SU583758A3 - Способ получени производных 1,4-диазепина или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получе ни  новых конденсированных производных 1,4 диазепина общей формулы где RJ - водород, хлор, бром или алкип; Rg - водород, фтор, хлор или бром; Rj - алкокси- или апкиптиогруппа, где алкил содержит 1-3 атома углерода и мож быть разветвленным или неразветвленным, циклоалкильна  или циклоалкенильна  группа с. 3-6 атомами углерода, 5- или б-член ный гетероцикл, насыщенный или ненасыщен ный и содержащий или атом кислорода, или серы, или азота, причем азотсодержащий цикл может быть замешен по азоту Cj-Cj.алкилом , и в случае, когда Н -бром, Sj может быть также водородом, алкилом- и оксиалкилом, в которых алкил содержит с 1-4 атома уг лерода   может быть разветвч . ленным или неразвегвленным, : или их солей, которые могут найти применение в медицине. Известна реакци  алкилированн  гидрази дов кислот 1} . V - Известна также циклизаци  замещенных тидразидов карбоновых кислот в производные симм-триазола 2. Предлагаетс  способ получени  соединений общей формулы I заключающийс  в том, что соединение общей формулы где RJ и R, имеют вышеуказанные значени ; X - меркапто-, амино-, алкокси-. или адкилтиогруппа, где алкил содержит 1-3 атома углерода или гапоиДэ подвергают взаим действию с соединением общей формулы СО ЙН - MHg(If где RI имеет вышеуказанные аначениг в органическом растворителе при кип чении с последующим выделением целевого продукта в виде осноБани  или в виде соли„ Реакцию можно проводить при 1ОО-25О° без растворител  или в такйХе как метаноп этанол, диоксан, хлороформ, тетрагидрос|)уран бенэол8 толуол, ксилоп или смеси этик раст воритепей, без катализатора или в присутст вии кислого катализатора (напримерг сол йой , серной, фосфорной, полифосфорной,, у ксусноЙ5 прЪпионовойа бензопсупьфонове5| или топуопсупьфоновой кислоты). Реакцию прово д т обычнОе получа  целевой продукт без вы делени  обрааующирсс  промежуточных про дуктов общей формулы ,, Mi-MI-GOR, лiP где R имеют вышеуказанные эна чени , При проведении процесса в м гких уелоВИЯХ (напримерепрк комнатной температуре) промежуточные продукты можно выделить. Соединени  общей формулы 1, за исключением техе которых в положении 1 замещены 5- или 6-членйым насыщенным или ненасыщенным и содержащим атом серы ге тероциклом, при желании могут быть дены в их фармакологически приемпекшие кислотноаддитивные соли. Дл  этого испопь зуют , например, галоидоводородные кислоты Серную, фосфорную, азотную, циклогексилсульфаминовую , пимоннуюа винною, аскорбиновую , малеиновую, муравьиную, салициловую , метансульфоновую или толуолсульфоновую кислоту,, Соединени  общер формулы К где Rt талонд , получают предпочтительно из соответствующих замещенных 152-дигидрсмЗН-тиено- (283е (194)Диазепин 2-.онов галондиррванием; Полученные соединени  подвергают взаимодействию с пентасульфидом фосфора в растворителе, например, в пиридине, , димётилформамиде или в тетрагидрофуране, или в их смеси. Температура этой реакции - 6т комнатной до температуры кипени  реакционч гай :смеси. При этом получают соединени  общей формулы И е где X - S Н-группа, которые наход тс  в таутомерном равновесии с соответствующими тионосоединени ми по щей схеме: Н Ri. где % и Rj имеют вышеуказанные звачени После превращени  этих соединений в соответствующие сопи с помощью металлизирующего средства, такого, как этипат нат-ри  или амид натри , в растворителе их мо |: но без предварительного выделени  подвер-rawb взаимодействию с алкилирующими оред-, ствами, например с метил- или алкилйоди дом. При этом образуютс  соединени  общей формулы 111 t где X - низша  тиоалкильна  групда. Исходные производные 1,2-дигидро-ЗН- тиено (2,Зе){1,4)-диааепин-2-она по Еуча-ют из соответствующих производных 2-аминоапетамидо-3 (арилкарбонип)Тиофенов. Наиболее предпочтительнь1й вариант этой реакции состоит в том, что циклизацию про вод т путем кип чени  в толуоле с водоог делителем, примен   силикагель в качестве дегидрирующего средства Таким образом достигают более высоких выходов и получают более чистые продукты, Пример 1. 8 Бром--(о-хпорфе ил)-1-оксйэтил-4Н-симм триазоло {Зэ4с )тиено- (2,Зе)-1,4-диазепин. а) 11,5 г 7-бром-о-хлорфенил-ЗН {2,Зе) -тиено-1,4-йиазепин-2-она и 6,5 г пентасульфида фосфора в 100 мл абсолютного пиридина нагревают 4 час при 55-60 С и перемешивании . Затем смесь охлаждают и выливают в 1ОО мл лед ного насыщенного pactвора хлористого натри . Осадок отфильтровывают и промывают водой, после чего раство р ют в 10О МП хлористого метилена, раствор сушат, упаривают и остаток смешивают с небольшим количеством хлористого мети .леЯЯ. После (фильтрации получают 6 г Т-бром-5- (о хлорфенип) -ЗН-(2,Зе)-тиено-1,;4-дй.-;азепин-2-тиона , т.пл, 214°С (с разл.), в , виде коричневых кристаллов. : б) 4,8 г полученного соединени  и 3,4 г :ГИдразида гликолевой кислоты в 1ОО мл н-бутанола кип т т 5 час в атмосфере азота С обратным холодильником, затем частично упаривают и изопропиловым эфиром высаживают целевое соединение с т. пл. 224 -2260С; выход 6О% (от теории), Исходные галоидзамешенные 1,2-дигипрс ЗН-т ено-{2,Зе)(1,4)-диазе тин-2-она :получают следующим образом.

а)0,03 мопь 1,2-цигидро-ЗН-тиено-(2, Зе)(1,4)-диазепин-2-она раствор ют ипи Суспендируют в 60 мл хлороформа и после добавлени  6 мл пиридина смешивают с 4,7 г брома в течение 5 мин. После этого смесь 5 перемешивают при 25-ЗО°С в течение 45 мин, причем соединение vV обычно осаждаетс  в виде желтоватого осадка,- который отсасывают и промывают простым эфиром. Получают Ю-12 г соединени  V , которое ю можно использовать без очистки дл  тиониовани .

б)17 г 2-бромацетиламино-3-(арил)-тиофена раствор ют в 2ОО-250 мп хлороформа

и при комнатной температуре смешивают с is 20 МП пиридина, а затем с 5 мп брома. После перемешивани  в течение 2 час экстрагируют хлороформом и встр хивают несколько рйэ с водой, а фазу хлороформа сушат сульфатса магни , упаривают и остаток переме- 20 шивают с изопропиловым эфиром. Получают 1О-15 г 2-бромацети амино-&-{арип)-4- ромтиофена .

1О г полученного соединени  раствор ют в 4ОО мл этилацетата и в раствор ввод т 25 в течение 2 час при комнатной температуре газообразный аммиак. & гаавший хлористый аммоний отсасывают, фильтрат упаривают в вакууме и получают 7-8 г аминойциламинэсоединени ., 7 г этого соединени  кип т т 30 1 час в 8О мл толуола и 35 г сипикагел , использу  насадку дл  отделени  воды, затем охлаждют до 50-60°С и добавл ют 5О мл метанола. После фильтрации и промывки получают 3-4 г галоидзамещенного 1,2- 35 д0гидро-ЗН-тиено-{ 2, Зе) (1,4)-диазепин2-она (V).

Исходные соединени  общей формулы 11 получают следующим образом..

О,2 моль 2-амино-5-бром-3-(о-хпорбен7 зоип)-тиофена кип т т 8 час при перемешивании с 78,4 г (О,4 моль) ортоэтилового эфира хлоруксусной кислоты в 1 - л бензола, причем через 4 час добавл ют О,О1 мл трифгоруксусной кислоты. Затем упаривают растворитепь и удал ют остаток ортоэфира в высоком вакууме. Далее в течение 6 час при комнатной температуре сырой продукт перемешивают с 1,5 л ацетона, содержащего 16-2О г йодистого натри , упаривают и ос-. таток перенос т в хлористый метилен. Раствор хлористого метилена несколько раз про мывают лед ной водой путем встр хивани  и сушат сульфатом магни .

Остаток перенос т в 15О мл абсолютно- го диоксана и в течение 1-2 час при комнатной температуре пропускают газообраз- ; ный аммиак. Затем удал ют в вакууме растг воритель, остаток раствор ют в хлористом метилене, промывают лед ной водой, раст ,вор сушат сульфатом магни  и упаривают. Оставшеес  масло  вл етс  соединением общей формулы И , которое аналогично тиосоединению можно превращать в гидразинопроизводное , как описано выше. -

Пример 2. 8-Бром-6-(о-хлорфенил) -1-циклогексил-4Н-симм-триазопо-( 3,4с)- -тиено-{2, Зе)-1,4-диазепий.

а)3,7 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-ЗН- (2,Зе)тиено-1,4-диазепин-2-тиона раствор ют в 4ОО мл диоксана, добавл ют 4 г

. гидразида циклогексанкарбоновой кислоты и кип т т 30 мин с обратным холодильником. После упаривани  растворител  кристаллической остаток растирают с эфиром и получают 4,8 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-2-циклогексилкарбо1галгидразино-ЗН- (2,Зе)-тиенсн-1 ,4-диазепина, т. пл. 140°С (с разл.).

б)4,8 г полученного гидразиносоединенн  вместе с 150 мл толуола и 25 г силикагел  кип т т 3 час, использу  водоотделитель , затем отфильтровывают от нерастворимого остатка и элюируют целевое соединение метанолом из силикагеп . Получают 1,6 г 35% (от теории) целевого -продукта, т, пл. 179-180°С.

Пример 3. 1-Этокси-8-бром-б-{о-хлорфенил )-4Н-симм-триазоло-{ 3,4с)-тиенс - (2,Зе)-1,4-диазепин.

3,7 г 7-бром-5-(.о-хлорфенил)-ЗН- (2,Зе)-тиено-1,4-диааепиН 2-тиона, 60 мл н.-бутанола и 1 г этилового эфира гидразинкарбоновой кислоты кип т т 30 мин с обратным холодильником в течение 30 мин. При охлаждении выпадает 2 г гидразида, т. пл. 236°С. Кристаллы отсасывают, после чего кип т т юс 3 час со 10О мл ксилола и 20 г силикагел , использу  водоотделитель. Затем отсасывают и элюируют целевое соединение метанолом из силикагел . Получают 0,7 г (37,8% от теории) целевого продукта , т. пл. 144-1460С.

.Пример 4. 8-Бром-6-(о-хлорфенил) -1- тетрагидрофуранил-( 2)j -4Н-симм-триазоло-{ 3,4с)-тиено-( 2,Зе)-1,4-диазепин.

а) 6,01 моль (3,7. г) 7-бром-5-.(о-хлорфенип-ЗН- ( 2,Зе)-тиено-1,4-диазепин-2-ти-. она (т. пл. 214°С, с разп.) и 1,3 г гидразида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты в 5О мл диоксана кип т т с обрат1Ш1м холодильником в течение 2 час. С помощью токослойной хроматографии устанавливают, что по истечении этого времени образовавшийс  в качестве промежуточного продукта 7-бром -5- (о-хлорфенил)-2-Гтетрагиарофуранил-(2)-карбонилгидразино-31{- ( 2, Зе)-тиено-1,4-диазепин уже зациклизован в целевЪе сое .динение. После этого растворитель упаривают и остаток хроматографируют на силикаге ле , причем в качестве элюирующего средства

7

;используют хлористый MeTHneKs содержащий 2% метанола. После перекристаллизации из этанола получают ЗД г от теории) целевого соединени  т, пл„ 138-140 С„

б) 0,01. моль {3;7 г) 7- бром- 5-(О Хпорфенип )ЗН( 2s Зе)тиено-1а4 -диазепин 2«-ти она с IjS г гидраэида тетраги фофуран 2 -карбоновой кйспоты в 50 мп тетрагкдро(|у« рана кип т т 3 час с обратным холодильником . Получают темно-красный раствор. После упаривани  растворител  остаток кристалг. пизуют путем добавлени  небольшого количества этанола. Кристаллы отсасывают и промывают эфиром. Получают 2,8 г (5 9s7% от теории) 7-брам-5-(о-хлорфанил)-2- тет рагйдро4уранил(2) -карбонилгидр зино ЗН С253е ) тиено-1,4 диазепина(, г пл, 19920О°С„ ,

Полученное соединение кип т т 2 ч:ас с 2О г силикагёл  в 60 мл ксилолвд исполь™ зу  водоотделитель. Ксилол сливают, а об, разовавшеес  соединение несколько разизвлё кают из силикагёл  с помощью, кип щего метанола . Затем упаривают и остаток перекристалпизовывают из этанолао Выход целевого продукта 2jO г ( от теории)э т пл, 140 142°С,

Используемый в качестве исходного соейинёни  7-бром 5-( 1 хлорфенил)ЗН(2.Зе) гиено-194« диазепиН 2-тион получают нагре ванием (о-хлорфенил)ЗН--(253е) тиено 194« диазепин 2 -она с пентасульфи цом фосфора в пиридине

Пример 5, 8 -Бром.6(о-хлорфенил) -i- твтрагидропиран1ш-(2| 4Н-симм-триазолсь-С ЗЕ,4)тиено( 284е)-184 диацепин,

г (OjOl моль) 7-бром -5™{о-хпорфе нил)ЗН-(2,Зе)тиено 184- диазепин-2 ТИона 80 мл этанола, 8 мл пиридина и 1,5 г гидразида тетрагидропиран- 2-карбоновой кислоты кип т т 3 час с обратным холо- дильникоМо Затем растворитель уттаривают н остаток растирают с холодным этанолом. Получают 3j5 г 7 -бром 5--1о-хлорфенип)--2 -тзтрагидропиранил (2)-карбонилгидразино-ЗН- (253е)-гиено-1г4-диазепина, т, пл.

.1 .

Полученное соединение нагревают в тече нив 2 час в 60 мл ксилола с 20 г силика-; гелЯ; использу  водоотводитель Ксилол слит вают, и полученное целевое, соединение извлекают из силикагёл  с помощью кип щего метанола . Элюат упаривают и остатое перекристаллизовывают из этанола„ По71учают 1,. 9 г целевого продукта8 т„ пл 211-212-С.

. П р и.м е р 6, 8 Бром-6-(6-хлор4 ениг) -1- (гетрагидропиранил- {4 )j -4Н-симм-триазол-{ 3:4с)( 2, Зе)-184-диазепиКо

3,7 г (0,01 моль) 7-бром 5-(-о-хлорфе. ннл)-ЗН-(253е)тиено-154-диазепиН-2-тИ ,.

8

она суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана и пропорци ми смешивают с 0,5 г 5О%ной дисперсии гидрида натри . Температуру смеси поддерживают равной 20-2,5°С путец охлаждени  льдом. Через 15 мин к смеси добавл ют 1 мл йодистого метили   размешивают 30 мин при 40°С. Затем растворитель упаривают и остаток раствор ют в хло ристом метилене. Полученные неорганические соли отмывают водой, После упаривани . растворител  образуетс  сырое метилмеркапьтосоединение .

г полученного метилсоединени  кип  т т с 192 г гидра:зида тетрагидропиранил5 -4™карбоновой кислоты в 5О мл метанола с обратным холодильником в течение 3 час, причем через раствор пропускают азот. Затем раствор упаривают, к остатку добавл ют 10О мл ксилола и ЗО г силикагёл  и

дл  завершени  реакции циклизации нагревают 3 час с водоотделителем. Образовавшуюс  смесь обрабатывают далее по примеру 1 б и после перекристаллизации из диокса- на получают 3,4 г (73% от теории) бесцвет5 ных кристаллов т. пп„ 257-258°С.

Пример 7. 8 Бром-6-(о-хлорфе нил)-1-СК-метилпиперидил-(3)1-4Н-симм гриазоло- ( 3s4c)THeHO-( 2, Зе)-1,4-диазепин и его гидрохлорид.

ва) 37s 1 г (ОД моль) (о-.хлорфенил )-ЗН-(2зЗе)-гиено-(. 4-аиазепин-2-тИ она раствор ют или суспендируют в 3©О мл тетрагидрофурана и в течение 4 час .кип т т С 16 г гидразида Н - метклпиперидил-З«карбоновой кислоты, TV пл, 83-85°С (полученного вза1Йлодействием соответствующего сложного эфира с гидразином), с обратным холодильником, причем посто нно пропускают азот через раствор,. После упаривани  оста«ток раствор ют в хлористом метилене, промывают ВОДОЙ8 растворитель упаривают и остаток кристаллизуют эфиром. Получают 42 г (86% от теории) (о хлорфенил) Н--метилпиперидил-( 3)1 -карбонилгидразино-ЗН- (2,Зе)-тиено-1е4-диазепина, т. пл. 208-2090С (с разл,).

б)Суспензию 42 г полученного соединё ни  в 1400 МП ксилола при 100-120°С и перемешивании смешивают со 1ОО г силика гел . После нагревани  в течение 1 час с водоотделителем реакционную смесь охлаждают , растворитель отсасывают и целевое соединение элюируют из силикагёл  с помощью теплого метанола. Получают 16 г бесцветных кристаллов, т. пп. 240-241°С„

в)10 г основани , полученного в п. б, суспендируют в 20 мп этанола и медленно смешивают с 2О мл этанола, насыщенного хлористым водородом. При этом образуетс  pacTBopf а затем выкристаллизовываетс  гидрохпорид , который перекристаппизовывают из. этанола с добавпением угп . Температура ппавпени  гидрохлорица 257-258°С (разл.). - - .л - - - По описанным выше методам получают соединени  общей формулы 1, приведенные в таблице. - Y

Ct

С{

16

177 (разл,).

188-189

11

12

Claims (2)

1. Продолжение таблицы Формула изобретени  Способ попучеш  производных 1,4-диаз пина общей формулы . водород, хлор, бром ипи С. «Сд-а Rg - водород, фтор, хлор .или бром; RJ - алкокси- или алкилтиогруппвд гд апкип содержит 1-3 атома углерода и мож быть разветвленным или неразветвленным, циклоалкипьна  или циклоапкенипьна  групп G 3-6 атомами углерода, 5- или 6- членный гетероцикл, насыщенный или ненасыщен ный и содержащий или атом кислорода, или беры, или азота, причем азотсодержащий цийп может быть замешен по азоту C -Cjапкипом , и в случае, когда R - бром, Rj .может быть также водородом, алкипом или оксиапкипом в которых алкип содержит 14 атома углерода и може быть разветвлен ным или неразветвленным, ипи их солей, отличающиес  тем, то соединение общей формулы :Г где RI в R,jKMeroT вышеуказанные значени X - меркапто-, .амино-. 5 8 алкокси- или апкилтиогруппа, где апкил содержит атома углерода, или гапоид, тодвергают взаимодействию с соединением збшей формулы Rj- со НН где RJ имеет вышеуказанные значени , в органическом растворитепе при кип чении с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или в виде соли. Приоритет по признакам 02.03,74 при - хлор или бром; RJ - фтор, хлор ипи бром; RJ - неразветвленный или разветвленный алкип или оксиапкил с 1-4 атомами углерода, или водород. 2О.О7,74 при RJ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; RJ - неразветвленна  или разветвленна  алкоксигруппа с 1-3. атомами углерода, неразветвленна  или разветвпенна  алкипмеркаптогруппа с 1-3 атомами углерода ) цикЛоалкил :или циклоалкенил с 3-6 атомами углерода, 24.09.74 при RS - 5- или б-члеший гетероцикл, содержащий кислород, 21.12.74 при водород; RJ - содержащий азот или серу 5-или 6-членнь й насыщенный или ненйсыщеннь1й гетероцикп, причем кольцо у атома азота может быть замещено С -С -алкилом . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1.Вейганд-Хипьгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 426,
2. 2.Гетероциклические соединени  под ред. Р. Эпьдерфильда, М., Мир, 1965, с. 328.