FI78102B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrido/1,4/oxazepinderivat. - Google Patents

Description

1 78102

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido^l,47oksatse-piinijohdannaisten valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 2,3-dihydropy-ridoC\ ,47 oksatsepin-5<4H)-onien ja -tionien valmistamiseksi, jotka ovat substituoituja 2-asemassa lyhyen ketjun omaavalla aminoalkyyliradikaalilla. Näillä yhdisteillä on antihistamiini- ja antiallerginen vaikutus.

3-aryyli-l,4-bentsoksatsepin-5(4H)-oneja, jotka on substi-tuoitu oksatsepiinityppeen aminoalkyyliradikaalilla, on esitetty CH-patentissa 505 Θ50 <C.A. 7J5 98600s).

Flavanonien muuttamista bentsoksatsepinoneiksi, jotka on .. substituoitu 2-asemassa fenyyliradikaalilla, on esittänyt Le-vai A. ja Bognar R. Top. Flavanoid Chem. Biochem. Proc. Hung. Bioflavonoid Symp. 4. painos 1973 (julkaistu 1975), 119-123 (C.A. £5. 79098η). Tr ioni johdanna i s ia on saatu käsiteltäessä f osf oripentasulf idillä .

Määrättyjä kemiallisia välituotteita, 1-substituoituja-3-substituoituja fenoksipyrrolidinejä, joista voidaan mainita: 1-metyy1i-3-(2-karbamoyyli f enoksi)pyrrol idiini, 1-bentsyy1i-3-<2-karbamoyy1ifenoksi>pyrro1idiini, ja 1-metyyli-3-(2-karbokeif enoksi ) pyrrolidi ini, on esitetty US-patentissa 3 577 415.

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on aikaansaada määrättyjä uusia 2,3-dihydropyridofl ,47-oksatsepin-5<4H)-oneja ja -tioneja, jotka ovat substituoidut 2-asemassa lyhytketjuisella aminoalkyyliradikaalilla, joilla yhdisteillä on antihistamii-niaktilvisuus.

2 78102 Tämä keksintö koskee näin ollen menetelmää antihistamiiniaktiivisuuden omaavan py r ido/1,4_/oksa t s epi ini johdanna i s en valmistamiseksi, jolla on kaava

v—( CH ) -Z

y 2 n

B ^ R

jossa kaavassa pyridiinirengas voi esiintyä kaikissa sen neljässä asemassa, joka pyridiinirengas mahdollisesti on substi-tuoitu yhdellä tai kahdella Y-radikaa1i1la, jossa Y on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkokei, nitro tai trifluorime-tyyli, B on happi tai rikki, R on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyy1i-alempi alkyy1i, n on 1, 2 tai 3, 12 Z on -NR R , ΙΗ-pyratso 1-1-yy1i tai lH-imidatsol-l-yyli, i 2 R ja R ovat vety, alempi alkyyli tai fenyyli-alempi alkyy-: : li» 12 tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heterosyklisen jäännöksen, joka on 1-pyrro1idinyy1i, 2,5-di-metyylipyrrolidin-l-yyli, 2-metyylipyrrolidin-l-yyli, 1-pipe-. . ridinyyli, 4-substituoitu piperidin-1-yyli, 4-morfolinyyli tai 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yyli ja sen farmaseuttisesti - ·' hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, sillä edellytyksellä, että kun R on vety, Z ei koskaan ole primäärinen tai sekundäärinen amiini, ja edelleen sillä edellytyksellä, että kun n = 3, z ei ole lH-pyratsol-l-yyli , 1 H-imidatso 1-1-yy 1 i , 2,5-d imetyy1ipy rrolidin-1-yy1i, 2-metyylipyrrolidin-l-yyli tai 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yyli, Määriteltäessä edelleen esitettyjen kaavojen symbolien merkitystä, ja niiden esiintyessä muualla tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa, on käytetyillä termeillä seuraava merkitys .

li 3 78102 "Alempi alJcyyli" käsittää suoran ja haarautuneen ketjun omaavat radikaalit, joissa on 1-8 hiiliatomia, ja esimerkkeinä tällaisista ryhmistä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, amyyli, isoamyy-li, heksyyli, heptyyli ja oktyyli yms. "Alempi alkoksilla" on kaava -O-alempi alkyyli.

"Sykloalkyy1i" tarkoittaa primäärisiä, syklisiä alkyyliradi-kaaleja, joissa on 3-9 hiiliatomia, ja se käsittää sellaiset ryhmät kuin eyklopropyy1i, syklobutyyli, syklopentyyli, syk-lohekeyyli, metyylieyklohekeyyli, sykloheptyyli yms.

"Halo" ja "halogeeni" tarkoittavat fluoria, klooria, bromia ja jodia ellei muuta ole mainittu.

"Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat” tarkoittavat happoad-ditiosuoloja, hydraatteja, alkoholaatteja ja kvaternäärisiä kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja, jotka ovat fysiologisesti sopivia lämminverisille eläimille. Happoadditiosuolat voidaan muodostaa käyttäen joko voimakkaita tai heikkoja happoja. Tyypillisiä voimakkaita happoja ovat kloorivety-, rikki- ja f os forihappo. Tyypillisiä heikkoja happoja ovat fumaa-ri-, maleiini-, meripihka-, oksaali-, sitruuna-, viini-, sykloheksamiini- yms. hapot.

Sopivia kvaternäärisiä suoloja ovat esimerkiksi alemmat al-kyylihalogenidit ja alemmat alkyylisulfaatit.

"Sulfuroimisaineella" tarkoitetaan mitä hyvänsä ainetta tai aineseosta, joka muuttaa oksatsepinonit oksatsepiinitioneiksi, jollaisia ovat esimerkiksi 2,4-bis<4-metoksi-fenyy1i>-1,2,3,4-ditiadifosfetaani-2,4-disulfidi ja fosforipentasulfidin ja alkalimetallisulfidin seos, sekä fosforipentasulfidin seos pyridiinissä.

4 78102

Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antihista-miiniaktilvieuus marsuissa. Koemenetelmä on Tozzi'n ym. menetelmän muunnos (Agents and Actions, Voi. 4/4 264-270, 1974 ja on seuraava: Marsujen annetaan paastota 18-24 h erillisissä häkeissä. Vettä annetaan ad libitum. Koepäivänä injektoidaan kolmen marsun ryhmät intraperitoneaalisesti 30 mg/kg koeyh-disteellä, joka on valmistettu sopivassa väliaineessa. 30 minuuttia myöhemmin injektoidaan histamiinia 1,2 mg/kg <= 2 x LDgg) marginaaliseen korvalaskimoon. Marsujen jääminen eloon 24 tunnin ajaksi on positiivinen osoitus antihistamiiniaktii-visuudesta. Jos koeyhdisteen väliaine on jokin muu kuin vesi, todetaan sen vaikutus kokeilemalla sama määrä vertailueläi-miin. Annos, joka suojaa 50 X eläimistä (PDgg) kuolemalta, voidaan saada annosherkkyyskäyristä.

. . Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti s i ten, että a) yhdiste, jolla on kaava

(CH ) -X B

jossa B ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, R on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli-alempi alkyyli ja X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava

ZH

jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä minkä jälkeen, haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on happi, saatetaan reagoimaan sulfuroimisaineen kanssa vastaavaksi at-eepiinitioniksi, jossa B on rikki, tai s 78102 b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, Jossa Z on amino, pelkistetään syanoyhdiste, jolla on kaava

O-λ—-(CH ) -CN

(Y)0^f©TT 21-2

O

jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tarkoittaa samaa kuin kaavassa II, primääriseksi amiiniksi, jolla on kaava /V/o-r-iCH ) -NH Γ \ 2 2-3 2 (Y)-hU) > 0-2 I I / Ia

O R

jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa Ile, tai c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on dimetyyliamino, saatetaan primäärinen amiini, jolla on kaava > -tm (Y)o-^(®T H> jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa tertiäärisen dimetyy-liamiinin saamiseksi, jolla on kaava , * \ \ 21-3 32 Y o^TT ® 1 ) jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa Ic-1, ja haluttaessa eulfuroidaan saatu kaavan Id mukainen atsepinoni vastaavan tionin saamiseksi, tai d> sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, saatetaan yhdiste, jolla on kaava 6 78102 ) -z "'.Tfgrj *- O ^CH^-fenyyli jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa I Z:lle asetetut ehdot huomioonottaen, reagoimaan natriumin ja ammoniakin kanssa sellaisen yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava <γ)0—-Θ > jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa Ie, minkä jälkeen haluttaessa menetelmällä a, b, c tai d valmistetun yhdisteen vapaa emäs saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai kvaternäärisen halogenidin tai sulfaatin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi.

Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 2, ovat edullisimpia antihistamiini-aktiivisuutensa johdosta. Menetelmä a) jolla valmistetaan yhdisteitä, joissa on metyyli-- - tai etyy1 isivuketju (n = 1 tai 2>, muodostaa erään edullisen menetelmän vastaten peräkkäisiä vaiheita A-F kuten jäljempänä esitetään.

Kaavojen Ia, Ic-1, Id, Ie, If mukaiset yhdisteet sisältyvät kaikki kaavaan I.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Esillä oleva keksintö käsittää menetelmän kaavan I mukaisten uusien oksatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi.

li 7 78102

Kaaviot I ja 11 kuvaavat välituotteiden valmistusta. R ei ole koskaan vety.

Kaavio III kuvaa reaktiosarjaa valmistettaessa sellaisia lopputuotteita, joissa R on jokin muu kuin vety, ja n on 1 tai 2.

Kaavio IV kuvaa sellaisten yhdisteiden valmistusta, joissa on 2-a8emasea etyyli- ja propyyliradikaalit, jotka ovat omega-substituoidut primäärisellä amiinilla <-NH2>. R ei ole koskaan vety.

Kaavio V kuvaa menetelmiä omega-NH2~eubstituoitujen etyyli-ja propyyliyhdisteiden muuttamiseksi tertiäärisiksi amiineiksi. Tämä on vaihtoehtoinen menetelmä etyylitertiääristen amiinien valmistamiseksi. R ei ole koskaan vety.

Kaavio VI kuvaa sellaisten yhdisteiden valmistusta, joissa R

on vety.

Valmistusmenetelmät 1-3 kuvaavat kaavojen IVa ja IVb mukaisten yhdisteiden synteesiä tai niiden määrättyjen lähtöaineiden valmistusta. Välituotteet 1-12 (katso myös taulukkoa 1) kuvaavat sellaisten kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta, jotka ovat aromaattisia 2,3-dihydro-l,4-oksatsepin-.. 5<4H)-oneja (ja niiden rikkianalogeja), jotka on substituoi- tu 2-asemassa alkyylihalo- tai alkyylisyanoradikaaleilla. Kaavan III mukaisia yhdisteitä muodostetaan reaktioseokeissa tavallisesti niitä erottamatta. Esimerkit 1-37 (katso myös taulukkoa 2) kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta .

8 78102

Kaavio I

Välituotteiden valmistus (a) (b) 'iyv», ^ ‘ I * I ™ | Hydrolvysi N/1C . R rvb CT vOR* * |*3 » H tai M |Halogenaatti -(CKa)n

(Y)0irf®Xc **1ο-0*χχ R

six

V

\ Kuumenna ja/tai neutraloi \tarvittaessa CW-iCHaln-MIe \ rv (CH,)n-

moXL/ suSssiii^n. MJ

s i iib4 ^0-2 ° R 113

Mahdollinen ketjun

Huom: pidentämiseksi a) R ei ole koskaan vety KCi* b) n = 1 tai 2 X - halogeeni (Cl, Br) _fCa,)«-c.s W = aryylisulfonaatti, alkvyli- \ ' *** n sulfonaatti tai X / M = hapon neutraloiva ioni, \ e^im. aikaimetalli 0 R Ilc Q = -C-NH2, -CN, -C-OR3 joissa R on H, M tai esteröi-vä radikaali *Hydrolysoidaan kun Q on jokin muu kuin ft « -C-0H tai C-OM.

**Kaavio, joka kuvaa ehdotettua sidosten muodostamista ja lohkaisemista uudelleenjärjestelyn aikaansaamiseksi m tai 0

/¾ I

u R

II

9 78102

Kaavio II

Vaihtoehtoinen menetelmä pyridorenkaaseen halogenoidun välituotteen / £ \ valmistamiseksi

°^-y-(CH2) l_2~X Palautus- N 0 CHa) -X

. Jf-Ä? =, o R AJ-a g ^ lie dimetyyliformamidi

Huom:

X = Cl, Br. CN

E ja R on määritelty kaavassa I

a) n = 1 or 2

Kaavio III

Lopputuotteiden valmistus (n = 1 tai 2; R = jokin muu kuin H) ^.°-y(CHa)n-halo 0^.( CHa ) n-halo S R «b «a

2H ZH

(cHa,n.z <ΥΙο-ΤΓ® 1 / *-- («o-^f®T )

Sulfuroimis- / «A aine Ν/>Τ ib ia

Huom: Z on määritelty samalla tavoin kuin kaavassa I kun n = 1 tai 2.

10 781 0 2

Kaavio IV

Sellaisten primääristen etyyli- ja propyyliaminoyhdisteiden valmistaminen, joissa R on jokin muu kuin vety, syanoväli-tuotteesta.

m°^L)

o' R ° R T

Ile Ia

Kaavio V

Tertiääristen aminoalkyy1iyhdisteiden lisävalmistus, joissa yhdisteissä R on jokin muu kuin H

BP· '”4^1

Kaavio VI

Sellaisten yhdisteiden valmistus, joissa on substituoimaton atsepiinityppi (R = H) £ I nh3 V"? 0 CHa O · I t “ *

CeHe Je If

R = bentsyyli R = H

Huom: *Z ei voi olla primäärinen tai sekundäärinen amiini.

η 78102

Edellä esitettyjen keksinnön mukaisten menetelmien ja menetelmän vaiheiden suhteen valmistettaessa kaavojen I, II ja III mukaisia yhdisteitä voidaan soveltaa seuraavaa tarkempaa selitystä.

Vaiheessa 1 käsitellään lähtöaineyhdisteitä, joilla on kaava IVb (katso kaaviota I), joissa on karboksyylihappo tai happoa neutraloiva ioni, kuten alkalimetallieuola pyridiinirenkaassa ortoasemassa eetterisidoksen suhteen, suhteellisen puhtaana tuotteena tai edullisesti johdettuna reaktioseoksesta, joka on saatu sellaisten esituotteiden hydrolyyeistä, joissa on samassa ortoasemassa karbamoyy1isyano- tai karboksyy1ihap-poesterifunktio, oleellisesti erottamatta karboksyylihappoa (tai suolaa) reaktioseoksesta, millä hyvänsä sopivalla halo-genoimisaineella, kuten edellä on kuvattu, edullisesti tio-nyy1ikloridi1la tai trifenyy1ifosfiini 1la tai hiilitetraklo-ridilla. Halogenoiminen toteutetaan jossain sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, edullisesti palautusjäähdytetyssä orgaanisessa liuottimessa tai palautus jäähdytetyssä halogenoi-misaineessa, edullisesti tionyylikloridissa. Hyvin laajalla alueella olevia kloorauslämpöti1oja voidaan käyttää, esimer- o kikei huoneen lämpötilasta aina lämpötilaan 100 C tai sen ylä- o puolelle, mutta kuitenkin lämpötilat 50-Θ0 C ovat edullisimpia, jotka lämpötilat soveltuvat käytettäessä palautus jäähdytettyä kloroformia tai tionyylikloridia. Käytettäessä kantajana ylimäärin halogenoimisainetta, kuten tionyylikloridia, haihdutetaan se edullisesti pois. Käytettäessä liuotinta, kuten kloroformia, voidaan se haluttaessa haihduttaa pois. Joka tapauksessa liuos, joka sisältää liuottimen ja kaavan III mukaisia yhdisteitä, tai jäännös, joka sisältää kaavan III mukaisia yhdisteitä, jotka kaikki voidaan todeta infrapuna-analyyein avulla, on käytettävissä seuraavaa vaihetta varten.

Vaiheessa 2 liuotetaan vaiheessa 1 valmistetut halogenoidut, kaavan III mukaiset yhdisteet, mikäli ne eivät jo ole liuotettuja, or9aanieeen liuottimeen, edullisesti kloroformiin.

12 781 02 ja tavallisesti neutraloidaan tai tehdään emäksisiksi, edullisesti käyttäen tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, ja kuumennetaan sitten riittävässä lämpötilassa ja riittävän pitkän ajan niin, että aikaansaadaan karbonyylin fuusio emäksisen typen kanssa ja syklisen amiinin lohkeaminen ja kaavan II mukaisten 2-<2-alkyylikloori- tai bromi-)oksatsepiini-yhdieteiden muodostuminen esimerkiksi palautusjäähdytetyssä trietyy1iamiinissa. Jos fuusioitumistaipumus on riittävän suuri, voidaan neutralointi tai emäksiseksi tekeminen jättää pois. Kaavan Ila mukaiset yhdisteet voidaan erottaa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi jakamalla sopivan orgaanisen liuottimen tai 1iuotinseoksen ja vesipitoisen hapon tai emäksen välillä, jota seuraa orgaanisen kerroksen kuivaaminen ja haihduttaminen ja jäännöksen kiteyttäminen uudelleen sopivasta 1iuottimesta.

Vaiheessa 3 voidaan kaavan Ila mukaiset yhdisteet sopivasti muuttaa oksatsepiinitioniksi (Ilb) kuumentamalla yhdessä sul-furoimisaineen kanssa sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, kuten tolueenissa. Tioni (Ilb) voidaan erottaa tavanomaisilla tavoilla, edullisesti jakamalla orgaanisen liuottimen ja laimean alkalimetal1iemäksen kesken, ja kiteyttämällä sopivasta liuottimesta, kuten etanolista.

Vaiheessa 4 oksatsepinoni (Ila) saatetaan reagoimaan kalium-syanidin kanssa kuumassa proottiseesa liuottimessa käyttäen faaeinsiirtokatalyyttiä, kuten tetrabutyy1iammoniumbromidia. Saatu syanoyhdiste uutetaan sitten sopivaan liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin, ja liuos kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään sitten uudelleen sopivasta 1iuottimeeta, kuten etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin seoksesta, tai pelkästään etyyliasetaatista. Voidaan todeta, että valmistetuilla tuotteilla on metyyli- ja etyylisyanosivuketjut (n = 1 tai 2), mikä johtaa sivuketjun pidentymiseen aminopropyy1iksi n = 3 tai vaihtoehtoisesti lähtöaineeksi metyyliketjun pidentämiseksi aminoetyy1iksi.

ia 78102

Vaiheessa 5 saatetaan vaiheessa 2 saatu oksatsepinoni (Ila) tai vaiheessa 3 saatu oksatsepiinitioni <IIb) reagoimaan py- ratsolin, imidatsolin tai kaavan HHR R mukaisen amiinin 1 2 kanssa, jossa kaavassa R ja R on esitetty edellä kaavan I yhteydessä niin, että saadaan vastaavasti kaavojen Ia ja Ib mukaisia yhdisteitä. Viimemainittu reaktio toteutetaan edullisesti käyttäen ylimäärin amiinia, esimerkiksi haihtuvia metyyliäni! ine ja käyttäen. Kaavan Ia ja Ib mukaisten tuotteiden vapaat emäkset erotetaan tavanomaisella tavalla poistamalla haihtuvat aineet ja jakamalla laimean vesipitoisen alkalime-talliemäkeen ja liuottimen, kuten kloroformin tai metyleeni-kloridin, välillä, jota seuraa haihduttaminen. Vapaa emäs voidaan muuttaa farmaseuttisesti sopivaksi suolaksi käyttäen vastaavaa happoa, ja kysymyksen ollessa kvaternäärisestä suolasta käyttäen alempi alkyylihalidia tai -sulfaattia ja kiteyttää uudelleen tavanomaisella tavalla. Vapaat emäkset voidaan ottaa talteen happoadditiosuoloista tavallisesti puhtaammassa muodossa jakamalla jälleen suola vesipitoisen emäksen ja sopivan liuottimen välillä, jota seuraa haihduttaminen. Kuten voidaan todeta ja kaaviossa on esitetty, on valmistetun välituotteen sivuketju rajoitettu aminometyy1iin ja amino-etyy1i in < n = 2 ) .

Haluttaessa voidaan vaiheessa 5 valmistettu yhdiste, jossa B on happi, sulfuroida vaiheessa 6 edullisesti kuumentamalla palautus jäähdyttäen kuivassa pyridiinissä fosforipentasulfi-din kanssa useita tunteja. Saatu tioni erotetaan jäähdyttämällä liuos ja jakamalla sopivan liuottimen, kuten kloroformin, ja vesipitoisen emäksen välillä ja haihduttamalla orgaaninen faasi ja erottamalla tavanomaisella tavalla.

Vaiheessa 7 pelkistetään vaiheessa 4 valmistettu syanoyhdiste (Ile), joka on oksatsepinoni, edullisesti vedyn avulla, käyt- o täen katalyyttinä Raney-nikkelia, lämpötilassa noin 60 C. Valmistettu primäärinen aminoetyyii— tai aminopropyyliyhdiste (n = 2 tai 3) erotetaan tavanomaisella tavalla edullisesti 14 781 02 happoadditiosuolana , joka voidaan muuttaa takaisin vapaaksi emäkseksi jakamalla sopivan liuottimen ja vesipitoisen emäksen välille ja kuivaamalla ja haihduttamalla tämän jälkeen orgaaninen kerros.

Vaiheessa 8 (katso kaaviota V> muutetaan primäärinen amiini tertiääriseksi amiiniksi valitsemalla sopivat reagoivat aineet. Tällä menetelmällä voidaan valmistaa kaavan I mukaisia tertiäärisiä aminoyhdisteitä, joissa n = 3 ja joita ei voida valmistaa vaiheessa 5, ja lisäksi aikaansaada vaihtoehtoinen tapa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia tertiäärisiä aminoyhdisteitä, joissa n = 1 tai 2. Dimetyyliamiinijohdannaisten valmistus saattamalla primäärinen amiini reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa on tavanomainen menetelmä valmistettaessa tertiäärisiä dimetyyliamiineja, samoin kuin dihalidin reaktio, jolloin saadaan heterosyklinen amiini, kuten 1-pyrrolidino, piperidino tai 4-morfolino.

Vaiheessa 9 muutetaan kaavan I mukainen 4-benteyylioksiatse-pinonijohdannainen (R = bentsyyli), lukuunottamatta primäärisiä tai sekundäärisiä amiineja, vastaavaksi 4-substituoimat-tomaksi (R = H> oksatsepinoniksi reaktion avulla natriumin ja ammoniakin kanssa ja yhdiste voidaan erottaa siten kuin esimerkissä 68 on esitetty.

Vaihe 10 on valinnainen riippuen siitä, onko kaavan I mukainen yhdiste jo farmaseuttisesti sopivan suolan muodossa vai onko toivottavaa, että se muutetaan joksikin muuksi suolaksi vai halutaanko valmistaa vapaa emäs. Vapaan emäksen saamiseksi jostain kaavan I mukaisesta additiosuolasta jaetaan tämä suola sopivan orgaanisen liuottimen, kuten kloroformin, ja laimean vesipitoisen emäksen välille. Tämä orgaaninen kerros kuivataan ja kondeneoidaan niin, että saadaan vapaa emäs, joka sitten haluttaessa saatetaan reagoimaan edellä kuvatun hapon kanssa halutun suolan saamiseksi.

i5 781 02

Kuten edellä mainittiin, niin edulliset vaiheet näiden edullisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on etyylisivuketju 2-asemassa, käsittävät vaiheet 1-3, 5, 6 ja 10 tästä yleisestä menetelmästä, jonka avulla valmistetaan kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet. Vaikkakin yhdisteet, joissa on metyylisi-vuketju, voidaan valmistaa käyttäen samaa menetelmää, sisältyvät sellaiset yhdisteet, joissa n = 1, tämän edullisen menetelmän piiriin.

Näitä tämän edullisen menetelmän vaiheita on merkitty kirjaimilla A-F, jotka vastaavat tämän yleisen menetelmän numeroituja vaiheita sillä rajoituksella, että n = 1 tai 2 ja R on jokin muu kuin vety, seuraavasti:

Edullinen käsittelyvaihe Vastaava yleisen vaiheen numero menetelmän sellaisessa kuvauksessa, jossa n = 1 tai 2 A 1 B 2 C 3 D 5 E 6 F 10

Valmistusmenetelmä 1

Natrium-2-Z'( 1 -metyyl i-3-pyrrolidinyyl i )oksi7-3-pyridiinikarb- oksvlaatti_

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 6,4 g <0,13 moolia) 50-X:sta natriumhydridiä (mineraaliöljyssä) 50 ml:ssa dime- tyy1isulfokaidia, lisättiin tipoittain 6,4 g (0,063 moolia) l-metyyli-3-pyrrolidinolia. Lisäämisen aikana lämpötila nousi o o arvosta 25 C arvoon 31 C. 10 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 10 g (0,063 moolia) 2-kloorinikotiinihappoa 50 ml:ssa dimetyy1isulfoksidia, joka aiheutti lämpötilan nou- o sun. Kun lämpötila saavutti arvon 55 C, pidettiin sitä tässä arvossa käyttäen jaksottaisesti jääkylpyä siksi, kunnes li- 16 781 02 saaminen oli päättynyt. Seos kuumennettiin sitten lämpötilaan o 55-60 C 1,5 tunnin ajaksi, jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodatuekakku suspendoitiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja suodatettiin. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti -metano 1 i s ta . Tuotteen saanto oli 5 g, hajoaa lämpöti-o laesa 240 C. NMR-analyysi osoitti, että yhdiste sisälsi epäpuhtautena 1/3 moolia natriumasetaattia.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C j j g^OgNa · 1 / 3^2^3^2^31 : C 51,62; H 5,20; N 10,32 todettu C 51,81; H 5,15; N 10,39

Valmistusmenetelmä 2 3-f(. 1-metyyl i-3-pyrro 1 idinyy 1 i )oksi7-4-pyridiinikarbonitriili- fumaraatti Γ1 : 27_

Liuos, jossa oli 55 g <0,55 moolia) 1-metyyli-3-pyrrolidino-lia 55 ml:ssa kuivaa dimetyy1iformamidia, lisättiin tipoittaan suspensioon, jossa oli 22 g <0,58 moolia) 60-%:sta nat-riumhydridi/40 %:sta mineraaliöljyä 300 ml:sea dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja siihen lisättiin tipoittain 74 g <0,53 moolia) 3-kloori-4- syanopyridiiniä 200 ml:ssa dimetyy1iformamidia samalla varo- o vaati jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi välillä 30-40 C: Liuosta sekoitettiin 3 tuntia ja siihen lisättiin yhtä suuri tilavuusmäärä vettä. Liuos tehtiin happamaksi laimean kloori-vetyhapon avulla ja uutettiin isopropyylieetteri1lä. Vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin avulla ja uutettiin viidesti kloroformilla. Uutteet yhdistettiin, kuivattiin natriumsu1 faatin avulla ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin 50 g:11a fumaarihappoa 400 ml:ssa isopropyylial-koholia ja 40 ml:ssa vettä. Saadut kiteet <51 g; 21 %) otettiin talteen. 2 g suuruinen näyte kiteytettiin uudelleen metyyl i - isobutyy 1 iket onis ta . Tuotteen saanto oli 1,5 g, sp. o 172-174 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Cjg^iNgOg: C 52,42; H 4,86; N 9,65 todettu : C 52,40; H 4,90; N 9,68 i 17 781 02

Valmistusmenetelmä 3

Nat r ium-2-£(1-sykloheksyy1i-3-atset idinyy1i)oks xJ-3-pyridiini - karboksvlaatti_

Liuos, jossa oli 105 g <0,68 moolia) l-syklohekeyyli-3-atee-tidinolia ja 106 g <0,68 moolia) 2-kloorinikotiinihappoa 400 ml:sea kuivaa dimetyy1iformamidia, lisättiin nopeasti tiputtaen 52 g:aan <1,35 moolia) 60-*:sta natriumhydridi/mine- raaliöljyä, joka oli suspendoituneena 400 ml:aan kuivaa metyy- o 1iformamidia, lämpötilassa 60 C. Voitiin todeta heikko eksoterminen reaktio. Kun oli sekoitettu 2 tuntia lämpötilassa o 60 C, seos suodatettiin. Suodoskakku pestiin etyy1iasetaati1- o la ja kuivattiin lämpötilassa 80 C/2 mm, jolloin saatiin 174 g <86 %) raakaa otsikossa mainittua yhdistettä.

Välituote 1 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyylipyrido£3,2-f7 A,47- oksatsepin-5< 4H)-oni-hvdrokloridi_

Kloorivetykaasun annettiin poreilla suspensioon, jossa oli 150 g <0,61 moolia) natrium-2-£"< l-metyyli-3-pyrrolidinyyli) -oksiy-3-pyridiinikarboksylaattia 1 litrassa kloroformia siksi, kunnes saavutettiin pH-arvo 6. Sekoitettuun seokseen lisättiin 350 g <1,34 moolia) trifenyylifosfiinia ja 350 g <2,3 moolia) hii1itetrakloridia ja saatua sameaa liuosta sekoitettiin palautuejäähdyttäen 1,5 h. Sitten lisättiin noin 100 ml etanolia ja kuumentaminen lopetettiin. Liuosta sekoitettiin 1 tunti samalla jäähdyttäen ja siihen lisättiin 200 ml iso-ok-taania. Liuosta uutettiin neljästi kaikkiaan 800 ml:lla laimeata kloorivetyhappoa. Happamat uutteet yhdistettiin, tehtiin emäksiksi natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros erotettiin ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml sekä isopropyylialkoholia että isopropyylieetteriä, ja hapo-tettiin kloorivedyn eetteriliuoksella. Saatujen kiteiden paino oli 82 g <49 %). Osa niistä kiteytettiin uudelleen isopropyy- o lialkoholista, sp. 149-153 C.

ιβ 78102

Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj^Hj4N2O2C12: C 47,67;H 5,09; N 10,11 todettu C 47,57:H 5,18; N 10,00 Välituote 2 2-<2-kloorietyyli>-2,3-dihydro-4-metyy1ipyr idoT3,2-f7 Cl, 47 - oksatsepiini-5(4H)-tioni_

Liuokseen, jossa oli 59 g <0,25 moolia) 2-(2-kloorietyy1i)-2,3-d ihydro-4-met yy1ipyr idoC3,2-fJ Cl ,47oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia 1500 ml:esa kloroformia, lisättiin 41,5 g (0,19 moolia) f os f oripentasu1 fidia ja seosta kuumennettiin palautus jäähdy ttäen 18 h. Seos suodatettiin ja suodos uutettiin laimealla natriumhydroksidi1la. Kloroformikerros väkevöitiin ja jäännös liuotettiin 250 ml:aan kiehuvaa isopropyylialkoho-lia. Jäähdytettäessä saostui 28 g <44 %) keltaista kiinteätä ainetta. Osa tätä kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoho- o lista, sp. 134-136 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj 1.C13N2CIOS : 51,46 ; H 5,10; N 10,81 todettu :C 51,35; H 5,21; N 10,72 Välituote 3 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy 1 ipyr ido£"4, 3-f7Z"l , 47“ oksatsepin-5(4H)-oni-hvdrokloridi_ 49 g:n <0,11 moolia) näyte 3-^"< 1 -metyy 1 i-3-py r r oi idinyy 1 i ) -oksi7-4-pyridiinikarbonitriili-fumaraattia Cl : 27 jaettiin kloroformin ja kyllästetyn kaiiumkarbonaatti1iuoksen välillä. Vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti kloroformilla. Kaikki kloroformiuutteet yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 125 ml:aan t-butanolia ja lisättiin 34 g (0,6 moolia) kaliumhydroksidipa1losia. Seosta kuumennettiin huoneen lämpötilassa 88 h ja laimennettiin sitten 150 mltlla tolueenia. Tämä seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin.

is 78102 Jäännös liuotettiin kloroformiin samalla jäähdyttäen ja pH säädettiin arvoon 6,0 kloorivetykaasun avulla. Saatu seos vä-kevöitiin ja 400 ml kuivaa tolueenia lisättiin jäännökseen. Tolueeni poistettiin pyörivässä haihduttejassa (höyrykuumen-nus/alipaine) veden poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 400 ml:aan kloroformia ja siihen lisättiin 63 g trifenyyli-fosfiinia ja tämän jälkeen 70 g hii1itetrak1oridia. Liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 2 h ja lisättiin vielä 30 g trifenyy1ifosfiinia. Kun oli kuumennettu vielä 1 tunti palautus jäähdy t täen , lisättiin 70 g lisää hii1itetrakloridia ja 63 g lisää trifenyylifosfiinia ja kuumennusta palautus jäähdyttäen jatkettiin 4 h. Liuos uutettiin laimealla natriumhydrok-sidilla ja väkevöitiin sitten. Jäännös jaettiin tolueenin ja laimean kloorivetyhapon kesken. Tolueenikerros uutettiin viidesti laimealla kloorivetyhapolla. Happouutteet yhdistettiin, tehtiin emäksisiksi natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti 7 x 25 cm piioksidigeelipat8aassa asetonin ollessa nestefaasina. Otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs erottui haihduttamisen jälkeen sen määrän ollessa 5,8 g (20 X). Osaan tätä vapaata emästä, liuotettuna isopropyy1 ialkoho1iin, lisättiin kloori- vedyn eetteri1iuosta ja ieopropyylieetteriä. Muodostuneet ki- o teet otettiin talteen ja kuivattiin, sp. 188-190 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Cj : C 47,67;H 5,09; N 10,11 todettu : C 48,33;H 5,22; N 9,73 Välituote 4 2-<kloorietyyli>-2,3-dihydro-4-metyylipyr ido£"4,3-f_7£'l,47okeat- sepiini-5(4H)-tioni_

Liuosta, jossa oli 5 g (0,021 moolia) 2-(2-kloorietyyli>-2,3-dihydro-4-metyy 1 ipyrido^ä, 3-f7 ζ\,47oksatsepin-5 ( 4H) - onia ja 5,1 g (0,0126 moolia) 2,4-bis(4-metoksifenyy1i)-1,3,2,4-ditio-difosfetaani-2,4-disulfidia 100 ml:ssa kuivaa tolueenia, se 20 7 8 1 02 koitettiin palautusjäähdyttäen 2,5 h. Liuos jäähdytettiin ja uutettiin kolmasti natriumbikarbonaattiliuoksella. Tolueeni-kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti (korkeapainenestekromatogra-fia> käyttäen piiokeidipatsasta ja etyyliasetaatti-nestefaasia. Fraktio, joka sisälsi tuotteen, väkevöitiin haihduttamalla ja jäännös kiteytettiin etyylialkoholista, jolloin saatiin 0,6 g (11 %) otsikossa mainittua yhdistettä.

Välituote 5 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy 1 ipyr ido£3,4-f_7 /fl , 47 - oksatsepin-5(4H)-oni_

Liuos, jossa oli 78 g <0,5 moolia) 4-kloorinikotiinihappoa ja 52 g (0,52 moolia) 1-metyy1ipyrro1idinolia 150 ml:ssa dime- tyy1iformamidia, lisättiin suspensioon, jossa oli 44 g <1,1 moolia) 60-%:eta natriumhydridi/mineraaliöljyä 800 mlrssa di- metyyliformamidia sellaisella nopeudella, että lämpötila py- o o syy välillä 55-70 C (esikuumennettu lämpötilaan 55 C). Saatu o seos kuumennettiin lämpötilaan 60 C 4 tunnin ajaksi ja suodatettiin kuumana. Suodos väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa (5 mm/höyrykylpy>. Jäännös liuotettiin 600 ml:aan vettä ja uutettiin isopropyylieetterillä. Vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 6 kloorivetyhapolla ja liuos väkevöitiin pyörivän haihduttajan avulla (5 mm/höyrykylpy). Jäännös sus-pendoitiin 800 mitään kloroformia ja lisättiin 188 g (1,1 moolia) fenyy1ifosfiinia ja tämän jälkeen 250 ml hiilitetra- o kloridia. Seos kuumennettiin varovaisesti lämpötilaan 60 C, jonka jälkeen reaktio tuli eksotermiseksi ja jäähdyttämiseen o käytettiin jääkylpyä lämpötilan pitämiseksi halutulla 60-65 C noin 20 minuutin ajan. Jääkylpy poistettiin ja seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan 3,5 h ajaksi ja jäähdytettiin tämän jälkeen. Liuos uutettiin 600 ml:lla vettä ja tämän jälkeen kahdella 200 ml:n erällä IN kloorivetyhappoa. Happokerros tehtiin emäksiseksi natriumhydrokeidi1la ja uutettiin kolmasti kloroformilla. Kloroformi väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti korkeapaine-nestekro- 2i 78102 matografian avulla käyttäen piiokeidigeeliä ja eluoimalla etyyliasetaatilla. Tuotteen saanto oli 30 g <25 X). Massa-spektri ja NMR-arvo vastasivat otsikossa mainitun yhdisteen rakennetta.

Välituote 6 2-<2-kloorietyyli)-2J 3-dihydro-4-metyy1ipyr ido£3,4-f7 Cl ,47- oksatsepiini-5<4H)-t ioni-monohvdrokloridi_ 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido£3, 4-f7 71,47ok~ satsepin-5<4H)-onia, 15 g <0,06 moolia), liuotettiin 200 ml:aan kuivaa tolueenia ja lisättiin 15 g <0,037 moolia) 2,4-bis < 4-metoks i f enyy1i)-1,3,2,4-ditiafosfetaani-2,4-di- eulfidia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 h ja tolueeniliuos dekantoitiin. Jäännös jaettiin laimean natrium- hydroksidin ja kloroformin kesken. Kloroformi kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti korkea- paine-nestekromatografiän avulla <"Waters 500 ") käyttäen piidioksidipatsasta ja eluoimisaineena etyyliasetaattia. Se fraktio, joka sisälsi molekyylipainon 257 omaavaa materiaalia, väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin isopropyylialkoholissa kloorivedyllä ja saadut kiteet otettiin talteen. Hydroklori- o disuolan saanto oli 0,1 g <0,6 X) , βρ. 168-171 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle jHj4N2OSCI2: C 45,06; H 4,81; N 9,55 todettu : C 45,15; H 4,98; N 9,26 Välituote 7 2,3,4,5-tetrahydro-4-metyyli-5-oksipyrido£3,2-f771,4/oksatse- pjini-2-propaaninitri JJLi_ 100 g <0,415 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro-4-metyy1i-pyrido73,2-f7Γ1,47oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia jaettiin laimean natriumhydroksidin vesiliuoksen <200 ml) ja kloroformin <200 ml) kesken. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesikerros uutettiin kloroformilla <3 x 50 ml). Orgaaniset j 22 781 0 2 kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumeufaatin avulla ja o väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa <70 C; vesiaspiraatto-ri). Jäännös, lähtöaineena käytetyn hydrokloridin vapaa emäs, 89 g <0,37 moolia), liuotettiin 150 ml:aan tolueenia ja tähän liuokseen lisättiin 9 g <0,027 moolia) tetrabutyy1iammonium-bromidia. Sitten lisättiin kyllästettyä kaiiumsyanidin vesiliuosta <100 ml) ja seosta sekoitettiin mekaanisesti palautus jäähdy ttäen . 2 tunnin kuluttua lisättiin vielä 3 g <0,009 moolia) tetrabutyy1iammoniumbromidia ja 20 ml kaiiumsyanidin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin 0,75 h palautusjäähdyttäen. Reaktioastiän sisältö uutettiin etyyliasetaatilla <3 x 50 ml). <Huom. tämän sijasta olisi ollut käytettävä kloroformia). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väke- o voitiin pyörivässä haihduttajassa <70 C; vesiaspiraattori) 1/3 alkuperäisestä tilavuudesta. Jäähdyttämisen jälkeen alkoi kiteytyminen. Kiteet suodatettiin ja pestiin useilla erillä etyyliasetaattia ja isopropyylieetteriä. 30 g <35 %) vaaleita o kiteitä otettiin talteen, sp. 104-105 C. Näyte kiteytettiin o uudelleen etyyliasetaatista, sp. 104-105 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle q 62,33; H 5,67; N 18,17 todettu : C 62,06; H 5,65; N 17,97 Välituote 8 2 - < 2-k 1 oor i etyy 1 i ) -4-etyy 1 i- 2,3-dihydropyr ido£3, 2-f.7Z"l, 47- oksatsepin-5< 4H)-oni-hydrokloridi_

Sekoitettuun natriumhydridin mineraaliöljysuspensioon <81,45 g 60-%:sta dispersiota; 2,036 moolia) dimetyylisulfoksidissä o <500 ml), joka oli kuumennettu lämpötilaan 50 C, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2-kloorinikotiinihappoa <142 g; 0,905 moolia) ja N-etyyli-2-pyrrolidinolia <99 g; 0,86 moolia) dimetyylisulfoksidiss <500 ml), sellaisella nopeudella, että o lämpötila pysyi alueella 55-60 C <jäähdyttäminen silloin tällöin oli välttämätön). Kun lisääminen oli päättynyt, sekoi- o tattiin seosta lämpötilassa 50-60 C 1,5 h ja sen annettiin 23 781 0 2 jäähtyä. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin.

Kuiva natriumsuola <172,53 g; 0,62 moolia) suspendoitiin kloroformiin <1 litra). Kloorivetykaasun annettiin poreilla suspension lävitse siksi, kunnes pH-arvo oli 5,76. Tämän jälkeen lisättiin trifenyy1ifosfiinia <365,5 g; 1,395 moolia) ja CC14 <365,5 g) ja seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen. 45 minuutin kuluessa IR-määritys osoitti 95-X:sen reaktion tapahtuneen. Tämän jälkeen lisättiin vielä trifenyylifosfiinia <100 g; 0,38 moolia) ja CC14 <100 g) ja liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen vielä 45 minuuttia. IR-määritys osoitti, että reaktio oli tapahtunut yli 99-X:sesti. Jäähdyttämisen jälkeen liuos uutettiin useita kertoja laimealla kloorivety-hapolla <kaikkiaan 1,5 litraa). Vesipitoinen kerros tehtiin sitten emäksiseksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kloroformiin <3 x 250 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin pyörivässä o haihduttejassa <70 C, vesiaspiraattori). Jäännösöljy liuotettiin isopropyylialkoholiin <500 ml) ja hapotettiin kloorive-tykaasulla. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin öljyä ja tilavuus pieneni 1/3 alkuperäisestä tilavuudesta. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 70 g <0,241 moolia; 28 X) vaaleanrus- o keitä kiteitä, sp. 153-155 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle 0^2^16^2^2^2: C 49,50; H 5,53; N 9,62 todettu : C 49,64; H 5,62; N 9,32 Välituote 9 2-< 2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydropyrido£3,2-fJ£i, 47- oksatsePiini-5< 4H)-tioni-hvdrokloridi__

Noin 50 g 2-<2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydropyrido£3,2-fj£l ,47oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia jaettiin laimean natriumhydroksidin vesiliuoksen <50 ml) ja kloroformin <50 ml) kesken. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja vesipitoinen kerros uutettiin metyleeniklor idi1la <2 x 50 ml). Orgaaniset 24 781 02 kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatin avulla, o suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa <70 C, vesiaspiraattori), jolloin saatiin 39 g <0,153 moolia) vapaata emästä. Täten saatu vapaa emäs liuotettiin kloroformiin <1,2 1) ja tähän lisättiin fosforipentasulfidia <33,9 g; 0,153 moolia) samalla sekoittaen. Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos suodatettiin, pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <3 x 300 ml), kuivattiin natriumsulfaatin o avulla ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa <70 C, vesias- piraattori), jolloin saatiin keltaista viekoottista öljyä.

Tämä öljy liuotettiin isopropyylialkoholiin <noin 200 ml) ja tehtiin happamaksi kloorivetykaasun avulla. Jäähdyttämisen o jälkeen otettiin talteen 20 g <43 X) kiteitä, ep. 133-135 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle : c 46,91; H 5,25; N 9,12 todettu : C 47,33; H 5,38; N 9,10 19 7-kloori-2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1ipyr ido£3,2- f-7 £1 .47oksatsepin-5<4H)-oni_ 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido£3, 2-f7£l, 47-oksatsepin-5<4H)-oni-hydrokloridia <10 g; 136 moolia) liuotettiin metyy1iformamidiin <150 ml) ja kuumennettiin palautus jäähdy ttäen . Sitten lisättiin sulfuryylikloridia <20 g; 0,148 moolia) tipoittain 40-50 minuutin kuluessa. Reaktio-seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia ja tämän jälkeen lisättiin S02Cl2. Jäähdyttämisen jälkeen pullon sisältö jaettiin veden <150 ml) ja bentseenin <150 ml) kesken. Bentaeenikerroe säilytettiin ja vesikerroe uutettiin vielä bentseenillä <2 x 50 ml). Bentseeniuutteet yhdistettiin ja pestiin laimealla kaliumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 50 ml) ja tämän jälkeen laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella <2 x 50 ml). Bentseenikerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja o väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa (noin 70 C, vesiaspi- 25 7 8 1 02 raattori), jolloin saatiin 2,61 g raakaa materiaalia. Tämä raaka materiaali kiteytettiin uudelleen isopropyylieetteristä, joi loin saatiin 1,25 g <12,6 X) valkoisia kiteitä, sp. 78-o 79 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle ^ 48,02;H 4,40; N 10,18 todettu : C 48,07;H 4,53; N 10,10 Välituote 11 7-kloori-2-(2-kloorietyyli>-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido£3,2- U Cl . 47oksatsepiini-5<4H)-tioni_ 6,0 g <0,022 moolia) 7-kloori-2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro- 4-metyylipyridor3,2-tj£1,47oksatsepin-5 < 4H)-onia suspendoi-tiin 200 mitään tolueenia. Tähän suspensioon lisättiin 2,4-bis < 4-metoksif enyyli >-l,3-ditia-2,4-dif osfetaani-2,4-disulfi-dia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja voimakkaasti sekoittaen 2 tuntia. Koska reaktio ei ollut tapahtunut täydellisesti, lisättiin vielä 3,0 g 2,4-bis<4-metoksifenyyli)- 1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidia ja seosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen 2 h ja sen annettiin seistä 56 h huoneen lämpötilassa. Tolueenikerros dekantoitiin ja pestiin 50 ml :11a laimeata natriumhydroksidin vesiliuosta ja 50 ml :11a laimeata kloorivetyhappoa. Tolueeni poistettiin pyörivässä o haihduttajassa (noin 80 C; vesiaspiraattori). Raaka öljy kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin o 3,5 g <54 X) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 125-127 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle ^ *5»37; H 4,15; N 9,62 todettu : C 45,40; H 4,20 N 9,71 Välituote 12

2-<kloorimetyyli)-4-sykloheksyyli-2,3-dihydropyrido£3,2-tJ

fl . 47ok6atsepin-5<4H)-oni_ 15 g:n <0,05 moolia) näyte menetelmästä 23 saatua natrium-2- 26 7 8 1 02 β 1 - eyklohekeyy i χ-3-ateet idinyyli ) o Jee i-7-3-pyr idi ini-karboksy-laattia suspendoitiin 100 ml:aan kloroformia ja siihen johdettiin kloorivetyä aikai, kunnes pH pysyi arvossa 5,8. Tähän sekoitettuun seokseen lisättiin 18 g tionyylikloridia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 h. IR-spektri osoitti huipun arvossa 1770 cm , joka on luonteenomainen hap- pokloridille. Sitten lisättiin 40 ml trietyyliamiinia tipoit- o tain samalla lämpötilaan noin 25 C jääkylvyn avulla jäähdyttäen. Kloroformiliuosta sekoitettiin vielä puoli tuntia ja se uutettiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöi-tiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti 7 x 20 cm piidi-oksidipatsaassa käyttäen eluoimisaineena etanolia. Haluttu materiaali oli ensimmäinen, joka poistettiin patsaasta. Eta-noliliuos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin kerran etyyli-asetaatti-isopropyy1ieetteristä ja kerran isopropyy1ialkoho- lista. Otsikossa mainitun yhdisteen saanto oli 1 g <7 X), sp.

o 120-122 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Ci5HigN2®2^*· '· C 61,12; H 6,50; M 9,50 todettu : C 61,11; H 6,62; N 9,32

Esimerkki 1 2-£2-<dimetyy 1 iami no >etyyli_7-2,3-dihydro-4-metyyl ipyrido/3,2- f -7 Γ1.47oksataepin-5 ( 4H) -oni-f umaraatt i Z~2 : 37_ 90 g:aan CO,8 moolia) 40-X:sta dietyyliamiinin vesiliuosta lisättiin teräspommissa 25 g (0,09 moolia) 2-C2-kloorietyy- 1i)-2,3-dihydro-4-metyylipyridor3,2-f7Cl,47okeatsepin-5<4H)- o oni-hydrokloridia. Seosta kuumennettiin lämpötilassa 100 C 15 h varovasti sekoittaen. Seos jaettiin käyttäen laimeata natriumhydroksidia ja kahta kloroformiuuttamista. Kloroformi-kerrokset yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännös, jonka muodosti pääasiallisesti otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, liuotettiin 200 ml:aan isopropyylialkoholia ja tähän lisättiin 9 g oksaalihappoa. Oksalaattisuola kiteytettiin uudelleen 95-X:sesta etanolista, jolloin saatiin 18 g tuotetta.

27 7 8 1 02

Oksalaattieuola muutettiin sitten vapaaksi emäkseksi jakamalla kloroformin ja laimean natriumhydroksidin kesken ja haihduttamalla kloroformikerros. Jäännös, otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs, liuotettiin isopropyylialkoholiin ja saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa, jolloin saatiin 13 g o valkoista kiinteätä ainetta <34 X), sp. 146-148 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gi^sNgOg: C 53,90; H 5,90; N 9,92 todettu : C 53,76; H 6,02; N 9,96

Esimerkki 2 2-£2-<dimetyyliamino > etyy1Ϊ7-2,3-dihydro-4-metyylipyrido-,2-tJ Π., 4Joksatsepiini-5<4H)-tioni-fumaraatti Ci : 17 , etanoli C2 : 17_

Liuokseen, jossa oli 32,8 g <0,29 moolia) 40-X:sta dimetyy-liamiinin vesiliuosta ja 100 ml etanolia teräspommissa, lisättiin 15 g <0,058 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro-4- metyy1ipyrido£3,2-tj Ci ,47oksatsepiini-5<4H)-tionia. Seosta o kuumennettiin lämpötilassa 100 C 18 h samalla varovaisesti sekoittaen. Liuos jäähdytettiin ja jaettiin kloroformin ja laimean natriumhydroksidin kesken. Kloroformikerros kuivattiin natriumeulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännöksen muodosti pääasiallisesti otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs ja se liuotettiin isopropyylialkoholiin ja saatettiin reagoimaan 7 g:n kanssa fumaarihappoa. Fumaraattieuola kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 19 g <86 X) o tuotetta, sp. 105-129 C. 14 g:n näyte tätä suolaa kiteytet tiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 10,5 g keltaista o kiinteätä ainetta, sp. 103-118 C. NMR-spektri osoitti, että kiteet sisälsivät 1/2 moolia etanolia.

Analyysi: laskettu yhdisteelle £36^52^50}1S2: C 53,45;H 6,48; N 10,39 todettu C 53,07;H 6,53; N 10,23 28 781 02

Esimerkki 3 2-72-< dimetyyliamino) etyy 1 i7-2,3-dihydro-4-metyy 1 ipyr ido- £3.2 -f7 ΖΊ .47okeatsepiini-5(4H) - t ioni-f uma raati i Γ1 : 17_

Liuokseen, jossa oli 113 ml <1,0 moolia) 40-%:sta dimetyyli-amiinin vesiliuosta ja 326 ml etanolia teräspommissa, lisättiin 48,4 g (0,189 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4- metyyli-pyrido73,2-fJ7 71,47okeatsepi ini-5 < 4H)-tionia. Seosta o kuumennettiin lämpötilassa 100 C 14 h. Etanoli poistettiin pyörivässä haihduttajassa, jolloin jäännökseen jäi jonkin verran vettä. Tämä jäännös liuotettiin 200 ml taan metyleeni-kloridia ja pestiin kolmasti 100 ml:n erillä 20-%:sta kalium-karbonaatin vesiliuosta. Yhdistetyt vesikerrokset uutettiin kolmasti 150 ml:n erillä metyleenikloridia. Metyleenikloridi-liuokset yhdistettiin ja niitä käsiteltiin hiilellä. Hiili erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy liuotettiin 215 ml:aan isopropyyli-alkoholia ja liuosta kuumennettiin niin, että se kiehui hitaasti. Isopropyylialkoholiliuokseen lisättiin sitten liuos, jossa oli 21,9 g (0,19 moolia) fumaarihappoa 150 ml:ssa kiehuvaa metanolia. Saatiin kiteinen kiinteä aine, joka painoi 63,4 g (88 X). Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 95-%:eesta etyylialkoholista. Kiteet erotettiin suodattamalla ja niitä hangattiin isopropyylieetteriseä huoneen lämpötilassa ja erotettiin jälleen suodattamalla. Kun oli kuivattu tyh- o jössä yli yön lämpötilassa 85 C saatiin 72,45 g (79 X) kitei- o tä, sp. 130-133 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle (^^23^058: C 53,53; H 6,08; N 11,02 todettu : C 53,23; H 6,11 N 10,64

Esimerkki 4 2-£2-<dimetyyliamino)etyyli7-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido-Ά .3 - f 7 71.47oksatsepiini-5(4H)-tioni-hvdrokloridi £*2:3.7 Liuokseen, jossa oli 0,5 g (0,002 moolia) 2-<2-kloorietyyli)- 2,3-dihydro-4-metyy 1 ipyr ido£4,3-f_7£"l,47oksatsepiini-5<4H)- 29 7 8 1 0 2 tionia 20 ml:sea etyylialkoholia, lisättiin 2 ml 40-X:sta di- metyy1iamiinin vesiliuosta. Seosta kuumennettiin teräspommis- o sa lämpötilassa 100 C 14 h. Saatu liuos suodatettiin ja väke- vöitiin. Jäännös liuotettiin isopropyylialkoholiin ja siihen lisättiin muutamia tippoja kloorivedyn eetteri1iuoeta. Hyd- rokloridisuolan kiteet kiteytettiin uudelleen liuottamalla etyylialkoholiin ja keittämällä samalla kun etyylialkoholi korvattiin isopropyylialkoholilla. Tuotteen saanto oli 0,3 g o (47 X), ep. (hajoaa) yli 200 C.

Analyysi:laskettu yhdisteelle C2gH4jNg02S2Clg:C 48,78;H 6,46; N 13,13 todettu :C 49,34;H 6,47; N 13,03

Esimerkki 5 2-£2-(dimetyyliamino)etyy1i7-2,3-dihydro-4-metyylipyrido- Γ3,2-fJ Ci . 47oksatsepiini-5 ( 4H) - tioni-meta iodidi_ 2-C2- ( dimetyy 1 iami n o )etyy1Ϊ7-2,3-dihydro-4-metyy lipyr ido£3 , 2-fJ Cl ,47okeatsepiini-5(4H)-tioni-fumaraatti £1 :U etanolissa C2 :17, 3,8 g (0,01 moolia), jaettiin kloroformin ja laimean natriumhydroksidin kesken. Kloroformiuute kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 15 ml:aan metyyli-isobutyyliketonia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 1,4 g (0,01 moolia) metyylijodidia 15 ml:ssa isobu-tyy1iketonia. Kiteytettäessä uudelleen 50-X:sesta etanolista - 50-X:sesta metyyli-isobutyyliketonista saatiin 2,5 g (78 X) o tuotetta, sp. 221-225 C.

Analyysi: laskettu yhdistee lie C14H22N3OSI: C 41,28; H 5,44; N 10,31 todettu : C 41,29; H 5,51; N 10,30

Esimerkki 6 2-Z’2-(dimetyyliamino)etyyli7-2,3-dihydro-4-metyyiipyrido-β,4-f7fl ,47oksatsepin-5<4H)-oni-oksalaatti (1:2) hemi- hvdraatti _________ _ 30 7 81 0 2

Liuoe, jossa oli 5 g <0,02 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-di-hydro-4-metyyl i pyri do £3,4-fj^^‘li4L/oksateepin-5<4H)-onia 25 ml:ssa dimetyy1lamiinia, johdettiin suljettuun astiaan ja sitä sekoitettiin siinä 72 h. Astia avattiin ja ylimääräisen dimetyy1iamiinin annettiin haihtua. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä ylimääräisen dimetyy 1 iami inin poistamiseksi. Jäännös jaettiin laimean nat-riumhydroksidin ja etyyliasetaatin kesken. Etyyliasetaatti-liuos väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin 3 g:lla <0,033 moolia) oksaalihappoa 50 ml:ssa isopropyylialkoholia ja käyttäen riittävästi vettä suolan liuottamiseksi kiehuvaan liuokseen. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen samasta liuotti- o mesta. Tuotteen saanto oli 5,3 g <60 X), sp. 179-181 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle Cg^H^gNgC^!: C 46,48; H 5,52; N 9,58 todettu : C 46,58; H 5,70; N 9,61

Esimerkki 7 2- Ci 2-dimetyy1iamino)etyy1172,3-dihydro-4-metyy1ipyr ido-D . 4-f7 l~l .47oksat8epiini-5<4H)-tioni-ok8alaatti < 1 :2) 4 g:n <0,009 moolia) näyte 2-^2-<dimetyyliamino)etyyli_7-2,3-dihydro-4-metyy 1 ipyr idor3,4-f.7£‘l,47okeateepin-5<4H>-oni-okea-laattia <1:2> hemihydraattia jaettiin laimean natriumhydrok-sidin ja kloroformin kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin kolmasti ja yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natrium-sulfaatin avulla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 200 ml:aan kuivaa tolueenia ja väkevöitiin jälleen tyhjössä kuivaamisen aikaansaamiseksi. Jäännös liuotettiin kuivaan pyridii-niin <10 ml) ja sitä käsiteltiin 2,8 g:lla <0,01 moolia) fos-foripentasulfidia. Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 20 h. Jäähdytetty seos jaettiin laimean natriumhydroksidin ja kloroformin kesken. Vesipitoinen kerros uutettiin kolmasti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin nat-riumsulfaati1la ja väkevöitiin. 1 g jäännöstä käsiteltiin 0,6 g:lla oksaalihappoa isopropyy1 ialkoholi/10-X:sessa vedes- 31 78102 sä. Saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla. Oksalaatti- o suolan saanto oli 0,37 g, sp. 111-114 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Ciy^s^SOg: C 45,84; H 5,20; N 9,43 todettu : C 45,46; H 5,38; N 9,28

Esimerkki 8 2- <2-aminopropyy 1 i ) -2,3-dihydro-4-metyyli-pyrido/3,2-f7fl ,47- oksatsepin-5 (4H)-oni-oksalaatti fl:17__ 5 g <0,22 moolia) 2,3-dihydro-4-metyy 1 i-5 < 4H)-oksopyr ido/"3,2- f7Γ1,47oksatsepiini-2-propaaninitrii1iä 150 ml:ssa etanolia käsiteltiin 1,5 g:lla Raney-nikkeliä. Seos hydrattiin Parr- o 2 laitteistossa lämpötilassa 60 C ja paineessa noin 2,8 kp/cm .

Seos jäähdytettiin ja suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin 3,9 g:lla oksaalihappoa 130 ml:ssa kiehuvaa isopropyylialkoholia, joka sisälsi 2 ml vettä. Kuuma liuos suodatettiin ja sen annettiin jäähtyä. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etanolista. Oksalaattihemihydraa- o tin saanto oli 3 g <43 %), sp. 126-134 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C28H40N6°7: C 50,30; H 6,03; N 12,57 todettu : C 50,46; H 5,71; N 12,21

Esimerkki 9 2,3-dihydro-4-metyyli-2-£2-< 4-morfolinyyli)etyyli7pyrido- Z3.2-f-7fl 47oKsatsepjn-5<4H) - on i-mal saatti O : 17__ 16 g <0,58 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro-4-metyy1i-py r ido £3,2-f.7 Γ1 ,47oksatsepin-5<4H) -oni-hydrok lor id ia liuotettiin morfoliiniin <30 ml) ja sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin laimeata natriumhyd-rokeidi1iuosta <50 ml) ja saatua seosta uutettiin kloroformilla <3 x 30 ml). Kloroformi poistettiin pyörivässä haihdut-tajassa aspiraattoria käyttäen. Jäännösmorf oiiini poistettiin

O

tyhjössä lämpötilassa 50 C <pyörivä haihdut taja). Jäännöksenä 32 7 81 0 2 saatuun vapaaseen emäkseen <15,5 g; 0,053 moolia) lisättiin isopropyylialkoholia <1 litra) ja maleiinihappoa <9,24 g; 0,080 moolia). Seos kuumennettiin kiehumispisteeseen ja kir- o kas liuos jäähdytettiin lämpötilaan 20 C ja annettiin seistä tässä lämpötilassa useita tunteja. Muodostuneet kiteet 16 g <68,1 %) kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, ep. o 163-165 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C19H25N3O7'· C 56,01; H 6,18; N 10,31 todettu : C 55,71; H 6,21; N 10,18

Esimerkki 10 2,3-dihydro-4-metyyli-2-/2-<1-pyrrolidinyyli)etyyli7pyrido- £3.2-f7/l . 47oksatsepin-5<4H) - oni-f umaraatti Cl : L7_ Näyte, jossa oli 16 g <0,058 moolia) 2-<2-kloorietyyli>-2,3- dihydro-4-metyy 1 i pyri do/3,2-fJ/l,47oksatsepin-5< 4H) - oni-hydro- kloridia, liuotettiin 65 ml:aan pyrro1idiiniä. Sekoitettu o liuos kuumennettiin lämpötilaan 80 C ja sen annettiin olla tässä lämpötilassa 3 h. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin laimeata natriumhydroksidi1iuosta <50 ml). Saatu liuos uutettiin kloroformilla <3 x 30 ml) ja väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kiehuvaan isopropyylialko-holiin <500 ml) ja lisättiin fumaarihappoa <9,2 g; 0,079 moolia) . Liuos suodatettiin kuumana ja suodos jäähdytettiin läm-o potilaan 20 C ja sen annettiin olla tässä lämpötilassa useita tunteja. Saadut kiteet 14 g <47,8 %) otettiin talteen ja ki- o teytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, sp. 147-149 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle ¢230^: C 54,43; H 5,76; N 8,28 todettu : C 54,38; H 5,83; N 8,27

Esimerkki 11 2-/2-<dibutyyliamino)etyy1iJ-2,3-dihydro-4-metyyli-pyrido-Z5.2-f-7/1,47oksatsepin-5<4H) -oni-maleaatti /1 : 17_ I: 33 7810 2 16 g (0,058 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli-pyrido£3,2-f7n ,47oksatsepin-5< 4H)-oni-hydrokloridi liuotettiin dimetyyliformamidiin <30 ml) ja di-n-butyyliamiiniin (30 «1>. Liuoete eekoitettiin 90°C 3 h J. limpo- tilassa 100 C 2,5 h. Liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 50 ml laimeata natriumhydrokeidiliuosta. Saatu seos uutettiin kloroformilla (3 x 50 ml). Kloroformi poistettiin pyörivässä o haihduttejassa käyttäen vesiaspiraattoria lämpötilassa 50 C.

Jäännöksenä oleva dimetyyliformamidi ja di-n-butyyliamiini o poistettiin alhaisessa tyhjössä lämpötilassa 50 C (pyörivä haihduttaja). 13,8 g:aan (0,041 moolia) jäännöksenä saatua vapaata emästä lisättiin isopropyylialkoholia (900 ml) ja oksaalihappoa 5,6 g <0,062 moolia) ja liuos kuumennettiin kiehumispisteeseen. Kirkasta liuosta jäähdytettiin yli yön läm-o

Potilassa 20 C ja suodatettiin, jolloin saatiin 13,6 g (56,5 %> kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen isopropyylial- o koholieta, sp. 195-196 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle H33N3°6: C 59,59; H 7,85; N 9,72 todettu : C 59,37: H 7,91; N 9,86

Esimerkki 12 2-£2- (die tyyli amino ) etyyli7"2,3-dihydro-4-metyy 1 ipyr ido£3, 2-f7~

Ci . 47oksatsepin-5< 4H)-oni-okealaatti £1 : 17_ 16 g (0,058 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli-pyrido£3,2-f_7 £1,47 oksat sepin-5 ( 4H) -oni-hydroklor id ia suspen-doitiin dietyy1iamiiniin (30 ml). Tätä suspensiota sekoitettiin 72 h huoneen lämpötilassa. Massaspektri osoitti, että reaktio oli tapahtunut 33-X:sesti tässä vaiheessa. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 h. Dietyyliamiini pois- o tettiin pyörivän haihduttajan avulla (70 C, vesiaspiraattori). Jäännös liuotettiin kloroformiin <100 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 30 ml). Orgaaninen o kerros väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa <70 C, veeiaspi-raattori). Jäännös liuotettiin kiehuvaan isopropyylialkoho- 34 781 02 liin ja aita käsiteltiin okeaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 18,6 g (87,7 X) vaaleanruskeita kiteitä o <sp. 150-155 C). Niiden näyte kiteytettiin uudelleen vielä o kolmasti isopropyylialkoholista, sp. 156-157 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C 55,57; H 6,86; N 11,43 todettu : C 55,28; H 6,85; N 11,27

Esimerkki 13 2.3- dihydro-4-metyyli-2-£"2-< 1-piper idinyyli ) etyyli7pyrido- Z3.2-f-7Z~1.47oksatsepin-5(4H)-oni-oksalaatti ΖΓ1: 17_ 4 g <0,015 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli- pyridoZI3,2-fJZ‘l,4J,oksateepin-5(4H) -oni-hydroklor id ia 1 iuotet- o

tiin piperidiiniin (30 ml) ja kuumennettiin lämpötilassa 80 C

samalla sekoittaen 20 minuutin ajan. Piperidiini poistettiin o pyörivän haihduttajan avulla (85 C, tyhjöpumppu) ja jäännös liuotettiin kloroformiin <50 ml). Orgaaninen kerros pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella (2 x 20 ml) ja o väkevöitiin pyörivän haihduttajan avulla (80 C, vesiaspiraat-tori). Saatu öljy liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin oksalaattisuolakiteet talteen ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 3,4 g (62 X) o vaaleanruskeita kiteitä, sp. 133-136 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Cjgl^sNgOg: C 56,98; H 6,64; N 11,07 todettu : C 56,95; H 6,87; N 10,79

Esimerkki 14 2.3- dihydro-4-metyy1i-2-£2-£metyy1i< f enyy1imetyy1i)amino7etyy-li-7-PYrido£3.2-f7fl 47oksatsepin-5-( 4H)-oni-maleaatti rt : 17 4 g (0,015 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy1i-pyr ido£3,2-f-7 C\ , 47oksatsepin-5 < 4H> - oni-hydroklor id ia liuotettiin metyylibentsyyliamiiniin (30 ml) ja kuumennettiin lämpö-o tilaan 80 C samalla sekoittaen. Ylimääräinen amiini poistet- 35 __ 78102 o tiin 3 tunnin kuluttua pyörivässä haihduttejassa <90 C, tyhjö-pumppu). Jäännösöljy liuotettiin kloroformiin <40 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <30 ml).

o

Kloroformikerros väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa <90 C, vesiaspiraattori). Jäännösöljy liuotettiin kuumaan isopropyy-lialkoholiin ja sitä käsiteltiin maleiinihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin 4,23 g <66 X) vaaleanruskeita kiteitä, o sp. 167-169 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H27N3°6: C 62,57; H 6,16; N 9,52 todettu : C 62,26; H 6,16; N 9,24

Esimerkki 15 2,3-dihydro-4-metyyli-2-^"2-(metyylifenyyliamino)etyyli7pyrido- £3 ·2-ί7Γΐ .47oksatsepin-5<4H)-oni_ 4,00 g <0,015 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy-lipyrido^3,2-f7£”l , 47oksatsepin-5< 4H)-oni-hydrokloridia liuotettiin N-metyy1iani1iiniin <30 ml) ja kuumennettiin lämpötilassa 95 C samalla sekoittaen 2 vuorokautta. Ylimääräinen N- metyylianiliini poistettiin pyörivän haihduttajan avulla o <95 C; tyhjopumppu). Jäännös liuotettiin kloroformiin <80 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <30 ml). Kloroformikerroksesta poistettiin väri aktiivihiilen avulla ja kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa. Jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin <50 ml) ja puhdistettiin kor-keapainenestekromatografiän avulla käyttäen piioksidigeelipat-sasta ja elutoimisaineena etyyliasetaattia. Puhdistamisen jälkeen muodostui etyyliasetaatista kiteitä. Nämä kiteet kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,40 g <31 X) vaaleanruskeita kiteitä.

Analyysi: laskettu yhdisteelle 01θΗ21Ν3Ο2: C 69,43; H 6,79; N 13,49 todettu . c 69,31; H 6,77; N 13,54 7 810 2

Esimerkki 16 2-^2-(2,5-dimetyyli-1-pyrrolidinyyli > etyy1i7-2,3-dihydro-4-me- tyylipyridoZ^ , 2-fJH 47oksatsepin-5 < 4H) -oni-f umaraatt i ΖΓ1 :17 5,0 g (0,021 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli- pyrido£3,2-fJCl, 47oksatsepin-5< 4H)-onia liuotettiin 25 ml ;aan absoluuttista etanolia ja tähän lisättiin 3 g <0,03 moolia) 2,5-dimetyy1ipyrrolidiiniä. Liuosta kuumennettiin lämpötilas-o sa 75 C 48 h samalla sekoittaen. Koska reaktio oli epätäydellinen, tänä ajankohtana lisättiin vielä 2,5-dimetyylipyrroli-diiniä <1,00 g; 0,01 moolia) ja reaktiota jatkettiin. 5 vuorokauden kuluttua reaktio oli yhä epätäydellinen ja lisättiin lisää 2,5-dimetyy1ipyrrolidiiniä <1,00 g; 0,01 moolia). Reaktio näytti tapahtunen täydellisesti 2 vuorokauden kuluttua.

o

Liuotin poistettiin pyörivässä haihduttajassa <80 C, vesiaspi- raattori). Ylimääräinen 2,5-dimetyy1ipyrro 1idiini poistettiin o pyörivässä haihdutuslaitteessa <80 C; tyhjöpumppu). Jäännös liuotettiin kloroformiin <200 ml) ja pestiin laimealla nat- riumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 75 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin o pyörivässä haihduttajassa <70 C, vesiaspiraattori). Saatu öljy liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin ja sitä käsiteltiin fumaarihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen o 2,38 g <27,4 %) vaaleanruskeita kiteitä, sp. 161-162 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle ^21^29^3^61 C 60,13; H 6,96; N 10,02 todettu : C 59,79; H 6,93; N 9,76

Esimerkki 17 2,3-dihydro-4-metyy1i-2-£2-< 2-metyyli-1-pyrrolidinyyli > etyy- lt7pvridol3,2-tJ CL . 47oksateepin~5<4H>-oni_

Liuokseen, jossa oli 3,5 g <0,0145 moolia) 2-<2-kloorietyy-li)-2,3-dihydro-4-metyylipyrido£3,2-Γ7CL,47oksatsepin-5 < 4H)-onia etanolissa <15 ml), lisättiin 2-metyylipyrrolidiinia 37 781 02 (5,0 g; 0,063 moolia). Liuosta kuumennettiin palautusJäähdyttäen 3 tuntia samalla sekoittaen. Etanoli poistettiin pyöri- o van haihduttajan avulla (vesiaspiraattori, Θ0 C>. Jäännösöljy jaettiin laimean natriumhydrokeidin vesiliuoksen (50 ml) ja kloroformin <50 ml) välillä. Orgaaninen kerros säilytettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kloroformilla (2 x 30 ml). Kaikki kloroformikerrokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyörivässä haihdutta- o jassa (vesiaspiraattori, 70 C). Jäännösöljy tislattiin sitten o lämpötilassa 200 C suurtyhjössä <tyhjöpumppu>, jolloin saatiin 1,5 g (35,7 X) kirkasta öljyä.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C16**23**3®2 : C 66,41; H 8,01; N 14,52 todettu : C 65,83; H 8,06; N 14,39

Esimerkki 18 2,3-dihydro-4-metyyli-2-£2-<lH-pyratsol-l-yyli)etyyli_7pyrido- /3.2-tJ£l . 47oksatsepin-5 < 4H) -oni_

Suspensioon, jossa oli natriumhydridiä <1,2 g aktiivista; 0,05 moolia) dimetyyliformamidissa <15 ml), lisättiin tipoit-tain liuos, jossa oli pyratsolia <3,10 g; 0,045 moolia) dimetyyl i f ormamidissa <15 ml). Saatu liuos lisättiin sitten sellaiseen liuokseen, jossa oli 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro- 4-metyylipyrido£3,2-fJΠ,47oksatsepin-5<4H)-onia (9,12 g; 0,038 moolia) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia. Pullo suljettiin ja sitä sekoitettiin yli yön. Koska reaktio ei ollut tapahtunut täydellisesti tässä vaiheessa, lisättiin pyratsolia <3,12 g; 0,045 moolia) reaktiolluokseen ja sekoitettiin yli yön. Reaktio ei ollut vielä tapahtunut täydellisesti, joten lisättiin toinen natriumhydridin <0,5 g aktiivista; 0,021 moolia) ja pyratsolin <1,5 g; 0,022 moolia) suspensio dimetyyliforma-midissa (10 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin yli yön. Reaktio näytti tämän jälkeen tapahtuneen täydellisesti. Dimetyy- o liformamidi poistettiin pyörivän haihduttajan avulla <80 C, tyhjöpumppu) ja jäännös liuotettiin kloroformiin <100 ml), 3β 7 810 2 joka pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella (1 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä natriurosulfaatilla ja väke- o voitiin pyörivässä haihduttejassa <70 C, vesiaspiraattori).

Materiaali puhdistettiin korkeapaine-nestekromatografiän avulla käyttäen etanoli -.metanolia tilavuussuhteessa 95:5 piioksidigeelipatsaassa. Haluttua tuotetta sisältävät frak- o tiot väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa <70 C, veden aspi- raattori). Kiteytyminen tapahtui jäähdytettäessä. Kiteet otettiin talteen ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Saanto o oli 1,5 g <14,5 %), sp. 132-134 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C j^H ^ 61,75; H 5,92; N 20,58 todettu C 61,35; H 5,89; N 20,67

Esimerkki 19 2,3-dihydro-2-£2-(lH-imidatsol-l-yyli) etyy 1 i-7-4-metyylipyrido- Z3,2-L7£~l 47oksatsepin-5<4H)-oni_

Liuokseen, jossa oli 2-<2-kloorietyy1i>-2,3-dihydro-4-metyyli- pyrido£3,2-fJ£1 ,47oksatsepin-5<4H)-onia, 9,12 g <0,038 moolia) dimetyyliformamidissa <30 ml), lisättiin 5,66 g <0,083 moolia) o imidatsolia. Liuosta kuumennettiin lämpötilassa 30 C 18 h.

Dimetyyliformamidi poistettiin pyörivän haihduttajan avulla o <80 C, vesipumppu) ja jäännös liuotettiin kloroformiin <100 ml). Kloroformi pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <30 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöi- o tiin pyörivällä haihduttajalla <70 C, veden aspiraattori) öljyksi. Kiteytyminen aikaansaatiin etanolin avulla. Otettiin o talteen 1,5 g <14,5 X) valkoisia kiteitä, sp. 150-152 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C14Hj,gN402: C 61,75; H 5,92; N 20,58 todettu : C 61,36; H 5,92; N 20,60 39 781 02

Esimerkki 20 2- Cl-<dimetyyliamino)etyy117-4-etyy1i-2,3-dihydropyrido-Z3.2-tJCl .47oksatsepin-5(4H)-oni-oksalaatti : 17_ 30 ml:aan dimetyy1iamiinia, joka oli otettu talteen lämpöti- o laeea 0 C, lisättiin 6 g (0,021 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydropyridoZ^,2-fJ£l,47okeateepin-5(4H>-oni-hydrokloridia. Pullo suljettiin tiiviisti ja sitä sekoitettiin 70 h huoneen lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin sitten o lämpötilaan 0 C ja pullon korkki poistettiin. Dimetyyliamii-nin annettiin haihtua. Jäännös liuotettiin kloroformiin (1 x 150 ml) ja pestiin laimealla natriumhydrokeidin vesiliuoksella (1 x 50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa o (70 C, veden aspiraattori). Jäännös liuotettiin kuumaan ieo-propyylialkoholiin ja eitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 4,5 g (61,5 %> tuotetta, o sp. 208 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle : C 54,38; H 6,56; N 11,89 todettu : C 54,26; H 6,61; N 11,81

Esimerkki 21 2,3-dihydro-4-etyyli-2-£2-(1-pyrrol idinyyli)etyyli.7pyrido- #1-12CX .47okqateepin-5(4H>-oni-okealaatti L\ :17_ 3 g (0,01 moolia) 2-(2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydropy-rido£2,3-f.7£l,47okeateepin-5(4H) -oni -hydroklor idia 1 luotettiin pyrrolidiiniin (30 ml) ja kuumennettiin lämpötilassa o 70 C 30 minuuttia samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktiopullon sisältö laimennettiin laimealla natriumhydrok-sidin vesiliuoksella (40 ml) ja uutettiin kloroformilla (2 x 30 ml). Kloroformikerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin viskoottisoksi, ruskeaksi öljyksi o pyörivän haihduttajan avulla (70 C, veden aspiraattori). Öljy liuotettiin kuumaan isopropyy1 ialkoho1iin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytettiin saatu 40 7 8 1 02 kiinteä aine uudelleen ieopropyy1ialkoholista, jolloin saa- o tiin vaaleanruskeita kiteitä 1,80 g <45,4 X) , sp. 185-188 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gf^gNgOg: C 56,98; H 6,64; N 11,07 todettu : C 56,90; H 6,67; N 10,90

Esimerkki 22 2,3-dihydro-4-metyyli-2-72-<4-morf oiinyyli > etyy1i7pyrido- Z5.2-f-7£l . 47oksatsepiini-5<4H)-tioni_ 4,5 g <0,018 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyy- lipyridoZ"3,2-f.7 7'l,47okeateepiini-5<4H>-tionia 1 luotettiin morfoliiniin <30 ml). Tätä liuosta kuumennettiin samalla se- o koittaen lämpötilassa 50-60 C 6 h. Morfoliini poistettiin o sitten pyörivän haihdutuslaitteen avulla <90 C, tyhjöpumppu>. Jäännös liuotettiin kloroformiin <100 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 30 ml). Orgaaninen o kerros väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa <60 C, veden as- piraattori). Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jol- ·· loin saatiin 3,26 g <60 X) vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 152- o 153 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle ε^ςΗ2ΐΝ3θ25: C 58,61; H 6,89; N 13,66 todettu : C 58,48; H 6,92; N 13,62

Esimerkki 23 2-£2-<dibutyyliamino)etyyli7-2,3-dihydro-4-metyylipyrido- Ω.2-tJ Cl47oksatsepiini-5<4H)-tioni-okealaatti rt:17_ 4 g <0,016 moolia) 2-<2-kloorietyy1i>-2,3-dihydro-4-metyy1i-pyrido£3,2-f7£l, 47oksatsepiini-5<4H)-tionia suspendoitiin di-n-butyyliamiiniin <30 ml). Sekoitettuun seokseen lisättiin sitten dimetyyliformamidia <noin 10 ml) siksi, kunnes liukeneminen oli tapahtunut. Liuosta kuumennettiin lämpötilassa o 140 C 3,5 h samalla sekoittaen. Di-n-butyyliamiini ja dime- o tyyliformamidi poistettiin pyörivän haihduttajan avulla <80 C, 11 78102 tyhjöpumppu). Jäännös laimennettiin sitten laimealla natrium-hydroksidin vesiliuoksella <50 ml) ja uutettiin kloroformilla <3 x 40 mlK Kloroformi poistettiin pyörivän haihduttajan avulla <70 C, veden aspiraattori). Jäännös liuotettiin kiehu-huvaan isopropyylialkoholiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin saatu oksalaatti- suola ja kiteytettiin uudelleen isopropyy1ialkoholista, jol- o loin saatiin 3,2 g <47 X) keltaisia kiteitä, βρ. 20Θ C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C21H33N305S: C 57,30; H 7,57; N 9,56 todettu : C 57,04; H 7,63; N 9,31

Esimerkki 24 2-/"2-<dietyyliamino)etyyli7-2,3-dihydro-4-metyylipyrido- Z5.2 - f7 l"l.47oksateePiini-5<4H)-tioni-oksalaatti Cl: 17 4 g <0,016 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyyli- β,2-f7ΖΊ,47oksatsepiini-5<4H)-tionia suspendoitiin dietyy- liamiiniin <30 ml). Sekoitettuun suspensioon lisättiin dime- tyyliformamidia siksi, kunnes liukeneminen tapahtui <10 ml).

o

Sekoitettua liuosta kuumennettiin lämpötilassa 65 C 8 h. Di- o etyyliamiini poistettiin pyörivän haihduttajan avulla <70 C, veden aspiraattori) ja jäljelle jäänyt dimetyyliformamidi poistettiin alhaisessa paineessa <tyhjöpumppu) lämpötilassa o 90 C. Jäännös liuotettiin sitten kloroformiin <100 ml) ja pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 30 ml).

o

Orgaaninen kerros väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa <70 C, veden aspiraattori). Jäännös liuotettiin kiehuvaan isopropyy-lialkoholiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin 1,7 g <28,5 X) oksalaattisuolaa, sp.

o 142-144 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C17H25N305S: C 53,25; H 6,57; N 10,95 todettu : C 53,14; H 6,60; N 10,72 42 7 8 1 02

Esimerkki 25 2.3- dihydro-4-metyyli-2-72-( 1-pyrrolidinyyli )etyyli7pyrido- /5,2-fJn . 47okeateepiini-5(4H)-tioni-okealaetti Cl : 17_ 5 g (0,02 moolia) 2-<2-kloorietyy1i)-2,3-dihydro-4-metyy1ipy- rido73,2-t7 Cl, 4Jokeateepiini-5< 4H)-tionia liuotettiin 30 ml:aan pyrrolidiiniä. Liuosta kuumennettiin lämpötilassa o 60-80 C 35 minuuttia samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan laimennettiin reaktioseos laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella <50 ml) ja uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros väkevöitiin pyöri- o väsää haihduttejassa (70 C, veden aspiraattori). Jäännökseksi o jäänyt pyrrolidiini poistettiin lämpötilassa 90 C tyhjöpumpun avulla. Jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen oksalaattisuo- la otettiin talteen ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etano- o lista, jolloin saatiin 3,35 g (45 X) tuotetta, sp. 141 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle 0^1123^055: C 53,53; H 6,08; M 11,02 todettu : C 53,39; H 6,11; N 10,91

Esimerkki 26 2.3- dihydro-2-72-<lH-imidatsol-l-yyli)etyy1i7-4-metyy1ipyr ido- 73.2-f7 7l . 47 oksatsepiini-5(4H)- ti on i-ok salaatti £2 : 37_

Liuokseen, jossa oli 4,5 g (0,018 moolia) 2-(2-kloorietyy1i)- 2.3- dihydro-4-metyy 1 ipyr ido£3,2-f7£‘l,4Joksatsepiini-5(4H)-tionia dimetyy1iformamidissa (35 ml), lisättiin imidatsolia (2,20 g; 0,038 moolia). Saatua liuosta kuumennettiin lämpöti- o lassa 130 C 15 h. Dimetyy1iformamidi poistettiin pyörivän o haihdutus laitteen avulla <80 C, tyhjöpumppu) ja jäännös laimennettiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella (50 ml). Vesipitoinen liuos uutettiin kloroformilla <1 x 50 ml), kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöi- o tiin pyörivän haihduttajan avulla (veden aspiraattori, 70 C).

Saatua öljyä käsiteltiin oksaalihapolla etanolissa. 4 g (54 X) vaaleankeltaisia kiteitä otettiin talteen ja kiteytettiin o jälleen etanolin kanssa, sp. 163-167 C.

43 7 8 1 02

Analyyei: laskettu yhdisteelle C^yH^gO^N^S: C 46,22; H 4,52; N 13,23 todettu : C 46,04; H 4,62; N 13,16

Esimerkki 27 2- C2-(dimetyy1iamino)etyyli7-4-etyyli-2,3-dihydropyrido- 13.2-f7 £1,42 oksat sePiini-5<4H)-t ioni_ 5,00 g <0,016 moolia) 2-<2-kloorietyyli)-4-etyyli-2,3-dihydro-pyrid2'3,2-f7 7l,47okeateepiini-5<4H>-tioni-hydrokloridia lisättiin 20 ml:aan vedetöntä dimetyy1iamiinia. Reaktioastia suljettiin tiiviisti ja sen sisältöä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 vuorokautta. Pullo avattiin jäähdyttämisen o jälkeen lämpötiaan 0 C ja dimetyy1iamiinin annettiin haihtua huoneen lämpötilassa. Jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml) ja pestiin laimealla natriumhydrokeidin vesiliuoksella <1 x 30 ml). Kloroformikerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivää haihduttajaa käyttäen. Jäännösöljy liuotettiin kuumaan sykloheksaaniin.

Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen 1,76 g <39,4 X) vaa- o leankeltaieia kiteitä, sp. 73 C.

Analyyei: laskettu yhdisteelle C14H21N3OS: C 60,18; H 7,58; N 15,03 todettu : C 60,32; H 7,70; N 15,13

Esimerkki 26 2.3- dihydro-4-metyyli-2-£2-£metyyli< fenyylimetyy1i)amino7_ etyyliJpyridoif3,2-f7£l,47oksateepiini-5<4H)-tioni-okea- laatti ΖΓ1 : 17_

Liuokseen, jossa oli 4 g <0,0155 moolia) 2-<2-kloorietyyli)- 2.3- dihydro-4-metyylipyrido£3, 2-fJ £1, ^oksatsepi ini-5 < 4H) -tionia 70 ml:ssa kloroformia, lisättiin 10,0 g <0,066 moolia) bentsyylimetyyliamiinia. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 24 h. Reaktioliuos pestiin vedellä <2 x 50 ml) ja vä- o kevöitiin pyörivän haihdutuslaitteen avulla (noin 70 C, veden 44 7 8 1 0 2 aspiraattori). Jäännös tislattiin käyttäen molekyy1itislaus-

O

laitetta lämpötilassa 165 C/0,1 mm. Jäännöstä käsiteltiin oksaalihapolla kuumassa isopropyylialkoholissa. Jäähdyttämisen jälkeen otettiin talteen kaksi erää kiteitä. Kummankin erän puhtaus tutkittiin. Erät yhdistettiin keskenään ja kiteytettiin yhdessä uudelleen kuumassa isopropyylialkoholissa. Jäähdyttämisen jälkeen saatiin 3,69 g <55 %) vaaleankeltaisia ki- o teitä, sp. 163-166 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C21H25N305S: C 58,45; H 5,84; N 9,74 todettu : C 58,24; H 5,92; N 9,61

Esimerkki 29 2,3-dihydro-2-£2- <metyy 1 iamino ) etyyl i_7-4-metyy lipyr ido£3,2-£_7 - Δ . 4?-oksatsepiini-5< 4H) - ti oni-oksalaatti Γ1 : 1.57__ 4,Og <0,016 moolia) 2-<2-kloorietyy1i>-2,3-dihydro-4-metyyli-pyrido£3,2-£7 £”1,42oksatsepiini-5 < 4H)-tionia suspendoitiin me-tyyliamiinin 30-*:seen liuokseen 70 ml:ssa etanolia ja sekoitettiin 56 h huoneen lämpötilassa. Epätäydellisestä reaktiosta johtuen kuumennettiin reaktioliuoeta hitaasti 2 tunnin ku- o luessa lämpötilaan 55 C ja sekoitettiin tässä lämpötilassa 24 h. Metyy1iamiini poistettiin vesiaspiraattorin avulla 1,5 tunnin kuluessa. Saatu liuos väkevöitiin pyörivässä haihdut-tajaesa <70 C, veden aspiraattori>. Jäännösöljy liuotettiin sitten kloroformiin <150 ml) ja pestiin 2M kaliumhydroksidin vesiliuoksella <2 x 50 ml). Kloroformikerros kuivattiin nat- riumsulfaatin avulla ja väkevöitiin pyörivässä haihduttejaesa o <70 C, vesiaspiraattori). Jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin ja eitä käsiteltiin oksaalihapolla. Jäähdyttämisen jälkeen saati in talteen 2,0 g <37,5 X) keltaisia kiteitä, sp.

137-138 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C15H20N3O7S: C 46,63; H 5,22; N 10,67 todettu : c 46,47; H 5,35; N 10,85 «s 78102

Esimerkki 30 7-kloori-2,3-dihydro-4-metyyii-2-£2-(1-pyrrolidino ) etyy 1 i_7-. 2.-C7a-L-4ZoKgftUJ>Pi,n-R < 4H) -oni-f umaraatt i f 1 : 2 57 7-kloori-2-<2-kloorietyyli)-2, 3-dihydro-4-metyylipyrido-Z3,2-f7n,47oksateepin-5<4H)-onia <2,5 g; 0,009 moolia) liuotettiin 50 ml:aan pyrrolidiiniä ja liuosta kuumennettiin läm-o

Potilassa 80 C 1 h. Pyrrolidiini poistettiin pyörivän haihdu-tuslaitteen avulla <80 C, veeiaspiraattori) ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia. Orgaaninen kerros pestiin vedellä <2 x 50 ml), kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja o väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa (noin 80 C, vesiaspi-raattori). Jäännöstä käsiteltiin fumaarihapolla ja sen annettiin seistä yli yön. Saadut kiteet otettiin talteen, 1,25 g o <23,2 X), sp. 164-166 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C25H30N30l2C1: c 50»05; H 5,04; N 7,00 todettu : C 50,22; H 5,14; N 7,02

Esimerkki 31 7-kloori-2-^2-<dimetyyliamino)etyyli7-2,3-dihydro-4-metyyli-pyrido^5_.2-f7fl^AZokaatsej9_in-5< 4H)-oni-oksalaatti Z~1:13 2,8 g:n <0,01 moolia) näyte 7-kloori-2-<2-kloorietyyli)-2,3-dihydro-4-metyylipyrido£3,2-tJfl, 47oksatsepin-5< 4H)-onia lisättiin 25 ml:aan dimetyyliamiinia ja sekoitettiin 96 h suljetussa pullossa. Ylimääräisen amiinin annettiin haihtua ja jäännös jaettiin kloroformin ja laimean natriumhydroksidin kesken. Kloroformi kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin. Jäännöstä käsiteltiin 0,7 g:lla oksaalihappoa isopropyylialkoholisea. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen samasta liuottimesta. Saanto 1,5 g oksaalisuolaa <40 X), sp. o 150-156 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Cjgl^Q^OgCl: C 48,20; H 5,39; N 11,24 46 781 02 todettu : C 48,09; H 5,47; N 11,12

Esimerkki 32 4-eyklohekeyy 1 i -2-£i dimetyy i ismin o )metyy 1 i_7 -2,3-dihydr opyr ido- ^3-2~f^£l-4-^°freatsepin-5( 4H^ -?pi- ok salaatti____ Käyttäen esimerkin 10 mukaista menetelmää saatettiin 2-(kloo-rimetyyli>-4-sykloheksyyli-2,3-dihydropyrido/3,2-fjn,47ok-satsepin-5(4H)-oni (välituote 12) reagoimaan 40-%:sen dime-tyyliamiinin vesiliuoksen ja oksaalihapon kanssa isopropyy-lialkoholisea.

Esimerkki 33 2-C2-(dimetyy1iamino> etyy1x7-2,3-dihydro-4-fenyylimetyylipyri-do£3,2-f7£1,47oksatsepin-5(4H)-oni-oksalaatti 0:1,57 hemi-hvdraatti__

Liuos, jossa oli 94,2 g (0,6 moolia) 2-kloori-nikotiinihappoa ja 100 g (0,54 moolia) l-bentsyyli-3-pyrrolidinolia 800 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisättiin nopeasti tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 52 g (1,3 moolia) 60-%:sta natriumhydridi/mineraaliöljyä 500 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania palautusjäähdytyslämpötilassa (lisäämisaika oli noin 1 h). Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen vielä 1,5 h ja se jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Lisättiin noin 1 litra etyyliasetaattia ja tämän jälkeen suoritettu suodatus-yritys epäonnistui. Seoksen annettiin seistä yli yön huoneen lämpötilassa ja se väkevöitiin sitten pyörivän haihduttajan o avulla lämpötilassa 100 C ja paineessa 50 mm. Jäännös liuotettiin 1 litraan kloroformia ja liuoksen pH säädettiin arvoon 6,15 kloorivetykaasun avulla. Liuokseen lisättiin samalla sekoittaen 383 g (1,0 moolia) trifenyylifosfiiniä ja 383 g (2,48 moolia) hii1itetrakloridia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdy ttäen 1 h ja siihen lisättiin 50 ml etanolia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin kolmasti 400 ml :n erillä laimeata kloorivetyhappoa. Kloroformikerros uutettiin laimealla natriumhydroksidi1la, kuivattiin natrium- 47 781 02 sulfaatilla ja väkevöitiin. Maseaepektri osoitti, että läsnä oli 2-< 2-kloorietyyli >-2,3-dihydro-4-< fenyylimetyyli)pyrido-p3,2-tjCX , 47oksatsepin-5<4H>-onia (arvo 316), trif enyylif os-fiinia (arvo 262) ja trifenyylifosfiinioksidia (arvo 276).

1/3 jäännöksestä käsiteltiin kromatografisosti korkeapaine-nestekromatografiän avulla, mutta yhdisteen puhdistaminen epäonnistui. Jäljellä oleva 2/3 jäännöksestä liuotettiin 30 ml:aan kloroformia ja lisättiin liuokseen, jossa oli 30 g di-metyyliamiinia etanolissa. Tätä liuosta kuumennettiin palautus jäähdy ttäen 4 h ja se väkevöitiin pyörivän haihduttajan avulla. Jäännös jaettiin kloroformin ja IN kloorivetyhapon kesken. Happokerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros kuivattiin nat-riumsulfaati1la ja väkevöitiin. Jäännöstä (10 g) käsiteltiin ekvivalenttisella määrällä oksaalihappoa ieopropyylialkoholi- etanoli-isopropyylieetterin seoksessa. Saadut kiteet 9 g (5 X) o kiteyttiin uudelleen samasta liuotinseoksesta, βρ. 95-96 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C44H54Ng017: C 56,28; H 5,79; N 8,95 todettu : C 56,61; H 5,76; N 8,77

Esimerkki 34 2-£2-(dimetyyliamino)etyyli7-2,3-dihydropyr ido£3,2-tJ C\ ,M - oksatseDin-5(4H)-oni_

Liuos, jossa oli 3,0 g (0,006 moolia) 2-£2-(dimetyyliamino>-etyyli7-2,3-dihydro-4-f enyylimetyylipyrido£3,2-£7Z'i,47oksat-sepin-5(4H)-oni-oksalaatti^l:1,57-hemihydraattia noin 50 ml:ssa vettä, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydrokei-din vesiliuoksella ja uutettiin sitten kolmasti 50 ml:n erillä bentseeniä. Yhdistetyt bentseeniuutteet kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin pyörivässä laihduttajassa (höyryhaude/50 mm). Jäännöstä kuivattiin edelleen aseotrooppisesti kahdesti noin 50 ml :11a kuivaa bentseeniä ja haihdutettiin kummallakin kerralla kuiviin. Lopullinen jäännös liuotettiin 40 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja liuokseen 48 7 8 1 0 2 lisättiin pieniä natriumpallosia samalla sekoittaen siksi, kunnes sininen väri pysyi 20 minuutia. (Lisäysaika oli noin 1 h). Tämän jälkeen lisättiin hitaasti 3 g ammoniumkloridia ja ammoniakin annettiin haihtua. Jäännös suspendoitiin kloroformiin ja seos suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti käyttäen preparatiivista kor-keapainenestekromatografiaa ja piioksidigeelipatsasta, ja eluoitiin 75-X:lla etyyliasetaatti/25-X: sella dimetyylifor-mamidi1la. Tuotteen saanto oli 0,1 g <7 X). Kemikaalien ionisoi tumismassaspektrofotometri antoi huipun arvolla 236, mikä vastaa molekyy1ipainoa 235. Kysymyksessä olevan yhdisteen H-NMR-spektr i saatiin CDCl3:ssa, joka sisälsi 1 X: n tetrametyy-lisilaania (TMS) ja se vastasi oletettua rakennetta, jolloin pienempinä epäpuhtauksina esiintyi dimetyyliformamidia <DMF) ja mineraaliöljyä. Kemialliset siirtymiset, juovien laatu ja niiden merkitys on esitetty seuraavassa: «ID-— CH2CH2N (CH3* 2 ;C?’

6 O 1 H

Kemialliset siirtymiset (juovien laatu) Merkitykset 8,45 (monijuova) H(8) ja H(6) 8,00 (juova) C-H (DMF>

7,85 (leveä juova) N-H

7,20 (kaksi kaksois juovaa) H(7) 4,65 (5-juova) H<2) 4.05 (leveä juova) tuntematon epä puhtaus 3,50 (kolmoisjuova) H2<3) 2,95 (juova) CH3(DMF) 2,90 (juova) CH3(DMF> 2,60 (kolmoisjuova) ϋ2~ aaminotyppeen 2,25 (juova) N(CH3>2 2.05 (monijuova) H2~ öaminotyppeen 0,7-1,7 (monijuova) mineraaliöljy i 49 7 8 1 02

Esimerkki 35 2-£'3-(dimetyyliamino)propyyli7-2,3-dihydro-4-metyylipyrido-Z3,2-f7£l,47oksatsepin-5 ( 4H> -oni-fumaraatti £Ί : 1,57 hemi- hvdraatti_ 5,0 g:aan (0,021 moolia) 2-(3-aminopropyyli)-2,3-dihydro-4-metyy lipyr idoZ5,2-C7O , 47oksateepin-5 <4H)-onia lisättiin samalla vesikylvyn avulla jäähdyttäen 20 g (0,38 moolia) muurahaishapon ΘΘ %:sta vesiliuosta. Saatuun liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 37 X:sta formaldehydivesiliuosta (käsitelty 13-X:sella metanoli1la), 10,7 g (0,13 moolia). Saatua liuosta kuumennettiin höyryhauteella 5,5 h. Seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 100 ml laimeata kloorivetyhapon vesiliuosta. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä. Liuos neutraloitiin laimealla kaliumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin neljällä 50 ml:n erällä kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin pyörivässä haihdutuslaitteessa. Jäännös saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa kuumassa isopropyy- 1ialkoholissa. Talteenotettu tuote, 3,0 g (31,8 X), kiteytet- o tiin kahdesti uudelleen isopropyylialkoholista, sp. 108-110 C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C 53,81; H 6,32; H 9,41 todettu : C 53,69; H 6,33; N 9,41 36 2-£3-(dimetyyliamino)propyyli7-2,3-dihydro-4-metyylipyrido- /5.2-f7£l.,47oksatsePiini-5<4H)-tioni-oksalaatti Z~1 ;27_

Liuokseen, jossa oli 11,0 g (0,042 moolia) 2-T3-(dimetyyli-amino)propyyli7-2,3-dihydro-4-metyy1ipyrido£3,2-f7£l,47oksat-eepin-5(4H)-onia 125 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 9,25 g (0,042 moolia) fosforipentasulfidia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3,5 h samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan lisättiin reaktioliuos yhtä suureen tilavuusmäärään 2-molaarista kaiiumhydroksidia. Seosta uutettiin 800 ml:lla metyleenikloridia useina annoksina. Orgaaninen faasi pestiin kolmella 100 ml:n annoksella laimeata so 78102 kaliumhydroksidia, kuivattiin natriumeulfaatilla, suodatet- tiin ja väkevöitiin pyörivässä haihduttejassa (vesiaspiraat-o tori, 70 C). Jäännösöljy saatettiin alipaineeseen tyhjöpumpun o avulla 2 tunnin ajaksi lämpötilassa 90 C, jäähdytettiin sitten ja saatettiin reagoimaan oksaalihapon kanssa isopropyyli-alkoholissa. Kaksi annosta tuotetta, 4,5 ja 3,1 g, otettiin talteen, yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropyy- 1ialkoholista, jolloin saatiin 6,5 g <34 *) keltaisia kiteitä, o sp. 136-138 C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle Ciö^s^gOgS: C 47,05; H 5,42; N 9,16 todettu : C 46,76; H 5,75; N 9,04

Esimerkki 37

7-kloori-2-£2-(dimetyyliamino)etyylL7-2,3-dihydro-4-metyy1i-pyrido^'3,2-f.Z£'l,47okeateepiini-5<4H) -t ioni - f umaraatt i /Tl : U

hemihvdraatti hemi-isopropvvlialkoholaatti_ 55 ml:aan metanoli1iuosta, joka sisälsi 57 tilavuus-* dimetyyl iami inia , lisättiin 2,50 g <0,009 moolia) 7-kloori-2-<2-kloorietyyli>-2,3-dihydro-4-metyylipyrido£"3,2-f_7£l,47oksatse-piini-5<4H)-tionia. Reaktioastia suljettiin ja sen annettiin seistä 16 h. Ohutkerroskromatografia osoitti, että reaktio oli tapahtunut noin 60-*:eesti. Liuos kuumennettiin vähitellen o lämpötilaan 45 C <kuumennusaika noin 5 h). Metanoli ja reagoimaton dimetyyliamiini poistettiin pyörivässä haihduttajassa o (veeiaepiraattori, 60 C). Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja liuos pestiin kahdella 40 ml:n erällä vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumeulfaatin avulla, suodatettiin ja väkevöitiin pyörivän haihduttajän avulla. Jäännös saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa isopropyylialkoho-lissa. Saadut kiteet, 1,43 g <36,5 *), kiteytettiin uudelleen isopropyy1 ialkoho1ista, kuivattiin perusteellisesti kuivaus- o pistoolin avulla, sp. 98-104 C.

5t 78102

Analyysi : laskettu yhdisteelle :C 48,84;H 5,98; N 9,23 todettu : C 48,82;H 5,80; N 9,37

Taulukko 1 52 781 02 /0-γ(εΗ2'η-χ mQ^2' '' V-·

B R

Vä 1i tuote

No. A(Y)0-2 B R X n Suola 1 pyr ido^3,2-tJ O -CH3 Cl 2 HC1 2 pyridof3,2-fJ S -CH3 Cl 2 3 pyridof4,3-f7 O -CH3 Cl 2 HC1 4 pyrido/"4,3-f7 S -CH3 Cl 2 5 pyrido/"3, 4-f7 O -CH3 Cl 2 6 pyrido/73,4-fJ S -CH3 Cl 2 HC1 7 pyr idoZ"3,2-fl7 O -CH3 -CN 2 8 pyr ido£3, 2-£7 O -C2H5 Cl 2 HC1 9 pyrido£3,2-£7 S -C2H5 Cl 2 HC1 10 7-Cl-pyrido O -CH3 Cl 2 £3,2-£7 11 7-Cl-pyrido S -CH3 Cl 2 a,2-a 12 pyrido£3,2-fJ O “CgHj^ Cl 1 1.

Taulukko 2 53 781 02

v 0*~r- (CHJ -Z

/"'n/ \ 2n ; A / (V) Ύ '

u,0-2 B R

Es im.

No. A< Y)0-2 B R Z n Suola 1 pyr ido£3,2-f_7 0 -CH3 -N(CH3>2 2 1,5 fumaraatti 2 pyr ido/3,2-f7 S -CH3 -N<CH3)2 2 fumaraatti 3 pyrido£3,2-f_7 S -CHo -N(CH,), 2 0,5 etanoli J J z fumaraatti 4 pyndo£4,3-fJ S -CH3 -N<CH3>2 2 0,5 HC1 5 pyrido£3,2-£7 S -CH3 -N<CH3>2 2 metjodidi 6 pyrido£3, 4-f_7 0 -CH3 -N<CH3>2 2 J HoO.2 oksa- 7 pyrido£3, 4-fJ7 S -CH3 -N(CH3)2 2 2 oksalaatti 8 pyrido£3,2-f.7 O -CH3 -NH^ 3 i H20 oksalaatti 9 pyrido£3,2-£7 O -CH3 -rf ^ 2 maleaatti 10 pyr ido£3, 2-£7 O -CH3 1-pyrrolidi- 2 2 fumaraatti nyy 1 i 11 pyrido£3,2-f_7 O -CH3 N-(n-butyy 1 i) 2 2 maleaatti 12 pyr ido£3,2-tJ O -CH3 -N(C2H5>2 2 oksalaatti 13 pyrido£3, 2-£_7 O -CH3 1 -piperidinyyli 2 oksalaatti 14 pyri do £3,2-tJ O -CH3 -N < CH3 > < bent syy 1 i ) 2 maleaatti 15 pyrido£3, 2-Γ7 O -CHg -N<CH3)-CgH5 2 - 16 pyrido£3,2-fJ O -CH3 CH3 2 fumaraatti

V

17 py r ido £3,2 - f7 O -CH3 CHo 2 -

-G

ch3 18 pyrido£3,2-f7 O -CH3 y—> 2 - Λ f

N

19 pyrido£3, 2-f_7 O -CHo -N N 2 - N/

Taulukko 2 (jatkoa) 54 7810 2

Es im.

No. A(Y)0-2 B R Z n Suola 20 pyridoZ"3 , 2-iJ 0 ~C2^5 -NtCHg^ 2 oksalaatti 21 pyrido£3,2-iJ 0 -CoHe 1-pyrro 1 idinyy 1 i 2 oksalaatti -\ 22 pyridoZB, 2-f7 S -CH3 -N_ O 2 - 23 py r ido £3,2- f7 S -CH3 -N(n-butyy 1 i > 2 2 oksalaatti 24 pyr ido£3,2~f.7 S -CH3 -N(C2H5)2 2 oksalaatti 25 pyr ido£3,2-fj S -CHo 1-pyrro 1 idinyy 1 i 2 oksalaatti P=1 26 pyr ido£3,2-f_7 S -CH3 -N^^N 2 1/5 oksalaatti 27 pyrido<f3,2-f7 S -C2H5 -N<CH3>2 2 - 28 pyrido£3,2-f7 S -CHg -N<CH3><benteyy1i> 2 oksalaatti 29 pyr ido£3,2-f_7” S -CH3 -NHCH3 2 1,5 oksalaatti 30 7-Cl-pyrido- O -CH3 -1-pyrro 1 idinyy 1 i 2 2,5 fumaraatti £3,2 - f7 31 7-Cl-pyr ido- O -CH3 -N(CH3)2 2 oksalaatti £3,2-f7 32 pyrido£3,2-fJ O -CgH^ -N(CH3)2 1 oksalaatti 33 pyr ido Z3,2-fJ O -CH2CgH5 -N(CH3)2 2 |,5 oksalaatti 34 pyr ido £3,2-{J O H -N(CH3)2 2 _ Η2° 35 pyrido^3,2-f_7 O -CH3 -N<CH2>2 3 1/5 fumaraatti

0,5 HoO

36 pyrido£3,2-f7 S -CH3 -N(CH3)2 3 2 oksalaatti 37 7-Cl-pyrido- S -CH3 -N<CH3>2 2 J H20

£3,2-fJ i (GH3)2HOH

Claims (7)

78102

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrido^T,47 oksatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi, jolla on kaava O—r— ( CH ) -Z ,/Χν \ 2 n (Y^^-fOT ) B ^R jossa kaavassa pyridiinirengas voi esiintyä kaikissa sen neljässä asemassa, joka pyridiinirengas mahdollisesti on substi-tuoitu yhdellä tai kahdella Y-radikaalilla, jossa Y on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro tai trifluorime-tyyli, B on happi tai rikki, R on vety, alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli-alenpi alkyyli, n on 1, 2 tai 3, •12 Z on -NP R , lH-pyratsol-l-yyli tai iH-imidatsol-l-yyli, l 2 R ja R ovat vety, alempi alkyyli tai fenyyli- aiempi alkyyli, 1 2 tai R ja P. muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa heterosyklisen jäännöksen, joka on i-pyrrolidinyyli, 2,5-dimetyylipyrrolidin-l-yyli, 2-metyylipyrrolidin-i-yyii, l-piperidinyyli, 4-substituoitu piperidin-l-yyli, 4-morfolin-yyli tai 1,2,3,6-tetrahydronyridin-l-yyli ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, sillä edellytyksellä, että kun R on vety, Z ei koskaan ole primäärinen tai sekundäärinen amiini, ja edelleen sillä edellytyksellä, että kun n = 3, Z ei ole IH-pyratsol-l-yyli, lH-imidatsol-l-yyli, 2,5-dimetyylipyrrolidin-l-yyli, 2-metyylipyrrolidin-l-yyli tai 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava 40* 78102 .0—Γ—(CH ) -X jossa Β ja Υ tarkoittavat samaa kuin edellä, R on alempi alkyyli, sykloalkyyli tai fenyyli-alempi alkyyli ja X on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ZH jossa 7. tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen, haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on happi, saatetaan reagoimaan sulfuroimisaineen kanssa vastaavaksi at-sepiinitioniksi, jossa B on rikki, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Z on amino, pelkistetään syanoyhdiste, jolla on kaava CH ) -CN 1Ic jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja R tarkoittaa samaa kuin kaavassa II, primääriseksi amiiniksi, jolla on kaava *0 —r— ( CH ) -NH ! “1

0 R jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavasa Ile, tai 57 781 02 c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. jossa Z on dimetyyliamino, saatetaan primäärinen amiini, jolla on kaava ΥΎ /0—r- (CH ) -MH iVVY \ 2 1-3 2 (Y)o-Tix)l ) jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa II, reagoimaan formaldehydin ja muurahaishapon kanssa tertiäärisen dimetyy-liamiinin saamiseksi, jolla on kaava ΥΎ ^.0—r-(CH ) -N (CH ) Λ-N Y \ 2 1-3 3 2 <Y,o:rf®^r y Id jossa Y ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa Ic-l, ja haluttaessa sulfuroidaan saatu kaavan Id mukainen atsepinoni vastaavan tionin saamiseksi, tai d) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on vety, saatetaan yhdiste, jolla on kaava γ-'Ύ ^O —c—(CH ) -z (y) —npjT / 2 13 Ie °-2 (VL/I / '''S*CH^-fenyyli jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Z tarkoittaa samaa kuin kaavassa I Z:lle asetetut ehdot huomioonottaen, reagoimaan natriumin ja ammoniakin kanssa sellaisen yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava 58 7 8 1 02 —c-*(CH ) -Ζ »V-rföO 1 σ h jossa Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa Ie, minkä jälkeen haluttaessa menetelmällä a, b, c tai d valmistetun yhdisteen vapaa emäs saatetaan reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai kvaternäärisen halogenidin tai sulfaatin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/5-(dimetyyliamino)etyyli7~2,3,-dihydro-4-metyylipyrido/3,2-f](\,47oksatsepiini-5(4H)-tioni tai sen farmaseuttisesti sopiva suola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-4-metyy1Ϊ-2-/2-(1-pyrrolidinyyli)etyyli7_pyrido£3,2-1](\,47oksatsepin-5(4H)-oni tai sen farmaseuttisesti sopiva suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/2-(dimetyyliamino)etyyli7-4-etyyli-2,3-dihydropyrido/3,2-f7/l,47oksatsepiini-5(4H)-tioni tai sen farmaseuttisesti sopiva suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-2-/2-(metyyliamino)-etyyli7r-4-dimetyylipyrido73,2- f7£l,47oksatsepiini-5 (4H )-tioni tai sen farmaseuttisesti sopiva suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-kloori-2-£2-(dimetyyliamino)etyy-ll]-2,3-dihydro-4-metyylipyrido£3,2-|7£ί *47oksatsepin-5(4H)-oni tai sen farmaseuttisesti sopiva suola. 781 02

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, -tunnettu siitä, että valmistetaan 7-kloori-2-/2-(dimetyyliamino)etyy-li7~2,3-dihydro-4-metyylipyrido/3,2-|7/i,47oksatsepiini-5(4H)— tioni tai sen farmaseuttisesti sopiva suola.