5 | Cl | 128—12Q | 203 | |
15 | H | 7. H | -KD | 178—180 | olej. látka |
16 | H | Cl | OCH3 | 184—185 | _____. |
17 | C2IH5 | Cl | OCH'3 | olej, látka | — |
18 | H | H | OCH5 | 167—168 | — |
19 | Br | Cl . | O | 145—147 | . — |
20 | Br | Cl | <] | 190—191 | 212 (.rozklad) |
21 | Br | Cl | Ό | 187—188 | 200 (rozklad) |
2.2* | H | H | 138—140 (1 mol CHsOH) | — | |
2)3 | Br | Br | -O | 242 | — |
24. | C2H5 | Cl | 174—175 | 197 (rozklad) | |
25 | Br | Cl | Ó | 171—180 | 217—218 (rozklad) |
26 | Br | Cl | α | 260—262 | 217 (rozklad) |
27 | Br | Cl | „о | 251—253 | 196 (rozklad) |
28 | Br | Cl | 223—225 | 215—220 (rozklad) | |
29 | Br | Cl | 187—189 | 19’7—19'8 (rozklad) | |
30 | Br | Cl | π | 231—233 | 215—218 (rozklad) |
260—261
2ι04—206
Cl
Br
3'3 H Cl
34 | C2H5 | Cl |
35 | Br | Br |
36 | Br | F |
37 | Br | H |
38 | Br | Cl |
39 | Br | Cl |
40 | Br | Br |
41 | Br | Br |
42 | Br | Cl |
43 | Br | Cl |
44 | Br . . | Cl |
45 | Cl | Cl |
15'5 (rozklad)
98—100
CH3 O- | 120—122 | 165—168 (rozklad) |
CH3 | 205—206 | — |
CH3 | 210 | — |
CH3 | 284 | — |
H | 216—218 | — |
ÍC3H7 | 203—206 | — |
-0 | 190—191 | 200 (rozklad) |
0 | 140—141 | 172 (rozklad) |
CH3 | 211—213 | . — |
OCH3 | 198—200 | . — |
SCH3 | 158—160 | — . |
191 | — |
pRedmEt vynalezu
Claims (10)
1. Způsob výroby nových substituovaných6-aryl-4H-s-tržazoloJ[ 3,4-c ] thieno· [ 2,3-e ] -1,4-diazepin.ů obecného vzorce I mcrkaptoskupinu vždy -s ' 1 až - 3 uhlíkovými atomy, . cykloalkyl^o^vou nebo cykl^oallkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo ’ nenasycený kruh .obsahující jeden atom kyslíku, jeden atom síry, nebo^ jeden atom dusíku, přičemž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován methylovou. skupinou a . v případě, ' že Ri značí atom ' . bromu, znamená také vodíkový atom nebo ’ alkylovou nebo hydroxyalkylovou skupinu vždy s ' 1 až 4 . uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde
Ri značí vodíkový, .chlorový nebo bromový atom .nebo alkylovou . skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,
R2 znamená vodíkový, . fluorový, chlorový nebo bromový atom, nitroskupinu nebo trifluor-methylovou skupinu. a
R3 j^jfei^í^l^.avuje alkoxyskupinu nebo -alkyl203083 kde
Ri a Rž mají uvedený význam a
X značí skupinu SH, popřípadě thionoskupinu, která je s ní v tautomerní rovnováze, NHž, methoxyskupinu nebo methylmeirkapto skupinu, nebo atom halogenu nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R3—CO—NH—NHž (III), kde kde
Ri znamená bromový atom,
Rž značí fluorový, chlorový nebo· · · bromový atom, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu a
R3 představuje vodíkový ato;m · nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo· hydroxyalkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ila
R3 má uvedený význam, vzniklý meziprodukt obecného vzorce VII kde kde
Ri, Rž a R3 mají uvedený význam, se izoluje a potom se tento meziprodukt cyklizuje a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob padle bodu 1 vyznačující se tím, že se sloučenina Obecného vzorce II, kde Ri, Rz a X mají význam uvedený v bodě 1, přímo cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce III, kde R3 má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce I se převede ve fyziologicky neškodnou · adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo- [ 3,4-c ] thienoj 2,3-e ] 1,4-diazepinů obecného vzorce Ia
Ri a R2 mají uvedený význam a
X představuje skupinu SH, popřípadě thionoskupinu, (která je s ní v tautomerní rovnováze, NH2, methoxyskupinu nebo methylmerkaptcskupinu, nebo atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IHa
R3_co—NH—NHž (lia), kde
R3 má uvedený význam, vzniklý meziprodukt Obecného vzorce Vila
Ri, R2 a R3 mají uvedený význam, se izoluje a potom se tento meziprodukt cyklizuje a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia se převede ve fyziologicky neškodnou . adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ila, kde Ri, R2 a X mají význam uvedený v bodě 3, přímo· -cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce lila, kde R3 má význam uvedený v bodě 3, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce Ia se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
5. Způsob podle bodu 1 proi výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-triazolo- [ 3,4-c ]thieno[2,3-e ] -1,4-diazepinů obecného vzorce Ib kde
Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový aitom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech, . R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu· a
R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkoxyskuplnu nebo alkylmerkaptoskupinu s
1 až 3 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylenovou nebo· cykloalkoxylovou skupinu se
2 nebo · 3 uhlíkovými atomy, jakož i jejich fyziologicky neškodných edičních solí s kyselinami·, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Tib kde
Ri a R2 mají uvedený význam a
X představuje skupinu SH, popřípadě thionoskupinu, která je s ní v tautoimerní rovnováze NHz, methoxyskupinu nebo· methylmerkaptoskupinu nebo atom halogenu, nechá reagovat se slouečninou obecného vzorce IHb
Rr-O)-NH-NH2 kde
R3 má uvedený · význam, vzniklý meziprodukt obecného vzorce VIlb kde
Ri, R2 a R3 mají uvedený význam, se izoluje a potom se tento meziprodukt cyklizuje a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce Ib se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
6. Způsob podle bodu 5 vyznačující se tím·, že se sloučenina obecného vzorce lib, kde Ri, R2 a X mají význam uvedený v bodě 5, přímo cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce Hlb, kde R3 má význam · uvedený v bodě 5, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce Ib se převede ve · fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
7. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových substituovaných 6-aryl-4H-s-tíriazolo·- [ 3,4-c ] ·thj^er^o'[2,3-e ] 1,4-diazepinů obecného vzorce Ic
Ri značí vodíkový, · chlorový nebo bromový atom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,,
R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo bromový atom, initroskupinu nebo trifluor,methylovou skupinu a
R3 představuje pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina- Obecného vzorce líc (Illb), kde kde
Ri a R2 mají uvedený význam a
X představuje skupinu SH, popřípadě thionoskupinu, kfterá je s ní v tautomerní rovnováze, NHz, metJhoxyskupínu nebo methylmerkaptoskupinu nebo atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce lile
Rs— CO—NH—NH2 (Hic), kde
R3 má uvedený význam,, vzniklý meziprodukt obecného vzorce Vile (VII cl kde
Ri, R2 a R3 mají uvedený význam, se izoluje a potom se tento meziprodukt cyiklizuje a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce Ic se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
8. Způsob podle bodu 7 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ис, kde
Ri, R2 а X mají význam uvedený v bodě 7, přímo cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce Hic, kde R3 má význam uvedený v bodě 7, a popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce Ic se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
9. Způsob podle bodu 1 pro výrobu nových substituovaných S-aryMH-s-trlazolo[ 3,4-c]thie.no[ 2,3-e ] 1,4-diazepinů obecného· vzorce Id
Ri značí vodíkový, chlorový nebo bromový atom nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 uhlíkových atomech,
R2 znamená vodíkový, fluorový, chlorový nebo brOmOvý atom, nitroSkuipinu nebo trifluormethylovou skupinu a
R3 znamená pěti- nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh obsahující dusík nebo síru, přičemlž dusíkatý kruh je popřípadě na dusíku substituován methylovou skupinou, jako® i jejich fyziologicky neškodných adičních solí s kyselinami u sloučenin, ve kterých R3 znamená dusíkatý ikruh, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lid kde
Ri a R2 mají uvedený význam a
X představuje skupinu SH, popřípadě thionoskupinu., která je s ní v tautomerní rovnováze, NH2, imíathoxyskupinu nebo methylmerkaptoskupinu, nebo atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Illd
R3—C0—NH—NH2 (Illd),
R3 má uvedený význam, vzniklý meziprodukt obecného vzorce Vild (Vild) kde
Ri, R2 a R3 mají uvedený význam, se izoluje a potom se tento. meziprodukt cyklizuje a popřípadě takto získaná ' •sloučenina obecného vzoírce Id, kde R3 znamená dusíkatý kruh, se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
10. Způsob podle bodu 9 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce lid, kde Ri, Rž a X mají význam· uvedený v bodě 9, přímo cyklizuje .se sloučeninou obecného vzorce Illd, kde R3 má význam uvedený v bodě 9, a popřípadě takto. získaná sloučenina .obecného vzorce Id se převede ve fyziologicky neškodnou adiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS785955A CS203085B2 (cs) | 1974-07-20 | 1978-09-14 | Způsob výroby nových substituovaných B-aryl-4H-s- -triazolo[3,4-c ] thieno(2,3-e ] -1,4-diazepinů |
CS785954A CS203084B2 (cs) | 1974-03-02 | 1978-09-19 | Způsob výroby nových substituovaných 6-aryl-4H-s- -triazoloJ 3,4-c) thiono12,3-e ] -1,4-diazepinů |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2410030A DE2410030C3 (de) | 1974-03-02 | 1974-03-02 | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE2460776A DE2460776C2 (de) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS203083B2 true CS203083B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=27431816
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS751284A CS203083B2 (en) | 1974-03-02 | 1975-02-26 | Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4094984A (cs) |
JP (1) | JPS5930713B2 (cs) |
AT (1) | AT338799B (cs) |
BE (1) | BE826179A (cs) |
BG (3) | BG26392A4 (cs) |
CA (1) | CA1073904A (cs) |
CH (1) | CH611900A5 (cs) |
CS (1) | CS203083B2 (cs) |
DD (1) | DD120022A5 (cs) |
DK (1) | DK141876C (cs) |
ES (2) | ES435223A1 (cs) |
FI (1) | FI59099C (cs) |
FR (3) | FR2262525B1 (cs) |
GB (1) | GB1497527A (cs) |
IE (1) | IE42737B1 (cs) |
IL (1) | IL52138A0 (cs) |
NL (2) | NL163515C (cs) |
NO (1) | NO140671C (cs) |
PH (2) | PH15360A (cs) |
PL (2) | PL96223B1 (cs) |
RO (3) | RO71261B (cs) |
SE (1) | SE421794B (cs) |
SU (2) | SU583758A3 (cs) |
YU (3) | YU39732B (cs) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
AT358049B (de) * | 1977-01-27 | 1980-08-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 1-substi- tuierter 8-jod-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4c) thieno(2,3e)1,4-diazepine und deren salzen |
DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
FI63033C (fi) * | 1977-07-21 | 1983-04-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
EP0268242B1 (en) * | 1986-11-17 | 1992-03-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof |
US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
DE4010528A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
WO1995032963A1 (fr) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
US5552399A (en) * | 1994-11-02 | 1996-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
EP1100508B8 (en) | 1998-06-09 | 2004-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone and brotizolam for treating or preventing sleep disorders |
US6884886B2 (en) * | 2001-04-04 | 2005-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing 6-aryl-4H-S-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines |
DE10116378C2 (de) * | 2001-04-04 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen |
CN106397452A (zh) * | 2016-07-26 | 2017-02-15 | 江苏兢业制药有限公司 | 7‑溴‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢噻吩并[2,3e]‑1,4‑二氮杂卓‑2‑硫酮的制备方法 |
JP6843811B2 (ja) | 2018-09-19 | 2021-03-17 | 岬環境プラン株式会社 | 撒積貨物船の船艙壁面清掃装置 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3709899A (en) * | 1971-04-28 | 1973-01-09 | Upjohn Co | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production |
US3751426A (en) * | 1971-04-28 | 1973-08-07 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds |
US3849934A (en) * | 1971-05-03 | 1974-11-26 | Scm Corp | Alpha-aryl-n-lower alkyl nitrone-containing compositions useful as anti-fungal agents |
GB1323277A (en) * | 1971-05-10 | 1973-07-11 | Upjohn Co | Triazolobenzodiazepines |
US3856802A (en) * | 1971-05-10 | 1974-12-24 | Upjohn Co | 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES |
US3681343A (en) | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
GB1332766A (en) * | 1971-06-18 | 1973-10-03 | Upjohn Co | Triazolo-benzodiazepines |
US3904641A (en) * | 1971-06-18 | 1975-09-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Triazolothienodiazepine compounds |
US3767660A (en) * | 1971-09-13 | 1973-10-23 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
GB1377230A (en) * | 1971-09-13 | 1974-12-11 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines |
GB1387783A (en) * | 1972-08-08 | 1975-03-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thiophene derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
-
1975
- 1975-02-14 AT AT108975A patent/AT338799B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-25 SU SU7502112490A patent/SU583758A3/ru active
- 1975-02-26 CS CS751284A patent/CS203083B2/cs unknown
- 1975-02-27 YU YU477/75A patent/YU39732B/xx unknown
- 1975-02-27 IE IE422/75A patent/IE42737B1/en unknown
- 1975-02-27 CH CH251075A patent/CH611900A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 RO RO90413A patent/RO71261B/ro unknown
- 1975-02-28 RO RO7581529A patent/RO66909A/ro unknown
- 1975-02-28 BG BG7530630A patent/BG26392A4/xx unknown
- 1975-02-28 JP JP50025531A patent/JPS5930713B2/ja not_active Expired
- 1975-02-28 DK DK80775A patent/DK141876C/da active
- 1975-02-28 BG BG7529114A patent/BG26390A3/xx unknown
- 1975-02-28 RO RO90412A patent/RO71260B/ro unknown
- 1975-02-28 DD DD184500A patent/DD120022A5/xx unknown
- 1975-02-28 NL NL7502391.A patent/NL163515C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-02-28 SE SE7502313A patent/SE421794B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 FI FI750592A patent/FI59099C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 FR FR7506414A patent/FR2262525B1/fr not_active Expired
- 1975-02-28 NO NO750691A patent/NO140671C/no unknown
- 1975-02-28 BG BG7530629A patent/BG26391A4/xx unknown
- 1975-02-28 BE BE153916A patent/BE826179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-01 ES ES435223A patent/ES435223A1/es not_active Expired
- 1975-03-01 PL PL1975178420A patent/PL96223B1/pl unknown
- 1975-03-01 PL PL1975195734A patent/PL99177B1/pl unknown
- 1975-03-03 GB GB27236/77A patent/GB1497527A/en not_active Expired
- 1975-03-03 PH PH16964A patent/PH15360A/en unknown
- 1975-04-30 ES ES437261A patent/ES437261A1/es not_active Expired
- 1975-08-27 SU SU752167354A patent/SU648104A3/ru active
-
1976
- 1976-01-21 FR FR7601563A patent/FR2287449A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-20 IL IL52138A patent/IL52138A0/xx unknown
- 1977-09-30 FR FR7729531A patent/FR2361398A1/fr active Granted
- 1977-10-06 US US05/839,792 patent/US4094984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-30 US US05/855,753 patent/US4199588A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-10-31 CA CA315,113A patent/CA1073904A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-04-23 PH PH23939A patent/PH15120A/en unknown
-
1982
- 1982-05-13 YU YU1025/82A patent/YU39891B/xx unknown
- 1982-05-13 YU YU1024/82A patent/YU39890B/xx unknown
-
1993
- 1993-06-30 NL NL930123C patent/NL930123I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
CS203083B2 (en) | Method of producing novel substituted 6-aryl-4h-o-triazolo/3,4-c/thieno/2,3-e/1,4-diazepines | |
HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
EP0095289B1 (en) | Imidazo(1,2-c)pyrazolo(3,4-e)pyrimidines and their production | |
US5644057A (en) | Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
AP89A (en) | Heterocyclic compounds. | |
US3818003A (en) | Tricyclic benzodiazepines | |
US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
SU576928A3 (ru) | Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей | |
US3903103A (en) | 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine | |
US3852446A (en) | Organic compounds in treatment of psychotic disturbances | |
US3891666A (en) | 6-Phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,3,4{9 -benzotriazepines and their preparation | |
US4141902A (en) | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
US4072680A (en) | Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine | |
US5804685A (en) | Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands | |
US4668678A (en) | Triazoloquinoxalin-1,4-diones | |
EP0491814B1 (en) | Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions | |
KR920000271B1 (ko) | 1,2,4-트리아조로[1,5-c] 피리미딘 및 이의 제조방법 | |
Klaubert et al. | Synthesis of 5H‐tetrazolo [5, 1‐c][1, 4] benzodiazepines | |
US4016165A (en) | Triazino benzodiazepines | |
US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
Costanzo et al. | Synthesis of derivatives of pyrazolo [1, 5‐a] pyrrolo [1, 2‐c][1, 3, 6]‐benzotriazocine, a new class of compounds with potential CNS activity | |
US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
IL36948A (en) | 7-phenylpyrimido-(1,2-a)(1,4)-benzo-diazepin-1(5h)-ones | |
JPS6023116B2 (ja) | ジアゼピン化合物の製造方法 |