NO833297L - Fremgangsmaate ved fremstilling av aromatiske eller heterosykliske oxazepiner eller thiazepiner - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av aromatiske eller heterosykliske oxazepiner eller thiazepinerInfo
- Publication number
- NO833297L NO833297L NO833297A NO833297A NO833297L NO 833297 L NO833297 L NO 833297L NO 833297 A NO833297 A NO 833297A NO 833297 A NO833297 A NO 833297A NO 833297 L NO833297 L NO 833297L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- ethyl
- chloroethyl
- methyl
- thione
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 39
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000000221 oxazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 150
- -1 4-substituted piperidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 93
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 84
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 28
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WVSHDPAFBXVZGC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=NC=CC=C21 WVSHDPAFBXVZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 241001061127 Thione Species 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- JKCJXAVMBWFTTC-UHFFFAOYSA-N thiazepine 1-oxide Chemical compound O=S1C=CC=CC=N1 JKCJXAVMBWFTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- XNMHCMQTWIAATP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=NC=CC=C21 XNMHCMQTWIAATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KHYUBCGYBYZDHU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=CC=C21 KHYUBCGYBYZDHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KSEPLSNBNWEDQD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=CC=C21 KSEPLSNBNWEDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MMFWQWBQIHHFSP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=C(Cl)C=C21 MMFWQWBQIHHFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OOMDRGYZIKREDT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=NC=C(Cl)C=C21 OOMDRGYZIKREDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N oxazepin-3-one Chemical compound O=C1NOC=CC=C1 LKZKGRRDUWVNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- XXMJYXJQDMPHKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]thiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)SC2=NC=CC=C21 XXMJYXJQDMPHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UUVVHXCSVQCQPB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC(Cl)=CC=C21 UUVVHXCSVQCQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- HVTIVFKPKWICRR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydrobenzo[h][1,4]benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 HVTIVFKPKWICRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QQUVVPRWXINPDC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydrobenzo[i][1,4]benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 QQUVVPRWXINPDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VREQJGJTQSXGAC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]thiazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)SC2=NC=CC=C21 VREQJGJTQSXGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNMWZPZTOSYRSE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[4,3-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CN=CC=C21 GNMWZPZTOSYRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZCXSMGFHPICBH-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=C(Br)C=C21 AZCXSMGFHPICBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YUJLPXHAWAIIOP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=C(Cl)C=C21 YUJLPXHAWAIIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMQKUFANKOCQLP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC(Cl)=CC=C21 RMQKUFANKOCQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- LWXRDBXEIVCNSZ-UHFFFAOYSA-N oxazepine-3-thione Chemical compound S=C1NOC=CC=C1 LWXRDBXEIVCNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GONJKTFYISITEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydrobenzo[h][1,4]benzoxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 GONJKTFYISITEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DPMAYJHEQINWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-7-methoxy-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCCl)CN(C)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 DPMAYJHEQINWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAHCEZUVYHRFMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-7-methoxy-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCCl)CN(C)C(=S)C2=CC(OC)=CC=C21 FAHCEZUVYHRFMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNQDMJNEYVKXKW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCl)CN1C1CCCCC1 LNQDMJNEYVKXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QRNLYLKBXSSLFD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=C(Br)C=C21 QRNLYLKBXSSLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABTVIRXYTSZJEY-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=NC=C(Cl)C=C21 ABTVIRXYTSZJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- JJINXQAMGMGNNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=NC=C21 JJINXQAMGMGNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLGUNRYVQGZMPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[4,3-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CN=CC=C21 XLGUNRYVQGZMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEVAXSTVHNVMTB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imidazol-1-ylethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O1C2=NC=CC=C2C(=O)N(C)CC1CCN1C=CN=C1 QEVAXSTVHNVMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWNFNHUTYHWVRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCCN)OC2=NC=CC=C21 YWNFNHUTYHWVRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFEBMFSFTISESX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=CN=C21 VFEBMFSFTISESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJBXWIQXRZZDEY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2-pyrazol-1-ylethyl)-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O1C2=NC=CC=C2C(=O)N(C)CC1CCN1C=CC=N1 ZJBXWIQXRZZDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 2
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 3
- JDPHXIURJGJAJR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(CC)CC(CCCl)OC2=NC=CC=C21 JDPHXIURJGJAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NAGHCPYZIJAUJW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,4-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=NC=C21 NAGHCPYZIJAUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IASBWQWTWGWIAH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-5-oxo-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-2-yl)propanenitrile Chemical compound O=C1N(C)CC(CCC#N)OC2=NC=CC=C21 IASBWQWTWGWIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DNIBEYPQFGSDKB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC(Br)=CC=C21 DNIBEYPQFGSDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JWALPKATZIMQNG-UHFFFAOYSA-N azepine-2-thione Chemical compound S=C1C=CC=CC=N1 JWALPKATZIMQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GCGTZYGVZAZTQE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(CC)CC(CCCl)OC2=NC=CC=C21 GCGTZYGVZAZTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DPOZDSIIUFNHBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydrobenzo[i][1,4]benzoxazepine-5-thione Chemical compound S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=C1C=CC1=CC=CC=C21 DPOZDSIIUFNHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWGIBWDBPUAGLR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-8-methoxy-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCCl)CN(C)C(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 RWGIBWDBPUAGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IEPJTALWQNKZFL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imidazol-1-ylethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound O1C2=NC=CC=C2C(=S)N(C)CC1CCN1C=CN=C1 IEPJTALWQNKZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)CCl CYXIKYKBLDZZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VMLFWIZGGJGKON-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound CC1CCC(C)N1CCC1OC2=NC=CC=C2C(=O)N(C)C1 VMLFWIZGGJGKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INSBIUPLUKUZCP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dibutylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCN(CCCC)CCCC)CN(C)C(=S)C2=CC=CN=C21 INSBIUPLUKUZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNNCQOXOIKXSQY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCN(CC)CC)CN(C)C(=O)C2=CC=CN=C21 RNNCQOXOIKXSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YITRNMAEHFTFBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(CC)CC(CCN(C)C)OC2=NC=CC=C21 YITRNMAEHFTFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXAVHFOCDFLYJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=CC=C21 SXAVHFOCDFLYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TUTQSIQOKDRNIA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC=CC=C21 TUTQSIQOKDRNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQOADBFPDFDJGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydrobenzo[h][1,4]benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC3=CC=CC=C3C=C21 UQOADBFPDFDJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBUFBSVSKAJQEI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydrobenzo[i][1,4]benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C21 ZBUFBSVSKAJQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BRGMUKUIHIAOGS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydrobenzo[i][1,4]benzoxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C21 BRGMUKUIHIAOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBGBKOHZWDFSFE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]thiazepin-5-one Chemical compound S1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=CN=C21 UBGBKOHZWDFSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYZGZKWBUGHZQX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[4,3-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC=NC=C21 YYZGZKWBUGHZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGNWDFAXXQJYGR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-methoxy-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 QGNWDFAXXQJYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RUDKHCYLDZVOOU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC=CN=C21 RUDKHCYLDZVOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CICWGFQDGYDCJA-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCN(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1 CICWGFQDGYDCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYOVGUYWDSBBRZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCN(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1 YYOVGUYWDSBBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWWRSHSUGLKWMN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCNC)CN1CC1=CC=CC=C1 PWWRSHSUGLKWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SLJXVVYTYJOFIO-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O1C2=NC=CC=C2C(=O)N(CC)CC1CCN1CCCC1 SLJXVVYTYJOFIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- INBRBWGVLOJLPR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2-morpholin-4-ylethyl)-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound O1C2=NC=CC=C2C(=S)N(C)CC1CCN1CCOCC1 INBRBWGVLOJLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCLJJWFFTAOHEF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound O1C2=NC=CC=C2C(=S)N(C)CC1CCN1CCCC1 ZCLJJWFFTAOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSJRXNXYFXCKNW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[2-(2-methylpyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound CC1CCCN1CCC1OC2=NC=CC=C2C(=O)N(C)C1 FSJRXNXYFXCKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWZSTTFVHXYWCD-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazepin-5-one Chemical compound O=C1NC=COC=C1 QWZSTTFVHXYWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CBVASQOUUDWEFA-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 CBVASQOUUDWEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVNCCFYFPFDKKP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC(Cl)=CC=C21 BVNCCFYFPFDKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOGZCMRHPLYKLV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-3,4-dihydropyrido[3,2-f]oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1C(C)CN(CCN(C)C)OC2=NC=C(Cl)C=C21 OOGZCMRHPLYKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXHPFNUKXIQAOF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 MXHPFNUKXIQAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXYRMFXTUHUHCP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC=C(Cl)C=C21 NXYRMFXTUHUHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 340
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 285
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 254
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 194
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 182
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 113
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 99
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 64
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 58
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 58
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 49
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 46
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 45
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 44
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 41
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 37
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 35
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 18
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 16
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VDLLSNVKAYCVSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=NC=CC=C21 VDLLSNVKAYCVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 14
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 13
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 13
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 13
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 13
- FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1CCC(O)C1 FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 9
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 8
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N potassium sulfide Chemical compound [S-2].[K+].[K+] DPLVEEXVKBWGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VULDZQDXUMXSFD-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylidenethiazepine Chemical class S=S1C=CC=CC=N1 VULDZQDXUMXSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 6
- GDRQBJZZPKZVLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CC)CC(CCCl)OC2=NC=CC=C21 GDRQBJZZPKZVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 4
- UWGQUXANRQUOCE-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxypyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1N(C)CCC1OC1=NC=CC=C1C([O-])=O UWGQUXANRQUOCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- CFGGIVCGHGAVCF-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(2-chloroethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCCl)CN1CC1=CC=CC=C1 CFGGIVCGHGAVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 3
- BHVVYNGKJGTCJS-LVEZLNDCSA-N (E)-but-2-enedioic acid 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxypyridine-4-carbonitrile Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(C)CCC1OC1=CN=CC=C1C#N BHVVYNGKJGTCJS-LVEZLNDCSA-N 0.000 description 2
- LZFCSDIBLCSFAK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC=CN=C21 LZFCSDIBLCSFAK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- OVADAMFUKWRZDQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(C)CCC1OC1=CC=CN=C1C#N OVADAMFUKWRZDQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 YQMXOIAIYXXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTXWIKHKNGFJAX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)N)=CC=C21 ZTXWIKHKNGFJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUKFSJVSSSKIBY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)oxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 MUKFSJVSSSKIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXHRREBHKWLCRN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(N)=O BXHRREBHKWLCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLGWKYYCDMWWSO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)sulfanylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C)CCC1SC1=NC=CC=C1C(O)=O CLGWKYYCDMWWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTQPRULBIWYRGE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCCl)CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 FTQPRULBIWYRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPOUCITWISMTEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2OC(CCCl)C1 WPOUCITWISMTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDDJXAXAKOZXSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2C(C3=CC=CC=C3OC(CCCl)C2)=O)=C1 XDDJXAXAKOZXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBOHPFYDFLKAKI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCCl)CN1C1CCCCC1 JBOHPFYDFLKAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPGURWMTCQYZGA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-ethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(CC)CC(CCCl)OC2=CC=CC=C21 SPGURWMTCQYZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHKZXAWTQSAARK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)CC(CCCl)OC2=CC=CC=C21 UHKZXAWTQSAARK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUAHWRJXKPGKRC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-diiodobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1O ZUAHWRJXKPGKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZRXLBWHRROCDU-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(2-chloroethyl)-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCCl)CN1CC1=CC=CC=C1 DZRXLBWHRROCDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYMIAVHLXLNIQV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC(Cl)=CC=C1C(N)=O BYMIAVHLXLNIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRGVWZLCZERSQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1Cl IMRGVWZLCZERSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXXCSDKFAYZRHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC=C(Br)C=C1C(N)=O ZXXCSDKFAYZRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYRDCWQQYNXRTB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2,2,4-trimethylpentane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)CC(C)(C)C QYRDCWQQYNXRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- FRYSOPITCNWTOS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(1-cyclohexylazetidin-3-yl)oxypyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CN=C1OC1CN(C2CCCCC2)C1 FRYSOPITCNWTOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CFSXPXUMNAEOOV-UHFFFAOYSA-M sodium;4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxypyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1N(C)CCC1OC1=CC=NC=C1C([O-])=O CFSXPXUMNAEOOV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DYHLMBQLKUIQMW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CN=C2OC(CCN(C)C)C1 DYHLMBQLKUIQMW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZUWZXCKZXOZEBS-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCN(C)C)CN1CC1=CC=C(C)C=C1 ZUWZXCKZXOZEBS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- TVZZAUBZDKPCBG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCN(C)C)CN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TVZZAUBZDKPCBG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- KNEFQPXCTUNFEB-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1N(CC)CC(CCN(C)C)OC2=NC=CC=C21 KNEFQPXCTUNFEB-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- KMJJCOYBIXZJHC-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[2,3-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=NC=CC=C21 KMJJCOYBIXZJHC-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SPWXBZYEQTZSKV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[4,3-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=NC=C21 SPWXBZYEQTZSKV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NTEOWLHWCBFGLW-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-propan-2-yl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1N(C(C)C)CC(CCN(C)C)OC2=NC=CC=C21 NTEOWLHWCBFGLW-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HCOCPFSSILBOQQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxypyridine-4-carbonitrile Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(C)CCC1OC1=CN=CC=C1C#N HCOCPFSSILBOQQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- VDCYZNWMCWHXBN-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCN(C)C)CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 VDCYZNWMCWHXBN-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- NYXCJGNHDOIKPK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-cyclohexyl-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCN(C)C)CN1C1CCCCC1 NYXCJGNHDOIKPK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- LPYUNEYLBQMWLU-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;4-methyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O1C(CCNC)CN(C)C(=O)C2=CC=CC=C21 LPYUNEYLBQMWLU-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- HZRJIAKKDMLYFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepin-3-one Chemical group C1=CC(=O)NOC2=CC=CC=C21 HZRJIAKKDMLYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMCEWHKQMQAAP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy-2h-naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1(C(N)=O)C2=CC=CC=C2C=CC1 STMCEWHKQMQAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYXNMDPCHRMFN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxynaphthalene-2-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC1OC1=C(C#N)C=CC2=CC=CC=C12 HNYXNMDPCHRMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXKCFGKNPQAWAF-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=C(C(N)=O)C=CC2=CC=CC=C12 WXKCFGKNPQAWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPNSPIGRLLHVCN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C1CCCCC1 GPNSPIGRLLHVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVPWZWOSAFWHK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidin-2-ol Chemical compound CCN1CCCC1O LFVPWZWOSAFWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVQAJHYYRVZNE-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidin-3-ol Chemical compound CN1CC(O)C1 IJVQAJHYYRVZNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMDHKAOJGGKIU-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine-3-thiol Chemical compound CN1CCC(S)C1 PGMDHKAOJGGKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHHAHQRKCHJYOV-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine-3-thiol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC(S)C1 ZHHAHQRKCHJYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSRRRUBMHIEJD-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypyrrolidine Chemical class C1CCCN1OC1=CC=CC=C1 AUSRRRUBMHIEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPZLFFVWLMGAT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BOPZLFFVWLMGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYDXPRHUQDXPY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-cyclohexylpyrrolidin-3-yl)oxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CN(C2CCCCC2)CC1 COYDXPRHUQDXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPMWAIROLLATG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxybenzoic acid Chemical compound C1N(CC)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O SVPMWAIROLLATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHLNAGCSVDVYQU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O QHLNAGCSVDVYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWXPIHWNXYGDW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl)oxybenzoic acid Chemical compound C1N(C(C)C)CCC1OC1=CC=CC=C1C(O)=O FIWXPIHWNXYGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZGEVITUVISJO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C(C3=CC=CC=C3OC(CCCl)C2)=O)=C1 DFZGEVITUVISJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQOSPPGUGIMWGY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CN=C2OC(CCCl)C1 FQOSPPGUGIMWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHJYKSHVGKPEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[(4-methylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2OC(CCCl)C1 FAHJYKSHVGKPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWTWDUQOQUOPCR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[(4-methylphenyl)methyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CN=C2OC(CCCl)C1 VWTWDUQOQUOPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWHUWKTICWZEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=CN=C2OC(CCCl)C1 DCWHUWKTICWZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVVLSDQUXQROCD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(CN2C(C3=CC=CN=C3OC(CCCl)C2)=O)=C1 DVVLSDQUXQROCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLTZFPMSSPEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCCl)CN1C1CCCCC1 DNLTZFPMSSPEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRKVIXVNWMAYJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=NC=C21 GRKVIXVNWMAYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMDVLUEEAEMKC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,4-f][1,4]oxazepine-5-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.S=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CC=NC=C21 LHMDVLUEEAEMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRCDZGNWOBLTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[4,3-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C)CC(CCCl)OC2=CN=CC=C21 IIRCDZGNWOBLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZRNRNHOJNWCS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-4-propan-2-yl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(C(C)C)CC(CCCl)OC2=NC=CC=C21 AYZRNRNHOJNWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYJNPROHQPHCB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)CC(CCl)OC2=NC=CC=C21 MDYJNPROHQPHCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMGSWNMQLPCPOH-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound O1C(CN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=CN=C21 AMGSWNMQLPCPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWFKFFMRIPSFA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]oxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1OC1CN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 DYWFKFFMRIPSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNYCPFBJDLYCJX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-methylphenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]oxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1CC(OC=2C(=CC=CN=2)C(O)=O)CC1 WNYCPFBJDLYCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNYGZZBPBPHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-nitrophenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]oxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1CN(CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 YDNYGZZBPBPHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSWOMVGFJPARB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(4-nitrophenyl)methyl]pyrrolidin-3-yl]oxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1OC1CN(CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 HCSWOMVGFJPARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKKXKYDAJQWFKW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]pyrrolidin-3-yl]oxypyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1OC1CN(CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 PKKXKYDAJQWFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGQRUIDZMAPNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepine-5-thione Chemical compound O1C(CCN(CC)CC)CN(C)C(=S)C2=CC=CN=C21 MWGQRUIDZMAPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCGHRWUUCTUESL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(4-methylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCN(C)C)CN1CC1=CC=C(C)C=C1 RCGHRWUUCTUESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCXDKSWYOMYAF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCN(C)C)CN1CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GKCXDKSWYOMYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHOHOUSTHPDFP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-ethyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1N(CC)CC(CCN(C)C)OC2=CC=CC=C21 REHOHOUSTHPDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZYNSQCSXUPMY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=CC=C21 NBZYNSQCSXUPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LABZTBDOUIXZFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]thiazepin-5-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.S1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CC=CN=C21 LABZTBDOUIXZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZNNFFZAACDNK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-5-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=O)C2=CN=CC=C21 IAZNNFFZAACDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOQVRSMESFSAGV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydropyrido[4,3-f][1,4]oxazepine-5-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC=NC=C21 NOQVRSMESFSAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNRSCDASLXBFY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1N(C(C)C)CC(CCN(C)C)OC2=CC=CC=C21 LCNRSCDASLXBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)N=CN2 APLNAFMUEHKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXBLZCNXNBIDN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-bis(iodomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CI)=CC(CI)=C1O WKXBLZCNXNBIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZVWQPHNWDCFS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-diiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1O DHZVWQPHNWDCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSVEVCSHFHKEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 VLSVEVCSHFHKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropane;toluene Chemical compound CC(C)OC(C)C.CC1=CC=CC=C1 HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSKMIFOIUMKQK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-oxazepin-5-one Chemical class O=C1NCCOC=C1 VCSKMIFOIUMKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGPDWQLWNHYGQF-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodo-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=C(I)C=C(I)C=C1C(N)=O GGPDWQLWNHYGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPFSSADGGGRSSK-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(N)=O UPFSSADGGGRSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQNHVDWIRVUJC-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxynaphthalene-2-carboxylic acid;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C)CCC1OC1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O.C1N(C)CCC1OC1=CC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O FZQNHVDWIRVUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHUZJYFQOEUMI-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxypicolinamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=C1O VIHUZJYFQOEUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUYTHOKJZSZQJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCC(Br)C1 ZHUYTHOKJZSZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CN=C1C#N YDPLFBIGFQFIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLJPPBGJVCFGG-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CN=CC=C1C#N JLLJPPBGJVCFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTNTGFZYSCPSK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)N)=CC2=C1 NFTNTGFZYSCPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDVRTLMGSCUCNB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobenzoyl)-2-(2-chloroethyl)-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C2=CC=CN=C2OC(CCCl)CN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YDVRTLMGSCUCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFIWPAUNODACX-KQQUZDAGSA-N 4-[(1e,3e)-4-[4-(dimethylamino)phenyl]buta-1,3-dienyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 CXFIWPAUNODACX-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- VZMCQHPFVHFITA-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCN(C)C)CN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 VZMCQHPFVHFITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRFMWBOQWRGFW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O NXRFMWBOQWRGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWSLGTDYLNQFJS-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5-one;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O=C1C2=CC=CC=C2OC(CCN(C)C)CN1C1CCCCC1 TWSLGTDYLNQFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLRJAIGRGYCJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[2-(n-methylanilino)ethyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC=CN=C2OC1CCN(C)C1=CC=CC=C1 UUOLRJAIGRGYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URVVFIAUKSGYOG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(C)CC(C)=O URVVFIAUKSGYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNEAFBUXRVXWHG-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyazepin-2-one Chemical compound C1=CC=NC(=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 YNEAFBUXRVXWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWACDFDSKEYCJ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1NC=COC=C1 CYWACDFDSKEYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGNZODVGZCOGII-UHFFFAOYSA-N 4h-oxazepine-5-thione Chemical compound S=C1CC=NOC=C1 RGNZODVGZCOGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMOPHYFXXZTFN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O MRMOPHYFXXZTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTWHMQWSMWARH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound C1N(C)CCC1OC1=CC=C(Cl)C=C1C(N)=O QKTWHMQWSMWARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHMQZBVJPQCAK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NNHMQZBVJPQCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQXWALUNBZMYNZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(1-methylpyrrolidin-3-yl)oxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1OC1CN(C)CC1 YQXWALUNBZMYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEKRVMZLYAEGW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepine-5-thione;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CCN(C)C)CN(C)C(=S)C2=CC=C(Cl)C=C21 JVEKRVMZLYAEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100260565 Dictyostelium discoideum thyA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHGSPGKTVZJJW-UHFFFAOYSA-N O1N(CC=CC=C1)CCC#N Chemical compound O1N(CC=CC=C1)CCC#N ZRHGSPGKTVZJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNUBLZVWPGUNB-UHFFFAOYSA-N [N].N1C=CC=CC=C1 Chemical class [N].N1C=CC=CC=C1 UMNUBLZVWPGUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNORBQVPURKBP-UHFFFAOYSA-N [N].O1N=CC=CC=C1 Chemical compound [N].O1N=CC=CC=C1 OYNORBQVPURKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical group 0.000 description 1
- ARUVYFWAOCTRBU-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(1-methylazetidin-3-yl)oxypyridine-3-carboxylate;acetate Chemical compound [Na+].[Na+].CC([O-])=O.C1N(C)CC1OC1=NC=CC=C1C([O-])=O ARUVYFWAOCTRBU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000199 molecular distillation Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- NBRTVBSAFSYLEE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;4-methylpentan-2-one Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)CC(C)=O NBRTVBSAFSYLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BDIZLKJOHXDJAY-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(1-methylazetidin-3-yl)oxypyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C1N(C)CC1OC1=NC=CC=C1C([O-])=O BDIZLKJOHXDJAY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 101150068774 thyX gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye aromatiske 2,3-dihydro-1,4-oxazepin-5-(4H)-oner og svovelanaloger derav, og i særdeleshet aromatiske 2,3-dihydro-l,4-oxazepin-5(4H)-oner og svovelanaloger derav som har den aromatiske komponent kondensert i oxazepin- eller thiazepinringen og er substituert i 2-stillingen med kortkjedede aminoalkylradikaler, og som utviser antihistamin og anti-allergiaktivitet, og en ny fremgangsmåte og nye mellomprodukter for fremstilling av disse.
3-aryl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-oner substituert på oxazepin-nitrogenet med et aminoalkylradikal er blitt beskrevet av Schenker, K. i Sveitsisk patent 505 850 (CA. 75, 98600s).
Omdannelse av flavoner til benzoxazepinoner substituert i 2-stilling med et fenylradikal er blitt beskrevet av Levai,rA. and Bognar, R., Top. Flavnoid Chem. Biochem. Proe. Hung. Bioflavonoid Symp. 4th Ed. 1973 (Pub. 1975)
119 - 123 (CA. 85, 79098n) . Thionderivater ble erholdt ved behandling med fosforpentasulfid.
Visse kjemiske mellomprodukter, l-substituerte-3-substituerte fenoxypyrrolidiner illustrert ved l-methyl-3-(2-carbamoylfenoxy)pyrrolidin,
l-benzyl-3-(2-carbamoylfenoxy)pyrrolidin, og
l-methyl-3-(2-carboxyfenoxy)pyrrolidin
i en ellers ny klasse av forbindelser er beskrevet i US patentskrift 3 577 415.
Oxazepin og thiazepinderivatene ifølge oppfinnelsen som utviser antihistaminaktivitet har formelen:
hvori A betegner en aromatisk ring med to av dets carbonatomer holdt gjensidig sammen med oxazepin eller thiazepindelen, valgt fra gruppen bestående av benzen, nafthaien eller et pyridin i et hvilket som helst av dets fire stillinger, og hvor enhver av ringene eventuelt kan være substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller t r i f 1 uo rme thy 1;
B og E er valgt fra oxygen eller svovel og kan være like eller forskjellige;
R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl, hvor fenyl eventuelt kan være substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl;
n er 1, 2 eller 3;
Z er valgt fra gruppen bestående av -NR 1 R 2, 1H-pyrazol-l-yl eller lH-imidazol-l-yl;
R 1 og R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-lavere alkyl, hvilken fenylgruppe eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller cyano, eller hvor R 1 og R 2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidin-1,yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piperidinyl, 4-substituert piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert piperazin-l-yl og 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl og farmasøytisk akseptable salter derav, forutsatt at når R = H er Z aldri et primært eller sekundært amin, og forutsatt at når n = 3 er Z ikke lH-pyrazol-l-yl-lH-iraidazol-l-yl, 2,5-dimethylpyrrolidin-l,yl, 2-methylpyrrolidin-1,yl eller 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl.
De nye oxazepin og thiazepinforløpere som fører til forbindelsene av formel I har formelen:
hvori A, B, E, R og Y er som definert i formel I med det unntak at R ikke er hydrogen, n er 1 eller 2 og X er klor, brom eller cyano, og syreaddisjonssalter derav.
Andre kjemiske mellomprodukter ved fremstilling av forbindelsene av formel II er nye og har formelen:
hvori A, E, R, n og Y er som definert under formel II og X er klor eller brom.
Ytterligere andre kjemiske mellomprodukter som fører til forbindelsene av formel IVb har formelen:
hvori A, E, R, n og Y er som definert i formel II, og Q er
0 0
valgt fra -C-NH2, CN eller -C-OR<3>hvori R<3>er H, alkali-metallion eller et forestrende radikal. Forbindelser av formel IVa er nye unntatt hvor A er fenyl eller substituert fenyl og E er oxygen.
I den ytterligere definisjon av symbolene i form-lene, og hvor disse måtte finnes i foreliggende beskrivelse og krav, har uttrykkene følgende betydning: Uttrykket "lavere alkyl" som anvendt her innbefatter rettkjedede.og forgrenede radikaler med opp til 8 carbonatomer, og er eksemplifisert ved slike grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sekundær butyl, tertiær butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl og octyl-radikaler. Uttrykket "lavere alkoxy" har formelen -O-lavere-alkyl.
Uttrykket "cycloalkyl" som anvendt her innbefatter primært cycliske alkylradikaler inneholdende 3-9 carbonatomer og innbefatter slike grupper som cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl og lignende.
Uttrykkene "halo" eller "halogen" innbefatter fluor, klor, brom og jod med mindre annet er angitt.
"Farmasøytisk akseptable salter" innbefatter syreaddisjonssalter, hydrater, alkoholater og kvartære salter av forbindelsene av formel I, som er fysiologisk forenlige i varmblodige dyr. Syreaddisjonssaltet kan dannes ved enten sterke eller svake syrer. Eksempler på sterke syrer er saltsyre, svovelsyre og fosforsyre. Eksempler på svake syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre, sitronsyre, vinsyre, cyclohexansyre og lignende.
Egnede kvartære salter innbefatter lavere alkyl-halogenider og lavere alkylsulfater.
Med "sulfuriseringsmiddel" menes ethvert middel eller blanding av midler som vil omdanne.ox- og thiazepinoner til ox- og thiazepin-thioner, slik som 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfetan-2,4-disulfid eller en blanding av fosforpentasulfid og alkalimetallsulfid eller en blanding av fosforpentasulfid i pyridin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser anti-histaminaktivitétii marsvin. Testmetoden er en modifikasjon av den prosedyre som er beskrevet av Tozzi et al (Agents and Actions, Vol. 4/4, 264 - 2 70, 19 74) som følger: Marsvin ble fastet 18 - 24 timer i individuelle bur. Vann er tilgjengelig ad lib. På testdagen injiseres dyr i grupper på 3 intra- peritonealt med 30 mg/kg av testforbindelsen fremstilt i en egnet bærer. 30 minutter senere injiseres histamin i et dosenivå på 1,2 mg/kg (= 2 x LDgg) i en marginal ørevene. Overlevelse av marsvin i løpet av 24 timer er et positivt bevis på antihistaminaktivitet. Hvis den anvendte bærer for testforbindelsen er forskjellig fra vann fastslås dens effekt ved testing av en lik mengde som en kontroll. Den dose som beskytter 50 % av dyrene (PD^q) mot død kan fastslås fra dose-responskurver.
Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen omfatter følgende trinn:
Trinn 1) Halogenering av en forbindelse av formel
hvori A betegner en aromatisk ring valgt fra benzen, nafthaien eller et pyridin i en hvilken som helst av dens 4-stillinger, eventuelt substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl;
E er oxygen eller svovel;
R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl, hvori fenylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller tri fluo rmethyl;
R3 er hydrogen eller en syre-nøytraliserende ion, og n er én eller to,
under dannelse av en forbindelse av formelen:
eller dens fri base hvori X er klor eller brom og A, E, R,
Y og n har de tidligere angitte betydninger. Blant egnede halogeneringsmidler er:
a) thionylhalogenider
b) trifenylfosfin og et carbontetrahalogenid
c) fosforpentahalogenider
d) fosfortrihalogenider og
e) trifenylfosfindihalogenid,
hvor thionylhalogenidene er foretrukket.
Trinn 2) Nøytralisering om nødvendig, og kondensering av carboxylsyrehalogenidderivatet fremstilt i trinn 1 under dannelse av et oxazepinon eller et thiazepinon av formelen:
hvori A, E, R, X, Y og n har de i trinn 1 angitte betydninger, og hvor A nå har to av dets carbonatomer holdt gjensidig sammen med oxazepin eller thiazepindelen.
Trinn 3) Eventuell omsetning av forbindelsen fremstilt i trinn 2) med et sulfuriseringsmiddel under dannelse av et oxazepin-thion eller et thiazepinthion av formelen:
hvori A, E, R, X, Y og n har de i trinn 2 angitte betydninger.
Trinn 4) En forbindelse fremstilt i trinn 2) omsettes om nødvendig, med et alkalimetallcyanid under dannelse av en forbindelse av formelen:
hvori A, E, Y og R er som definert i trinn 2.
Trinn 5) Omsetning av en halogenforbindelse fremstilt i trinn 2 eller 3 med en forbindelse av formelen ZH hvori Z er valgt fra -NR 1 R ?, lH-pyrazol-l-yl eller lH-imidazol-l-yl, og hvori R 1 og R 2 er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-lavere alkyl hvori fenyl eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller cyano, eller hvor R 1 og R 2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piperidinyl, 4-substituert-piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert-piperazin-l-yl og 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, under dannelse av en forbindelse av formelen:
hvori A, E, R, n og Y er som definert i trinn 2, Z er det samme som i ZH-forbindelsen, og B er et oxygen- eller svovel-atom.
Trinn 6) Eventuell omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn 5 hvori B er et oxygenatom med et sulfuriseringsmiddel, fortrinnsvis fosforpentasulfid i pyridin under dannelse av en forbindelse av formelen:
hvori A, E, R, n, Y og Z er som definert i trinn 5.
Trinn 7) Redusering av en cyanoforbindelse (Formel lic) fremstilt i trinn 4 til et primært amin med formelen:
hvori A, E, Y og R er som definert i trinn 2 og 4.
Trinn 8) Om nødvendig omsetning av et primært amin fremstilt i trinn 5 eller 7 av formelen:
hvori A, E, Y og R er som definert i trinn 2 (R er ikke hydrogen) med én av følgende reaktanter eller sett av reaktanter a) formaldehyd og maursyre under dannelse av et tertiært dimethylamin, b) et dihålogenid under dannelse av et heterocyklisk amin, c) et dialkdehyd og natriumcyanborhydrid under dannelse av et heterocyklisk amin, d) ekvimolare mengder av aldehyd eller keton, natrium-cyanborhydrid med stort overskudd av
det ovenfor angitte primære amin under
dannelse av et sekundært amin,
e) like molare mengder av det primære amin og natriumcyanborhydrid med minst to ekvivalenter av aldehyd eller keton, f) i rekkefølge trifluoracetylklorid, alkyl eller fenyl-alkylhalogenid, kaliumhydrid og kaliumhydroxyd,
idet alle produkter omfattes av formelen
hvori A, E, Y og R er som definert i trinn 2 (bemerk: R er ikke hydrogen) og Z er -NR 1R 2 hvori R 1 og R 2 er lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-lavere alkyl hvor fenyl eventuelt er substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller cyano eller R 1 og R 2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-substituert piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl-l-yl eller 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, og eventuelt sulfurisering av azepinonet eller thiazepinonet under dannelse av det tilsvarende thion som i trinn 6.
Trinn 9) om nødvendig, omsetning av en benzyl eller substituert benzylforbindelse erholdt i trinn 5, 6 eller 8 hvori Z er tertiært amino, pyrazolyl eller imidazolyl av formelen
hvori A, E og Y er som definert i trinn 2, og hvor Z er ethvert radikal tatt fra definisjonen av Z under formel I, og med de samme forbehold som der angitt, og med natrium og ammoniakk under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori A, E og Y er som definert i trinn 2, n er 1 til 3 og Z er som definert under formel I med de der angitte begrens-ninger.
Trinn 10) Eventuell omsetning av den fri base av
en hvilken som helst forbindelse fremstilt i trinn 5-9 med en farmasøytisk akseptabel syre eller kvartært dannende halogenid eller sulfat under dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Forbindelsene av formel I hvori n er 2, foretrekkes på grunn av deres antihistaminaktivitet. Fremgangsmåten som innbefatter trinn 1-3, 5, 6 og 10 hvori de fremstilte forbindelser har en methyl- eller ethylsidekjede (n = 1 eller 2) representerer en foretrukket fremgangsmåte svarende til en rekkefølge av trinn A-F som angitt i det etterfølgende.
Forbindelsene av formel I,, I, , I , til I
a' b' c-1 x-7
Ic_-^a, Ia, Igl If omfattes alle av formel I og forbindelsene
av formel II,, II,, II„, IIj og II omfattes aile av formel II.
a b c a 3 e
Trinn 1-4 representerer også en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel Ha*IIc'som alle omfattes av formel II.
Det er et mål med foreliggende oppfinnelse således
å tilveiebringe visse nye aromatiske 2,3-dihydro-l,4-oxazepin-5 (4H)-oner (og svovelanaloger derav) substituert i 2-stillingen med kortkjedede arainoalkylradikaler, hvilke forbindelser har antihistaminaktivitet.
Et annet mål er å tilveiebringe visse nye aromatiske 2,3-dihydro-l,4-oxazepin-5(4H)-oner (og svovelanaloger derav) substituert i. 2-stilling med alkylhalogen eller alkylcyanoradikaler som er kjemiske mellomprodukter.
Et ytterligere mål er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av aromatiske 2,3-dihydro-l,4-oxazepin-5(4H)-oner (og svovelanaloger derav) substituert i 2-stilling med kortkjededealkylhalogen eller alkylcyano eller alkylaminoradikaler.
Ytterligere mål og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå fra den etterfølgende beskrivelse over den beste måte å utøve oppfinnelsen på, og fra de etterfølgende krav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter de nye oxazepin-og thiazepinderivater som angitt i Formel I og II, og visse nye forbindelser av Formel III, IVa og IVb som sådanne, og en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av Formel I, II og III.
Reaksjonsskjemaer I og II illustrerer fremstilling av alle mellomprodukter. R er aldri hydrogen.
Reaksjonsskjema III illustrerer reaksjonsrekker for fremstilling av sluttprodukter hvori R er forskjellig fra hydrogen og n er 1 eller 2.
Reaksjonsskjerna IV illustrerer fremstilling av forbindelser med ethyl- og propylradikaler i 2-stilling, omega-substituert med primært amin (-NH2). R er aldri hydrogen.
Reaksjonsskjerna V illustrerer metoder for omdannelse av de omega-NH2-substituerte ethyl- og propylforbindelser til sekundære og tertiære aminer. Dette er en alternativ metode for fremstilling av de ethyl-sekundære og tertiære aminer. R er aldri hydrogen.
Reaksjonsskjerna VI illustrerer fremstilling av forbindelser hvori R er hydrogen.
Fremstilling 1-23 illustrerer syntesen av forbindelser av Formel IVa, IVb eller visse utgangsmaterialer for disse. Mellomprodukter 1-36 (se også Tabell 1) illustrerer fremstilling av forbindelser omfattet av Formel II, som er atomatiske 2,3-dihydro-l,4-oxazepin-5(4H)-oner (og svovel analoger derav) substituert i 2-stilling med alkylhalogen eller alkylcyanoradikaler. Forbindelsene av Formel III dannes i reaksjonsblandingene vanligvis uten isolering. Eksempel 1-71 (se også Tabell 2) illustrerer fremstilling av forbindelser omfattet av Formel I. Oppfinnelsens ramme er imidlertid ikke begrenset til de etterfølgende fremstil-linger, mellomprodukter og eksempler.
Reaksjonsskjema II
Alternativ metode for fremstilling av pyrido-ring-halogenerte mellomprodukter (a)
R eaksjonsskjerna III Fremstilling av sluttprodukter
(n = 1 eller 2; R = forskjellig fra H)
Fo tonote:
Z er som definert.for n = 1 eller 2
under Formel I.
R eaks jonssk j eina IV
Fremstilling av primære~ethyl og propylamino-forbindelser hvori R er forskjellig fra hydrogen fra cyano-mellomprodukt
Reaksjonsskjerna VI Fremstilling av forbindelser med usub-stituert azepinnitrogen (R=H)
Fo tno te:
<X>Z kan ikke være primært eller sekundært amin.
R eaks jonssk jenia V
Fremstilling av sekundære og tertiære amino-alkyl-forbindelser hvori R er forskjellig fra H
Fotno tér:
n = 1 - 3
Metode beskrevet av R.F. Borch et al.,
J. Amer. Chem. Sov. 93, 2897 (1971)
Fotnote til reaksjonsskjerna V under x
Illustrering av omsetning av en forbindelse av formel Ic_^hvori Z er Nf^ med aldehyder og ketoner:
Under henvisning til fremgangsmåten og fremgangs-måtetrinnene ifølge oppfinnelsen som ovenfor angitt som disse angår ved fremstilling av forbindelser av formel I, II og III, gjelder den etterfølgende beskrivelse.
I trinn 1 behandles utgangsforbindelser av formel IVtø (se Reaksjonsskjerna I) som bærer en carboxylsyre eller
et syre-nøytraliserende ion slik som et alkalimetallsalt derav på A-ringen ortho til etherbindingen som en hovedsakelig ren enhet eller fortrinnsvis avledet i en reaksjonsblanding resulterende fra hydrolyse av forløpere som bærer i den samme orthostilling carbamoyl, cyano eller carboxylsyreester-funksjoner uten hovedsakelig isolering av carboxylsyren (eller salt) fra reaksjonsblandingen, med et egnet halogeneringsmiddel slik som de ovenfor beskrevne, fortrinnsvis thionylklorid eller trifenylfosfin og carbontetraklorid. Halogeneringen utføres i et egnet organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis et tilbakeløpskokende organisk løsningsmiddel eller et tilbakeløpskokende halogeneringsmiddel slik som det foretrukne thionylklorid. Temperaturer for kloreringen kan anvendes over et vidt område, for eksempel fra romtemperatur til 10 0° C eller derover, imidlertid er temperaturer på 50 - 80° C foretrukne, hvilke temperaturer omfatter tilbakeløps-kokende kloroform eller thionylklorid. Når overskuddet av halogeneringsmiddel slik som thionylklorid har vært anvendt som bærer, fordampes dette fortrinnsvis. Når et løsningsmid-del slik som kloroform anvendes, kan dette fordampes bort men behøves ikke. I hvert tilfelle er en løsning omfattende et løsningsmiddel og forbindelser av Formel III eller et residuum omfattende forbindelser av Formel III, hvor alle bekreftes av infrarød analyse, tilgjengelig for anvendelse i det neste trinn.
I trinn 2 oppløses de halogenerte forbindelser av Formel III, fremstilt i trinn 1, om de ikke allerede forelig-ger i et løsningsmiddel, i et organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis kloroform og nøytraliseres vanligvis eller gjøres fortrinnsvis basisk med et tertiært .-amin slik som triethylamin, og oppvarmes deretter til en temperatur og i et tids-rom tilstrekkelig til å bevirke en kondensasjon av carbonyl med det basiske nitrogen og splitting av det sykliske amin og dannelse av 2-(2-alkylklor eller brom) oxazepin eller thiazepinforbindelser av Formel Ila, for eksempel i tilbake-løpskokende triethylamin. Hvis tendensen til å kondensere er tilstrekkelig stor kan nøytraliseringen og basegjøringen elimineres. Forbindelsene av Formel Ila kan isoleres på kjent måte, for eksempel ved fordeling mellom et egnet organisk løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler og vandig syre eller base, etterfulgt av tørking og fordamping av det organiske lag og omkrystallisering av residuet fra et egnet løsningsmiddel.
I trinn 3 kan forbindelsene av Formel Ila eventuelt omdannes til oxazepinthionet eller thiazepinthionet (Ilb) ved oppvarming sammen med et sulfuriseringsmiddel i et egnet organisk løsningsmiddel slik som toluen. Thionet (Ilb) kan isoleres på kjent måte, fortrinnsvis ved fordeling mellom et organisk løsningsmiddel og fortynnet alkalimetallbase, og krystallisering fra et egnet løsningsmiddel slik som ethanol.
I trinn 4 omsettes et oxazepinon eller thiazepinon (Ila) med kaliumcyanid i et varmt protisk løsningsmiddel under anvendelse av en faseoverføringskatalysator slik som tetrabutylammoniumbromid. Den resulterende cyanoforbindelse ekstraheres deretter i et egnet løsningsmiddel slik som ethylacetat, og løsningen tørkes og fordampes. Residuet omkrystal-liseres deretter fra egnet løsningsmiddel slik som en blanding av methylacetat og isopropylether eller ethylacetat alene. Som det vil forstås har de fremstilte forbindelser methyl og ethylcyanosidekjeder (n = 1 eller 2) som leder til sidekjedeforlengelse til aminopropyl n = 3 eller som et alternativ utgangsmateriale for forlengelse av en methylkjede til aminoethyl.
I trinn 5 omsettes oxazepinon og thiazepinonet
(Ila) erholdt i trinn 2 eller oxazepinthionet og thiazepinthionet (Ilb) erholdt i trinn 3 med pyrazol, imidazol eller
12 12
med et amin av formel NHR R hvori R og R har de betydninger angitt under formel I, under dannelse av forbindelser av formel Ia og Ib. Den sistnevnte reaksjon utføres fortrinnsvis i overskudd av amin slik som f.eks. flyktige methyl-
aminer. De fri baser av produktene av formel Ia og Ib
isoleres på kjent måte ved å fjerne de flyktige bestanddeler og foreta en fordeling mellom fortynnet vandig alkalimetal1-base og et løsningsmiddel slik som kloroform eller methylenklorid, etterfulgt av fordampning. Den fri base kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt med en egnet syre og når det gjelder et kvartært salt, med et lavere alkylhalogenid eller sulfat og omkrystallisering på kjent måte. De fri baser kan gjenvinnes fra syreaddisjonssaltene, vanligvis i en renere form, ved igjen å fordele saltet mellom vandig base og et egnet løsningsmiddel, etterfulgt av fordampning. Som det vil forstås og som det fremgår fra Reaksjonsskjerna I,
er sidekjeden av det fremstilte mellomprodukt begrenset til aminomethyl og aminoethyl (n = 2).
I trinn 6 sulfuriseres når- dette er ønskelig, en forbindelse fremstilt i trinn 5 hvori B er oxygen, fortrinnsvis ved tilbakeløpskokning i tørr pyridin sammen med fosforpentasulfid i flere timer. Det resulterende thion isoleres ved avkjøling av løsningen og fordeling mellom et egnet løs-ningsmiddel slik som kloroform og en vandig base, og fordampning av den organiske fase og isolering på kjent måte.
I trinn 7 reduseres en cyanoforbindelse (lic) fremstilt i trinn 4, som er et oxazepinon og thiazepinon, fortrinnsvis med hydrogen under anvendelse av Raney-nikkel-katalysator ved ca. 60° C. Den dannede primære aminoethyl-eller aminopropylforbindelse (n = 2 eller 3) isoleres på kjent måte, fortrinnsvis som et syreaddisjonssalt som kan omdannes tilbake til den fri base ved fordeling mellom et egnet løsningsmiddel og en vandig base med etterfølgende tørking og fordampning av det organiske lag.
I trinn 8 (se Reaksjonsskjerna V) omdannes et pri-.mært amin til et sekundært eller tertiært amin alt etter valget av reaktanter.
Metoden gir en reaksjonsrute til sekundære og tertiære aminoforbindelser av Formel I med n = 3 som ikke gies av trinn 5, og som i tillegg tilveiebringer en alternativ reaksjonsrute til sekundære og tertiære aminoforbindelser av Formel I hvori n = 1 eller 2. Fremstilling av dimethyl- aminoderivater ved omsetning av primært amin med formaldehyd og maursyre er en konvensjonell metode for fremstilling av tertiære dimethylaminer slik som omsetning av et dihalogenid under dannelse av et heterocyklisk amin slik som 1-pyrrolidino, piperidino eller 4-morfolino. Alternativene som anvender natriumcyanborhydrid følger de prosedyrer som er beskrevet av R.F. Borch et al, J. Amer. Chem. Soc. 93, 2908
(1971). Prosedyren som anvender omdannelse til trifluor-acetamid er beskrevet av J.E. Norlander et al, Tetrahedron Letters, 1978 (50) s. 4987 - 4990.
I trinn 9 omdannes et 4-benzyloxyazepinon eller thiazepinonderivat (R = benzyl) under formel I unntatt primære eller sekundære aminer til det tilsvarende 4-usubstitu-erte (R = H) oxazepinon eller thiazepinon ved omsetning med natrium og ammoniakk, og som kan isoleres som illustrert i Eksempel 68.
Trinn 10 er valgfritt avhengig av hvorvidt forbindelsen av formel I allerede er i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller hvorvidt det erønskelig å omdanne dette til et annet salt eller hvorvidt den fri base ønskes. For å oppnå den fri base fra et hvilket som helst addisjons-salt av formel I, fordeles saltet mellom et egnet organisk løsningsmiddel slik som kloroform og en fortynnet vandig base. Det organiske lag tørkes og kondenseres under dannelse av
den fri base som deretter, om ønsket, omsettes med en syre som ovenfor beskrevet, under dannelse av det ønskede salt.
Som ovenfor angitt innbefatter de foretrukne trinn for dannelse av de foretrukne forbindelser med en ethylsidekjede i 2-stilling trinnene 1-3, 5, 6 og 10 i den generelle prosess for fremstilling av alle forbindelser av formel I. Etter som forbindelsene som har en methylsidekjede kan frem-stilles ved den samme prosess, er forbindelser hvori n = 1 innbefattet i den foretrukne prosess. Disse trinn av en foretrukket prosess er angitt med A til F svarende til de numerte trinn av den generelle prosess med den begrensning at n = 1 eller 2 og R er forskjellig fra hydrogen som følger:
Fremstilling 1
2- ( l- benzyl- 3- pyrrolydinyloxy) benzamid
Til en suspensjon av 4,3 g (0,11 mol) natriumamid
i 60 ml tørr toluen ble tilsatt 19,3 g (0,11 mol) 1-benzyl-3- pyrrolidinol i.en hastighet tilstrekkelig til å opprettholde en temperatur på 35° C. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 3 timer. Til blandingen ble tilsatt ved hurtig tildrypping 19 g (0,1 mol) o-toluensulfonylklorid med isbad-avkjøling for å holde temperaturen på 20 - 30° C. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2,5 time og blandingen fikk stå over natten. Toluenet ble vasket to ganger med vann, ble tørket med natriumsulfat og konsentrert.
Til en suspensjon av 5,4 g (0,1 mol) natriummethoxyd i 50 ml dimethylformamid i et annet kar ble tilsatt 13,6 g (0,1 mol) salicylamid i 75 ml dimethylformamid i en hastighet tilstrekkelig til å opprettholde en temperatur på 50° C. Etter omrøring i 15 minutter ble det ovenfor fremstilte sulfonat i 25 ml dimethylformamid dråpevis tilsatt og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Materialet ble fordelt mellom 500 ml ethylacetat og 500 ml vann. Ethylacetatet ble ekstrahert med fortynnet saltsyre, syren ble gjort basisk med fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket, konsentrert og residuet krystallisert to ganger fra isopropylether-ethylacetat. Utbyttet av produkt var 12,5 g (42 %), sm.p. 120,5 - 122° C.
Analyse: Beregnet for cisH20N2°2:
C 72,95 H 6,80 N 9,46
Funnet : C 73,23 H 6,78 N 9,56
Fremstilling 2
2- ( l- methyl- 3- pyrrolidinyloxy) benzamid
Til 85,6 g (2,2 mol) natriumamid i 1,5 liter tørr-toluen ble tilsatt 202 g (2 mol) l-methyl-3-pyrrolidinol slik at temperaturen ikke overskred 50° C. Blandingen ble deretter oppvarmet til 70° C i 4,5 timer. Blandingen ble avkjølt og 381 g (2 mol) o-toluensulfonylklorid ble tilsatt ved en hurtig dråpevis tilsetning mens temperaturen ble holdt ved 20 - 30 C ved hjelp av et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og ble vasket med vann. Toluenløs-ningen ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Residuet oppløst i 500 ml dimethylformamid ble tilsatt til en reaksjonsblanding fremstilt ved tilsetning av 119 g (2,2 mol) natriummethoxyd og 2 74 g (2,0 mol) salicylamid til 1 liter dimethylformamid, og blandingen ble opparbeidet som beskrevet i Fremstilling 1. Utbyttet av produktet var 170 g (38
sm.p. 116 - 118° C.
Analyse: Beregnet for C22<H>16<N>2°2<:>
C 65,43 H 7,32 N 12,72
Funnet: C 65,28 H 7,28 N 12,77
Fremstilling 3
2 - [ 3 - ( 1- benzyl) pyrrolidinyloxy] benzoesyre
Til en løsning av 20,3 g (0,52 mol) natriumhydroxyd
i 6 00 ml ethanol og 4 00 ml vann ble tilsatt 150 g (0,51 mol) 2- [3-(1-benzyl)pyrrolidinyloxy]benzamid og"blandingen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Blandingen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper til det halve volum og residuet ble ekstrahert med ethylacetat for å fjerne uomsatt amid. Vannlaget ble filtrert og pH på filtratet ble justert til 6,5 med saltsyre. Filtratet ble konsentrert på en rota-sjons fordamper. Residuet ble oppløst i isopropylalkohol.
Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet konsentrert. Residuet, 85,7 g, var sammensatt hovedsakelig av titelforbindelsen.
Fremstilling 4
3- [ ( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy]- 2- nafthalencarboxamid
Til en avkjølt løsning av 68 g (0,67 mol) 1-methyl-3-pyrrolidinol og 74 g (0,73 mol) triethylamin i 700 ml tørr benzen ble dråpevis tilsatt 74 g (0,63 mol) methansulfonylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 45 minutter ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk og løst i 100 ml dimethylformamid.
Til en avkjølt suspensjon av 10,8 g (0,45 mol) natriumhydrid i 75 ml dimethylformamid i et annet kar ble dråpevis tilsatt 84 g (0,4 5 mol) 3-hydroxy-2-nafthalencarboxamid oppløst i 4 00 ml dimethylformamid. Den ovenfor fremstilte sulfonatløsning ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskokning i 16 timer. Den avkjølte løsning ble fortynnet med 1000 ml vann og ble ekstrahert to ganger med 500 ml's pocsjoner av kloroform. Kloroformen ble vasket med vann og ble ekstrahert to ganger med 50 0 ml's porsjoner av 3N saltsyre. De vandige ekstrakter ble gjort basiske med 50 •% natriumhydroxyd og ble ekstrahert tre ganger med 500 ml's porsjoner kloroform. Etter tørking over magnesiumsulfat ble kloroformen fordampet under redusert trykk under dannelse av 27,4 g (22 %) av et lyst gult fast materiale. Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat, sm.p 128 - 130° C.
Analyse: beregnet for C^6H2_8N2°2:
C 71,09 H 6,71 N 10,36
Funnet: C 70,88 H 6,68 N 10,37
Fremstilling 5
3-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy]- 2- nafthalen- carboxylsyre-oxalat [ 2:1]
Til en løsning av 21,6 g (0,54 mol) natriumhydroxyd i 500 ml vann ble tilsatt 74 g (0,27 mol):3- [l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-nafthalencarboxamid. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 16 timer og etter avkjøling ble pH justert til 6,8 med konsentrert saltsyre. Det resulterende faste materiale ble fraskilt ved filtrering og pH på filtratet ble justert til 6,02. Filtratet, ble konsentrert under redusert trykk og residuet kokt i 200 ml isopropylalkohol og ble filtrert. Filtratet ble igjen konsentrert under redusert trykk under dannelse av 69 g (94 %) av et amorft fast materiale. En prøve ble oppløst i isopropanol og behandlet med oxalsyre. Oxalatsaltet ble omkrystallisert fra
ethanol/vann, sm.p. 209 - 212° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^gNO^:
C 64,55 H 5,74 N 4,43
Funnet: C 6 3,86 H 5,68 N 4,37
Fremstilling 6
Natrium- 2-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy]- 3- pyridincarboxylat
Til en omrørt suspensjon av 6,4 g (0,13 mol) 50 % natriumhydrid (mineralolje) i 50 ml dimethylsulfoxyd ble dråpevis tilsatt 6,4 g (0,063 mol) l-methyl-3-pyrrolidinol. Under tilsetningen steg temperaturen fra 2 5 til 31° C. Etter 10 minutter ble en løsning av 10 g (0,063 mol) 2-klornicotinsyre i 50 ml dimethylsulfoxyd tilsatt dråpevis som bevirket at temperaturen steg. Når temperaturen nådde 55? C ble den opprettholdt der ved vekslende bruk av isbad inntil tilsetningen var blitt fullført. Blandingen ble deretter oppvarmet til 55 - 60° C i 1,5 timer, ble avkjølt og filtrert. Filterkaken ble suspendert i 100 ml ethylacetat og ble filtrert. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat-methanol. Utbyttet av produktet var 5 g med spaltningspunkt 24 0° C. NMR-analysen viste at forbindelsen inneholdt 1/3 mol natriumacetat som forurensning.
Analyse: Beregnet for C-^H-^N^-^Na • l/3C2H302Na:
C 51,62 H 5,20 N 10,32
Funnet: C 51,81 H 5,15 N 10,3 9
Fremstilling 7
4- klor- 2-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy] benzamid
Til en løsning av 55,5 g (0,55 mol) triethylamin i 500 ml tørr benzen ble dråpevis tilsatt 50,5 g (0,50 mol) 1-methyl-3-pyrrolidinol med en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt ved 25 - 30° C. Til blandingen, holdt ved 20 - 50° C, ble dråpevis tilsatt 57 g (0,50 mol) methansulfonylklorid. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert og bunnfallet ble vasket med 250 ml varm benzen. Filtratet og vaskevannet ble kombinert og konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i 200 ml dimethylformamid.
Til en avkjølt suspensjon av 19,6 g (0,41 mol) natriumhydrid i 100 ml dimethylformamid i et annet kar ble dråpevis tilsatt til en løsning av 70 g (0,41 mol) 4-klorsalicylamid i 200 ml dimethylformamid i en slik hastighet at temperaturen ble holdt ved 20° C. Til den resulterende reaksjonsblanding ble dråpevis tilsatt det ovenfor fremstilte sulfonatsalt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med 1 liter vann. Den fortynnede blanding ble ekstrahert tre ganger med 300 ml's porsjoner kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert og ekstrahert med to 500 ml<1>s porsjoner 3N saltsyre. Det kombinerte vandige ekstrakt ble gjort alkalisk med 50 % natriumhydroxyd og ble ekstrahert tre ganger med 500 ml's porsjoner ethylacetat. Det kombinerte ethylacetatekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 4 6,5 g (4 5 %)
av et beige fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat, sm.p. 122 - 123° C.
Analyse: Beregnet for C^H-^f^Cl02 :
C 56,58 H 5,94 N 10,99
Funnet: C 56,4 8 H 5,96 N 10,84
Fremstilling 8
5- brom- 2-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy] benzamid
Til en avkjølt løsning av 101 g (1,0 mol) 1-methyl-3-pyrrolidinol, 111 g (1,1 mol) triethylamin i 1000 ml tørr benzen ble dråpevis tilsatt 114 g (1,0 mol) methansulfonylklorid. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur ;.i 1 time og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ble oppløst i 100 ml dimethylformamid.
Til en avkjølt suspensjon av 30 g (0,63 mol) natriumhydrid i 100 ml dimethylformamid i et annet kar ble dråpevis tilsatt 5-bromsalicylamid (137 g, 0,63 mol) oppløst i 750 ml dimethylformamid. Det ovenfor fremstilte sulfonat ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 18 timer. Den avkjølte løsning ble fortynnet med 1000 ml vann og ble ekstrahert tre ganger med 500 ml<1>s porsjoner av kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann og ekstrahert fire ganger med 500 ml's porsjoner 3N saltsyre. Det vandige lag ble gjort alkalisk med 50 % natriumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstrak- tekene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av 52 g (28 %) av et gult fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetatAloroform, sm.p. 160 - 162° C. Analyse: Beregnet for<c>12Hi5<N>2<B>r02:C 48,18 H 5,05 N,9,36
Funnet: C 48,02 H 5,01 N 9,22
Fremstilling 9
5- klor- 2-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy] benzamid- hemihydrat
Til eri avkjølt suspensjon av 2,4 g (0,41 mol) natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt 17 g (0,1 mol) 5-klorsalicylamid oppløst i 50 ml dimethylformamid i en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 20°C. Etter at tilsetningen av salicylamidet var fullført ble 16,7
g (0,1 mol) 3-brom-l-methylpyrrolidin oppløst i 50 ml dimethylformamid dråpevis tilsatt. Reaksjons blandingen ble om-rørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning i 19 timer. Den avkjølte løsning ble fortynnet med 250 ml vann og ekstrahert to ganger med 250 ml's porsjoner av kloroform. Kloroformen ble ekstrahert tre ganger med 500 ml<1>s porsjoner 3N saltsyre. De vandige ekstrakter ble gjort alkaliske med 50 % natriumhydroxyd og ble ekstrahert med ethylacetat. Tørking over magnesiumsulfat og fordampning av ethylacetatet under redusert trykk ga 6 g (23 %) produkt som et beigefarvet fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat, sm.p. 126 - 128° C.
Analyse: Beregnet for C^H-^N^^C^:
C 54,65 H 6,11 N 10,62
Funnet: C 54,87 H 6,12 N 10,69
Fremstilling 10
1-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy] nafthalen- carboxamid
En løsning av 118 g (0,63 mol) l-hydroxy-2-nafthalencarboxamid i 250 ml dimethylsulfoxyd ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 27,6 g (0,6 9 mol) 50 % natriumhydrid (mineralolje) i 250 ml dimethylsulfoxyd. Reaksjonen var eksoterm og temperaturen steg til 60° C.
I et annet kar ble 79 g (0,69 mol) methansulfonylklorid dråpevis tilsatt til en løsning av 69,7 g (0,69 mol)
l-methyl-3-pyrrolidinol og 77 g (0,76 mol) triethylamin i
500 ml tørr benzen under avkjøling med et isbad. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og filtrert. Filterkaken ble vasket med 500 ml benzen og benzenfiltratene ble kombinert og konsentrert på en rotasjonsfordamper til ca. 200 ml. Residuet ble dråpevis tilsatt til den ovenfor fremstilte dimethyl-sulfoxydløsning inneholdende natriumsaltet av l-hydroxy-2-nafthalencarboxamid under omrøring ved 75° C. Temperaturen ble holdt ved 75° C i 18 timer ved hjelp av ytre varme. Den resulterende løsning ble avkjølt og et likt volum vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med tre porsjoner kloroform. Vaskeløsningene ble kombinert og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom ethylacetat og fortynnet saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med natriumhydoxyd og ekstrahert to ganger med ethylacetat. Ethylacetatvaskeløsningene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra ethylacetat-isooctan. Utbyttet av det faste materiale var 55 g (32 %). En porsjon ble omkrystallisert to ganger fra ethylacetat-isooctan, sm.p.
122 - 129° C.
Analyse: Beregnet for ci6<H>i<gN>2°2:
C 71,11 H 6,71 N 10,36
Funnet: C 70,96 H 6, 71 N 10, 31
Fremstilling 11
5- methoxy- 2-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy] benzamid
Til en løsning av 151 g (1,5 mol) l-methyl-3-pyrrolidinol og 166 g (1,6 mol) triethylamin i 1500 ml tørr benzen ble dråpevis tilsatt 171 g (1,5 mol) methansulfonylklorid under avkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av en oransje, farvet olje.
I et annet kar ble det til en suspensjon av 50 % natriumhydrid/mineralolje (72 g; 1,5 mol) i 150 ml dimethylformamid dråpevis tilsatt det ovenfor .;f rems til te sulfonat og 139 g (0,93 mol) 5-methoxy-salicylamid oppløst i 600 ml dimethylformamid. under avkjøling. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 14 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1000 ml vann og ble ekstrahert tre ganger med 700 ml's porsjoner av kloroform.
De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket tre ganger
med vann og ble ekstrahert tre ganger med 500 ml's porsjoner 3N saltsyre. Det vandige lag ble gjort alkalisk og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket tre ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av en viskøs, brun olje. Vakuumdestillasjon av dette materiale ga en viskøs oransje olje som ble oppløst i kloroform, ble ekstrahert i syre, gjort alkalisk og ekstrahert i kloroform igjen. Fordampning av løsningsmidlet ga en mørk brun olje som stivnet under redusert trykk. Tre omkrystallisasjoner fra ethylacetat ga 10 g hvite krystaller (4 %), sm.p. 85 - 87° C.
Analyse: Beregnet for ci3H1<gN>2°3:
C 62,38 H 7,25 N 11,19
Funnet: C 62,47 H 7,26 N 11,20
Fremstilling 12
3-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy]- 4- pyridin- carbonitril-fumarat [ 1:2]
En løsning av 55 g (0,55 mol) l-methyl-3-pyrroli-dinol i 55 ml tørr dimethylformamid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 22 g (0,58 mol) 60 % natriumhydrid/40 % mineralolje i 300 ml dimethylformamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 73 g (0,53 mol) 3-klor-4-cyano-pyridin i 200 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt under mild avkjøling for å holde temperaturen på 30 - 4 0° C. Løs-ningen ble omrørt i 3 timer og et likt volum vann ble tilsatt. Løsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre og ble ekstrahert med isopropylether. Det vandige lag ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert fem ganger med kloroform. Ekstraktene.ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble behandlet med 50 g fumarsyre i 4 00 ml isopropylalkohol og 40 ml vann. De resulterende krystaller (51 g, 21 %) ble oppsamlet. En 2 g's prøve ble omkrystallisert fra methylisobutylketon. Utbytte av produktet var 1,5 g, sm.p. 172 - 174° C.
Analyse: Beregnet for ci9<H>2<iN>3°9<:>
C 52,42 H 4,86 N 9,65
Funnet: C 52,40 H 4,90 N 9,68
Fremstilling 13
1- [( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy]- 2- nafthalen- carbonitril-oxalat
En løsning av 29 g (0,11 mol) 1-[(1-methylpyrroli-dinyl)oxy-2-nafthalencarboxajnid og 38 g (0,32 mol) thionylklorid i 150 ml kloroform ble oppvarmet til tilbakeløpskok-ning i 6 timer. Løsningen ble helt over i isvann og ble gjort basisk med natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble løst i varm isooctan. Løsningen ble behandlet med benkull, filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i isopropylalkohol og oxalsyre ble tilsatt. Bunnfallet ble krystallisert fra isopropylalkohol-vann. Utbytte av produktet var 11,5 g (31 %), sm.p. 176 - 184° C.
Analyse: Beregnet for C-^gH^<g>^<Og:>
C 63,15 H 5,30 N 8,81
Funnet: C 63,00 H 5,29 N 8,15
Fremstilling 14
3, 5- dijod- methylsalycilat
Til 1 liter absolutt méthanol ble tilsatt 150 g (0,39 mol) 3,5-dijodsalicylsyre. Hydrogenklorid ble oppløst gjennom reaksjonsblandingen under omrøring og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble blakk og plutselig utfeltes et stort volum av hvite krystaller. Blandingen ble filtrert og ga etter tørking 136 g (83 %) produkt med smeltepunkt 19 8 - 2 02° C.
Fremstilling 15
2- hydroxy- 3, 5- dijodbenzamid
En rustfri stålbombe, avkjølt med tørris-acetofr, ble fylt med overskudd av flytende ammoniakk, 3,5-dijod-methylsalicylat og en katalytisk mengde av natriumhydrid. Bomben ble forseglet og ristet ved romtemperatur i 16 timer. Etter avkjøling ble innholdet i bomben helt ut og overskudd ':. ammoniakk fikk fordampe ved romtemperatur. Produktet smeltet ved 190 - 195° C under spaltning. Massespekteranalyse fast-slo molekylvekten på forbindelsen.
Fremstilling 16
3, 5- dijod- 2-[ ( 1- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy] benzamid
Ved å følge prosedyren beskrevet i Fremstilling 2, men å anvende 2-hydroxy-3,5-dijodbenzamid i stedet for salicylamid, ble titelforbindelsen fremstilt.
Fremstilling 17
Natrium- 2-[( l- methyl- 3- azetidinyl) oxy]- 3- pyridin- carboxylat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge den prosedyre som er bekrevet i Fremstilling 6, men anvende 1-methyl-3-azetidinol i stedet for l-methyl-3-pyrrolidinol. Fremstilling 18
4-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy]- 3- pyridin- carboxylsyre-natriumsalt
4-klorpyridin ble omsatt med diisopropyllithium-amid og carbondioxyd under dannelse av lithiumsaltet av 3-carboxy-4-klorpyridin som deretter ble omsatt med 1-methyl-3-pyrrolidinol som beskrevet i Fremstilling 6.
Fremstilling 19
3-[( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) oxy]- 2- pyridincarbonitrilfumarat 2-carboxamid-3-hydroxypyridin ble omsatt med
Cl
0'-Pi=o under anvendelse av 2-cyano-3-klorpyridin som deretter
i
Cl
ble omsatt med l-methyl-3-pyrrolidinol som beskrevet i Fremstilling 12, under dannelse av titelforbindelsen. Fremstilling 20
l- methyl- 3- pyrrolidinethiolacetat ( ester) ethandioat
Til en løsning av 101 g (1 mol) l-methyl-3-pyrroli-dinol og 110 g (1,1 mol) triethylamin i 700 ml tørr benzen ble dråpevis tilsatt 115 g (1 mol) methansulfonylklorid under omrøring og under avkjøling med isbad. Den resulterende blanding ble omrørt 1/2 time og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper til ca. 200 ml idet man passet på at det ikke forekom noen overoppvarming. Residuet ble oppløst i 150 ml ethanol.
I etLseparat kar ble 25,3 g (1,1 mol) natrium opp-løst i 800 ml ethanol under nitrogenspyling.
Etter at oppløsningen var fullført ble 83,6 g (1,1 mol) thiol- eddiksyre tilsatt langsomt og den resulterende løsning ble omrørt i ytterligere 10 minutter.
Den ovenfor fremstilte ethanoliske løsning av methan-sulfonat ble tilsatt, og den resulterende løsning ble oppvarmet til 60° C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt til 25° C og ble filtrert, og filtratet ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble oppløst i isopropylether og blandingen ble filtrert for å fjerne en liten mengde av fast materiale. Filtratet ble konsentrert og residuet destillert under dannelse av 70 g av den fri titelsesterbase, k.p. 95 - 105/15 mm.
En 7 g's porsjon ..av den fri base ble behandlet med 4 g oxalsyre i isopropylalkohol, og det erholdte salt ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 8,4 g av titelforbindelsen med sm.p. 108 -. 111° C.
Fremstilling 21
1- methyl- 3- pyrrolidinethiol- oxalat
En løsning av 62 g (0,39 mol) l-methyl-3-pyrrolidinethiolacetat (ester) i 2 00 ml absolutt methanol ble behandlet med en 2 mm's kule av natrium, og den resulterende løs-ning ble destillert ved 1 atmosfære trykk ved en pannetempe-ratur på 100° C. Vakuum ble tilkoplet og trykket ble langsomt satt til 100 mm. Residuet ble destillert ved en temperatur på 130° C under dannelse av 25 g (56 %) destillat med et kokepunkt på 95 - 100° C/100 mm som var den fri base av titelforbindelsen. En 4 g's prøve ble behandlet med oxalsyre i isopropylalkohol, under dannelse av 5,5 g av oxalatsaltet med smeltepunkt 80 - 82° C.
Fremstilling 22
2- [( l- methyl- 3- pyrrolidinyl) thio]- 3- pyridin- carboxylsyre
Til en omrørt suspensjon av 80 g (2 mol) 60 % natriumhydrid (i mineralolje) i 800 ml tørr dimethylformamid, det hele oppvarmet til 6 0° C og under anvendelse av nitrogen som spylegass, ble tilsatt dråpevis én løsning av 157,0 g (1 mol) 2-klornicotinsyre og 117 g (1 mol) l-methyl-3-pyrrolidinethiol i 300 ml dimethylformamid i en hastighet tilstrekkelig til å opprettholde en temperatur på 60 - 67° C. Blandingen ble oppvarmet til 65° C i 6 timer og fikk stå
over natten ved romtemperatur og ble deretter filtrert.
Det oppsamlede faste materiale ble suspendert i 1 liter isopropylalkohol og hydrogenklorid ble boblet inn i suspensjonen inntil en pH på 6,2 ble oppnådd. Blandingen ble bragt til kokning og ble filtrert. Det faste materiale ble oppløst i 2 liter vann og ble ekstrahert med isopropylether. pH ble justert til 6,0 og løsningen ble konsentrert til et volum på 800 ml og anbragt i et kjøleskap. Det resulterende faste materiale (95 g) oppsamlet ved filtrering.var .en blanding bestående av ca. 85 % av titelforbindelsen og 15 % natrium-klorid. En prøve av dette ble krystallisert én gang fra ethanol og to ganger fra isopropylalkohol-vann. Det omkry-stalliserte produkt ble spaltet ved ca. 225° C.
Fremstilling 23
Natrium- 2-[( l- cyclohexyl- 3- azetidinyl) oxy]- 3- pyridincarboxylat
En løsning av 105 g (0,68 mol) l-cyclohexyl-3-azetidinol og 106 g (0,68 mol) 2-klornicotinsyre i 400 ml tørr dimethylformamid ble tilsatt ved hurtig tildrypning til 52 g (1,35 mol) 60 % natriumhydrid/mineralolje suspendert i 4 00 ml tørr dimethylformamid ved 6 0° C. Mild eksoterm reaksjon ble observert. Etter omrøring i 2 timer ved 60° C ble blandingen filtrert. Filterkaken ble vasket med ethylacetat og ble tørket ved 80° C/2 mm under dannelse av 174 g (86 %) av den urene titelforbindelse.
Mellomprodukt 1
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin- 5( 4H)-on
Til 54 g (1,35 mol) natriumhydroxyd i 800 ml vann ble tilsatt 148 g (0,67 mol) 2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy-benzamid, og blandingen ble bragt til tilbakeløpskokning i 18 timer. pH ble justert til 7 med saltsyre og løsningen ble filtrert og konsentrert. Residuet ble kokt med 40 0 ml isopropanol og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet (somkrystalliserte) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 300 ml thionylklorid i 1/2 time og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 300 ml kloroform og løs-ningsmidlet ble fordampet av i vakuum. Residuet ble oppløst på nytt i kloroform, 150 ml triethylamin ble tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Løs-ningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom 400 ml ethylacetat, 400 ml isopropylether og 500 ml fortynnet saltsyre. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann og én gang med fortynnet natriumhydroxyd, ble tør-ket med natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra isopropanol-vann. Utbyttet av produktet var 75 g (47 %), sm.p. 97 - 107° C.
Analyse: Beregnet for C^H^NC^^:
C 60,13 H 5,89 N 5,84
Funnet : C 60,35 H 5,91 N 5,65
Mellomprodukt 2
4- benzyl- 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- l, 4- benzoxazepin-5 ( 4H)- on
Til 85,7 g (0,29 mol) 2-[(l-benzyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]-benzoesyre ble tilsatt 150 ml thionylklorid. Løsningen fikk stå i 15 minutter og ble deretter kokt under tilbake-løpskjøling i 30 minutter og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet to ganger med 250 ml kloroform og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i 500 ml kloroform og 101 g (1 mol) triethylamin ble langsomt tilsatt under omrøring. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og ble konsentrert i vakuum.
Residuet ble fordelt mellom 50 % ethylacetat-50 % isopropylether og fortynnet saltsyre. Det organiske lag ble vasket med fortynnet natriumhydroxyd og ble konsentrert. Residuet ble krystallisert fem ganger fra isopropylether-ethylacetat. Utbyttet av produktet var 23,8 g (26 %), sm.p. 145 - 147° C.
Analyse: Beregnet for C-^gH^gNC^Cl:
C 68,46 H 5,74 N 4,44
Funnet : C 68,4 7 H 5,89 N 4,32
Mellomprodukt 3
2-( 2-( klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylnafth[ 2. 3- f]-[ 1, 4]-oxazepin- 5( 4H)- on
Til en løsning av 21,6 g (0,54 mol) natriumhydroxyd i 500 ml vann ble tilsatt 74 g (0,27 mol) 3-[l-methyl-3- pyrrolidinyl)oxy]-2-nafthalencarboxamid og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1 6 timer. pH ble justert til 6,8 med konsentrert saltsyre, løsningen ble filtrert og konsentrert. Residuet ble kokt med 200 ml isopropylalkohol og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i kloroform. 59 g (0,50 mol) thionylklorid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 4 timer. Etter avkjøling ble 6 7 g (0,6 7 mol) triethylamin dråpevis tilsatt. Blandingen ble vasket i rekkefølge to ganger med 3N saltsyre, to ganger med vann, to ganger med 10 % natriumhydroxyd, to ganger med vann og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av kloroformen under redusert trykk ga 44 g (58 %) av en viskøs mørk brun olje. Materialet ble renset ved høytrykks væskekromatografi (50/50 ethylacetat/hexan) og ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av.brune krystaller, sm.p. 101 - 102° C.
Analyse: Beregnet for C^gH^gNCl02:
C 66,32 H 5,57 N 4,83
Funnet : C 66,19 H 5,63 N 4,77
Mellomprodukt 4
2- ( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f][ 1, 4]-oxazepin- 5 ( 4H)- on- hydroklorid
Hydrogenkloridgass ble boblet i en suspensjon av 150 g (0,61 mol) natrium-2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3- pyridincarboxylat i 1 liter kloroform inntil en pH på 6 ble oppnådd. Til den omrørte blanding ble tilsatt 350 g (1,34 mol) trifenylfosfin og 350 g (2,3 mol) carbontetraklorid, og den resulterende blakke løsning ble omrørt ved tilbakeløps-temperatur i 1,5 timer. Ca. 100 ml ethanol ble tilsatt og varmen ble fjernet. Løsningen ble omrørt i 1 time under avkjøling og 200 ml isooctan ble tilsatt. Løsningen ble ekstrahert fire ganger med totalt 800 ml fortynnet saltsyre. Syreekstraktene ble kombinert, gjort basiske med natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble fraskilt og tørket over natriumsulfat og ble konsentrert. Residuet ble oppløst i en blanding av 500 ml hver av isopropylalkohol og isopropylether, og ble surgjort med etherisk
hydrogenklorid. De resulterende krystaller veide 82 g
(49 %). En porsjon ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, sm.p. 149 - 153° C.
Analyse: Beregnet for C1^H^^N202C<1>2<:>
C 47,67 H 5,09 N 10,11
Funnet : C 47,57 H 5,18 N 10,oo
Mellomprodukt 5
8- klor- 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin-5 ( 4H) - on
Til en løsning av 10,4 g (0,26 mol) natriumhydroxyd i 150 ml ml vann ble tilsatt 32 g (0,13 mol) 4-klor-2-[(1-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzamid og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 6 med konsentrert saltsyre og ble filtrert, og filtratet ble konsentrert. Residuet ble kokt med 100 ml isopropylalkohol og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og oppvarmet ved tilbakeløpskokning med 98 g (0,83 mol) thionylklorid i 1 time.
Overskudd av thionylklorid ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i 70 ml kloroform og løs-ningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 75 ml kloroform og 4 0 ml triethylamin ble gradvis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1 time. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et mørkebrunt fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i ethylacetat og den resulterende løs-ning ble vasket to ganger med 2 00 ml vann og to ganger med 250 ml 20 % natriumhydroxyd. Det organsike lag ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 21 g (5 9 %) av et mørkebrunt fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 85 - 87° C. Analyse: Beregnet for C^2H^2NCl202: C 52,57 H 4,78 N 5,11
Funnet : C 52,57 H 4,77 N 5,04
Mellomprodukt 6
7- brom- 2- ( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin-5 ( 4H) - on
Til en løsning av 9,6 g (0,24 mol) natriumhydroxyd i 200 ml vann ble tilsatt 37 g (0,12 mol) 5-brom-2-[(1-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-benzamid og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskokning i 18 timer. pH på blandingen ble justert til 6,7 med konsentrert saltsyreløsning. Løs-ningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble kokt i 2 50 inl isopropylalkohol i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i kloroform, og til løsningen ble tilsatt 28,3 g (0,24 mol) thionylklorid. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning il/2 time og ble avkjølt til 15° C ved hjelp av isbad. Til blandingen ble dråpevis tilsatt 26,6 g (0,25 mol) triethylamin med en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 25° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt véd romtemperatur i 1.time, ble deretter vasket med 3N saltsyre, 15 % vandig natriumhydroxyd og vann. Kloroformlaget ble tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 23 g (6 0 %) av et brunt fast materiale.
En del av det faste materiale ble omkrystallisert fra ethylacetat-isopropylether, sm.p. 92 - 94° C.
Analyse: Beregnet for C-^rl-^N^ClC^ :
C 45,24 H 4,11 N 4,40
Funnet : C 45,61 H 4,17 N 4,42
Mellomprodukt 7
7- klor- 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin-5 ( 4H)- on
Hydrogenklorid ble boblet gjennom en løsning av 113 g (0,44 mol) 5-klor-2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-benzamid oppløst i 500 ml iseddik i 15 minutter mens reaksjonsblandingen. ble avkjølt med isbad. 142 g (1,38 mol) butylnitritt ble deretter tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i ytterligere 6 timer. Eddiksyren ble fordampet under redusert trykk, tetraklorethan ble tilsatt to ganger til residuet og ble fordampet.
Residuet ble oppløst i kloroform, behandlet med
163 g (1,38 mol) thionylklorid og ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med isbad og 152 g (1,5 mol) triethylamin ble dråpevis tilsatt i en slik hastighet at temperaturen ble holdt ved 25 - 30° C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml kloroform og
ble vasket med 3N saltsyre, vann, 10 % natriumhydroxyd og vann. Klroformen ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 40 g av et sort, tjærelignende residuum (33 %).
En prøve av dette residuum ble renset på en silicagelkolonne under anvendelse av ethylacetat som elueringsmiddel. Omkrystallisering fra isopropylalkohol ga beige krystaller, sm.p. 101 - 103° C.
Analyse: Beregnet- for C^H^NC^C^:
C 52,57 H 4,78 N 5,11
Funnet: C 52,63 H 4,83 N 5,05
Mellomprodukt 8
2 - 1 ( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylnafth[ 2, 1- f][ l, 4] oxazepin- 5( 4H)- on
Hydrogenkloridgass ble boblet i en løsning av 8 g (0,03 mol) 1-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-nafthalencarboxamid i 40 ml eddiksyre i 2 minutter. Løsningen ble av-kjølt med isbad og 6,1 g (0,06 mol) n-butylnitritt ble langsomt tilsatt under overflaten av væsken ved 12 - 15° C (ca.
10 minutter var nødvendig). Løsningen ble omrørt ved 25° C
i 18 timer og ble oppvarmet på et dampbad i 3 timer. Løs-ningen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Residuet ble oppløst i 60 ml 1,1,2,2-tetraklorethan som ble fjernet på rotasjonsfordamperen ved 0,5 mm/damptemperatur.
Residuet ble oppløst i 75 ml kloroform og ble behandlet med 7 g (0,06 mol) thionylklorid og ble bragt til til-bakeløpskokning i 12 timer. Løsningen ble ekstrahert med vann (testet sur) etterfulgt av fortynnet natriumhydroxyd, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert to ganger fra isopropylether-ethylacetat. Utbyttet av produktet var 3,2 g (37 %), sm.p. 109 - 111° C. Analyse: Beregnet for C^gH^gNC^Cl:C 66,32 H 5,57 N 4,84
Funnet : C 66,15 H 5,56 N 4,76
Mellomprprukt 9
2, ( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 7- methoxy- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin- 5 ( 4H)- on
Til en løsning av 19,2 g (0,4 8 mol) natriumhydroxyd i 500 ml vann ble tilsatt 60 g (0,24 mol) 5-methoxy-2-[ (1-; methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-benzamid, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og pH ble justert til 6,8 med konsentrert saltsyre. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble kokt i isopropylalkohol i 1 time. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble opp-løst i 500 ml kloroform, og til denne løsning ble tilsatt 114 g (0,96 mol) triethylamin. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 4 8 timer og ble deretter avkjølt i et is/acetonbad. Til blandingen ble dråpevis tilsatt 97 g
(0,96 mol) triethylamin i en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 25° C. Reaksjonsløsningen ble vasket sukses-sivt med vann, 3N saltsyre, vann, 15 % vandig natriumhydroxyd og vann, og ble tilslutt tørket over magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et sort fast materiale. Det faste materiale ble renset på en silicagelkolonne under anvendelse av ethylacetat som elueringsmiddel under dannelse av 15 g (23 %) av beigefarvet produkt, sm.p. 98 - 100° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^gNClO^:
C 57,89 H 5,98 N 5,19
Funnet : C 57,53 H 6,00 N 5,16
Mellomprodukt 10
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H) - thion
En blanding av 18,5 g (0,0834 mol) fosforpentasulfid og 18,5 g kaliumsulfid ble malt sammen og tilsatt til en løsning av 100 g (0,417 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on i tørr toluen, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og fordelt mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble konsentrert og residuet ble krystallisert flere ganger fra ethanol. Utbyt tet av produktet var 55 g (52 %), sm.p. 105 - 108° C. Analyse: Beregnet for C-^H-^NSOCl: C 56,35 H 5,52 N 5,48 S 12,54
Funnet : C 56,55 H 5,47 N 5,49 S 12,55
Mellomprodukt 11
2- ( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f] [ 1, 4]-oxazepin- 5( 4H)- thion
Til en løsning av 59 g (0,25 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid i 1500 ml kloroform ble tilsatt 41,5 g (0,19 mol) fosforpentasulfid, og blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble ekstrahert med'fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble konsentrert og residuet ble oppløst i 250 ml kokende isopropylalkohol. Under avkjøling ble 28 g (44 %) av et gult fast materiale utfelt. En del av dette ble omkrystallisert fra isopropyalkohol, sm.p. 134 - 136° C. Analyse: Beregnet for C-^H-^^CIOS: C 51,46 H 5,10 N 10,81
Funnet : C 51,35 H 5,21 N 10,72
Mellomprodukt 12
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylnafth[ 2, 3- f][ 1, 4] oxazepin- 5( 4H)- thion
Til en løsning av 16,6 g (0,06 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,3-f][1,4]oxazepin-5(4H)-on i 150 ml tørr toluen ble tilsatt en blanding av 8,6 g (0,04 5 mol) fosforpentasulfid og 8,6 g kaliumsulfid som var blitt malt sammen. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til til-bakeløpskokning i 24 timer. Blandingen ble filtrert varm og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Et gult fast materiale, 6,5 g (35 %), ble erholdt som ble omkrystallisert fra ethanol, sm.p. 166 - 168° C.
Analyse: . Beregnetfor C^gHj^gNClOS:
C 62,84 H 5,27 N 4,58
Funnet : C 62,29 H 5,48 N 4,47
Mellomprodukt 13
8- klor- 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin-5( 4H)- thion
Til en løsning av 43 g (0,16 mol) 8-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on i 400 ml tørr toluen ble tilsatt en blanding av 23 g (0,12 mol) fosforpentasulfid og 23 g kaliumsulfid som var blitt malt sammen. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til til-bakeløpskokning i 24 timer. Blandingen ble filtrert varm og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 25,5 g (55 %) av en oransje olje som stivnet ved henstand ved romtemperatur. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol, sm.p. 105 - 106° C.
Analyse:/Beregnet for C^H-^NC^OS :
C 49,66 H 4,52 N 4,83
Funnet : C 49,63 H 4,53 N 4,75
Mellomprodukt 14
7- brom- 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin-5 ( 4H)- thion
Til en løsning av 11,0 g (0,035 mol) 7-brom-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxapin-5(4H)-on i 150 ml tørr toluen ble tilsatt en blanding av 13,4 g (0,07 mol) fosforpentasulfid og 13,4 g av kaliumsulfid som var blitt malt sammen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 5 timer under en nitrogenatmosfære. Blandingen ble filtrert varm og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform. Kloroformløsningen ble vasket to ganger med fortynnet vandig natriumhydroxyd, ble tørket over magnesiumsulfat og redusert under redusert trykk under dannelse av 8,5 g (72 %) av et gult fast materiale. Det faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol, sm.p. 118 - 120° C.
Analyse: Beregnet for C-^H-^NBrClOS :
C 43,07 H 3,92 N 4,18
Funnet : C 43,08 H 3,88 N 4,12
Mellomprodukt 15
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylnafth[ 2, 1- f][ 1, 4] oxazepin-5 ( 4H)- thion
En blanding av 9,55 g fosforpentasulfid og 9,5 g kaliumsulfat ble malt sammen og tilsatt til en løsning av 20,2 g (0,07 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth-[2,1-f ] [1, 4] oxazepin-5 (4H)-on i 200 ml tørr toluen. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning i 7 timer. Den varme reaksjonsblanding ble filtrert og produktet ble krystallisert fra det avkjølte filtrat:. Omkrystallisering fra kloroform ga 18 g (84 %) av gule krystaller, sm.p. 167 - 170° C.
Analyse: Beregnet for C-^gH^gNClOS:
C 62,84 H 5,27 N 4,58
Funnet : C 62,85 H 5,20 N 4,55
Mellomprodukt 16
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 4, 3- f][ 1, 4] oxazepin- 5 ( 4H)- on- hydroklorid
En 4 9 g's (0,11 mol/ prøve av 3-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-4-pyridincarbonitril-fumarat [1:2] ble fordelt mellom kloroform og en mettet løsning av kaliumcarbonat. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med kloroform. Alle kloroformeks trakter ble kombinert, tørket og konsentrert. Residuet ble oppløst i 125 ml t-butanol og tilsatt til 34 g ^
(0,6 mol) kaliumhydroxydpellets. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 88 timer og ble deretter fortynnet med 150 ml toluen. Denne blanding ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i kloroform under avkjøling, og pH ble justert til 6,0 med hydrogenkloridgass. Den resulterende blanding ble konsentrert og 400 ml tørr toluen ble tilsatt til residuet. Toluenet ble fjernet på rotasjonsfordamper (vanndampvarme/redusert trykk) for å fjerne vann. Residuet ble oppløst i 400 ml kloroform og 63 g trifenylfosfin ble tilsatt etterfulgt av 70 g carbontetraklorid. Løsningen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer og ytterligere 30 g trifenylfosfin ble tilsatt. Etter ytterligere 1 times tilbakeløpskokning ble ytterligere 70 g carbontetraklorid og 63 g trifenylfosfin tilsatt og blandingen ble
kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Løsningen ble ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd og ble deretter konsentrert. Residuet ble fordelt mellom toluen og fortynnet saltsyre. Toluenlaget ble ekstrahert fem ganger med fortynnet saltsyre. Syreekstraktene ble kombinert, gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på 7 x 25 cm kolonne av silicagel med aceton som væskefase. Den fri base av titelforbindelsen, som ble isolert etter fordampning utgjorde 5,8 g
(2 0 %). Til en del av den fri base oppløst i isopropylalkohol ble tilsatt etherisk hydrogenklorid og isopropylether.
De resulterende krystaller ble oppsamlet og tørket, sm.p.
188 - 190° C.
Analyse: Beregnet for jH^ H202C^- 2 :
C 47,67 H 5,09 N 10,11
Funnet : C 48,33 H 5,22 N 9,73
Mellomprodukt 17
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 4- f][ 1, 4] oxazepin- 5( 4H)- on- hydroklorid
I prosedyren beskrevet under Mellomprodukt 4 ble like molare mengder av natrium-4-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]-3-pyridincarboxylat anvendt isteden for 2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-4-pyridincarboxylsyre under dannelse av titelforbindelsen.
Mellomprodukt 18
2- ( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 2, 3- f][ 1, 4] oxazepin- 5( 4H)- on- hydroklorid
I prosedyren beskrevet under Mellomprodukt 16 ble 3- [(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-2-pyridincarbonitrilfumarat anvendt isteden for 3-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-4-pyridincarbonitrilfumarat under dannelse av titelforbindelsen. Mellomprodukt 19
7- klor- 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin-5 ( 4H) - thion
Til en løsning av 20 g (0,07 mol) 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on i 200 ml toluen ble tilsatt en blanding av 9,55 g (0,05 mol) fosforpentasulfid og 9,5 g kaliumsulfid som var blitt malt sammen. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av et gult fast materiale. Omkrystallisering fra absolutt ethanol ga 12,5 g (68 %) av produktet, sm.p. 102 - 104° C.
Analyse: Beregnet for C12<H>23<N>Cl2OS:
C 49,66 H 4,52 N 4,83
Funnet : C 4 9,62 H 4,55 N 4,76
Mellomprodukt 2 0
2-( 2- klorethyl)- 7, 9- dijod- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4- benzoxa-pin- 5 ( 4H)- on
Når det i prosedyren angitt under fremstilling av Mellomprodukt 1 ble anvendt 3,5-dijod-2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)-oxy]-benzamid isteden for 2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzamid ble titelforbindelsen fremstilt. Mellomprodukt 21
2- klormethyl- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f][ 1, 4] oxazepin-5 ( 4H)- hydroklorid
Når det i prosedyren beskrevet under fremstilling av Mellomprodukt 4 ble anvendt en lik molar mengde av natrium-2- [(l-methyl-3-azetidinyl)oxy]-3-pyridin-carboxylat-natriumacetat isteden for natrium-2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3- pyridincarboxylat ble titelforbindelsen fremstilt. Mellomprodukt 2 2
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 4, 3- f][ 1, 4] oxazepin- 5 ( 4H)- thion
En løsning av 5 g (0,021 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[4,3-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on og 5,1 g (0,0126 mol) 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiodifosfetan-2,4-disulfid i 100 ml tørr toluen ble omrørt under tilbake-løpskjøling i 2,5 time. Løsningen ble avkjølt og ekstrahert tre ganger med natriumbicarbonatløsning. Toluenlaget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert (høytrykks væskekromatografi) under anvendelse av en silicakolonne og ethylacetat-væskefase. Fraksjonen inneholdende produktet ble konsentrert ved fordampning, og residuet ble krystallisert fra ethylalkohol under dannelse av 0,6 g (11 %) av titelforbindelsen.
Mellomprodukt 23
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 7- methoxy- 4- methyl- l, 4- benzoxazepin- 5 ( 4H) - thion
Til en løsning av 10,3 g (0,04 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5 (4H)-on i 200 ml kloroform ble tilsatt en blanding av 5,7 g (0,03 mol) fosforpentasulfid og 5,7 g kaliumsulfid som var blitt malt sammen. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning under nitrogenatmosfære i 5 timer. Blandingen ble filtrert varm og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet, et oransje fast materiale, ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 7,4 g (65 %)
av produktet, sm.p. 98 - 100° C.
Analyse: Beregnet for C-^H-^gNClC^S:
C 54,64 H 5,65 N 4,90
Funnet : C 54,57 H 5,67 N 4,58
Mellomprodukt 24
Når det i prosedyren beskrevet under fremstilling av Mellomprodukt 2 ble anvendt like molare mengder av de etterfølgende forbindelser istedenfor 2-(l-benzyl-3-pyrrolidinyloxy)benzoesyre: 2-[ (l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzoesyre, 2 -[(l-ethyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzoesyre, 2-[(l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)oxy]benzoesyre, 2- [ I (1-(4-klorbenzyl)-3-pyrrolidinylJoxy]benzoesyre, 2-[[1-(4-methylbenzyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesyre, 2-1 [1-(3,5-dimethoxybenzyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesyre 2- I [1- (trifluormethylbenzyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]ben.øoesyre og 2-[[1-(4-nitrobenzyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]benzoesyre, ble det erholdt: a) 2-(2-klorethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5- (4H) -on, b) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-ethyl-l,4-benzoxazepin-5 (4H) -on, c) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-isopropyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, d) 2-(2-klorethyl)-4-(4-klorbenzyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5 (4H)-on, e) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-methylbenzyl)-1,4-bbenzoxazepin-5(4H)-on, f) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, g) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(3-trifluormethylbenzyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on h) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-nitrobenzyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on.
Mellomprodukt 25
Når det i prosedyren beskrevet under fremstilling av Mellomprodukt 4 ble anvendt like molare mengder av etter-følgende forbindelser isteden for natrium-2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-pyridin-carboxylat: 2-[(l-cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-pyridin-carboxylat, 2-[(l-ethyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-pyridin-carboxylat, 2-[l-isopropyl-3-pyrrolidinyl)oxy]-3-pyridin-carboxylat, 2-[[1-(4-klorbenzyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]-3-pyridin-carboxylat, 2-[[1-(4-methylbenzyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]-3-pyridin-carboxylat, 2-[[1- (4-methoxybenzyl)-3-pyrrolidinylJoxy]-3-pyridincarboxylat, 2-[[1-(3-trifluormethylben zyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]-3-pyridincarboxylat, og 2- [ [1-(4-nitrobenzyl)-3-pyrrolidinyl]oxy]-3-pyridincarboxylat ble det erholdt: a) 2- (2-klorethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydro-pyrido[3,2-f ] - [1,4]oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid, b) 2- (2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-ethylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid, c) 2- (2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-isopropylpyrido[3,2-f][l,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid, d) 2- (2-klorethyl)-4-(4-klorbenzyl)-2,3-dihydropyrido-[3,2-d][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid, e) 2- (2-klorethyl)-2,3-dihydro-4(4-methylhenzyl)-pyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid, f) 2- (2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-methoxybenzyl)pyrido-[3,2-f][1,4J-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid, g) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(3-trifluormethylbenzyl)-pyrido[3,2-f][1,4]-5(4H)-on-hydroklorid, og h) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-nitrobenzyl)pyrido)-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid.
Mellomprodukt 26
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f] [ 1, 4]-thiazepin- 5 ( 4H)- on
En blanding av 80,75 g (0,34 mol) 2-[(l-methyl-3-pyrrolidinyl)thio]-3-pyridincarboxylsyre, 500 ml kloroform, 200 g carbontetraklorid og 178 g (0,68 mol) trifenylfosfin ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 2,5 timer. Den resulterende løsning ble ekstrahert med én 500 ml's og tre 125 ml's porsjoner IN saltsyre. Syreekstraktene ble kombinert og ekstrahert med isopropylether. Det vandige lag ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med kloroform. Det kombinerte kloroformekstrakt ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. En del av residuet ble kromatografert på høytrykks væskekromatografen under anvendelse av en silicakolonne og ethylacetat. Den erholdte forbindelse ble krystallisert fra isopropylether-isopropylalkohol, sm.p. 97 - 100° C.
Analyse: Beregnet for C^H-^^OSCl:
C 51,46 H 5,10 N 10,91
Funnet : C 51,63 H 5,12 N 10,85
Mellomprodukt 2 7
2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f][ 1, 4]-thiazepin- 5 ( 4H) - thion
En blanding av 4,3 g (0,017 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]thiazepin-5(4H)-on, 100 ml toluen og 4,8 g (0,012 mol) 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3,2,4-dithiadifosfethan-2,4-disulfid ble kokt under til-bakeløpsk jøling i 3 timer og ble deretter^ekstrahert to ganger med fortynnet natriumhydroxyd. Det.organsike lag ble konsentrert og residuet ble kromatografert på . høy-trykks væskekromatografi under anvendelse av en silicakolonne og 50 % ethylacetat-50 % hexan. Utbyttet av titelforbindelsen var 2 g, sm.p. 160 - 162° C.
Analyse: Beregnet for C^H^^^Cl:
C 48,43 H 4,80 N 10,27
Funnet : C 48,46 H 4,81 N 10,51
Mellomprodukt 2 8
2- ( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 4- f3 [ 1, 4] oxazepin- 5 ( 4H)- on
En løsning av 78 g (0,5 mol) 4-klornicotinsyre og 52 g (0,52 mol) 1-methylpyrrolidinol i 150 ml dimethylformamid ble tilsatt til en suspensjon av 44 g (1,1 mol) 60 % natriumhydrid/mineralolje i 800 ml dimethylformamid i en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt ved 55 - 70°C.
(forvarmet til 55° C). Den resulterende blanding ble oppvar-med til 6 0° C i 4 timer og ble filtrert varm. Filtratet ble konsentrert på rotas jons fordamper (5... mm/vanndamp temperatur) . Residuet ble oppløst i 6 00 ml vann og ble ekstrahert med isopropylether. pH på det vandige lag ble justert til 6 med saltsyre og løsningen ble konsentrert på rotasjonsfordamperen (5 mm/dampbad). Residuet ble suspendert i 800 ml kloroform og 188 g (1,1 mol) trifenylfosfin ble tilsatt etterfulgt av 250 ml carbontetraklorid. Blandingen ble forsiktig oppvarmet til 60° C hvorpå reaksjonen ble eksoterm og et isbad ble anvendt for å holde temperaturen på 60 - 65° C i 20 minutter. Isbadet ble fjernet og blangingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning i 3,5 time og ble avkjølt. Løsningen ble ekstrahert med 600 ml vann etterfulgt av to 200 ml<1>s porsjoner IN saltsyre. Saltsyrelaget ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert tre ganger med kloroform.Kloroformen ble konsentrert og residuet ble kromatografert ved høytrykks væskekromatografi under anvendelse av silicagel og ethylacetat som elueringsmiddel. Utbyttet av produktet var 30 g (25 %). Massespekteret og NMR er i overensstemmelse med strukturen av titelforbindelsen.
Mellomprodukt 2 9 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 4- f][ 1, 4] oxazepin- 5 ( 4H)- thion- monohydroklorid
15 g (0,06 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-5 (4H)-on ble oppløst i 200 ml tørr toluen og 15 g (0,037 mol) [2,4-bis-(4-methoxyfenyl)- 1.3.2.4- dithiafosfethan-2,4-disulfid ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer og toluenløs-ningen ble dekantert. Residuet ble fordelt mellom fortynnet natriumhydroxyd og kloroform. Kloroformen ble tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på en høytrykks væskekromatograf (Waters 500) under anvendelse av en silicakolonne og under anvendelse av ethylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonen inneholdende materiale med molekylvekt 257 ble konsentrert. Residuet i isopropylalkohol ble behandlet med hydrogenklorid, og de resulterende krystaller ble oppsamlet. Utbytte av hydrokloridsaltet var 0,1 g (0,6 %), sm.p. 168 - 171° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^^OSClj :
C 45,06 H 4,81 N 9,55
Funnet : C 45,15 H 4,98 N 9,26
Mellomprodukt 30
2. 3. 4. 5- tetrahydro- 4- methyl- 5- oxopyrido[ 3, 2- f] [ 1, 4] oxazepin-2- propannitril
100 g (0,415 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble fordelt mellom 200 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd og 200 ml kloroform. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert med 3 x 50 ml kloroform. De organiske lag ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert på en rotasjonsfordamper (70° C, vannaspirator). Residuet, den fri base av hydrokloridutgangsmaterialet, 89 g (0,37 mol) ble oppløst i 150 ml toluen og til løsningen ble tilsatt 9 g (0,027 mol) tetrabutylammoniumbromid. 100 ml mettet vandig kaliumcyanid ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt mekanisk ved tilbakeløpstemperaturen. Etter 2 timer ble ytterligere 3 g (0,009 mol) tetrabutylammonium-cyanid tilsatt og 20 ml mettet vandig natriumcyanid ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3/4 time ved tilbakeløpstem-peraturen. Innholdet .i reaksjonskaret ble ekstrahert med 3 x 50 ml ethylacetat. (Bemerk at kloroform kan anvendes i stedet). Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator) til 1/3 av det opprinnelige volum. Ved avkjøling startet
krystalliseringen. Krystallene ble filtrert og vasket med flere porsjoner ethylacetat og isopropylether. 30 g
(35 %) gråhvite krystaller ble oppsamlet, sm.p. 104 - 105° C. En prøve ble omkrystallisert fra ethylacetat, sm.p. 104 - 105° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^^C^ :
C 62,33 H 5,67 N 18,17
Funnet : C 62,06 H 5,65 N 17,97
Mellomprodukt 31
2-( 2- klorethyl)- 4- ethyl- 2, 3- dihydropyrido[ 3, 2- f][ l, 4] oxazepin- 5( 4H)- on- hydroklorid
Til en omrørt suspensjon av natriumhydridmineralolje (81,45 g av 60 % dispersjon, 2,036 mol) i 500 ml dimethylsulfoxyd. oppvarmet til 50° C ble dråpevis tilsatt en løsning av 142 g (0,905 mol) 2-klornicotinsyre og 99 g (0,86 mol) N-ethyl-2-pyrrolidinol i 500 ml dimethylsulfoxyd i en hastighet tilstrekkelig til å opprettholde 55-60 C (leilighetsvis avkjøling var nødvendig). Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen omrørt ved 50 - 60° C i 1,5 timer og fikk deretter avkjøles. Det faste materiale som utfeltes ble filtrert, vasket med ethylacetat og tørket.
172,53 g (0,62 mol) av det tørre natriumsalt ble suspendert i 1 liter kloroform. Hydrogenkloridgass ble boblet gjennom suspensjonen inntil pH viste 5,76. 365,5 g (1,395 mol) trifenylfosfin og 365,5 g CCl4ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen. Etter 4 5 minutter viste IR 95 % omsetning. Ytterligere 100 g (0,38 mol) trifenylfosfin og 100 g CC14ble tilsatt og løs-ningen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i ytterligere 45 minutter. IR viste mer enn 99 % omsetning. Etter avkjø-ling ble løsningen ekstrahert flere ganger med fortynnet saltsyre (1,5 liter totalt). Det vandige lag ble deretter gjort basisk med konsentrert natriumhydroxydløsning og ble ekstrahert 3 x 250 ml kloroform. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Restoljen ble oppløst i 500 ml isopropylalkohol og ble surgjort med hydrogenkloridgass. Ved avkjøling ble det observert en olje og volumet
ble redusert til 1/3 av det opprinnelige volum.. Ved avkjøling ble 70 g (0,241 mol, 28 %) av lyse brune krystaller oppsamlet, sm.p. 153 - 155° C.
Analyse: Beregnet for <-:i2H16N2^2<~'"''2 ;
C 49,50 H 5,53 N 9,62
Funnet : C 49,64 H 5,62 N 9,32
Mellomprodukt 32
2-( 2- klorethyl)- 4- ethyl- 2, 3- dihydropyrido[ 3, 2- f][ 1, 4] oxazepin- 5 ( 4H)- thion- hydroklorid
Ca. 50 g 2-(2-klorethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido-[3,2-f][l,4]oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble fordelt mellom 50 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd og 50 ml kloroform. Det organiske lag ble tatt vare på og det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere 2 x 50 ml methylenklorid. De organiske lag ble kombinert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator) under dannelse av 39 g (0,153 mol) av den fri base. Den således erholdte fri base ble oppløst i 1,2 liter kloroform og 33,9 g (0,153 mol) fosforpentasulfid ble tilsatt under omrøring. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert, vasket med fortynnet vandig natriumhydroxyd (3 x 300 ml), tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator), under dannelse av en gul viskøs olje. Oljen ble tatt opp i isopropylalkohol (ca. 200 ml) og ble surgjort med hydrogenkloridgass. Etter avkjøling ble 20 g (43 %) krystaller oppsamlet, sm.p. 133 - 135° C.
Analyse: Beregnet for C-L2H16N2OSC''"2 :
C 46,91 H 5,25 N 9,12
Funnet : C 47,33 H 5,38 N 9,10
Mellomprodukt 33
7- klor- 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4] oxazepin- 5( 4H)- on
En prøve av 10 g (136 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5-(4H)-on-hydroklorid ble oppløst i 150 ml dimethylformamid og oppvarmet til tilbakeløpskokning. 20 g (0,148 mol) sulfurylklorid ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 40 - 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 30 minutter etterfulgt av tilsetning av SC^CT^. Etter av-kjøling ble innholdet i kolben fordelt mellom 150 ml vann og 150 ml benzen. Benzenlaget ble tatt vare på og vannlaget ble ekstrahert med ytterligere 2 x 50 ml benzen. Benzenekstrak-tene ble kombinert og vasket med 2 x 50 ml fortynnet vandig kaliumhydroxyd etterfulgt av 2 x 5 0 ml fortynnet vandig saltsyre. Benzenlaget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordampning (tilnærmet 70° C, vannaspirator) under dannelse av 2,61 g urent materiale.
Det urene materiale ble omkrystallisert fra isopropylether under dannelse av 1,25 g (12,6 %) av gråhvite krystaller, sm.p. 78 - 79° C.
Analyse: Beregnet for C^1H12N2°2Cl2:
C 48,02 H 4,40 N 10,18
Funnet : C 48,07 H 4,53 N 10,10
Mellomprodukt 34
7- klor- 2-( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4] oxazepin- 5 ( 4H) - thion
6,0 g (0,022 mol) 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]oxazepin-5(4H)-on ble suspendert i 200 ml toluen. Til denne suspensjon ble tilsatt 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under kraftig omrøring i 2 timer. På grunn av reaksjonen ikke var full-ført ble ytterligere 3,0 g 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid tilsatt og blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 2 timer, og fikk stå i 56 timer ved romtemperatur. Toluenlaget ble dekantert og vasket med 50 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd og 50 ml fortynnet saltsyre. ToluenLble fjernet ved rotasjonsfordampning (ca. 80° C, vannaspirator). Den urene olje ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 3,5 g
(54 %) av lyse gule krystaller, sm.p. 125 - 127° C.
Analyse: Beregnet for C^-^H^2N20SC-'-2 :
C 45,37 H 4,15 N 9,62
Funnet : C 45,40 H 4,20 N 9,71
Mellomprodukt 35
2- ( klormethyl)- 4- cyclohexyl- 2, 3- dihydropyrido[ 3, 2- f] [ 1, 4]-oxazepin- 5 ( 4H)- on
En 15 g's (0,05 mol) prøve av natrium-2-[(1-cyclohexyl-3-azetidinyl)oxy]-3-pyridin-carboxylat erholdt under Fremstilling 23 ble suspendert i 100 ml kloroform og hydrogenklorid ble boblet gjennom løsningen inntil en pH på 5,8 holdt seg stabil. Til den omrørte blanding ble tilsatt 18 g thionylklorid. Den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Et IR spekter viste en topp ved 1770 cm som er karakteristisk for syreklorid. 4 0 ml triethylamin ble dråpevis tilsatt under avkjøling til 25° C med et isbad. Kloroformløsningen ble omrørt i ytterligere 1/2 time og ble ekstrahert med vann, tørket over natriurasulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på 7 x 20 cm silicakolonne under anvendelse av ethanol som elueringsmiddel. Det ønskede materiale ble først fjernet fra kolonnen. Den ethanoliske løs-ning ble konsentrert og residuet krystallisert én gang fra ethylacetat-isopropylether og én gang fra isopropylalkohol. Utbyttet av titelforbindelsen var lg (7 %), sm.p. 120 - 122°C. Analyse: Beregnet for C^rl^ gN202Cl: C 61,12 H 6,50 N 9,50
Funnet: C 61,11 H 6,62 N 9,32
Mellomprodukt 36
2 -( 2- klorethyl)- 2, 3- dihydro- 4-( fenylmethyl) pyrido-[ 3, 2- f]-[ 1, 4] oxazepin- 5 ( 4H) - on
Titelforbindelsen ble fremstilt i uren form i
første del av Eksempel 67.
Eksempel 1
2 -[2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- 1, 4- benzoxazepin- 5 ( 4H) - on- hydroklorid
En løsning av 9 g (0,2 mol) dimethylamin i 250 ml ethanol ble tilsatt til 24 g (0,1 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on i en stålbombe. Blandingen ble oppvarmet ved 100° C i 18 timer. Løsningen
ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og fortynnet natriumhydroxyd. Ethylacétatlaget
ble konsentrert og residuet som hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen ble oppløst i methylisobutylketon-isopropanolblanding. Løsningen ble surgjort med hydrogenkloridgass under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 188 - 197° C.
Eksempel 2
2-[ 2-( dimethylamin) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- on
Alt av hydrokloridsaltet erholdt i Eksempel 1 ble fordelt mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd og kloroformlaget ble konsentrert. Residuet ble krystallisert flere ganger fra isopropylether under dannelse av 6 g (21 %) av den fri base, sm.p. 56 - 76° C.
Analyse: Beregnet for ci4<H2>o<N>2°2:
C 67,72 H 8,12 N 11,28
Funnet : C 67,35 H 8,16 N 11,09
Eksempel 3
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( 4- morfolino) ethyl]- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- on- fumarat [ 1:1]
Til 50 ml morfolin ble tilsatt 20 g (0,084 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on. Løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i kloroform og løsningen ble vasket med fortynnet natriumhydroxyd, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet som hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen ble omsatt med 10,5 g (0,09 mol) fumarsyre i isopropanol-vann. Det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra isopropanol-vann under dannelse av 21,5 g (64 %), sm.p. 199 - 201° C.
Analyse: Beregnet for C^c^<g>^O^:
C 59,10 H 6,45 N 6,89
Funnet : C 58,95 H 6,52 N 6,88
Eksempel 4
4- benzyl- 2 , 3- dihydro- 2- [ 2- ( 4- morfolino). ethyl ] - 1, 4- benzoxazepin- 5 ( 4H)- on
Ril 200 ml morfolin ble tilsatt 30 g (0,095 mol) 4-benzyl-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5-(4H)- on. Løsningen ble kokt under tilbakeløspkjøling i 3 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom fortynnet natriumhydroxyd og kloroform. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Det erholdte faste materiale ble omkrystallisert fra isopropylether-ethylacetat tre ganger, under dannelse av 15,2 g av fast materiale (43 %) , sm.p. 97 - 99° C.
Analyse: Beregnet for C22H26<N>2°3:
C 72,10 H 7,15 N 7,64
Funnet : C 72,25 H 7,22 N 7,64
Eksempel 5
4- benzy1- 2, 3- dihydro- 2-[ 2-( methylamino)- 3- ethyl]- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- on- fumarat [ 1:1]
En løsning av 7,95 g (0,19 mol) monomethylamin i 200 ml ethanol ble tilsatt til 30 g .(0, 095 mol) 4-benzyl-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5(4h)-on i en stålbombe. Blandingen ble oppvarmet til 10 0° C i 16 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble konsentrert og residuet som besto hovedsakelig av den fri base av titelforbindelsen, ble oppløst i isopropanol og omsatt med fumarsyre under dannelse av fumaratet. Saltet ble tørket under vakuum ved 10 0° C inntil innlukket isopropylalkohol var fjernet, sm.p. 178 - 181° C.
Analyse: Beregnet for C23H26N2°6;
C 64,77 H 6,15 N 6,57
Funnet : C 64,87 H 6,20 N 6,62
Eksempel 6
2-[ 2 -( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- thion- hydroklorid [ 1:1]
Til en løsning av 7,2 g (0,16 mol) dimethylamin i 350 ml absolutt ethanol ble tilsatt 20,4 g (0,08 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion. Løsningen ble oppvarmet i en stålbombe i 18 timer til 100° C og ble deretter konsentrert. Residuet ble fordelt mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert. Det faste materiale som hovedsakelig besto av den fri base av titel forbindelsen ble omsatt med hydrogenkloridgass i ethanol under dannelse av hydrokloridsaltet. Saltet ble omkrystallisert fra ethanol og dimethylformamid etterfulgt av tre omkrystålliseringer fra ethanol, under dannelse av 7,5 g
(28 %), sm.p. 233 - 236° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^t^SOCl:
C 55,90 H 7,04 N 9,32
Funnet : C 55,72 H 7,26 N 8,94
Eksempel 7
4- benzyl- 2-[ 2- ( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- l, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- on- monohydrat
Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 1, ble 4-ben zy1-2-(2-klore thy1)-2,3-dihydro-1,4-ben zoxa zepin-5(4H)-on og dimethylamin omsatt, og den fri base av titelforbindelsen ble erholdt i det konsentrerte residuum. Omkrystallisering fra ethanol-vann ga produktet, sm.p. 75 - 77° C. Analyse: Beregnet for C2 0H26N2°3: C 70,13 H 7,65 N 8,21
Funnet : C 70,02 H 7,53 N 8,25
Eksempel 8
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2 -( 4- morfolino) ethyl]- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- thion- hydroklorid [ 1:1]
En løsning av 20,4 g (0,08 mol) 2,3-dihydro-4-methyl-2-(2-klorethyl)-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion i 60 ml morfolin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer og ble deretter konsentrert. Residuet ble fordelt mellom fortynnet natriumhydroxyd og kloroform. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert under dannelse av et residuum som hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen. Hydrokloridsaltet ble fremstilt i methylisobutylketon-dimethylformamidløsning med hydrogenkloridgass. Saltet ble omkrystallisert fra ethanol-dimethylformamid under dannelse av 14 g fast materiale (51 %), sm.p. 253 - 256° C. Analyse: Beregnet for C-LgH2 -^SC^Cl: C 56,04 H 6,76 N 8,17
Funnet : C 55,73 H 6,63 N 7,97
Eksempel 9
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylnafth[ 2, 3- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1]
En stålbombe ble fylt med 5,0 g (0,017 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,3-f][1,4]oxazepin-5(4H)-on, 50 ml absolutt ethanol og 3,78 g (0,034 mol) dimethylamin som 4 0 %-ig vandig løsning. Bomben ble oppvarmet til 10 0° C
i 16 timer. Flyktige bestanddeler ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom kloroform og 15 % vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 2,7 g (54 %) av en viskøs gul olje som hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen. Oljen ble oppløst i isopropylalkohol og ble omsatt med oxalsyre. Oxalatsaltet ble omkrystallisert fra ethanol-vann, sm.p. 192 - 194° C.
Analyse: Beregnet for C2<qH2>4<N>206:
C 61,84 H 6,23 N 7,21
Funnet : C 61,41 H 6,27 N 7,09
Eksempel 10
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- fumarat [ 2:3]
Til 90 g (0,8 mol) 4 0 %-ig vandig dimethylamin i
en stålbombe ble tilsatt 25 g (0,09 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid. Blandingen ble oppvarmet til 10 0° C i 15 timer under forsiktig omrøring. Blandingen ble fordelt under anvendelse av fortynnet natriumhydroxyd og to kloroformekstrak-sjoner. Kloroformlagene ble kombinert og konsentrert. Residuet som hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen ble oppløst i 200 ml isopropylalkohol og 9 g oxalsyre ble tilsatt. Oxalatsaltet ble omkrystallisert fra 95 % ethanol under dannelse av 18 g. Oxalatsaltet ble derpå omdannet til den fri base ved fordeling mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd, og fordampning av kloroformlaget. Residuet, den fri base av titelforbindelsen, ble oppløst i isopropylalkohol og omdannet med fumarsyre under dannelse av 13 g av et hvitt, fast materiale (34 %), sm.p. 146 - 148° C.
Analyse: Beregnet for C^9H25<N>3°8:
C 53, 90 H 5,90 N 9,92
Funnet : C 53,76 H 6,02 N 9,96
Eksempel 11
2- [ 2- ( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- fj-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- fumarat [ 1:1], ethanol [ 2:1]
Til en- løsning av 32,8 g (0,29 mol) 40 %-ig vandig dimethylamin og 100 ml ethanol i en stålbombe ble tilsatt 15 g (0,058 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-thion. Blandingen ble oppvarmet til 100° C i 18 timer under forsiktig omrøring. Løsningen ble avkjølt og fordelt mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert.^Residuet som hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen ble oppløst i isopropyalkohol og omsatt med 7 g fumarsyre. Fumaratsaltet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 19 g (86 %) produkt med smeltepunkt 105 - 12 9° C. En- 14 g's prøve av saltet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 10,5 g gult fast materiale med sm.p. 103 - 118° C. NMR spekteret indikerte at krystallene inneholdt 1/2 mol ethanol.
Analyse: Beregnet for C36H52N6°nS2 :
C 53,45 H 6,48 N 10,39
Funnet : C 53,07 H 6,53 N 10,23
Eksempel 12
2- [ 2- ( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- fumarat [ 1:1]
Til en løsning av 113 g ml (1,0 mol) 40 %-ig vandig dimethylamin og 326 ml ethanol i en stålbombe ble tilsatt 48,4 g (0,189 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido [ 3, 2-f ][ 1, 4 ]-oxazepin-5 (4H)-thion . Blandingen ble oppvarmet til 100° C i 14 timer. Ethanolen ble fjernet i en rotasjonsfordamper.under etterlatelse av noe vann i residuet. Residuet ble oppløst i 20 0 ml methylenklorid og ble vasket med tre 10 0 ml's porsjoner 2 0 %-ig vandig kalium-carbonatoppløsning. De kombinerte vandige lag ble ekstrahert med tre 150 ml's porsjoner methylenklorid. Methylen-kloridløsningene ble kombinert og behandlet med benkull. Benkullet-ble filtrert fra og filtratet ble fordampet under dannelse av en olje. Oljen ble oppløst i 215 ml isopropylalkohol og løsningen ble oppvarmet til langsom kokning. En løsning av 21,9 g (0,19 mol) fumarsyre i 150 ml kokende methanol ble tilsatt til isopropylalkoholløsningen. Krystallinsk fast materiale ble erholdt som veide 63,4 g (88 %).
Det faste materiale ble omkrystallisert fra varm ethylalkohol. Krystallene ble filtrert fra og triturert i isopropylether ved romtemperatur og ble igjen fraskilt ved filtrering. Ettet tørking 1-vakuumovn over natten ved 85° C ble det erholdt krystaller i en mengde på 72,45 g (79 %), sm.p. 130 - 133° C.
Analyse: Beregnet for C^^H23N20^S:
C 53,53 H 6,08 N 11,02
Funnet : C 53,23 H 6,11 N 10,64
Eksempel 13
4- benzyl- 2, 3- dihydro- 2-[ 2-( 4- morfolino) ethyl]- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- thion
Til en suspensjon av en finmalt blanding av 2,9 g (0,013 mol) fosforpentasulfid og 2,9 g kaliumsulfid i 75 ml tørr toluen ble tilsatt 12 g (0,033 mol) 4-benzyl-2,3-dihydro-2-[2-(4-morfolino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 10 timer og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet krystallisert fra isopropylether-toluen under dannelse av 2,54 g
(20 %), sm.p. 236 - 238° C.
Analyse: Beregnet for C22<H>26<N>2°2S:
C 69,08 H 6,85 N 7,32
Funnet : C 69,60 H 6,96 N 7,15
Eksempel 14
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( methylamino) ethyl]- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- on- fumarat [ 1:1]
Ved å følge prosedyren beskrevet i Eksempel 5 ble 50 g (0,21 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on og 13,0 g (0,42 mol) monomethylamin
(i 400 ml ethanol) omsatt under dannelse av den fri base av titelforbindelsen som ble omsatt med fumarsyre, som etter isolering og omkrystallisering fra ethylalkohol ga 17 g
(23 %) av titelforbindelsen, sm.p. 154 - 156° C.
Analyse: Beregnet for ci7H22N2°6:
C 58,27 H 6,33 N 8,00
Funnet : C 58,34 H 6,52 N 7,82
Eksempel 15
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2 -( methylamino) ethyl3- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- on
2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-on-fumarat ble omdannet tilbake til den fri base ved fordeling i fortynnet natriumhydroxyd og kloroform. Fordampning av kloroformlaget og destillasjon, kokepunkt 182°/0,2 mm, ga 4,3 g av produktet.
Analyse: Beregnet for ci3Hi8<N>2°2<:>
C 66,64 H 7,74 N 11,96
Funnet : C 66,48 H 7,69 N 11,88
Eksempel 16
2, 3- dihydro- 2-[ 2 -( 4- hydroxy- 4- fenyl)- piperidinylethyl]- 4-methyl- 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- thion ( og hydrokloridsalt)
En suspensjon av 10,7 g (0,078 mol) kaliumcarbonat, 13,7 g (0,078 mol) 4-hydroxy-4-fenylpiperidin og 19,8 g (0,078 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion i 200 ml n-butanol ble kokt under tilbake-løpskjøling over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt i ethanol-ligroin og ble omsatt med hydrogenkloridgass under dannelse av hydrokloridsaltet som ble omkrystallisert fra ethanol-dimethylformamid. Hydrokloridsaltet ble omdannet tilbake til den fri base ved fordeling i kloroform og fortynnet natriumhydroxyd og fordampning av kloroformen. Omkrystallisering to ganger fra isopropylalkohol ga 9,27 g (30 %) av det fri baseprodukt, sm.p. 142 - 148° C.
Analyse: Beregnet for C23N28<N>2°2<S:>
C 69,66 H 7,12 N 7,07
Funnet : C 69, 78 H 7,18 N 7,00
Eksempel 17
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-[ 1-( 4- fenyl- 1, 2, 3, 6- tetrahydro)-pyridinyl] ethyl] - 1, 4- benzoxazepin- 5( 4H) thion
En suspensjon av 24,3 g (0,176 mol) kaliumcarbonat, 11,5 g (0,059 mol) 4-fenyl-3,4-tetrahydropyridin og 15 g (0,059 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion og tilstrekkelig n-butanol til å danne en oppslemning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Reaksjons blandingen ble filtrert varm og filtratet ble av-kjølt til romtemperatur og ble filtrert på nytt. Det siste filtrat ble konsentrert og residuet oppløst i ethylacetat. Krystallene erholdt ved avkjøling ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 7 g produkt (31 %), sm.p. 153 - 155° C.
Analyse: Beregnet for C23H26N2OS:
C 72,98 H 6,92 N 7,40
Funnet : C 73,36 H 7,01 N 7,4 7
Eksempel 18
8- klor- 2-[ 2- ( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- 1, 4-benzoxazepin- 5( 4H)- thion- hydroklorid [ 1:1]
En løsning av 9,8 g (0,04 mol) 8-klor-2-(2-klorethyl )-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion i 50 ml absolutt ethanol og 10 ml av en 40 %-ig vandig løsning av dimethylamin ble blandet og oppvarmet i en stålbombe ved 100° C i 16 timer. Ethanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet ble oppløst i kloroform og ble fordelt med 10 %-igunatriumhydroxydløsning. Kloroformlaget ble fordampet under redusert trykk under dannelse av et amorft fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i 6N saltsyre og løsningen ble vasket med ethylacetat. Det vandige lag ble gjort basisk med 50 %-ig natriumhydroxyd og ble ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble fordampet under redusert trykk under dannelse av en viskøs olje som hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen og som ble opp-løst i absolutt ethanol og omsatt med etherisk hydrogenklorid. Hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 30 g (25 %) produkt, sm.p. 196 - 199° C.
Analyse: Beregnet for C-j.4H2nN2C12OS :
C 50,15 H 6,01 N 8,35 Funnet : C 50,15 H 6,18 N 8,07 Eksempel 19 8- klor- 2 - [ 2-( dimethylamino) ethyl] - 2., 3- dihydro- 4- methyl- 1, 4-benzoxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1] En løsning av 10 g (0,037 mol) 8-klor-2-(2-klorethyl ) -2 , 3-dihydro-4-methyl-l , 4-benzoxazepin-5 (4H) -on i 50 ml absolutt ethanol og 10 ml 40 %-ig vandig løsning av dimethylamin ble blandet og oppvarmet i en stålbombe ved 100° C i 16 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i kloroform og fordelt med 15 % natriumhydroxyd (2 vaskinger). Klordformlaget ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av en olje som hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen.
Oljen ,ble oppløst i absolutt ethanol og ble omsatt med oxalsyre. Oxalatsaltet ble omkrystallisert fra ethanol i en mengde på 4 g (38 %), sm.p. 198 - 201° C.
Analyse: Beregnet for C, CH., N-CIO,-:
lb zi b
C 51,55 H 5,68 N 7,51
Funnet : C 51,07 H 5,69 N 7,43
Eksempel 2 0
7- brom- 2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4-benzoxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1]
Til en løsning av 3,0 g (0,01 mol) 7-brom-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5 (4H)-on i 50 ml absolutt ethanol ble tilsatt 2,2 ml av en 40 %-ig vandig løsning av dimethylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en rustfri stålbombe til 100° C i 16 timer, og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom kloroform og 15 % natriumhydroxydløsning. Kloroformlaget ble fraskilt og ekstrahert med 3N vandig saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med 5 0 % vandig natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble fordampet under redusert trykk under dannelse av 2,4 g (73 %) av en viskøs, brun olje, den fri base av titelforbindelsen. Oljen ble oppløst i isopropylalkohol og ble omsatt med oxalsyre. Oxalatsaltet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/vann under dannelse av titelsaltet, sm.p. 192 - 194° C.
Analyse: Beregnet for C^gB^OgBr^ '•
C 46,06 H 5,07 N 6,71
Funnet : C 46,00 H 5,10 N 6,68
Eksempel 21
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylnafth[ 2, 1, f ] -
[ 1, 4] oxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1]
En løsning av 8 g (0,028 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,lf][1,4]oxazepin-5(4H)-on og 6,2 g 40 % dimethylamin (0,055 mol) i 100 ml ethanol ble oppvarmet i en stålbombe til 10 0° C i 18 timer. Den resulterende løs-ning ble fordelt mellom methylenklorid og fortynnet natrium-hydroxydløsning. Methylenkloridlaget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet som. hovedsakelig besto av den fri base av titelforbindelsen ble oppløst i isopropylalkohol og omsatt med 2,6 g oxalsyre. Det erholdte oxalatsalt ble omkrystallisert fra isopropylalkohol i vann, sm.p. 206 - 209° C.
Analyse: Beregnet for C20H24N2°6:
C 61,85 H 6,23 N 7,21
Funnet : C 61,61 H 6,26 N 7,13
Eksempel 22
Når det i prosedyren beskrevet i Eksempel 10 anvendes like molare mengder av de etterfølgende forbindelser i stedet for 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid: 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[4,3-f][1,4]-
oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid, 2- (2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,4-f][l,4]-
oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid og 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[2,3-f][1,4]-
oxazepin-5-(4H)-on-hydroklorid erholdes: 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-
[4,3-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat,
2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-]3,4-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat og
2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[2,3-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat.
Eksempel 2 3
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 4, 3- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5 ( 4H)- thion- hydroklorid [ 2:3]
Til en løsning av 0,5 g (0,002 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[4,3-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion i 20 ml ethylalkohol ble tilsatt 2 ml av en 40 %-ig vandig dimethylamin. Blandingen ble oppvarmet i en stålbombe til 100° C i 14 timer. Den resulterende løsning ble filtrert og konsentrert. Residuet ble oppløst i isopropylalkohol og noen få dråper av etherisk hydrogenklorid ble tilsatt. Hydrokloridsaltkrystallene ble omkrystallisert ved oppløsning
i ethylalkohol og kokning mens ethylalkoholen ble erstattet med isopropylalkohol. Utbyttet av produktet var 0,3 g (4 7 %), sm.p.: spaltning over 200° C.
Analyse: Beregnet for C2gH4 -jNgC^S^l^:
C 48,78 H 6,46 N 13,13
Funnet : C 49,34 H 6,47 N 13,03
Eksempel 2 4
2-[ 2-( diethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4] - oxazepin- 5 ( 4H) - thion
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion og diathylamin i ethanol ble oppvarmet sammen under dannelse av titelforbindelsen.
Eksempel 2 5
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylnafth[ 2, 3- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5 ( 4H)- thion- oxalat [ 1:1] hemihydrat
Til en løsning av 15 g (0,05 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,3-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion i 50 ml absolutt ethanol ble tilsatt 10 ml av en 45 %-ig vandig løsning av dimethylamin. Løsningen ble oppvarmet i en stålbombe i 16 timer. Ethanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom kloroform og 15 % vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble fraskilt og ekstrahert med 3N vandig saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med 50 % vandig natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Klroformløsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble opp.løst i isopropylalkohol og ble omsatt med oxalsyre. Saltet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og vann under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 115 - 118° C.
Analyse: Beregnet for nH50N4°llS2:
C 58,09 H 6,09 N 6,77
Funnet : C 58,42 H 5,85 N 6,70
Eksempel 2 6
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 7, 9- dijod- 4- methyl-1, 4- benzoxazepiri- 5( 4H)- on
Under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i Eksempel 1 og 2 og under anvendelse av 2-(2-klorethyl)-7,9-dijod-4-methyl-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on isteden for 2-(klorethyl)-4-methyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, ble titelforbindelsen erholdt.
Eksempel 2 7
7-klor-2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- 1, 4-benzoxazepin- 5 ( 4H)- on- oxalat [ 1:1]
Til en løsning av 9,0 g (0,033 mol) 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on i 50 ml absolutt ethanol ble tilsatt 7 g (0,066 mol) av en 4 5 %-ig vandig løsning av dimethylamin. Løsningen ble oppvarmet i en rustfri stålbombe til 100° C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom kloroform og 15 %-ig vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble fraskilt og fordampet under redusert trykk under dannelse av en viskøs brun olje. Oljen ble oppløst i isopropylalkohol og oxalsyre ble tilsatt. Omkrystallisering fra isopropylalkohol/vann ga 7,0 g (57 %) oxalatsalt, sm.p. 199 - 200° C.
Analyse: Beregnet for Cl6H21N20gCl:
C 51,55 H 5,68 N 7,51
Funnet : C 51,52; H 5,72 N 7,44
Eksempel 2 8
2-( dimethylamino) methyl- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on
Når det i prosedyren beskrevet i Eksempel 10 anvendes 2-klormethyl-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]- oxazepin-5(4H)-on isteden for 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on erholdes titelforbindelsen som om ønsket kan isoleres som et farmasøytisk akseptabelt salt.
Eksempel 2 9
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- methiodid
3,8 g (0,01 mol) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion-fumarat [1:1], ethanol [2:1], ble fordelt, mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble oppløst i 15 ml methylisobutylketon og-tilsatt til en løsning av 1,4 g (0,01 mol) methyljodid.i 15 ml isobutylketon. Omkrystallisering fra 50 % ethanol - 50 % methylisobutylketon ga 2,5 g (78 %) av produktet, sm.p. 221 - 225° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^N^OSI:
C 41,28 H 5,44 N 10,31
Funnet : C 41,29 H 5,51 N 10,30
Eksempel 30
7- klor- 2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4-benzoxazepin- 5( 4H)- thion- oxalat [ 1:1] hemihydrat
Til en løsning av 8,0 g (0,027 mol) 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion i 50 ml absolutt ethanol ble tilsatt 6 ml (0, 054 mol) 40 %-ig vandig løsning av dimethylamin. Løsningen ble oppvarmet i en stålbombe til 90° C i 14 timer. Ethanolen ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom kloroform og vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble konsentrert under dannelse av en viskøs gul olje. Oljen ble oppløst i isopropylalkohol og ble omsatt med oxalsyre. Oxalatsaltet utfeltes umiddelbart. Blandingen ble oppvarmet og en liten mengde vann ble tilsatt for å oppløse saltet. Et hvitt, krystallinsk pulver ble erholdt, sm.p. 150 - 151° C. Analyse: Beregnet for C22H44N4Cl2°i]_s2 : C 48,30 H 5,57 N 7,04
Funnet : C 48,74 H 5,34 N 6,95
Eksempel 31
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl3- 2, 3- dihydro- 4- methylnafth[ 2, 1- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- hydroklorid [ 1:13
Til en løsning av 15,0 g (0,05 mol) 2-(2-klorethyl )-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,1-f3[1,43-oxazepin-5(4H)-thion i 50 ml absolutt ethanol ble tilsatt 10 g av en 4 0 %-ig vandig løsning av dimethylamin. Den resulterende løsning ble oppvarmet i en stålbombe til 100° C i 40 timer og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom 15 %-ig vandig natriumhydroxyd og kloroform. Kloroformlaget ble fordampet og residuet fordelt mellom 3N saltsyre og kloroform. Det vandige lag ble gjort alkalisk med 50 % natriumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble konsentrert og residuet ble løst i isopropylalkohol. Etherisk hydrogenklorid ble tilsatt. Omkrystallisering av bunnfallet fra isopropylalkohol/vann ga 3,0 g
(20 %) av produktet, sm.p. 238 - 240° C.
Analyse: Beregnet for C-^gf^^^ClOS :
C 61,61 H 6,61 N 7,98
Funnet : C 51,80 H 6,61 N 7,91
Eksempel 32
Når det i prosedyren beskrevet i Eksempel 11 anvendes like molare mengder av de etterfølgende forbindelser i stedet for 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,43-oxazepin-5(4H)-thion: 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f] [1,4]-
oxazepin-5(4H)- thion og
2-(2-klorethyl-2,3-dihydro-4-methylpyrido[ 2, 3-f ] [ 1,4 ] -
oxazepin-5 (4H) -thion
erholdes:
a) 2-([2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[3,4,f][1,43-oxazepin-5(4H)-thion-fumarat og b) 2-[2- (dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[2,3-f3[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion-fumarat.
Eksempel 33
2- [ 2- ( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 7- methoxy- 4- methyl-1, 4- benzoxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1] hemihydrat
Til en løsning av 3,0 g (0,011 mol) 2-(2-klorethyl )-2,3-dihydro-7-methoxy-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on i 50 ml absolutt ethanol ble tilsatt 3,0 g av en 40 %-ig vandig løsning av dimethylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en rustfri stålbombe ved 100° C i 16 timer, ble avkjølt og fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom kloroform og 15 % natriumhydroxydløsning. Kloroformlaget ble konsentrert og residuet, den fri base, ble opp-løst i isopropylalkohol og omsatt med oxalsyre. Det resulterende oxalatsalt ble omkrystallisert fra isopropylalkohol/ H20 under dannelse av 1,9 g (45 %) av titelsaltet, sm.p.
176 - 178° C.
Analyse: Beregnet for C34<H>5Q<N>4°i5<:>
C 54,10 H 7,78 N 7,54
Funnet : C 54,29 H 6,59 N 7,53
Eksempel 34
7- brom- 2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- l, 4-benzoxazepin- 5 ( 4H)- thion- oxalat [ 1:1] monohydrat
Til en løsning av 13 g (0,04 mol) 7-brom-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion i 50 ml absolutt ethanol ble tilsatt 8 ml av en 45 %-ig vandig løsning av dimethylamin. Løsningen ble oppvarmet til 100° C i en stålbombe i 16 timer. Ethanolen ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og 3N vandig saltsyre. Det vandige ekstrakt ble gjort basisk med 50 % vandig natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet, den fri base av titelforbindelsen, ble oppløst i isopropylalkohol og omsatt med oxalsyre. Oxalatsaltet ble omkrystallisert fra 95 % ethanol under dannelse av titelsaltet, sm.p. 155 - 157° C.
Analyse: Beregnet for C32H46N4Br2°12S2:
C 42,58 H 5,14 N 6,12
Funnet : C 42,93 H 4,79 N 6,19
Eksempel 35a til h
Når det i prosedyren beskrevet i Eksempel 27 anvendes like molare mengder av de etterfølgende forbindelser i stedet for 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on: 2-(2-klorethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5 (4H)-on,
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-ethyl-l,4-benzoxazepin-5 (4H)-on, 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-isopropyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on,
2-(2-klorethyl)-4-(4-klorbenzyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5 (4H) -on,
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-methylbenzyl)-1,4-benzoxazepin-5 (4H) -on,
2-(3-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(3,5-dimethoxybenzyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on,
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(3-trifluormethylbenzyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on og
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-nitrobenzyl)-1,4-benzoxazepin-5 (4H) -on.
erholdes:
a) 4-cyclohexyl-2-[ 2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on-oxalat, b) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-ethyl-l,4-benzoxazepin-5 (4H) -on-oxalat, c) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-isopropyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on-oxalat, d) 4-(4-klorbenzyl)-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-oxalat, e) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-(4-methylbenzyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-oxalat, f) 2-12-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-(3,5-dimethoxy-benzyl)-!, 4-benzoxazwpin-5(4H)-on-oxalat, g) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-[(3-(trifluormethyl)benzyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-oxalat, og h) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-(4-nitrobenzyl)-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-oxalat.
Eksempel 36a - h
Når det i prosedyren beskrevet i Eksempel 10 anvendes like molare mengder av de følgende forbindelser i stedet for 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid: 2-(2-klorethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]-
oxazepin-5(4H)-on-hydroklocid,
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-ethylpyrido[3,2-f][l,4]-oxazepin-5 (4H) -on-hydroklorid,
2-(2-klorethyl)-2/3-dihydro-4-isopropylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid,
2-(2-klorethyl)-4-(4-klorbenzoyl)-2,3-dihydro-pyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid,
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-methylbenzyl)-pyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid,
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-methoxybenzyl)-pyrido-[3,2-f] [1,4]-oxazepin-5 (4H)-on-hydroklorid,
2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(3-trifluormethylbenzyl)pyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-on-hydroklorid, og 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(4-nitrobenzyl)-pyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid,
erholdes:
a) 4-cyclohexyl-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydropyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat, b) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-ethylpyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat, c) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-isopropylpyrido-[3,2-f] [1,4]-oxazepin-5 (4H)-on-fumarat, d) 4-(4-klorbenzyl)-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydropyrido [3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat, e) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-(4-methylbenzyl)-pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat, f) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-(4-methoxybenzyl)-pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat, g) 2- 12-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-(3-trifluormethyl-benzyl) -pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat, og h) 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-(4-nitrobenzyl)-pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-fumarat.
Eksempel 37a - d
Når det i prosedyren beskrevet i Eksempel 3 anvendes like molare mengder av de følgende forbindelser isteden for morfolin:
pyrrolidin,
piperidin,
piperazin og
4-methyl-piperazin,
erholdes:
a) 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(1-pyrrolidino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-fumarat, b) 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(1-piperidino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-fumarat, c) 2,3-dihydro-47methyl-2-[2-(1-piperazino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-fumarat, og d) 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(4-methylpiperazin-l-ylXethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on-fumarat.
Eksempel 38
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- thiazepin- 5( 4H)- on- dihydroklorid
En løsning av 1,5 g (0,0058 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-thiazepin-5(4H)-on i 20 ml dimethylamin ble omrørt ved 25° C i en forseglet beholder i 72 timer. Overskudd av dimethylamin fikk fordampe og residuet ble fordampet mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble konsentrert og residuet, den fri base av titelforbindelsen, ble oppløst i isopropylalkohol og omsatt med hydrogenklorid. Det resulterende hydrokloridsalt veide 1,5 g (77 %), sm.p. større enn 250° C. Analyse: Beregnet for ^I^^N^OSC^ : C 46,16 H 6,27 N 12,42
Funnet : C 45,68 H 6,18 N 12,35
Eksempel 39
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3,2-f]-[ 1, 4]- thiazepin- 5( 4H)- thion- oxalat
En løsning av 1,5 g (0,005 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f] [1,4]-thiazepin-5 (4H)-thion i 40 ml dimethylamin ble omrørt ved 25° C i en forseglet beholder i 96 timer. Dimethylaminet iEikk fordampe og residuet ble delt mellom methylenklorid og fortynnet med natriumhydroxyd. Kloroformlaget.ble konsentrert og residuet, den fri base av titelforbindelsen, ble omsatt med 0,4 g saltsyre i en løsning av 30 ml 90 - 100 isopropylalkohol-vann. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra det samme løsningsmiddel under dannelse av 1 g produkt,
sm.p. 191 - 193° C.
Analyse: Beregnet for ci5H21<N>3<S>2°4:
C 48,50 H 5,70 N 11,33
Funnet : C 4 8,4.9 H 5,84 N 10,99
Eksempel 40
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 4- f]-[ l, 4]- oxazepin- 5 ( 4H)- on- oxalat ( 1:2). hemihydrat
En løsning av 5 g (0,02 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on i 25 ml dimethylamin ble anbragt i et lukket kar og omrørt i 72 timer. Karet ble åpnet og overskudd av dimethylamin ble fordampet. Residuet ble løst i kloroform og løsningsmidlet.ble avdrevet i vakuum for å fjerne overskudd av dimethylamin. Residuet ble fordelt mellom fortynnet natriumhydroxyd og ethylacetat. Ethylacetatløsningen ble konsentrert og residuet ble behandlet med 3 g (0,033 mol) oxalsyre i 50 ml isopropylalkohol og tilstrekkelig vann til å oppløse saltet under kokning. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra det samme løsningsmiddel. Utbyttet av produktet var 5,3 g (60 %), sm.p. 179 - 181° C.
Analyse: Beregnet for C34H48N6°21:
C 46,48 H 5,52 N 9,58
Funnet : C 46,58 H 5,70 N 9,61
Eksempel 41
2-[2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 4- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- oxalat [ 1:2]
En 4 g's (0,009 mol) prøve av. 2-[2-(dimethylamino)-ethyl] -2 , 3-dihydro-4-methylpyrido [ 3 , 4-f ].[1,4 ]-oxazepin-5 (4H) - on-oxalat (1:2) hemihydrat ble fordelt mellom fortynnet natriumhydroxyd og kloroform. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger og de kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble oppløst i 200 ml tørr toluen og igjen konsentrert i vakuum for å bevirke tørking. Residuet ble oppløst i 10 ml tørr pyridin og ble behandlet med 2,8 g (0,01 mol) fosforpentasulfid. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 20
timer. Den avkjølte blanding ble fordelt mellom fortynnet natriumhydroxyd og kloroform. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. 1 g av residuet ble behandlet med 0,6 g oxalsyre i isopropylalkohol/10 % vann. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Utbyttet av oxalatsaltet var 0,37 g, sm.p. 111 - 114° C.
Analyse: Beregnet for C-^r^-^N^SOg:
C 45,84 H 5,20 N 9,43 Funnet : C 45,46 H 5,38 N 9,28 Eksempel 4 2 2-( 2- aminopropyl)- 2, 3- dihydro- 4- methyl- pyrido[ 3, 2- f][ 1, 4]-oxazepin:- 5 ( 4H) - on- oxalat [ 1:1] 5 g (0,22 mol) 2,3-dihydro-4-methyl-5(4H)-oxopyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepih-2-propannitril i 150 ml ethanol ble behandlet med ca. 1,5 g våt Raney-nikkel. Blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparatur ved 60° C og 2,8 kg/cm^. Blandingen ble avkjølt og filtrert og filtratet konsentrert. Residuet ble behandlet med 3,9 g oxalsyre i 130 ml kokende isopropylalkohol inneholdende 2 ml vann. Den varme løsning ble filtrert og fikk avkjøles. Det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol. Utbyttet av oxalat-hemihydrat var 3 g (43 %), sm.p. 126 - 134° C.
Analyse: Beregnet for C28H40N6°7:
C 50,30 H 6,03 N 12,57 Funnet : C 50,46 H 5,71 N 12,21 Eksempel 4 3 2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( 4- morfolinyl) ethyl] pyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- maleat [ 1:1] 16 g (0,58 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble oppløst i 30 ml morfolin og omrørt over natten ved romtempera tur. Til løsningen ble tilsatt 50 ml fortynnet natriumhyd-roxydløsning, og den resulterende blanding ble ekstrahert med 3 x 30 ml kloroform. Kloroformen ble fordampet på rotasjonsfordamperen med bortsugning.Morfolinresten ble fjernet i vakuum ved 50° C (rotasjonsfordamper). Til 15,5 g (0,053
mol) av den fri restbase ble tilsatt 1 liter isopropylalkohol og 9,24 g (0,080 mol)maleinsyre. Blandingen ble oppvarmet til kokning og den klare løsning ble avkjølt til 20° C i løpet av flere timer. De resulterende krystaller, 16 g
(68,1 %), ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, sm.p.
163 - 165° C.
Analyse: Beregnet for C^9<H>2<5N>3°7<:>
C 56,01 H 6,18 N 10,31 Funnet : C 55,71 H.6,21 N 10,18 Eksempel 44 2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) ethyl]- pyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- fumarat [ 1:1] En prøve av 16 g (0,058 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f] [1,4]-oxazepin-5 (4H)-on-hydroklorid ble oppløst i 65 ml pyrrolidin. Den omrørte løsning ble oppvarmet til 80° C i 3 timer. Løsningen ble avkjølt ved romtemperatur og 50 ml fortynnet natriumhydroxydløsning ble tilsatt. Den resulterende løsning ble ekstrahert med 3 x 30 ml kloroform og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 500 ml kokende isopropylalkohol og 9,2 g (0,0 79 mol) fumarsyre ble tilsatt. Løsningen ble filtrert varm og filtratet ble avkjølt til 20° C i løpet av flere timer. De resulterende krystaller, 14 g (47,8 %) ble oppsamlet og omkrystallisert fra isopropylalkohol, sm.p. 147 - 149° C. Analyse: Beregnet for C23°ioN3H29: C 54,43 H 5,76 N 8,28 Funnet : C 54,38 H 5,83 N 8,27 Eksempel 4 5 2-[ 2-( dibutylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methyl- pyrido[ 3, 2- f ]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- maleat [ 1:1] 16 g (0,058 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble oppløst i 30 ml dimethylformamid og 30 ml di-n-butylamin.
Løsningen ble omrørt ved 90° C i 3 timer og ved 100° C i
2,5 time. Løsningen ble avkjølt og til denne ble tilsatt 50 ml fortynnet natriumhydroxydløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 3ix 50 ml kloroform. Kloroformen ble fjernet på rotasjonsfordamperen med vannoppsugning ved 5 0° C. Rester av dimethylformamid og di-n-butylamin ble fjernet ved lavvakuum og 50° C (rotasjonsfordamper). 13,8 g (0,041 mol) av den fri restbase ble tilsatt 900 ml isopropylalkohol og 5,6 g (0,062 mol) oxalsyre og løsningen ble oppvarmet til kokning. Den klare løsning ble avkjølt over natten til 20° C og ble filtrert under dannelse av 13,6 g (56,5
%) av krystaller som var omkrystallisert fra isopropylalkohol, sm.p. 195 - 196° C.
Analyse: Beregnet for C2iH33N3°6:
C 59,59 H 7,85 N 9,72
Funnet : C 59,37 H 7,91 N 9,86
Eksempel 4 6
2-[ 2-( die thy1amino) e thy13- 2, 3- dihydro- 4- me thy1pyri do [ 3, 2 - f ] -
[ 1, 4]- oxazepin- 5 ( 4H)- on- oxalat [ 1:13
16 g (0,058 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble suspendert i 30 ml diethylamin. Suspensjonen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur. Massespekteret indikerte at reaksjonen hadde forløpet til 33 % ved dette punkt. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløpskokning i 6 timer. Diethylamin ble fjernet ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Residuet ble tatt opp i 100 ml kloroform og ble vasket med 2 x 30 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd.
Det organiske lag ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Residuet ble oppløst i kokende isopropylalkohol og ble behandlet med oxalsyre. Ved avkjøling ble det oppsamlet 18,6 g (87,7 %) av lysebrune krystaller med smeltepunkt 150 - 155° C. En prøve ble omkrystallisert ytterligere tre ganger fra isopropylalkohol, sm.p. 156 - 157°C.
Analyse: Beregnet for C^ E^ c^^ Ps1
C 55,57 H 6,86 N 11,43
Funnet : C 55,28 H 6,85 N 11,27
Eksempel 4 7
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( 1- piperidinyl) ethyl] pyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1]
2 g (0,015 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble løst i 30 ml piperidin og ble oppvarmet til 80° C under omrøring i 20 minutter. Piperidinet ble fjernet ved rota-sjonsfordamphing (85° C, vakuumpumpe) og residuet ble tatt opp i 50 ml kloroform. Det organiske lag ble vasket med 2 x 20 ml fortynnet natriumhydroxyd og ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (80° C, vannaspirator). Den resulterende olje ble tatt opp i varm isopropylalkohol og ble behandlet med oxalsyre. Ved avkjøling ble krystaller av oxalatsaltet oppsamlet og omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 3,4 g (62 %) av lysegule krystaller, sm.p. 133 - 136°C Analyse: Beregnet for ci8H25N3°6: C 56,98 H 6,64 N 11,07 Funnet : C 56,95 H 6,87 N 10,79 Eksempel 4 8 2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-[ methyl( fenylmethyl) amino] ethyl]-pyrido[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- maleat [ 1:1] 4 g (0,015 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble oppløst i 30 ml benzylamin og ble oppvarmet til 80° C under omrøring. Etter 3 timer ble overskudd av amin fjernet ved rotasjonsfordampning (90° C, vakuumpumpe). Restoljen ble tatt opp i 40 ml kloroform og ble vasket med 30 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd. Klorofbrmlaget ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (90° C, vannaspirator). Restoljen ble oppløst i varm isopropylalkohol og ble behandlet med maleinsyre. Under avkjøling ble det oppsamlet 4,23 g (66 %) av lysebrune krystaller, sm.p. 167 - 169° C.
Analyse: Beregnet for C23H2 7N3°6:
C 62,57 H 6,16 N 9,52
Funnet : C 62,28 H 6,16 N 9,24
Eksempel 4 9
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( methylfenylamino) ethyl] pyrido-[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on
4,00 g (0,015 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble oppløst i 30 ml N-methylanilin og ble oppvarmet til 95° C
og omrøring i 2 dager. Overskudd av N-methylanilin ble fjernet ved rotasjonsfordampning (95° C, vakuumpumpe). Residuet ble tatt opp i 80 ml kloroform og ble vasket med f30 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble avfarvet med aktivert carbon og ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Det gjenværende residuum ble oppløst i 50 ml ethylacetat og renset ved høy-trykks-væskekromatografi under, anvendelse av silicagelkolonne og ethylacetat som elueringsmiddel..Etter rensing ble krystaller dannet fra ethylacetat. Disse krystaller ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 1,40 g (31 %) lysebrune krystaller.
Analyse: Beregnet for ci8H21N3°2:
C 69,43 H 6,79 N 13,49
Funnet : C 69,31 H 6,77 N 13,54
Eksempel 50
2-[ 2-( 2, 5- dimethyl- l- pyrrolidinyl) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4-methylpyrido[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- fumarat [ 1:1]
5,0 g (0,021"mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on ble oppløst i 25
ml absolutt ethanol .og 3 g (0,03 mol) 2,5-dimethylpyrrolidin ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 75° C i 48 timer under omrøring. På grunn av at reaksjonen var ufullstendig ved dette tidspunkt ble en mengde på 1,0 0 g (0,01 mol) 2,5-dimethylpyrrolidin tilsatt og reaksjonen ble fortsatt. Etter 5 dager var omsetningen fremdeles ufullstendig og ytterligere 1,00 g (0,01 mol) 2,5-dimethylpyrrolidin ble tilsatt. Reaksjonen syntes å være fullført 2 dager senere. Løsningsmidlet ble fjernet ved rotasjonsfordampning (80° C, vannaspirator). Overskudd av 2,5-dimethylpyrrolidin ble fjernet ved rotasjonsfordampning (80° C, vakuumpumpe). Residuet ble tatt opp i 200 ml kloroform og ble vasket med 2 x 75 anl fortynnet vandig
natriumhydroxyd. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Den resulterende olje ble opp-løst i varm isopropylalkohol og behandlet med fumarsyre.
Under avkjøling ble det oppsamlet 2,38 g (27,4 %) lysebrune krystaller, sm.p. 161 - 162° C.
Analyse: Beregnet for C2iH29<N3>°6:
C 60,13 H 6,96 N 10,02
Funnet : C 59,79 H 6,93 N 9,76
Eksempel 51
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( 2- methyl- l- pyrrolidinyl) ethyl]-pyrido[ 3, 2- f] [ 1, 4]- oxazepin- 5 ( 4H)- on
Til en løsning av 3,5 g (0,014 5 mol) 2-(2-klorethyl) - 2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on i 15 ml ethanol ble tilsatt 5,0 g (0,063 mol) 2-methylpyrrolidin. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 3 timer
under omrøring. Ethanolen ble fjernet ved rotasjonsfordampning (vannaspirator, 80° C). Restoljen ble fordelt mellom 50 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd og 50 ml kloroform.
Det organiske lag ble tatt vare på og dét vandige lag ble ekstrahert med 2 x 30 ml kloroform. Alle kloroformlagene ble kombinert, tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (vannaspirator, 70° C). Restoljen ble deretter destillert ved 200° C og lavvakuum (vakuumpumpe) under dannelse av 1,5 g (35,7 %) av en klar olje. Analyse: Beregnet for ci6H23<N>3°3: C 66,41 H 8,01, N 14,5 2
Funnet : C 65,83 H 8,06 N 14,39
Eksempel 52
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( lH- pyrazol- l- yl) ethyl] pyrido-[ 3, 2- f] [ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on
Til en suspensjon av 1,2 g aktivt (0,05 mol) natriumhydrid i 15 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt til en løsning av 3,10 g (0,045 mol) pyrazol i 15 ml dimethylformamid. Den resulterende løsning ble. deretter tilsatt til en løsning av 9,12 g (0,038 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f] [1,4]-oxazepin-5(4H)-on. i 30 ml dimethylformamid. Kolben ble forseglet og omrørt over natten.
På grunn av at reaksjonen ennå ikke var fullført ble 3,12 g (0,045 mol) pyrazol tilsatt til reaksjonsløsningen og omrørt over natten. Reaksjonen var fremdeles ikke fullført og en ytterligere suspensjon av 0,5 g aktivt natriumhydrid (0,021 mol) og 1,5 g (0,022 mol) pyrazol i 10 ml dimethylformamid ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonen syntes å være fullført. Dimethylformamid ble fjernet ved rotasjonsfordampning (80° C, vakuumpumpe) og residuet ble tatt opp i 100 ml kloroform og ble vasket med 1 x 5 0 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd og ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Materialet ble renset ved høy-trykksvæskekromatografi, 95:5 ethanol:methanol på en silicagelkolonne. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Krystallisering startet ved avkjøling. Krystallene ble oppsamlet og omkrystallisert fra ethanol. Utbyttet var 1,5 g (14,5 %), sm.p. 132 - 134° C.
7Analyse: Beregnet for C^H^gN^C^:
C 61,75 H 5,92 N 20,58
Funnet : C 61,35 H 5,89 N 20,67
Eksempel 53
2, 3- dihydro- 2-[ 2-( lH- imidazol- l- yl) ethyl]- 4- methylpyrido-[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on
Til en løsning av 9,12 g (0,038 mol) 2- (2-klorethyl )-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)- - on i 30 ml dimethylformamid ble tilsatt 5,66 g (0,083 mol) imidazol. Løsningen.ble oppvarmet til 130° C i 18 timer. Dimethylformamidet ble fjernet ved rotasjonsfordampning
(80° C, vakuumpumpe) og residuet ble tatt opp i 100 ml kloroform. Kloroformen ble vasket med 30 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator) til en olje. Krystallisering ble fremkalt med ethanol. 1,5 g (14,5 %) hvite krystaller ble oppsamlet, sm.p. 150 - 152° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^gN^<C>^<:>
C 61,75 H 5,92 N 20,58
Funnet : C 61,36 H 5,92 N 20,60
Eksempel 54
2- [ 2- ( dimethylamino), ethyl ] - 4- ethyl- 2 , 3- dihydropyrido [ 3, 2- f J -
[ 1, 4 ] - oxazepin- 5 ( 4H) - on- oxalat [ 1:1]
Til 3 0 ml dimethylamin oppsamlet ved 0° C ble tilsatt 6 g (0,021 mol) 2- (2-klorethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid. Kolben ble tett forseglet og omrørt 70 timer ved romtemperatur. Løsningen ble deretter avkjølt til 0° C og proppen på kolben ble fjernet. Dimethylamin fikk fordampe. Residuet ble tatt opp i 1 x 150 ml kloroform og ble vasket med 1 x 50 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Residuet ble oppløst i varm isopropylalkohol og ble behandlet med oxalsyre. Under avkjøling ble det oppsamlet 4,5 g (61,5 %), sm.p. 208° C. Analyse: Beregnet for cigH23<N>3°6<:>C 54,38 H 6,56 N 11,89 Funnet : C 54,26 H 6,61 N 11,81 Eksempel 55 2, 3- dihydro- 4- ethyl- 2-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) ethyl] pyrido[ 3, 2-}-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1] 3 g (0,01 mol) 2-(2-klorethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido [3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on-hydroklorid ble oppløst i 30 ml pyrrrolidin og ble oppvarmet til 70°C i 30 minutter under omrøring. Etter avkjøling ble innholdene i reaksjons-kolben fortynnet med 4 0 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd og ble ekstrahert med 2 x 30 ml kloroform. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert -til en viskøs brun olje ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Oljen ble tatt opp i varm isopropylalkohol og ble behandlet med oxalsyre. Under avkjøling ble det resulterende faste materiale omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 1,80 g (45,4 %) lysebrune krystaller, sm.p. 185 - 188° C.
Analyse: Beregnet for ci8H25N3°6:
C 56,98 H 6,64 N 11,07
Funnet : C 56,90 H 6,67 N 10,90
Eksempel 56
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( 4- morfolinyl) ethyl] pyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion
4,5 g (0,018 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion ble oppløst i 30 ml morfolin. Løsningen ble oppvarmet under omrøring til
50 - 60° C i 6 timer. Morfolinet ble deretter fjernet ved rotasjonsfordampning (90° C, vakuumpumpe). Residuet ble tatt opp i 100 ml kloroform og ble vasket med 2 x 30 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd. Det organiske lag ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (60° C, vannaspirator). Residuet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 3,26 g (60 %) av lyse gule krystaller, sm.p. 152 - 153° C. Analyse: Beregnet for ci5H21N3°2S: C 58,61 H 6,89 N 13,66 Funnet : C 58,48 H 6,92 N 13,62 Eksempel 5 7 2-[ 2-( dibutylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- oxalat [ 1:1] 4 g (0,016 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion ble suspendert i 30 ml di-n-butylamin. Ca. 10 ml dimethylformamid ble tilsatt til den omrørte blanding inntil oppløsning fant sted. Løsningen ble oppvarmet til 140° C i 3,5 time under omrøring. Di-n-butylamin og dimethylformamid ble fjernet ved rotasjonsfordampning (80° C, vakuumpumpe). Residuet ble deretter fortynnet med 50 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd og ble ekstrahert med 3 x 40 ml kloroform. Kloroformen ble fjernet ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Residuet ble oppløst i kokende isopropylalkohol og ble behandlet med oxalsyre. Under avkjøling ble det resulterende oxalatsalt filtrert og omkrystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 3,2 g (47 %) av gule krystaller, sm.p. 208° C. Analyse: Beregnet for C2^H.j-^N^Oc-S: C 57,38 H 7,57 N 9,56
Funnet : C 57,04 H 7,63 N 9,31
Eksempel 58
2-[ 2-( diethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5 ( 4H)- thion- oxalat [ 1:1] 4 g (0,016 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion ble suspendert i 30 ml diethylamin. Dimethylformamid ble tilsatt til den orarør.te suspensjon inntil oppløsning fant sted (10 ml) .
Den omrørte løsning ble oppvarmet til 65° C i 8 timer. Diethylamin ble fjernet ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator) , og det gjenværende dimethylformamid ble fjernet ved lavt trykk (vakuumpumpe) og 90° C. Residuet ble tatt opp i 100 ml kloroform og ble vasket med 2 x 30 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd. Det organiske lag ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Residuet ble oppløst i kokende isopropylalkohol og ble behandlet med oxalsyre. Under avkjøling ble 1,7 g (28,5 %) av oxalatsaltet erholdt, sm.p. 142 - 144° C.
Analyse: Beregnet for C^<H>^<N->j<O>^<S:>
C 53,25 H 6,57 N 10,95 Funnet : C 53,14 H 6,60 N 10,72 Eksempel 5 9 2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) ethyl] pyrido[ 3, 2- f ]-[ 1, 41- oxazepin- 5 ( 4H)- thion- oxalat [ 1:1] 5 g (0,02 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion ble oppløst i 30 ml pyrrolidin. Løsningen ble oppvarmet til 60 - 80° C i 35 minutter under omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd og ble ekstrahert med 2 x 50 ml kloroform. Det organiske lag ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Restpyrrolidinet ble fjernet ved 90° C og ved vakuumpumpe. Residuet ble oppløst i varm ethanol og ble behandlet med oxalsyre. Under avkjøling ble oxalatsaltet oppsamlet og omkrystallisert to ganger fra ethanol under dannelse av 3,35 g (45 %) produkt, sm.p. 141°C. Analyse: Beregnet for ci7<H>23<N>2°5S: C 53,53 H 6,08 N 11,02
Funnet : C 53,39 H 6,11 N 10,91
Eksempel 6 0
2 , 3- dihydro- 2- [ 2- ( lH- imidazol- l- yl) ethyl ] - 4- me thy 1- py ri do-[ 3, 2- f][ l, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- oxalat [ 2:3]
Til en løsning av 4,5 g (0,018 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-thion 1 35 ml dimethylformamid ble tilsatt 2,20 g (0,038 mol) imidazol. Den resulterende løsning ble oppvarmet til 130° C i 15 timer. Dimethylformamid ble fjernet ved rotasjonsfordampning (80° C, vakuumpumpe), og residuet ble fortynnet med 50 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd. Den vandige løsning ble ekstrahert med 1 x 50 ml kloroform, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordampning (vannaspirator, 70° C). Den resterende olje ble behandlet med oxalsyre i ethanol. 4 g (54 %) av lysegule krystaller ble oppsamlet og omkrystallisert igjen med ethanol, sm.p. 163 - 167° C.
Analyse: Beregnet for C17<H>19<0>7<N>4<S:>
C 48,22 H 4,52 N 13,23
Funnet : C 48,04 H 4,62 N 13,18
Eksempel 61
2 - [ 2- ( dimethylamino) ethyl]- 4- ethyl- 2, 3- dihydropyrido[ 3, 2- f ] -
[ 1, 4]- oxazepin- 5 ( 4H)- thion
5,00 g (0,016 mol) 2- (2-klorethyl)-4-ethyl-2 , 3-dihydropyrido[3,2-f][1,43-oxazepin-5(4H)-thion-hydroklorid ble tilsatt til 20 ml vannfritt dimethylamin. Reaksjons-kolben ble tett forseglet og ble omrørt ved romtemperatur i 6 dåger. Kolben ble åpnet etter avkjøling til 0° C, og dimethy1aminet fikk fordampe ved romtemperatur. Residuet ble tatt opp i 100 ml kloroform og ble vasket med 1 x 30 ml fortynnet vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Restoljen ble oppløst i varm cyclohexan. Under avkjøling ble det oppsamlet 1,76 g (39,4 %) av lysegule krystaller, sm.p. 73° C.
Analyse: Beregnet for C-^H^N^OS:
C 60,18 H 7,58 N 15,03
Funnet : C 60,32 H 7,70 N 15,13
Eksempel 62
2, 3- dihydro- 4- methyl- 2- 12-[ methyl( fenylmethyl) amino] ethyl]-pyrido[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- oxalat [ 1:1]
Til enløsning av 4 g (0,0155 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion i 70 ml kloroform ble tilsatt 10,0 g (0,086 mol) benzyl-methylamin. Løsningen ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket med 2 x 50 ml vann og ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (ca. 70° C, vannaspirator). Residuet ble destillert på en molekyldestil-lasjonsapparåtur ved 165° C/0,1 mm. Residuet ble behandlet med oxalsyre i varm isopropylalkohol. Under avkjøling ble det oppsamlet to masser av krystaller. Renheten av hver masse ble sjekket. De to masser ble kombinert og omkrystallisert sammen i varm isopropylalkohol. Under avkjøling ble det oppsamlet 3,69 g (55 %) av lyse gule krystaller med sm.p. 163 - 166° C,
Analyse: Beregnet for C2iH25N3°5S:
C 58,45 H 5,84 N 9,74
Funnet : C 58,24 H 5,92 N 9,61
Eksempel 63
2, 3- dihydro- 2-[ 2-( methylamino) ethyl)- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- oxalat [ 1:1, 5]
4,0 g (0,16 mol) 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion ble suspendert i en 30 %-ig løsning av methylamin i 70 ml ethanol, og ble omrørt i 56 timer ved romtemperatur. På grunn av ufullstendig omsetning ble reaksjonsløsningen langsomt oppvarmet i løpet av en 2 timers periode til 55° C og omrørt ved denne temperatur i 24 timer. Methylamin ble fjernet ved vannsug i 1,5 time. Den resulterende løsning ble konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator). Restoljen ble tatt opp i 150 ml kloroform og vasket med 2 x 50 ml 2M vandig natriumhydroxyd. Kloroformlaget ble tørket over natrium-sulf at og konsentrert ved rotasjonsfordampning (70° C, vannaspirator) . Residuet ble oppløst i varm ethanol og ble behandlet med oxalsyre. Under avkjøling ble det oppsamlet 2,0 g (37,5 %) av gule krystaller, sm.p. 137 - 138° C.
Analyse: Beregnet for c^5H2o<N>3°7S:
C 46,63 H 5,22 N 10,67
Funnet : C 46,47 H 5,35 N 10,85
Eksempel 64
7- klor- 2, 3- dihydro- 4- methyl- 2-[ 2-[ 1- pyrrolidino) ethyl]-pyrido[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- fumarat [ 1:2, 5]
2?5 g (0,009 mol) 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on ble oppløst i 50 ml pyrrolidin og løsningen ble oppvarmet til 80° C i 1 time. Pyrrolidinet ble fjernet ved rotasjonsfordampning (80° C, vannaspirator) og residuet ble oppløst i 100 ml kloroform. Det organiske lag ble vasket med 2 x 50
ml vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsfordampning (ca. 80° C, vannaspirator). Residuet ble behandlet med fumarsyre og fikk stå over natten. De resulterende krystaller ble oppsamlet og 1,25 g (23,2 %) ble erholdt, sm.p. 164 - 166° C.
Analyse: Beregnet for C^H^N^O^Cl:
C 50,05 H 5,04 N 7,00
Funnet : C 50,22 H 5,14 N 7,02
Eksempel 65
7- klor- 2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido-[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1]
En 2,8 g's (0,01 mol) prøve av 7-klor-2-(2-klorethyl )-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on ble tilsatt til 25 ml dimethylamin og ble omrørt i 96 timer i en forseglet kolbe. Overskudd av amin fikk fordampe og residuet ble fordelt mellom kloroform og fortynnet natriumhydroxyd. Kloroformen ble tørket over natriumsulfat og ble konsentrert. Residuet ble behandlet med 0,7 g oxalsyre i isopropylalkohol. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra det samme løsningsmiddel. Utbyttet var 1,5 g av oxalatsalt (40 %), sm.p. 150 - 156° C.
Analyse: Beregnet for C^^ H^^ N^ O^ Cl:
C 48,20 H 5,39 N 11,24
Funnet : C 48,09 H 5,47 N 11,12
Eksempel 6 6
4- cyclohexyl- 2- [ ( dimethylamino) methylj- 2, 3- dihydropyrido-[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- oxalat
Under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet
i Eksempel 10 ble 2-(klormethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydropyrido [ 3 , 2-f ] [1 , 4 ] -oxazepin-5 (4H) -on (mellomprodukt 35) omsatt med 4 0 % vandig dimethylamin og ble omsatt med oxalsyre i isopropylalkohol.
Eksempel 6 7
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- fenylmethyl- pyrido-[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- oxalat [ 1:1, 5] hemihydrat
En løsning inneholdende 94,2 g (0,6 mol) 2-klornicotinsyre og 100 g (0,54 mol) l-benzyl-3-pyrrolidinol i 800 ml tørr. tetrahydrofuran ble tilsatt ved hurtig tildrypping til en omrørt suspensjon av 52 g (1,3 mol) 60 % natriumhydrid/miheralolje i 500 ml tørr tetrahydrofuran ved til-bakeløpstemperaturen (tilsetningstid var ca. 1 time. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i ytterligere 1,5 time og ble deretter avkjølt til romtemperatur. Ca.
1 liter ethylacetat ble tilsatt og filtreringen forløp util-fredsstillende. Blandingen fikk stå over natten ved romtemperatur og ble deretter konsentrert på rotasjonsfordamperen ved 100° C og 50 mm trykk. Residuet ble oppløst i 1 liter kloroform og pH på løsningen ble justert til 6,15 med hydrogenkloridgass. Til løsningen ble tilsatt under omrøring 383 g (1,0 mol) trifenylfosfin og 383 g (2,48 mol) carbontetraklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og 50 ml ethanol ble tilsatt. Løsningen ble av-kjølt til romtemperatur og ekstrahert tre ganger med 4 00 ml's porsjoner fortynnet saltsyre. Kloroformlaget ble ekstrahert med fortynnet natriumhydroxyd, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Massespektre indikerte nærværet av 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-(fenylmethyl)-pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on (masse 316), trifenylfosfin (masse 262) og trifenylfosfinoxyd (masse 278). En tredjedel av residuet ble kromatografert på høytrykksvæskekromatografen i et lite vel-lykket forsøk på å rense forbindelsen. Den andre 2/3 av residuet ble oppløst i 30 ml kloroform og tilsatt til en
løsning av 30 g dimethylamin i ethanol. Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 4 timer og ble konsentrert på rotasjonsfordamperen. Residuet ble fordelt mellom kloroform og IN saltsyre. Syrelaget ble gjort basisk med natriumhydroxyd og ble ekstrahert med kloroform. Klorof omlaget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet (10 g) ble behandlet med en ekvivalent mengde oxalsyre i en blanding av isopropylalkoholethanol-isopropylether. De resulterende krystaller i en mengde på 9 g (5 %) ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddelblanding, sm.p. 95 - 98°C. Analyse: Beregnet for C44H54N5°i7: C 56,28 H 5,79 N 8,95
Funnet : C 56,61 H 5,76 N 8,77
Eksempel 68
2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydroxypyrido[ 3, 2- f][ 1, 4]-oxazepin- 5( 4H)- on
En løsning av 3,0 g (0,0 06 mol) 2-[2-(dimethyl-aminoethyl]-2,3-dihydro-4-fenylmethylpyrido[3,2-f] [1,4]-oxazepin-5(4H)-on-oxalat [1:1,5]-hemihydrat i ca. 50 ml vann ble gjort basisk med fortynnet vandig natriumhydroxydløsning, og ble deretter ekstrahert med 53 ml's porsjoner benzen.
Det kombinerte benzenekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert på rotasjonsfordamperen (dampbad/50 mm). Residuet ble ytterligere tørket ved 2 ganger azeotrop destillasjon med ca. 50 ml tørr benzen og hvor det ble foretatt fordampning til tørrhet hver gang. Slutt-residuet ble oppløst i 40 ml flytende ammoniakk og små kuler av natrium ble tilsatt under omrøring til løsningen inntil en blå'farve varte i 20 minutter. (Tilsetningen tok ca. 1 time). 3 g ammoniumklorid ble langsomt tilsatt og ammoniak-ken fikk fordampe. Residuet ble suspendert i kloroform og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og residuet kromatografert på en preparativ høytrykksvæskekro-matograf under anvendelse av en silicagelkolonne og ble eluert med 75 % ethylacetat/25 % dimethylformamid. Utbyttet av produktet var 0,1 g (7 %). Det kjemiske ioniserings-masse spektrofotometer ga en topp ved 236 svarende til en molekylvekt på 2 35. H NMR spekteret av forbindelsen ble erholdt i CDCl3inneholdende 1 % tetrarnethylsilan (TMS) og er i overensstemmelse med den foreslåtte struktur og med dimethylformamid (DMF) og mineralolje som mindre forurens-ninger. De kjemiske skiftninger og tilskrivelser er angitt nedenfor:
Eksempel 6 9
2-[ 3-( dimethylamino) propylJ- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- on- fumarat [ 1:1. 5] hemihydrat
Til 5,0 g (0,021 mol) 2-(3-aminopropyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on ble tilsatt under avkjøling i et vannbad, en 88 %-ig vandig løsning av maursyre, 20 g (0,38 mol). Til den resulterende løsning ble tilsatt 10,7 g (0,13 mol) av en løsning av 37 % vandig formaldehyd (inhibert med 13 % methanol). Den resulterende løsning ble oppvarmet på et dampbad i 5,5 timer. Blandingen ble avkjølt og 100 ml fortynnet vandig saltsyre ble tilsatt. Løsningen ble fordampet til tørrhet og residuet ble oppløst i 50 ml vann. Løsningen ble nøytralisert med fortynnet vandig kaliumhydroxyd og ble ekstrahert med fire 50 ml<1>s porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved rota sjonsfordampning. Residuet ble omsatt med fumarsyre i varm isopropylalkohol. Det oppsamlede produkt, 3,0 g (31,8 %)
ble omkrystallisert to ganger fra isopropylalkohol, sm.p.
108 - 110° C.
Analyse: Beregnet for C40H56N6°17:
C 53,81 H 6,32 N 9,41
Funnet : C 53,69 H 6,33 N 9,41
Eksempel 70
2-[ 3-( dimethylamino) propyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido[ 3, 2- f]-[ 1, 4 ]- oxazepin- 5 ( 4H) - thion- oxalat [ 1:21
Til en.', løsning av 11,0 g (0,042 mol) 2-[3-(dimethylamino) propyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-on i 125 ml pyridin ble tilsatt 9,25 g (0,042 mol) fosforpentasulfid. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 3,5 time under omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsløsningen tilsatt til et likt volum av 2 molar kaliumhydroxyd. Blandingen ble ekstrahert med 800 ml methylenklorid i flere porsjoner. Den organiske fase ble vasket med tre 100 ml's porsjoner fortynnet kaliumhydroxyd, ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning (vannaspirator, 70° C). Restoljen ble underkastet redusert trykk fra vakuumpumpen i 2 timer ved 90° C, og ble deretter avkjølt og omsatt med oxalsyre i isopropylalkohol. To masser på 4,5 og 3,1 g ble oppsamlet, kombinert og omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 6,5 g (34 %) av gule krystaller, sm.p. 136 - 138° C.
Analyse: Beregnet for C-^g<H>^<N>^<OgS:>
C 47,05 H 5,42 N 9,16
Funnet : C 46,76 H 5,75 N 9,04
Eksempel 71
7- klor- 2-[ 2-( dimethylamino) ethyl]- 2, 3- dihydro- 4- methylpyrido-[ 3, 2- f][ 1, 4]- oxazepin- 5( 4H)- thion- fumarat [ 1:1] hemihydrat, hemiisopropylalkoholat
Til 55 ml av en methanolisk løsning inneholdende
57 vol% dimethylamin ble tilsatt 2,50 g (0,009 mol) 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion. Reaksjonskaret ble forseglet og fikk stå i 16 timer. Tynnskiktskromatografi indikerte at omsetningen var ca. 6 0 %. Løsningen ble gradvis oppvarmet til 45°C (oppvarmes i ca. 5 timer). Methanol og uomsatt dimethylamin ble fjernet ved rotasjonsfordampning - (vannaspirator, 60° C) . Residuet ble tatt opp i 100 ml kloroform og løsningen ble vasket med to 40 ml's porsjoner vann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning. Residuet ble omsatt med fumarsyre i isopropylalkohol. De resulterende krystaller, 1,4 3 g (36,5
%) ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og tørket grundig i en tørkepistol, sm.p. 98 - 104° C.
Analyse: Beregnet for C37H54N6°]_2C^2S2:
C 48,84 H 5,98 N 9,23
Funnet : C 48,82 H 5,80 N 9,37
Farmasøytiske preparater
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater for administrering til en pasient omfattende som aktive bestanddeler,- minst én av forbindelsene av formel I i forbindelse med en farmasøytisk bærer eller eksipient. Forbindelsene presenteres således i et terapeutisk preparat egnet for oral, rectal, parenteral, subcutan, intramusku-lær, intraperitoneal, intravenøs eller intranasal administrering. Således kan for eksempel preparater for oral administrering være i form av eliksirer, kapsler, tabletter eller belagte tabletter inneholdende bærere som vanligvis anvendes innen det farmasøytiske område. Egnede tablette-ringseksipienter innbefatter lactose, potet og maisstivelse, talkum, gelatin og stearin- og siliciumsyrer, magnesiumstearat og polyvinylpyrrolidon.
For parenteral administrering kan bæreren eller eksipienten omfatte en steril parenteral akseptabel væske, f.eks. vann eller arachisolje inneholdt i ampuller.
I preparater for rectal administrering kan bæreren være sammensatt av en stikkpillebase, f.eks. kakaosmør eller et glycerid.
Påføring til nese, svelg og bronchialområde kan foretas i form av et gurglemiddel eller en aerosolspray inneholdende små partikler av forbindelsen av formel I i et spray eller i tørr pulverform.
Fortrinnsvis formuleres preparatene som enhetsdoser, hvor hver enhet er tilpasset til å gi en bestemt dose aktiv bestanddel. Tabletter, belagte tabletter, kapsler, ampuller og stikkpiller er eksempler på foretrukne doserings-former. Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel ut-gjør en effektiv mengde, dvs. slik at en egnet effektiv dose vil være i overensstemmelse med den anvendte .doserings-form. De eksakte individuelle doser såvel som de daglige doser vil selvsagt bli bestemt etter standard medisinsk praksis under ledelse av en lege eller veterinær. Generelt har farmakologiske tester på marsvin sammenlignet med visse andre antihistaminlegemidler antydet at en effektiv dose for en voksen pasient vil være i området fra 2 til 8 mg for de mer aktive forbindelser.
Basert på dyredata taes i betraktning enhetsdoser inneholdende en mengde av forbindelsen ekvivalent med 0,03 til 0,10 mg av aktiv forbindelse pr. kg kroppsvekt. Daglige doser på 0,2 til 0,6 mg/kg. kroppsvekt taes i betraktning for mennesker og selvsagt kan flere små enhetsdoseringsformer administreres. Eksempler på doseringspreparater er som følger:
Kapsler:
Prosedyre for tabletter:
1. Bland 1, 2, 3, 4 i store mengder.
2. Tilsett tilstrekkelig med vann porsjonsvis for å blande blandingen fra trinn 1 under forsiktig omrøring etter hver tilsetning. Slike tilsetninger av vann og omrøringer fort-settes inntil massen er av slik konsistens at en omdannelse til våte granuler muliggjøres. 3. Den våte masse omdannes til granuler ved at den føres gjennom en oscillerende granulator under anvendelse av en 8 mesh sikt.
4. De våte granuler tørkes deretter i en ovn ved 60° C.
5. De tørre granuler smøres med magnesiumstearat.
6. De smurte granuler presses på en egnet tablettpresse.
Prosedyre:
1. Oppløs den aktive bestanddel i bufferløsningen.
2. Filtrer aseptisk løsningen fra trinn 1.
3. Den sterile løsning fylles nå aseptisk i sterile ampuller.
4. Ampullene forsegles under aseptiske betingelser.
Prosedyre:
1. Smelt 2 og 3 dammen og omrør inntil jevn blanding oppnås. 2. Oppløs nr. 1 i den smeltede masse fra trinn 1 og omrør inntil jevn masse erholdes. 3. Hell den smeltede masse fra trinn 2 i stikkpilleformer og avkjøl. 4. Fjern stikkpillene fra formene og innpakk disse.
Terapeutiske preparater for å bekjempe histamin i enhetsdoseringsform, omfattende en farmasøytisk bærer og en effektiv mengde av én.forbindelse av formel I eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav er derfor en utførelsesform av oppfinnelsen.
Claims (9)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et aromatisk eller heterocyklisk oxazepin eller thiazepin av formel
hvori A betegner en aromatisk ring med to av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepin eller thiazepindelen,
valgt fra gruppen bestående av benzen, nafthaien eller et pyridin i en hvilken som helst av dets fire stillinger, hvor enhver av ringene eventuelt kan være substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl, B og E er valgt fra oxygen eller svovel og kan være like eller forskjellige, R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl, hvilken fenyl eventuelt kan være substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl, n er 1, 2 eller 3, Z er valgt fra gruppen bestående av -NR 'R^, 1-H-pyrazol-yl eller lH-imidazol-l-yl, R <1> og R er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-lavere alkyl, hvilken fenyl eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller cyano eller hvor R' og R 2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-substituert piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert piperazin-l-yl og 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl og farmasøytisk akseptable salter derav, forutsatt at når R er hydrogen e- Z aldri et primært eller sekundært amin, og forutsatt at når n = 3, er Z ikke lH-pyrazol-l-yl, lH-indol-l-yl, 2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl, 2-methyl-pyrrolidin-l-yl eller 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, karaterisert ved at
Trinn 1) en forbindelse av formel
hvori A betegner en aromatisk ring valgt fra benzen, nafthaien eller et pyridin i en hvilken som helst av dets fire stillinger, hvor enhver av ringene eventuelt kan være substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
E er oxygen eller svovel,
R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl, hvilken fenyl eventuelt kan være substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl, R 3er hydrogen eller et syrenøytraliserende ion, og n er 1 eller 2, halogeneres under dannelse av en forbindelse av formel
eller dens fri base hvori X er klor eller brom, og A, E, R, Y og n er som tidligere angitt,
Trinn 2) en forbindelse fremstilt i trinn A, kon
denseres for dannelse av en forbindelse av formel
hvori A, E, R, n, X og Y er som definert i tri-n A og hvor A nå har to av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepin eller thiazepindelen,
Trinn 3) en forbindelse fremstilt i trinn 2 omsettes eventuelt med et sulfuriseringsmiddel under dannelse av et azepinthion av formelen
hvori A, E, R, ri, X og Y er som definert i trinn 2,
Trinn 4) om nødvendig, omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn 2 med et alkalimetallcyanid under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori A, E, Y og R er som definert i trinn 2,
Trinn 5) en halogenforbindelse fremstilt i trinn 2 eller 3, omsettes med en forbindelse av formelen
ZH
hvori Z er valgt fra -NR1R 2, lH-pyrazol-l-yl, eller 1H-imidazol-l-yl hvori R' og R 2er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-lavere alkyl hvori fenyl eventuelt kan være substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller cyano eller R <1> og R 2sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piperidinyl, 4-substituert piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert piperazin-l-yl og 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori A, E, R, n og Y er som definert i trinn 2, Z er det samme som i ZH-forbindelsen og B er et oxygen- eller svovel-atom,
Trinn 6) eventuell omsetning av en forbindelse fremtilt i trinn 5) hvori B er et oxygenatom, med et sulfuriseringsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori A, E, R, n, Y og Z er som definert i trinn 5,
Trinn 7) redusering av en cyanoforbindelse frem
stilt i trinn 4) til et primært amin av formelen
hvori A, E, Y og R er som definert i trinn 2 og 4,
Trinn 8) om nødvendig omsetning av et primætt amin
fremstilt i trinn 5 eller 7 av formelen
hvori A, E, Y og R er som definert i trinn 2, med én av de følgende reaktanter eller sett av reaktanter:
a) formaldehyd og maursyre under dannelse av et tertiært dimethylamin,
b) et dihalogenid under dannelse av et heterocyklisk amin,
c) et dialdehyd og natriumcyanborhydrid under dannelse av et heterocyklisk amin,
d) like molare mengder av et aldehyd eller ketan og natriumcyanborhydrid med stort overskudd av det ovenfor angitte primære amin under dannelse av et sekundært amin,
e) like molare mengder av det primære amin og natrium-cyanborhydrid med minst to ekvivalenter aldehyd eller ketan under dannelse av et tertiært amin,
f) i rekkefølge: trifluoraoetylklroid, alkyl eller fenylalkylhalogenid, kaliumhydrid og kaliumhydroxyd under dannelse av et sekundært amin,
idet alle forbindelser omfattes av formelen
1 2 hvori A, E, Y og R er som definert i trinn 2 og Z er -NR R 1 2
hvori R og R er lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-lavere alkyl, hvor fenyl kan eventuelt være substituert med halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller 1 2
cyano og R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-substituert piperdin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazin-l-yl eller 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, og sulfurisering av azepinonet eller thiazepinonet under dannelse av et tilsvarende thion,
Trinn 9) om nødvendig, omsetning av en benzyl eller substituert benzylforbindelse hvori Z er et tertiært amin erholdt i trinn 5, 6 eller 8 av formelen hvori A, E og Y er som definert i trinn 2 og Z er ethvert
radikal som definert under Z i kravets overgrep, men med de tidligere angitte forbehold, idet Z aldri kan være et primært eller sekundært amin, med natrium og ammoniakk under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori A, E og Y er som definert i trinn 2, (n = 1 - 3) og Z er det samme som utgangsforbindelsen i dette trinn,
Trinn 1.0) eventuell omsetning av den fri base av en hvilken som helst forbindelse fremstilt i trinn 5 til 9, med en farmasøytisk akseptabel syre eller kvartært dannende halogenid eller sulfat under dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av et aromatisk eller heterocyklisk oxazzpin eller thiazepin av formelen
hvori A betegner en aromatisk ring med to av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepin eller thiazepindelen, valgt fra gruppen bestående av benzen, nafthalen eller et pyridin i en hvilken som helst av dets 4-stillinger, eventuelt substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra grup pen bestående av halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
B og E er valgt fra oxygen eller svovel og kan være like eller forskjellige,
R er valgt fra gruppen valgt fra lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl hvori fenyl eventuelt er substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
n er 1 eller 2,
Z betegner -N-R 1 R 2, lH-pyrazol-l-yl eller lH-imidazol-l-yl, R 1 og R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, ..cycloalkyl og fenyl-lavere alkyl eventuelt substituert på fenylringen med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller 1 2
cyano, eller hvor R og R sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethylpyrrolidin-l-yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piperidinyl, 4-substituert piperazin-l-yl, 4-morfolinyl- 1-piperazinyl, 4-substituert piperazin-l-yl og 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at
Trinn A) en forbindelse av formelen
hvori A betegner en aromatisk ring valgt fra benzen, nafthaien, eller et pyridin i en hvilken som helst av dets 4 stillinger, hvori enhver av ringene eventuelt kan være substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl, og hvor E, R og n er som ovenfor definert og R^ er hydrogen eller et syresalt-nøytraliserende ion, under dannelse av et syrehalogenid av formelen
eller dets fri base, hvori X er klor eller brom, og A, E, R, n og Y har de tidligere angitte betydninger,
Trinn B) en forbindelse fremstilt i trinn A)
kondenseres under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori A, E, R, n X og Y er som :definert i trinn A, og hvor A nå har to av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepin eller thiazepindelen,
Trinn C) eventuell omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn B med et sul furiseringsmiddel, under dannelse av et azepinthion av formelen
hvori A, E, R, n, X og Y er som definert i trinn b,
Trinn D) omsetning av en halogenforbindelse fremstilt i trinn B eller C med en forbindelse av formelen
ZN
hvori Z er valgt fra -NR 1 R 2, lH-pyrazol-l-yl eller 1H-imidazol-l-yl, hvori R 1 og R 2 er valgt fra hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl og fenyl-lavere alkyl, eventuelt substituert på fenylringen med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro, trifluormethyl eller cyano, eller hvor R 1 og R 2 sammen med det tilstøtende nitrogenatom kan danne en heterocyklisk rest valgt fra gruppen bestående av 1-pyrrolidinyl, 2,5-dimethyl-pyrrolidin-l-yl, 2-methylpyrrolidin-l-yl, 1-piperidinyl, 4-substituert piperidin-l-yl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl, 4-substituert piperazin-l-yl og 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori A, E, B, R, n og Y er som definert i trinn B, og Z er det samme som i ZH-forbindelsen,
Trinn E) eventuell omsetning av en forbindelse fremstilt i trinn D), hvori B er et oxygenatom, med et sulfuriseringsmiddel, under dannelse av en forbindelse av formelen
hvori A, E, R, Z, n og Y er som ovenfor definert, og
Trinn F) eventuell omsetning av en fri base av en hvilken som helst forbindelse fremstilt i trinn D eller E med a) en farmasøytisk akseptabel syre, b) et lavere alkylhalogenid, eller c) et lavere alkylsulfat under dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstilling av 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-on , ..eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[ 2-(4-morfolino)-ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 4-benzyl-2,3-dihydro-2-[2-(4-morfolino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 4-benzyl-2,3-dihydro-2-[2-(methylamino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 4-benzyl-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-4-methy1-2-[2-(4-morfolino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,3-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1, 4 ]-oxazepin-5,(4H)-on , eller
2- [ 2- (dimethylamino) ethyl] -2 , 3-dihydro-4-me thylpyrido [3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 4-benzyl-2,3-dihydro-2-[2-(4-morfolino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-thion, eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(methylamino)ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-2-[2-(4-hydroxy-4-fenyl)piperidinylethyl]-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller
2.3- dihydro-4-methyl-2-[1-(4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydro)-pyridinyl]ethyl]-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 8-klor-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-l, 4-benzoxazepin-5 (4H)-thion, eller 8-klor-2-[2- (dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5 (4H)-on, eller 7-brom-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,1-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[4,3-f]-1.4- oxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyInafth[2,3-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 7-klor-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-on, eller
2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion-methjodid, eller 7-klor-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylnafth-[2,1-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-7-methoxy-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-on, eller 7-brom-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-thiazepin-5(4H)-on, eller
2-[2 -(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrid-[3,2-f]-[1,4]-thiazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,4-f-[1,4]-oxazepiri-5(4H)-on, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[3,4-]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2-(3-aminopropyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-ihydro-4-methyl-2-[2 -(4-morfolinyl)ethyl]-pyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-4-methy1-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-pyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2-[2-(dibutylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1, 4 ]-oxazepin-5 (4H)-on, eller 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2 -(1-piperidinyl)ethyl]pyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-methyl(fenylmethyl)amino]ethyl]-pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(methylfenylamino)ethyl]pyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2-[2-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)ethyl]-pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller
2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(lH-pyrazol-l-yl)ethyl]pyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-2-[2-(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-4-methylpyrido-[3,2-f] [1,4]-oxazepin-5 (4H)-on, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-4-ethyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2- (4-morfolinyl)ethyl]-pyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dibutylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5/4H)-thion, eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]pyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2,3-dihydro-2-[2 -(lH-imidazol-l-yl)ethyl]-4-methylpyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f]-[1,4J-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-[methyl(fenylmethyl)amino]ethyl]-pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2,3-dihydro-2-[2-(methylamino)ethyl)-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 7-klor-2,3-dihydro-4-methyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)-pyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 7-klor-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[3,2-fJ[1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-fenylmethylpyrido-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-on, ;eller 2-[3-(dimethylamino)propyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-on eller 2-[3-(dimethylamino)propyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f]-[1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 7-klor-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-4-methylpyrido-[3,2-f]-oxazepin-5(4H)-thion eller et farmasøytisk salt derav.
4. En forbindelse av formel
hvori A betegner et aromatisk eller heterocyklisk ringsystem med to av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepin eller thiazepindelen, valgt fra gruppen bestående av benzen, nafthaien, pyridin i en hvilken som helst av dets fire stillinger, og hvor av ringsystemene er eventuelt substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluor-me thyl,
B og E er valgt fra oxygen eller svovel og kan være like eller forskjellige,
R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl hvori fenyl eventuelt er substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
n er 1 eller 2,
X er halogen valgt fra klor, brom eller cyano,
og syreaddisjonssalter derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den har 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 4-benzyl-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth-[2,3-f][1,4]-oxazepin-5 (4H) -on , eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 (4H) -on , eller 8-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 7-brom-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methy1-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller
7- klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,1-f] [1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller
2- (2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,3-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller
8- klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-thion, eller 7-brom-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller
2- (2-klorethyl) -2 ,.3-dihydro-4-methylnaf th [2 ,1-f ] [1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[4,3-f] [1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4-me thyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller
2- (2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f] [1,4]-thiazepin-5 (4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-thiazepin-5(4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,4-f] [1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,4-f] [1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxopyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-2-propannitril, eller 2-(2-klorethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5-(4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller
7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][l,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido t 3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2-(klormethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f] [1,4]-oxazepin-5 (4H)-on eller et syreaddisjonssalt derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et aromatisk eller heterocyklisk oxazepin av formel
hvori A er valgt fra et aromatisk eller heterocyklisk ringsystem med to av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepin eller thiazepindelen, valgt fra benzen, nafthylen, pyridin i en hvilken som.helst av dets fire stillinger, hvor enhver av ringsystemene eventuelt er substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
B og E er valgt fra oxygen eller svovel og kan være like eller forskjellige,
R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl hvori fenyl eventuelt er substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
n er 1 eller 2,
X er halogen valgt fra klor, brom eller cyano,
og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at
Trinn 1) en forbindelse av formel
hvori A, E, R, n og Y er som ovenfor definert, med det unntak at de to carbonatomer i A ikke er bundet ved oxazepin eller thiazepinringene^ og R"^ er ikke hydrogen eller et syre-salt nøytraliserende ion, under dannelse av et syrehalogenid av formel
éller dets fri base hvori X er klor eller brom og A, E, n, R og Y er som ovenfor definert,
Trinn 2) kondensering av forbindelsen fremstilt i Trinn 1 under dannelse av et oxazepinon eller thiazepinon av formel
hvori A, E, X, n og Y er som definert i Trinn 1 og A har 2 ~ av dets carbonatomer holdt gjensidig med oxazepin eller thiazepindelen,
Trinn 3) om nødvendig omsetning av forbindelsen fremstilt i Trinn 2 med et sulfuriseringsmiddel under dannelse av et oxazepinthion eller thiazepinthion av formel
hvori A, E, R, X, Y og n er som ovenfor definert.
Trinn 4) om nødvendig, omsetning av en forbindelse fremstilt i Trinn 2 med et alkalimetallcyanid under dannelse av en forbindelse av formel
hvori A, E, Y og R er som definert i Trinn 2,
Trinn 5) eventuell halogenering av en forbindelse
fremstilt i Trinn 2 eller 4 av formel
hvori E og R er som ovenfor definert og X er klor, brom eller cyano, med sulfurylklorid i et egnet løsningsmiddel under dannelse av en forbindelse av formel
hvori E og R er som ovenfor definert og X er klor, brom eller cyano.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 for fremstilling av 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on eller 4-benzyl-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[ 2 , 3-f ] [ 1, 4 ] - oxazepin-5(4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 8-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 7-brom-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller
7- klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,1-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-on,
eller 2- (2-klorethyl) -2 , 3-dihydro-8-methoxy-4-methyai-l, 4-benzoxazepin-5 (4H)-on, eller 2-(2-klorethvl)-2,3-dihydro-4-arethvl-l,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpvrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 (4H) -thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,3-f][1,4]-oxazepin-5 (4H) -thion , eller
8- klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-thion, eller 7-brom-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylnafth[2,1-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[4,3-f][l,4]oxazepin-5(4H)-on, eller 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5 (4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[4,3-f][1,4]-oxazepin-5 (4H ) -thion , eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-7-methoxy-4-methyl-1,4-benzoxazepin-5(4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-thiazepin-5 (4H) -on eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][l,4]-thiazepin-5(4H)-thion, eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3f 4-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-on , eller 2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,4-f][l,4]-oxazepin-5(4H)-thion, eller 2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-5-oxopyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-2-propannitril, eller
2-(2-klorethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][l,4]-oxazepin-5 (4H)-on, eller 2-(2-klorethyl)-4-ethyl-2,3-dihydropyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 ( 4H) -thion , eller 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[ 3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on, eller 7-klor-2-(2-klorethyl)-2,3-dihydro-4-methylpyrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5 (4H)-thion, eller 2-(klormethyl)-4-cyclohexyl-2,3-dihydro-yrido[3,2-f][1,4]-oxazepin-5(4H)-on eller et syreaddisjonssalt derav.
8. En forbindelse av generell formel
hvori A betegner et aromatisk eller heterocyklisk ringsystem valgt fra benzen, nafthaien eller pyridin i en hvilken som helst av dets fire stillinger, hvor et hvert av ringsystemene eventuelt er substituert med én eller to Y-radikaler valgt fra gruppen bestående av halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
R er valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl-lavere alkyl hvori fenyl eventuelt er substituert med én eller to radikaler valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro eller trifluormethyl,
n er 1 eller 2,
X er valgt fra klor, brom eller fluor og E er valgt fra svovel eller oxygen.
9. Forbindelse av generell formel
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO900132A NO900132D0 (no) | 1982-09-30 | 1990-01-10 | Aromatiske eller heterocykliske oxazepiner og thiazepinersamt fremgangsmaate for fremstilling derav. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43150082A | 1982-09-30 | 1982-09-30 | |
US52755983A | 1983-08-29 | 1983-08-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO833297L true NO833297L (no) | 1984-04-02 |
Family
ID=27029064
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO833297A NO833297L (no) | 1982-09-30 | 1983-09-14 | Fremgangsmaate ved fremstilling av aromatiske eller heterosykliske oxazepiner eller thiazepiner |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR890002093B1 (no) |
DK (1) | DK450683A (no) |
EG (1) | EG17485A (no) |
ES (3) | ES8607956A1 (no) |
FI (1) | FI78102C (no) |
GR (1) | GR81284B (no) |
HU (2) | HU199811B (no) |
IL (1) | IL69760A (no) |
NO (1) | NO833297L (no) |
NZ (1) | NZ205813A (no) |
PL (6) | PL144480B1 (no) |
PT (1) | PT77431B (no) |
YU (1) | YU45891B (no) |
-
1983
- 1983-09-14 NO NO833297A patent/NO833297L/no unknown
- 1983-09-16 FI FI833319A patent/FI78102C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-18 IL IL69760A patent/IL69760A/xx unknown
- 1983-09-21 GR GR72489A patent/GR81284B/el unknown
- 1983-09-26 PL PL1983243953A patent/PL144480B1/pl unknown
- 1983-09-29 DK DK450683A patent/DK450683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-09-29 NZ NZ205813A patent/NZ205813A/en unknown
- 1983-09-29 PT PT77431A patent/PT77431B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 PL PL1983254627A patent/PL145530B1/pl unknown
- 1983-09-29 PL PL1983254630A patent/PL143324B1/pl unknown
- 1983-09-29 PL PL1983254628A patent/PL144549B1/pl unknown
- 1983-09-29 ES ES526086A patent/ES8607956A1/es not_active Expired
- 1983-09-29 PL PL25462683A patent/PL254626A1/xx unknown
- 1983-09-29 YU YU195183A patent/YU45891B/sh unknown
- 1983-09-29 HU HU844018A patent/HU199811B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 PL PL1983254629A patent/PL144550B1/pl unknown
- 1983-09-29 HU HU833395A patent/HU195649B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 KR KR1019830004634A patent/KR890002093B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-10-01 EG EG613/83A patent/EG17485A/xx active
-
1985
- 1985-05-30 ES ES543661A patent/ES8802304A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-30 ES ES551422A patent/ES8802574A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0109562B1 (en) | Succinimide derivatives and their production | |
JP2656189B2 (ja) | ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−3−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤 | |
US4592866A (en) | Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof | |
WO2000009506A1 (fr) | Derives de 1h-imidazopyridine | |
IE68346B1 (en) | Condensed heterocyclic compounds their production and use | |
NZ236105A (en) | 6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4] diazapin-6-one (and thione) derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
NO171017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cykliske aminderivater | |
DK163304B (da) | Glutarimidderivat, fremgangsmaade til dets fremstilling og dets anvendelse som angstdaempende og antihypertensivt middel | |
HU209301B (en) | Process for producing serotonine antagonists and pharmaceutical compositions comprising same | |
NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
EP0107930B1 (en) | Fused aromatic oxazepinones and sulphur analogues thereof and their preparation and use in counteracting histamine | |
US4705853A (en) | Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof | |
CA2014885C (en) | 6,11-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of aids | |
EP0026469B1 (en) | Dibenzazepine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
US4812565A (en) | Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof | |
NO833297L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av aromatiske eller heterosykliske oxazepiner eller thiazepiner | |
US6337397B1 (en) | Pyrimidine derivatives and their salts, useful for making benzoxazepine derivatives | |
US4746657A (en) | Fused aromatic tetrahydroazepinones (and thiones) | |
NO900132L (no) | Aromatiske eller heterocykliske oxazepiner og thiazepinersamt fremgangsmaate for fremstilling derav. | |
DK175200B1 (da) | Broforbundne bicycliske imider med en 4-[4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl]butylgruppe knyttet til imidnitrogenatomer og antipsykotisk farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
US4604388A (en) | Fused aromatic oxazepinones, thiazepinones, diazepinones and sulfur analogs thereof in a method of counteracting histamine | |
NO309900B1 (no) | (2-morfolinylmetyl)benzamid-derivater | |
KR890001184B1 (ko) | 융합된 방향족 디아제피논 및 이의 황동족체 | |
KR890002103B1 (ko) | 치환된 방향족 또는 헤테로사이클릭환 화합물 | |
NO853665L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av aromatiske 1,4-oxazepino ner og thioner. |