DK141876B

DK141876B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-thieno(2,3-e)-1,4-diazepiner eller syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK141876B
Application number: DK80775AA
Authority: DK
Inventors: K-H Weber; A Bauer; P Danneberg; F J Kuhn
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1974-03-02
Filing date: 1975-02-28
Publication date: 1980-07-07
Also published as: SU583758A3; IL52138A0; RO66909A; NL163515B; NO140671C; FI750592A7; FR2361398B1; FR2262525A1; IE42737L; RO71260A; YU39732B; DD120022A5; NL930123I1; PL96223B1; SU648104A3; DK80775A; PL99177B1; SE7502313L; FI59099B; BG26391A4

Description

(w\ (11) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 141876 DANMARK (ευ int.ci.3 c 07 d *9b/u (21) Ansagning nr. 807/75 (22) Indleveret den 28. feb. 1975 W(23) Lebedag 28. feb. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og 1riQn

fremteggeleeaefcriftet offentliggjort den 7 · JUA · I 9oU

Dl REKTORATET FOR . .

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet beger* fra (ten

2. mar. 1974. 2410050, DE

20. Jul. 1974, 2455041, DE

24. sep. 1974, 2445450, DE

21. dec. 1974, 2460776, DE

(71) C.H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelheim am Rhein, DE.

(72) Opfinder: Karl-Heinz Weber, D-6555 Gau-Algesheim, KaiBer-Karl-Str. 11, DE: Adolf Bauer, 1)-6507 IngelheiiVKkein*1 Rheinstr. 55, DE: Peter Dan* neberg, D-T>551 Ockenheim, Jakobsberg 14, DE: Franz Josef Kuhn, D-655 Bingen, Waldstr. 2, DE. .

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Internationalt Patent-Bureau. _ (64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 6-aryl-4H-s-triazolo-(5,4-c)-thieno(2,5-e)-1,4-dlazepiner eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e] -diazepiner med den i kravet angivne almene formel I, eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.

I formel I betegner R* et chlor- eller bromatom, 2 R betegner' et hydrogenatom eller et fluor-, chlor- eller bromatom og 3 R betegner en alkoxy- eller en alkylmercaptogruppe med 1-3 carbonatomer, en cy-cloalkyl- eller cycloalkenylgruppe med 3-6 carbonatomer,en 5- eller 6-leddet mættet eller umættet ring indeholdende et oxygen-, et svovl- eller et nitrogenatom, hvor en nitrogenholdig ring eventuelt kan være substitueret ved nitrogenatomet med en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, eller, såfremt R^ betegner et bromatom, 2 T41876 også et hydrogenatom eller en alkyl- eller hydroxyalkylgruppe med 1-4 carbonatomer.

Forbindelserne med den almene formel I og deres syreadditionssalte udviser værdifulde terapeutiske egenskaber. De har ved anvendelse ved forskellige farmaceutiske afprøvningsmetoder vist anxiolytisk, spændingsopløsende og muskel-relaxerende aktivitet og har først og fremmest en kraftig antikonvulsiv virkning. Deres yderst ringe giftighed er også bemærkelsesværdig. De er kendte thieno-1,4 -diazepiner uden yderligere triazolring, således som de f.eks. kendes fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2 155 403 og nr. 2 221 623, overlegne, især med hensyn til den ved den såkaldte pentetrazolprøve påviselige antikonvulsive aktivitet, medens de i virkemåde ganske vist ligner de fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2 229 845 og fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 668/74 kendte 6-arylthieno[2,3-e]-4H-s-triazolo-[3,4-c]-l,4-diazepiner, men med hensyn til aktivitet overgår disse med en faktor på op til mere end 10. Dette vil fremgå af følgende farmakologiske forsøg, hvor forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse sammenlignes med den fra DE-offentliggørelsesskrift nr.

2 229 845 og den fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 668/74 mest foretrukne, kemisk nærbeslægtede forbindelse.

Ved disse forsøg anvendtes albino-mus (NMRI) med legemsvægt på 20-25 g eller albino-rotter (FW49) med legemsvægt på 140-200 g. Med undtagelse af "Passive Avoidance-Test" anvendtes for hver dosis 10 dyr. "Passive Avoidånce-Test" gennemførtes med 4 dyr for hver dosis.

Testforbindelserne suspenderedes i olivenolie og indførtes i alle tilfælde i maven ved hjælp af svælgsonde.

1. Pentetrazolåntagonisme:

Den dosis, ved hvilken den letale virkning af 125 mg/kg pentylentetrazol, som indgives intraperitonealt en time efter indgivelse af testforbindelsen, ophæves hos 50% af dyrene. (M.I. Gluckmann, Curr. Ther. Res., 7, 721 (1965)).

2. Konfliktsituation (hæmning af "Passive Avoidance"):

Den dosis, ved hvilken dyrene, der befinder sig i en konfliktsituation, 10 gange trykker på en knap for at få en foderpille, selv om et samtidig indskudt signal angiver, at der samtidig med foderpillen sker en afstraffelse i form af et elektrisk stød. (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)).

3. Kamp-musetest ("Isolation induced fight”):

Den dosis, ved hvilken aggressiviteten af udvoksede, i 3-4 uger isolerede og i mørke holdte hanmus for 50% af dyrenes vedkommende er hæmmet over for unge hanmus. (Wirth, Gosswald, Horlein, Risse und Kreiskott, Arch. int. Pharmacodyn.

115: 1-31 (1956)).

4. LD5o! U1876 3

Den dosis, som 50% af dyrene overlever. (Lichtfield u. Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96^ 99 (1949)).

De angivne værdier blev i alle forsøgene udmålt grafisk. Resultaterne fremgår af efterfølgende tabel.

T41876 4 u tf εο <ϋ qj fi Ο 111 M m φ • 03 o m σ> ο ο ο __ ρ,ο S ο cm οι ο ο σ , . . 2 2 cd — Γ ιτι>-4νοοο lo I I 1 2 2

Soft N-iiouiM) ο 2 2 0) tn g r-4 r-l °

Xi Q « - Λ ΛΛΛΛ Λ HX1 W Λ Λ MOO OOOOO , O , , I 2 2 o oo'd-ooio i 1 1 2 2 in 3^. incncnoo o S2 0 - 60 en en en en en co t-t cn 3 2 g A Λ Λ ΑΛΑΛΑ Λ ΛΑ

4J

CO - - <u

U tO

(DM

CO ^ ΙΛ 1 e * 3

I O 2. ” 3. 2. “I , «II I * O

g m οοοσο o

« Q

« m so <U Xd l 4-1 60 £ d 6 en m o c\ en c. cn <d ® o >n in r-f w o «»*«« « « * * " _ _ i—t CO 0 r-l· <f i—* cn I-*· i—l r-4 O O to CM o o 3 <U H ..

ϋ t+fdfi v r*i a) XI 1 <-> <a H O g 60

N Μ X

c3 U d 60 1,1 JJ O g C-. <1· e-M ID -3-¾ 232 in ω w or-tr-tco-et- cn m c- *“· “1 ’"L ° 4J (β Ο «·>«·>« » „ « - * " " d -U 3 in ooooo o o O O o ° ® οι d o

H nlgB I

t—1 (U

O g 60 N to <D «4 d ·η

M d X> 60 I- CM

•UOg r^OI^CMO , 1-. , , . 3. * 0)60« ----- I « I I 1 " " +Jtdooi-<cM-5fsf· i-ι mr-i d -u o m o) d o pu u d h V sfsVifA i $ q Ο) M r-f M i—It—Ip-\ -d pci ofepqjuooy ο ο ο ο o (3 •H i - ............. .·· -- - - _ - _______ ’S'-1 M }4 SM H Μ Μ M MM MM £

op-j fflMCQpqCQMpq W ffl M W W

_ fa___ 5 141876 * ω ω η Ό tu d 4-> η o ω o o in co ni i—i • as <t> <n ft W S 1 r-l r-l te ·· Γ M O ft tu m s

es S

m 60

O ft O O

ui as i" o S s i1 1 ° £ 4-1

CO

G) bO M <u \ co bf) O vo σ\ d B Λ * Λ g ι-i i—l i—4 04 o

5 m tf p tt W

bO tt d) ^ bp

I 4J S

/-N φ 4-1 (M θ'» Γ" 4J T-H 4J o * Λ Λ

Cd T—IWQrH <N r-lvo

CO 0) 0) H

U ϋ-UffiQ

Vj o .............-..... —- ----- m V«/

i-l I

(U 1-1 tu 60 X os ft to N to --.

E-t te ft 60 n s s

u O ro r-s O

<D do m ·> » * 4J ti o o o --i d 4-i d t n tu c α ft «ο a w i-l tu o B 60 n tn tu ft te -ri M C 4-1 eo 4J o g o se· sj· DJ 6C 4-1 « « « +j te o oo ps cn c 4J o m tu d α -Bi tai B.... ............

CO

ΣΧ» 0 £ /\ s • I m mo to co I -¾ M ®

ft K / 00 U * U

dl f\s _ Ϊ rn · Ot d X —-----— r-j — te- (U OI ft Ol ft ft·

Oft o , o · u C__OJ__4J__ n CO mft m o sa O 1—1 M 1 Ol · 1—1 ft ft « w o « u α α 141876 6

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den i patentkravet angivne almene formel II, " . 12 i hvilken formel R og R har den ovenfor angivne betydning, og X betegner en SH-gruppe, en NH^-gruppe, en lavere alkoxy- eller alkylmercaptogruppe eller et halogenatom, med en forbindelse med den i patentkravet angivne almene formel III, 3 i hvilken formel R har den ovenfor angivne betydning, eller b) omsætter en forbindelse med den i patentkravet angivne almene formel IV, 1 2 i hvilken formel R og R har den ovenfor angivne betydning, med en syre med den . . . 3 1 patentkravet angivne almene formel V, i hvilken formel R har den ovenfor angivne betydning, eller med et funktionelt derivat deraf, fortrinsvis med den almene formel R3-C(0R')3 Va R3-C(=NH)-0R' Vb r3-c(=nh)-nh2 Vc R3-C0NH2 Vd R3-CS-NH„ Ve O ^ R-COOR" Vf (r3co)2o Vg R3-C0C1 Vh R3-CN Vi 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning, R* betegner en lavere alkylgruppe, og R" betegner en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk gruppe, eller c) i en forbindelse med den almene formel VI (se patentkravet), hvor R3 og 2 .

R har den ovenfor angivne betydning, og Hal betyder et chlor- eller bromatom, på i og for sig kendt måde ved omsætning med et alkalimetalalkoholat med 1-3 car-bonatomer eller med et alkalimetalmercaptid med 1-3 carbonatomer ombytter chlor-eller bromatomet med henholdsvis en alkoxy- eller alkylmercaptogruppe med 1-3 carbonatomer og at man eventuelt overfører en ifølge a), b) eller c) opnået forbindelse med den almene formel I i et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt.

Omsætningen a) kan udføres ved temperaturer mellem 100 og 250°C såvel uden opløsningsmiddel som i opløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, dioxan, chloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen eller blandinger af disse opløsningsmidler, uden eller i nærværelse af en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, eddikesyre, propionsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre). Den udføres sædvanligvis uden isolation af de dannede mellemprodukter med den almene formel VII

7 141876 NH-NH-COR1 -tV·")

Ny-W VII

^r” 12 3 i hvilken formel R , R og R har den ovenfor angivne betydning, men en isolation af mellemproduktet er dog mulig uden besvær ved anvendelse af mildere reaktionø-betingelser (f.eks, ved stuetemperatur).

Omsætningen b) forløber som nævnt under anvendelse af den frie syre med den almene formel V eller et egnet funktionelt derivat af denne syre, fortrins- 3 vis en orthoester med den almene formel R -C(OR')«, en iminoether med den almene 3 J 3 formel R -C(=HH)-0Rf, en amidin med den almene formel R -C(*NH)~NH„, et amid med 3 . 3 z den almene formel R -C0NH«, et thioamid med den almene formel R -CSNH„, en ester 3 1 z med den almene formel R -COOR'' (f.eks. en methyl-, en ethyl- eller en nitrophe- 3 nylester), et syreanhydrid med den almene formel (R -C0)„0, et syrehalogenid med 3 L 3 den almene formel R -COHal eller et nitril med den almene formel R -CN. Heri har R , R? og R" den ovenfor angivne betydning. Iminæthere og amidiner anvendes fortrinsvis i form af deres salte med mineralsyrer, f. eks. som chlorhydrat.

Reaktionsbetingelserne kan vælges afhængigt af det anvendte syrederivat. Helt alment kan omsætningen udføres såvel uden som med et opløsningsmiddel (f. eks. i methanol, ethanol, chloroform, tetrahydrofuran, benzen, toluen eller blandinger af disse opløsningsmidler) uden eller i nærværelse af en sur katalysator (f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, eddikesyre, propion-syre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre). Også nærværelse af en base såsom f.eks. 2-methylimidazol som katalysator er nyttig. Reaktionstemperaturen ligger mellem 0 og 300°C, fortrinsvis 20-180°C.

Der findes følgende specielle varianter af denne fremgangsmåde:

Metode I.

I dette tilfælde er syrederivatet med den almene formel V en orthoester 3 3 R -(.(OR·^ (R og R' har den ovenfor angivne betydning). Omsætningen forløber sædvanligvis i et overskud af orthoester, der samtidig tjener som opløsningsmiddel, ved temperaturer mellem 90 og 100°C, eller i et af de ovennævnte opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af én af de ovennævnte katalysatorer, ved temperaturer mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen.

8 141876

Metode II.

I dette tilfælde er syrederivatet med den almene formel V en iminoether 3 3 med den almene formel R -C(=NH)-0R' (hvor R og R' har den ovennævnte betydning), Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et af de ovennævnte opløsningsmidler ved en temperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen.

Metode III.

I dette tilfælde er syrederivatet med den almene formel V en amidin med den almene formel R-C(=NH)-NH2· Omsætningen udføres så hensigtsmæssigt i nærværelse af en basisk katalysator såsom 2-methylimidazol ved forhøjet temperatur, f.eks. mellem 150 og 250°C. Såfremt omsætningstemperaturen er lavere, f.eks. stuetemperatur, dannes først et mellemprodukt med den almene formel VIII:

,NH-N=C

k1_ VI“ —r2 12 3 hvori R , R og R har den ovenfor angivne betydning. Dette mellemprodukt kan isoleres og ringsluttes ved opvarmning til 150-250°C. Isoleringen er dog på ingen måde krævet.

Metode IV.

I dette tilfælde er syrederivatet med den almene formel V et amid eller 3 3 3 thioamid med den almene formel R -CONHj eller R -CSNl·^ (hvor R har den ovenfor angivne betydning). Omsætningen kan udføres med eller uden opløsningsmiddel og uden eller med katalysator ved temperaturer mellem 0 og 300°G.

Metode V.

Her er syrederivatet med den almene formel V en ester med den almene for- 3 3 mel R -C00R", et anhydrid med den almene formel (R CO)„0, et syrehalogenid med 3 L 3 3

den almene formel R -C0G1 eller et nitril med den almene formel R -CN, hvor R

og R" har den ovenfor angivne betydning. Der dannes først et mellemprodukt med den almene formel VII, der, som angivet under a) kan ringsluttes.

3

Til fremstilling af slutprodukter med den almene formel I, hvori R betegner en alkoxy- eller alkylmercaptogruppe med 1-3 carbonatomer, ifølge fremgangsmåde c), kan halogenforbindelsen med formlen VI opløses i en opløsning indehol- 141876 9 dende et alkalimetalalkoholat, og opløsningen opvarmes under tilbagesvaling.

Til fremstilling af en alkylmercaptoforbindeIse opløses halogenforbindelsen i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethylforma-mid eller hexamethylphosphortriamid (HMPT) eller i en alkohol og omsættes med et alkalimetalmercaptid. Ved denne (msætning kan alkalimetalmercaptidet også tilføres in situ, f.eks. ved tilledning af en mercaptan til en et alkalimetalalkoho-lat indeholdende en opløsning af halogenforbindelsen.

Slutprodukterne med den almene formel 1 kan på nær de, som i 1-stilling af molekylet er substitueret med en 5- eller 6-leddet mættet eller umættet ring indeholdende et svovlatom, om ønsket på sædvanlig måde overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. hydrogenha logenid syrer , svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, cyclohexylsulfaminsyre, citronsyre, vinsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, myresyre, salicylsyre eller methan-eller toluensulfonsyre.

Udgangsforbindelserne med de almene formler XII og V er kendte fra litteraturen. Medens fremstilling af forbindelserne med de almene formler VII og VIII er angivet i det foregående, er fremstillingen af forbindelser med de almene formler II, IV. og VI beskrevet nedenfor:

Forbindelserne med den altsene formel VI kan fremstilles ved chlorering eller bromering af en tilsvarende forbindelse, der i 1-stillingen har et hydrogenatom. Disse forbindelser kan fremstilles som beskrevet under fremgangsmåde a) eller b) eller på analog måde. Halogeneringen udføres i opløsningsmidler, såsom carbontetrachlorid, chloroform, raethylenchlorid, dioxan, tetrahydrofuran, dime-thylformamid eller et egnet carbonhydrid, eventuelt under tilsætning af en tertiær organisk base, såsom pyridin, eller også ved hjælp af et halogensuccinimid. Der anvendes afhængigt af det anvendte udgangsmateriale og den anvendte fremgangsmåde en reaktionstemperatur mellem stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen.

Hydrazinderivater med den almene formel IV kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med den almene formel II med hydrazin. Denne omsætning kan udføres i ét af de ovennævnte opløsningsmidler, idet om ønsket én af de ovennævnte sure katalysatorer kan være nærværende. Temperaturen ligger hensigtsmæssigt mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

Nogle af forbindelserne med den almene formel ΙΪ (som enten kan omsættes direkte med forbindelser med den almene formel III til slutprodukter med den almene formel I eller omsættes med hydrazin til forbindelser med den almene formel IV), fremstilles hensigtsmæssigt ud fra fra litteraturen kendte (se DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.217.157) forbindelser med den almene formel (IX) 141876 ίο ϊ / ύς5 hvori R har den ovenfor angivne betydning, idet de på sædvanlig måde halogeneres, og de opnåede forbindelser med den almene formel X: σ' 1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning (og som delvis - se DE-offent-liggørelsesskrift nr. 2.221.623 - ligeledes allerede er kendte), omsættes i et opløsningsmiddel, såsom pyridin, dimethylformamid, tetrahydrofuran eller blandinger deraf, med p2S5* Der anvendes temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Herved opnås forbindelser med den almene formel II, hvori X betegner en SH-gruppe. De er i tautomerligevægt med de tilsvarende thionoforbindelser ifølge nedenstående formelskema: R I R / \=r ^ 2 2

R R

σ o

Ila Hb π 141876 1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning« Disse forbindelser kan, efter at man ved hjælp af et metalliseringsmiddel, såsom natriummethylat eller natrium-amid, i et opløsningsmiddel har omdannet dem til de tilsvarende salte, uden forudgående separation på sædvanlig måde ved hjælp af alkyleringsmid ler, såsom f.eks. alkyliodid, omsættes til sådanne forbindelser med den almene formel II, hvori X betegner en lavere alkylmercaptogruppe.

Nogle af forbindelserne med de almene formler IX og X kan også opnås ved hjælp af fremgangsmåderne fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.107.356 pg DE-of-fentliggørelsesskrift nr. 2.144.205, idet man underkaster forbindelserne med den almene formel XI: li R. „ NH-COCH„NH0

YY

GO XI

α 2 1» hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R betegner et hydrogen- eller bromatom, en intramolekylær kondensation. En særlig fordelagtig variant af denne reaktion består i, at man udfører ringslutningen ved kogning i toluen ved anvendelse af en vandudlader under tilsætning af kiselgel som dehydratiseringsmiddel. Herved opnås væsentligt højere udbytter og renere produkter.

Forbindelser med den almene formel II, hvori X betegner en lavere alkoxy-gruppe, kan opnås ved omsætning af kendte aminoketerper med den almene formel XII: 'YV- ^co

I XII

Αγ 1 ' 2

hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, med en halogeneddikesyreortho-ester med den almene formel XIII

(R'0)3C-CH2Hal XIII

U1876 12 hvori R' har den ovenfor angivne betydning, og Hal betegner et chlor-, et brom-eller et iodatom, til dannelse af en forbindelse med den almene formel XIV: OR' E\ s /s=c\ ^co r2 rn 1 2.

hvori R* R , R og Hal bar den ovenfor angivne betydning. Betegner Hal et chlor-atom, er det mest hensigtsnæssigt først ved en Finkelstein-reaktion (dvs. ved omsætning med natriumiodid i acetone) at ombytte det alifatisk bundne chloratom i forbindelsen med den almene formel XIV med et iodatom. Den opnåede halogenforbindelse omsættes derpå med ammoniak i dioxan eller tetrahydrofuran. Herved dannes intermediært en aminoforbindeIse med den almene formel XV: ^.OR* \\ f /¾

\ 2 XV

c=o

(V

1 2 hvori R', R og R har den ovenfor angivne betydning, som dog direkte overgår i en forbindelse med den almene formel Ile OR*

R1 ς N=CT

y llc R2

fY

12 · hvori Rr, R og R har den ovenfor angivne betydning.

13 U1876

Fremstilling af forbindelserne med den almene formel II, hvori X betegner en aminogruppe, kan udføres ved, at man omsetter de ved halogenering af forbindelser med den almene formel IX opnåede forbindelser med den almene formel X med ammoniak. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom hydrofuran, i nærværelse af en Lewis-syre, såsom f.eks. titanchlorid.

Også disse forbindelser kan foreligge i tautoaere former ifølge nedenstående forme lskema: l i ry™

Ild Ile 1 2 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning.

Forbindelserne med den almene formel II, hvori X er et halogenatom, fremstilles ud fra forbindelser med formlen X ved omsætning med phosphorpentahaloge-nid i et indifferent opløsningsmiddel Ved en temperatur mellem stuetemperatur og ca. 50°C. De således opnåede forbindelser kan uden isolering omsættes med det i reaktion a) anvendte hydrazid med formlen III.

Særlig værdifulde forbindelser eller syreadditionssalte deraf er sådanne, . 12 3

hvori R betegner et bromatom, R betegner et chlor- eller et bromatom, og R

betegner en methylgruppe, en cycloalkylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tetrahydrothiopyranylgruppe eller en eventuelt substitueret piperidylgruppe.

Enkeltdosis af de omhandlede forbindelser er 0,05-50 og fortrinsvis 0,1-25 g (oral), og den daglige dosis er 5-150 mg.

De omhandlede forbindelser skal anvendes som lægemidler og kan anvendes alene eller i kombination med andre aktive forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, eventuelt også i kombination med andre farmakologiske aktive stoffer, såsom f.eks. spasmolytika eller β-receptorblokerende midler. Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, safter, emulsioner eller dispergerbare pulvere.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

141876 14

Eksempel 1 8-Brom-6-o-chlorphenyl-l-methyl-4H-s-triazolo- [3,4-c] -thieno- [2,3~e]4,4-diazepin.

a) 11»5 g 7-bram-5-o-chlorphenyl-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin-2-on (se DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.221.623) (formel X) opvarmes under omrøring til 55-60°C med 100 ml absolut pyridin og 6,5 g phosphorpentasulfid i 4 timer. Opløsningen afkøles og udhældes i 100 ml mættet iskold natriumchloridopløsning. Bundfaldet frasuges, vaskes med vand, opløses derpå i 100 ml methylenchlorid, hvorpå opløsningen tørres og inddampes, og bundfaldet behandles med lidt methylenchlorid. Efter frasugning opnås 6 g brune krystaller af 7—brom—5—(o—chlorphenyl)—3H—[2,3—e]— thieno-l,4-diazepin-2-thion (formel Ila) med smp.: 214°C (dekomp.).

b) 6 g af denne forbindelse suspenderes i 100 ml tétrahydrofuran og omrøres véd stuetemperatur med 1,2 g hydrazinhydrat i 20 minutter. Efter inddampning til ca. 10 ml tils.ættes 20 ml ether, og krystallerne frasuges. Udbytte: 5,2 g 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin (formel IV) med smp.: 300°C (dekomp.).

c) 5,2 g af denne forbindelse suspenderes i 50 ml orthoeddikesyretriethyl-ester og opvarmes til 80°C. Efter ca. 30 minutter ved denne temperatur opnås en klar opløsning, hvorfra der senere udskilles farveløse krystaller. Efter afkøling frasuges krystallerne, og der vaskes med ether.

Udbytte: 5 gaf titelforbindelsen med smp.: 211-213°C.

Eksempel 2 8-Brom-6-[o-chlorpheny1]-l-hydroxymethyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin.

4,8 g 7-brom-5-[o-chlorphenyl]-3H-[2,3-e]“thieno-l,4-diazepin-2-thion )jfr. eksempel la) og 3,4 g glycolsyrehydrazid i 100 ml n-butanol opvarmes til kogning under en nitrogenatmosfære. Der koges i 5 timer under tilbagesvaling, inddampes delvis, og titelforbindelsen udkrystalliseres ved tilsætning af isopropylether.

Den opnås i et udbytte på 607. med smp.: 224-226°C.

Udgangsmaterialet med den almene formel X opnås på følgende måde: a) 0,03 mol af en tilsvarende forbindelse med den almene formel IX opløses eller suspenderes i chloroform analogt med det i DE-offentliggørelsesskrift nr.

2.221.623 beskrevne eksempel, og efter tilsætning af 6 ml pyridin Omsættes i 5 minutter med 4,7 g brom. Der efterrøres ved 25-30°C i 45 minutter, hvorved forbindelsen med den almene formel X for størstedelens vedkommende udfældes som et gult bundfald, som man frasuger og vasker med ether.

Der opnås 10-12 g af forbindelsen med den almene formel X.

Denne kan anvendes som råprodukt til thioneringen som beskrevet i eksempel la.

b) 17 g 2-bromacetylamino-3-[o-chlorbenzoyl]-thiophen opløses i 200-250 ml 141876 15 chloroform, og der omsættes ved stuetemperatur med 20 ml pyridin, efterfulgt af 5 ml brom. Efter 2 timers omrøring udrystes flere gange med vand, chloroformf asen tørres med magnesiumsulfat, og inddampes, og remanensen udrøres med isopropylether.

Udbytte: 10-15 g 2-bromacetylamino-3-:[o-chlorbenzoyl]-5-bromthiophen.

10 g af denne forbindelse opløses i 400 ml ethylacetat, og der gennemledes over et tidsrum af 2 timer gasformig ammoniak ved stuetemperatur. Det udfældede ammoniumbromid frasuges, og filtratet inddampes i vakuum, hvorved man opnår 7-8 g af den tilsvarende aminoacetylaminoforbindelse med den almene formel XI.

7 g af denne forbindelse i 8 0 ml toluen koges med 35 g kiselgel i en vandudlader. Der afkøles til 50-60°C og tilsættes 50 ml methanol. Efter frasugning og udvaskning opnås af filtratet 3-4 g af den ønskede tilsvarende forbindelse med den almene formel X.

Eksempel 3 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methoxy-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diaze-pin.

12 g l,8-dibrom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer i en opløsning af 0,6 g natrium i 70 ml methanol. Derpå inddampes reaktionsblandingen, fortyndes med vand og udrystes gentagne gange med methylenchlorid. Methylenchloridfasen tørres, og methy-lenchloridet afdampes. Af remanensen opnås ved omkrystallisation af ethanol 7 g (76%) af titelforbindelsem med smp. 198-200°C.

Eksempe14 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-methylmercapto-4H-s-triazolo-[3,4-c] r-thieno- [2,3-e]-1,4-diazepin.

0,15 g natrium opløses i 40 ml absolut methanol, og der tilledes til opløsningen 340 mg methylmercaptan. Derpå omsættes opløsningen med 2,5 g 1,8-dibrom- 6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-l,4-diazepin, og der opvarmes til en temperatur på mellem 40 og 50°C. Efter 30 minutters forløb kan der ved tyndtlagschromatografi ikke mere påvises dibromforbinde Ise. Opløsningen inddampes derpå, remanensen optages i methylenchlorid, methylenchloridfasen udtrækkes flere gange med vand, og den organiske fase tørres, opløsningsmidlet afdampes, og remanensen'chromatograferes på en Si02~søjle.

Der opnås 920 mg (40%) af titelforbindelsen med smp. 158-160°C.

141876 16

Eksempel 5 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-cyclohexyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thxeno- [2,3-e]-l,4- diazepin.

a) 3,7 g 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3-e]-thieno-l.,4-dxazepxn-2-thion oplyses i 40 ml dioxan og opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter med 4 g cy-clohexancarbonsyrehydrazid. Efter inddampning af oplysningsmidlet udrives den krystallinske remanens med ether. Der opnås 4,8 g 7-brom-5-(o-chlorpheny1)-2- cyclohexylcarbonylhydrazino-3H-[2,3-e]-thieno-1,4-diazepin med smp.140 C (dekomp.).

b) 4,8 g af hydrazinoforbindelsen i 150 ml toluen koges i 3 timer med 25 g Si02 på en vandudlader. Derpå frafiltreres uopløseligt materiale, og titelforbindelsen elueres med methanol fra kiselgelen. Man opnår 1,6 g (35%) af titelforbindelsen med smp. 179-180°C-

Eksempel 6 l-Ethoxy-8-brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thxeno-[2,3-e]-l,4-diazepin.

En blanding af 3,7 g 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3-*e]-thieno-l,4-dxaze-pin-2-thion, 60 ml n-butanol og 1 g hydrazincarbonsyreethylester opvarmes i 30 minutter under tilbagesvaling. Ved afkøling udfældes 2 g af det dannede hydrazid med smp. 236°G. Krystallerne frasuges og koges med 100 ml xylen og 20 g Si0£ i 3 timer på en vandudlader. Der frasuges, og titelforbindelsen elueres fra kiselgelen med methanol. Udbytte: 0,07 g (37%), smp. 144-146°C.

Eksempel 7 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-tetrahydrofuranyl-(2)-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3_e]-1,4-diazepin.

a) 0,01 mol (3,7 g) 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin-2-thion med smp. 214°C (dekomp.) opvarmes under tilbagesvaling med 50 ml dioxan og 1.3 g tetrahydrofuran-2-carbonsyrehydrazid i 2 timer. Ved hjælp af tyndtlags-chromatografi påvises, at der efter dette tidsrum under de angivne reaktionsbetingelser allerede er sket en ringslutning af det som mellemprodukt dannede 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-2-tetrahydrofuranyl-(2)-carbonylhydrazino-3H-(2,3-e] -thieno-1, 4-diazepin til titelforbindelsen.

Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen chromatograferes på SXO2 ned me-thylenchlorid indeholdende 2% methanol som elueringsmiddel. Efter omkrystallisation af ethanol opnås 3,1 g (66,21) af titelforbindelsen med smp.: 138-140°C.

b) 0,01 mol (3,7 g) 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin-2-thion opvarmes i 3 timer under tilbagesvaling med 50 ml tetrahydrofuran og 1.3 g tetrahydrofuran-2-carbonsyrehydrazid. Der opnås en dybrød opløsning. Efter afdampning af opløsningsmidlet bringes remanensen til krystallisation med lidt ethanol. Krystallerne frasuges og eftervaskes roed ether. Herved opnås 2,8 g 141876 17 (59,77o) 7-brom-5-(o-chlorpheny1)-2-tetrahydrofurany1-(2)-carbonylhydrazino-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin med smp. 199-200°C.

Denne forbindelse opvarmes 1 2 timer på en vandudlader med 20 g kiselgel og 60 ml xylen. Xylen frasepareres, og titelforbindelsen udtrækkes flere gange fra kiselgelen med kogende methanol. Eluatet inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol. Udbytte: 2,0 g (74,7%), snip.: 140-142°C.

Det som udgangsmateriale anvendte 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin-2-thion opnås ifølge angivelserne i eksempel 1 a) i tysk patentansøgning P 24 10 030.9 ved opvarmning af den kendte forbindelse 7-brom- 5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin-2-on med phosphorpentasulfid i pyridin.

Eksempel 8 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-1-tetrahydropyranyl-(2)-4H-$-triazolo-[3,4-c] -thieno-[ 2,3-e]-1,4-diazepin 0,01 mol (3,7 g) 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin-2-thion koges i 3 timer under tilbagesvaling med 80 ml ethanol, 8 ml pyridin og 1,5 g tetrahydropyran-2-carbonsyrehydrazid. Derpå afdampes opløsningsmidlet, og remanensen udrives med kold ethanol.

Der opnås 3,5 g 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-2-tetrahydropyranyl-(2)-carbo-nylhydrazino-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin med smp. 185°C.

Denne forbindelse opvarmes i 2 timer på en vandudlader sammen med 60 ml xylen og 20 g kiselgel. Xylen frasepareres, og titslforbindeIsen udtrækkes fra kiselgelen med kogende methanol. Eluatet inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol.

Der opnås 1,9 g af titelforbindelsen med smp.i 211-212°C.

Eksempe1 9 8-Brom-6-(o-chlorpheny1)-1-( tetrahydropyranyl-(4))-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepin.

0,01 mol (3,7 g) 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3-e]-thieno-l,4-diazepin-2-thion suspenderes i 50 ml tetrahydrofuran og omsættes portionsvis med 0,5 g af en 507»’s natriumhydriddispersion. Ved iskøling holdes temperaturen på 20-25°C. Efter 15 minutters forløb tilsættes 1 ml methyliodid, og derpå omrøres i 30 minutter ved ‘40°C. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen optages i methylenchlo-rid. De uorganiske salte udvaskes med vand. Ved afdampning af opløsningsmidlet opnås den rå methylmercaptoforbindelse.

3,2 g af denne methylmercaptoforbindelse og 1,2 g tetrahydropyranyl-4-car-bonsyrehydrazid koges i 3 timer under tilbagesvaling i 50 ml methanol under gennem- 141876 18 ledning af nitrogen. Derpå afdampes opløsningsmidlet, og der tilsættes 100 ml xy-len og 30 g kiselgel til remanensen. Ringslutningsreaktionen udføres ved 3 timers opvarmning i en vandudlader. Produktet oparbejdes analogt med eksempel 7 b, og der opnås ved omkrystallisation af dioxan 3,4 g (737«) farveløse krystaller med smp.: 257-258°C.

Eksempel 10 8-Chlor-6-(o-chlorpheny1)-1-(tetrahydrofuranyl-(2j-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno- [2,3-e]-1,4-diazepin.

0,01 mol (3,25 g) 7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H-[2,3-e]-thieno 1,4-diazepin, opnået ved omsætning af den tilsvarende thienodiazepinthion med hydrazin (smp.: 236°C, dekomp.), suspenderes i 100 ml tetrahydrofuran og omsættes med 1,0 ml tetrahydrofuran-2-carbonsyrechlorid. Der koges i 5 timer under tilbagesvaling, hvorpå opløsningsmidlet afdampes, og produktet oparbejdes som beskrevet i eksempel 1c. Herved opnås 1,3 g (32%) farveløse krystaller med smp.: 191°C.

Eksempe1 11 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-l-[N-methylpiperidyl-(3)]-4H-s-triazolo-[3,4-Cj-thiena-[2,3-e]-1,4-diazepin og forbindelsens hydrochlorid.

a) 0,1 mol (37,1 g) 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-3H-[2,3_e] -thieno-l,4-diazepin-2-thion opløses eller suspenderes i 300 ml tetrahydrofuran og opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer med 16 g N-methylpiperidyl-3-carbonsyrehydrazid (smp.: 83-85°C, opnået ved omsætning af den tilsvarende ester med hydrazin), idet der gennemledes nitrogen i hele perioden. Efter inddampning optages remanensen i methylenchlorid, vaskes med vand, og opløsningsmidlet afdampes, hvorpå remanensen bringes til krystallisation med ether.

Der opnås 42 g (867») 7-brom-5-(o-chlorphenyl)-2-[N-methylpiperidyl-(3)]-carbonylhydrazino-3H-[2,3-e! -thieno-l·,4-diazepin med smp. 208-209 C (dekomp.).

b) 42 g af denne forbindelse suspenderes i 1400 ml xylen, og der tilsættes ved en temperatur på 100-120°C under omrøring 100 g kiselgel. Efter 1 times opvarmning på en vandudlader afkøles reaktionsblandingen, opløsningsmidlet frasu-ges, og titelforbindelsen udtrækkes fra kiselgelen med varm ethanol.

Der opnås 16 g farveløse krystaller med smp.: 240-241°C.

c) 10 g af basen suspenderes i 20 ml ethanol, og der tilsættes langsomt 20 ml ethanolisk saltsyre. Herved dannes først en opløsning, og derpå udkrystalliserer hydrochloridet. Ved omkrystallisation af ethanol med aktivt kul opnås hy-drochloridet med smp.: 257-258°C (dekomp.).

Endvidere opnås følgende slutprodukter ved de angivne fremgangsmåder: 19 1A1876 , λ 2 o

Eksempel R R R Smp. C Hydrazid af Fremgangs- nr. formel VII C måde: 12 Br Cl —212-213 236 (dekomp.)a 13 Br Cl O 190-191 110 (dekomp.) a 14 Br Cl -<c> 192-193 Olie a 15 Cl Cl 0CH3 160-162 - a 16 Cl Cl 188-189 177 (dekomp.) b 17 Br Cl O- 145-147 - a 18 Br Cl Ό 190-191 212 (dekomp.) b 19 Br Cl 187-188 200 (dekomp.) b 20 Br Br O- 242 - b 21 Br Cl O* 171-180 217-218 (dekomp.) a ch3 22 Br Cl 260-262 217 (dekomp.) a 23 Br Cl mT> 251-253 196 (dekomp.) a 24 Br Cl Ηΐά I 223-225 215-220 (dekomp.) fc 25 .Br Cl |~H~) 187-189 197-198 (dekomp.) a 26 Br Cl IT) 231-233 215-218 (dekomp.) a 27 Br Cl 209-211 213 (dekomp.) b 23 Br Cl S~h\-_ 260-261 204-206 b

Claims

141876 20 Eksempel R1 R2 R3 Smp.°C Hydrazid af Fremgangs- nr- formel VII C måde:

29 Br Br CH^ 205-206 165-168 (dekomp.) b

30 Br F CH3 210 - b

31 Br H CH3 284 - b

32 Br Cl H 216-218 - b

33 Br Cl ic3H7 203-205 - b

34 Br Br 190-191 220 (dekomp.) a

35 Br Br -O 140-141 172 (dekomp.) a Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede 6-aryl-4H-s-tria-Z0I0-/J,4-c/-thieno-/"2,3-e/-l,4-diazepiner med den almene formel I r3~<0* *·—gr»V «> i E-Jsp/ ir* 1 2 hvori R betegner et chlor- eller bromatom, R betegner et hydrogenatom eller et 3 fluor-, chlor- eller bromatom, og R betegner en alkoxy- eller alkylmercaptogruppe med 1-3 carbonatomer, en cycloalkyl- eller cycloalkenylgruppe med 3-6 carbonatomer, en 5- eller 6-leddet mættet eller umættet ring indeholdende et oxygen-, et svovleller et nitrogenatom, hvor en nitrogenholdig ring eventuelt kan være substitueret ved nitrogenatomet med en alkylgruppe med 1-2 carbonatomer, eller, såfremt R betegner et bromatom, også et hydrogenatom eller en alkyl- eller hydroxyalkylgruppe med 1-4 carbonatomer, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 141876 21 'T^C5 · δ~' 12 hvori R 0g R har den ovenfor angivne betydning, og X betegner en SR-gruppe, en NH^-gruppe, en lavere alkoxy- eller alkylmereaptogruppe eller et halogenatom, med en forbindelse med den almene formel III: r3-co-nh-nh2 III 3 hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel IV nr-nh2 cr' . 12 hvori R og R har den ovenfor angivne betydning, med en syre med den almene formel V R3-COOH V • 3 hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller med et funktionelt derivat deraf, eller e) i en forbindelse med den almene formel VI