FI78290C - 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter. - Google Patents
3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78290C FI78290C FI861411A FI861411A FI78290C FI 78290 C FI78290 C FI 78290C FI 861411 A FI861411 A FI 861411A FI 861411 A FI861411 A FI 861411A FI 78290 C FI78290 C FI 78290C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- chloroform
- dihydro
- residue
- dissolved
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- UWGQUXANRQUOCE-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxypyridine-3-carboxylate Chemical group [Na+].C1N(C)CCC1OC1=NC=CC=C1C([O-])=O UWGQUXANRQUOCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- -1 aminoalkyl radical Chemical class 0.000 description 48
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 46
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 41
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 37
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 30
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- UTIJPONGHYYQHD-UHFFFAOYSA-N Cl.O1N=CCC(C=C1)=O Chemical compound Cl.O1N=CCC(C=C1)=O UTIJPONGHYYQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N oxazepin-3-one Chemical class O=C1NOC=CC=C1 LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- HFEQSJSRLWDVHJ-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazepin-5-one Chemical compound O=C1CC=NOC=C1 HFEQSJSRLWDVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGNZODVGZCOGII-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1CC=NOC=C1 RGNZODVGZCOGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BZPCCXDVUVQVJQ-UHFFFAOYSA-N oxalic acid 4H-oxazepin-5-one Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.O1N=CCC(C=C1)=O BZPCCXDVUVQVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CCC(O)C1 FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZRJIAKKDMLYFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepin-3-one Chemical group C1=CC(=O)NOC2=CC=CC=C21 HZRJIAKKDMLYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical class CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVPWZWOSAFWHK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidin-2-ol Chemical compound CCN1CCCC1O LFVPWZWOSAFWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CC=CCNO1 CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPZLFFVWLMGAT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BOPZLFFVWLMGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHRREBHKWLCRN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(N)=O BXHRREBHKWLCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLNAGCSVDVYQU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O QHLNAGCSVDVYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZWWJMAFNEKFU-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-3-yloxypyridine Chemical compound C1NCCC1OC1=CC=CC=N1 FOZWWJMAFNEKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- VVVWULPYHJIKRB-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxazepine Chemical class BrC1=NOC=CC=C1 VVVWULPYHJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLJPPBGJVCFGG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=CC=C1C#N JLLJPPBGJVCFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IMRGVWZLCZERSQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1Cl IMRGVWZLCZERSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBQYOQDBRZRMJ-UHFFFAOYSA-N 4H-oxazepine-5-thione hydrochloride Chemical compound Cl.O1N=CCC(C=C1)=S RXBQYOQDBRZRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRCABUWJPFREBZ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC=COC=C1 BRCABUWJPFREBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPHLVIIKUPJHRD-UHFFFAOYSA-N 4h-oxadiazin-5-one Chemical compound O=C1CON=NC1 VPHLVIIKUPJHRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCDYNMZXEJZWFV-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.O1N=CCC(C=C1)=S Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.O1N=CCC(C=C1)=S MCDYNMZXEJZWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQOOZADDCUZXTP-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.O1N=CCC(C=C1)=S Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.O1N=CCC(C=C1)=S UQOOZADDCUZXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNEYSAVSRHOTSF-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O1N=CCC(C=C1)=O Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.O1N=CCC(C=C1)=O XNEYSAVSRHOTSF-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- YBJPKOOYXZMTKK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C1.S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 Chemical compound C1=CC=NC=C1.S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 YBJPKOOYXZMTKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENVRIRIEWYYQR-UHFFFAOYSA-N C1C=CNC(CO1)=S Chemical compound C1C=CNC(CO1)=S ZENVRIRIEWYYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWMVLMLDWKXHD-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1(N=CC=C(C1)C)O)C Chemical compound CN(CCC1(N=CC=C(C1)C)O)C UGWMVLMLDWKXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNUBLZVWPGUNB-UHFFFAOYSA-N [N].N1C=CC=CC=C1 Chemical class [N].N1C=CC=CC=C1 UMNUBLZVWPGUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNORBQVPURKBP-UHFFFAOYSA-N [N].O1N=CC=CC=C1 Chemical compound [N].O1N=CC=CC=C1 OYNORBQVPURKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVZGJORVTZXFW-UHFFFAOYSA-N [benzyl(dimethyl)silyl]methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CWVZGJORVTZXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005276 aerator Methods 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical class C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLVUHLOOCYBG-UHFFFAOYSA-N eticyclidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(NCC)CCCCC1 IFYLVUHLOOCYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004387 flavanoid group Chemical group 0.000 description 1
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 1
- 150000002208 flavanones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 78290 3-(pyridyylioksi)pyrrolidiini- ja 3-<pyridyyliokei>ateetidii-nijohdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina
Jakamalla erotettu hakemuksesta 833319
Esillä oleva keksintö koskee uusia yhdisteitä, joita voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa 2,3-dihydropyrido^1,47” oksatsepin-5<4H)-oneja ja -tioneja, joilla on antihistamiini-ja antiallerginen vaikutus.
3-aryyli-l,4-bentsokeatsepin-5(4H)-oneja, jotka on substi-tuoitu oksatsepiinityppeen aminoalkyy1iradikaalilla, on esitetty CH-patentissa 505 850 (C.A. 23 98600s).
Flavanonien muuttamista bentsoksatsepinoneiksi, jotka on substituoitu 2-aeemassa fenyyliradikaalilla, on esittänyt Le-vai A. ja Bognar R. Top. Flavanoid Chem. Biochem. Proc. Hung. Bioflavonoid Symp. 4. painos 1973 (julkaistu 1975), 119-123 (C.A. S3 79098η). Trionijohdannaisia on saatu käsiteltäessä fosforipentasulfidillä.
US-patentissa 3 577 415 on esitetty määrättyjä kemiallisia välituotteita, 1-substituoituja-3-substituoituja fenoksipyr-rolidiinejä, esimerkiksi: l-metyyli-3-(2-karbamoyylifenoksi )pyrrolidiini, l-bentsyyli-3-(2-karbamoyylifenoksi )pyrrolidiini, ja 1-metyy1i-3-(2-karboksifenoksi)pyrrolidiini, Tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on kaava (Ϊ>0Τ5-(0Ι^ ? IVa 2 78290 jossa kaavassa pyridiinirengae voi esiintyä kaikissa sen neljässä asemassa, Y on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro tai trifluorimetyyli, R on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, n on 1 tai 2, ja O °
Il II 3 3 Q on -C-NH2, syano tai -C-OR , jossa R on H, happoa neutraloiva ioni tai esteröivä ryhmä.
Kaavan IVa mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää välituotteina valmistettaessa antihistamiiniaktiivisuuden omaavia pyri-doC1,41oksatsepiinijohdannaisia, joilla on kaava
T—(CH ) -Z
(γ)07τί® I T
B R
jossa kaavassa pyridiinirengae voi esiintyä kaikissa sen neljässä asemassa, joka pyridiinirengae mahdollisesti on substi-tuoitu yhdellä tai kahdella Y-radikaa1i1la, jossa Y on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro tai trifluorime-tyy1i, B on happi tai rikki, R on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, n on 1, 2 tai 3, 1 2 Z on -NR R , lH-pyratsol-l-yyli tai lH-imidatsol-l-yyli, ja R ovat vetY' aleropl alkyyli tai fenyyli-alempi alkyyli, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heterosyklisen jäännöksen, joka on 1-pyrrolidinyyli, 2,5-di-: metyylipyrrolidin-l-yyli, 2-metyylipyrrolidin-l-yyli, 1-pipe- ridinyyli, 4-substituoitu piperidin-l-yyli, 4-morfolinyyli tai 1»2,3,6-tetrahydropyridin-l-yyii ja niiden farmaseuttisesti keskeyttäviä suoloja, sillä edellytyksellä, että kun R on 3 78290 vety *L ei Ice* · oe*aan ole primäärinen tai sekundäärinen amiini, ja edelleen eiliä edellytyksellä, että kun n = 3, Z ei ole 1H-pyratsol 1-yyij^ lH-imidatsol-l-yyli, 2,5-dimetyylipyrrolidin- 1 yyli. 2-metyyxipyrrolidin-1—yyli tai 1,2,3,6-tetrahydropy-ridin-l-yyli.
Määriteltäessä edelleen esitettyjen kaavojen symbolien merkitystä, ja niiden esiintyessä muualla tässä selityksessä ja patentti vaatimukeissa, on käytetyillä termeillä seuraava merkitys .
Alempi alkyyli·· käsittää suoran ja haarautuneen ketjun omaavat radikaalit, joissa on 1-Θ hiiliatomia, ja esimerkkeinä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli» butyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, amyyli, isoamyy-li, heksyyli, heptyyli ja oktyyli yms. "Alempi alkoksilla" on kaava —O—alempi alkyyli.
Sykloalkyyli" tarkoittaa primäärisiä, syklisiä alkyyliradi-kaaleja, joissa on 3-9 hiiliatomia, ja se käsittää sellaiset ryhmät kuin syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syk-loheksyyli, metyylisykloheksyyli, sykloheptyyli yms.
"Halo" ja "halogeeni" tarkoittavat fluoria, klooria, bromia ja. jodia ellei muuta ole mainittu.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat” tarkoittavat happoad-ditiosuoloja, hydraatteja, alkoholaatteja ja kvaternäärisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, jotka ovat fysiologisesti sopivia lämminverisille eläimille. Happoadditioeuolat voidaan muodostaa käyttäen joko voimakkaita tai heikkoja happoja. Tyypillisiä voimakkaita happoja ovat kloorivety-, rikki- ja fosforihappo. Tyypillisiä heikkoja happoja ovat fumaa-ri-, maleiini-, meripihka-, oksaali-, sitruuna-, viini-, sykloheksamiini- yms. hapot.
4 78290
Sopivia kvaternäärisiä suoloja ovat esimerkiksi alemmat al-kyy1ihalogenidit ja alemmat alkyylieulfaatit.
"Sulfuroimisaineella" tarkoitetaan mitä hyvänsä ainetta tai aineseosta, joka muuttaa oksatsepinonit oksatsepiinitioneiksi, jollaisia ovat esimerkiksi 2,4-bis < 4-metoks i-f enyyn > -1,2,3,4-ditiadifosfetaani-2,4-disulfidi ja fos f oripentasulfidin ja alkalimetallisulfidin seos, sekä fos f oripentasulf idin seos pyridi iniseä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antihistamiiniaktiivisuus marsuissa. Koemenetelmä on Tozzi'n ym. menetelmän muunnos (Agents and Actions, Voi. 4/4 264-270, 1974 ja on seuraava:
Marsujen annetaan paastota 18-24 h erillisissä häkeissä. Vettä annetaan ad libitum. Koepäivänä injektoidaan kolmen marsun ryhmät intraperitoneaalisesti 30 mg/kg koeyhdisteellä, joka on valmistettu sopivassa väliaineessa. 30 minuuttia myöhemmin injektoidaan histamiinia 1,2 mg/kg <= 2 x LDgg) marginaaliseen korvalaskimoon. Marsujen jääminen eloon 24 tunnin ajaksi on positiivinen osoitus antihistamiiniaktiivisuudesta. Jos koeyhdisteen väliaine on jokin muu kuin vesi, todetaan sen vaikutus kokeilemalla sama määrä vertailueläimiin. Annos, joka suojaa 50 % eläimistä (PDgg) kuolemalta, voidaan saada annos-herkkyyskäyristä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jolla on kaava (ϊ1ο—L0I >
./N. ..N
B
jossa B ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, R on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyy1i-alempi alkyyli ja X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 78290
ZH
jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä minkä jälkeen, haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on happi, saatetaan reagoimaan sulfuroimisaineen kanssa vastaavaksi at-sepiinitioniksi, jossa B on rikki, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on amino, pelkistetään syanoyhdiste, jolla on kaava (Y)o^t®JL /
O XR
jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tarkoittaa samaa kuin kaavassa II, primääriseksi amiiniksi, jolla on kaava
^\/0-^-(CH ) -MH 0 R
jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa Ile, tai c> sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on dimetyyliamino, saatetaan primäärinen amiini, jolla on kaava
yV/O—r—(CH ) -MH
(ΥΐοΤΓ(®X~J " 2
O R
jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa tertiäärisen dimetyy-liamiinin saamiseksi, jolla on kaava O —r— (CH ) -N (CH )
O
e 78290 jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa Ic-1, ja haluttaessa sulfuroidaan saatu kaavan Id mukainen atsepinoni vastaavan tionin saamiseksi, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (y) —f(P)l ) 2 1-3 0-2 / ie O ^CH -fenyyli jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa I Z:lle asetetut ehdot huomioonottaen, reagoimaan natriumin ja ammoniakin kanssa sellaisen yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava f-^Z'Y'O'y'c'Vi.r2 <Y)oTrf®l > jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa Ie, minkä jälkeen haluttaessa menetelmällä a, b, c tai d valmistetun yhdisteen vapaa emäs saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai kvaternäärisen halogenidin tai sulfaatin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi.
Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 2, ovat edullisimpia antihistamiini-aktiivisuutensa johdosta. Menetelmä a) jolla valmistetaan yhdisteitä, joissa on metyyli-tai etyylisivuketju <n = 1 tai 2), muodostaa erään edullisen menetelmän vastaten peräkkäisiä vaiheita A-F kuten jäljempänä esitetään.
Kaavojen Ia, Ic-1, Id, le, If mukaiset yhdisteet sisältyvät kaikki kaavaan I.
7 78290
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Kaaviot I ja 11 kuvaavat välituotteiden valmistusta. R ei ole koskaan vety.
Kaavio III kuvaa reaktiosarjaa valmistettaessa sellaisia lopputuotteita, joissa R on jokin muu kuin vety, ja n on 1 tai 2.
Kaavio IV kuvaa sellaisten yhdisteiden valmistusta, joissa on 2-aeemasea etyyli- ja propyyliradikaalit, jotka ovat omega-substituoidut primäärisellä amiinilla <-NH2>. R ei ole koskaan vety.
Kaavio V kuvaa menetelmiä omega-NI^-eubetituoitujen etyyli-ja propyy1iyhdisteiden muuttamiseksi tertiäärisiksi amiineik si. Tämä on vaihtoehtoinen menetelmä etyylitertiääristen amiinien valmistamiseksi. R ei ole koskaan vety.
Kaavio VI kuvaa sellaisten yhdisteiden valmistusta, joissa R on vety.
Valmistusesimerkit 1-3 kuvaavat kaavojen IVa ja IVb mukaisten yhdisteiden synteesiä tai niiden määrättyjen lähtöaineiden valmistusta. Välituotteet 1-12 (katso myös taulukkoa 1) kuvaavat sellaisten kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta, jotka ovat aromaattisia 2,3-dihydro-l,4-oksatsepin-5<4H>-oneja (ja niiden rikkianalogeja), jotka on substituoitu 2-aeemasea alkyylihalo- tai alkyylisyanoradikaaleilla. Kaavan III mukaisia yhdisteitä muodostetaan reaktioseoksissa tavallisesti niitä erottamatta. Esimerkit 1-37 (katso myös taulukkoa 2> kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.
8 78290
Kaavio I
Välituotteiden valmistus (a) (b) /V°>-(CHa)n I * I TV.
} Hydrolyysi -(CH*) n
(y)o^T®T
Ua » H- tai M.
JHalogenaatti -.(CKe)n (Y>o^{®Xc X h.10-
o" vx R
III
\ Kuumenna ja/tai neutraloi tarvittaessa ^ CK-CcH* ?n-h*13
(Yi<«t®X) Srs.e/|Q
s λ Ilb^ " ^0-2 R 111
Mahdollinen ketjun
Huom: pidentämiseksi . xcs a) R ei ole koskaan vety b) n * 1 tai 2 X « halogeeni (Cl, Br) o.__rCE3) W- aryylisulfonaatti, alkyyli- I^Y n *l sulfonaatti tai X 0-2lsX[i / M * hapon neutraloiva ioni, j—? egim. alkalimegalli 0 R I2c Q « -C-NH2, -CN, -C-0R3 joissa R on H, M tai esteröi-vä radikaali AHvdrolysoidaan kun Q on jokin muu kuin ft ft - ; -C-OH tai C-OM.
**Kaavio, joka kuvaa ehdotettua sidosten muodostamista ja lohkaisemista uudelleen-järjestelyn aikaansaamiseksi -(CH2ll tai 0 m«r®A Χ,ίΧβ
0 R
9 78290
Kaavio II
Vaihtoehtoinen menetelmä pyridorenkaaseen halogenoidun välituotteen valmistamiseksi
/N>sx0'^r-(cHa) -X palautus- w . 0 -(CHa) -X
<%. , Jf-ÄJ „ O r $ £ 1Je dimetyyliformamidi
Huom:
X = Cl, Br. CN
E ja R on määritelty kaavassa I
a) n = 1 or 2
Kaavio III
Lopputuotteiden valmistus (n = 1 tai 2; R = jokin muu kuin H) /vO-S-tCH^-halo 0_(c:^)„-halo ;;; „ ""€Q „ S R ZIb £ k Ha
ZH ZH
+ s, <?'T( CH“ ’ n'Z 0~T- C CH, ) n-2 (Υ)0-ΤΙ"® 1 / *- (Υ)0^2Κν)| )
Sulfuroimis- L Jv /
Ji | aine \— N
S R o j,
Ib Ia
Huom: Z on määritelty samalla tavoin kuin kaavassa I kun n = 1 tai 2.
10 78290
Kaavio IV
Sellaisten primääristen etyyli- ja propyyliaminoyhdisteiden valmistaminen, joissa R on jokin muu kuin vety, syanoväli-tuotteesta.
/V^O-T-tCHa^a-CN ^0 (cHsJj.j-SK,
Pelkistys J
· rt"" I
O R 0 R T
Ile Ia
Kaavio V
Tertiääristen aminoalkyy 1iyhdisteiden lisävalmistus, joissa yhdxsteissä R on jokin muu kuin H
/V/ i-3-NH2 ίσί2} 1“3N (CIV 2 ®μΓ©Ι ) H00CH 'Υ)0-π®Τ )
Ic-1 ° ° Ic-2
Kaavio VI
Sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa on substituoimaton atsepiinityppi (R = H) °^V"(CHs ^ 1-3”2* 0 '-T-C^¾). ,-z* ö u .
CaHs xe Jf
R = bentsyyli R = H
Huom: *Z ei voi olla primäärinen tai sekundäärinen amiini.
11 78290
Edellä esitettyjen menetelmien ja menetelmävaiheiden suhteen valmistettaessa kaavojen I, II ja III mukaisia yhdisteitä voidaan soveltaa seuraavaa tarkempaa selitystä.
Vaiheessa 1 käsitellään lähtöaineyhdisteitä, joilla on kaava IVb (katso kaaviota I), joissa on karboksyy1ihappo tai happoa neutraloiva ioni, kuten alkalimetallisuola pyridiinirenkaaeea ortoasemassa eetterieidoksen suhteen, suhteellisen puhtaana tuotteena tai edullisesti johdettuna reaktioseokeesta, joka on saatu sellaisten esituotteiden hydrolyysistä, joissa on samassa ortoasemassa karbamoyylisyano- tai karboksyylihap-poesterifunktio, oleellisesti erottamatta karboksyylihappoa (tai suolaa) reaktioseokeesta, millä hyvänsä sopivalla halo-genoimisaineella, kuten edellä on kuvattu, edullisesti tio-nyylikloridilla tai trifenyylifosfiinilla ja hiilitetraklo-ridilla. Halogenoiminen toteutetaan jossain sopivassa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti palautusjäähdytetyssä orgaanisessa liuottimessa tai palautusjäähdytetyssä halogenoi-misaineessa, edullisesti tionyylikloridissa. Hyvin laajalla alueella olevia kloorauslämpötiloja voidaan käyttää, esimer- o kiksi huoneen lämpötilasta aina lämpötilaan 100 C tai sen ylä- o puolelle, mutta kuitenkin lämpötilat 50-80 C ovat edullisimpia, jotka lämpötilat soveltuvat käytettäessä palautusjäähdytettyä kloroformia tai tionyylikloridia. Käytettäessä kantajana ylimäärin halogenoimisainetta, kuten tionyylikloridia, haihdutetaan se edullisesti pois. Käytettäessä liuotinta, kuten kloroformia, voidaan se haluttaessa haihduttaa pois. Joka tapauksessa liuos, joka sisältää liuottimen ja kaavan III mukaisia yhdisteitä, tai jäännös, joka sisältää kaavan III mukaisia yhdisteitä, jotka kaikki voidaan todeta infrapuna-analyyein avulla, on käytettävissä seuraavaa vaihetta varten.
Vaiheessa 2 liuotetaan vaiheessa 1 valmistetut halogenoidut, kaavan III mukaiset yhdisteet, mikäli ne eivät jo ole liuo tettuja, orgaaniseen liuottimeen, edullisesti kloroformiin, 12 78290 ja tavallisesti neutraloidaan tai tehdään emäksisiksi, edullisesti käyttäen tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, ja kuumennetaan sitten riittävässä lämpötilassa ja riittävän pitkän ajan niin, että aikaansaadaan karbonyylin fuusio emäksisen typen kanssa ja syklisen amiinin lohkeaminen ja kaavan II mukaisten 2-<2-alkyylikloori- tai bromi-ioksatsepiini-yhdisteiden muodostuminen esimerkiksi palautusjäähdytetyssä trietyyliamiinissa. Jos fuueioitumistaipumus on riittävän suuri, voidaan neutralointi tai emäksiseksi tekeminen jättää pois. Kaavan Ila mukaiset yhdisteet voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi jakamalla sopivan orgaanisen liuottimen tai liuotinseoksen ja vesipitoisen hapon tai emäksen välillä, jota seuraa orgaanisen kerroksen kuivaaminen ja haihduttaminen ja jäännöksen kiteyttäminen uudelleen sopivasta liuottimesta.
Vaiheessa 3 voidaan kaavan Ila mukaiset yhdisteet sopivasti muuttaa oksatsepiinitioniksi (Ilb) kuumentamalla yhdessä sul-furoimisaineen kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa. Tioni (Ilb) voidaan erottaa tavanomaisilla tavoilla, edullisesti jakamalla orgaanisen liuottimen ja laimean alkalimetalliemäksen kesken, ja kiteyttämällä sopivasta liuottimesta, kuten etanolista.
Vaiheessa 4 oksatsepinoni (Ila) saatetaan reagoimaan kalium-syanidin kanssa kuumassa proottisessa liuottimessa käyttäen faasinsiirtokatalyyttiä, kuten tetrabutyyliaromoniumbromidia. Saatu syanoyhdiete uutetaan sitten sopivaan liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin, ja liuos kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään sitten uudelleen sopivasta liuottimesta, kuten etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin seoksesta, tai pelkästään etyyliasetaatista. Voidaan todeta, että valmistetuilla tuotteilla on metyyli- ja etyylisyanosivuketjut (n = i tai 2), mikä johtaa sivuketjun pidentymiseen aminopropyyliksi n = 3 tai vaihtoehtoisesti lähtöaineeksi metyy1iketjun pidentämiseksi aminoetyyliksi.
13 78290
Vaiheessa 5 saatetaan vaiheessa 2 saatu oksatsepinoni (Ila) tai vaiheessa 3 saatu oksatsepiinitioni <IIb) reagoimaan py- 1 2 ratsolin, imidatsolin tai kaavan NHR R mukaisen amiinin 1 2 kanssa, jossa kaavassa R ja R on esitetty edellä kaavan I yhteydessä niin, että saadaan vastaavasti kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä. Viimemainittu reaktio toteutetaan edullisesti käyttäen ylimäärin amiinia, esimerkiksi haihtuvia me-tyyliamiineja käyttäen. Kaavan Ia ja Ib mukaisten tuotteiden vapaat emäkset erotetaan tavanomaisella tavalla poistamalla haihtuvat aineet ja jakamalla laimean vesipitoisen alkalime-talliemäksen ja liuottimen, kuten kloroformin tai metyleeni-kloridin, välillä, jota seuraa haihduttaminen. Vapaa emäs voidaan muuttaa farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi käyttäen vastaavaa happoa, ja kysymyksen ollessa kvaternäärisestä suolasta käyttäen alempi alkyylihalidia tai -sulfaattia ja kiteyttää uudelleen tavanomaisella tavalla. Vapaat emäkset voidaan ottaa talteen happoadditiosuoloista tavallisesti puhtaammassa muodossa jakamalla jälleen suola vesipitoisen emäksen ja sopivan liuottimen välillä, jota seuraa haihduttaminen. Kuten voidaan todeta ja kaaviossa on esitetty, on valmistetun välituotteen sivuketju rajoitettu aminometyy1iin ja amino-etyy1iin (n = 2) .
Haluttaessa voidaan vaiheessa 5 valmistettu yhdiste, jossa B on happi, sulfuroida vaiheessa 6 edullisesti kuumentamalla palautusjäähdyttäen kuivassa pyridiinissä fosforipentasulfi-din kanssa useita tunteja. Saatu tioni erotetaan jäähdyttämällä liuos ja jakamalla sopivan liuottimen, kuten kloroformin, ja vesipitoisen emäksen välillä ja haihduttamalla orgaaninen faasi ja erottamalla tavanomaisella tavalla.
Vaiheessa 7 pelkistetään vaiheessa 4 valmistettu syanoyhdiete (Ile), joka on oksatsepinoni, edullisesti vedyn avulla, käyt- o täen katalyyttinä Raney-nikkeliä, lämpötilassa noin 60 C. Valmistettu primäärinen aminoetyyli- tai aminopropyyliyhdiste (n = 2 tai 3) erotetaan tavanomaisella tavalla edullisesti 78290 happoadditiosuolana, joka voidaan muuttaa takaiein vapaaksi emäkseksi jakamalla sopivan liuottimen ja vesipitoisen emäksen välille ja kuivaamalla ja haihduttamalla tämän jälkeen orgaaninen kerros.
Vaiheessa 8 (katso kaaviota V) muutetaan primäärinen amiini tertiääriseksi amiiniksi valitsemalla sopivat reagoivat aineet. Tällä menetelmällä voidaan valmistaa kaavan I mukaisia tertiäärisiä aminoyhdieteitä, joissa n = 3 ja joita ei voida valmistaa vaiheessa 5, ja lisäksi aikaansaada vaihtoehtoinen tapa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia tertiäärisiä aminoyhdieteitä, joissa n = 1 tai 2. Dimetyyliamiinijohdannaisten valmistus saattamalla primäärinen amiini reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa on tavanomainen menetelmä valmistettaessa tertiäärisiä dimetyyliamiineja, samoin kuin dihalidin reaktio, jolloin saadaan heterosyklinen amiini, kuten 1-pyrrolidino, piperidino tai 4-morfolino.
Vaiheessa 9 muutetaan kaavan I mukainen 4-bentsyylioksiatse-pinonijohdannainen <R = bentsyyli), lukuunottamatta primäärisiä tai sekundäärisiä amiineja, vastaavaksi 4-substituoimat-tomaksi <R » H) oksatsepinoniksi reaktion avulla natriumin ja ammoniakin kanssa ja yhdiste voidaan erottaa siten kuin esimerkissä 68 on esitetty.
Vaihe 10 on valinnainen riippuen siitä, onko kaavan I mukainen yhdiste jo farmaseuttisesti sopivan suolan muodossa vai onko toivottavaa, että se muutetaan joksikin muuksi suolaksi vai halutaanko valmistaa vapaa emäs. Vapaan emäksen saamiseksi jostain kaavan I mukaisesta additiosuolasta jaetaan tämä suola sopivan orgaanisen liuottimen, kuten kloroformin, ja laimean vesipitoisen emäksen välille. Tämä orgaaninen kerros kuivataan ja kondensoidaan niin, että saadaan vapaa emäs, joka sitten haluttaessa saatetaan reagoimaan edellä kuvatun hapon kanssa halutun suolan saamiseksi.
15 78290
Seuraavaeea keksintöä kuvataan lähemmin esimerkkien avulla. Valmietuaesimerkit 1-3 kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden IVa valmistusta. Välituote-esimerkit 1-12 ja esimerkit 1-37 kuvaavat väli- ja lopputuotteiden valmistusta.
Valmistusesimerkki 1
Matrium-2-C(l-metyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi 3-3-pyridiinikarb- oksvlaatti ________
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 6,4 g (0,13 moolia) 50-X:sta natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 50 ml:ssa dime- tyylisulfoksidia, lisättiin tipoittain 6,4 g (0,063 moolia) l-metyyli-3-pyrrolidinolia. Lisäämisen aikana lämpötila nousi o o arvosta 25 C arvoon 31 C. 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 10 g (0,063 moolia) 2-kloorinikotiinihappoa 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, joka aiheutti lämpötilan nou- o sun. Kun lämpötila saavutti arvon 55 C, pidettiin sitä tässä arvossa käyttäen jaksottaisesti jääkylpyä siksi, kunnes lisääminen oli päättynyt. Seos kuumennettiin sitten lämpötilaan o 55-60 C 1,5 tunnin ajaksi, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuskakku suspendoitiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliase- taatti-metanolista. Tuotteen saanto oli 5 g, hajoaa lämpöti- o lassa 240 C. NMR-analyysi osoitti, että yhdiste sisälsi epäpuhtautena 1/3 moolia natriumasetaattia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj jHjgi^OjNa . 1/3C2H302Na : C 51,62; H 5,20; N 10,32 todettu C 51,81; H 5,15; N 10,39
Valmistusesimerkki 2 3-C(1-metyyli-3-pyrrolidinyyli >oksi 3-4-pyridiininitriili- fumaraatti C1: 2 3______
Liuos, jossa oli 55 g (0,55 moolia) l-metyyii-3-pyrrolidino-lia 55 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 22 g (0,58 moolia) 60-X:sta nat-riumhydridi/40 X:sta mineraaliöljyä 300 ml:esa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja 16 78290 eiihen lisättiin tipoittain 74 g <0,53 moolia) 3-kloori-4- eyanopyridiiniä 200 ml:eea dimetyyliformamidia samalla varo- o vaati jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi välillä 30-40 C: Liuosta sekoitettiin 3 tuntia ja eiihen lisättiin yhtä suuri tilavuusmäärä vettä. Liuos tehtiin happamaksi laimean kloori-vetyhapon avulla ja uutettiin isopropyylieetterillä. Vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin avulla ja uutettiin viidesti kloroformilla. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin 50 g:11a fumaarihappoa 400 ml:ssa isopropyylial-koholia ja 40 ml:ssa vettä. Saadut kiteet <51 g; 21 X) otettiin talteen. 2 g suuruinen näyte kiteytettiin uudelleen me-tyyli-isobutyyliketonista. Tuotteen saanto oli 1,5 g, sp. 172-174 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CigH21N309: C 52,42; H 4,86; N 9,65 todettu : C 52,40; H 4,90; N 9,68
Valmietusesimerkki 3
Natrium-2-C <l-syklohekeyyli-3-ateetidinyyli >oksi]-3-pyridiini- karboksvlaatt i_____
Liuos, jossa oli 105 g <0,68 moolia) l-sykloheksyyli-3-atse-tidinolia ja 106 g <0,68 moolia) 2-kloorinikotiinihappoa 400 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin nopeasti tiputtaen 52 g:aan <1,35 moolia) 60-X:sta natriumhydridi/mine— raaliöljyä, joka oli suspendoituneena 400 mlraan kuivaa metyy- o liformamidia, lämpötilassa 60 C. Voitiin todeta heikko eksoterminen reaktio. Kun oli sekoitettu 2 tuntia lämpötilassa o 60 C, seos suodatettiin. Suodoskakku pestiin etyyliasetaatil- o la ja kuivattiin lämpötilassa 80 C/2 mm, jolloin saatiin 174 g <86 X) raakaa otsikossa mainittua yhdistettä.
78290 Välituote 1 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy iipyri{l0[ 3,2-fHl,4]- pK-äät-a?Pin-5 < 4H>-oni-hydrokloridi__________
Kloorivetykaasun annettiin poreilla euepeneioon, joesa oli 150 g <0,61 moolia) natrium-2-C(1-metyyii-3-pyrrolidinyyli)-oksi3-3-pyridiinikarboksylaattia 1 litrassa kloroformia eik-si, kunnes saavutettiin pH-arvo 6. Sekoitettuun seokseen lisättiin 350 g <1,34 moolia) trifenyylifoefiinia ja 350 g <2,3 moolia) hiilitetrakloridia ja saatua sameaa liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 1,5 h. Sitten lisättiin noin 100 ml etanolia ja kuumentaminen lopetettiin. Liuosta sekoitettiin 1 tunti samalla jäähdyttäen ja siihen lisättiin 200 ml iso-ok-taania. Liuosta uutettiin neljästi kaikkiaan Θ00 ml :11a laimeata kloorivetyhappoa. Happamat uutteet yhdistettiin, tehtiin emäksiksi natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin natriumeulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml sekä isopropyylialkoholia että isopropyylieetteriä, ja hapetettiin kloorivedyn eetteriliuoksella. Saatujen kiteiden paino oli Θ2 g <49 X). Osa niistä kiteytettiin uudelleen isopropyy- ... 0 lialkoholista, sp. 149-153 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cji^i^2°2ci2: C 5,09; N 10,11 todettu : C 47,57:H 5,18; N 10,00 Välituote 2 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyylipyridot 3,2-f3Cl,4]- oksateepiini-5<4H)-tioni___ -. Liuokseen, jossa oli 59 g <0,25 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)- 2,3-dihydro-4-metyy1ipyridoC3,2-f]Cl,4]oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia 1500 ml:ssa kloroformia, lisättiin 41,5 g <0,19 moolia) fosforipentasulfidia ja seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 18 h. Seos suodatettiin ja suodos uutettiin laimealla natriumhydroksidilla. Kloroformikerros väkevöitiin ja jäännös liuotettiin 250 ml:aan kiehuvaa isopropyylialkoho- 1Θ 78290 lia. Jäähdytettäessä saostui 28 g <44 X) keltaista kiinteätä ainetta. Osa tätä kiteytettiin uudelleen ieopropyylialkoho- o lista, sp. 134-136 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CjjCjgNjClOS: C 51,46; H 5,10; N 10,81 todettu : C 51,35; H 5,21; N 10,72 Välituote 3 2- <2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1ipyridoC4,3-f3Cl,43- oksatsepin-5(4H)-oni-hvdrokloridi_ 49 g:n (0,11 moolia) näyte 3- C(1-metyy1i-3-pyrrolidinyyli)oksi]-4-pyridiinikarbo-nitriilifumaraattia C1 :2 3 jaettiin kloroformin ja kyllästetyn kaiiumkarbonaatti1iuoksen välillä. Vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti kloroformilla. Kaikki kloroformiuutteet yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 125 ml:aan tbutanolia ja lisättiin 34 g <0,6 moolia) kalium-hydroksidipa 1 los ia . Seosta kuumennettiin huoneen lämpötilassa 88 h ja laimennettiin sitten 150 ml :11a tolueenia. Tämä seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin.
Jäännös liuotettiin kloroformiin samalla jäähdyttäen ja pH säädettiin arvoon 6,0 kloorivetykaasun avulla. Saatu seos väkevöitiin ja 400 ml kuivaa tolueenia lisättiin jäännökseen. Tolueeni poistettiin pyörivässä haihduttajassa (höyrykuumen-nus/alipaine) veden poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 400 ml:aan kloroformia ja siihen lisättiin 63 g trifenyyli-fosfiinia ja tämän jälkeen 70 g hiilitetrakloridia. Liuosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen 2 h ja lisättiin vielä 30 g trifenyy1ifosfiinia. Kun oli kuumennettu vielä 1 tunti palautus jäähdyttäen , lisättiin 70 g lisää hiilitetrakloridia ja 63 g lisää trifenyy1ifosfiinia ja kuumennusta palautusjäähdyttäen jatkettiin 4 h. Liuos uutettiin laimealla natriumhydrok-sidilla ja väkevöitiin sitten. Jäännös jaettiin tolueenin ja laimean kloorivetyhapon kesken. Tolueenikerros uutettiin viidesti laimealla kloorivetyhapolla. Happouutteet yhdistettiin, ΐ9 78290 tehtiin emäksisiksi natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti 7 x 25 cm piioksidigeelipatsaasea asetonin ollessa nestefaasina. Otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs erottui haihduttamisen jälkeen sen määrän ollessa 5,8 g (20 %). Osaan tätä vapaata emästä, liuotettuna isopropyylialkoholiin, lisättiin kloori- vedyn eetteri 1iuosta ja isopropyy1ieetteriä. Muodostuneet ki- o teet otettiin talteen ja kuivattiin, sp. 188-190 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle 4N2O2CI2: C 47,67;H 5,09; N 10,11 todettu : C 48,33;H 5,22; N 9,73 Välituote 4 2-(kloorietyyli >-2,3-dihydro-4-metyylipyridoC 4,3-f3Cl,41oksat- eepiini-5(4H)-tioni_
Liuosta, jossa oli 5 g (0,021 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1ipyridoC4,3-f]fl,4]oksatsepin-5(4H)-onia ja 5,1 g (0,0126 moolia) 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3,2,4-ditio-difosfetaani-2,4-disulfidia 100 ml:sea kuivaa tolueenia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen 2,5 h. Liuos jäähdytettiin ja uutettiin kolmasti natriumbikarbonaattiliuoksella. Tolueeni-kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografieesti (korkeapainenestekromatogra-fia) käyttäen piioksidipatsasta ja etyyliasetaatti-nestefaasia. Fraktio, joka sisälsi tuotteen, väkevöitiin haihduttamalla ja jäännös kiteytettiin etyylialkoholista, jolloin saatiin 0,6 g (11 %) otsikossa mainittua yhdistettä.
Välituote 5 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyylipyridoC 3,4-flfl,43- oksatsepin-5(4H)-oni_________
Liuos, jossa oli 78 g (0,5 moolia) 4-kloorinikotiinihappoa ja 52 g (0,52 moolia) 1-metyylipyrrolidinolia 150 ml:ssa dime-tyyliformamidia, lisättiin suspensioon, jossa oli 44 g (1,1 20 7 8 2 9 0 moolia) 60-%:sta natriumhydridi/mineraaliöljyä 800 mltssa di-metyyliformamidia^sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyy välillä 55-70 C <esikuumennettu lämpötilaan 55°C) Saatu o βθοβ kuumennettiin lämpötilaan 60 C 4 tunnin ajaksi ja suodatettiin kuumana. Suodos väkevöitiin pyörivässä haihduttajaesa (5 mm/höyrykylpy). Jäännös liuotettiin 600 ml:aan vettä ja uutettiin isopropyylieetterillä. Vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 6 kloorivetyhapolla ja liuos väkevöitiin pyörivän haihduttajan avulla <5 mm/höyrykylpy). Jäännös sus-pendoitiin 800 ml:aan kloroformia ja lisättiin 188 g <1,1 moolia) fenyylifosfiinia ja tämän jälkeen 250 ml hiilitetra-kloridia. Seos kuumennettiin varovaisesti lämpötilaan 60°C, jonka jälkeen reaktio tuli eksotermiseksi ja jäähdyttämiseen käytettiin jääkylpyä lämpötilan pitämiseksi halutulla 60-65°C noin 20 minuutin ajan. Jääkylpy poistettiin ja seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan 3,5 h ajaksi ja jäähdytettiin tämän jälkeen. Liuos uutettiin 600 ml :11a vettä ja tämän jälkeen kahdella 200 ml:n erällä IN kloorivetyhappoa. Happokerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi1la ja uutettiin kolmasti kloroformilla. Kloroformi väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti korkeapaine-nestekro-matografian avulla käyttäen piioksidigeeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Tuotteen saanto oli 30 g (25 X). Massa-spektri ja NMR-arvo vastasivat otsikossa mainitun yhdisteen rakennetta.
Välituote fi 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyylipyridoC3,4 — f3Cl,4] — oksatsepiini-5(4H)-tioni-monohvdroklori ^^_ 2-< 2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro-4-metyylipyr ido[3,4-f]C1,4]ok-satsepin-5<4H)-onia, 15 g <0,06 moolia), liuotettiin 200 ml-.aan kuivaa tolueenia ja lisättiin 15 g <0,037 moolia) 2,4-bis < 4-metoks i f enyy1i)-1,3,2,4-ditiafosfetaani-2,4-di-sulfidia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 h ja tolueeni1iuos dekantoitiin. Jäännös jaettiin laimean natrium-hydroksidin ja kloroformin kesken. Kloroformi kuivattiin ja 2i 78290 väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti korkea- paine-nestekromatografiän avulla ("Waters 500 "> käyttäen piidioksidipatsasta ja eluoimisaineena etyyliasetaattia. Se fraktio, joka sisälsi molekyylipainon 257 omaavaa materiaalia, väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin isopropyylialkoholissa kloorivedyllä ja saadut kiteet otettiin talteen. Hydroklori- o dieuolan saanto oli 0,1 g (0,6 %), ep. 168-171 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^Hj^NgOSC^ '· C 45,06; H 4,81; N 9,55 todettu : C 45,15; H 4,98; N 9,26 Välituote 7 2,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-5-oksipyrido [3,2-f3Cl,43oksatee- piini-2-propaaninitriili--- 100 g (0,415 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyi pyridoC3,2-f]Cl,43okeatsepin-5(4H)-oni-hydrokloridia jaettiin laimean natriumhydroksidin vesiliuoksen <200 ml) ja kloroformin (200 ml) kesken. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesikerros uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsufaatin avulla ja o väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa (70 C; vesiaspiraatto-ri). Jäännös, lähtöaineena käytetyn hydrokloridin vapaa emäs, 89 g (0,37 moolia), liuotettiin 150 ml:aan tolueenia ja tähän liuokseen lisättiin 9 g (0,027 moolia) tetrabutyy1iammonium-bromidia. Sitten lisättiin kyllästettyä ka 1iumsyanidin vesiliuosta (100 ml) ja seosta sekoitettiin mekaanisesti palautus jäähdyttäen. 2 tunnin kuluttua lisättiin vielä 3 g (0,009 moolia) tetrabutyyliammoniumbromidia ja 20 ml kaliumsyanidin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 0,75 h palautus jäähdyttäen. Reaktioastian sisältö uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). (Huom. tämän sijasta olisi ollut käytettävä kloroformia). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väke- o voitiin pyörivässä haihduttajassa (70 C; vesiaspiraattori) 1/3 alkuperäisestä tilavuudesta. Jäähdyttämisen jälkeen alkoi kiteytyminen. Kiteet suodatettiin ja pestiin useilla erillä 22 78290 etyyliasetaattia ja ieopropyylieetteriä. 30 g <35 X) vaaleita o kiteitä otettiin talteen, sp. 104-105 C. Näyte kiteytettiin o uudelleen etyyliasetaatista, sp. 104-105 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle c 62,33; H 5,67; N 18,17 todettu : C 62,06; H 5,65; N 17,97 Välituote 8 2-<2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydropyridoC3,2-f]Cl,43- oksatsepin-5< 4H)-oni-hydrokloridi_
Sekoitettuun natriumhydridin mineraaliöljysuspensioon (81,45 g 60-%:sta dispersiota; 2,036 moolia) dimetyylisulfoksidissä o <500 ml), joka oli kuumennettu lämpötilaan 50 C, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2-kloorinikotiinihappoa <142 g; 0,905 moolia) ja N-etyyli-2-pyrrolidinolia <99 g; 0,86 moolia) dimetyylisulfokeidiss <500 ml), sellaisella nopeudella, että o lämpötila pysyi alueella 55-60 C (jäähdyttäminen silloin tällöin oli välttämätön). Kun lisääminen oli päättynyt, sekoi- o tettiin seosta lämpötilassa 50-60 C 1,5 h ja sen annettiin jäähtyä. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin.
Kuiva natriumsuola <172,53 g; 0,62 moolia) suspendoitiin kloroformiin <1 litra). Kloorivetykaasun annettiin poreilla suspension lävitse siksi, kunnes pH-arvo oli 5,76. Tämän jälkeen lisättiin trifenyy1ifosfiinia <365,5 g; 1,395 moolia) ja CC14 <365,5 g) ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen. 45 minuutin kuluessa IR-määritys osoitti 95-X:sen reaktion tapahtuneen. Tämän jälkeen lisättiin vielä trifenyylifosfiinia <100 g; 0,38 moolia) ja CC14 <100 g) ja liuosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen vielä 45 minuuttia. IR-määritys osoitti, että reaktio oli tapahtunut yli 99-%:sesti. Jäähdyttämisen jälkeen liuos uutettiin useita kertoja laimealla kloorivety-hapolla (kaikkiaan 1,5 litraa). Vesipitoinen kerros tehtiin sitten emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja 23 78290 uutettiin kloroformiin <3 x 250 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin pyörivässä o haihduttajassa <70 C, vasiaspiraattori). Jäännösöljy liuotettiin isopropyy1ialkoholiin (500 ml) ja hapotettiin kloorive-tykaasulla. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin öljyä ja tilavuus pieneni 1/3 alkuperäisestä tilavuudesta. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 70 g <0,241 moolia; 28 X) vaaleanrus- o keitä kiteitä, sp. 153-155 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle 0^2^^6^2^2^^-21 ^ 49,50; H 5,53; N 9,62 todettu : C 49,64; H 5,62; N 9,32 Välituote 9 2-<2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydropyridoC 3,2-flCl,4]- oksateePiini-5(4H)-t ioni-hvdrokloridi_
Noin 50 g 2-<2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydropyridoC3,2- f1C1,4]oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia jaettiin laimean natriumhydroksidin vesiliuoksen <50 ml) ja kloroformin <50 ml) kesken. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesipitoinen kerros uutettiin metyleenikloridi1la <2 x 50 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, o suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa <70 C, vesiaspiraattori), jolloin saatiin 39 g <0,153 moolia) vapaata emästä. Täten saatu vapaa emäs liuotettiin kloroformiin <1,2 1) ja tähän lisättiin fosforipentasulfidia <33,9 g; 0,153 moolia) samalla sekoittaen. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos suodatettiin, pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <3 x 300 ml), kuivattiin natriumsulfaatin o avulla ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa <70 C, vesias- piraattori), jolloin saatiin keltaista viskoottista öljyä.
Tämä öljy liuotettiin isopropyy1ialkoholiin (noin 200 ml) ja tehtiin happamaksi kloorivetykaaeun avulla. Jäähdyttämisen o jälkeen otettiin talteen 20 g <43 X) kiteitä, sp. 133-135 C.
24 7 8 2 9 0
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci2Hl6N2OSC12: C 46,91; H 5,25; N 9,12 todettu : C 47,33; H 5,38; N 9,10 Välituote 10 7-kloori-2-(2-kloorietyyli>-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido C 3,2- f3 C1,43oksateepin-5<4H)-oni- 2-<2-kloorietyyli>-2,3-dihydro-4-metyy1ipyridoC 3,2-f3Cl,43-oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia (10 g; 136 moolia) liuotettiin metyy1iformamidiin <150 ml) ja kuumennettiin palautus jäähdyttäen. Sitten lisättiin sulfuryylikloridia (20 g; 0,148 moolia) tipoittain 40-50 minuutin kuluessa. Reaktio-seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia ja tämän jälkeen lisättiin SO2CI2· Jäähdyttämisen jälkeen pullon sisältö jaettiin veden (150 ml) ja bentseenin <150 ml) kesken. Bentseenikerros säilytettiin ja vesikerros uutettiin vielä benteeenillä <2 x 50 ml). Bentseeniuutteet yhdistettiin ja pestiin laimealla ka1iumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 50 ml) ja tämän jälkeen laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella (2 x 50 ml). Bentseenikerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja o väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa (noin 70 C, vesiaspi-raattori), jolloin saatiin 2,61 g raakaa materiaalia. Tämä raaka materiaali kiteytettiin uudelleen isopropyy1ieetteristä, jolloin saatiin 1,25 g (12,6 %) valkoisia kiteitä, sp. 78- o 79 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj: ^ 48,02;H 4,40; N 10,18 todettu : C 48,07;H 4,53; N 10,10 Välituote 11 7-kloori-2-(2-kloor i etyy1i)-2,3-d ihydro-4-metyy1ipyr ido C 3,2- f 311.4 3oksatsepiini-5(4H)-tioni_ 6,0 g (0,022 moolia) 7-kloori-2-(2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro- 4-metyy1ipyridoC3,2-f][1,43oksatsepin-5(4H)-onia suspendoi- 25 7 8 2 9 0 tiin 200 ml:aan tolueenia. Tähän suspensioon lisättiin 2,4-bie <4-metoke i f enyy1i)-1,3-di t ia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfi-dia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen 2 tuntia. Koska reaktio ei ollut tapahtunut täydellisesti, lisättiin vielä 3,0 g 2,4-bis<4-metoksifenyyli>- 1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidia ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 2 h ja sen annettiin seistä 56 h huoneen lämpötilassa. Tolueenikerros dekantoitiin ja pestiin 50 ml :11a laimeata natriumhydroksidin vesiliuosta ja 50 ml :11a laimeata kloorivetyhappoa. Tolueeni poistettiin pyörivässä o haihduttajassa (noin 80 C; vesiaspiraattori). Raaka öljy kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin o 3,5 g <54 %) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 125-127 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C : C 45,37; H 4,15; N 9,62 todettu : C 45,40; H 4,20 N 9,71 Välituote 12 2-(kloorimetyyli)-4-sykloheksyyli-2,3-dihydropyridoC3,2-f]
Cl . 4 3oksateepin-5<4H)-oni_.
15 g:n <0,05 moolia) näyte menetelmästä 23 saatua natrium-2-C <1-sykloheksyy1i-3-atsetidinyy1i)oksi 3-3-pyridiini-karbokey-laattia suspendoitiin 100 ml:aan kloroformia ja siihen johdettiin kloorivetyä siksi, kunnes pH pysyi arvossa 5,8. Tähän sekoitettuun seokseen lisättiin 18 g tionyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. IR-spektri -1 osoitti huipun arvossa 1770 cm , joka on luonteenomainen hap- pokloridille. Sitten lisättiin 40 ml trietyyliamiinia tipoit- o tain samalla lämpötilaan noin 25 C jääkylvyn avulla jäähdyttäen. Kloroformiliuosta sekoitettiin vielä puoli tuntia ja se uutettiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti 7 x 20 cm piidi-oksidipatsaassa käyttäen eluoimisaineena etanolia. Haluttu materiaali oli ensimmäinen, joka poistettiin patsaasta. Eta-noliliuos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin kerran etyyli- 26 7 8 2 9 0 asetaatti-isopropyylieetteristä ja kerran isopropyylialkoho- lista. Otsikossa mainitun yhdisteen saanto oli 1 q (7 %), sp o 120-122 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci5H19N202C1: C 61,12; H 6,50; N 9,50 todettu : c 61,11; H 6,62; N 9,32
Esimerkki 1 2-C2-(dimetyyliamino)etyyli 3-2,3-dihydro-4-metyylipyridoC3,2- f]C1.43oksatsepin-5<4H)-oni-fumaraatti [2:33_ 90 g:aan <0,8 moolia) 40-X:sta dietyyliamiinin vesiliuosta lisättiin teräspommissa 25 g <0,09 moolia) 2-<2-kloorietyy- 1i)-2,3-dihydro-4-metyylipyridoC3,2-f]C1,4]oksatsepin-5<4H>- o oni-hydrokloridia. Seosta kuumennettiin lämpötilassa 100 C 15 h varovasti sekoittaen. Seos jaettiin käyttäen laimeata natriumhydroksidia ja kahta kloroformiuuttamieta. Kloroformi-kerrokset yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännös, jonka muodosti pääasiallisesti otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, liuotettiin 200 ml:aan isopropyylialkoholia ja tähän lisättiin 9 g oksaalihappoa. Oksalaattisuola kiteytettiin uudelleen 95-X:sesta etanolista, jolloin saatiin 18 g tuotetta. Oksalaattisuola muutettiin sitten vapaaksi emäkseksi jakamalla kloroformin ja laimean natriumhydroksidin kesken ja haihduttamalla kloroformikerros. Jäännös, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, liuotettiin isopropyylialkoholiin ja saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa, jolloin saatiin 13 g o valkoista kiinteätä ainetta <34 X), sp. 146-148 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH2gN20g: C 53,90; H 5,90; N 9,92 todettu : C 53,76; H 6,02; N 9,96 27 78290
EeimgrKlU 2 2-C 2-<dimetyyliamino> etyyli 1-2,3-dihydro-4-metyylipyrido-C3,2-f3Cl,43oksatsepiini-5( 4H)-tioni-fumaraatti C1 : 11 , 9ta.n9li._I2:13_
Liuokseen, jossa oli 32,8 g (0,29 moolia) 40-X:sta dimetyy-liamiinin vesiliuosta ja 100 ml etanolia teräspommissa, lisättiin 15 g (0,058 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4- metyylipyridoC3,2-f3Cl,43oksateepiini-5(4H)-tionia. Seosta o kuumennettiin lämpötilassa 100 C 18 h samalla varovaisesti sekoittaen. Liuos jäähdytettiin ja jaettiin kloroformin ja laimean natriumhydroksidin kesken. Kloroformikerros kuivattiin natriumsulfaati1la ja väkevöitiin. Jäännöksen muodosti pääasiallisesti otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs ja se liuotettiin isopropyy1ialkoholiin ja saatettiin reagoimaan 7 g:n kanssa fumaarihappoa. Fumaraattisuola kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 19 g (86 X) o tuotetta, sp. 105-129 C. 14 g:n näyte tätä suolaa kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 10,5 g keltaista o kiinteätä ainetta, sp. 103-118 C. NMR-spektri osoitti, että kiteet sisälsivät 1/2 moolia etanolia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C35H52N6O11S2 '· ^ 53,45;H 6,48; N 10,39 todettu : C 53,07;H 6,53; H 10,23
Esimerkki 3 2-12-(dimetyyliamino)etyyli3-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido-C3.2-f 3 C1.43oksateepiini-5(4H)-tioni-fumaraatti C1;13 Liuokseen, jossa oli 113 ml (1,0 moolia) 40-X:sta dimetyyli-amiinin vesiliuosta ja 326 ml etanolia teräspommissa, lisättiin 48,4 g (0,189 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4- metyyli-pyridoC3,2-f3Cl,43oksatsepiini-5(4H)-tionia. Seosta o kuumennettiin lämpötilassa 100 C 14 h. Etanoli poistettiin pyörivässä haihduttajassa, jolloin jäännökseen jäi jonkin verran vettä. Tämä jäännös liuotettiin 200 ml:aan metyleeni-kloridia ja pestiin kolmasti 100 ml:n erillä 20-X:sta kalium- 28 7 8 2 9 0 karbonaatin vesiliuosta. Yhdistetyt vesikerrokset uutettiin kolmasti 150 ml:n erillä metyleenikloridia. Metyleenikloridi-liuokset yhdistettiin ja niitä käsiteltiin hiilellä. Hiili erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy liuotettiin 215 ml:aan isopropyyli-alkoholia ja liuosta kuumennettiin niin, että se kiehui hitaasti. Isopropyylialkoholiliuokseen lisättiin sitten liuos, jossa oli 21,9 g <0,19 moolia) fumaarihappoa 150 ml:ssa kiehuvaa metanolia. Saatiin kiteinen kiinteä aine, joka painoi 63,4 g (88 X). Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 95-X:sesta etyylialkoholista. Kiteet erotettiin suodattamalla ja niitä hangattiin isopropyylieetterissä huoneen lämpötilassa ja erotettiin jälleen suodattamalla. Kun oli kuivattu tyh- o jossa yli yön lämpötilassa 85 C saatiin 72,45 g (79 X) kitei-o tä, sp. 130-133 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^7H23N3O5S: C 53,53; H 6,08; N 11,02 todettu : C 53,23; H 6,11 N 10,64
Esimerkki 4 2-[2-(dimetyy1iamino)etyyli 1-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido- C4.3-f3 C1.4 3oksatsepiini-5(4H)-tioni-hYdrokloridi C2:33
Liuokseen, jossa oli 0,5 g (0,002 moolia) 2-(2-kloorietyy1i)- 2,3-dihydro-4-metyy1ipyridoC4,3-f3Cl,43oksatsepiini-5(4H)- tionia 20 ml:ssa etyylialkoholia, lisättiin 2 ml 40-X:sta di- metyy1iamiinin vesiliuosta. Seosta kuumennettiin teräspommis- o sa lämpötilassa 100 C 14 h. Saatu liuos suodatettiin ja väke- vöitiin. Jäännös liuotettiin isopropyylialkoholiin ja siihen lisättiin muutamia tippoja kloorivedyn setteriliuosta. Hyd- rokloridisuolan kiteet kiteytettiin uudelleen liuottamalla etyylialkoholiin ja keittämällä samalla kun etyylialkoholi korvattiin isopropyylialkoholilla. Tuotteen saanto oli 0,3 g o <47 X), sp. (hajoaa) yli 200 C.
29 7 8 2 9 0
Analyysi:laskettu yhdisteelle C2gH41Ng02S2Cl3:C 48,78;H 6,46; N 13,13 todettu :C 49,34;H 6,47; N 13,03
Esimerkki 5 2-C 2-<dimetyy1iamino)etyy1i1-2,3-dihydro-4-metyylipyrido- [3.2-f Π 1.4 3oksatsepiini-5<4H?-tioni-metaiodidi_ 2-[2-< dimetyy1iamino)etyyli 1-2,3-dihydro-4-metyy1ipyridoC 3, 2-f]C1,4]oksatsepiini-5<4H)-tioni-fumaraatti Cl:ll etanolissa C 2;13, 3,8 g <0,01 moolia), jaettiin kloroformin ja laimean natriumhydroksidin kesken. Kloroformiuute kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 15 ml:aan metyyli-isobutyyliketonia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 1,4 g <0,01 moolia) metyylijodidia 15 ml:sea isobu-tyy1iketonia. Kiteytettäessä uudelleen 50-X:sesta etanolista - 50-X:sesta metyyli-isobutyyliketonista saatiin 2,5 g <78 X) o tuotetta, sp. 221-225 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle 0^^22^3001: C 41,28; H 5,44; N 10,31 todettu : C 41,29; H 5,51; N 10,30
Esimerkki 6 2-C 2-<dimetyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-4-metyylipyridoli 3 , 4-f 3 C 1 , 4 !lokeateepin-5 < 4H> -oni-oksalaat t i <1:2) hemi- hvdraatti_
Liuos, jossa oli 5 g <0,02 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-di-hydro-4-metyylipyridoC3,4-f3Cl,43oksatsepin-5<4H)-onia 25 ml:ssa dimetyyliamiinia, johdettiin suljettuun astiaan ja sitä sekoitettiin siinä 72 h. Astia avattiin ja ylimääräisen dimetyyliamiinin annettiin haihtua. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä ylimääräisen di-metyyliamiinin poistamiseksi. Jäännös jaettiin laimean nat-riumhydroksidin ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaatti-liuos väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin 3 g:11a <0,033 30 7 8 2 9 0 moolia) oksaalihappoa 50 ml:esa isopropyylialkoholia ja käyttäen riittävästi vettä suolan liuottamiseksi kiehuvaan liuokseen. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen samasta liuotti-mesta. Tuotteen saanto oli 5,3 g <60 X), sp. 179-161°C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C34H48N6021: C 46,48; H 5,52; N 9,58 todettu : c 46,58; H 5,70; N 9,61
Esimerkki 7 2-C < 2-dimetyyliamino> etyyli 12,3-dihydro-4-metyy1ipyrido-L3^.4r£iC.1.43oksateePiini-6<4H)-tioni-oksalaatti < l .2) 4 g:n (0,009 moolia) näyte 2-C2-< dimetyyliamino)etyyli]-2,3dihydro-4-metyylipyridoC3,4-f]C1,4]oksatsepin-5<4H)-oni-oksalaattia (1:2) hemihydraattia jaettiin laimean natriumhydroksidin ja kloroformin kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin kolmasti ja yhdistetyt kloro-formiuutteet kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöi-tiin. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan kuivaa tolueenia ja vä-kevöitiin jälleen tyhjössä kuivaamisen aikaansaamiseksi. Jäännös liuotettiin kuivaan pyridiiniin (10 ml) ja sitä käsiteltiin 2,8 g:lla (0,01 moolia) f os f oripentasulfidia. Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 20 h. Jäähdytetty seos jaettiin laimean natriumhydroksidin ja kloroformin kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin kolmasti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin. 1 g jäännöstä käsiteltiin 0,6 g:lla oksaalihappoa iso-propyy1ialkoholi/10-X:sessa vedessä. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla. Oksalaattisuolan saanto oli 0,37 g, ap. 111-114 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C17H23N3SOg: C 45,84; H 5,20; N 9,43 todettu : C 45,46; H 5,38; N 9,28 78290
Esimerkki 8 2-(2-aminopropyyli)-2,3-dihydro-4-metyyii-PyridoC3,2 — f3Cl,43 — oksateepin-5(4H)-oni-oksalaatti Cl ; 13__ 5 g (0,22 moolia) 2,3-dihydro-4-metyyli-5<4H)-oksopyridoC3,2-f 3 C 1,43oksatsepiini-2-propaaninitriili‘ä 150 ml:eea etanolia käsiteltiin 1,5 g:11a Raney-nikkelia. Seos hydrattiin Parr- 0 2 laitteietoeea lämpötilassa 60 C ja paineessa noin 2,8 kp/cm . Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin 3,9 g:lla oksaalihappoa 130 mlrssa kiehuvaa isopropyylialkoholia, joka sisälsi 2 ml vettä. Kuuma liuos suodatettiin ja sen annettiin jäähtyä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista. Oksalaattihemihydraa- o tin saanto oli 3 g <43 X), sp. 126-134 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C28H40N6°7; C 50,30; H 6,03; H 12,57 todettu : C 50,46; H 5,71; N 12,21
Esimerkki 9 2,3-dihydro-4-metyy1i-2-C2-< 4-morf olinyyli)etyyli 3pyrido- C3.2-MC14 3oksataepin-5<4H)-oni-maleaatti C1:1 3___ 16 g <0,58 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli-pyridoC3,2-f3[i,43oksateepin-5<4H)-oni-hydrokloridia liuotettiin morfoliiniin <30 ml) ja sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin laimeata natriumhyd-roksidiliuosta (50 ml) ja saatua seosta uutettiin kloroformilla <3 x 30 ml). Kloroformi poistettiin pyörivässä haihdut- tajassa aspiraattoria käyttäen. Jäännösmorfoliini poistettiin o tyhjössä lämpötilassa 50 C (pyörivä haihduttaja). Jäännöksenä saatuun vapaaseen emäkseen <15,5 g; 0,053 moolia) lisättiin isopropyylialkoholia <1 litra) ja maleiinihappoa <9,24 g; 0,080 moolia). Seos kuumennettiin kiehumispisteeseen ja kir- o kas liuos jäähdytettiin lämpötilaan 20 C ja annettiin seistä tässä lämpötilassa useita tunteja. Muodostuneet kiteet 16 g <68,1 %) kiteytettiin uudelleen ieopropyy1ialkoholista, sp. o 163-165 C.
78290
Analyysi: laskettu yhdisteelle C19H25N307: C 56,01; H 6,18; N 10,31 todettu : c 55,71; H 6,21; N 10,18
Esimerkki 10 2,3-dihydro-4-metyyii-2-C2-<1-pyrrolidinyyli)etyyliHpyrido- 13.2- f 3 Cl.. 4 3oksats«nin-ft(4H)-oni-fumaraatti Cl: 13_ Näyte, jossa oli 16 g (0,058 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3- dihydro-4-metyylipyridoC3,2-f]C1,43oksatsepin-5<4H)-oni- hydrokloridia, liuotettiin 65 ml:aan pyrrolidiiniä. Sekoitettu o liuos kuumennettiin lämpötilaan 80 C ja sen annettiin olla tässä lämpötilassa 3 h. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin laimeata natriumhydroksidiliuosta <50 ml). Saatu liuos uutettiin kloroformilla <3 x 30 ml) ja väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kiehuvaan isopropyy1ialko-holiin (500 ml) ja lisättiin fumaarihappoa <9,2 g; 0,079 moolia). Liuos suodatettiin kuumana ja suodos jäähdytettiin läm-o potilaan 20 C ja sen annettiin olla tässä lämpötilassa useita tunteja. Saadut kiteet 14 g (47,8 X) otettiin talteen ja ki- o täytettiin uudelleen isopropyy1 ialkoholista, sp. 147-149 c. Analyysi: laekettu yhdisteelle C23°10N3H29: C 54,43; H 5,76; N 8,28 todettu : C 54,38; H 5,83; N 8,27
Esimerkki 11 2-C 2-<dibutyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-4-metyy1i-pyrido- 13.2- f]C1.4 ] ok sat e enin-5 < 4H) -oni-maleaatt i [1:1]____ 16 g <0,058 moolia) 2-(2-kloor ietyyl i )-2,3-dihydro-4-metyy ^ pyridoC3,2-f]C1,4]oksatsepin-5(4H)-oni-hydrokloridi liuotettiin dimetyyliformamidiin (30 ml) ja di-n-butyy1iamiiniin o (30 ml). Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 90 C 3 h ja lämpötilassa 100 C 2,5 h. Liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 50 ml laimeata natriumhydroksidiliuosta. Saatu seos uutetta '•iin 33 7 8 2 9 0 kloroformilla (3 x 50 ml). Kloroformi poistettiin pyörivässä o haihduttajassa käyttäen vesiaepiraattoria lämpötilassa 50 C.
Jäännöksenä oleva dimetyyliformamidi ja di-n-butyy1iamiini o poistettiin alhaisessa tyhjössä lämpötilassa 50 C (pyörivä haihduttaja). 13,6 g:aan (0,041 moolia) jäännöksenä saatua vapaata emästä lisättiin isopropyy1ialkoholia (900 ml) ja oksaalihappoa 5,6 g (0,062 moolia) ja liuos kuumennettiin kiehumispisteeseen. Kirkasta liuosta jäähdytettiin yli yön läm-o
Potilassa 20 C ja suodatettiin, jolloin saatiin 13,6 g (56,5 X) kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen isopropyylial- o kohdista, sp. 195-196 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^21^33^3^61 C 59,59; H 7,85; N 9,72 todettu : C 59,37: H 7,91; N 9,86
Esimerkki 12 2-C 2-(dietyy1iamino)etyyli D-2,3-dihydro-4-metyylipyridoC 3,2- fC]1,4 3oksatsepin-5<4H)-oni-oksalaatti C1:13- 16 g (0,058 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli-pyrido[3,2-f3C1,43oksatsepin-5(4H)-oni-hydrokloridia suspen-doitiin dietyyliamiiniin <30 ml). Tätä suspensiota sekoitettiin 72 h huoneen lämpötilassa. Massaspektri osoitti, että reaktio oli tapahtunut 33-X:sesti tässä vaiheessa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 h. Dietyylismiini pois- o tattiin pyörivän haihduttajan avulla (70 C, vesiaepiraattori). Jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 30 ml). Orgaaninen o kerros väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa (70 C, vesiaspi-raattori). Jäännös liuotettiin kiehuvaan isopropyy1ialkoho-liin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 18,6 g (87,7 X) vaaleanruskeita kiteitä o (sp. 150-155 C). Niiden näyte kiteytettiin uudelleen vielä o kolmasti isopropyylialkoholista, sp. 156-157 C.
34 7 8 2 9 0
Analyysi: laskettu yhdisteelle C17H25N30g: C 55,57; H 6,86; N 11,43 todettu ; C 55,28; H 6,85; N 11,27
Esimerkki 13 2.3- dihydro-4-metyyli-2-C2-<1-piperidinyy1i)etyyli;]pyrido-C3.2-ai.l.43.9ta&U-SPin-5<4H)-oni-0kaa laatti C1 : 1 j_ 4 g (0,015 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-mstyyli-pyridoC3,2-f3Cl,4]oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia liuotettiin piperidiiniin <30 ml) ja kuumennettiin lämpötilassa 80 C samalla sekoittaen 20 minuutin ajan. Piperidiini poistettiin pyörivän haihduttajan avulla <85 C, tyhjöpumppu) ja jäännös liuotettiin kloroformiin <50 ml). Orgaaninen kerros pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 20 ml) ja väkevöitiin pyörivän haihduttajan avulla <80 C, vesiaspiraat-tori). Saatu öljy liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin oksalaattieuolakiteet talteen ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 3,4 g <62 X) vaaleanruskeita kiteitä, sp. 133-136°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C18H25H306: C 56,98; H 6,64; H 11,07 todettu : C 56,95; H 6,87; N 10,79
Esimerkki 14 2.3- dihydro-4-metyyii-2-[2-[metyyli < f enyy1 imetyyli)amino letyy-liJ-PYCidPC?.2-f 3 Cl.4]oksatseoin-s-< 4H)-oni-malaa»tti ei;ιί 4 g <0,015 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1i-pyridoC3,2-f]C1,4]oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia liuotettiin metyylibentsyyliamiiniin <30 ml) ja kuumennettiin lämpötilaan 80 C samalla sekoittaen. Ylimääräinen amiini poistettiin 3 tunnin kuluttua pyörivässä haihduttajassa <90 C, tyhjö-pumppu). Jäännösöljy liuotettiin kloroformiin <40 ml) ja pes-laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella (30 ml).
35 78290
O
Kloroformikerros väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa <90 C, vesiaspiraattori). Jäännösöljy liuotettiin kuumaan isopropyy-lialkoholiin ja sitä käsiteltiin maleiinihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin 4,23 g <66 %) vaaleanruskeita kiteitä, o sp. 167-169 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^23Η27Ν3°6: c 62,57; H 6,16; N 9,52 todettu : C 62,28; H 6,16; N 9,24
Esimerkki 15 2,3-dihydro-4-metyy1i-2-C 2-<metyy1i f enyy1iamino )etyyli]pyrido- L3.2~f 3 C1.4 3oksatsepin-5 < 4H>-oni_ 4,00 g <0,015 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy-lipyridoC3,2-f]Cl,43oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia liuotettiin N-metyy1iani1iiniin <30 ml) ja kuumennettiin lämpöti-o lassa 95 C samalla sekoittaen 2 vuorokautta. Ylimääräinen N-metyylianiliini poistettiin pyörivän haihduttajan avulla
O
<95 C; tyhjöpumppu). Jäännös liuotettiin kloroformiin <80 ml) ja peetiin laimealla natriumhydrokeidin vesiliuoksella *30 ml). Kloroformikerroksesta poistettiin väri aktiivihiilen avulla ja kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa. Jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin <50 ml) ja puhdistettiin kor-keapainenestekromatografiän avulla käyttäen piioksidigeelipat-aasta ja elutoimisaineena etyyliasetaattia. Puhdistamisen jälkeen muodostui etyyliasetaatista kiteitä. Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1<40 g οι X) vaaleanruskeita kiteitä.
hälyysi: laskettu yhdisteelle ci8H21^3®2: C 69,43; H 6,79; N 13,49 todettu : C 69,31; H 6,77; N 13,54 36 78290
Esimerkki 16 2-Γ2-< 2,5-dimetyy1i-1-pyrrolidinyy1i)etyylL7-2,3-dihydro-4-me- tvvliDvridor3.2-fJZ'1.47okeatseDin-5(4H) -oni - f umaraat t i /~1 : 17 5,0 g (0,021 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli- pyridoZ"3,2-L7 Cl, 47oksatsepin-5 (4H)-onia liuotettiin 25 ml :aan absoluuttista etanolia ja tähän lisättiin 3 g (0,03 moolia) 2,5-dimetyylipyrrolidiiniä. Liuosta kuumennettiin lämpötilas-o sa 75 C 48 h samalla sekoittaen. Koska reaktio oli epätäydellinen, tänä ajankohtana lisättiin vielä 2,5-dimetyylipyrroli-diiniä (1,00 g; 0,01 moolia) ja reaktiota jatkettiin. 5 vuorokauden kuluttua reaktio oli yhä epätäydellinen ja lisättiin lisää 2,5-dimetyylipyrrolidiiniä (1,00 g; 0,01 moolia). Reaktio näytti tapahtunen täydellisesti 2 vuorokauden kuluttua.
o
Liuotin poistettiin pyörivässä haihduttajassa (80 C, vesiaspi- raattori). Ylimääräinen 2,5-dimetyylipyrrolidiini poistettiin o pyörivässä haihdutuslaitteessa (80 C; tyhjöpumppu). Jäännös liuotettiin kloroformiin (200 ml) ja pestiin laimealla nat- riumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 75 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin o pyörivässä haihduttajassa (70 C, vesiaepiraattori). Saatu öljy liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin ja sitä käsitel- tiin fumaarihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen o 2,38 g (27,4 %) vaaleanruskeita kiteitä, sp. 161-162 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle c21H29N3°6: C 60,13; H 6,96; N 10,02 todettu : C 59,79; H 6,93; N 9,76
Esimerkki 17 2,3-dihydro-4-metyy 1 i-2-£2-( 2-metyyl i-1 - pyrrol id inyy 1 i etyyli? pyri do ^3.2-f.7fl .47 oksatsepin-5(4H)~ on i_ ; Liuokseen, jossa oli 3,5 g (0,0145 moolia) 2-(2-kloorietyy li ) -2 , 3-dihydro-4-metyylipyrido£3,2-{J Γ1,47oksatsepin-5(4H> -onia etanolissa (15 ml), lisättiin 2-metyy1ipyrrolidiinia 37 78290 <5,0 g; 0,063 moolia). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia samalla sekoittaen. Etanoli poistettiin pyöri- o vän haihduttajan avulla <vesiaspiraattori, 80 C). Jäännösöljy jaettiin laimean natriumhydroksidin vesiliuoksen (50 ml) ja kloroformin (50 ml) välillä. Orgaaninen kerros säilytettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kloroformilla (2 x 30 ml). Kaikki kloroformikerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyörivässä haihdutta- o jaesa (vesiaspiraattori, 70 C). Jäännösöljy tislattiin sitten o lämpötilassa 200 C suurtyhjössä (tyhjöpumppu), jolloin saatiin 1,5 g (35,7 %) kirkasta öljyä.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Ci¢^23^3^½ : C 66,41; H 8,01; N 14,52 todettu : C 65,83; H 8,06; N 14,39
Esimerkki 18 2,3-dihydro-4-metyyli - 2- C2.- (lH-pyratsol-l-yyli)etyyli7pyrido- /3.2-f7£l 47oksatsepin-5 ( 4H)-oni_
Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (1,2 g aktiivista; 0,05 moolia) dimetyyliformamidissa (15 ml), lisättiin tipoittaan liuos, jossa oli pyratsolia (3,10 g; 0,045 moolia) dimetyylif ormamidissa <15 ml). Saatu liuos lisättiin sitten sellaiseen liuokseen, jossa oli 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro- 4-metyylipyr ido£3,2-fJ^T., 4Joksateepin-5 ( 4H)-onia <9,12 g; · 0,038 moolia) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Pullo suljettiin ja sitä sekoitettiin yli yön. Koska reaktio ei ollut tapahtunut täydellisesti tässä vaiheessa, lisättiin pyratsolia <3,12 g; 0,045 moolia) reaktioliuokseen ja sekoitettiin yli yön. Reaktio ei ollut vielä tapahtunut täydellisesti, joten lisättiin toinen natriumhydridin <0,5 g aktiivista; 0,021 moolia) ja pyratsolin <1,5 g; 0,022 moolia) suspensio dimetyyliforma-midissa <10 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin yli yön. Reaktio näytti tämän jälkeen tapahtuneen täydellisesti. Dimetyy- o liformamidi poistettiin pyörivän haihduttajan avulla <80 C, tyhjöpumppu) ja jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml), 3β 78290 joka pestiin laimealla natriumhydrokeidin vesiliuoksella (1 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väke- o voitiin pyörivässä haihduttajassa <70 C, vesiaspiraattori).
Materiaali puhdistettiin korkeapaine-nestekromatografiän avulla käyttäen etanoli:metanolia tilavuussuhteessa 95:5 piioksidigeelipatsaassa. Haluttua tuotetta sisältävät frak- o tiot väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa <70 C, veden aspi- raattori). Kiteytyminen tapahtui jäähdytettäessä. Kiteet otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto o oli 1,5 g <14,5 %>, sp. 132-134 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci4Hi6N4°2: C 61,75; H 5,92; N 20,58 todettu : C 61,35; H 5,89; N 20,67
Esimerkki 19 2,3-dihydro-2-£2- (1H- imidat sol-1 -yy 1 i ) etyy 1 i_7-4-metyylipyrido- Z3.2 - L7 £Ί .47oksatsepin-5<4H)-oni_
Liuokseen, jossa oli 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro-4-metyy1i- py r ido£3,2-f7 £"1,47 okeatsepin-5 < 4H>-onia , 9,12 g <0,038 moolia) dimetyy1iformamidissa <30 ml), lisättiin 5,66 g <0,083 moolia) o imidatsolia. Liuosta kuumennettiin lämpötilassa 30 C 18 h.
Dimetyy1iformamidi poistettiin pyörivän haihduttajan avulla o <80 C, vesipumppu) ja jäännös liuotettiin kloroformiin <100 ml). Kloroformi pestiin laimealla natriumhydrokeidin vesiliuoksella <30 ml), kuivattiin natriumsulfaati1la ja väkevöi- o tiin pyörivällä haihduttamalla <70 C, veden aspiraattori) öljyksi. Kiteytyminen aikaansaatiin etanolin avulla. Otettiin o talteen 1,5 g <14,5 X) valkoisia kiteitä, sp. 150-152 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj^HjgN^02: C 61,75; H 5,92; N 20,58 I todettu : C 61,36; H 5,92; N 20,60 39 78290
Eeimarkki 20 2- Cl-(dimetyyliamino > etyylL7-4-etyyli-2,3-dihydropyrido- & 2-{J £1 47okeatsePin-5(4H)-oni-oksalaatti C\ : 17_ 30 ml:aan dimetyyliamiinia, joka oli otettu talteen lämpöti-o laeea 0 C, lisättiin 6 g <0,021 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-4-etyy1i-2,3-dihydropyrido£3,2-f7£’l,47oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia. Pullo suljettiin tiiviisti ja sitä sekoitettiin 70 h huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin sitten o lämpötilaan 0 C ja pullon korkki poistettiin. Dimetyyliamii-nin annettiin haihtua. Jäännös liuotettiin kloroformiin <1 x 150 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <1 x 50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumeulfaatin avulla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa o <70 C, veden aspiraattori). Jäännös liuotettiin kuumaan iso-propyylialkoholiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 4,5 g <61,5 X) tuotetta, o sp. 208 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj^^sNgOg.· C 54,38; H 6,56; N 11,89 todettu : C 54,26; H 6,61; N 11,81
Esimerkki 21 2,3-dihydro-4-etyy1ί-2-Γ2-<1-pyrrolidinyyli)etyy1i7pyrido- Q .2-fJ n . 47 oksat sepin-5 < 4H) -oni - oksa laa 11 i Z~1 : 17_ 3 g <0,01 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-4-etyy1i-2,3-dihydropy-rido£2,3-f.7£l ,47oksatsepin-5<4H) - oni - hydroklor idia liuotettiin pyrrolidiiniin <30 ml) ja kuumennettiin lämpötilassa o 70 C 30 minuuttia samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiopullon sisältö laimennettiin laimealla natriumhydrok-sidin vesiliuoksella <40 ml) ja uutettiin kloroformilla <2 x 30 ml). Kloroformikerros kuivattiin natriumeulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin viskoottiseksi, ruskeaksi öljyksi o pyörivän haihduttajan avulla <70 C, veden aspiraattori). Öljy liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytettiin saatu 40 78290 kiinteä aine uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin aaa- o tiin vaaleanruskeita kiteitä 1,80 g <45,4 % > , sp. 185-188 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle ^ 56,98; H 6,64; N 11,07 todettu : C 56,90; H 6,67; N 10,90
Esimerkki 22 2,3-dihydro-4-metyyli-2-£2-< 4-morf oiinyyli)etyy1i7pyrido- Z3.2-f_7£l.47oksat3epiini-5(4H)-tioni_ 4,5 g <0,018 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy- lipyrido^3,2-f7Z”l,47oksatsepiini-5<4H)-tionia liuotettiin morfoliiniin <30 ml). Tätä liuosta kuumennettiin samalla se- o koittaen lämpötilassa 50-60 C 6 h. Morfoliini poistettiin o sitten pyörivän haihdutuslaitteen avulla <90 C, tyhjöpumppu). Jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 30 ml). Orgaaninen o kerros väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa <60 C, veden as-piraattori). Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 3,26 g <60 %) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 152-o 153 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^5H2iNg02S: C 58,61; H 6,89; N 13,66 todettu : C 58,48; H 6,92; N 13,62
Esimerkki 23 2-C2-<dibutyyliamino> etyylL7-2,3-dihydro-4-metyylipyrido- Z3. 2-f7 ΖΊ . 47oksatseoiini-5<4H)-tioni-oksalaatti Z~l: 17_ 4 g <0,016 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli-1 pyrido£3,2-fJ£l, 47oksatsepiini-5<4H)-tionia suspendoitiin di- n-butyyliamiiniin <30 ml). Sekoitettuun seokseen lisättiin sitten dimetyyliformamidia (noin 10 ml) siksi, kunnes liukeneminen oli tapahtunut. Liuosta kuumennettiin lämpötilassa o 140 C 3,5 h samalla sekoittaen. Di-n-butyyliamiini ja dime- ; o tyyliformamidi poistettiin pyörivän haihduttajan avulla <80 C, 4i 78290 tyhjöpumppu). Jäännös laimennettiin sitten laimealla natrium- hydroksidin vesiliuoksella <50 ml) ja uutettiin kloroformilla (3 x 40 ml). Kloroformi poistettiin pyörivän haihduttajan o avulla <70 C, veden aspiraattori). Jäännös liuotettiin kiehu-huvaan ieopropyylialkoholiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin saatu oksalaatti- suola ja kiteytettiin uudelleen isopropyy1ialkoholista, jol- o loin saatiin 3,2 g <47 %) keltaisia kiteitä, ep. 208 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C21.H33N3O5S: C 57,38; H 7,57; N 9,56 todettu C 57,04; H 7,63; N 9,31
Esimerkki 24 2-/"2-<dietyyl i amino) etyyli_7-2,3-dihydro-4-metyyl i pyri do- Z3.2-f7Z~1.47oksatsepiini-5<4H)-tioni-oksalaatti Z~1 : 17_ 4 g <0,016 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1i- ,2-f7,47oksatsepiini-5<4H)-tionia suspendoitiin dietyy- liamiiniin <30 ml). Sekoitettuun suspensioon lisättiin dime- tyy1iformamidia siksi, kunnes liukeneminen tapahtui <10 ml).
o
Sekoitettua liuosta kuumennettiin lämpötilassa 65 C 8 h. Di-— o etyyliamiini poistettiin pyörivän haihduttajan avulla <70 C, veden aspiraattori) ja jäljelle jäänyt dimetyyliformamidi poistettiin alhaisessa paineessa <tyhjöpumppu) lämpötilassa o 90 C. Jäännös liuotettiin sitten kloroformiin <100 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 30 ml).
o
Orgaaninen kerros väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa <70 C, veden aspiraattori). Jäännös liuotettiin kiehuvaan isopropyy- lialkoholiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämi- . . sen jälkeen saatiin 1,7 g <28,5 %) oksalaattisuolaa, ep.
o 142-144 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C17H25N3O5S: C 53,25; H 6,57; M 10,95 todettu : C 53,14; H 6,60; N 10,72 42 78290
Esimerkki 25 2.3- dihydro-4-metyyli-2-^2-(1-pyrrolidinyyli >etyylijpyrido- & .2-UCl .47oksatsepiini-5(4H)-tioni-okaala_atti Li : 17_ 5 g (0,02 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro-4-metyy1ipy- rido£3,2-tJ Cl , 47°ksatsepiini-5 (4H>-tionia liuotettiin 30 ml:aan pyrrolidiiniä. Liuosta kuumennettiin lämpötilassa o 60-80 C 35 minuuttia samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan laimennettiin reaktioseos laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <50 ml) ja uutettiin kloroformilla <2 x 50 ml). Orgaaninen kerros väkevöitiin pyöri- o vässä haihduttajassa <70 C, veden aspiraattori>. Jäännökseksi o jäänyt pyrrolidiini poistettiin lämpötilassa 90 C tyhjöpumpun avulla. Jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen oksalaattisuo- la otettiin talteen ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etano- o lista, jolloin saatiin 3,35 g <45 %> tuotetta, sp. 141 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj^I^g^OgS: C 53,53; H 6,08; N 11,02 todettu : C 53,39; H 6,11; ; N 10,91
Esimerkki 26 2.3- dihydro-2-/"2-<lH-imidatsol-l-yyli)etyy1i/-4-metyy1ipyrido- CS ,2-tl Π .47oksatsepiini-5<4H)-tioni-oksalaatti £2 : 37_
Liuokseen, jossa oli 4,5 g (0,018 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)- 2.3- dihydro-4-metyylipyrido£3,2-ΐ7 Cl ,4Joksatsepiini-5<4H>-tionia dimetyy1iformamidissa <35 ml), lisättiin imidatsolia <2,20 g; 0,038 moolia). Saatua liuosta kuumennettiin lämpöti- o lassa 130 C 15 h. Dimetyyliformamidi poistettiin pyörivän o haihdutus laitteen avulla <80 C, tyhjöpumppu) ja jäännös laimennettiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella (50 ml). Vesipitoinen liuos uutettiin kloroformilla <1 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä natriumeulfaatilla ja väkevöi- o tiin pyörivän haihduttajan avulla (veden aspiraattori, 70 C).
Saatua öljyä käsiteltiin oksaalihapolla etanolissa. 4 g (54 X) vaaleankeltaisia kiteitä otettiin talteen ja kiteytettiin o jälleen etanolin kanssa, sp. 163-167 C.
43 78290
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj^H^gO^N^S: C 48,22; H 4,52; N 13,23 todettu : C 48,04; H 4,62; N 13,18
Esimerkki 27 2-C2-<dimetyy1iamino)etyyliJ-4-etyyli-2,3-dihydropyrido- Z3.2-f7£l.47oksatsepiini-5(4H)-tioni_ 5,00 g (0,016 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydro-pyridZ'3,2-f7A,47oksateepiini-5( 4H) -1 ioni-hydrokloridia lisättiin 20 ml:aan vedetöntä dimetyy1iamiinia. Reaktioastia suljettiin tiiviisti ja sen sisältöä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 vuorokautta. Pullo avattiin jäähdyttämisen o jälkeen lämpötiaan 0 C ja dimetyy1iamiinin annettiin haihtua huoneen lämpötilassa. Jäännös liuotettiin kloroformiin <100 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella (1 x 30 ml). Kloroformikerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivää haihduttajaa käyttäen. Jäännösöljy liuotettiin kuumaan sykloheksaaniin.
Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 1,76 g (39,4 %) vaa-': ‘ : o leankeltaisia kiteitä, sp. 73 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj^HjiNgOS: C 60,18; H 7,58; N 15,03 todettu : C 60,32; H 7,70; N 15,13
Esimerkki 28 2,3-dihydro-4-metyy 1 ΐ-Σ-Ζ’Σ-^metyyl i ( f enyy 1 imetyy 1 i )aminoJ-etyy 1 Upyr idoZ3,2-f7<Tl,47oksateepiini-5<4H>-tioni-okea- laatti £Ί:17_ ! Liuokseen, jossa oli 4 g (0,0155 moolia) 2-(2-kloorietyy1i ) - V. 2,3-dihydro-4-metyy 1 ipyr ido£3,2-f7£!,4^oksatsepiini-5<4H>- tionia 70 ml:ssa kloroformia, lisättiin 10,0 g (0,086 moolia) bentsyylimetyyliamiinia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 h. Reaktioliuos pestiin vedellä <2 x 50 ml) ja vä- o kevöitiin pyörivän haihdutuslaitteen avulla (noin 70 C, veden 44 7 8 2 9 0 aepiraattori). Jäännös tislattiin käyttäen molekyylitislaus- o laitetta lämpötilassa 165 C/0,1 mm. Jäännöstä käsiteltiin oksaalihapolla kuumassa ieopropyylialkoholissa. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen kaksi erää kiteitä. Kummankin erän puhtaus tutkittiin. Erät yhdistettiin keskenään ja kiteytettiin yhdessä uudelleen kuumassa ieopropyylialkoholissa. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin 3,69 g <55 %) vaaleankeltaisia ki- o teitä, sp. 163-166 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C21H25N3°5S: C 58,45; H 5,84; N 9,74 todettu : C 58,24; H 5,92; N 9,61
Esimerkki 29 2,3-dihydro-2-£2- (metyy 1 i amino > etyy 1 i7-4-metyy 1 i pyri do £3 ύ, , 47-oksatsepi ini-5 ( 4H)-t ioni-oksalaatt i Z~1 ; 1.57_ 4,0g <0,016 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro-4-metyyli-pyr ido£3,2-U Cl , 47oksatsepi ini-5 < 4H)-t ionia suspendoitiin me-tyyliamiinin 30-%: seen liuokseen 70 ml:esa etanolia ja sekoi-.: tettiin 56 h huoneen lämpötilassa. Epätäydellisestä reaktios ta johtuen kuumennettiin reaktioliuosta hitaasti 2 tunnin ku- o luessa lämpötilaan 55 C ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 24 h. Metyy1iamiini poistettiin vesiaspiraattorin avulla 1,5 tunnin kuluessa. Saatu liuos väkevöitiin pyörivässä haihdut-o tajassa <70 C, veden aepiraattori). Jäännösöljy liuotettiin sitten kloroformiin <150 ml) ja pestiin 2M ka 1iumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 50 ml). Kloroformikerros kuivattiin nat- riumsulfaatin avulla ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa o <70 C, vesiaspiraattori). Jäännös liuotettiin kuumaan etano- *. liin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jäl- • keen saatiin talteen 2,0 g <37,5 %) keltaisia kiteitä, sp.
o 137-138 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cjg^gNgO^S: C 46,63; H 5,22; N 10,67 todettu C 46,47; H 5,35; N 10,85 7 8290
Esimerkki 30 7-kloori-2,3-dihydro-4-metyyli-2-£2-< l-pyrrolidino)etyyli_7-pyrido£3.2-L7 Cl . 47oksatsepin-5(4H) -oni-fumaraatti £i : 2 5.7 7-kloori-2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1ipyr ido-£5,2-fJ Cl,4Joksatsepin-5<4H)-onia <2,5 g; 0,009 moolia) liuotettiin 50 ml:aan pyrrolidiiniä ja liuosta kuumennettiin läm-o
Potilassa Θ0 C 1 h. Pyrrolidiini poistettiin pyörivän haihdu- o tuslaitteen avulla <80 C, vesiaspiraattori) ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Orgaaninen kerros pestiin vedellä <2 x 50 ml), kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja o väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa (noin 80 C, veeiaspi-raattori). Jäännöstä käsiteltiin fumaarihapolla ja sen annettiin seistä yli yön. Saadut kiteet otettiin talteen, 1,25 g o <23,2 X), sp. 164-166 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle <-25^30^3^12^*: ^ 50,05; H 5,04; N 7,00 todettu : C 50,22; H 5,14; N 7,02
Esimerkki 31 7-kloori-2-^2-< dimetyy1iamino)etyy1 i7~2,3-dihydro-4-metyyli-pyrido£3 2-fJTl.47oksataepin-5(4H)-oni-oksalaatti fl ; 11 — 2,8 g:n <0,01 moolia) näyte 7-kloori-2-(2-kloorietyy1i)-2,3- dihydro-4-metyylipyrido£3,2-f_7 fl , 47oksatsepin-5 < 4H)-onia lisättiin 25 ml:aan dimetyyliamiinia ja sekoitettiin 96 h suljetussa pullossa. Ylimääräisen amiinin annettiin haihtua ja jäännös jaettiin kloroformin ja laimean natriumhydroksidin kesken. Kloroformi kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin 0,7 g:lla oksaalihappoa isopropyylialkoholissa. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen samasta 1iuottimesta. Saanto 1,5 g oksaalisuolaa (40 X), sp.
: : : o 150-156 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle Cjg^gNgOgCl: C 48,20; H 5,39; N 11,24 46 78290 todettu C 48,09; H 5,47; N 11,12
Esimerkki 32 4-eykloheksyy 1 i-2-Z"(dimetyyliamino>metyy 1L7-2,3-dihydropyrido- Z3.2-f7£1.47oksatsepin-5(4H)-oni-oksalaatti_ Käyttäen esimerkin 10 mukaista menetelmää saatettiin 2-(kloo-r imetyy 1 i )-4-sykloheksyyli-2,3-dihydropyrido£3, 2 - f7 £*1,47ok-satsepin-5<4H>-oni (välituote 12> reagoimaan 40-%:sen dime-tyyliamiinin vesiliuoksen ja oksaalihapon kanssa isopropyy-1ialkoholisaa.
Esimerkki 33 2-£2-(dimetyyliamino)etyyli7_2,3-dihydro-4-f enyylimetyylipyn-do£3,2 - f7 £Ί , 47 oksa t sepin-5 ( 4H >-oni-oksa laa 111 £1:1,57 hemi- hvdraat t i_
Liuos, jossa oli 94,2 g (0,6 moolia) 2-kloori-nikotiinihappoa ja 100 g (0,54 moolia) 1-bentsyy1i-3-pyrrolidinolia 800 ml:esa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin nopeasti tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 52 g (1,3 moolia) 60-%:sta natriumhydridi/mineraaliöljyä 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania palautusjäähdytyslämpötilassa (lisäämisaika oli noin 1 h). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 1,5 h ja se jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Lisättiin noin 1 .· litra etyyliasetaattia ja tämän jälkeen suoritettu suodatus- yritys epäonnistui. Seoksen annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa ja se väkevöitiin sitten pyörivän haihduttajan o avulla lämpötilassa 100 C ja paineessa 50 mm. Jäännös liuotettiin 1 litraan kloroformia ja liuoksen pH säädettiin arvoon 6,15 kloorivetykaasun avulla. Liuokseen lisättiin samalla sekoittaen 383 g (1,0 moolia) trifenyylifosfiiniä ja 383 g (2,48 moolia) hii1itetrakloridia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 1 h ja siihen lisättiin 50 ml etanolia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin kolmasti 400 ml:n erillä laimeata kloorivetyhappoa. Kloroformikerros uutettiin laimealla natriumhydroksidilla, kuivattiin natrium- 47 7 8290 sulfaatilla ja väkevöitiin. Massaspektri osoitti, että läsnä oli 2-( 2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-< fenyy1 imetyyli >pyrido-£3,2-tJCl , 4/oksatsepin-5(4H)-onia (arvo 316), trif enyylif os-fiinia (arvo 262) ja trifenyy1ifosfiinioksidia (arvo 278).
1/3 jäännöksestä käsiteltiin kromatografisesti korkeapaine-nestekromatografiän avulla, mutta yhdisteen puhdistaminen epäonnistui. Jäljellä oleva 2/3 jäännöksestä liuotettiin 30 mitään kloroformia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 30 g di-metyy1iamiinia etanolissa. Tätä liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4 h ja se väkevöitiin pyörivän haihduttajan avulla. Jäännös jaettiin kloroformin ja IM kloorivetyhapon kesken. Happokerros tehtiin emäksiseksi natriumhydrokeidilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännöstä (10 g) käsiteltiin ekvivalenttisella määrällä oksaalihappoa isopropyy1ialkoholi- etanoli-isopropyylieetterin seoksessa. Saadut kiteet 9 g (5 X) o kiteyttiin uudelleen samasta liuotinseoksesta, sp. 95-98 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle : C 56,28; H 5,79; N 8,95 todettu : C 56,61; H 5,76; N 8,77
Esimerkki 34 2-£2-<dimetyyliamino)etyyli7-2,3-dihydropyr ido£3,2-fjri, 4J-oksataepin-5(4H)-oni__
Liuos, jossa oli 3,0 g (0,006 moolia) 2-£2-<dimetyyliamino)-etyy li7 -2,3-dihydro-4-f enyy 1 ime tyy lipyr ido£3,2-fJZ*l,47oksat-sepin-5(4H)-oni-oksalaatti£1 :1,57-hemihydraattia noin 50 mltssa vettä, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydrokei-din vesiliuoksella ja uutettiin sitten kolmasti 50 ml:n eril-- - lä bentseeniä. Yhdistetyt bentseeniuutteet kuivattiin vedet- V. tömällä natriumeulfaati1la ja väkevöitiin pyörivässä haihdut- tajassa (höyryhaude/50 mm). Jäännöstä kuivattiin edelleen aseotrooppisesti kahdesti noin 50 ml:lla kuivaa bentseeniä ja haihdutettiin kummallakin kerralla kuiviin. Lopullinen jäännös liuotettiin 40 mitään nestemäistä ammoniakkia ja liuokseen 48 7 8 2 9 0 lisättiin pieniä natriumpallosia samalla sekoittaen siksi, kunnes sininen väri pysyi 20 minuutia. (Lisäysaika oli noin 1 h). Tämän jälkeen lisättiin hitaasti 3 g ammoniumkloridia ja ammoniakin annettiin haihtua. Jäännös suspendoitiin kloroformiin ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti käyttäen preparatiivista kor-keapainenestekromatografiaa ja piioksidigeelipatsasta, ja eluoitiin 75-%:lla etyyliasetaatti/25-%: sella dimetyylifor-mamidilla. Tuotteen saanto oli 0,1 g <7 %). Kemikaalien ioni-soitumismaseaspektrofotometri antoi huipun arvolla 236, mikä vastaa molekyylipainoa 235. Kysymyksessä olevan yhdisteen H-NMR-spektri saatiin CDCl3:ssa, joka sisälsi 1 %:n tetrametyy-lisilaania (TMS) ja se vastasi oletettua rakennetta, jolloin pienempinä epäpuhtauksina esiintyi dimetyyliformamidia (DMF) ja mineraaliöljyä. Kemialliset siirtymiset, juovien laatu ja niiden merkitys on esitetty seuraavassa:
DO
H
Kemialliset siirtymiset (juovien laatu) Merkitykset 8,45 (monijuova) H(8) ja H(6) " 8,00 (juova) C-H (DMF)
7,85 (leveä juova) N-H
7,20 (kaksi kaksoisjuovaa) H(7) 4,65 (5-juova) H(2) 4.05 (leveä juova) tuntematon epä puhtaus 3,50 < kolmois juova) H2(3) 2,95 (juova) CH3(DMF) 2,90 (juova) CH3(DMF) 2,60 (kolmoisjuova) H2- aaminotyppeen 2,25 (juova) N(CH3)2 2.05 (monijuova) H2~ ti aminotyppeen 0,7-1,7 (monijuova) mineraaliöljy 49 78290
Esimerkki 35 3- £3-( dimetyy 1 iamino) propyy1i7-2,3-dihydro-4-metyylipyrido-&i3-{J £i ,47oksatsepin-5<4H)-oni-fumaraatti £1:1,57 hemi-hydraatti____ 5,0 g;aan <0,021 moolia) 2-<3-aminopropyyli)-2,3-dihydro~4-metyylipyrido/C3,2-17£1,47oksatsepin-5<4H>-onia lisättiin samalla vesikylvyn avulla jäähdyttäen 20 g <0,38 moolia) muurahaishapon 88 X:sta vesiliuosta. Saatuun liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 37 X:sta formaldehydivesi1iuosta <käsitelty 13-X:sella metanolilla), 10,7 g <0,13 moolia). Saatua liuosta kuumennettiin höyryhauteella 5,5 h. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 100 ml laimeata kloorivetyhapon vesiliuosta. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä. Liuos neutraloitiin laimealla kaiiumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin neljällä 50 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin pyörivässä haihdutus laitteessa. Jäännös saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa kuumassa isopropyy- lialkoholissa. Talteenotettu tuote, 3,0 g <31,8 X), kiteytet- o tiin kahdesti uudelleen isopropyylialkoholista, sp. 108-110 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C40H5gNgO17: C 53,81; H 6,32; N 9,41 todettu : C 53,69; H 6,33; "' ; N 9,41
Esirn9rKfci „36 2-£3-< dimetyy1iamino> propyy1L7-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido- /3.2-f-7£1.47oksatsepiini-5<4H)-tioni-oksalaatti £1 :2J_
Liuokseen, jossa oli 11,0 g <0,042 moolia) 2-/3-<dimetyyli-amino) propyy 1L7-2,3-dihydro-4-metyy 1 ipy r ido£3,2-f7£l,47oksat-. . eepin-5<4H)-onia 125 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 9,25 g <0,042 moolia) foeforipentasulfidia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3,5 h samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan lisättiin reaktioliuos yhtä suu-— reen tilavuusmäärään 2-molaarista kaliumhydroksidia. Seosta uutettiin 800 ml :11a metyleenikloridia useina annoksina. Orgaaninen faasi pestiin kolmella 100 ml:n annoksella laimeata 50 78290 kaliumhydroksidia, kuivattiin natriumeulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajaeea <vesiaspiraat-o tori, 70 C). Jäännösöljy saatettiin alipaineeseen tyhjöpumpun o avulla 2 tunnin ajaksi lämpötilassa 90 C, jäähdytettiin sitten ja saatettiin reagoimaan oksaalihapon kanssa isopropyyli-alkoholissa. Kaksi annosta tuotetta, 4,5 ja 3,1 g, otettiin talteen, yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropyy- lialkoholiata, jolloin saatiin 6,5 g (34 X) keltaisia kiteitä, o βρ. 136-138 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C 47,05; H 5,42; K 9,16 todettu : C 46,76; H 5,75; N 9,04
Esimerkki 37 7-kloori-2-£2-< dimetyy1iamino)etyy1iJ-2,3-dihydro-4-metyy1i-
pyr ido*f3,2-f_ZZ"1 , 47oksatsepiini-5(4H) -t ioni - f umaraatt i /"1 : 1J
hemihvdraatti. hemi-isopropvvlialkoholaatti_ 55 mitään metanoliliuosta, joka sisälsi 57 tilavuus-X dime- tyyliamiinia, lisättiin 2,50 g (0,009 moolia) 7-kloori-2-(2- kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyylipyrido<f3,2-f_7£l,47oksatse- piini-5(4H>-tionia. Reaktioastia suljettiin ja sen annettiin : seistä 16 h. Ohutkerroskromatograf ia osoitti, että reaktio oli tapahtunut noin 60-X:sesti. Liuos kuumennettiin vähitellen o - lämpötilaan 45 C (kuumennusaika noin 5 h). Metanoli ja reagoi maton dimetyy1iamiini poistettiin pyörivässä haihduttajassa o (vesxaspiraattori, 60 C>. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja liuos pestiin kahdella 40 ml:n erällä vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivän haihduttajän avulla. Jäännös ; saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa isopropyylialkoho- • lissa. Saadut kiteet, 1,43 g (36,5 X), kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, kuivattiin perusteellisesti kuivaus- o pistoolin avulla, sp. 98-104 C.
51 78290
Analyysi : laskettu yhdisteelle Cg^Hg^NgO^gClgSg ; C 48,84;H 5,98; N 9,23 todettu :C 48,82;H 5,80; N 9,37
Taulukko 1 52 78290
,-, /0-V-<CH2>n-X
>i} Välituote
No. A< Y)0-2 B R X n Suola 1 pyri do ^"3,2-f7 O -CH3 Cl 2 HC1 2 pyridof3,2-f7 S -CH3 Cl 2 - 3 pyrido/f4,3-fJ O -CH3 Cl 2 HC1 4 pyrido/-4,3-f7 S -CH3 Cl 2 - 5 pyridoAB,4-f7 O -CH3 Cl 2 - 6 pyrido/3,A-iJ S -CH3 Cl 2 HC1 7 pyridoZ"3,2-£7 O -CH3 -CN 2 8 pyrido73,2-C7 O -C2H5 Cl 2 HC1 9 pyrido£3,2-C7 S -C2H5 Cl 2 HC1 10 7-Cl-pyrido O -CH3 Cl 2
£3,2-fJ
11 7-Cl-pyrido S -CH3 Cl 2 - r n ,2-a 12 pyrido£3,2-f7 O -CgH^ Cl 1 -
Taulukko 2 53 78290
CO -T- (CEU -Z
T
w ·
'*'0-2 B R
Es im.
No. A< Y)0-2 B R Z n Suola 1 pyrido£3,2-f7 0 -CH3 -N(CH3)2 2 1,5 fumaraatti 2 pyr idoif3,2-f7 S -CH3 -N<CH3>2 2 fumaraatti 3 pyrido£3,2-tJ S -CHo -N(CH,>, 2 0,5 etanoli J 0 * fumaraatti 4 pyridoZT4,3-f7 S -CH3 -N(CH3)2 2 0,5 HC1 5 pyrido£3,2-C7 S -CH3 -N(CH3>2 2 metjodidi 6 pyr ido£3,4-fJ 0 -CH3 -N(CH3)2 2 | HgO^ oksa- 7 pyrido£3,4-f7 S -CH3 -N<CH3>2 2 2 oksalaatti 8 pyrido£3,2-tj O -CH3 -NH^_ 3 i H20 oksalaatti 9 pyri do £3,2-tJ O -CH3 -1$ O 2 maleaatti 10 pyr ido£3,2-f_7 0 -CH3 1-pyrrolidi- 2 2 fumaraatti nyyli 11 pyrido£3,2-f_7 0 -CH3 N-(n-butyy 1 i) 2 2 maleaatti 12 pyrido£3,2-fJ 0 -CH3 -N<C2H5>2 2 oksalaatti 13 pyrido/"3,2-£7 O -CH3 1-piperidinyyli 2 oksalaatti 14 pyrido£3,2-f7 O -CHg -N<CH3><bentsyyli> 2 maleaatti 15 pyrido£3,2-fJ O -CHg -N<CH3>-C6H5 2 “ 16 pyri do £3,2-f_7 O -CH3 CH3 2 fumaraatti - y
-N
17 pyrido£3,2-f7 O -CH3 CH3 2 - -ö ; : ch3 *.*. 18 pyrido£3,2-f7 O -CH3 /==T\ ^ “ J Λ /
N
r=^ 19 pyrido£3,2-f7 O -CH, -N N 2 - • ··· d X/· 54
Taulukko 2 (jatkoa) 78290
Es im.
No. A< Y)0-2 B R Z n Suola 20 pyrido^3,2-i7 O -C2H5 -N(CH3>2 2 oksalaattl 21 pyridoZ3,2-17 O -c2^5 1-pyrro 1idinyy1i 2 oksalaatti 22 pyridoZS, 2-f7 S -CH3 -li_ O 2 - 23 pyr idoZ3,2-f7 S -CH3 -N(n-butyy1i)2 2 oksalaatti 24 pyr ido£3,2-f7 S -CH3 -N<C2H5>2 2 oksalaatti 25 pyridoZ3,2-f7 S -CHo 1-pyrro 1 idinyy 1 i 2 oksalaatti Γ=Η 26 pyrido£3,2-fJ S -CH3 2 1,5 oksalaatti 27 pyridoZ3,2-iJ S -C2H5 -N(CH3>2 2 - 28 pyridoZ3,2-fJ S -CH3 -N (CH3 ) (bent syy 1 i) 2 oksalaatti 29 pyrido£3,2-iJ S -CH3 -NHCH3 2 1,5 oksalaatti 30 7-Cl-pyrido- 0 -CH3 -1-pyrro 1 idinyy 1 i 2 2,5 fumaraatti Z3,2-f7 31 7-Cl-pyr ido- 0 -CH3 -N(CH3>2 2 oksalaatti Z3,2-f7 32 pyrido£3,2-f_7 0 -CgH^ -N<CH3)2 1 oksalaatti 33 pyridoZB, 2-tl O -CH2C6H5 -N(CH3>2 2 5 oksalaatti 34 pyridoZ3,2-f7 O H -N(CH3)2 2 - 2 35 pyrido<f3,2-f7 O -CHo -N(CH,)o 3 1,5 fumaraatti 0,5 H20 36 pyrido£3,2 f7 S CH3 -N<CH3>2 3 2 oksalaatti 37 7-Cl-pyrido- S -CH3 -N<CH3>2 2 $ h20 a ,2-zj i (ch3)2hoh
Claims (2)
1. Yhdiste, jolla on kaava -- (CH ) (y,o-^-@Cq i jossa kaavassa pyridiinirengas voi esiintyä kaikissa sen neljässä asemassa, Y on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro tai trifluorimetyyli, R on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, n on 1 tai 2, ja :V: O O Il II 3 3 Q on -C-NH , syano tai -C-OR , jossa R on H, happoa neutraloiva ioni tai esteröivä ryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on natrium-2-/(l-metyyli-3-pyrrolidinyyli)-oksi_7-3-pyridiinikarboksylaatti tai sen vapaa emäs.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US43150082A | 1982-09-30 | 1982-09-30 | |
| US43150082 | 1982-09-30 | ||
| US52755983A | 1983-08-29 | 1983-08-29 | |
| US52755983 | 1983-08-29 | ||
| FI833319 | 1983-09-16 | ||
| FI833319A FI78102C (fi) | 1982-09-30 | 1983-09-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido/1,4/oxazepinderivat. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861411A7 FI861411A7 (fi) | 1986-04-01 |
| FI861411A0 FI861411A0 (fi) | 1986-04-01 |
| FI78290B FI78290B (fi) | 1989-03-31 |
| FI78290C true FI78290C (fi) | 1989-07-10 |
Family
ID=27241097
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861411A FI78290C (fi) | 1982-09-30 | 1986-04-01 | 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter. |
| FI882370A FI882370A0 (fi) | 1982-09-30 | 1988-05-19 | Oxazepin- och tiazepinderivat anvaendbara som mellanprodukter och foerfraande foer framstaellning av desamma. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882370A FI882370A0 (fi) | 1982-09-30 | 1988-05-19 | Oxazepin- och tiazepinderivat anvaendbara som mellanprodukter och foerfraande foer framstaellning av desamma. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI78290C (fi) |
-
1986
- 1986-04-01 FI FI861411A patent/FI78290C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-05-19 FI FI882370A patent/FI882370A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI78290B (fi) | 1989-03-31 |
| FI861411A7 (fi) | 1986-04-01 |
| FI861411A0 (fi) | 1986-04-01 |
| FI882370A7 (fi) | 1988-05-19 |
| FI882370A0 (fi) | 1988-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168073B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepiner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US3758476A (en) | 2-(thienyl-3'-amino)-1,3-diazacycloalkenes | |
| Cale Jr et al. | Benzo-and pyrido-1, 4-oxazepin-5-ones and-thiones: Synthesis and structure-activity relationships of a new series of H1-antihistamines | |
| US3758479A (en) | Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines | |
| IL81609A (en) | 2-(Picolylthio) thienoimidazole derivatives and analogs, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of gastric acid secretion | |
| FI59099C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade 6-fenyl-4h-s-triazolo-/3,4c/-tieno-/2,3e/-1,4-diazepiner | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| JPH06184155A (ja) | ４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリンおよびそのアザ類似体、それらの製造方法、該化合物を含有する医薬品および該医薬品の製造方法 | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| FI76578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 5-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-c/ tiazol-7-karboxi- och karbotioamider. | |
| EP0107930B1 (en) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| CH645637A5 (de) | 4,1-benzoxazepine. | |
| FI78290C (fi) | 3-(pyridyloxi)pyrrolidin- och 3-(pyridyloxi)-azedinderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter. | |
| Hino et al. | Agents Acting on the Central Nervous System.: Synthesis of 3-Phenyl-2-piperazinyl-1-benzazocines, 3-Substituted-2-piperazinyl-1-benzazepines and Related Compounds | |
| US3787419A (en) | N-substituted-alpha,alpha,alpha-trifluoro-m-toluamides | |
| HU189666B (en) | Process for producing thiopyrano-pyrimidine derivatives and acid additional salts | |
| FI78102B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido/1,4/oxazepinderivat. | |
| US4746657A (en) | Fused aromatic tetrahydroazepinones (and thiones) | |
| FI80458C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav. | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| US4579685A (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| NO822743L (no) | Benzazepiner. | |
| US3828039A (en) | 2-amino-thieno(2,3-e)(1,4)diazepine compounds | |
| US3965111A (en) | Triazolothienodiazepine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED |