FI59099C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI59099C FI59099C FI750592A FI750592A FI59099C FI 59099 C FI59099 C FI 59099C FI 750592 A FI750592 A FI 750592A FI 750592 A FI750592 A FI 750592A FI 59099 C FI59099 C FI 59099C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- general formula
- group
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 fluoro- Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical group [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- MWMKSUVPEKGNPX-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepine-2-thione Chemical compound S=C1C=NC=CC=N1 MWMKSUVPEKGNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004911 1,4-diazepines Chemical class 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 7h-thieno[2,3-e][1,4]diazepine Chemical compound C1=CN=CC2=CCSC2=N1 OMXRYYPDXHPHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- SCPDYXVPFQQFES-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=CC=C1C(C(N1C2)=NN2Br)=NCC2=C1[S+](C1CCCCC1)C=C2 Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C(N1C2)=NN2Br)=NCC2=C1[S+](C1CCCCC1)C=C2 SCPDYXVPFQQFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZQIUUPHXALQYMA-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-bromothiophen-3-yl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound S1C(Br)=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1N ZQIUUPHXALQYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGXYVPOFYZWRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-6h-thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepine Chemical compound C1=2C=C(Cl)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl CHGXYVPOFYZWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetohydrazide Chemical compound NNC(=O)CO LIUCWHQVLKSECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDHFRDSVDKYAD-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,8,10,12-pentaene Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1=NCC2=C(N3C1=NN=C3)SC=C2 YPDHFRDSVDKYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBLHMCDVBIQIC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2=C(SC=C2)NC(=O)CBr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2=C(SC=C2)NC(=O)CBr GXBLHMCDVBIQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- DTHDLTGKSUTDGR-UHFFFAOYSA-N CO[S+]1C(N(C2)C(C(C3=CC=CC=C3Cl)=NC3)=NN2Br)=C3C=C1 Chemical compound CO[S+]1C(N(C2)C(C(C3=CC=CC=C3Cl)=NC3)=NN2Br)=C3C=C1 DTHDLTGKSUTDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQOXNOSBEJYEPT-UHFFFAOYSA-N ClC(C=CC=C1)=C1C(C(N1C2)=NN2Br)=NCC2=C1[S+](C1CCCC1)C=C2 Chemical compound ClC(C=CC=C1)=C1C(C(N1C2)=NN2Br)=NCC2=C1[S+](C1CCCC1)C=C2 VQOXNOSBEJYEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150008672 csn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- HUYREUUJFLHEDE-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CCCCC1 HUYREUUJFLHEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-aminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)NN VYSYZMNJHYOXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- LLGRORFWHFVNIK-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1CCCO1 LLGRORFWHFVNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
M (ii)KUUltLUTUSJ«LKAISU COQOQ 1 ' UTLÄGGNINGSSKRIFT ° y U ' y (51) K..,k.W3 C 07 D 495/14 SUOMI—FINLAND (21) Patenttlhtkcmui — PattManseknlng 750592 (22) Hik«ml*pllvi — Ansöknlngvdig 28.02.75 ' * (23) Alkupilvi — GlttlfhMsdaf 28.02.75 (41) Tullut |ulkltakil — Bllvlt offentlig 03.09.75
Patentti· ja rekisterihallitus .... , . .
. ^ ' (44) Nlhtlvlkilpanon |a kuuL|ulkal*un pvm. —
Patent· och regfsterstyrelsan Aniökan utligd och utl.skrlftan publltand 27.02.81 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkaui—BajIrd prlorltet 02.03.7*4 20.07.7*+, 2*4.09.7*4, 21.12.7*+ Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2*410030.9, P 2*4350*41.2, P 2*4*45*430.6, p 2*460776.9 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förhundsrepuhliken Tyskland(DE) (72) Karl-Heinz Weber, Gau-Algesheim, Adolf Bauer, Ingelheim am Rhein,
Peter Danneberg, Ockenheim, Franz Josef Kuhn, Bingen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*+) Leitzinger Oy (5I4) Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen 6-fenyyli-*4H-s-triatsolo-/3,*+c/-tieno-/2,3e/-l,*+-diatsepiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla substituerade 6-fenyl-*4H-s-triazolo-/3,*+c/-tieno-/2,3e/-l ,*+-diazepiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia substituoituja 6-fenvvli-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiineja,
2 3N
-9 N_>
Ri~1fT (I) jossa on bromiatomi, on vety-/ fluori-, kloori- tai bromiatoni, ja R^ on vetyatomi, alkyyli- tai hydroksialkyvliryhmä, jossa on 1-4 hii- 2 59099 liatomia, alkoksi- tai alkyylimerkaptoryhmää, jossa on 1-3 hiili-atomia, sykloalkyyli- tai sykloalkenyvliryhmää, jossa on 3-6 hiiliatomia, 5- tai 6-jäseninen happi-, rikki- tai typpiatomin sisältävä tyydytetty tai tyydyttämätön rengas, jolloin typpipitoinen rengas voi mahdollisesti olla substituoitu typpiatomissa alemmalla alkvylirvhmällä, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja.
Yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden hanpoadditiosuo-lat voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on SH-, NH2“ alempi alkoksi- tai alkyylimerkaptorvhmä tai halo-geeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen vhdis-teen kanssa R3 - CO - NH - NH2 (III) jossa r3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 5 9099 b) kaavan IV mukainen yhdiste / NH — NH2 ( Ejn "'TuT “5 V-n/
Cr jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen hapon kanssa R3 - COOH (V) jossa r3 tarkoittaa samaa kuin edellä, täi tämän hapon funktionaalisen joh-dannisen kanssa ja että mahdollisesti jonkin kohdan a) tai b) mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fvsiologisesti sorsivaksi hapnoadditiosuolaksi.
Kohdan a) mukainen reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa välillä 100 - 250°C sekä ilman liuotinta tai myös liuottimissa, kuten meta-nolissa, etanolissa, dioksaanissa, kloroformissa, tetrahvdrofuraanissa, bentseenissä, touleenissa, ksyleenissä tai niiden liuotinten seoksissa haopamen katalyytin (esimerkiksi suolahapno, rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, etikkahappo, propionihappo, bentsee-nisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo) läsnäollessa tai ilman; ne muunnetaan yleensä lopputuotteeksi eristämättä syntvnyttä kaavan VII mukaista välituotetta 4 59099 . NH - NH - COR., * _»_=/ ί T > —N—=N/ A-H.
2 (VII) jossa R1' R2 R3 tark°i-ttavat samaa kuin edellä mutta välituote on kuitenkin mahdollista eristää vaikeuksitta säilyttämällä lievät reaktio-olosuhteet (esimerkiksi huoneen lämpötila).
Kohdan b mukainen reaktio tapahtuu käyttämällä kaavan V mukaista vapaata happoa tai tämän hapon sopivaa funktionaalista johdannaista. Tällaisia ovat esimerkiksi yleiskaavan R^-CiOR'J^ mukainen ortoesteri, yleiskaavan R^-C(=NH)-OR' mukainen imino-eetteri, yleiskaavan R^-C(=NH)-Nl·^ mukainen amidiini, yleiskaavan R^-CONI^ mukainen amidi, yleiskaavan R^-CSNt^ mukainen tio-amidi, yleiskaavan R^-COOR" mukainen esteri (esimerkiksi metyyli-, etyyli- tai nitrofenyyliesteri) , yleiskaavan (R^-CO) ^0 mukainen happoanhydridi, yleiskaavan R^-COHal mukainen haopohalo-genidi tai myös yleiskaavan R3~CN mukainen nitriili. Tällöin näissä yleiskaavoissa R^ tarkoittaa samaa kuin kohdassa a), kun taas R' tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, ja R" aiifaattiscn, arali-faattisen tai aromaattisen alkoholin ryhmää. Iminoeetteri ja amidiini käytetään tavallisesti mineraalihapposuoloinaan, esimerkiksi hydrokloridina.
Reaktion olosuhteet voidaan valita käytetyn hapnojohdannaisen mukaisesti. Reaktio voidaan yleisesti suorittaa sekä ilman liuotinta että 5 59099 myös liuotinta käyttäen (esimerkiksi metanolissa, etanolissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolueenissa tai näiden liuotinten seoksissa) happamen katalyytin (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, etikkahappo, propionihap-po, bentseenisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo) läsnäollessa tai ilman. Katalyyttinä on hyödyllistä olla mukana myös emästä kuten esimerkiksi 2-metyyli-imidatsolia. Reaktiolämpötila on välillä 0-300°C, parhaiten 20-180°C.
Tämän menetelmän erityismuunnoksia ovat seuraavat:
Menetelmä I
Tässä tapauksessa on kaavan V mukainen happojohdannainen ortoesteri R^-CiOR'J^ (R^ ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä). Reaktio tapahtuu tavallisesti ortoesterin ylimäärän läsnäollessa, jolloin ortoesteri voi toimia samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa välillä 90-100°C tai jossakin edellä mainitussa liuottimessa, mahdollisesti jonkin edellä mainitun katalyytin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välisissä lämpötiloissa.
Menetelmä II
Tässä tapauksessa yleiskaavan V mukainen happojohdannainen on yleiskaavan R^-C(=NH)-OR' mukainen iminoeetteri (R^ ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä). Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti jossakin edellä mainitussa liuottimessa lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen refluksointilämpötila.
Menetelmä III
Tässä tapauksessa yleiskaavan V mukainen happojohdannainen on yleiskaavan R-C (=NH)-NH2 mukainen amidiini. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksisen katalyytin kuten 2-metyyli-imidatsolin läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 150-250°C. Jos lämpötila on alhaisempi, esimerkiksi jos reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa, muodostuu ensiksi kaavan VIII mukaista välituotetta 6 59099 /R3 ,NH—N = C^ R —<S^N==\ ^NH2 ’ lT > \==n/ (Ynr 0“" jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä välituote voidaan eristää ja sulkea siinä sen jälkeen rengas kuumentamalla lämpötilassa 150 - 250°C. Eristäminen ei ole kuitenkaan millään tavoin välttämätöntä.
Menetelmä IV
Tässä tapauksessa on yleiskaavan V mukainen happojohdannainen yleiskaavan R^-CONHp tai R^CSNl·^ mukainen amidi t.ai tioamidi ( tarkoittaa samaa kuin edellä). Reaktio voi tapahtua käyttämällä liuotinta tai ilman sitä ja käyttämällä katalyvttiä tai ilman katalyyttiä lämpötiloissa välillä 0°C ja 300°C.
Menetelmä V
Tässä tapauksessa yleiskaavan V mukainen happojohdannainen on kaavan R^-COOR" mukainen esteri, vleiskaavan (R^CO^O mukainen an-hydridi, yleiskaavan R3~C0C1 mukainen hanpohalogenidi tai vleiskaavan R^-CH mukainen nitriili (R^ tai R" tarkoittavat samaa kuin edellä). Ensiksi muodostuu yleiskaavan VII mukainen välituote, joka, kuten kohdassa a) on ilmoitettu, voidaan sulkea renkaaksi .
7 59099
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet lukuunottamatta yhdistettä, joissa on molekyylin 1-asemassa 5- tai 6-jäseninen tyydyttämätön tai tyydytetty, rikkiatomin sisältävä rengas, voidaan muuntaa haluttaessa tavalliseen tanaan fvsio]ogisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi halogeenivetvhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, sykloheksyvlisulfamiinihanno, sitruunahappo, viinihappo, askorbiinihappo, maleiinihapno, muurahaishappo, salisyylihappo ja metaani- tai tolueenisulfoni-happo ja saman tapaiset.
Yleiskaavojen III ja V mukaiset lähtövhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta. Yleiskaavojen VII ja VIII mukaisten yhdisteiden valmistaminen voidaan suorittaa mainittujen tietojen mukaisesti, mutta yleiskaavojen II ja IV mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan seuraavassa:
Yleiskaavan IV mukaiset hydratsiinijohdannaiset voidaan valmistaa siten, että yleiskaavan II mukaiset yhdisteet saati,— teen reagoimaan hydratsiinin kanssa. Tämä voi tapahtua jossakin edellä mainitussa liuottimessa, jolloin haluttaessa mukana voi olla jotakin edellä mainittua hapanta katalvvttiä. Lämpötila on tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilan ja reaktio-seoksen refluksointilämpötilan välillä.
Yleiskaava II mukaiset yhdisteet, jotka voidaan joko suoraan saattaa reagoimaan yleiskaavan III mukaisten vhdisteiden 8 59099 kanssa yleiskaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi tai reagoimaan hydrat-siinin avulla yleiskaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi), valmistetaan tarkoituksenmukaisesti lähtemällä kirjallisuudesta tunnetuista (DT-OS 2 217 157) yleiskaavan IX mukaisista yhdisteistä CX~1 - N (IX) u jossa 1*2 tarkoittaa samaa kuin edellä, siten, että ne halogenoidaan tavalliseen tapaan ja saadut yleiskaavan X mukaiset yhdisteet R H 0 — N / (X) 1*2
O
jossa
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä (ja jotka osaksi ovat tunnettuja - kts. DT-OS 2 221 623) saatetaan reagoimaan liuottimessa, kuten pyridiinissä, dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksissa. Tällöin käytetyt lämpötilat voivat olla huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä. Tällöin saadaan yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X tarkoittaa SH-ryhmää. Ne ovat tautomeerisessa tasapainossa vastaavien tionoyhdis-teiden kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: 59099
“s SH
RixS N -Z' RX. S N=^
.—— -Ν' —=-N
(Ha) (Ilb) r ex jossa R·^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Sen jälkeen, kun nämä yhdisteet on metallointiaineen kuten natriumetylaatin tai natriumamidin avulla saatettu reagoimaan vastaaviksi suoloiksi liuottimessa, ne voidaan ilman edeltävää erottamista saattaa tavalliseen tapaan reagoimaan alkylointiaineiden kanssa kuten esimerkiksi metyyli- tai al-kyylijodidin kanssa sellaisiksi yleiskaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X tarkoittaa alempaa tioalkyyliryhmää.
Yleiskaavojen IX ja X mukaiset yhdisteet voidaan saada myös patenttijulkaisujen DT-OS 2 107 356 sekä DT-OS 2 144 105 mukaisilla menetelmillä siten, että yleiskaavan XI mukaiset yhdisteet R-. ' ς NH-C0CHoNHo γχ ^•co (XI) dr jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^' tarkoittaa vetyä tai bromia, kondensoidaan intramolekulaarisesti. Tämän reaktion eräs erityisen edullinen muunnos on se, että syklisointi suoritetaan keittämällä tolueenissa käyttämällä vedenerotinta ja lisäämällä piihappogeeliä dehydratointiaineena. Tällöin saadaan oleellisesti korkeammat saannot ja puhtaampia tuotteita.
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa alkoksiryhmää, 10 59099 voidaan saada siten, että yleiskaavan XII mukaiset tunnetut aminoke-tonit R, c NH0 CO (XII) dr' jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XIII mukaisen halogeenietikkahappo-ortoesterin kanssa (RO) 3C-CH2Hal (XIII) j ossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Hai tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, yleiskaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi
OR
R1 - N -= ^CH-Hal τχ \C0 (XIV) R2 σ jossa R, R^, R2 ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä. Jos Hai tarkoittaa klooria, niin yleiskaavan XIV mukaisessa yhdisteessä vaihdetaan ali-faattisesti sitoutunut klooriatomi tarkoituksenmukaisesti ensin Finkelstein-reaktion (so. saattamalla reagoimaan natriumjodidin kanssa asetonissa) kautta jodiin. Saatu halogeeniyhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan ammoniakin kanssa dioksaanissa tai tetrahydrofu-raanissa. Tällöin syntyy yleiskaavan XV mukainen amino-väliyhdiste 11 59099
.OR
R1 c N = CCT
YlT <c"2 ^ C = O (XV) &' jossa R, R-^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka kuitenkin muunnetaan suoraan yleiskaavan Ile mukaiseksi yhdisteeksi
OR
R1 . S .N
ΎΧ > \c «— N ' (Ile) R2 & jossa R, R-^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa X tarkoittaa aminoryhmää, valmistaminen voi tapahtua siten, että yleiskaavan X mukaisen yhdisteen, joka on saatu halogenoimalla yleiskaavan IX mukainen yhdiste, annetaan reagoida ammoniakin kanssa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa Lewis-hapon, kuten esimerkiksi titaanikloridin läsnäollessa.
Myös nämä yhdisteet ovat tautomeriassa seuraavan kaavion mukaisesti: 12 59099
H
/ΝΗο I ^NH
s W N =—τ=ζ ^1\^S wN C
ΊύΟ =^ΐΤ> A-R2 R2
Jj (Hd) [^1] (He) joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden hanpoadditiosuoloi1-la on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia. Käytettäessä erilaisia farmakologisia testausmenetelmiä ne ovat osoittautuneet tehokkaiksi anksiolvyttisinä, jännitystiloja laukaisevina ja lihaksia rentouttavina aineina, ja sitä paitsi niillä on voimakas antikonvul s i.i-vinen vaikutus. Imettäväisissä ne lisäävät myös huomattavasti ravin-nonottoa. Huomioinarvoinen on myös niiden erittäin vähäinen toksisuus. Ne ovat parempia kuin tunnetut tieno-1,4-diatsepi.init, joissa ei ole toisia triatsolirenkaita ja jotka tunnetaan esimerkiksi patenttijulkaisuista DT-OS 2 155 403 ja 2 221 623, erityisesti erittäin selvästi esiintulevan, nk. pentetratsoli-testissä osoitettavan anti-konvulsiivisen vaikutuksen suhteen; ja vaikkakin ne tosin muistuttavat vaikutuskuvaltaan patenttijulkaisusta DT-OS 2 229 845 tunnettuja 8-alkyyli-6-aryvli-tieno-/2,3e/-4H-s-triatsolo-/3,4c/-1,4-diatse-piineja, niiden vaikutuksen voimakkuus on yli noin kymmenenkertainen. Erityisen arvokkaiksi ovat osoittautuneet tällöin sellaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat, joissa tarkoittaa bromiato-mia, R2 tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, ja tarkoittaa metvv-li-, svkloalkyyli-, tetrahydrooyranyvli-, tetrahydrotiopvranvvli-tai mahdollisesti substituoitua pioeridvyliryhmää.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistettujen vhdisteiden (yhdisteet a-h) ja tekniikan tason mukaisten vhdistedien (yhdisteet i ja j) farmakologi- 13 59099 siä ominaisuuksia, ja erityisesti niiden antikonvulsiivisia ja rauhoittavia vaikutuksia sekä niiden myrkyllisvvttä on verrattu toisiinsa. Vertailussa on käytetty seuraavia yhdisteitä: A. 8-bromi-6- (o-kloori-fenyyli) -1-syklopropyyli-4II-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
B. 8-bromi-6-(o-kloori-fenvyli)-l-metoksi-4H-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
C. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-svkloheksyvli-4H-s-triatsolo- /3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
D. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-syklobutyvli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l/4-diatsepiini.
E. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-syklopentyyli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/t.ieno/2,3-e/-l, 4-diatsepiini.
F . 8-bromi-6- (o-kloori- fenyy li) - l-/t.etrahvdrof uranyy li- { 3) /— 4H-s-triatsolo/3,4-c/tieno-/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
G. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-/tetrahvdropvranyvli-(3)/-4H-s-triatsolo/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
H. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-/tetrahyropyranvyli-(4)/-4H-s-triatsolo/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
I. 8-kloori-6-(o-kloori-fenyyli)-1-metyvli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
(DOS 2 405 682) j. 8-etyyli-6-(o-kloori-fenyyli)-l-metvyli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
(US-patenttijulkaisu 3 904 641)
Vertailukokeissa on käytetty seuraavia menetelmiä: 1. Pentetratsoli antagonismi (M. I. Gluckmann, Curr. Thor. Res. 7, 721 (1965)). Yhdisteiden keskimäärinen vaikuttava määrä (ΕΠΓΛ) on 30 14 59099 se määrä, joka poistaa pentvleenitetratsolin (125 mg/kg) 50 %:ssa koe-oläimis tä. Pent.y leenitetratsoli annetaan suoneen tunnin kuluttua kocyhdisteen annostuksesta.
2. Konfliktitilanne (passiivinen väistökoe) (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn. 149, 243 (1964)).
3. Taistolukoe (eristymisen aiheuttama agressiivisuus hiirissä) (Wirth et ai; Arch. Int. Pharmacodyn. 115, 1-31 (1958)).
4. Myrkyllisyys (Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 (1949)).
Kokoissa käytettiin koe-eläiminä albino hiiriä (NMRI), joiden ruumiinpaino oli 20 - 25 g tai albino rottia (FW-49), joiden ruumiinpaino oli 140 - 200 g ja koevhdisteet annettiin suun kautta suspensiona oliiviöljyssä.
Kokeissa saatiin seuraavassa taulukossa annetut arvot.
Yhdiste ___Koe _____ 1. rotta 1. hiiri YT rotta 3. hiiri 4. hiiri Terän, in- s i MD mg/kg ED^Q mgAg DT1Q mgAg ED5Q mgAg υ>50 mgAg LD50:ED50 " y p.o. p.o. P.O. p.o. ~ p.o.
Λ 4.0 0.4 1.3 0.56 3000 4615 li 0.36 1.7 C 3.5 0.4 0.25 0.3 3000 12000 n 0.74 0.67 | E 0.16 5.8 j F 0.56 2.0 j Γ, 5.7 0.17 0.5 1.4 j 1400 2800 ! π 1.2 0.025 0.5 0.15 i 3000 6000 jTPkn. taso 1 1.8 0.37 5.3 1.9 1800 339 j___J___ 6.5 ___0J5_2.1 1 1.6 I 3070_1462
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vksittäisannos on 0,05-50, parhaiten o, 1-26 mg (oraalisesti) ja päivittäinen annos 5-150 mg.
Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä muiden keksinnön mukaisten tehoaineiden kanssa, mahdollisesti myös yhdistelmänä muiden farmakologisesti aktiivisten tehoaineiden kuten spasmolyyttien tai 8-reseptorisalpaajien kanssa.
15 59099 I. Valmistusesimerkit Esimerkki 1 8-bromi-6-o-kloorifenyyli-l-metyyli-4H-s-triatsolo-/3,4c/~tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini a) 11,5 g kaavan X mukaista 7-bromi-5-o-kloorifenyy1Ϊ-3Η-/2,3e/-tieno- 1,4-diatsepin-2-onia (kts. DT-OS 2 221 623), 100 ml absoluuttista pyridiiniä ja 6,5 g fosforipentasulfidia kuumennetaan 4 tuntia sekoittaen lämpötilassa 55-60°C. Annetaan jäähtyä ja kaadetaan 100 ml:aan kyllästettyä jääkylmää natriumkloridiliuosta. Sakka erotetaan imulla ja pestään vedellä, liuotetaan sen jälkeen 100 ml:aan metyleenikloridia, liuos kuivataan, haihdutetaan ja jäännös käsitellään pienellä määrällä metyleenikloridia. Erotetaan imulla, jolloin saadaan 6 g ruskeita kiteitä, sulamispiste 214°C, hajoaa, kaavan TTa mukaista 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepin-2-tionia.
b) 6,0 g edellistä yhdistettä suspendoidaan 100 ml:aan tetrahydro-furaania ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia yhdessä 1.2 g:n kanssa hydratsiinihydraattia. Haihdutetaan noin 10 ml:ksi ja lisätään 20 ml eetteriä ja erotetaan kiteet imulla. Saanto: 5.2 g kaavan IV mukaista 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2-hydratsino-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepiinia, sulamispiste noin 300°C, hajoaa.
c) 5,2 g edellistä yhdistettä suspendoidaan 50 ml:aan orto-etikkahap-potrietyyliesteriä ja lämmitetään lämpötilaan 80°C. Noin 30 minuutin kuluttua syntyy tässä lämpötilassa ensin kirkas liuos, josta myöhemmin eroaa värittömiä kiteitä. Annetaan jäähtyä, erotetaan kiteet imulla ja pestään eetterillä.
Saanto: 5 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 211-213°C.
Esimerkki 2 8-bromi-6-/o-kloorifenyyli/-l-hydroksietyyli-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini 4,8 g 7-bromi-5-/o-kloorifenyyli/-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepin-2-tionia (vert. esimerkki la) ja 3,4 g glykolihappohydratsidia kuumennetaan kiehuttaen 100 ml:ssa n-butanolia ^-kaasukehän alaisena. Keitetään edelleen 5 tuntia refluksoiden, haihdutetaan osittain ja ie 5 9099 kiteytetään otsikkoyhdiste lisäämällä isopropyylieetteriä. Saadaan 60 %:n saannolla teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 224-226°C.
Kaavan X mukaiset lähtöyhdisteet saatiin seuraavasti: a) 0,03 moolia yleiskaavan IX mukaista yhdistettä liuotetaan tai suspendoidaan patenttijulkaisun DT-OS 2 221 623 esimerkin mukaisesti 60 ml:aan kloroformia, lisätään 6 ml pyridiiniä ja sen jälkeen 5 minuutin aikana 4,7 g bromia. Sekoitetaan edelleen 45 minuuttia lämpötilassa 25-30°C, jolloin yleiskaavan X mukainen yhdiste saostuu kellertävänä sakkana, joka erotetaan imulla ja pestään eetterillä.
Saadaan 10-12 g yleiskaavan X mukaista yhdistettä.
Tämä voidaan käyttää raakatuotteena tionointiin.
b) 17 g 2-bromiasetyyliamino-3-/fenyyli)-tiofeenia liuotetaan 200-250 ml:aan kloroformia ja lisätään huoneen lämpötilassa 20 ml pyridiiniä ja sen jälkeen 5 ml bromia. Sekoitetaan 2 tuntia ja ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan kloroformifaasi magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan ja sekoitetaan jäännös isoeetterin kanssa. 2-bromiasetyyliamino-3-/ fenyyl.V'-4-bromitiofeenin saanto 10-15 g.
10 g tätä yhdistettä liuotetaan 400 ml saan etyyliasetaattia ja johdetaan 2 tunnin aikana huoneen lämpötilassa kaasumaista ammoniakkia. Saostunut ammoniumkloridi erotetaan imulla, haihdutetaan suodos tyhjössä, jolloin saadaan 7-8 g yleiskaavan XI mukaista aminoasyyliami-noyhdistettä.
7 g tätä yhdistettä, 80 ml tolueenia ja 35 g piihappogeeliä keitetään 1 tunti vedenerottimessa. Jäähdytetään lämpötilaan 50-60°C ja lisätään 50 ml metanolia. Erotetaan imulla ja pestään, jolloin suodokses-ta saadaan 3-4 g yleiskaavan X mukaista haluttua yhdistettä.
Seuraavassa selvitetään yleiskaavan II mukaisen lähtöaineen valmistusta .
0,2 moolia kaavan XII mukaista 2-amino-5-bromi-3-(o-klooribentsoyyli)-tiofeenia ja 78,4 g (0,4 moolia) kloorietikkahappo-ortoetyyliesteriä (kaava XIII) keitetään 8 tuntia sekoittaen yhdessä litrassa bentseeniä, minkä jälkeen noin 4 tunnin kuluttua lisätään 0,01 ml trifluorietikka- i7 59099 happoa. Liuotin haihdutetaan pois ja ortoesterijäännös poistetaan suurtyhjossa.
Raaka-ainetta ja 16-20 g natriumjodidia sekoitetaan 1,5 litrassa asetonia huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan. Haihdutetaan ja jäännös otetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos ravistellaan useita kertoja jääveden kanssa ja kuivataan magnesiumsulfaatilla.
Jäännös (yleiskaavan XIV mukainen raakatuote) otetaan 150 ml:aan absoluuttista dioksaania ja johdetaan 1-2 tunnin aikana ammoniakki-kaasua huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuotin noistetaan tyhjössä, jäännös otetaan metyleenkloridiin, pestään jäävedellä, liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt öljy on otsikkoyhdistettä ja voidaan muuntaa hydratöiinijohdannaiseksi analogisesti edellä kuvatun tiovhdisteen kanssa.
Esimerkki 3 8-bromi-6-(o-kloorifenvyli)-l-svkloheksyyli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/-tieno-/2,3-e/-l,4-diatsepiini a) 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenvyli)-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatse-pin-2-tionia liuotetaan 40 ml:aan dioksaania ja kuumennetaan ref-luksoiden 30 minuuttia yhdessä 4 g:n kanssa svkloheksaanikarboni-happohydratsidia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteinen jäännös hierretään eetterin kanssa; saadaan 4,8 g 7-bromi-5-(o-kloo-rifenyyli)-2-sykloheksyvlikarbonyylihydratsiino-3H-/2,3e/-tieno- x 1,4-diatsepiinia, sulamispiste 140°C (hajoaa).
b) 4,8 g hydratsiinoyhdistettä, 150 ml tolueenia ja 25 g Si02:ta kuumennetaan kiehuttaen 3 tuntia vedenerottimessa. Sen jälkeen liukenemattomat aineet erotetaan suodattamalla ja otsikkoyhdiste eluoi-daan metanolilla piihappogeelistä. Saadaan 1,6 g = 35 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 179 - 180°C.
18 59099
Esimerkki 4 l-etoksi-8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepin-2-tionia, 60 ml n-butanolia ja 1 g hydratsiinikarboksyylihappoetyvli-esteriä kuumennetaan refluksoiden 30 minuuttia. Jäähdytettäessä saostuu 2 g muodostunutta hydratsidia, sulamisoiste 236°C. Kiteet erotetaan imulla ja keitetään kiteitä, 100 ml ksyleeniä ja 20 g SiC^sta 3 tuntia vedenerottimessa. Sen jälkeen erotetaan imulla ja eluoidaan otsikkoyhdiste piihappogeelistä metanolilla. Saadaan 0,7 g = 37 % teoreettisesta yhdistettä, sulamispiste 144 - 146°C.
Esimerkki 5 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-tetrahydrofuranyyli-(2)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini a) 0,01 moolia = 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tionia, sulamispiste 214°C (hajoaa), 50 ml dioksaania ja 1,3 g tetrahydrofuraani-2-karboksyylihappohydratsidia kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Ohutlevykromatograafisen kontrollin perusteella todettiin, että tämän ajan jälkeen annetuissa reaktio-olosuhteissa oli välittuotteena syntyneessä 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2-tetra-hydrofuranyyli-(2)-karboksyylihydratsino-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatse-piinissa jo tapahtunut renkaan sulkeutuminen ja saatu otsikkoyhdistet-tä.
Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsitellään kromatografisesti Sioilla jolloin eluointiaineena käytetään metyleenikloridia, jossa on 2 % metanolia. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 3,1 g - 66,2 % otsikkoyhdistettä, sulamispiste 138 - 140°C.
b) 0,01 moolia = 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tionia, 50 ml tetrahydrofuraania ja 1,3 g tetrahydro-furaani-2-karboksyylihaDpo-hydratsidia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Saadaan syvänpunainen liuos. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään pienellä määrällä etanolia. Kiteet erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Tällä tavoin saadaan 2,8 g eli 19 59099 59,7 % teoreettisesta 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli}-2-tetrahydrofura-nyyli-(2)-karbonyylihydratsiino-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepiinia, sulamispiste 199 - 200°C.
Tätä yhdistettä, 20 g piihappogeeliä ja 60 ml ksyleeniä kuumennetaan 2 tuntia vedenerottimessa. Ksyleeni kaadetaan pois ja otsikkoyhdis-te uutetaan piihappogeelistä useampaan kertaan kiehuvalla metanolilla. Eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 2,0 g = 74,7 = teoreettisesta, sulamispiste 140 - 142°C.
Lähtöaineena käytetty 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tioni saadaan esimerkin la) tietojen mukaisesti kuumentamalla kirjallisuudesta tunnettua 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)- > 3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepin-2-onia ja fosforipentasulfidia pyri- diinissä.
Esimerkki 6 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-tetrahydropyranyyli-(2)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini 0,01 moolia = 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tionia, 80 ml etanolia, 8 ml pyridiiniä ja 1,5 g tetrahydropyraani-2-karboksyylihappohydratsidia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös hierretään kylmän etanolin kanssa. Saadaan 3,5 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2-tetrahydropyranyyli-(2)-karbonvylihydratsino-3H-/2,3e/-t ieno-1,4 -diatsepiinia, sulamispiste 185°C.
Tätä yhdistettä, 60 ml ksyleeniä ja 20 g piihappogeeliä kuumennetaan 2 tuntia vedenerottimessa. Ksyleeni kaadetaan pois ja otsikkoyhdiste uutetaan kiehuvalla metanolilla piihappogeelistä. Eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saadaan 1,9 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 211 - 212°C.
Esimerkki 7 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-(-(tetrahydropyranyyli-(4))-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-2,3e/-l,4-diatsepiini 0,01 moolia = 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 20 59099 1.4- diatsepin-2-tionia suspendoidaan 50 ml:aan tetrahvdrofuraania ja lisätään annoksittain 0,5 g 50-prosenttista natriumhydrididisper-siota. Lämpötila pidetään lämpötilassa 20-25°C jäähdyttämällä jäissä. 15 minuutin kuluttua lisätään 1 ml metyylijodidia ja sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia lämpötilassa 40°C. Haihdutetaan liuotin pois ja jäännös otetaan metyleenikloridiin. Epäorgaaninen suola pestään vedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan raakaa mc-tyylimerkaptoyhdistettä.
3,2 g tätä metyyliyhdistettä, 1,2 g tetrahydropyranyyli-4-karboksyy-lihappohydratsidia ja 50 ml metanolia keitetään 3 tuntia refluksoiden, jolloin samalla johdetaan liuoksen läpi typpeä. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännökseen lisätään 100 ml ksyleeniä ja 30 g piihappogeeliä. Renkaansulkemisreaktion saattamiseksi loppuun kuumennetaan 3 tuntia vedenerottimessa. Panos jatkokäsitellään esimerkin Ib mukaisesti, jolloin saadaan dioksaanista uudelleenkiteyttämällä 3,4 g = 73 % teoreettisesta värittömiä kiteitä, sulamispiste 257 -258°C.
Esimerkki 8 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-/N-metyylipiperidyyli-(3)/-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini ja sen hydrokloridi a) 0,1 moolia = 37,1 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tionia liuotetaan tai suspendoidaan 300 ml:aan tetra-hydrofuraania ja kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden yhdessä 16 g:n kanssa N-metyylipiperidyyli-3-karboksyylihappohydratsidia (sulamispiste 83-85°C; saatu vastaavasta esteristä hydratsiinilla), jolloin koko ajan johdetaan liuoksen läpi typpeä. Haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetterillä. Saadaan 42 g = 86 % teoreettisesta 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli-2-/N-metyyli-piperidyyli-(3) / -karbonyylihydratsiino-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepiinia, sulamispiste 208 - 209°C (hajoaa) .
b) 42 g tätä yhdistettä suspendoidaan 1400 ml:aan ksyleeniä ja lisätään samalla sekoittaen 100 g piihappogeeliä lämpötilassa 100 - 120°C. Kuumennetaan 1 tunti vedenerottimessa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään, liuotin erotetaan imulla ja otsikkoyhdiste eluoidaan 2i 5 9099 piihappogeelistä lämpimällä metanolilla. Saadaan 16 g värittömiä kiteitä, sulamispiste 240 - 241°C.
c) 10 g emästä suspendoidaan 20 ml:aan etanolia ja lisätään hitaasti 20 ml etanolipitoista suolahappoa. Tällöin syntyy ensiksi liuos, minkä jälkeen kiteytyy hydrokloridi. Kiteytetään uudelleen etanolista hiilen avulla, jolloin yhdisteen sulamispisteeksi saadaan 257 - 258°C (hajoaa).
Edelleen saatiin seuraavat lopputuotteet edellä kuvatuilla menetelmillä :
Esim. valmis- Lähtöaineyhdisteet Lopputuote Hydrat- n: o tettu ----—.- siini, esim:n kaava mukaan X = II R. = III R,=V R. R„ R Sp.°C o Ί *3 λ. c. S VII/ c 9 1 -SH - Br Cl —/1 212-213 236 ^ ^ (hajoaa) 10 1 -SH -/] Br Cl -C~\ 190-191 110 X— '— (hajoaa) 11 1 -SH rC3 - Br Cl \o 192-193 öljy 12 1 -SH . -£) - Br Cl 145-147 13 2 -NH-NH, — Br Cl 190-191 212 ® V- O (hajoaa) 14 2 -NH-NH 9 — -O Br C1 -O 187-188 200 ' O N-o (hajoaa) 15 2 -NH-NH2 — -(35 Br Br 242 ^ ry 16 1 -SH y-N - Br Cl N—^ 171-180 217-218 "Ό ch3 (hajoaa) 17 1 -SH —/"Λ _ Br Cl /-y 260-262 217 N \=N (hajoaa) 22 5 9 0 9 9
I j ; 1 "I
i ; Lähtöaineyhdisteet i Lopputuote L . valmis-; ; ! ~ .......~...... ..... r " j Sim· tettu j i Hydratsi i- |n:o esim: n X = II R3 III R =V j Rη R, R- Sp. °C nl' kiiaVil 1 ________mukaan ________________0 1 1________________________________ VI1' c ί 18 1 -SH U W - Br Cl HN 251-253 196 I '—1 'v ' (hajoaa) ί 19 2 -NH-NH2 - *£] Br Cl Hi/ 223-225 215-220 H / (hajoaa) 20 1 -SH H S - Br Cl "P S 187-189 197-198 I * f -f (hajoaa) i '21 1 -SH PS - Br Cl 231-233 215-218 j —(hajoaa) 22 2 -NH-NH2 - /h S Br Cl S 209-211 213 ^ '—\ (hajoaa) J 23 2 -NH-NH2 kSs Br Cl j H^~ 260-261 204-206 ; 24 2 -NH-NH2 - -CH3 Br Br CH3 205-206 j 25 2 -NH-NH2 - -CH3 Br F CH3 210 1 26 2 -NH-NH2 - -CH3 Br H CH3 284
! I
; 27 2 -NH-NH9 - H Br Cl Η ί 216-218 ! 28 2 -NH-NH2 - iC3H7 Br C1 iC3H7 ; 203-205 ; 29 1 -SH -/h> - Br Br -(h) 190-191 220 j \-f (hajoaa) j 30 1 -SH - Br Br i-n j 140-141 172 i O — ! O j (hajoaa) j ! !
! ! I I
i ‘ 1
Claims (1)
- 23 59099 ^ atenttivaatimus enetelraä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen ' -fenyyli-hli-is-triatsolo -/ i>lc/-tieuo-,·· Γ ,3e/-l. ,1-diatsepiinien vai mi s laini s eks i joilla on kaava I _/2\ R3-n 3N S N—/ fn~*2 jossa or. bromiatomi , i',_ on vety-, fluori-, kloori- tai broniatomi., ja ^2 ot‘ vetyatomi, alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä, jossa on 1-1 hiiliatomia, alkokoi- tai alkyylimerkaptoryhma, jossa on 1-3 hiiliatomia, sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, 5~ tai 6-jäseninen , happi-, rikki-tai typpiatomin sisältävä tyydytetty tai tyydyttämätön rengas, jolloin typpipitoinen rengas voi mahdollisesti olla substituoitu typpiatomissa alemmalla alkyy-li ryhmällä, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoaddit iosuol.oju, t u n n < t- S X X t ci j t" * t1» u a) haavan II mukainen yhdiste X ’lY^ 1sN=n' CT! otjjya ja Π, tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on CU-, Nil,,-, alempi alkoksi- tai Uir-yylimerku] toryhirä tai haiogeeniatomi , saatetaan rea- 59099 24 goimaan kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa R3 - CO - NH - NH2 (III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan IV mukainen yhdiste (IV) jossa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen hapon kanssa R3 - COOH (V) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän hapon funktionaalisten johdannaisten kanssa, joilla on seuraavat kaavat R3 - C(0R*)3 (Va) R3 - C(-NH) - OR' (Vb) R3 - C(-NH) - NH2 (Vc) R3 - CONH2 (Vd) R3 - CS-NH2 (Ve) R3 - COOR" (Vf) R3 ~ (c°)20 (Vg) R3 - C0C1 (Vh) R3 - CN (Vi) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, R' on alempi alkyyliryhmä, ja R" on alifaattisen, aralifaattisen tai aromaattisen alkoholin ryhmä, ja että mahdollisesti menetelmällä a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. 25 59099 Patent, kr av rörfarande for framställning av terapeutsikt värdefulla 6-fenyl-kli-r-triazolo-/-(,dt·,-tier.o-/f ,3e/-l ,]*-diazepiner med formeln I y.N v y/2\ R3—Y 3 N \ί~*2 där är en broraatora R, är en väte-, fluor-, klor- eller broraatom och C H., är ei: väteatom, en alkyl- eller hydroxialkylgrupp med 1—1* kolatomer, en aikoxi-eller alkylnerkaptogrupp med 1-3 kolatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylgrupp med 3~f kolatomer, en eller 6-ledad en eyre-, svavel- eller kväveatorn innehul-lanae mättad eller omättad ring, varvid den kvävehaltiga ringen eventuellt kun vara substituerad med en alkylgrupp vid kväveatomen, samt deras fysiologiskt lampiiga syraadditionssalter, kanne tee k nat därav, att a ) er. förening med formeln II CT! där . IS oc:: definieratr. ovan, och X är SH-, Nil —, en lägre alkoxi- eller alkyl- merkaptogrupp eller en halogenatom omsättes med en förening med formeln III i< - no - im - im,, (m) J <'
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI790244A FI60016C (fi) | 1974-03-02 | 1979-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2410030A DE2410030C3 (de) | 1974-03-02 | 1974-03-02 | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2410030 | 1974-03-02 | ||
| DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2435041 | 1974-07-20 | ||
| DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2445430 | 1974-09-24 | ||
| DE2460776A DE2460776C2 (de) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte |
| DE2460776 | 1974-12-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750592A7 FI750592A7 (fi) | 1975-09-03 |
| FI59099B FI59099B (fi) | 1981-02-27 |
| FI59099C true FI59099C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=27431816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750592A FI59099C (fi) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4094984A (fi) |
| JP (1) | JPS5930713B2 (fi) |
| AT (1) | AT338799B (fi) |
| BE (1) | BE826179A (fi) |
| BG (3) | BG26391A4 (fi) |
| CA (1) | CA1073904A (fi) |
| CH (1) | CH611900A5 (fi) |
| CS (1) | CS203083B2 (fi) |
| DD (1) | DD120022A5 (fi) |
| DK (1) | DK141876C (fi) |
| ES (2) | ES435223A1 (fi) |
| FI (1) | FI59099C (fi) |
| FR (3) | FR2262525B1 (fi) |
| GB (1) | GB1497527A (fi) |
| IE (1) | IE42737B1 (fi) |
| IL (1) | IL52138A0 (fi) |
| NL (2) | NL163515C (fi) |
| NO (1) | NO140671C (fi) |
| PH (2) | PH15360A (fi) |
| PL (2) | PL99177B1 (fi) |
| RO (3) | RO71261B (fi) |
| SE (1) | SE421794B (fi) |
| SU (2) | SU583758A3 (fi) |
| YU (3) | YU39732B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| AT358049B (de) * | 1977-01-27 | 1980-08-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 1-substi- tuierter 8-jod-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4c) thieno(2,3e)1,4-diazepine und deren salzen |
| DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FI63033C (fi) * | 1977-07-21 | 1983-04-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
| DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE3777541D1 (de) * | 1986-11-17 | 1992-04-23 | Yoshitomi Pharmaceutical | Paf-antagonistische thienotriazoldiazepin-verbindungen und deren pharmazeutische anwendung. |
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| DE4010528A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
| WO1995032963A1 (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienylazole compound and thienotriazolodiazepine compound |
| US5552399A (en) * | 1994-11-02 | 1996-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
| CN1206996C (zh) | 1998-06-09 | 2005-06-22 | 武田药品工业株式会社 | 用于治疗或预防睡眠障碍的药物组合物 |
| US6884886B2 (en) * | 2001-04-04 | 2005-04-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing 6-aryl-4H-S-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines |
| DE10116378C2 (de) * | 2001-04-04 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen |
| CN106397452A (zh) * | 2016-07-26 | 2017-02-15 | 江苏兢业制药有限公司 | 7‑溴‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢噻吩并[2,3e]‑1,4‑二氮杂卓‑2‑硫酮的制备方法 |
| JP6843811B2 (ja) | 2018-09-19 | 2021-03-17 | 岬環境プラン株式会社 | 撒積貨物船の船艙壁面清掃装置 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3709899A (en) * | 1971-04-28 | 1973-01-09 | Upjohn Co | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production |
| US3751426A (en) * | 1971-04-28 | 1973-08-07 | Upjohn Co | 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds |
| US3849934A (en) * | 1971-05-03 | 1974-11-26 | Scm Corp | Alpha-aryl-n-lower alkyl nitrone-containing compositions useful as anti-fungal agents |
| GB1323277A (en) * | 1971-05-10 | 1973-07-11 | Upjohn Co | Triazolobenzodiazepines |
| US3856802A (en) * | 1971-05-10 | 1974-12-24 | Upjohn Co | 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES |
| US3681343A (en) * | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
| GB1332766A (en) * | 1971-06-18 | 1973-10-03 | Upjohn Co | Triazolo-benzodiazepines |
| US3904641A (en) * | 1971-06-18 | 1975-09-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Triazolothienodiazepine compounds |
| US3767660A (en) * | 1971-09-13 | 1973-10-23 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines |
| GB1377230A (en) * | 1971-09-13 | 1974-12-11 | Upjohn Co | 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines |
| GB1387783A (en) * | 1972-08-08 | 1975-03-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thiophene derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
| PH12303A (en) * | 1973-02-08 | 1979-01-16 | Hoffmann La Roche | Thienotriazolodiazepine derivatives |
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
-
1975
- 1975-02-14 AT AT108975A patent/AT338799B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-02-25 SU SU7502112490A patent/SU583758A3/ru active
- 1975-02-26 CS CS751284A patent/CS203083B2/cs unknown
- 1975-02-27 IE IE422/75A patent/IE42737B1/en unknown
- 1975-02-27 CH CH251075A patent/CH611900A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-27 YU YU477/75A patent/YU39732B/xx unknown
- 1975-02-28 RO RO90413A patent/RO71261B/ro unknown
- 1975-02-28 RO RO90412A patent/RO71260B/ro unknown
- 1975-02-28 FI FI750592A patent/FI59099C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 NL NL7502391.A patent/NL163515C/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-02-28 SE SE7502313A patent/SE421794B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 BG BG030629A patent/BG26391A4/xx unknown
- 1975-02-28 DD DD184500A patent/DD120022A5/xx unknown
- 1975-02-28 DK DK80775A patent/DK141876C/da active
- 1975-02-28 BE BE153916A patent/BE826179A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-02-28 BG BG030630A patent/BG26392A4/xx unknown
- 1975-02-28 BG BG029114A patent/BG26390A3/xx unknown
- 1975-02-28 RO RO7581529A patent/RO66909A/ro unknown
- 1975-02-28 JP JP50025531A patent/JPS5930713B2/ja not_active Expired
- 1975-02-28 FR FR7506414A patent/FR2262525B1/fr not_active Expired
- 1975-02-28 NO NO750691A patent/NO140671C/no unknown
- 1975-03-01 PL PL1975195734A patent/PL99177B1/pl unknown
- 1975-03-01 PL PL1975178420A patent/PL96223B1/pl unknown
- 1975-03-01 ES ES435223A patent/ES435223A1/es not_active Expired
- 1975-03-03 PH PH16964A patent/PH15360A/en unknown
- 1975-03-03 GB GB27236/77A patent/GB1497527A/en not_active Expired
- 1975-04-30 ES ES437261A patent/ES437261A1/es not_active Expired
- 1975-08-27 SU SU752167354A patent/SU648104A3/ru active
-
1976
- 1976-01-21 FR FR7601563A patent/FR2287449A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-05-20 IL IL52138A patent/IL52138A0/xx unknown
- 1977-09-30 FR FR7729531A patent/FR2361398A1/fr active Granted
- 1977-10-06 US US05/839,792 patent/US4094984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-30 US US05/855,753 patent/US4199588A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-10-31 CA CA315,113A patent/CA1073904A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-04-23 PH PH23939A patent/PH15120A/en unknown
-
1982
- 1982-05-13 YU YU1024/82A patent/YU39890B/xx unknown
- 1982-05-13 YU YU1025/82A patent/YU39891B/xx unknown
-
1993
- 1993-06-30 NL NL930123C patent/NL930123I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59099C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner | |
| Acheson et al. | Addition reactions of heterocyclic compounds. Part 74. Products from dimethyl acetylenedicarboxylate with thiourea, thioamide, and guanidine derivatives | |
| FI63234C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar | |
| FI76578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider. | |
| US3904641A (en) | Triazolothienodiazepine compounds | |
| CA1049009A (en) | 6h-thieno (3,2-f)-s-triazolo (4,3-a)-(1,4) diazepines | |
| US4201712A (en) | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| Hino et al. | Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds | |
| Grossi et al. | 1, 5-Benzodiazepines XI. 5-(Dialkylamino) or 5-(alkylthio) substituted 8-chloro-6-phenyl-6H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 5] benzodiazepines with anticonvulsant activity | |
| US3849405A (en) | Thieno-(2,3-e)(1,4)diazepin-2-ones | |
| US20070232799A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING 6-ARYL-4H-S-TRIAZOLO[3,4-c]-THIENO[2,3-e]-1,4-DIAZEPINES | |
| FI63405C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a) (1,4)diazepin-foereningar | |
| Klaubert et al. | Synthesis of 5H‐tetrazolo [5, 1‐c][1, 4] benzodiazepines | |
| Giori et al. | Synthesis of 4‐thiocarbamoyl‐5‐aminopyrazoles | |
| Cartwright et al. | Gas-phase pyrolysis of 4-amino-3-allylthio-1, 2, 4-triazoles: a new route to [1, 3] thiazolo [3, 2-b][1, 2, 4] triazoles | |
| Sasaki et al. | The synthesis of novel polycyclic heterocyclic ring systems via photocyclization. 8.[1] Benzothieno [2, 3‐c] naphtho [1, 2‐h] quinoline and [1] benzothieno [2, 3‐c] naphtho [1, 2‐h][1, 2, 4] triazolo [4, 3‐a] quinoline | |
| Reiter et al. | SYNTHESIS OF NOVEL 1, 2, 4-TRIAZOLOQUINAZOLINE RING SYSTEMS | |
| CA1134358A (en) | 5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4-benzodiazepines and related compounds | |
| FI63032C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner | |
| CA1227196A (en) | Substituted 1,3,4-benzotriazepines, a method of preparing the same and their use as medicaments | |
| CA2442139C (en) | Process for preparing 6-aryl-4h-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| US4263310A (en) | 8-Bromo-6-(o-chloro-phenyl)-4H-S-triazolo-[3,4,-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines and salts thereof | |
| FI78290C (fi) | 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter. | |
| PL147855B1 (en) | Method of obtaining aromatic 1,4-oxazepinones and thiones | |
| JPS6023116B2 (ja) | ジアゼピン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |