FI59099B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner Download PDF

Info

Publication number
FI59099B
FI59099B FI750592A FI750592A FI59099B FI 59099 B FI59099 B FI 59099B FI 750592 A FI750592 A FI 750592A FI 750592 A FI750592 A FI 750592A FI 59099 B FI59099 B FI 59099B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
acid
general formula
thieno
Prior art date
Application number
FI750592A
Other languages
English (en)
Other versions
FI750592A (fi
FI59099C (fi
Inventor
Karl-Heinz Weber
Adolf Bauer
Peter Danneberg
Franz Josef Kuhn
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2410030A external-priority patent/DE2410030C3/de
Priority claimed from DE2435041A external-priority patent/DE2435041C3/de
Priority claimed from DE19742445430 external-priority patent/DE2445430B2/de
Priority claimed from DE2460776A external-priority patent/DE2460776C2/de
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of FI750592A publication Critical patent/FI750592A/fi
Priority to FI790244A priority Critical patent/FI60016C/fi
Publication of FI59099B publication Critical patent/FI59099B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI59099C publication Critical patent/FI59099C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

M (ii)KUUltLUTUSJ«LKAISU COQOQ 1 ' UTLÄGGNINGSSKRIFT ° y U ' y (51) K..,k.W3 C 07 D 495/14 SUOMI—FINLAND (21) Patenttlhtkcmui — PattManseknlng 750592 (22) Hik«ml*pllvi — Ansöknlngvdig 28.02.75 ' * (23) Alkupilvi — GlttlfhMsdaf 28.02.75 (41) Tullut |ulkltakil — Bllvlt offentlig 03.09.75
Patentti· ja rekisterihallitus .... , . .
. ^ ' (44) Nlhtlvlkilpanon |a kuuL|ulkal*un pvm. —
Patent· och regfsterstyrelsan Aniökan utligd och utl.skrlftan publltand 27.02.81 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkaui—BajIrd prlorltet 02.03.7*4 20.07.7*+, 2*4.09.7*4, 21.12.7*+ Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2*410030.9, P 2*4350*41.2, P 2*4*45*430.6, p 2*460776.9 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förhundsrepuhliken Tyskland(DE) (72) Karl-Heinz Weber, Gau-Algesheim, Adolf Bauer, Ingelheim am Rhein,
Peter Danneberg, Ockenheim, Franz Josef Kuhn, Bingen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7*+) Leitzinger Oy (5I4) Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen 6-fenyyli-*4H-s-triatsolo-/3,*+c/-tieno-/2,3e/-l,*+-diatsepiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla substituerade 6-fenyl-*4H-s-triazolo-/3,*+c/-tieno-/2,3e/-l ,*+-diazepiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa yleiskaavan I mukaisia substituoituja 6-fenvvli-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiineja,
2 3N
-9 N_>
Ri~1fT (I) jossa on bromiatomi, on vety-/ fluori-, kloori- tai bromiatoni, ja R^ on vetyatomi, alkyyli- tai hydroksialkyvliryhmä, jossa on 1-4 hii- 2 59099 liatomia, alkoksi- tai alkyylimerkaptoryhmää, jossa on 1-3 hiili-atomia, sykloalkyyli- tai sykloalkenyvliryhmää, jossa on 3-6 hiiliatomia, 5- tai 6-jäseninen happi-, rikki- tai typpiatomin sisältävä tyydytetty tai tyydyttämätön rengas, jolloin typpipitoinen rengas voi mahdollisesti olla substituoitu typpiatomissa alemmalla alkvylirvhmällä, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoadditio-suoloja.
Yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden hanpoadditiosuo-lat voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on SH-, NH2“ alempi alkoksi- tai alkyylimerkaptorvhmä tai halo-geeniatomi, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen vhdis-teen kanssa R3 - CO - NH - NH2 (III) jossa r3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 5 9099 b) kaavan IV mukainen yhdiste / NH — NH2 ( Ejn "'TuT “5 V-n/
Cr jossa ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen hapon kanssa R3 - COOH (V) jossa r3 tarkoittaa samaa kuin edellä, täi tämän hapon funktionaalisen joh-dannisen kanssa ja että mahdollisesti jonkin kohdan a) tai b) mukaisesti saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fvsiologisesti sorsivaksi hapnoadditiosuolaksi.
Kohdan a) mukainen reaktio voidaan suorittaa lämpötiloissa välillä 100 - 250°C sekä ilman liuotinta tai myös liuottimissa, kuten meta-nolissa, etanolissa, dioksaanissa, kloroformissa, tetrahvdrofuraanissa, bentseenissä, touleenissa, ksyleenissä tai niiden liuotinten seoksissa haopamen katalyytin (esimerkiksi suolahapno, rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, etikkahappo, propionihappo, bentsee-nisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo) läsnäollessa tai ilman; ne muunnetaan yleensä lopputuotteeksi eristämättä syntvnyttä kaavan VII mukaista välituotetta 4 59099 . NH - NH - COR., * _»_=/ ί T > —N—=N/ A-H.
2 (VII) jossa R1' R2 R3 tark°i-ttavat samaa kuin edellä mutta välituote on kuitenkin mahdollista eristää vaikeuksitta säilyttämällä lievät reaktio-olosuhteet (esimerkiksi huoneen lämpötila).
Kohdan b mukainen reaktio tapahtuu käyttämällä kaavan V mukaista vapaata happoa tai tämän hapon sopivaa funktionaalista johdannaista. Tällaisia ovat esimerkiksi yleiskaavan R^-CiOR'J^ mukainen ortoesteri, yleiskaavan R^-C(=NH)-OR' mukainen imino-eetteri, yleiskaavan R^-C(=NH)-Nl·^ mukainen amidiini, yleiskaavan R^-CONI^ mukainen amidi, yleiskaavan R^-CSNt^ mukainen tio-amidi, yleiskaavan R^-COOR" mukainen esteri (esimerkiksi metyyli-, etyyli- tai nitrofenyyliesteri) , yleiskaavan (R^-CO) ^0 mukainen happoanhydridi, yleiskaavan R^-COHal mukainen haopohalo-genidi tai myös yleiskaavan R3~CN mukainen nitriili. Tällöin näissä yleiskaavoissa R^ tarkoittaa samaa kuin kohdassa a), kun taas R' tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, ja R" aiifaattiscn, arali-faattisen tai aromaattisen alkoholin ryhmää. Iminoeetteri ja amidiini käytetään tavallisesti mineraalihapposuoloinaan, esimerkiksi hydrokloridina.
Reaktion olosuhteet voidaan valita käytetyn hapnojohdannaisen mukaisesti. Reaktio voidaan yleisesti suorittaa sekä ilman liuotinta että 5 59099 myös liuotinta käyttäen (esimerkiksi metanolissa, etanolissa, kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä, tolueenissa tai näiden liuotinten seoksissa) happamen katalyytin (esimerkiksi suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, etikkahappo, propionihap-po, bentseenisulfonihappo tai tolueenisulfonihappo) läsnäollessa tai ilman. Katalyyttinä on hyödyllistä olla mukana myös emästä kuten esimerkiksi 2-metyyli-imidatsolia. Reaktiolämpötila on välillä 0-300°C, parhaiten 20-180°C.
Tämän menetelmän erityismuunnoksia ovat seuraavat:
Menetelmä I
Tässä tapauksessa on kaavan V mukainen happojohdannainen ortoesteri R^-CiOR'J^ (R^ ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä). Reaktio tapahtuu tavallisesti ortoesterin ylimäärän läsnäollessa, jolloin ortoesteri voi toimia samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa välillä 90-100°C tai jossakin edellä mainitussa liuottimessa, mahdollisesti jonkin edellä mainitun katalyytin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välisissä lämpötiloissa.
Menetelmä II
Tässä tapauksessa yleiskaavan V mukainen happojohdannainen on yleiskaavan R^-C(=NH)-OR' mukainen iminoeetteri (R^ ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä). Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti jossakin edellä mainitussa liuottimessa lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen refluksointilämpötila.
Menetelmä III
Tässä tapauksessa yleiskaavan V mukainen happojohdannainen on yleiskaavan R-C (=NH)-NH2 mukainen amidiini. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti emäksisen katalyytin kuten 2-metyyli-imidatsolin läsnäollessa korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi välillä 150-250°C. Jos lämpötila on alhaisempi, esimerkiksi jos reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa, muodostuu ensiksi kaavan VIII mukaista välituotetta 6 59099 /R3 ,NH—N = C^ R —<S^N==\ ^NH2 ’ lT > \==n/ (Ynr 0“" jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä välituote voidaan eristää ja sulkea siinä sen jälkeen rengas kuumentamalla lämpötilassa 150 - 250°C. Eristäminen ei ole kuitenkaan millään tavoin välttämätöntä.
Menetelmä IV
Tässä tapauksessa on yleiskaavan V mukainen happojohdannainen yleiskaavan R^-CONHp tai R^CSNl·^ mukainen amidi t.ai tioamidi ( tarkoittaa samaa kuin edellä). Reaktio voi tapahtua käyttämällä liuotinta tai ilman sitä ja käyttämällä katalyvttiä tai ilman katalyyttiä lämpötiloissa välillä 0°C ja 300°C.
Menetelmä V
Tässä tapauksessa yleiskaavan V mukainen happojohdannainen on kaavan R^-COOR" mukainen esteri, vleiskaavan (R^CO^O mukainen an-hydridi, yleiskaavan R3~C0C1 mukainen hanpohalogenidi tai vleiskaavan R^-CH mukainen nitriili (R^ tai R" tarkoittavat samaa kuin edellä). Ensiksi muodostuu yleiskaavan VII mukainen välituote, joka, kuten kohdassa a) on ilmoitettu, voidaan sulkea renkaaksi .
7 59099
Yleiskaavan I mukaiset lopputuotteet lukuunottamatta yhdistettä, joissa on molekyylin 1-asemassa 5- tai 6-jäseninen tyydyttämätön tai tyydytetty, rikkiatomin sisältävä rengas, voidaan muuntaa haluttaessa tavalliseen tanaan fvsio]ogisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi halogeenivetvhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, sykloheksyvlisulfamiinihanno, sitruunahappo, viinihappo, askorbiinihappo, maleiinihapno, muurahaishappo, salisyylihappo ja metaani- tai tolueenisulfoni-happo ja saman tapaiset.
Yleiskaavojen III ja V mukaiset lähtövhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuudesta. Yleiskaavojen VII ja VIII mukaisten yhdisteiden valmistaminen voidaan suorittaa mainittujen tietojen mukaisesti, mutta yleiskaavojen II ja IV mukaisten yhdisteiden valmistusta kuvataan seuraavassa:
Yleiskaavan IV mukaiset hydratsiinijohdannaiset voidaan valmistaa siten, että yleiskaavan II mukaiset yhdisteet saati,— teen reagoimaan hydratsiinin kanssa. Tämä voi tapahtua jossakin edellä mainitussa liuottimessa, jolloin haluttaessa mukana voi olla jotakin edellä mainittua hapanta katalvvttiä. Lämpötila on tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilan ja reaktio-seoksen refluksointilämpötilan välillä.
Yleiskaava II mukaiset yhdisteet, jotka voidaan joko suoraan saattaa reagoimaan yleiskaavan III mukaisten vhdisteiden 8 59099 kanssa yleiskaavan I mukaisiksi lopputuotteiksi tai reagoimaan hydrat-siinin avulla yleiskaavan IV mukaisiksi yhdisteiksi), valmistetaan tarkoituksenmukaisesti lähtemällä kirjallisuudesta tunnetuista (DT-OS 2 217 157) yleiskaavan IX mukaisista yhdisteistä CX~1 - N (IX) u jossa 1*2 tarkoittaa samaa kuin edellä, siten, että ne halogenoidaan tavalliseen tapaan ja saadut yleiskaavan X mukaiset yhdisteet R H 0 — N / (X) 1*2
O
jossa
Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä (ja jotka osaksi ovat tunnettuja - kts. DT-OS 2 221 623) saatetaan reagoimaan liuottimessa, kuten pyridiinissä, dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa tai niiden seoksissa. Tällöin käytetyt lämpötilat voivat olla huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä. Tällöin saadaan yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X tarkoittaa SH-ryhmää. Ne ovat tautomeerisessa tasapainossa vastaavien tionoyhdis-teiden kanssa seuraavan kaavion mukaisesti: 59099
“s SH
RixS N -Z' RX. S N=^
.—— -Ν' —=-N
(Ha) (Ilb) r ex jossa R·^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä. Sen jälkeen, kun nämä yhdisteet on metallointiaineen kuten natriumetylaatin tai natriumamidin avulla saatettu reagoimaan vastaaviksi suoloiksi liuottimessa, ne voidaan ilman edeltävää erottamista saattaa tavalliseen tapaan reagoimaan alkylointiaineiden kanssa kuten esimerkiksi metyyli- tai al-kyylijodidin kanssa sellaisiksi yleiskaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X tarkoittaa alempaa tioalkyyliryhmää.
Yleiskaavojen IX ja X mukaiset yhdisteet voidaan saada myös patenttijulkaisujen DT-OS 2 107 356 sekä DT-OS 2 144 105 mukaisilla menetelmillä siten, että yleiskaavan XI mukaiset yhdisteet R-. ' ς NH-C0CHoNHo γχ ^•co (XI) dr jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^' tarkoittaa vetyä tai bromia, kondensoidaan intramolekulaarisesti. Tämän reaktion eräs erityisen edullinen muunnos on se, että syklisointi suoritetaan keittämällä tolueenissa käyttämällä vedenerotinta ja lisäämällä piihappogeeliä dehydratointiaineena. Tällöin saadaan oleellisesti korkeammat saannot ja puhtaampia tuotteita.
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa alkoksiryhmää, 10 59099 voidaan saada siten, että yleiskaavan XII mukaiset tunnetut aminoke-tonit R, c NH0 CO (XII) dr' jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan XIII mukaisen halogeenietikkahappo-ortoesterin kanssa (RO) 3C-CH2Hal (XIII) j ossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Hai tarkoittaa klooria, bromia tai jodia, yleiskaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi
OR
R1 - N -= ^CH-Hal τχ \C0 (XIV) R2 σ jossa R, R^, R2 ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä. Jos Hai tarkoittaa klooria, niin yleiskaavan XIV mukaisessa yhdisteessä vaihdetaan ali-faattisesti sitoutunut klooriatomi tarkoituksenmukaisesti ensin Finkelstein-reaktion (so. saattamalla reagoimaan natriumjodidin kanssa asetonissa) kautta jodiin. Saatu halogeeniyhdiste saatetaan sen jälkeen reagoimaan ammoniakin kanssa dioksaanissa tai tetrahydrofu-raanissa. Tällöin syntyy yleiskaavan XV mukainen amino-väliyhdiste 11 59099
.OR
R1 c N = CCT
YlT <c"2 ^ C = O (XV) &' jossa R, R-^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, joka kuitenkin muunnetaan suoraan yleiskaavan Ile mukaiseksi yhdisteeksi
OR
R1 . S .N
ΎΧ > \c «— N ' (Ile) R2 & jossa R, R-^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan II mukaisten yhdisteiden, joissa X tarkoittaa aminoryhmää, valmistaminen voi tapahtua siten, että yleiskaavan X mukaisen yhdisteen, joka on saatu halogenoimalla yleiskaavan IX mukainen yhdiste, annetaan reagoida ammoniakin kanssa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa Lewis-hapon, kuten esimerkiksi titaanikloridin läsnäollessa.
Myös nämä yhdisteet ovat tautomeriassa seuraavan kaavion mukaisesti: 12 59099
H
/ΝΗο I ^NH
s W N =—τ=ζ ^1\^S wN C
ΊύΟ =^ΐΤ> A-R2 R2
Jj (Hd) [^1] (He) joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden hanpoadditiosuoloi1-la on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia. Käytettäessä erilaisia farmakologisia testausmenetelmiä ne ovat osoittautuneet tehokkaiksi anksiolvyttisinä, jännitystiloja laukaisevina ja lihaksia rentouttavina aineina, ja sitä paitsi niillä on voimakas antikonvul s i.i-vinen vaikutus. Imettäväisissä ne lisäävät myös huomattavasti ravin-nonottoa. Huomioinarvoinen on myös niiden erittäin vähäinen toksisuus. Ne ovat parempia kuin tunnetut tieno-1,4-diatsepi.init, joissa ei ole toisia triatsolirenkaita ja jotka tunnetaan esimerkiksi patenttijulkaisuista DT-OS 2 155 403 ja 2 221 623, erityisesti erittäin selvästi esiintulevan, nk. pentetratsoli-testissä osoitettavan anti-konvulsiivisen vaikutuksen suhteen; ja vaikkakin ne tosin muistuttavat vaikutuskuvaltaan patenttijulkaisusta DT-OS 2 229 845 tunnettuja 8-alkyyli-6-aryvli-tieno-/2,3e/-4H-s-triatsolo-/3,4c/-1,4-diatse-piineja, niiden vaikutuksen voimakkuus on yli noin kymmenenkertainen. Erityisen arvokkaiksi ovat osoittautuneet tällöin sellaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat, joissa tarkoittaa bromiato-mia, R2 tarkoittaa kloori- tai bromiatomia, ja tarkoittaa metvv-li-, svkloalkyyli-, tetrahydrooyranyvli-, tetrahydrotiopvranvvli-tai mahdollisesti substituoitua pioeridvyliryhmää.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistettujen vhdisteiden (yhdisteet a-h) ja tekniikan tason mukaisten vhdistedien (yhdisteet i ja j) farmakologi- 13 59099 siä ominaisuuksia, ja erityisesti niiden antikonvulsiivisia ja rauhoittavia vaikutuksia sekä niiden myrkyllisvvttä on verrattu toisiinsa. Vertailussa on käytetty seuraavia yhdisteitä: A. 8-bromi-6- (o-kloori-fenyyli) -1-syklopropyyli-4II-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
B. 8-bromi-6-(o-kloori-fenvyli)-l-metoksi-4H-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
C. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-svkloheksyvli-4H-s-triatsolo- /3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
D. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-syklobutyvli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l/4-diatsepiini.
E. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-syklopentyyli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/t.ieno/2,3-e/-l, 4-diatsepiini.
F . 8-bromi-6- (o-kloori- fenyy li) - l-/t.etrahvdrof uranyy li- { 3) /— 4H-s-triatsolo/3,4-c/tieno-/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
G. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-/tetrahvdropvranyvli-(3)/-4H-s-triatsolo/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
H. 8-bromi-6-(o-kloori-fenyyli)-l-/tetrahyropyranvyli-(4)/-4H-s-triatsolo/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
I. 8-kloori-6-(o-kloori-fenyyli)-1-metyvli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
(DOS 2 405 682) j. 8-etyyli-6-(o-kloori-fenyyli)-l-metvyli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/tieno/2,3-e/-l,4-diatsepiini.
(US-patenttijulkaisu 3 904 641)
Vertailukokeissa on käytetty seuraavia menetelmiä: 1. Pentetratsoli antagonismi (M. I. Gluckmann, Curr. Thor. Res. 7, 721 (1965)). Yhdisteiden keskimäärinen vaikuttava määrä (ΕΠΓΛ) on 30 14 59099 se määrä, joka poistaa pentvleenitetratsolin (125 mg/kg) 50 %:ssa koe-oläimis tä. Pent.y leenitetratsoli annetaan suoneen tunnin kuluttua kocyhdisteen annostuksesta.
2. Konfliktitilanne (passiivinen väistökoe) (J. Geller, Arch. Int. Pharmacodyn. 149, 243 (1964)).
3. Taistolukoe (eristymisen aiheuttama agressiivisuus hiirissä) (Wirth et ai; Arch. Int. Pharmacodyn. 115, 1-31 (1958)).
4. Myrkyllisyys (Litchfield and Wilcoxon, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 (1949)).
Kokoissa käytettiin koe-eläiminä albino hiiriä (NMRI), joiden ruumiinpaino oli 20 - 25 g tai albino rottia (FW-49), joiden ruumiinpaino oli 140 - 200 g ja koevhdisteet annettiin suun kautta suspensiona oliiviöljyssä.
Kokeissa saatiin seuraavassa taulukossa annetut arvot.
Yhdiste ___Koe _____ 1. rotta 1. hiiri YT rotta 3. hiiri 4. hiiri Terän, in- s i MD mg/kg ED^Q mgAg DT1Q mgAg ED5Q mgAg υ>50 mgAg LD50:ED50 " y p.o. p.o. P.O. p.o. ~ p.o.
Λ 4.0 0.4 1.3 0.56 3000 4615 li 0.36 1.7 C 3.5 0.4 0.25 0.3 3000 12000 n 0.74 0.67 | E 0.16 5.8 j F 0.56 2.0 j Γ, 5.7 0.17 0.5 1.4 j 1400 2800 ! π 1.2 0.025 0.5 0.15 i 3000 6000 jTPkn. taso 1 1.8 0.37 5.3 1.9 1800 339 j___J___ 6.5 ___0J5_2.1 1 1.6 I 3070_1462
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vksittäisannos on 0,05-50, parhaiten o, 1-26 mg (oraalisesti) ja päivittäinen annos 5-150 mg.
Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä muiden keksinnön mukaisten tehoaineiden kanssa, mahdollisesti myös yhdistelmänä muiden farmakologisesti aktiivisten tehoaineiden kuten spasmolyyttien tai 8-reseptorisalpaajien kanssa.
15 59099 I. Valmistusesimerkit Esimerkki 1 8-bromi-6-o-kloorifenyyli-l-metyyli-4H-s-triatsolo-/3,4c/~tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini a) 11,5 g kaavan X mukaista 7-bromi-5-o-kloorifenyy1Ϊ-3Η-/2,3e/-tieno- 1,4-diatsepin-2-onia (kts. DT-OS 2 221 623), 100 ml absoluuttista pyridiiniä ja 6,5 g fosforipentasulfidia kuumennetaan 4 tuntia sekoittaen lämpötilassa 55-60°C. Annetaan jäähtyä ja kaadetaan 100 ml:aan kyllästettyä jääkylmää natriumkloridiliuosta. Sakka erotetaan imulla ja pestään vedellä, liuotetaan sen jälkeen 100 ml:aan metyleenikloridia, liuos kuivataan, haihdutetaan ja jäännös käsitellään pienellä määrällä metyleenikloridia. Erotetaan imulla, jolloin saadaan 6 g ruskeita kiteitä, sulamispiste 214°C, hajoaa, kaavan TTa mukaista 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepin-2-tionia.
b) 6,0 g edellistä yhdistettä suspendoidaan 100 ml:aan tetrahydro-furaania ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 minuuttia yhdessä 1.2 g:n kanssa hydratsiinihydraattia. Haihdutetaan noin 10 ml:ksi ja lisätään 20 ml eetteriä ja erotetaan kiteet imulla. Saanto: 5.2 g kaavan IV mukaista 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2-hydratsino-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepiinia, sulamispiste noin 300°C, hajoaa.
c) 5,2 g edellistä yhdistettä suspendoidaan 50 ml:aan orto-etikkahap-potrietyyliesteriä ja lämmitetään lämpötilaan 80°C. Noin 30 minuutin kuluttua syntyy tässä lämpötilassa ensin kirkas liuos, josta myöhemmin eroaa värittömiä kiteitä. Annetaan jäähtyä, erotetaan kiteet imulla ja pestään eetterillä.
Saanto: 5 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 211-213°C.
Esimerkki 2 8-bromi-6-/o-kloorifenyyli/-l-hydroksietyyli-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini 4,8 g 7-bromi-5-/o-kloorifenyyli/-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepin-2-tionia (vert. esimerkki la) ja 3,4 g glykolihappohydratsidia kuumennetaan kiehuttaen 100 ml:ssa n-butanolia ^-kaasukehän alaisena. Keitetään edelleen 5 tuntia refluksoiden, haihdutetaan osittain ja ie 5 9099 kiteytetään otsikkoyhdiste lisäämällä isopropyylieetteriä. Saadaan 60 %:n saannolla teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 224-226°C.
Kaavan X mukaiset lähtöyhdisteet saatiin seuraavasti: a) 0,03 moolia yleiskaavan IX mukaista yhdistettä liuotetaan tai suspendoidaan patenttijulkaisun DT-OS 2 221 623 esimerkin mukaisesti 60 ml:aan kloroformia, lisätään 6 ml pyridiiniä ja sen jälkeen 5 minuutin aikana 4,7 g bromia. Sekoitetaan edelleen 45 minuuttia lämpötilassa 25-30°C, jolloin yleiskaavan X mukainen yhdiste saostuu kellertävänä sakkana, joka erotetaan imulla ja pestään eetterillä.
Saadaan 10-12 g yleiskaavan X mukaista yhdistettä.
Tämä voidaan käyttää raakatuotteena tionointiin.
b) 17 g 2-bromiasetyyliamino-3-/fenyyli)-tiofeenia liuotetaan 200-250 ml:aan kloroformia ja lisätään huoneen lämpötilassa 20 ml pyridiiniä ja sen jälkeen 5 ml bromia. Sekoitetaan 2 tuntia ja ravistellaan useita kertoja veden kanssa, kuivataan kloroformifaasi magnesium-sulfaatilla, haihdutetaan ja sekoitetaan jäännös isoeetterin kanssa. 2-bromiasetyyliamino-3-/ fenyyl.V'-4-bromitiofeenin saanto 10-15 g.
10 g tätä yhdistettä liuotetaan 400 ml saan etyyliasetaattia ja johdetaan 2 tunnin aikana huoneen lämpötilassa kaasumaista ammoniakkia. Saostunut ammoniumkloridi erotetaan imulla, haihdutetaan suodos tyhjössä, jolloin saadaan 7-8 g yleiskaavan XI mukaista aminoasyyliami-noyhdistettä.
7 g tätä yhdistettä, 80 ml tolueenia ja 35 g piihappogeeliä keitetään 1 tunti vedenerottimessa. Jäähdytetään lämpötilaan 50-60°C ja lisätään 50 ml metanolia. Erotetaan imulla ja pestään, jolloin suodokses-ta saadaan 3-4 g yleiskaavan X mukaista haluttua yhdistettä.
Seuraavassa selvitetään yleiskaavan II mukaisen lähtöaineen valmistusta .
0,2 moolia kaavan XII mukaista 2-amino-5-bromi-3-(o-klooribentsoyyli)-tiofeenia ja 78,4 g (0,4 moolia) kloorietikkahappo-ortoetyyliesteriä (kaava XIII) keitetään 8 tuntia sekoittaen yhdessä litrassa bentseeniä, minkä jälkeen noin 4 tunnin kuluttua lisätään 0,01 ml trifluorietikka- i7 59099 happoa. Liuotin haihdutetaan pois ja ortoesterijäännös poistetaan suurtyhjossa.
Raaka-ainetta ja 16-20 g natriumjodidia sekoitetaan 1,5 litrassa asetonia huoneen lämpötilassa 6 tunnin ajan. Haihdutetaan ja jäännös otetaan metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos ravistellaan useita kertoja jääveden kanssa ja kuivataan magnesiumsulfaatilla.
Jäännös (yleiskaavan XIV mukainen raakatuote) otetaan 150 ml:aan absoluuttista dioksaania ja johdetaan 1-2 tunnin aikana ammoniakki-kaasua huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuotin noistetaan tyhjössä, jäännös otetaan metyleenkloridiin, pestään jäävedellä, liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt öljy on otsikkoyhdistettä ja voidaan muuntaa hydratöiinijohdannaiseksi analogisesti edellä kuvatun tiovhdisteen kanssa.
Esimerkki 3 8-bromi-6-(o-kloorifenvyli)-l-svkloheksyyli-4H-s-triatsolo-/3,4-c/-tieno-/2,3-e/-l,4-diatsepiini a) 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenvyli)-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatse-pin-2-tionia liuotetaan 40 ml:aan dioksaania ja kuumennetaan ref-luksoiden 30 minuuttia yhdessä 4 g:n kanssa svkloheksaanikarboni-happohydratsidia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteinen jäännös hierretään eetterin kanssa; saadaan 4,8 g 7-bromi-5-(o-kloo-rifenyyli)-2-sykloheksyvlikarbonyylihydratsiino-3H-/2,3e/-tieno- x 1,4-diatsepiinia, sulamispiste 140°C (hajoaa).
b) 4,8 g hydratsiinoyhdistettä, 150 ml tolueenia ja 25 g Si02:ta kuumennetaan kiehuttaen 3 tuntia vedenerottimessa. Sen jälkeen liukenemattomat aineet erotetaan suodattamalla ja otsikkoyhdiste eluoi-daan metanolilla piihappogeelistä. Saadaan 1,6 g = 35 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sulamispiste 179 - 180°C.
18 59099
Esimerkki 4 l-etoksi-8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepin-2-tionia, 60 ml n-butanolia ja 1 g hydratsiinikarboksyylihappoetyvli-esteriä kuumennetaan refluksoiden 30 minuuttia. Jäähdytettäessä saostuu 2 g muodostunutta hydratsidia, sulamisoiste 236°C. Kiteet erotetaan imulla ja keitetään kiteitä, 100 ml ksyleeniä ja 20 g SiC^sta 3 tuntia vedenerottimessa. Sen jälkeen erotetaan imulla ja eluoidaan otsikkoyhdiste piihappogeelistä metanolilla. Saadaan 0,7 g = 37 % teoreettisesta yhdistettä, sulamispiste 144 - 146°C.
Esimerkki 5 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-tetrahydrofuranyyli-(2)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini a) 0,01 moolia = 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tionia, sulamispiste 214°C (hajoaa), 50 ml dioksaania ja 1,3 g tetrahydrofuraani-2-karboksyylihappohydratsidia kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Ohutlevykromatograafisen kontrollin perusteella todettiin, että tämän ajan jälkeen annetuissa reaktio-olosuhteissa oli välittuotteena syntyneessä 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-2-tetra-hydrofuranyyli-(2)-karboksyylihydratsino-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatse-piinissa jo tapahtunut renkaan sulkeutuminen ja saatu otsikkoyhdistet-tä.
Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsitellään kromatografisesti Sioilla jolloin eluointiaineena käytetään metyleenikloridia, jossa on 2 % metanolia. Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 3,1 g - 66,2 % otsikkoyhdistettä, sulamispiste 138 - 140°C.
b) 0,01 moolia = 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tionia, 50 ml tetrahydrofuraania ja 1,3 g tetrahydro-furaani-2-karboksyylihaDpo-hydratsidia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Saadaan syvänpunainen liuos. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytetään pienellä määrällä etanolia. Kiteet erotetaan imulla ja pestään eetterillä. Tällä tavoin saadaan 2,8 g eli 19 59099 59,7 % teoreettisesta 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli}-2-tetrahydrofura-nyyli-(2)-karbonyylihydratsiino-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepiinia, sulamispiste 199 - 200°C.
Tätä yhdistettä, 20 g piihappogeeliä ja 60 ml ksyleeniä kuumennetaan 2 tuntia vedenerottimessa. Ksyleeni kaadetaan pois ja otsikkoyhdis-te uutetaan piihappogeelistä useampaan kertaan kiehuvalla metanolilla. Eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto: 2,0 g = 74,7 = teoreettisesta, sulamispiste 140 - 142°C.
Lähtöaineena käytetty 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tioni saadaan esimerkin la) tietojen mukaisesti kuumentamalla kirjallisuudesta tunnettua 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)- > 3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepin-2-onia ja fosforipentasulfidia pyri- diinissä.
Esimerkki 6 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-tetrahydropyranyyli-(2)-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini 0,01 moolia = 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tionia, 80 ml etanolia, 8 ml pyridiiniä ja 1,5 g tetrahydropyraani-2-karboksyylihappohydratsidia kuumennetaan 3 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan ja jäännös hierretään kylmän etanolin kanssa. Saadaan 3,5 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)- 2-tetrahydropyranyyli-(2)-karbonvylihydratsino-3H-/2,3e/-t ieno-1,4 -diatsepiinia, sulamispiste 185°C.
Tätä yhdistettä, 60 ml ksyleeniä ja 20 g piihappogeeliä kuumennetaan 2 tuntia vedenerottimessa. Ksyleeni kaadetaan pois ja otsikkoyhdiste uutetaan kiehuvalla metanolilla piihappogeelistä. Eluaatti haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista.
Saadaan 1,9 g otsikkoyhdistettä, sulamispiste 211 - 212°C.
Esimerkki 7 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-1-(-(tetrahydropyranyyli-(4))-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-2,3e/-l,4-diatsepiini 0,01 moolia = 3,7 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 20 59099 1.4- diatsepin-2-tionia suspendoidaan 50 ml:aan tetrahvdrofuraania ja lisätään annoksittain 0,5 g 50-prosenttista natriumhydrididisper-siota. Lämpötila pidetään lämpötilassa 20-25°C jäähdyttämällä jäissä. 15 minuutin kuluttua lisätään 1 ml metyylijodidia ja sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia lämpötilassa 40°C. Haihdutetaan liuotin pois ja jäännös otetaan metyleenikloridiin. Epäorgaaninen suola pestään vedellä. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan raakaa mc-tyylimerkaptoyhdistettä.
3,2 g tätä metyyliyhdistettä, 1,2 g tetrahydropyranyyli-4-karboksyy-lihappohydratsidia ja 50 ml metanolia keitetään 3 tuntia refluksoiden, jolloin samalla johdetaan liuoksen läpi typpeä. Sen jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja jäännökseen lisätään 100 ml ksyleeniä ja 30 g piihappogeeliä. Renkaansulkemisreaktion saattamiseksi loppuun kuumennetaan 3 tuntia vedenerottimessa. Panos jatkokäsitellään esimerkin Ib mukaisesti, jolloin saadaan dioksaanista uudelleenkiteyttämällä 3,4 g = 73 % teoreettisesta värittömiä kiteitä, sulamispiste 257 -258°C.
Esimerkki 8 8-bromi-6-(o-kloorifenyyli)-l-/N-metyylipiperidyyli-(3)/-4H-s-triatsolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-l,4-diatsepiini ja sen hydrokloridi a) 0,1 moolia = 37,1 g 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli)-3H-/2,3e/-tieno- 1.4- diatsepin-2-tionia liuotetaan tai suspendoidaan 300 ml:aan tetra-hydrofuraania ja kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden yhdessä 16 g:n kanssa N-metyylipiperidyyli-3-karboksyylihappohydratsidia (sulamispiste 83-85°C; saatu vastaavasta esteristä hydratsiinilla), jolloin koko ajan johdetaan liuoksen läpi typpeä. Haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, liuotin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetterillä. Saadaan 42 g = 86 % teoreettisesta 7-bromi-5-(o-kloorifenyyli-2-/N-metyyli-piperidyyli-(3) / -karbonyylihydratsiino-3H-/2,3e/-tieno-l,4-diatsepiinia, sulamispiste 208 - 209°C (hajoaa) .
b) 42 g tätä yhdistettä suspendoidaan 1400 ml:aan ksyleeniä ja lisätään samalla sekoittaen 100 g piihappogeeliä lämpötilassa 100 - 120°C. Kuumennetaan 1 tunti vedenerottimessa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään, liuotin erotetaan imulla ja otsikkoyhdiste eluoidaan 2i 5 9099 piihappogeelistä lämpimällä metanolilla. Saadaan 16 g värittömiä kiteitä, sulamispiste 240 - 241°C.
c) 10 g emästä suspendoidaan 20 ml:aan etanolia ja lisätään hitaasti 20 ml etanolipitoista suolahappoa. Tällöin syntyy ensiksi liuos, minkä jälkeen kiteytyy hydrokloridi. Kiteytetään uudelleen etanolista hiilen avulla, jolloin yhdisteen sulamispisteeksi saadaan 257 - 258°C (hajoaa).
Edelleen saatiin seuraavat lopputuotteet edellä kuvatuilla menetelmillä :
Esim. valmis- Lähtöaineyhdisteet Lopputuote Hydrat- n: o tettu ----—.- siini, esim:n kaava mukaan X = II R. = III R,=V R. R„ R Sp.°C o Ί *3 λ. c. S VII/ c 9 1 -SH - Br Cl —/1 212-213 236 ^ ^ (hajoaa) 10 1 -SH -/] Br Cl -C~\ 190-191 110 X— '— (hajoaa) 11 1 -SH rC3 - Br Cl \o 192-193 öljy 12 1 -SH . -£) - Br Cl 145-147 13 2 -NH-NH, — Br Cl 190-191 212 ® V- O (hajoaa) 14 2 -NH-NH 9 — -O Br C1 -O 187-188 200 ' O N-o (hajoaa) 15 2 -NH-NH2 — -(35 Br Br 242 ^ ry 16 1 -SH y-N - Br Cl N—^ 171-180 217-218 "Ό ch3 (hajoaa) 17 1 -SH —/"Λ _ Br Cl /-y 260-262 217 N \=N (hajoaa) 22 5 9 0 9 9
I j ; 1 "I
i ; Lähtöaineyhdisteet i Lopputuote L . valmis-; ; ! ~ .......~...... ..... r " j Sim· tettu j i Hydratsi i- |n:o esim: n X = II R3 III R =V j Rη R, R- Sp. °C nl' kiiaVil 1 ________mukaan ________________0 1 1________________________________ VI1' c ί 18 1 -SH U W - Br Cl HN 251-253 196 I '—1 'v ' (hajoaa) ί 19 2 -NH-NH2 - *£] Br Cl Hi/ 223-225 215-220 H / (hajoaa) 20 1 -SH H S - Br Cl "P S 187-189 197-198 I * f -f (hajoaa) i '21 1 -SH PS - Br Cl 231-233 215-218 j —(hajoaa) 22 2 -NH-NH2 - /h S Br Cl S 209-211 213 ^ '—\ (hajoaa) J 23 2 -NH-NH2 kSs Br Cl j H^~ 260-261 204-206 ; 24 2 -NH-NH2 - -CH3 Br Br CH3 205-206 j 25 2 -NH-NH2 - -CH3 Br F CH3 210 1 26 2 -NH-NH2 - -CH3 Br H CH3 284
! I
; 27 2 -NH-NH9 - H Br Cl Η ί 216-218 ! 28 2 -NH-NH2 - iC3H7 Br C1 iC3H7 ; 203-205 ; 29 1 -SH -/h> - Br Br -(h) 190-191 220 j \-f (hajoaa) j 30 1 -SH - Br Br i-n j 140-141 172 i O — ! O j (hajoaa) j ! !
! ! I I
i ‘ 1

Claims (1)

  1. 23 59099 ^ atenttivaatimus enetelraä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen ' -fenyyli-hli-is-triatsolo -/ i>lc/-tieuo-,·· Γ ,3e/-l. ,1-diatsepiinien vai mi s laini s eks i joilla on kaava I _/2\ R3-n 3N S N—/ fn~*2 jossa or. bromiatomi , i',_ on vety-, fluori-, kloori- tai broniatomi., ja ^2 ot‘ vetyatomi, alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä, jossa on 1-1 hiiliatomia, alkokoi- tai alkyylimerkaptoryhma, jossa on 1-3 hiiliatomia, sykloalkyyli- tai sykloalkenyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, 5~ tai 6-jäseninen , happi-, rikki-tai typpiatomin sisältävä tyydytetty tai tyydyttämätön rengas, jolloin typpipitoinen rengas voi mahdollisesti olla substituoitu typpiatomissa alemmalla alkyy-li ryhmällä, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoaddit iosuol.oju, t u n n < t- S X X t ci j t" * t1» u a) haavan II mukainen yhdiste X ’lY^ 1sN=n' CT! otjjya ja Π, tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on CU-, Nil,,-, alempi alkoksi- tai Uir-yylimerku] toryhirä tai haiogeeniatomi , saatetaan rea- 59099 24 goimaan kaavan lii mukaisen yhdisteen kanssa R3 - CO - NH - NH2 (III) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan IV mukainen yhdiste (IV) jossa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen hapon kanssa R3 - COOH (V) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai tämän hapon funktionaalisten johdannaisten kanssa, joilla on seuraavat kaavat R3 - C(0R*)3 (Va) R3 - C(-NH) - OR' (Vb) R3 - C(-NH) - NH2 (Vc) R3 - CONH2 (Vd) R3 - CS-NH2 (Ve) R3 - COOR" (Vf) R3 ~ (c°)20 (Vg) R3 - C0C1 (Vh) R3 - CN (Vi) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, R' on alempi alkyyliryhmä, ja R" on alifaattisen, aralifaattisen tai aromaattisen alkoholin ryhmä, ja että mahdollisesti menetelmällä a) tai b) saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. 25 59099 Patent, kr av rörfarande for framställning av terapeutsikt värdefulla 6-fenyl-kli-r-triazolo-/-(,dt·,-tier.o-/f ,3e/-l ,]*-diazepiner med formeln I y.N v y/2\ R3—Y 3 N \ί~*2 där är en broraatora R, är en väte-, fluor-, klor- eller broraatom och C H., är ei: väteatom, en alkyl- eller hydroxialkylgrupp med 1—1* kolatomer, en aikoxi-eller alkylnerkaptogrupp med 1-3 kolatomer, en cykloalkyl- eller cykloalkenylgrupp med 3~f kolatomer, en eller 6-ledad en eyre-, svavel- eller kväveatorn innehul-lanae mättad eller omättad ring, varvid den kvävehaltiga ringen eventuellt kun vara substituerad med en alkylgrupp vid kväveatomen, samt deras fysiologiskt lampiiga syraadditionssalter, kanne tee k nat därav, att a ) er. förening med formeln II CT! där . IS oc:: definieratr. ovan, och X är SH-, Nil —, en lägre alkoxi- eller alkyl- merkaptogrupp eller en halogenatom omsättes med en förening med formeln III i< - no - im - im,, (m) J <'
FI750592A 1974-03-02 1975-02-28 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner FI59099C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI790244A FI60016C (fi) 1974-03-02 1979-01-25 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4c)-tieno(2,3e)-1,4-diazepiner

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2410030 1974-03-02
DE2410030A DE2410030C3 (de) 1974-03-02 1974-03-02 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2435041A DE2435041C3 (de) 1974-07-20 1974-07-20 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2435041 1974-07-20
DE19742445430 DE2445430B2 (de) 1974-07-20 1974-09-24 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2445430 1974-09-24
DE2460776A DE2460776C2 (de) 1974-07-20 1974-12-21 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte
DE2460776 1974-12-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI750592A FI750592A (fi) 1975-09-03
FI59099B true FI59099B (fi) 1981-02-27
FI59099C FI59099C (fi) 1981-06-10

Family

ID=27431816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI750592A FI59099C (fi) 1974-03-02 1975-02-28 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4094984A (fi)
JP (1) JPS5930713B2 (fi)
AT (1) AT338799B (fi)
BE (1) BE826179A (fi)
BG (3) BG26392A4 (fi)
CA (1) CA1073904A (fi)
CH (1) CH611900A5 (fi)
CS (1) CS203083B2 (fi)
DD (1) DD120022A5 (fi)
DK (1) DK141876C (fi)
ES (2) ES435223A1 (fi)
FI (1) FI59099C (fi)
FR (3) FR2262525B1 (fi)
GB (1) GB1497527A (fi)
IE (1) IE42737B1 (fi)
IL (1) IL52138A0 (fi)
NL (2) NL163515C (fi)
NO (1) NO140671C (fi)
PH (2) PH15360A (fi)
PL (2) PL96223B1 (fi)
RO (3) RO71260B (fi)
SE (1) SE421794B (fi)
SU (2) SU583758A3 (fi)
YU (3) YU39732B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
AT358049B (de) * 1977-01-27 1980-08-11 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer 1-substi- tuierter 8-jod-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4c) thieno(2,3e)1,4-diazepine und deren salzen
DE2708121A1 (de) * 1977-02-25 1978-09-07 Boehringer Sohn Ingelheim Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FI63033C (fi) * 1977-07-21 1983-04-11 Boehringer Sohn Ingelheim Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner
DE2830782A1 (de) * 1978-07-13 1980-01-24 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
WO1999063977A2 (en) 1998-06-09 1999-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone, triazolam and brotizolam for treating or preventing sleep disorders
DE10116378C2 (de) * 2001-04-04 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen
US6884886B2 (en) * 2001-04-04 2005-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for preparing 6-aryl-4H-S-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines
CN106397452A (zh) * 2016-07-26 2017-02-15 江苏兢业制药有限公司 7‑溴‑5‑(2‑氯苯基)‑1,3‑二氢噻吩并[2,3e]‑1,4‑二氮杂卓‑2‑硫酮的制备方法
JP6843811B2 (ja) 2018-09-19 2021-03-17 岬環境プラン株式会社 撒積貨物船の船艙壁面清掃装置

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3709899A (en) * 1971-04-28 1973-01-09 Upjohn Co 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production
US3751426A (en) * 1971-04-28 1973-08-07 Upjohn Co 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds
US3849934A (en) * 1971-05-03 1974-11-26 Scm Corp Alpha-aryl-n-lower alkyl nitrone-containing compositions useful as anti-fungal agents
US3856802A (en) * 1971-05-10 1974-12-24 Upjohn Co 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES
GB1323277A (en) * 1971-05-10 1973-07-11 Upjohn Co Triazolobenzodiazepines
US3681343A (en) 1971-05-11 1972-08-01 Upjohn Co 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines
US3904641A (en) * 1971-06-18 1975-09-09 Yoshitomi Pharmaceutical Triazolothienodiazepine compounds
GB1332766A (en) * 1971-06-18 1973-10-03 Upjohn Co Triazolo-benzodiazepines
US3767660A (en) * 1971-09-13 1973-10-23 Upjohn Co 4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines
GB1377230A (en) * 1971-09-13 1974-12-11 Upjohn Co 4h-s-triazolo -4,3-a- 1,4-benzodiazepines
GB1387783A (en) * 1972-08-08 1975-03-19 Yoshitomi Pharmaceutical Thiophene derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition thereof
PH12303A (en) * 1973-02-08 1979-01-16 Hoffmann La Roche Thienotriazolodiazepine derivatives
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze

Also Published As

Publication number Publication date
FR2361398B1 (fi) 1980-09-12
CH611900A5 (fi) 1979-06-29
DK141876C (da) 1980-11-17
IL52138A0 (en) 1977-07-31
NO750691L (fi) 1975-09-03
FI750592A (fi) 1975-09-03
CS203083B2 (en) 1981-02-27
CA1073904A (en) 1980-03-18
AT338799B (de) 1977-09-12
YU39890B (en) 1985-04-30
SE7502313L (fi) 1975-09-03
YU39891B (en) 1985-04-30
FR2287449A1 (fr) 1976-05-07
US4199588A (en) 1980-04-22
NL163515C (nl) 1980-09-15
US4094984A (en) 1978-06-13
IE42737B1 (en) 1980-10-08
NL163515B (nl) 1980-04-15
DK80775A (fi) 1975-09-03
FR2361398A1 (fr) 1978-03-10
BG26391A4 (bg) 1979-03-15
JPS5180899A (en) 1976-07-15
SU583758A3 (ru) 1977-12-05
RO71260A (ro) 1983-04-29
JPS5930713B2 (ja) 1984-07-28
NL7502391A (nl) 1975-09-04
YU102482A (en) 1982-08-31
FR2287449B1 (fi) 1979-06-22
BG26392A4 (bg) 1979-03-15
FR2262525A1 (fi) 1975-09-26
RO71261B (ro) 1983-04-30
ATA108975A (de) 1977-01-15
PL96223B1 (pl) 1977-12-31
YU102582A (en) 1982-08-31
GB1497527A (en) 1978-01-12
BE826179A (fr) 1975-08-28
PH15360A (en) 1982-12-10
RO71260B (ro) 1983-04-30
DK141876B (da) 1980-07-07
IE42737L (en) 1975-09-02
YU39732B (en) 1985-04-30
SE421794B (sv) 1982-02-01
SU648104A3 (ru) 1979-02-15
ES435223A1 (es) 1977-05-01
NO140671B (no) 1979-07-09
ES437261A1 (es) 1977-04-01
FR2262525B1 (fi) 1978-08-18
RO66909A (ro) 1981-03-21
FI59099C (fi) 1981-06-10
PL99177B1 (pl) 1978-06-30
PH15120A (en) 1982-08-10
YU47775A (en) 1982-08-31
NL930123I1 (nl) 1993-11-01
BG26390A3 (bg) 1979-03-15
NO140671C (no) 1979-10-17
RO71261A (ro) 1983-04-29
DD120022A5 (fi) 1976-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59099B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner
Acheson et al. Addition reactions of heterocyclic compounds. Part 74. Products from dimethyl acetylenedicarboxylate with thiourea, thioamide, and guanidine derivatives
FI63234C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-enyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar
FI76578B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider.
CA1049009A (en) 6h-thieno (3,2-f)-s-triazolo (4,3-a)-(1,4) diazepines
Hino et al. Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds
US20070232799A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 6-ARYL-4H-S-TRIAZOLO[3,4-c]-THIENO[2,3-e]-1,4-DIAZEPINES
Grossi et al. 1, 5-Benzodiazepines XI. 5-(Dialkylamino) or 5-(alkylthio) substituted 8-chloro-6-phenyl-6H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 5] benzodiazepines with anticonvulsant activity
US3849405A (en) Thieno-(2,3-e)(1,4)diazepin-2-ones
MATsUo et al. Synthesis and biological activity of pyridazinooxazines
Klaubert et al. Synthesis of 5H‐tetrazolo [5, 1‐c][1, 4] benzodiazepines
Giori et al. Synthesis of 4‐thiocarbamoyl‐5‐aminopyrazoles
Cartwright et al. Gas-phase pyrolysis of 4-amino-3-allylthio-1, 2, 4-triazoles: a new route to [1, 3] thiazolo [3, 2-b][1, 2, 4] triazoles
FI63405C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a) (1,4)diazepin-foereningar
Reiter et al. SYNTHESIS OF NOVEL 1, 2, 4-TRIAZOLOQUINAZOLINE RING SYSTEMS
US3991048A (en) Process for the preparation of 1,4-benzodiazepine derivatives
CA1134358A (en) 5-aryl-1-(2-oxazolin-2-yl)-1h-1,4-benzodiazepines and related compounds
FI63032C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1,4-diazepiner
CA2442139C (en) Process for preparing 6-aryl-4h-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepines
DK174623B1 (da) Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstilling af benzo-(chalcogeno)-[4,3,2-cd]indazoler
FI78290C (fi) 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter.
Baraldi et al. An Efficient Procedure for the Synthesis of 5H-6-Substituted-pyrazolo [1, 5-d]-1, 2, 4-triazine-4, 7-diones
FI78102C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido/1,4/oxazepinderivat.
JPS6023116B2 (ja) ジアゼピン化合物の製造方法
FI64161B (fi) Nya substituerade 5-fenyl-tieno-(2,3-e)-1,4-oxazepinon-(1)-er som aer mellanprodukter vid framstaellning av farmakologisktvaerdefull 6-fenyl-4h-s-triazolo-(3,4-c)-tieno-(2,3-e)-1, 4-iazepin samt foerfarande foer deras framstaellning

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN