Opis patentowy opublikowano: 89 05 312 144 550 ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma rodnikami takimi jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa nitrowa lub trifluorometylowa, n oznacza liczbe 1 lub 2, X oznacza atom chloru, bromu lub grupe cyjanowa. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez ich sole addycyjne z kwasami.Dla celów dalszej definicji symboli we wzorach oraz dalej w tekscie opisu i w zastrzezeniach, poszczególne okreslenia maja nastepujace znaczenia.Okreslenia „nizsza grupa alkilowa" obejmuje rodniki o prostym i rozgalezionym lancuchu, zawierajace do 8 atomów wegla wlacznie, na przyklad takie jak grupa metylowa, etylowa, propy¬ lowa, izopropylowa, butylowa, Il-rzed. butylowa, Ill-rzed. butylowa, amylowa, izoamylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa i podobne. „Nizsza grupa alkoksylowa" odpowiada wzrostowi -O-nizsza grupa alkilowa.„Grupa cykloalkilowa" obejmuje zasadniczo cykliczne rodniki alkilowe zawierajace 3-9 ato¬ mów wegla, czyli takie grupy jak cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksy- lowa, metylocykloheksylowa, cykloheptylowa i podobne.Okreslenia „atom chlorowca" lub „chlorowiec" oznaczaja fluor, chlor, brom i jod, jesli nie okreslono wyraznie inaczej.Sposób wytwarzania aromatycznych lub heterocyklicznych oksazepin lub tiazepin o wzorze 2 omówionych powyzej, wedlug wynalazku polega na chlorowcowaniu zwiazku o wzorze 4b, w którym A oznacza pierscien aromatyczny lub heterocykliczny, taki jak pierscien benzenu, nafta¬ lenu lub pirydyny, ewentualnie podstawiony w dowolnej zjego czterech pozycji jednym lub dwoma rodnikamiY, takimijak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa nitrowa lub trifluorometylowa, E oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa lub fenylo-nizszoalkilowa, w której grupa fenylowa moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma rodnikami takimi jak atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa nitrowa lub trifluorometylowa, R3 oznacza atom wodoru lub jon neutralizujacy kwas, zas n oznacza liczbe 1 lub 2, w wyniku czego otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3 lub jego wolna zasade, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, zas A, E, R, Y i n maja znaczenie podane powyzej, (zobojetnianiu w razie koniecznosci) ogrzewaniu halogenkowej pochodnej kwasu karboksylowego o wzorze 3 w rozpuszczalniku, az do zamkniecia pierscienia oksazepiny lub tiazepiny i otrzymania zwiazku o wzorze 2a, w którym A, E, R, X, Y i n maja znaczenie podane powyzej i A ma juz dwa atomy wegla wspólne z reszta oksazepiny lub tiazepiny, ewentualnie poddaniu zwiazku o wzorze 2a reakcji ze srodkiem sulfuryzujacym w celu otrzymania oksazepinotionu lub tiazepinotionu o wzorze 2b, w którym A, E, R, n, X iY maja znaczenie podane powyzej albo ewentualnej reakcji zwiazku o wzorze 2a z cyjankiem metalu alkalicznego, w wyniku której otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2c, w którym A, E, Y i R maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie poddaje sie go reakcji z kwasem.Jako odpowiednie srodki chlorowcujace stosuje sie halogenki tionylu, trifenylofosfine i tetra- halogenek wegla, pentahalogenki fosforu, trihalogenki fosforu i dihalogenek trifenylofosfiny, korzystnie halogenki tionylu.Jako srodek sulfuryzujacy stosuje sie dowolny srodek lub mieszanine srodków, które przeksz¬ talcaja oksazepinony lub tiazepinony w odpowiednie oksazepinotiony i tiazepinotiony, takie na przyklad jak 2,4-bis/4-metoksyfenylo/-l,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disiarczek albo mieszanina pieciosiarczku fosforu i siarczku metalu alkalicznego lub mieszanina pieciosiarczku fosforu i pirydyny.Schemat przedstawiony na rysunku ilustruje wytwarzanie zwiazków o wzorze 2 sposobem wedlug wynalazku z uwglednieniem otrzymywania zwiazków wyjsciowych.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 4b zawierajace grupe kwasu karboksylowego lub jon neutralizu¬ jacy kwas, takijakjon jego soli z metalem alkalicznym zwiazana z pierscieniem A w pozycji orto w stosunku do wiazania eterowego,jako zasadniczo czyste substancje lub korzystnie jako mieszanina reakcyjna otrzymana w wyniku hydrolizy prekursorów posiadajacych w tej samej pozycji orto funkcyjne grupy karbamylowa, cyjanowa lub estrowa kwasu karboksylowego, bez wyodrebniania kwasu karboksylowego (lub jego soli) — patrz Schemat przedstawiony na rysunku — poddaje sie reakcji z dowolnym odpowiednim srodkiem chlorowcujacym, takim jak opisano powyzej, korzy-144 550 3 stnie z chlorkiem tionylu lub trifenylofosfina i czterochlorkiem wegla. Chlorowcowanie prowadzi sie w dowolnym odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w nadajacym sie do ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, rozpuszczalniku organicznym lub w nadmiarze srodka do chlorowcowania, takiego jak korzystny chlorek tionylu. Chlorowcowanie mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur, na przyklad od temperatury pokojowej do 100°C i powyzej, ale korzystnie w temperaturze 50-80°C, który to zakres obejmuje temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna chloroformu albo chlorku tionylu. Kiedy jako srodowisko reakcji stosuje sie nadmiar srodka do chlorowcowania, takiego jak chlorek tionylu, wówczas korzystnie odparowuje sie go. Kiedy natomiast stosuje sie rozpuszczalnik taki jak chloroform, mozna go odparowac, ale nie jest to konieczne. W kazdym przypadku, roztwór zawierajacy rozpuszczalnik i zwiazki o wzorze 3, wzglednie pozostalosc skladajaca sie ze zwiazków o wzorze 3, której sklad potwierdzono przez badanie widma w podczerwieni, nadaja sie do wykorzystania w nastepnym etapie.Chlorowcowane zwiazki o wzorze 3, jesli nie sa juz w rozpuszczalniku, rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w chloroformie i zwykle zobojetnia lub alkalizuje, korzystnie trzeciorzedowa amina, taka jak trietyloamina, po czym ogrzewa sieje w temperaturze i przez czas dostateczny dla zwiazania grupy karbonylowej z zasadowym atomem azotu i rozerwania cyklicznej aminy z utworzeniem 2-/2-alkilochloro- lub bromo-/oksazepin lub -tiazepin o wzorze 2a, na przyklad ogrzewa sie w trietyloaminie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Jesli tendencja do zamkniecia pierscieniajest dostatecznie duza, mozna wyeliminowac zobojetnianie lub alkalizowanie. Zwiazki o wzorze 2a mozna wyodrebniac w konwencjonalny sposób, na przyklad przez podzial pomiedzy odpowiedni rozpuszczalnik organiczny lub mieszanine rozpuszczalników a wodny roztwór kwasu lub zasady, a nastepnie przez wysuszenie i odparowanie warstwy organi¬ cznej i rekrystalizacje pozostalosci z odpowiedniego rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorze 2a mozna ewentualnie przetwarzac na oksazepinotion lub tiazepinotion o wzorze 2b, ogrzewajac je razem ze srodkiem sulfuryzujacym w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen. Tion o wzorze 2b mozna wyodrebniac w konwencjonalny sposób, na przyklad przez podzial pomiedzy rozpuszczalnik organiczny a rozcienczony roztwór zasady metalu alkalicznego i krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak etanol.Oksazepinon lub tiazepinon o wzorze 2a poddaje sie ewentualnie reakcji z cyjankiem potaso¬ wym, korzystnie w goracym protonowym rozpuszczalniku,w obecnosci katalizatora przenoszenia fazy, takiego jak bromek tetrabutyloamoniowy. Otrzymany cyjanozwiazek ekstrahuje sie nastep¬ nie do odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak octan etylu i otrzymany roztwór suszy sie i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z odpowiednego rozpuszczalnika, takiego jak miesza¬ nina octanu etylu i eteru izopropylowego albo sam octan etylu. Otrzymane zwiazki zawieraja cyjanometylowe i cyjanoetylowe lancuchy boczne (n=l lub 2), co prowadzi do przedluzenia lancucha bocznego do rodnika aminopropylowego (n = 3), wzglednie przy alternatywnym substra- cie do przedluzenia lancucha metylowego do rodnika aminometylowego.Zwiazkami posrednimi w wytwarzaniu zwiazku o wzorze 2 sa nowe zwiazki o wzorze 3, w którym A, E, R, n i Y maja znaczenie podane powyzej dla zwiazków o wzorze 2, zas X oznacza atom chloru lub bromu.Zwiazkami wyjsciowymi do wytwarzania zwiazków o wzorze 4b sa zwiazki o wzorze 4a, w którym A, E, R, n i Y maja znaczenie podane powyzej dla zwiazków o wzorze 2, zas Q oznacza grupe -C/O/-NH2, -CN lub -C/O/-OR , gdzie R3 oznacza atom wodoru, jon metalu alkalicznego lub rodnik estryfikujacy. Zwiazki o wzorze 4a sa nowe, z wyjatkiem przypadku, gdy A oznacza grupe fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, zas E oznacza atom tlenu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A, B, E, R i Y maja znaczenie okreslone powyzej, n oznacza liczbe 1,2 lub 3, a Z oznacza grupe -NR^*1, 1-H-pirazol-l-ilowa lub lH-imidazol-1-ilowa, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa i fenylo-nizszoalkilowa, ewentualnie podsta¬ wiona, badz R1 i R2 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza reszte heterocyklicznej aminy.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe, które wykazano w toku badan na swinkach morskich. Sposób badania stanowi modyfikcje procedury, jaka opisali Tozzii in. (Agents and Actions, Vol. 4/4,264-270,1974) i przebiega jak nastepuje. Swinki morskie trzymane w oddzielnych klatkach glodzono przez 18-24 godziny; w tym okresie dostawaly wode4 144 550 bez ograniczen. W dniu badania zwierzetom w grupach po 3 sztuki wstrzykuje sie sródotrzewnowo 30 mg/kg badanego zwiazku przygotowanego w odpowiednim nosniku. W 30 minut pózniej w skrajna zyle uszna wstrzykuje sie histamine w dawce 1,2 mg/kg/ = 2 X LD99/. Przezycie swinek morskich przez 24 godziny stanowi dowód czynnosci przeciwhistaminowej. Jezeli nosnik stoso¬ wany do badanego zwiazku jest inny niz woda, to jego dzialanie jest kontrolowane przez próbe kontrolna z podawaniem go do tej samej ilosci. Na podstawie krzywych reakcji na podana dawke mozna okreslic wielkosc dawki zabezpieczajacej przed smiercia 50% zwierzat (PD50).Wynalazek ilustruja nastepujacy przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylo-l ,4-benzoksazepin-5- /4H/-onu. Do 54 g (1,35 mola) wodorotlenku sodowego w 800 ml wody dodano 148 g (0,67 mola) 2-[/l-metylo-3-pirolidynyl/oksy]benzamidu i mieszanine doprowadzono do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna na 18 godzin. WartoscpH doprowadzono do 7 kwasem solnym i roztwór odsaczono i zatezono. Pozostalosc zagotowano z izopropanolem, w ilosci 400 ml i odsaczono.Przesacz zatezono i pozostalosc (która wykrystalizowala) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 300 ml chlorku tionylu przez 30 minut i zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w 300 ml chloroformu i rozpuszczalnik odpedzono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc ponownie rozpuszczono w chloroformie, dodano 150 ml triety- loaminy i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine.Roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc podzielono pomiedzy 400 ml octanu etylu, 400 ml eteru izopropylowego i 500 ml rozcienczonego kwasu solnego. Warstwe organiczna przemyto dwukrotnie woda i raz rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny izopropanol-woda, otrzymujac 75 g (47%) produktu, temperatura topnienia 97-107°C.Analiza elementarna dla C12H14NO2CI: obliczono: C 60,13 H 5,89 N 5,84 znaleziono: C 60,35 H 5,91 N 5,65 Przyklad II. Wytwarzanie 4-benzylo-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-l,4-benzoksazepin-5- /4H/-onu. Do 85,7 g (0,29 mola) kwasu 2-[/l-benzylo-3-pirolidynyl/oksy]-benzoesowego dodano 150 ml chlorku tionylu. Roztwór stal przez 15 minut, ogrzewany byl pod chlodnica zwrotna przez 30 minut i zatezono go pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc potraktowano dwukrotnie porcjami po 250 ml chloroformu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpu¬ szczono w 500 ml chloroformui przy stalym mieszaniu dodano powoli 101 g (1 mol) trietyloaminy.Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 1 godzine i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc podzielono pomiedzy roztwór 50% octanu metylu, 50% eteru izopropylowego i rozcienczony kwas solny.Warstwe organiczna przemyto dwa razy rozcien¬ czonym wodorotlenkim sodowym i zatezono. Pozostalosc 5 razy krystalizowano z mieszaniny octan etylu-eter izopropylowy, otrzymujac 23,8 g (26%) produktu, temperatura topnienia 145- -147°C.Analiza elementarna dla C18H18NO2CI: obliczono: C 68,46 H 5,74 N 4,44 znaleziono: C 68,47 H 5,89 N 4,32 Przyklad III. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylonafto[2,3-f][l,4]oksa- zepin-5/4H/-onu. Do roztworu 21,6 g (0,54 mola) wodorotlenkusodowego w 500 ml wody dodano 74 g (0,27 mola) 3-[2-metylo-3-pirolidynyl/oksy]-2-naftalenokarboksyamidu i mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin. WartoscpH doprowadzono do 6,8 stezonym kwasem solnym, roztwór przesaczono i zatezono. Pozostalosc zagotowano z 200 ml alkoholu izopropylowego i odsaczono. Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w chloroformie. Dodano 59 g (0,50 mola) chlorku tionylu i mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Po ochlo¬ dzeniu dodano 67 g (0,67 mola) trietyloaminy, wprowadzajac ja kroplami. Mieszanine reakcyjna przemyto kolejno: dwukrotnie 3N kwasem solnym, dwukrotnie woda, dwukrotnie 10% wodorot¬ lenkiem sodowym, dwukrotnie woda i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Odparowanie144 550 5 chloroformu pod zmniejszonym cisnieniem dalo 44 g (58%) lepkiego, ciemnobrazowego oleju.Material oczyszczono przez cisnieniowa chromatografie cieczowa (50/50 octan etylu/heksan) i rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, otrzymujac brazowe krysztaly, temperatura topnie¬ nia 101-102°C.Analiza elementarna dla C16H16NCIO2: obliczono: C 66,32 H 5,57 N 4,83 znaleziono: C 66,19 H 5,63 N 4,77 Przyklad IV. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopirydo- [3,2-f][l,4]oksazepin-5/4H/-onu. Do zawiesiny 150g (0,61 mola) soli sodowej kwasu 2-[/l- metylo-3-pirolidynyl/oksy]-3-pirydynokarboksylowego w 1 litrze chloroformu wprowadza sie gazowy chlorowodór az do osiagniecia pH 6. Do mieszanek zawiesiny dodano 350 g (1,34 mola) trifenylofosfiny i 350 g (2,3 mola) czterochlorku wegla i otrzymany metny roztwór mieszano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny. Dodano nastepnie okolo 100 ml etanolu i usunieto grzanie. Roztwór mieszano przez 1 godzine podczas chlodzenia i dodano 200 ml izooktanu. Roztwór ekstrahowano 4 razy lacznie 800 ml rozcienczonego kwasu solnego. Kwasne ekstrakty polaczono, zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano chloroformem.Warstwe chloroformu oddzielono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie po 500 ml alkoholu izopropylowego i eteru izopropylowego i zakwa¬ szono eterem nasyconym gazowym chlorowodorem. Otrzymane krysztaly wazyly 82 g (49%).Czesc rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, temperatura topnienia 149-153°C.Analiza elementarna dla Cn H14N2O2O2: obliczono: C 47,67 H 5,09 N 10,11 znaleziono: C 47,57 H 5,18 N 10,00 Przyklad V. Wytwarzanie 8-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-1,4-benzoksazepin-5- /4H/-onu. Do roztworu 10,4 g (0,26 mola) wodorotlenku sodowego w 150 ml wody dodano 32 g (0,13 mola) 4-chloro-2-[/l-metylo-3-pirolidynylo/oksy]-benzamidu i mieszanine reakcyjna ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Mieszanine reakcyjna doprowadzono do pH przy uzyciu stezonego kwasu solnego i przesaczono, a przesacz zatezono.Pozostalosc zagotowano ze 100 ml alkoholu izopropylowego i mieszanine odsaczono. Przesacz zatezono i ogrzewano przez 1 godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z 98 g (0,83 mola) chlorku tionylu. Nadmiar chlorku tionylu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w 70 ml chloroformu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ponownie rozpuszczono w 75 ml chloroformu i stopniowo dodano 40 ml trietyloaminy. Mieszanine ogrzewano przez 1 godzine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac ciemno-bra- zowy staly produkt. Tenstaly produkt rozpuszczono w octanie etylu i otrzymany roztwór przemyto dwukrotnie po 200 ml wody i dwukrotnie po 250 ml 20% wodorotlenku sodowego. Warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 21 g (59%) ciemnobrazowego stalego produktu. Ten staly produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, otrzymujac tytulowy zwiazek, temperatura topnienia 85-87°C.Analiza elementarna dla C12H13NCI2O2: obliczono: C 52,57 H 4,78 N 5,11 znaleziono: C 52,57 H 4,77 N 5,04 Przyklad VI. Wytwarzanie 7-bromo-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylo-l,4-benzo- ksazepin-5/4H/-onu. Do roztworu 9,6 g (0,24 mola) wodorotlenku sodowego w 200 ml wody dodano 37g (0,12 mola) 5-bromo-2-[/l-metylo-3-pirolidynylo/oksy]-benzamidu i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Wartosc pH miesza¬ niny doprowadzono do 6,7 stezonym kwasem solnym. Roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc zagotowano w 250 ml alkoholu izopropylowego przez 1 godzine.Mieszanine odsaczono i przesacz zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie i do roz-6 144 550 tworu dodano 28,3 g (0,24 mola) chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 0,5 godzin i ochlodzono do 15°C w lazni lodowej. Do mieszaniny dodano kroplami 26,6 g (0,26 mola) trietyloaminy z taka predkoscia, ze temperatura nie przekra¬ czala 25°C. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, a nastepnie przemyto kolejno 3N kwasem solnym, 15% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i woda.Warstwe chloroformu wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 23 g (60%) brazowego stalego produktu. Czesc stalego produktu rekrystali- zowano z mieszaniny octan etylu-eter izopropylowy, temperatura topnienia 92-94°C.Analiza elementarna dla Ci2Hi3BrC102: obliczono: C 45,24 H 4,11 N 4,40 znaleziono: C 45,61 H4,17 N 4,42 Przyklad VII. Wytwarzanie 7-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylo-l,4-benzo- ksazepin-5/4H/-onu. Przez roztwór 113 g (0,44 mola) 5-chloro-2-[/l-metylo-3-pirolidynylo/oksy benzamidu rozpuszczonego w 500 ml lodowatego kwasu octowego przez 15 minut przepuszczano chlorowodór, utrzymujac mieszanine reakcyjna w lazni lodowej. Nastepnie wjednej porcji dodano 142 g (0,38 mola) azotynu butylu, mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dodatkowych 6 godzin. Kwas octowy odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dwukrotnie dodano tetrachloroetan i odparowano go.Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie, potraktowano 163 g (1,38 mola) chlorku tionylu i ogrzewano wtemperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 22 godziny. Mieszanine reakcyjna ochlodzono w lazni lodowej i dodano kroplami 152 g (1,5 mola) trietyloaminy z taka predkoscia, aby utrzymac temperature w granicach 25-30°C. Mieszanine reakcyjna rozcienczono 200 ml chlo¬ roformu i nastepnie przemyto kolejno 3N kwasem solnym, woda, 10% roztworem wodorotlenku sodowego i woda. Chloroform odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 40 g czar¬ nej smolistej pozostalosci (33%). Czesc tej pozostalosci oczyszczono na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym stosujac octan etylu jako rozpuszczalnik eluujacy. Rekrystalizacja z alko¬ holu izopropylowego dala bezowe krysztaly, temperatura topnienia 101-103°C.Analiza elementarna dla C12H13NCI2O2: obliczono: C 52,57 H 4,78 N5,ll znaleziono: C 52,63 H 4,83 N 5,05 Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylonafto[2,l-f][l,4]oksa- zepin-5/4H/-onu. Do roztworu 8g (0,03 mola) l[/l-metylo-3-pirolidynylo/oksy]-2-naftaleno- karboksamidu w 40 ml kwasu octowego przez okolo 2 minuty wpuszczono chlorowodór. Roztwór ochlodzono w lazni lodowej i pod powierzchnie cieczy powoli wprowadzono 6,1 g (0,06 mola) azotyn n-butylu (zajelo to okolo 10 minut). Roztwór mieszano w temperaturze 25°C przez 18 godzin i ogrzewano na lazni parowej przez 3 godziny. Roztwór zatezono na wyparce obrotowej.Pozostalosc rozpuszczono w 60 ml 1,1,2,2-tetrachloroetanu, który usunieto na obrotowej wyparce pod cisnieniem 0,66* 102Pa i w temperaturze pary wodnej. Pozostalosc rozpuszczono w 75 ml chloroformu i potraktowano 7 g (0,06 mola) chlorku tionylu, po czym doprowadzono do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna na 12 godzin. Roztwór ekstrahowano woda (o odczynie kwasnym), a nastepnie rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono. Pozostalosc przekrystalizowano dwukrotnie z mieszaniny eter izopropylowy- octan etylu, otrzymujac 3,2 g (37%) produktu, temperatura topnienia 109-111°C.Analiza elementarna dla C16H16NO2CI: obliczono: C 66,32 H 5,57 N 4,84 znaleziono: C 66,15 H 5,56 N 4,76 Przyklad IX. Wytwarzanie2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-7-metoksy-4-metylo-l,4-benzo- ksazepin-5/4H/-onu. Do roztworu 19,2 g (0,48 mola) wodorotlenku sodowego w 500 ml wody dodano 60 g (0,24 mola) 5-metoksy-2-[/l-metylo-3-pirolidynylo/oksy]benzamidu i mieszanine144 550 7 ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i pH doprowadzono do 6,8 stezonym kwasem solnym. Mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc gotowano w alkoholu izopropylowym przez 1 godzine.Mieszanine odsaczono i przesacz zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w 500 ml chloroformu i do tego roztworu dodano 114 g (0,95 mola) chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 48 godzin, a nastepnie ochlodzono w lazni lodowo- acetonowej. Do mieszaniny dodano kroplami 97 g (0,96 mola) trietyloaminy z taka szybkoscia, aby temperatura nie przekroczyla 25°C. Roztwór reakcyjny przemyto kolejno woda, 3N kwasem solnym, woda, 15% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i woda, a na koniec wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac czarny staly produkt. Tenstaly produkt oczyszczono na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym, stosujac octan etylu jako rozpuszczalnik eluujacy; po wyodrebnieniu otrzymano 15 g (23%) bezowego produktu, temperatura topnienia 98-100°C.Analiza elementarna dla C13H16NCIO3: obliczono: C 57,89 H 5,98 N 5,19 znaleziono: C 57,53 H 6,00 N 5,16 PrzykladX. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylo-1,4-benzoksazepin-5- /4H/-tionu. Mieszanine 18,5 g (0,0834 mola) pieciosiarczku fosforu i 18,5 g siarczkupotasu zmie¬ lono razem i dodano do roztworu 100 g (0,417 mola) 2-/2-chloroetylo/-2,3—dihydro-4-metylo-l ,4- benzoksazepin -5/4H/-onu (wytworzonego w przykladzie I) w suchym toluenie, mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny i odsaczono. Przesacz zatezono i podzielono pomiedzy chloroform a rozcienczony wodorotlenek sodowy. Warstwe chloroformowa zatezono i pozostalosc przekrystalizowano kilka razy z etanolu. Otrzymano 55 g (52%) produktu, temperatura topnienia 105-108°C.Analiza elementarna dla C12H14NSOCI: obliczono: C 56,35 H 5,52 N 5,48 S 12,54 znaleziono: C 56,55 H 5,47 N 5,49 S 12,55 Przyklad XI. Wytwarzanie2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopirydo[3,2-f][l,4]oksa- zepino-5/4H/-tionu. Do roztworu 59 g (0,25 mola) chlorowodorku 2-/2-chloroetylo/-2,3,- dihydro-4-metylopirydo[3,2-f][l ,4]oksazepin-5/4H/-onu (z przykladu IV) w 1500 ml chloroformu dodano 41,5 g (0,19 mola) pieciosiarczku fosforu i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Mieszanine odsaczono i przesacz ekstrahowano rozcien¬ czonym wodorotlenkiem sodowym. Warstwechloroformu zatezono i pozostalosc rozpuszczono w 250 ml wrzacego alkoholu izopopylowego. Po ochlodzeniu wytracilo sie 28 g (44%) zóltego stalego produktu. Czesc rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, temperatura topnienia 134-136°C.Analiza elementarna dla C11H13N2CIOS: obliczono: C 51,46 H 5,10 N 10,81 znaleziono: C 51,35 H 5,21 N 10,72 Przyklad XII. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylonafto[2,3-f][1,4]-oksa- zepino-5/4H/ -tionu. Do roztworu 16,6 g (0,06 mola) 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylona- fto[2,3-f][ 1,4]oksazepin-5 /4H/-onu (wytworzonego w przykladzie VIII) w 150 ml suchego toluenu dodano mieszanine 8,6 g (0,045 mola) pieciosiarczku fosforu i 8,6 g siarczku potasu, zmielonych razem. Mieszanine reakcyjna mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny. Mieszanine odsaczono na goraco i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 0,5 g zóltego stalego produktu (35%), który rekrystalizowano z etanolu, temperatura topnienia 166-168°C.8 144 550 Analiza elementarna dla C16H16NCIOS: obliczono: C 62,84 H 5,27 N 4,58 znaleziono: C 62,29 H 5,48 N 4,47 Przyklad XIII. Wytwarzanie 8-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylo-l,4-benzo- ksazepin-5/4H/-tionu. Do roztworu 43 g (0,16 mola) 8-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4- metylo-1,4-benzoksazepin-5-/4H/-onu (z przykladu V) w 400 ml suchego toluenu dodano miesza¬ nine 23 g (0,12 mola) pieciosiarczku fosforu i 23 g siarczku potasu, zmielonych razem. Mieszanine reakcyjna mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 24 godziny.Mieszanine odsaczono na goraco i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 25,5 g (55%) pomaranczowego oleju, który zestalil sie podczas stania w temperaturze pokojowej.Staly produkt rekrystalizowano z etanolu, temperatura topnienia 105-106°C.Analiza elementarna dla C12H13NCI2OS: obliczono: C 49,66 H 4,52 N 4,83 znaleziono: C 49,63 H 4,53 N 4,75 Przyklad XIV. Wytwarzanie 7-bromo-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylo-l,4-benzo- ksazepin-5/4H/-tionu. Do roztworu 11,0 g (0,035 mola) 7-bromo-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro- 4-metylo-l,4-benzoksazepin-5/4H/-onu (z przykladu VI) w 150 ml suchego toluenu dodano mie¬ szanine 13,4g (0,07 mola) pieciosiarczku fosforu i 13,4g siarczku potasu, zmielonych razem.Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin w atmosferze azotu. Mieszanine odsaczono na goraco i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie. Chloroformowy roztwór dwukrotnie przemyto wodnym rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego, wysuszono nad siarczanem magne¬ zowym i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,5 g (72%) zóltego stalego produktu.Ten staly produkt rekrystalizowano z etanolu, temperatura topnienia 118-120°C.Analiza elementarna dla Ci2Hi3NBrC10S: obliczono: C 43,07 H 3,92 N 4,18 znaleziono: C 43,08 H 3,88 N 4,12 Przyklad XV. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylonafto[2,l-f][l,4]oksa- zepino-5/4H/-tionu. Mieszanine 9,55 g pieciosiarczku fosforu i 9,5 g siarczku potasu zmielono razem i dodano do roztworu 20,2 (0,07 mola) 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylonafto[2,l- f][l,4]-oksazepin-5/4H/-onu (z przykladu VIII) w 200ml suchego toluenu. Mieszanine reakcyjna mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 7 godzin. Goraca mieszanine reakcyjna odsaczono i produkt krystalizowano z ochlodzonego przesaczu. Rekrystali¬ zacja z chloroformu dala 18 g (84%) zóltych krysztalów, temperatura topnienia 167-170°C.Analiza elementarna dla C16H16NCIOS: obliczono: C 62,84 H 5,27 N 4,58 znaleziono: C 62,86 H 5,20 N 4,55 Przyklad XVI. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopi- rydo[4,3-f][l,4]-oksazepin-5/4H/-onu. 49g (0,11 mola) fumaranu 3-[/l-metylo-3-pirolidynylo/- oksy]-4-pirydynokarbonitrylu (2:1) podzielono pomiedzy chloroform a nasycony roztwór weg¬ lanu potasu. Warstwewodna dwukrotnie ekstrahowano chloroformem. Wszystkie chloroformowe ekstrakty polaczono, wysuszono i zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w 125 ml III rz.-butanolu i dodano do 34 g (0,6 mola) wodorotlenku potasu w tabletkach. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 88 godzin i nastepnie rozcienczono 150 ml toluenu. Mieszanine odsaczono i przesacz zatezono. Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie z ochlodzeniem i pH doprowadzono do 6,0 gazowym chlorowodorem. Otrzymana mieszanine zatezono i do pozosta¬ losci dodano 400 ml suchego toluenu. Toluen usunieto na obrotowej wyparce (ogrzewanie para wodna/zmniejszone cisnienie) w celu usuniecia sladów wody. Pozostalosc rozpuszczono w 400 ml chloroformu i dodano 63 g trifenylofosfiny, a nastepnie 70 g czterochlorku wegla. Roztwór mie-144 550 9 szano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny i dodano jeszcze 30 g trifenylofosfiny. Po dodatkowej godzinie ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, dodano ponownie 70 g czterochlorku wegla i jeszcze 63 g trifenylofosfiny i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny.Roztwór ekstrahowano rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym i nastepnie zatezono.Pozostalosc podzielono pomiedzy toluen a rozcienczony kwas solny.Warstwe toluenu pieciokrot¬ nie ekstrahowano rozcienczonym kwasem solnym. Kwasne ekstrakty polaczono, zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano chloroformem. Warstwe chloroformu wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono. Pozostalosc chromatografowano na kolumnie 7 X 25 cm wypel¬ nionej zelem krzemionkowym z acetonem jako faza ciekla. Po odparowaniu wyodrebniono 5,8 g (20%) wolnej zasady tytulowego zwiazku. Do czesci tej wolnej zasady rozpuszczonej w alkoholu izopropylowym dodano eter nasycony gazowym chlorowodorem oraz eter izopropylowy. Otrzy¬ mane krysztaly zebrano i wysuszono, temperatura topnienia 188-190°C.Analiza elementarna dla C11H14N2O2CI2: obliczono: C 47,67 H 5,09 N 10,11 znaleziono: C 48,33 H 5,22 N 9,73 Przyklad XVII. Wytwarzanie7-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylo-1,4-benzo- ksazepino-5/4H/-tionu. Do roztworu 20 g (0,07 mola) 7-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4- metylo-l,4-benzoksazepin-5/4H/-onu (z przykladu VII) w 200 toluenu dodano mieszanine 9,55g (0,65 mola) pieciosiarczku fosforu i 9,5 g siarczku potasu, zmielonych razem. Mieszanine reakcyjna przesaczono i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólty staly osad.Rekrystalizacja z absolutnego alkoholu dala 12,5 g (68%) produktu, temperatura topnienia 102-104°C.Analiza elementarna dla C12H13NCI2OS: obliczono: C 49,66 H 4,52 N 4,83 znaleziono: C 49,62 H 4,55 N 4,76 Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-7-metoksy-4-metylo-l,4-ben- zoksazepino-5/4H/-tionu. Do roztworu 10,3 g (0,04 mola) 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-7- metoksy-4-metylo-l,4-benzoksazepin-5/4H/-onu (z przykladu IX) w 200ml chloroformu dodano mieszanine 5,7 g (0,03 mola) pieciosiarczku fosforu i 5,7 g siarczku potasu, zmielonych razem.Mieszanine reakcyjna mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 5 godzin. Mieszanine odsaczono na goraco i przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci pomaranczowego stalego produktu skrystalizo¬ wano z etanolu, otrzymujac 7,4g (65%) produktu o temperaturze topnienia 98-100°C.Analiza elementarna dla C13H16NCIO2S: obliczono: C 54,64 H 5,65 N 4,90 znaleziono: C 54,57 H 5,67 N 4,85 Przyklad XIX. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopirydo[3,2-fl[l,4]tia- zepin-5/4H/-onu. Mieszanine 80,75 g (0,34 mola) kwasu 2-[/l-metylo-3-pirolidynylo/tio]-3- pirydynokarboksylowego, 500 ml chloroformu, 200 g czterochlorku wegla i 178 g (0,68 mola) trifenylofosfiny mieszano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny.Otrzymany roztwór ekstrahowano jedna porcja 500ml i trzema porcjami po 125 ml IN kwasu solnego. Kwasne ekstrakty polaczono i ekstrahowano eterem izopropylowym. Wodna warstwe zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano trzykrotnie chloroformem. Polaczone chloroformowe ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono. Czesc pozostalosci chromatografowano metoda cieczowej chromatografii cisnieniowej, stosujac kolumne z zelem krzemionkowym i octan etylu. Otrzymany zwiazek krystalizowano z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, temperatura topnienia 97-100°C10 144 550 Analiza elementarna dla C11H13N2OSCII obliczono: C 51,46 H 5,10 N 10,91 znaleziono: C 51,63 H 5,12 N 10,85 Przyklad XX. Wytwarzanie 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopirydo[3,2-f][l,4]tia- zepino-5/4H/-tionu. Mieszanine 4,3 g (0,017 mola) 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopirydo- [3,2-f] [1,4] tiazepin-5/4/-onu, (z przykladu XIX), 100 ml toluenu i 4,8 g (0,012 mola) 4-bis-/4- metoksyfenylo/-l,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disiarczku ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny i nastepnie dwukrotnie ekstrahowano rozcienczonym wodoro¬ tlenkiem sodowym. Warstwe organiczna zatezono, a pozostalosc chromatografowano metoda cieczowej chromatografii cisnieniowej, stosujac kolumne z zelem krzemionkowym i mieszanine 50% octan etylu- 50% heksan. Otrzymano 2g tytulowego zwiazku, temperatura topnienia 160-162°C.Analiza elementarna dla C11H13N2S2CI: obliczono: C 48,43 H 4,80 N 10,27 znaleziono: C 48,46 H4,81 N 10,51 Przyklad XXI. Wytwarzanie2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopirydo[3,4-f][ 1,4]oksa- zepin-5/4H/-onu. Roztwór 78 g (0,5 mola) kwasu 4-chloronikotynowego i 52 g (0,52 mola) 1- metylopirolidynolu w 150 ml dimetyloformamidu dodano do zawiesiny 44 g (1,1 mola) 60% wodorku sodowego w oleju mineralnym, w 800 ml dimetyloformamidu z taka szybkoscia, aby utrzymac temperature 55-70°C (przy wstepnym ogrzewaniu do 55°C). Otrzymana mieszanine ogrzewano do 60°C na 4 godziny i przesaczono na goraco. Przesacz zatezono na wyparce obrotowej (laznia parowa). Pozostalosc rozpuszczono w 600 ml wody i ekstrahowano eterem izopropylowym.Wartosc pH warstwy wodnej doprowadzono do 6 kwasem solnym i roztwór zatezono na wyparce obrotowej (laznia parowa). Pozostalosc zawieszono w 800 ml chloroformu i dodano 188 g (1,1 mola) trifenylofosfiny, a nastepnie 250 ml czterochlorku wegla. Mieszanine ostroznie podgrzano do 60°C, po czym zaszla reakcja egzotermiczna i uzyto lazni lodowej dla utrzymania temperatury 60-65°C przez okolo 20 minut. Nastepnie usunieto laznie lodowa i mieszanine ogrzano do tempera¬ tury wrzenia pod chlodnica zwrotna na 3,5 godziny, po czym ochlodzono. Roztwór ekstrahowano 600 ml wody, a nastepnie dwoma porcjami po 200 ml IN kwasu solnego. Kwasna warstwe zalkali- zowano wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano trzykrotnie chloroformem. Chloroform odpa¬ rowano i pozostalosc chromatografowano metoda cieczowej chromatografii cisnieniowej, stosujac zel krzemionkowy i eluujac octanem etylu. Otrzymano 30 g (25%) produktu. Widmo masowe i widmo NMR odpowiadaja strukturze tytulowego zwiazku.Przyklad XXII. Wytwarzanie monochlorowodorku 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-me- tylopirydo[3,4-f-][l,4]-oksazepino-5/4H/-tionu. 15g (0,06 mola) 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro- 4-metylopirydo[3,4-f][l,4]oksazepin-5/4H/-onu (z przykladu XXI) rozpuszczono w 200ml suchego toluenu i dodano 15g (0,037 mola) 2,4-bis-/4-metoksyfenylo/-l,3,2,4-ditiadifosfetano- 2,4-disiarczku. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny i zdekantowano roztwór w toluenie. Pozostalosc podzielono pomiedzy rozcienczony wodorotlenek sodowy a chloroform. Chloroform wysuszono i zatezono. Pozostalosc chromato¬ grafowano na chromatografie do cieczowej chromatografii cisnieniowej (Waters 500), stosujac kolumne z zelem krzemionkowym i eluujac octanem etylu. Frakcje zawierajaca material o masie czasteczkowej 257 zatezono. Pozostalosc w alkoholu izopropylowym potraktowano chlorowodo¬ rem i zebrano otrzymane krysztaly. Otrzymano 0,1 g (0,6%) chlorowodorku, temperatura topnie¬ nia 168-171°C.Analiza elementarna dla Ci 1 Hi 4N2OSCI2: obliczono: C 45,06 H 4,81 N 9,55 znaleziono: C 45,15 H 4,98 N 9,26 Przyklad XXIII. Wytwarzanie 2,3,4,5-tetrahydro-4-metylo-5-oksopirydo[3,2-f][l,4]oksa- zepino-2-propanonitrylu. 100 g (0,415 mola) chlorowodorku 2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-144 550 11 metylopirydo[3,2-f][l,4]oksazepin-5/4H/-onu (z przykladu XXI) podzielono pomiedzy wodny roztwór wodorotlenku sodowego (200 ml) a chloroform (200 ml). Warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano chloroformem (3 X 50 ml). Warstwyorganiczne polaczono, wysu¬ szono nad siarczanem sodowym i zatezono na wyparce obrotowej (70°C, pompa wodna). Pozosta¬ losc, wolna zasade wyjsciowego chlorowodorku, w ilosci 89 g (0,37 mola) rozpuszczono w 150 ml toluenu i do roztworu dodano 9g (0,027 mola) bromku tetrabutyloamoniowego. Nastepnie dodano 100 ml nasyconego wodnego roztworu cyjanku potasowego i mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 2 godzinach dodano jeszcze 3g (0,009 mola) bromku tetrabutyloamoniowego i 20 ml nasyconego wodnego roztworu cyjanku potaso¬ wego i mieszanine reakcyjna mieszano jeszcze przez 0,75 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Zawartosc naczynia reakcyjnego ekstrahowano octanem etylu (3X50 ml).Uwaga: zamiast tego nalezalo uzyc chloroformu). Warstweorganiczna wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono na wyparce obrotowej (70°C, pompa wodna) do 1/3 poczatkowej objetosci.Podczas chlodzenia zaszla krystalizacja. Krysztaly odsaczono i przemyto kilkoma porcjami octanu etylu i eteru izopropylowego. Zebrano 30 g (35%) krysztalów o kolorze zblizonym do bialego, temperatura topnienia 104-105°C. Próbke rekrystalizowano z octanu etylu, temperatura topnienia 104-105°C.Analiza elementarna dla C12H13N3O2: obliczono: C 62,33 H 5,67 N 18,17 znaleziono: C 62,06 H 5,65 N 17,97 Przyklad XXIV. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2-chloroetylo/-4-etylo-2,3-dihydropi- rydo[3,2-f][l,4]oksazepin-5/4H/-onu. Do mieszanej zawiesiny 81,45g (2,036 mola) wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym) w dimetylosulfotlenku (500 ml) ogrzanej do tempe¬ ratury 50°C wkroplono roztwór 142 g (0,905 mola) kwasu 2-chloronikotynowego i 99 g (0,86 mola) N-etylo-2-pirolidynolu w 500 ml dimetylosulfotlenku z taka szybkoscia, aby utrzymac temperature 55-60°C, (chwilami potrzebne bylo ochlodzenie). Po zakonczeniu dodawania mieszanine reak¬ cyjna mieszano jeszcze w temperaturze 50-60°C przez 1,5 godziny i pozostawiono do ostygniecia.Wytracony staly produkt odsaczono, przemyto octanem etylu i wysuszono. Wysuszona sól sodowa (172,53 g, 0,62 mola) zawieszono w chloroformie (1 litr). Przez uzyskana zawiesine przepuszczano gazowy chlorowodór tak dlugo, az pH-metr wykazal wartosc 5,76. Dodano wtedy 365,5 g (1,395 mola) trifenylofosfiny i 365,5 g czterochlorku wegla i mieszanine reakcyjna mieszano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 45 minutach badania widma IR wykazalo, ze reakcja przebiegla w 95%. Dodano jeszcze 100 g (0,38 mola) trifenylofosfiny i 100 g czterochlorku wegla i roztwór mieszano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dodatkowych 45 minut.Badanie widma IR wykazalo, ze reakcja przebiegla powyzej 99%. Po ochlodzeniu roztwór kilka razy ekstrahowano rozcienczonym kwasem solnym (ogólem 1,5 litra). Warstwe wodna zalkalizo- wano nastepnie stezonym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahowano do chloroformu (3 X 250 ml). Warstwe organiczna wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono na wyparce obrotowej (70°C, pompa wodna). Pozostaly olej rozpuszczono w alkoholu izopropylowym (500 ml) i zakwaszono gazowym chlorowodorem. Po ochlodzeniu pojawil sie olej i zmniejszono objetosc do 1/3 poczatkowej objetosci. Po ochlodzeniu zebrano 70 g (0,241 mola, 28%) jasnobra- zowych krysztalów, temperatura topnienia 153-155°C.Analiza elementarna dla C12H16N2N2CI2: obliczono: C 49,50 H 5,53 N 9,62 znaleziono: C 49,64 H 5,62 N 9,32 Przyklad XXV. Wytwarzanie chlorowodorku 2-/2-chloroetylo/-4-etylo-2,3-dihydropiry- do[3,2-f][l,4]oksazepin-5/4H/-tionu. W przyblizeniu 50g chlorowodorku 2-/2-chloroetylo/-4- etylo-2,3-dihydropirydo[3,2-f][l,4]oksazepin-5/4H/-onu (z przykladu XXIV) podzielono pomie¬ dzy rozcienczony wodny roztwór wodorotlenku sodowego (50 ml) i chloroform (50 ml). Warstwe organiczna oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano dodatkowo chlorkiem metylenu (2X50 ml). Warstwy organiczne polaczono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesaczono12 14 4 550 i zatezono na wyparce obrotowej (70°C, pompa wodna), otrzymujac 39 g (0,153 mola) wolnej zasady. Tak otrzymana wolna zasade rozpuszczono w 1,21 chloroformu i przy stalym mieszaniu dodano 33,9 g (0,153 mola) picciosiarczku fosforu. O trzymana mieszanine ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 16 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna odsaczono, przemyto rozcienczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (3X300 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono na wyparce obrotowej (70°C, pompa wodna), otrzymujac zólty lepki olej. Olej ten rozpuszczono w okolo 200ml alkoholu izopropylowego i zakwaszono gazowym chlorowodorem. Po ochlodzeniu zebrano 20 g (43%) krysztalów o tempera¬ turze topnienia 133-135°C.Analiza elementarna dla C12H16N2OSCI2: obliczono: C 46,91 H 5,25 N 9,12 znaleziono: C 47,33 H 5,38 N9,10 Przyklad XXVI. Wytwarzanie 7-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopirydo[3,2- f] [l,4]-oksazepin-5/4H/-tionu. 8,0g (0,022 mola) 7-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4- metylopirydo[3,2-f][l,4]-oksazepin-5/4H/-onu zawieszono w 200ml toluenu. Do zawiesiny tej dodano 2,4-bis/4-metoksyfenylo/-l ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disiarczek. Mieszanine ogrzewano do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna przy energicznym mieszaniu przez 2 godziny.Poniewaz reakcja nie zaszla do konca, dodano jeszcze 3,0g2,4-bis/4-metoksyfenylo/-l,3-ditia-2,4- difosfetano-2,4-disiarczku i mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, po czym pozostawiono na 56 godzin w temperaturze pokojowej. Warstwe toluenu zdekantowano i przemyto 50 ml rozcienczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i 50 ml rozcienczonego kwasu solnego. Toluenusunieto na wyparce obrotowej (okolo 80°C, pompa wodna). Surowy olej rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, otrzymujac 3,5 g (54%) jasnozóltych krysztalów o temperaturze topnienia 125-127°C.Analiza elementarna dla C11H12N2OSCI2: obliczono: C 45,37 H4,15 N 9,62 znaleziono: C 45,40 H 4,20 N9,71 Przyklad XXVII. Wytwarzanie 2-/2-chlorometylo/-4-cykloheksylo-2,3-dihydropirydo[3,2- f][l,4]oksazepin-5/4H/-onu. 15g (0,05 mola) próbki soli sodowej kwasu 2-[/l-cykloheksylo-3- azetydynylo/oksy]-3-pirydynokarboksylowego, zawieszono w 100 ml chloroformu i prze¬ puszczano chlorowodór, az do ustalenia sie wartosci pH 5,8. Do mieszanej mieszaniny reakcyjnej dodano 18 g chlorku tionylu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Badanie widma IR wykazalo pik przy 1770 cm" , któryjest charakterystyczny dla chlorku kwasowego. Do roztworu wkroplono 40 ml trietyloaminy, chlodzac do temperatury 25°C przy pomocy lazni lodowej. Chloroformowy roztwór mieszanojeszcze przez 0,5 godziny, ekstrahowano woda, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono. Pozostalosc chromatografowano na kolumnie 7 X 20 cm wypelnionej zelem krzemionkowym, stosujac etanol jako eluent. Pozadany material odbierano z kolumnyjako pierwszy. Roztwór w etanolu zatezono i pozostalosc przekry- stalizowano raz z mieszaniny octan etylu-eter izopropylowy i raz z alkoholu izopropylowego.Otrzymano 1 g (7%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 120-122°C.Analiza elementarna dla C15H19N2O2CI: obliczono: C 61,12 H 6,50 N 9,50 znaleziono: C 61,11 H 6,62 N 9,32 Zwiazki o wzorze 2 wytworzone sposobem wedlug wynalazku zilustrowanym przykladami I-XXVII zestawiono w tabeli.144 599 Tabela Zestawienie zwiazków o wzorze 2 z przykladów I-XXVII przykladu I II III IV V VI VII VIII IX x : xi XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII A/Y/V2 benzo benzo nafto[2,3-0 pirydo[3,2-f] 8-Cl-benzo 7-Br-benzo 7-Cl-benzo naftofrl-f] 7-OCH3-benzo benzo pirydo[3,2-f) nafto£2,3-f] 8-Cl-benzo 7-Br-benzo nafto[2,l-f] pirydo /4,3-f/ 7-CI-benzo 7-OCH8-benzo pirydo[3,2-f| pirydo£3,2-f] pirydo[3,4-f] piiydo[3,4<| pirydo[3,2-q pirydo[3,2-f] pirydo[3,2-0 7-Cl-pirydo[3,2-q pirydo[3,2-f] B O 0 O O o 0 o o 0 s s s s s s o s s o s o s o o s s 0 R -CH* -CH2C6H5 -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -CHa -CH3 -CHj -CH3 -CH3 -CH* -cri» -CHs -CH3 -CH3 -CH8 -CH3 -CH8 -CH3 -CH3 -Ols -CH3 -C2H5 -C2H5 -CH3 -CHn E 0 0 O O O O O O O O a 0 0 0 0 0 0 0 s s 0 0 0 0 0 0 0 X a Cl Cl Cl Cl Cl a a Cl ci a a a a a a a Cl Cl Cl a Cl -CN Cl Cl Cl a n 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 Sól HC1 HO HC1 HC1 HC1 PL