HU199811B - Process for producing oxazepine and thiazepine derivatives condensed with aromatic ring - Google Patents

Process for producing oxazepine and thiazepine derivatives condensed with aromatic ring Download PDF

Info

Publication number
HU199811B
HU199811B HU844018A HU401884A HU199811B HU 199811 B HU199811 B HU 199811B HU 844018 A HU844018 A HU 844018A HU 401884 A HU401884 A HU 401884A HU 199811 B HU199811 B HU 199811B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloroethyl
dihydro
acid addition
priority
addition salt
Prior art date
Application number
HU844018A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47089A (en
Inventor
Albert D Cale
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of HUT47089A publication Critical patent/HUT47089A/hu
Publication of HU199811B publication Critical patent/HU199811B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány új, (I) általános képletű oxazepin- és tiazepin-vegyületek, valamint ezek savaddíciós sóinak előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek a 195.649 lajstromszámú magyar szabadalmunk szerinti (1) általános képletű, antihisztaminként és antiallergikumként használható vegyületek előállításánál intermedierként felhasználhatók. (Z jelentése egy adott esetben gyűrűs aminocsoport.)
Az 505.850 számú svájci szabadalom az oxazepingyűrű N-atomján amino-alkil-csoporttal szubsztituált 3-aril-l,4-benzoxazepin- 5(4H)-on-vegyületeket ismertet.
A CA 85, 79098η a 2-helyen egy fenilcsoporttál szubsztituált benzoxazepin-származékokat ír le.
A találmány szerinti eljárással előállítható oxazepinek és tiazepinek olyan (I) általános képletű vegyületek, melyek képletében
A jelentése olyan aromás gyűrű, melynek két szénatomja az oxazepin-, vagy tiazepin-molekularészhez is tartozik, s amely lehet benzol-, naftalin- vagy piridingyűrű a négy lehetséges helyzet bármelyikében, kivéve a pirido[2,3-fj-vegyületeket; és a piridingyűrű adott esetben szubsztituálva van egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy egy halogénatommal, a benzolgyűrű pedig egy halogénatommal, egy kis szénatomszámú alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva;
E jelentése oxigén- vagy kénatom;
B jelentése oxigén- vagy kénatom, ha X klórvagy brómatom, és B jelentése oxigénatom, ha X cianocsoport;
R jelentése kis szénatomszámú alkil-, 4—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(l—4 szénatomszámú alkil)-csoport;
n értéke 1 vagy 2, és
X jelentése klóratom brómatom vagy cianocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának közbenső termékei az új (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
A, E, R, n jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal, és
X’ jelentése klór- vagy brómatom.
Ugyancsak új közbenső termékek a (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott (IVa) általános képletű vegyületek - melyekben
A, E, R, n jelentése azonos az (I) általános képletnél megadottakkal,
Q jelentése pedig karbamoil-, ciano- vagy -COOR3 csoport, melyben R3 jelentése hidrogénatom, alkálifém-kation.
A (IVa) képletű vegyületek szűkebb körét képezik, illetve abból előállíthatók a (IVb) képletű vegyületek.
A képletek definíciójában, valamint a leírásban és az igénypontokban használt kifejezések jelentése a következő:
A „kis szénatomszámú alkílcsoport” legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoportot jelent, mint például metil-, etil-, propil-, izopropii-, butil-, szek.butil- vagy terc.butil-csoport. A „kis szénatomszámú alkoxi”-csoport képlete -0-(kis szénatomszámú alkílcsoport).
A „cikloalkil” kifejezés 4-6 szénatomot tartalmazó, gyűrűs alkilcsoportokat jelent, így a ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoportot.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, brómvagy jódatomot jelent, hacsak másképp nem adjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sói képezhetők erős vagy gyenge savakkal. Erős savak például a sósav, kénsav, foszforsav. Gyenge savak például a fumársav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, borkősav.
A „szulfuráló reagens” jelentése bármely olyan reagens vagy reagensek keveréke, mely az oxazepineket és tiazepinonokat oxazepin- vagy tiazepin-tionokká alakítja át, mint például a 2,4- bisz(4-metoxi-feníl)-1,2,3,4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfid (Lawesson-reagens) vagy a foszfor-pentaszulfid és alkálifém- szulfidok keveréke, vagypedig a foszforpentaszulfid és megfelelő oldószer, például acetonitril, toluol vagy piridin keveréke. A „szulfuráló reagensekkel” az azepinonokat azepin-tionokká szulfuráljuk.
A találmány szerinti új eljárás az alábbi lépésekből áll:
1. lépés: egy (IVb) általános képletű vegyületet - ahol a képletben A, E, R és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém-kation - egy megfelelő tiohalogeniddel halogénezünk, így egy (III) általános képletű vegyületet, vagy annak szabad bázisát kapjuk, ahol a képletben
X’ jelentése klór vagy brómatom,
A, E, R és n jelentése ugyanaz, mint a kiindulási vegyületben.
2. lépés: az 1. lépésben előállított karbonsav-halogenid- származékot szükség esetén semlegesítjük, majd ciklizáljuk, így az (la) általános képletű oxazepinont vagy tiazepinont kapjuk, melyben
A, E, R, X’ és n jelentése a fenti és az A gyűrűnek két szénatomja közös az oxazepin-, vagy tiazepinmolekularésszel;
a 2. lépésben előállított vegyületet adott esetben szulfuráló reagenssel reagáltatjuk, így egy (lb) általános képletű oxazepin- tiont, vagy tiazepin-tiont kapunk, melyben
A, E, R, X’ és n jelentése ugyanaz, mint a 2. lépésben, a 2. lépésben előállított vegyületet kívánt esetben egy alkálifém-cianiddal is reagáltathatjuk, így egy (Ic) általános képletű vegyületet kapunk, melybe
A, E és R jelentése ugyanaz, mint a 2. lépésben.
Az A reakcióvázlat az (I) képletű vegyületek körébe eső (la), (lb) és (Ic) képletű vegyületek, a B reakcióvázlat pedig az (le) képletű vegyületek előállítását mutatja.
Az 1-18. számú példák szemléltetik a (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületek, illetve az ezek előállításához kiindulási anyagként használt vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt vegyületek előállítását. A 19-58. számú példák (lásd: az 1. táblázatban is) szemléltetik az (I) általános képletű vegyületek előállítását, melyek a 2-es pozícióban halogénezett alkilcsoporttal vagy ciano-alkilcsoporttal szubsztituált aromás- 2,3-dihidro-l,4-oxazepin-5(4H)-onok (és ezek kéntartalmú analógjai). A (IU) általános képletű vegyületek a reakcióelegy ben képződnek; ezeket általában nem izoláljuk.
A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbiakban ismertetjük.
HU 199811 Β
Az 1. lépésben (lásd: „A” reakcióvázlat) a (IVb) általános képletű vegyületet - mely az A gyűrűn az éterkötéshez képest orto-helyzetben egy karoxil-, vagy valamilyen savat semlegesítő, például alkálifém-ionnal képzett karboxilát-csoportot tartalmaz - gyakorlatilag tiszta anyag alakjában (vagy előnyösen abban a reakciókeverékben, melyet az ugyanazon ortó-helyzetben karbamoil-, ciano- vagy karbonsav-észtercsoportot tartalmazó prekurzor hidrolízisével kapunk, a karbonsavnak (vagy sójának) a reakcióelegyből való izolálása nélkül) megfelelő halogénező szerrel, például a fent megadottakkal, előnyösen tionil-kloriddal vagy trifenil-foszfinnal és szén-tetrakloriddal reagáltatjuk. A halogénezést megfelelő szerves oldószerben, előnyösen az oldószer vagy a halogénező szer - például előnyösen tionil- klorid - visszafoiyatásával végezzük. A klórozáshoz alkalmazható hőmérséklet széles határok között változik, például szobahőmérséklettől 100 ’C-ig (vagy a felett), azonban előnyösek az 50-80 ’C közötti hőmérsékletek, mert ezen határok közé esik a kloroform és a tionil-klorid visszafolyatási hőmérséklete. Ha oldószerként a halogénezőszert alkalmazzuk feleslegben, akkor ezt célszerű elpárologtatni. Ha oldószerként kloroformot használunk, azt lehetséges, de nem szükséges elpárologtatni. Az 1. lépés végén tehát vagy egy oldatot kapunk, mely oldószerből és a (III) általános képletű vegyületekből áll. Az összetételről mindegyik esetben infravörös elemzéssel győződünk meg.
A 2. lépésben az 1. lépésben előállított (IH) általános képletű halogénezett vegyületet — ha nem oldat alakjában van jelen - szerves oldószerben, előnyösen kloroformban oldjuk, és rendszerint semlegesítjük vagy meglúgosítjuk, előnyösen egy tercier aminnal, például trietil-aminnal, majd annyi ideig és olyan hőmérsékleten - például a trietil-amin visszafolyatási hőmérsékleten - melegítjük, ami elegendő ahhoz, hogy a karbonilcsoport és a bázisos nitrogénatom közötti kötés kialakuljon, a ciklusos aminkötés pedig felszakadjon, s így létrejöjjön az (la) általános képletű 2-(2-klór-alkil- vagy 2- bróm-alkil)oxazepin vagy -tiazepin. Ha a ciklizálódási hajlam elég nagy, akkor elhagyhatjuk a semlegesítést vagy lúgosítást. Az (ía) általános képletű vegyületeket a hagyományos módszerekkel - például szerves oldószer vagy oldószeres-elegy és egy sav vagy bázis vizes oldata közötti megosztással, majd szárítással, bepárlással és a megfelelő oldószerből történő átkristályosítással - izolálhatjuk.
A fakultatív lépésben az (la) általános képletű vegyületet kívánt esetben (Ib) általános képletű oxazepin-tionná vagy tiazepin- tionná alakítjuk át oly módon, hogy megfelelő szerves oldószerben, például toluolban oldva valamilyen szulfuráló reagenssel melegítjük. Az (Ib) általános képletű tiont a hagyományos módszerekkel izolálhatjuk, előnyösen úgy, hogy egy szerves oldószer és egy híg alkálilúg-oldat között megosztjuk, majd a megfelelő oldószerből, például etanolból átkristályosítjuk.
A másik fakultatív lépésben egy (la) általános képletű oxazepinont vagy tiazepinont forró, protonmentes oldószerben, fázisátalakító katalizátor, például tetrabutil-ammónim-bromid jelenlétében kálium-cianiddal reagáltatunk. A kapott ciano- vegyületet megfelelő oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot alkalmas oldószerből, például etilacetát és izopropil-éter elegyéből vagy tiszta etil-acetátból átkristályosítjuk. Amint tapasztalni fogjuk, a kapott vegyület ciano-metil- vagy -etil-oldalláncot tartalmaz (n=l vagy 2), ami a továbbiakban lehetővé teszi az oldallánc meghosszabbítását amino- propilcsoporttá vagy - ha a kiindulási anyag metil-oldaláncot tartalmazott - amino-etilcsoporttá.
1. példa
2-(l-benzil-3-pirrohdinil-oxi)-benzamid
4,3 g (0,11 mól) nátrium-amid 60 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához olyan sebességgel adagolunk 19,3 g (0,11 mól) l-benzil-3-pirrolidinolt, hogy közben a hőmérséklet 35 ’C maradjon. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez gyors ütemben csepegtetve hozzáadunk 19 g (0,1 mól) o- toluol-szulfonil-ldoridot, miközben a hőmérsékleten 2,5 órán át folytatjuk, majd a keveréket egy éjszakán át állni hagyjuk. A toluolos oldatot kétszer átmossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk.
Egy másik edényben 5,4 g (0,1 mól) nátrium-metoxid 50 ml dimetil- formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadagoljuk 13,6 g (0,1 mól) szalicílamidnak 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatát olyan sebességgel, hogy közben a hőmérséklet 50 °C maradjon. 15 perces keverés után a fentiek szerint elkészített szulfonátot 25 ml· dimetil-formamidban oldva, cseppenként hozzáadjuk a reakciókeverékhez, melyet azután 5 órán át visszafolyatási hőméiéskleten melegítünk. Az anyagot 500 ml etil-acetát és 500 ml víz között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot híg sósavoldattal extraháljuk, a savas oldatot híg nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot etil-acetát és izopropil- éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Kihozatal: 12,5 g (42 %), o.p.: 120,5-122 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C18H20N2O2 képlet alapján:
számított: C 72,95, H 6,80, N 9,46 mért: C 73,25, H 6,78, N 9,56
2. példa
-fi -metil-3 -pirrolidinil-oxij-benzamid
85,6 g (2,2 mól) nátrium-amidhoz 1,5 I vízmentes toluolban hozzáadunk 202 g (2 mól) l-metil-3-pirrolidinolt olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 50 ’C fölé. Ezután a keveréket 4,5 órán át 70 ’C-on tartjuk. Lehűtés után gyors csepegtetéssel 381 g (2 mól) o-toluol-szulfonil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet jégfürdővel 20-30 °C-on tartjuk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel átmossuk. A toluolos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml dimetil-formamidban oldva hozzáadjuk egy olyan reakciókeverékhez, melyet a következő módon állítunk elő: 1 liter dimet il-formamidhoz hozzáadunk 119 g (2,2 mól) nátrium-metoxidot és 274 g (2,0 mól) dimetil-formamidot. majd; ezt a keveréket az 1. példában leírt módon kezeljük. Kihozatal: 170 g (38 %), o.p.: 116-118 ’C.
Elemanalízis eredmények a C12H16N2O2 képlet alapján:
HU 199811 Β
Számított: C 65,43, H 7,23, N 12,72 mért: C 65, 28, H 7,28, N 12,77
3. példa
2- (l -benzil-3-pirroHdinil-oxi)-benzoesav
20,3 g (0,52 mól) nátrium-hidroxidnak 600 ml etanollal és 400 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 150 g (0,51 mól) 2-(l-benzil- 3-pirrolidiniloxi]-benzamidot, majd a keveréket 48 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a keveréket forgó vákumbepárlóban eredeti térfogatának felére bepároljuk, a maradékból etil-acetátos extrahálással eltávolítjuk a visszamaradt amidot. A vizes réteget leszűrjük, a szűrlet pH-ját sósavval beállítjuk
6,5-re. A szűrletet forgó vákumbepárlóban bepároljuk, a maradékot izopropil-alkoholban oldjuk, a kapott keveréket leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradék súlya 85,7 g, gyakorlatilag a címben jelzett vegyületbŐl áll.
4. példa
-[{1 -metil-3-pirrolidinil )-oxi]-2-naftalln-karboxamid g (0,67 mól) 1-metil-3-pirrolidinol és 4 g (0,73 mól) trietil- amin 700 ml vízmentes benzollal készült oldatához hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 74 g (0,63 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 100 ml dimetil-formamidban oldjuk.
Egy másik edényben 10,8 g (0,45 mól) nátriumhidrid 75 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 84 g (0,45 mól) 3-hidroxi-2- naftalin-karboxamidot 400 ml dimetil-formamidban oldva. Ehhez cseppenként hozzáadjuk a fenti módon elkészített szulfonát- oldatot, majd a reakcióelegyet keverés közben 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A lehűtött oldatot 1000 ml vízzel hígítjuk, majd 2x500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és 2x500 ml 3N sósavoldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat 50 %-os nátrium-hidroxid- oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 500 ml kloroformmal extraháljuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után a kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így 27,4 g (22 %) halványsárga szilárd anyagot kapunk. Ezt etilacetátból átkristályosítjuk. O.p.: 128-130 “C. Elemanalízis-eredmények a CióHigNiCb képlet alapján:
Számított: C 71,09, H 6,71, N 10,36
Mért: C 70,88, H 6,68, N 10,37
5. példa
3- [(I-metíl-3-pirrolidiniI)-oxi]-2-naftaHn-karbonsav 2:1 arányú oxalátsója
21,6 g (0,54 mól) nátrium-hidroxid 500 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 74 g (0,27 mól) 3-[(lmetil-3-pirrolidinil)- oxi]-2-naftalin-karboxamidot. Az oldatot 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és koncentrált sósavval beállítjuk a pH-ját 6,8-ra. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet pH-ját beállítjuk 6,02-re. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200 ml izopropil-alkohollal felforraljuk és le4 szűrjük. A szűrletet ismét bepároljuk csökkentett nyomáson, így 69 g (94 %) amorf szilárd anyagot kapunk. Ebből az anyagból alikvot mennyiséget izopropanolban oldunk és oxálsavval kezelünk. Az oxalátsót etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. O.p.: 209-212 ”C.
Elemanalízis-eredmények a C17H18NO5 képlet alapján
Számított: C 64,55, H 5,74, N 4,43
Mért: C 63,86, H 5,68, N 4,37
6. példa
Nátrium-2-[( I -metil-3-pirrolidinil )-oxi]-3-piridin-karboxilát
6,4 g (0,13 mól) 50 %-os (ásványolajjal kevert) nátrium-hidrid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készült szuszpenziójához keverés közben, cseppenként hozzáadunk 6,4 g (0,063 mól) l-metil-3-pirrolidinolt. Az adagolás folyamán a hőmérséklet 25 °C-ról 31 °C-ra emelkedik. 10 perc múlva cseppenként hozzáadunk 10 g (0,063 mól) 2-klór- nikotinsavat 50 ml dimetil-szulfoxidban oldva, ennek hatására ismét emelkedik a hőmérséklet. Attól kezdve, hogy a hőmérséklet eléri az 55 °C-ot, időközönként jégfürdő alkalmazásával az adagolás be fejeztéig ezen az értéken tartjuk a hőmérsékletet. Ezután a keveréket 1,5 órán át 55-60 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és leszűrjük. A szűredékpogácsát 100 ml etil-acetátban szuszpendáljuk és ismét leszűrjük. A szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Kihozatal: 5 g, az anyag 240 °C-on bomlik. Az NMR analízis eredményei szerint az anyag szennyezésként 1/3 mól nátrium-acetátot tartalmaz.
Elemanalízis-eredmények a CuNHi3N2O3Na.l/3 C2H3O2Na képlet alapján:
Számított: C 51,62, H 5,20, N 10,32
Mért: C 51,81, H, 5,15, N 10,39
7. példa
4-klór-2 -[(l-metil-3 -pirrolidinil)-oxi]-benzamid
55,5 g (0,55 mól) trietil-aminnak 500 ml vízmentes benzollal készült oldatához cseppenként hozzáadunk
50,5 g (0,50 mól) 1- metil-3-pirrolidinolt olyan sebességgel, hogy közben a hőmérséklet 25 °C és 35 °C között maradjon. A 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten tartott keverékhez cseppenként hozzáadunk 57 g (0,50 mól) metán-szulfonilkloridot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és a csapadékot 250 ml forró benzollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml dimetilformamidban oldjuk.
Egy másik edényben 19,6 g (0,41 mól) nátriumhidridnek 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hűtés közben, cseppenként hozzáadjuk 70 g (0,41 mól) 4-klór-szalicil-amidnak 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatát olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 20 °C-on maradjon. A kapott reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk a fenti módon elkészített szulfonát-sóhoz, majd a keveréket 19 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük és 1 liter vízzel hígítjuk. A hígított keveréket 3x300 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat összeöntjük és 2x500 ml 3N sósav- oldattal extraháljuk. A összegyűjtött
HU 199811 Β vizes extraktumokat 50 %-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 3x500 ml etil- acetáttal extraháljuk. Az összegyűjtött etil-acetátos extraktumokat magnézium-szulfáton szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 46,5 g (45 %) bézs-színű, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 122-123 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H15N2CIO2 képlet alapján:
Számított: C 56,58, H 5,94, N 10,99
Mért: C 56,58, H 5,96, N 10,84
8. példa
5-bróm-2-[( 1 -metil-3-pirrolidinil)-oxi]-benzamid
101 g (1,0 mól) l-metil-3-pirrolidinolt és 111 g (1,1 mól) trietil-amint 1000 ml vízmentes benzolban oldunk, majd hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 114 g (1,0 mól) metánszulfonil- kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 100 ml dimetil-formamidban oldjuk.
Egy másik edénybe 30 g (0,63 mól) nátrium-hidridnek 100 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 137 g (0,63 mól) 5-bróm-szalicil-amidot 750 ml dimetilformamidban oldva. Ehhez cseppenként hozzáadjuk a fenti módon elkészített szulfonátot, majd a reakciókeveréket 18 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A lehűlt oldatot 1000 ml vízzel hígítjuk, majd 3x500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, majd 4x500 ml 3N sósav-oldattal extraháljuk. A vizes réteget 50 %-os nátrium- hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljukl. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 52 g (28 %) sárga, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetát és kloroform elegyéből átkristályosítjuk. O.p.: 160162 ’C.
Elemanalízis-eredmények a Ci2Hi5N2BrO2 képlet alapján:
Számított: C 48,18, H 5,05, N 9,36
Mért: C 48,02, H 5,01, N 9,22
9. példa
5-klór-2-[(l-metil-3-pirrolidinil )-oxi]-ben:amid-hemihidrát
2,4 g (0,41 mól) nátrium-hidridet 50 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, majd hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 17 g (0,1 mól) 5-klór-sza]*:il -amid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát olyan sebességgel, hogy közben a hőmérséklet ne emelkedjék 20 ’C fölé. A szalicil-amid adagolásának befejezése után cseppenként hozzáadunk 16,7 g (0,1 mól) 3-bróm-l-metil- pirrolidint 50 ml dimetil-formamidban oldva. A reakciókeveréket 19 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az oldatot lehűtés után 250 ml vízzel hígítjuk és 2x250 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget 3x500 ml 3N sósavval extraháljuk. A vizes extraktumokat 50 %-os nátrium-hidroxid- oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium- szulfátos szárítás és az etil-acetátnak csökkentett nyomáson történő elpárologtatása után 6 g (23 %) bézs-színű, szilárd anyagot kapunk, amit etil-acetátból átkristályosítunk. O.p.: 126-128 ’C.
Elemanalízis eredménye a C24H32N4G2O5 képlet alapján:
Számított: C 54,65, H 6,11, N 10,62
Mért: C 54,87, H 6,12, N 10,69
10. példa
1-[(1 -metil-3-pirrolidinil)-oxiJ-naftalin-karboxamid
27,6 g (0,69 mól) 50 % ásványolajat tartalmazó nátrium-hidridet 250 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd cseppenként hozzáadunk 118 g (0,63 mól) l-hidroxi-2-naftalin-karboxamidot 250 ml dimetil-szulfoxidban oldva. A reakció exoterm, a hőmérséklet 60 ’C fölé emelkedik.
Egy másik edényben 69,7 g (0,69 mól) l-metil-3pirrolidinolt és 77 g (0,76 mól) trietil-amint 500 ml vízmentes benzolban oldunk, majd jégfürdővel való hűtés közben cseppenként hozzáadunk 79 g (0,69 mól) metánszulfonil-kloridot. A keveréket 15 percen át keverjük, majd leszűrjük. A szüredékpogácsát 500 ml benzollal mossuk, a benzolos szűrleteket összeőntjük és forgó vákumbepárlóban körülbelül 200 ml-re bepároljuk. A maradékot 75 ’C-on, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk a fentiek szerint elkészített dimetil-szulfoxidos oldathoz, mely az l-hidroxi-2- naftalinkarboxamid nátriumsóját tartalmazza. A hőmérsékletet külső fűtéssel 18 órán át 75 ’C-on tartjuk. A kapott oldatot lehűtjük és azonos térfogatú vizet adunk hozzá. A keveréket háromszor extraháljuk kloroformmal. A mosóoldatokat összeöntjük és bepároljuk, a maradékot etil-acetát és híg sósavoldat között megosztjuk. A savas réteget nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos mosóoldatokat összeöntjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izooktán elegyéből átkristályosítjuk. Kihozatal: 55 g (32 %) szilárd anyag, ennek egy részét etil-acetát és izooktán elegyéből átkristályosítva 122-129 ’C olvadáspontú anyagot kapunk.
Elemanalízis-eredmények a C16H18N2O2 képlet alapján:
Számított: C 71,11, H 6,71, N 10,36
Mért: C 70,96, H 6,71, N 10,31
11. példa
5-metoxi-2-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-benzamid
151 g (1,5 mól) l-metil-3-pirrolidinolt és 166 g (1,6 mól) trietil-amint 1500 ml vízmentes benzolban oldunk és hűtés közben, cseppenként hozzáadunk 171 g (1,5 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson narancsszínű olajjá pároljuk be.
Egy másik edényben 72 g (1,5 mól) 50 % ásványolajat tartalmazó nátrium-hidridet 150 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és hűtés közben, csepegtetve hozzáadjuk a fenti módon elkészített szulfonátot, valamint 139 g (0,93 mól) 5-metoxi-szalicil-amidnak 600 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket 14 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Lehűtés után 100 ml vízzel hígítjuk, és 3x700 ml kloroformmal extraháljuk. Az összegyűjtött kloroformos extraktumokat háromszor átmossuk vízzel, majd 3x500 ml 3 N sósavoldattal extraháljuk. A vizes réteget meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat
HU 199811 Β háromszor átmossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson viszkózus barna olajjá pároljuk be. Ezt az anyagot vákuumban ledesztillálva viszkózus, narancsszínű olajat kapunk, amit kloroformban oldunk és savval extrahálunk; a savas oldatot meglúgosítjuk és kloroformmal visszaextraháljuk. Az oldószer elpárologtatásával sötétbarna olajat kapunk, mely csökkentett nyomáson megszilárdul. Etil- acetátból történő háromszori átkristályositással lOg (4 %) fehér kristályos anyagot kapunk. O.p.: 85-87 ’C,
Elemanalízis-eredmények a C13H18N2O3 képlet alapján:
Számított: C 62,38, H 7,25, N 11,19
Mért: C 62,47, H 7,26, N 11,20
72. példa
3- [(1 -metil-3 -pirrolidinil )-oxi]-4-piridin-karbonitril 1:2 arányú fumarátsója g (0,55 mól) l-metil-3-pirrolidinol 55 ml vízmentes dimetil- formamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 22 g (0,58 mól) - 40 % ásványolajat tartalmazó - nátrium-hidridnek 300 ml dimetilamiddal készített szuszpenzióját. A keveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 73 g (0,53 mól) 3-klór-4-Ciano-piridint 200 ml dimetil-formamidban oldva, miközben a hőmérsékletet enyhe hűtéssel 30-40 ’C-on tartjuk. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd azonos térfogatú vizet adunk hozzá. Az oldatot híg sósavoldattal megsavanyítjuk és izopropil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget nátrium- hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal ötször extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 400 ml izopropil-alkohol és 40 ml víz elegyében oldott 50 g fumársavval kezeljük. A kapott kristályos anyagot (51 g, 21%) leszűrjük. Egy g-nyi mintát metil-izopropil- ketonból átkristályosítunk. Kihotazal: 1,5 g.
O.p.: 172-174 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C19H21N3O9 képlet alapján:
Számított: C 52,42, H 4,86, N 9,65
Mén: C 52,40, H 4,90, N 9,68
13. példa
-[(1 -metil-3-pirrolidinil)-oxi]-2-naftalin-karbonitril-oxalát g (0,11 mól) l-[(l-metil-pirrolidinil)-oxi]-2-naftalin- karboxamidot és 30 g (0,32 mól) tionil-kloridot 150 ml kloroformban oldva 6 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forralunk. Az oldatot jégre öntjük és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd bepároljuk. A maradékot forró izo-oktánban oldjuk, az oldatot aktívszenes kezelés után leszűrjük és bepároljuk. A maradékot izopropil-alkoholban oldjuk és oxálsavat adunk hozzá. A csapadékot izopropil-alkohol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Kihozatal: 11,5 g (31 %) O.p.: 176-184 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C18H18N2O5 képlet alapján:
Számított: C 63,15, H 5,30, N 8,18
Mért: C 63, 00, H 5,29, N 8,15
14. példa
4- [(l -metil-3-pirrolidinil)-oxi]-3-pirídin-karbonsav nátriumsója
4-klórpiridint diizopropil-lítium-amiddal és széndioxiddal reagáltatunk, így megkapjuk a 3-karboxi4-klór-piridin lítiumsóját, melyet azután a 6. példában leírt módon 1-metil-3- pirrolidinollal reagáltatunk,
75. példa
1- metil-3-pirrolidin-tiol-aeetát (észter) és oxalátsója
101 g (1 mól) l-metil-3-pirrolidinol és 110 g (1,1 mól) trietíl- amin 700 ml vízmentes benzollal készített oldatához keverés és jégfürdővel történő hűtés közben cseppenként hozzáadunk 115 (1 mól) metánszulfonil-kloridot. A kapott keveréket 1/2 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szürletet forgó vákumbepárlóban körülbelül 200 ml-re bepároljuk, gondosan ügyelve arra, hogy túlhevülés ne következzék be. A maradékot körülbelül 150 ml etanolban oldjuk.
Egy másik edényben nitrogéngáz-atmoszférában
25,3 g (1,1 mól) nátriumot feloldunk 800 ml 200-as minőségű etanolban. A teljes feloldódás után lassú ütemben 83,6 g (1,1 mól) tioecetsavat adunk hozzá, és a kapott oldatot további 10 percen át keverjük. Ezután hozzáadjuk a fentiek szerint elkészített etanolos metán-szulfonát- oldatot, és az így kapott oldatot 20 órán át 60 ’C-on melegítjük. Ezután a keveréket 25 °C-ra hűtjük, leszűrjük és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk. A maradékot izopropil-éterben oldjuk és a kismennyiségű szilárd anyag eltávolítása céljából leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot ledesztillálva megkapjuk a címben szereplő szabad bázist. Kitermelés 70 g, forráspont 95-105 °C/15 Hgmm.
A szabad bázisból 7 g-ot izopropil-alkoholban oldva oxálsavval kezeljük, a kapott sót izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így megkapjuk a címben jelzett terméket (8,4 g). O.p.: 108-111 ’C.
16. példa
-metil-3-piridin-tiol-oxalát g (0,39 mól) l-metil-3-piridin-tiol-acetát-észtert 200 ml abszolút metanolban oldva egy 2 mm átmérőjű nátrium-darabkával kezelünk, majd a kapott oldatot 1 atm nyomáson, 100 ’C folyadékhőmérsékleten ledesztilláljuk. Ezután vákumot adunk rá, és a nyomást lassan 100 Hgmm-re csökkentjük. A maradékot 130 ’C- on desztilláljuk, így 25 g (56 %) desztillátumot kapunk, melynek forráspontja 95-100 °C/100 Hgmm. A tennék a címben jelzett vegyület szabad bázisa. Ebből egy 4 g-os mintát izopropil- alkoholban oxálsavval kezelünk, így 5,5 g oxalátsót kapunk. O.p.: 80-82 ’C.
77. példa
2- [(l-metil-3-pirrolidinil)-tio]-3-piridin-karbonsav g (2 mól) - ásványolajjal kevert 60 %-os nátrium-hidridet 800 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd nitrogén- gázáramban 60 ’C-on, keverés közben olyan sebességgel csepegtetjük hozzá 157,0 g (1 mól) 2-klór-nikotinsav és 117 g (1 mól) l-metil-3-pirrolidin-tiol 300 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, hogy közben a hőmérséklet 60-67 ’C maradjon. A keveréket 6 órán át 65 ’C-on melegítjük, egy éjszakán át szobahőméréskleten állni hagyjuk, majd leszűrjük. A kapott szilárd anyagot izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, majd addig buborékoltatunk át rajta sósavgázt, míg pH-ja eléri a
-6HU 199811 Β
6,2-t. A keveréket felforraljuk és leszűrjük. A szilárd anyagot 2 liter vízben oldjuk és izopropil-éterben extraháljuk. A pH-t beállítjuk 6,0-ra, az oldatot 800 ml-re betöményítjük, majd hűtőszekrénybe helyezzük. A kapott szilárd anyagot (85 g) leszűrjük, így olyan keveréket kapunk, mely a címben jelzett vegyületből körülbelül 85 %-ot, s amellett 15 % nátriumkloridot tartalmaz. Ezen anyagnak egy mintányi mennyiségét egyszer etanolból, majd kétszer izopropilalkohol és víz elegyéből átkristályositjuk. Az átkristályosítással kapott tennék körülbelül 225 ‘C-on bomlik.
18. példa
Nátrium-2-[(l-ciklohexil-3-azetidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilát
105 g (0,68 mól) 1-ciklohexil-szetidinol és 106 g (0,68 mól) 2- klór-nikotinsav 400 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 60 °C-on, gyors ütemben hozzácsepegtetjük 52 g (1,35 mól) - ásványolajjal kevert 60 %-os nátrium-hidridhez, melyet előzőleg 400 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltunk. A reakció enyhén exoterm. 60 'C-on, 2 órán át tartó keverés után a keveréket exoterm. 60 °C-on, 2 órán át tartó keverés után a keveréket leszűrjük. A szüredékpogácsát etil-acetáttal mossuk, 80 °C-on, 2 Hgmm nyomáson szárítjuk, így nyers állapotban megkapjuk a címben jelzett vegyületet. Kihozatal: 174 g (86 %).
19. példa
2-(2-Klóretii)-2d-dihidro-4-metil-l ,4-benzoxazepin-5(4H)-on
800 ml vízben oldott 54 g (1,35 mól) nátriumhidroxidhoz 148 g (0,67 mól) 2-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-benzamidot adunk, és a keveréket 18 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldatot sósavval beállítjuk pH=7-re, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 400 ml izopropanolban oldjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kikristályosodott maradékhoz 300 ml tionil-kloridot adunk, 0,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml kloroformban oldjuk, majd az oldószert vákuumban elforraljuk A maradékot ismét feloldjuk kloroformban és 150 ml trietil-amin hozzáadásával 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 400 ml etil-acetát, 400 ml izopropil-éter és 500 ml híg sósavoldat között megosztjuk. A szerves réteget kétszer átmossuk vízzel, majd egyszer híg nátrium-hidroxid-oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanol és víz elegyéből kikristályositjuk.
Kihozatal: 75 g (47 %). O.p.: 97-107 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H14NO2CI képlet alapján:
Számított: C 60,13, H 5,89, N 5,84
Mért: c 60,35, H 5,91, N 5,65
20. példa
4-benzil-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro· I,4-benzoxazepin-5(4H)-on
85,7 g (0,29 mól) 2-[( 1 -benzil-3-pirrolidinil)-oxi]· benzoesavhoz 150 ml tionil-kloridot adunk. Az oldatot 15 percig állni hagyjuk, utána 30 percen át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd vákumban bepároljuk. A maradékot 500 ml kloroformban oldjuk és keverés közben, lassú ütemben 101 g (1 mól) trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, majd vákumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és izopropil-éter 1:1 arányú elegye és híg sósavoldat között megosztjuk. A szerves réteget híg nátrium-hidroxidoldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és etil-acetát elegyéből ötször átkristályositjuk. Kihozatal: 23,8 g (26 %). O.p.: 145,0-147 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C18H18NO2CI képlet alapján:
Számított: C 68,46, H 5,74, N 4,44 Mért: C 68,47, H 5,89, N 4,32 27. példa
2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-naft[2,3-f][l,4]-oxazepin-5-(4H)-on
500 ml vízben oldott 21,6 g (0,54 mól) nátri umhidroxidhoz hozzáadunk 74 g (0,27 mól) 3-[(l-metil-3-pirrolidinik)-oxi]-2- naftalin-karboxamidot, és a keveréket 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután koncentrált sósavval beállítjuk a pH-t 6,8-ra, az oldatot leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 ml izopropil-alkohollal felforraljuk és leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk. 59 g (0,50 mól) tionil-klorid hozzáadása után az oldatot 4 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Lehűlés után 67 g (0,67 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá. A keveréket a következő sorrendben mossuk: kétszer 3N sósavoldattal, kétszer vízzel, kétszer 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer vízzel, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. A kloroformnak csökkentett nyomáson történő elpárologtatásával 44 g (58 %) sűrűn folyó sötétbarna olajat kapunk. Az anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével) tisztítjuk, majd izopropil-alkoholból átkristályositjuk, így barna kristályos anyagot kapunk. O.p.: 101-102 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C16H16NCIO2 képlet alapján:
Számított C 66,32, H 5,57, N 4,83
Mért: C 66,19, H 5,63, N 4,77
22. példa
2-(2-klór-etil)-2j-dihidro-4-metil-pirido[3,2-f][l ,4]-oxazepin- 5(4H)-on-hidroklorid liter kloroformban 150 g (0,61 mól) nátri um2-[(l-metil-3- pirrolidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilátot szuszpendálunk, majd addig buborékoltatunk át rajta sósavat, míg a pH=6 értéket el nem érjük. Ezután keverés közben hozzáadunk 350 g (1,34 mól) trifenil-foszfint és 350 g (2,3 mól) szén-tetrakloridot, s az így kapott zavaros oldatot 1,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd 100 ml etanolt adunk hozzá és a fűtést eltávolítjuk. Az oldatot hűtés közben 1 órán át keverjük, majd 200 ml izooktánt adunk hozzá. Ezután négyszer extraháljuk, összesen 800 ml híg sósavoldattal. A savas extraktumokat összeöntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget elválasztjuk, nátrium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 500 ml izopropil- alkohol és 500 ml izopropil-éter elegyében oldjuk, majd éteres sósavol7
HU 199811 Β dattal megsavanyítjuk. 82 g (49 %) kristályos anyagot kapunk. Ennek egy részét izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. O.p.: 149-153 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C11H14N2O2CI2 képlet alapján:
Számított: C 47,67, H 5,09, N 10,11
Mért: C 47,57, H 5,18, N 10,00
23. példa
8-klór-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-l ,4-benzoxazepin-5(4H)-on
10,4 g (0,26 mól) nátrium-hidroxidnak 150 ml vízzel készült oldatához 32 g (0,13 mól) 4-klór-2[(l-metil-3-pirrolidinil)- oxi]-benzamidot adunk, és a keveréket 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket tömény sósavval pH=6-ra állítjuk be, majd leszólj ük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 ml izopropil-alkoholial felforraljuk és a keveréket leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és 98 g (0,83 mól) tionil- klorid hozzáadásával 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson elpároljuk. A maradékot 70 ml kloroformban oldjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot 75 ml kloroformban oldjuk és 40 ml trietil-amint adunk hozzá részletekben. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így sötétbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt etil-acetátban feloldjuk, a kapott oldatot átmossuk kétszer 200 ml vízzel és kétszer 250 ml 20 %-os nátrium-hidroxidoldattal. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 21 g (59 %) sötétbarna szilárd anyagot kapunk, melyet izopropil-alkoholból átkristályosítva megkapjuk a címben jelzett terméket.
O.p.: 85-87 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H13NCI2O2 képlet alapján:
Számított: C 52,57, H 4,78, N 5,11
C 52,57, H 4,77, N 5,04
24. példa
7-brótn-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-l ,4-benzoxazepin-5(4H)-on
9,6 g (0,24 mól) nátrium-hidroxidnak 200 ml vízzel készített oldatához 57 g (0,12 mól) 5-bróm2-[(l-metil-3-pirrolidinil)- oxi]-benzamidot adunk és a keveréket 18 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A keverék pH-ját tömény sósavoldattal 6,7re állítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 250 ml izopropil-alkoholial 1 órán át forraljuk. A keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldathoz 28,3 g (0,24 mól) tionil- kloridot adunk. A keveréket 1/2 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd jégfürdőben 15 ’C-ra hűtjük. Cseppenként hozzáadunk 26,6 g (0,26 mól) trietil-amint olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 25 ’C fölé. A reakciókeveréket 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3N sósavoldattal 15 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, végül vízzel átmossuk. A kloroformos réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, így 23 g (60 %) bamaszínű szilárd anyagot kapunk. Ennek egy részét etil-acetát és izopropil-éter elegyéből át8 kirstályosítjuk. O.p.: 92-94 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H13NB1CIO2 képlet alapján:
Számított: C 45,24, H 4,11, N 4,40
Mért: C 45,61, H 4,17, N 4,42
25. példa
7-klót-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on
113 g (0,44 mól) 5-klór-2-[(l-metil-3-pirrolidinil)oxi]- benzamidot 500 ml jégecetben oldunk és jégfürdőben történő hűtés közben 15 percen át sósavgázt buborékoltatunk rajta keresztül. Ezután egy részletben hozzáadunk 142 g (1,38 mól) butil-nitrilt és a reakciókeveréket 16 órán át szobahőmérsékleten, majd további 6 órán át visszafolyatási hőmérsékleten keverjük. Az ecetsavat csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz tetraklór- etánt adunk és bepároljuk, majd a két utóbbi műveletet megismételjük.
A maradékot kloroformban oldjuk, 163 g (1,38 mól) tionil-kloridot adunk hozzá és 22 órán át visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük, 152 g (1,5 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 25-30 ’C között maradjon. A reakciókeveréket 200 ml kloroformmal hígítjuk, 3N sósavoldattal, vízzel, 10 %-os nátrium- hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradék 40 g (33 %) fekete, gyantaszerű anyag.
Ebből a maradékból alikvot mennyiséget szilikagéloszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Izopropil- alkoholból történő átkristályosítassal bézs-színű kristályos anyagot kapunk. O.p.: 101-103 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H13NCI2O2 képlet alapján:
Számított: C 52,57, H 4,78, N 5,11
Mért: C 52,63, H 4,83, N 5,05
26. példa
2-(2-klór-etil)-25-dihidro-4-metil-naft[2,l-f][l ,4] oxazepin -5(4H)-on ml ecetsavban 8 g (0,03 mól) l-[(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]- 2-naftalin-karboxamidot oldunk, és körülbelül 2 percig sósavgázt buborékoltatunk át rajta. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük, és lassú ütemben 6,1 g (0,06 mól) n-butil-nitrilt adagolunk a folyadék felszíne alá (ez körülbelül 10 percet vesz igénybe). Az oldatot 18 órán át 25 ’C-on tartjuk, majd 3 órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldatot forgó vákuumbepárolóban bepároljuk, a maradékot 60 ml 1,1,2,2-tetraklór-etánban oldjuk, majd az oldószert 0,5 Hgmm-nek megfelelő forráspont-hőmérsékleten elpárologtatjuk.
A maradékot 75 ml kloroformban oldjuk, 7 g (0,06 mól) tionil- kloridot adunk hozzá és 12 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az oldatot vízzel, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk (a vizes extraktum savas lesz), nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éter és etil- acetát elegyéből kétszer átkristályositjuk. Kihozatal: 3,2 g (37 %). O.p.: 109-111 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C16H16NO2CI képlet alapján:
HU 199811 Β
Számított: C 66,32, H 5,57, N 4,84
Mért: C 66,15, H 5,56, N 4,76
27. példa
2-(2-klór-etilj-2J-dihidro-7-metoxi-4-metil-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on
19,2 g (0,48 mól) nátrium-hidroxidot 500 ml vízben oldunk, hozzáadunk 60 g (0,24 mól) 5-metoxi-2-[(lmetil-3-pirrolidinil)- oxi]-benzamidot és a keveréket 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és a pH-ját tömény sósavval
6,8-ra állítjuk be. A keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot izopropil-alkoholban 1 órán át forraljuk. A keveréket leszűrjük, a szúrletet bepároljuk. A maradékot 500 ml kloroformban oldjuk és hozzáadunk 114 g (0,96 mól) tionil-kloridot. A keveréket 48 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd jeges aceton-fürdőben lehűtjük. Ezután 97 g (0,96 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 25 ’C fölé. A reakcióelegyet vízzel, 3N sósavoldattal, vízzel, 15 %-os nátrium- hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárologtatjuk, így fekete, szilárd anyagot kapunk. Az anyagot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Izolálás után 15 g (23 %) bézs-színű anyagot kapunk. O.p.: 98-100 ’C.
Elamamalízis-eredmények a C15H16NCIO3 képlet alapán:
Számított: C 57,89, H 5,98, N 5,19
Mért: C 57,53, H 6,00, N 5,16
28. példa
2-(2-klór-etil)-2J-dihidro-4-metil-l ,4-benzoxazepin-5(4H)-tion
18,5 g (0,0834 mól) foszfor-pentaszulfidot összeőrlünk 18,5 g kálium-szulfiddal, s ezt hozzáadjuk 100 g (0,417 mól) 2-(2-klór- etil)-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepin-5(4H)-on vízmentes toluollal készített oldatához. A keveréket 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd leszűijük. A szűrletet kloroform és híg nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A kloroformos réteget bepároljuk, a maradékot néhányszor átkristályosítjuk etanolból. Kihozatal: 55 g (52 %) O.p.: 105-108 ’C.
Elamanalízis-eredmények a C12H14NSOCI képlet alapján:
Számított: C 56,35, H 5,52, N 5,48, S 12,54
Mért: C 56,55, H 5,47, N 5,49 S 12,55
29. példa
2-(2-klór-etU)-2J-dihidro-4-metil-pirido[3,2-f][l,4]oxazepin- 5-(4H)-tion g (0,25 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-pirido[3,2- f] [ 1,4]oxazepin-5(4H)-on-hidrokloridot 1500 ml kloroformban oldunk, hozzáadunk 41,5 g (0,19 mól) foszfor-pentaszulfidot, és a keveréket 18 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd leszűrjük és a szűrletet híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A kloroformos réteget bepároljuk, a maradékot 250 ml forrásban lévő izopropil-alkoholban oldjuk. Lehűlés közben 28 g (44 %) sárga szilárd anyag válik ki. Ennek egy részét izopropil- alkoholból átkrisztályosítjuk. O.p.: 134-136 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C11H13N2CIOS képlet alapján:
Számított: C 51,46, H 5,10, N 10,81
Mért: C 51,35, H 5,21, N 10, 72
30. példa
2-(2-klór-etil)-2d-dihidro-4-metil-naft[2,3-f][l,4]
-oxazepin-5(4H)-tion
150 ml vízmentes toluolban feloldunk 16,6 g (0,06 mól) 2-(2-klór-etil>2,3-dihidro-4-metil-naft[2,3f][l,4]-oxazepin-5(4H)-ont és hozzáadjuk 8,6 g (0,045 mól) foszfor-pentaszulfid és 8,6 g kálium-szulfid összeőrölt keverékét. A reakcióelegyet keverés közben 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. A keveréket forrón leszűijük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljük, így sárga, szilárd anyagot kapunk (6,5 g, 35 %), melyet etanolból átkristályosítunk. O.p.: 166-168 ’C.
Elemanalízis-eredmények a CiőHióNCIOS képlet alapján:
Számított: C 62,84, H 5,27, N 4,58
Mért: C 62,29, H 5,48, N 4,47
31. példa
8-klór-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-1,4-benzoxazepin-5(4H)-tion g (0,16 mól) 8-klór-2-(2-klór-etil-2,3-dihidro-4metil-l,4-benzoxazepin- 5(4H)-ont 400 ml vízmentes toluolban oldunk, és hozzáadjuk 23 g (0,12 mól) foszfor-pentaszulfid és 23 g kálium-szulfid összeőrölt keverékét. A reakciókeveréket 24 órán át visszafolyatási hőmérsékleten fonraljuk. A keveréket melegen leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így
25,5 g (55 %) narancsszínű olajat kapunk, mely szobahőmérsékleten állás közben megszilárdul. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. O.p.: 105-106 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H13NCI2OS képlet alapján:
Számított: C 49,66, H 4,52, N 4,83
Mért: C 49,63, H 4,53, N 4,75
32. példa
7-bróm-2-(2-klór-etil)-2J-dihidro-4-metil-l ,4-benzoxazepin-5(4H)-tion
11,0 g (0,035 mól) 7-bróm-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil- l,4-benzoxazepin-5(4H)-ont 150 ml vízmentes toluolban oldunk, és hozzáadjuk 13,4 g (0,07 mól) foszfor-pentaszulfid és 13,4 g kálium-szulfid összeőrölt keverékét. A reakciókeveréket nitrogén- atmoszférában 5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, utána melegen leszűrjük, és szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot kétszer átmossuk híg nátrium-hidroxid-oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 8,5 g (72 %) sárga, szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. O.p.: 118-120 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H13NB1CIOS képlet alapján:
Számított: C 43,07, H 3,92, N 4,18
Mért: C 43,08, H 3,88, N 4,12
33. példa
2-(2 - klór-etil )-2 d -dihidro-4-metil-naft[2,l-f][l,4] oxazepin-5(4H)-tion
HU 199811 Β
20,2 g (0,07 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-naft[2,l- f][l,4]oxazepin-5(4H)-ont 200 ml vízmentes toluolban oldunk, és hozzáadjuk 9,55 g foszfor-pentaszulfid és 9,5 g kálium-szulfid összeőrölt keverékét. A reakcióelegyet 7 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd forrón leszűrjük. A szűrletből lehűlés közben kikristályosodik a termék. Ezt kloroformból átkristályositva 18 g (84 %) sárga, kristályos anyagot kapunk. O.p.: 167-170 °C.
Elemanalízis-eredmények a CióHiöNCIOS képlet alapján:
Számított: C 62,84, H 5,27, N 4,58
Mért: C 62,85, H 5,20, N 4,55
34. példa
2- (2-klór-etil)-2J-dihidro-4-metil-pirido[4,3-f][ l ,4]oxazepin-5(4H)-on-hidroklorid
3- [(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi]-4-piridin-karbonitril 1:2 arányú fumarátsójából 49 g-ot (0,11 mól) megosztunk kloroform és telített kálium-karbonát-oldat között. A vizes réteget kétszer extraháljuk kloroformmal. A kloroformos extraktrumokat összeöntjük, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 125 ml-t butanolban oldjuk és hozzáadunk 34 g (0,6 mól) szemcsés kálium- hidroxidot. A reakcióelegyet 88 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml toluollal hígítjuk. Ezután a keveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot hűtés közben kloroformban oldjuk, a pH-t sósavgáz bevezetésével 6,0-ra állítjuk be. A kapott keveréket bepároljuk, a maradékhoz 400 ml vízmentes toluolt adunk. Ezután forgó vákuumbepárlóban (gőzfűtéssel, csökkentett nyomáson) addig pároljuk, míg az esetleg jelenlévő víz teljesen eltávozik. A maradékot 400 ml kloroformban oldjuk és 63 g trifenil-foszfint, majd 70 g szén- tetrakloridot adunk hozzá. Az oldatot keverés közben 2 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd további 30 g trifenil-foszfint adunk hozzá. Újabb 1 órán át melegítjük visszafolyatási hőmérsékleten, majd további 70 g szén- tetrakloridot és 63 g trifenil-foszfint adunk hozzá, és a visszafolyatási hőmérsékleten történő fonalast még 4 órán át folytatjuk. Az oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, majd bepároljuk. A maradékot toluol és híg sósavoldat között extraháljuk. A savas extraktumokat összeöntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7x25 cm-es szilikagél oszlopon, acetonos közegben kromatografáljuk. Bepárlás után izoláljuk a címben jelzett vegyület szabad bázisát: 5,8 (20 %). Ennek egy részét izopropilalkoholban oldjuk, majd éteres sósavoldatot és izopropil-étert adunk hozzá. A kapott kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. O.p.: 188-190 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C11H14N2O2CI2 képlet alapján:
Számított: C 47,67, H 5,09, N 10,11
Mért: C 48,33, H 5,22, N 9,73
35. példa
2-(2-klór-etil )-2,3-dihidro-4-metil-pirido[3,4-f][l ,4Joxazepin-5(4H)-on-hidroklorid
A 22. példa szerinti eljárásban a nátrium-2-[(lmetil-3- pirrolidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilátot ekvimolekuláris mennyiségű nátrium-4-[( I-metil-3-pirro10 lidinil)-oxi]-3-piridin- karboxiláttal helyettesítve a címben jelzett vegyületet kapjuk.
36. példa
7-klór-2-(2-klór-etil)-2 3-dihidro-4-metil-l .4-benzoxazepin-5-(4H)-tíon g (0,07 mól) 7-klór-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro4-metil-l,4- benzoxazepin-5(4H)-ont 200 ml toluolban oldunk, és hozzáadjuk 9,55 g (0,05 mól) foszforpentaszulfid és 9,5 g kálium-szulfid összeőrölt keverékét. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűrletet bepároljuk így sárga szilárd anyagot kapunk, ezt abszolút etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 12,5 g (68 %). O.p.: 102-104 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H13NCI2OS képlet alapján:
Számított: C 49,66, H 4,52, N 4,83
Mért: C 49,62, H 4,55, N 4,76
37. példa
2-klórmetil-23-dihidro-4-metil-pirido[3,2-f][ 1,4 ]oxazepin-5(4H)-on-hidroklorid
Ha a 22. példa szerinti eljárásban a nátrium-2[(l-metil-3- pirTolidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilátot ekvimolekuláris mennyiségű nátrium-2-[(l-metil-3azetidinil)-oxi]-3-piridin- karboxilát-nátrium-acetáttal helyettesítjük (ezt a 6. pld. szerint állítjuk eló), a címben jelzett vegyületet kapjuk.
38. példa
2-(2-klór-etil )-23-dihidro-4-metil·
-pirido[4,3-fl[l ,41-oxazepin-5-(4H)-tion g (0,021 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-pirido[4,3- f][l,4]oxazepin-5(4H)-ont és 5,1 g (0,0126 mól) 2,4 bisz(4- metoxi-fenil)-1,2,3,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot 100 ml vízmentes toluolban oldva
2,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten keverünk. Az oldatot lehűtjük, és nátrium- hidrokarbonát-oldattal háromszor extraháljuk. A toluolos réteget nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon, etilacetátos közegben kromatografáljuk (nagynyomású folyadékkromatográfia). A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, a maradékot etilalkoholból átkristályositva megkapjuk a címben jelzett terméket: 0,6 g (11 %).
39. példa
2-(2-klór'etil)-23-dihidro-7-metoxi-4-metil-l ,4-benzoxazepin-5(4H)-tion
10,3 g (0,04 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-7-metoxi-4-metil- 1,4-benzoxazepin-5-(4H)-ont 200 ml kloroformban oldunk és hozzáadjuk 5,7 g (0,03 mól) foszfor-pentaszulfid és 5,7 g kálium- szulfid összeőrölt keverékét. A reakcióelegyet nitrogén- atmoszférában, visszafolyatási hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Utána melegen leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó narancs-színű szilárd anyagot etanolból átkristályositva 7,4 g (65 %) terméket kapunk. O.p.: 98-100 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C13H16NCIO2S képlet alapján:
Számított: C 54,64, H 5,65, N 4,90
Mért: C 54,57, H 5,67, N 4,85
-10HU 199811 Β
40. példa
Ha a 20. példa szerinti eljárásban a 2-(l-benzil-3-pirrolidinil- oxi)-benzoesavat
2-[(l-ciklohexil-3-pirrolidinil)-oxi]-benzoesav,
2-[(l-etil-3-pirrolidinil)-oxi]-benzoesav,
2-[(l-izopropil-3-pirroíidÍnil)-oxi]-benzoesav, ekvimolekuláris mennyiségével helyettesítjük, az alábbi vegyületeket kapjuk:
a) 2-(2-klór-etil)-4-ciklohexil-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepin-5- (4H)-on,
b) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-etil-1,4-benzoxazepin-5(4H)-one,
c) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-izopropil-1,4-benzoxazepin- 5(4H)-on.
41-43. példa
Ha a 22. példa szerinti eljárásban a nátrium-2[(1 -metil-3- pirrolidinil)-oxi]-3-piridín-karboxilátot
2-[(l-ciklohexil-3-pirrolidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilát,
2-[(l-etil-3-pirrolidinil-oxi]-3-piridin-karboxilát,
2-[(l-izopropil-3-pirrolidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilát.
ekvimolekuláris mennyiségével helyettesítjük, az alábbi vegyületeket kapjuk:
41. 2-(2-klór-etil)-4-ciklohexil-2,3-dihidro-pirido[3,2-f][l,4]- oxazepin-5(4H)-on-hidroklorid,
42. 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-etil-pirido[3,2f][ 1,4]- oxazepin-5(4H)-on-hidroklorid,
43. 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-izopropil-pirido[3,2-f] [ 1,4]- oxazepin-5-(4H)-on-hidroklorid.
44. példa
2-(2-klór-etil )-2 ,3-dihidro-4-metil-pirido[3,2-f][l ,4]tiazepin-5(4H)-on
80,75 g (0,34 mól) 2-[(l-metil-3-pirrolidinil)-tioj3-piridin- karbonsav, 500 ml kloroform, 200 g széntetraklorid és 178 g (0,68 mól) trifenil-foszfin keverékét 2,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot egyszer 500 ml és háromszor 125 ml IN sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumokat összeöntjük és izopropil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget meglúgosítjuk és háromszor extraháljuk kloroformmal. Az összeöntött kloroformos extraktumokat nátrium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék egy részét szilikagél oszlopon és etil-acetát alkalmazásával nagy nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott vegyületet izopropil-éter és izopropil-alkohol elegyéből átkristályosítjuk. O.p.: 97-100 ’C.
Elamanalízis eredmények a C11H13N2OSCI képlet alapján:
Számított: C 51,46, H 5,10, N 10,91
Mért: C 51,65, H 5,12, N 10,85
45. példa
2-(2-klór-etil )-2 ,3-dihidro-4-metil-pirido!3,2-fj[l ,4]tiazepin-5(4H)-tion
4,3 g (0,017 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-pirido[3,2- f][l,4]tiazepin-5(4H)-on, 100 ml toluol és 4,8 g (0,012 mól) 2,4- bisz-(4-metoxi-fenil)-1,3,2,4ditiadifoszfetán-2,4-diszulfid keverékét 3 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal kétszer extraháljuk. A szerves réteget bepároljuk, a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, szilikagél oszlopon, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyének alkalmazásával. Kihozatal: 2 g, o.p.: 160-162 *C.
Elemanalízis eredmények a C11H13N2S2CI képlet alapján:
Számított: C 48,43, H 4,80, N 10,27
Mért: C 48,46, H 4,81, N 10,51
46. példa
2-(2-klór-etil)-2f-dihidro-4-metil-pirido[3,4 -f][ 1,4 ]oxazepin-5 (4H)-on g (1,1 mól) - ásványolajjal kevert - 60 %-os nátrium-hidridet 800 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, 55 C-ra előmelegítjük, majd olyan ütemben adagoljuk hozzá 79 g (0,5 mól) 4-klór-nikotinsav és 52 g (0,52 mól) 1-metil-pirrolidinol 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatát, hogy a hőmérséklet 55 ’C és 70 ’C között maradjon. A keveréket 4 órán át 60 ’C-on tartjuk, majd melegen szűrjük. A szűrletet forgó vákuumbepárlóban 5 Hgmm nyomáson, vízfürdőn bepároljuk. A maradékot 600 ml vízben oldjuk és izopropil-éterrel extraháljuk. A vizes réteg pH-ját sósavval 6-ra állítjuk be, majd az oldatot forgó vákuumbepárlóban bepároljuk (5 Hgmm, vízfürdő). A maradékot 800 ml kloroformban szuszpendáljuk és 188 g (1,1 mól) trifenil-foszfint, majd 250 ml szén-tetrakloridot adunk hozzá. A keveréket lassan lehűtjük 60 ’C-ra, ahol a reakció exotermmé válik, ezért körülbelül 20 percen át jeges fürdővel tartjuk a hőmérsékletet 60-65 ’C-on. Ezután a jéghűtést eltávolítjuk, a keveréket 3,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd lehűtjük. Az oldatot 600 ml vízzel, majd 2x200 ml IN sósavoldattal extraháljuk. A savas réteget nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformot elpárologtatjuk, a maradékot szilikagél oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Kihozatal: 30 g (25 %). A tömegspektroszkópos és az NMR- vizsgálatok egyaránt megerősítik, hogy a címben szereplő vegyületet kaptuk.
47. példa
2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-pirido[3,4-fj[l ,4]-oxazepin-5(4H)-tion-monohidroklorid g (0,06 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-pirido[3,4- f][l,4]oxazepin-5(4H)-ont 200 ml vízmentes toluolban oldunk és hozzáadunk 15 g (0,037 mól) 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-l,3,2,4- ditiafoszfetán2,4-diszulfidot. A keveréket 2,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd a toluolos oldatot dekantáljuk. A maradékot híg nátrium-hidroxidoldat és kloroform között megosztjuk. A kloroformos részt megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfon (Waters 500) kormatografáljuk szilikagél oszlop és etil-acetát eluens alkalmazásával. A 257-es mólsúlyú anyagot tartalmazó frakciót bepároljuk. A maradékot izopropil-alkoholban oldva sósavval kezeljük, az így kapott kristályos anyagot leszűrjük. A hidroklorid-só kihozatala: 0,1 g (0,6 %). O.p.: 168-171 ’C.
Elemanalízis a C11H14N2OSCI képlet alapján:
Számított: C 45,06, H 4,81, N 9,55
Mért: C 45,15, H 4,98, N 9,26
-11ι
HU 199811 Β
48. példa (2,3,43-tetrahidro-4-metil-5 -oxo-pirido[3,2 -fii l ,4]oxa:epin-2-il)-propionitril
100 g (0,415 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro4-metil-pirido[3,2- f] [ 1,4]oxazepin-5-(4H)-on-hidrokloridot megosztunk 200 ml híg, vizes nátrium-hidroxid-oldat és 200 ml kloroform között. A szerves réteget félretesszük, a vizes réteget 3x50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, nátrium-szulfáton szántjuk, és forgó vákuumbepárlóban bepároljuk (70 ’C, vízlégszivattyú). A 89 g (0,37 mól) maradékot, mely a kiindulási hidroklorid-só szabad bázisa, 150 ml toluolban oldjuk és 9 g (0,027 mól) tetra-butil-ammónium-bromidot adunk hozzá. Ezután 100 ml telített kálium-cianid-oldatot adunk hozzá és mechanikus keverés közben visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. 2 óra eltelte után további 3 g (0,009 mól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 20 ml telített kálium-cianid- oldatot adunk hozzá és még 0,75 órán át folytatjuk a keverést a visszafolyatási hőmérsékleten. Ezután a reakcióedény tartalmát 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk.
(Megjegyzés: etil-acetát helyett kloroformot is használhatunk.)
A szerves réteget nátrium-szulfáton szárítjuk, majd forgó vákumbepárlóban (70 ’C, vízlégszivattyú) eredeti térfogatának 1/3 részére bepároljuk. Lehűlés közben megindul a kristályosodás. A kristályokat leszűrjük, néhányszor átmossuk etilacetáttal és izopropiléterrel. 30 g (35 %) piszkosfehér színű kristályos anyagot kapunk. O.p.: 104-105 ’C. Mintányi mennyiséget etil- acetátból átkristályosítunk. O.p.: 104-105 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H15N3O2 képlet alapján:
számított: C 62,33, H 5,67, N 18,17 mért: C 62,06. H 5,65, N 17,97
49. példa
2-(2-klór-etil )-4-etil-2 3-dihidro-pirido[3,2 -f][l,4]oxa:epin- 5(4H)-on-hidroklorid
Nátrium-hidrid 60 %-os ásványolajos diszperziójából 81,45 g-ot (2,036 mól) 500 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, 50 ’C-ra melegítjük, majd keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 142 g (0,905 mól) 2-klór-nikotinsav és 99 g (0,86 mól) N-etil-3- pirrolidinol 500 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 50 ’C és 60 ’C között maradjon (esetenkén hűtés is szükséges). Az adagolás befejezése után a keveréket 1,5 órán át 50-60 ’C-on keverjük, majd hagyjuk lehűlni. A kivált csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk.
A száraz nátrium-sót (172,53 g, 0,62 mól) 1 liter kloroformban szuszpendáljuk. A szuszpenzión addig buborékoltatunk át sósavgázt, míg a pH-mérőn látható érték eléri az 5,76-ot. Ekkor 365,5 g (1,395 mól) trifenil-foszfint és 365,5 g szén- tetrakloridot adunk hozzá és keverés közben visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. 45 perc múlva az IR vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció 95 %-ban végbement. További 100 g (0,38 mól) trifenil-foszfint és 100 g szén-tetrakloridot adunk a reakcióelegyhez, és keverés közben még 45 percen át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az IR vizsgálat ekkor azt mutatja, hogy a reakció több mint 99 %-ban végbement. Lehűlés után az oldatot néhányszor extraháljuk híg sósavoldattal (összesen 1,5 1). A vizes réteget tömény nátrium-hidroxid- oldattal meglúgosítjuk és 3x250 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes réteget nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó vákuumbepárlóban (70 ’C, vízlégszivattyú) bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 ml izopropil-alkoholban oldjuk és sósavgázzal megsavanyítjuk. Lehűlés közben egy olaj jelenik meg; a térfogatot az eredetinek 1/3-ára csökkentjük. Lehűlés közben 60 g (0,241 mól) (28 %) világosbarna kristály válik ki. O.p.: 153-155 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H16N2O2CI2 képlet alapján:
Számított: C 49,50, H 5,53, N 9,62
Mért: C 49,64, H 5,62, N 9,32
50. példa
2-(2-klór-etil )-4-etil -2 3-dihidro-pirido[3,2 -f] [ 1,4]oxazepin-5(4H)-tion-hidroklorid
Körülbelül 50 g 2-(2-klór-etil)-4-etil-2,3-dihidropirido[3,2- f][l,4]oxazepin-5(4H)-on-hidrokloridot megosztunk 50 ml híg, vizes nátrium-hidroxid-oldat és 50 ml kloroform között. A szerves réteget félretesszük, a vizes réteget 2x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és forgó vákuumbepárlóban (70 ’C, vízlégszivattyú) bepároljuk, így 39 g (0,153 mól) szabad bázist kapunk. Ezt 1,2 liter kloroformban oldjuk és keverés közben 33,9 g (0,153 mól) foszfor-pentaszulfidot adunk hozzá. A kapott keveréket 16 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Lehűlés után a reakciókeveréket szűrjük, 3x300 ml híg nátrium- hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és forgó vákuumbepárlóban (70 ’C, vízlégszivattyú) sárgaszínű viszkózus olajjá pároljuk be. Az olajat körülbelül 200 ml izopropilalkoholban oldjuk és sósavgázzal megsavanyítjuk. Lehűlés közben 20 g (43 %) kristályos anyag válik ki, amelynek olvadáspontja: 133-135 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C12H16N2OSCI2 képlet alapján:
számított: C 46,91, H 5,25, N 9,12 mért: C 47,33, H 5,38, N 9,10
51. példa
7-klór-2-(2-kIór-etil)-23-dihidro-4-metil-pirido[3,2 -f][ l ,4]oxazepin-5(4H)-on g (0,136 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil-pirido[3,2- f][l,4]oxazepin-5(4H)-on-hidrokloridot 150 ml dimetil- formamdiban oldunk és visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. Ezután 40-45 perc alatt 20 g (0,148 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelgyet 30 percen át visszafolyatási hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az edény tartalmát megosztjuk 150 ml víz és 150 ml benzol között. A benzolos réteget félretesszük, a vizes réteget további 2x50 ml benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumokat összeöntjük és 2x50 ml híg, vizes kálium-hidroxid-oldattal, majd 2x50 ml híg, vizes sósavoldattal mossuk. A benzolos réteget nátrium-szulfáton szántjuk és forgó vákuumbepárlóban (70 ’C, vízlégszivattyú) bepároljuk, így 2,61 g nyers terméket kapunk. Ezt izopropil- éterből átkristályosítva 1,25 g (12,6 %) piszkosfehér kristályos anyagot kapunk. O.p.: 78-79 ’C.
-121
HU 199811 Β
Elemanalízis-eredménye a C11H12N2O2CI2 képet alapján:
számított: C 48,02, H 4,40, N 10,18 mért: C 48,07, H 4,53, N 10,10
52. példa
7-klór-2-(2-klór-etil )-23 -dihidro-4-metil-pirido[3,2-f] [1,4]oxazepin-5(4H)-tiom
6,0 g (0,022 mól) 7-klór-2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4-metil- pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-(4H)-ont 200 ml toluolban szuszpendálunk. Ezen szuszpenzióhoz
2.4- bisz-(4-metoxi-fenil)- 1,3-ditia-2,4-difoszfetén2.4- diszulfidot adunk. A keveréket erőteljes keverés közben 2 órán át visszafolyatási hőmésékleten forraljuk. Minthogy a reakció ezen idő alatt nem megy végbe teljesen, további 3,0 g 2,4-bisz(4-metoxí-fenil)-l,3-ditia-2,4- difoszfetén-2,4-diszulfidot adunk hozzá, és további 2 órán át forraljuk visszafolyatási hőmérsékleten, majd 56 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A toluolos réteget dekantáljuk, majd 50 ml híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml híg sósavoldattal mossuk. A toluolt forgó vákuumbepárlóban (körülbelül 80 °C, vízlégszivattyú) eltávolítjuk. A nyers olajat izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így 3,5 g (54 %) halványsárga, kristályos anyagot kapunk. O.p.: 125-127 ’C.
Elemanalízis-eredmények a C11H12N2OSCI2 képlet alapján:
számított: C 45,37, H 4,15, N 9,62 mért: C 45,40, H 4,20, N 9,71
53. példa
2-(klór-metil )-4-ciklohexil-2 3-dihidro-pirido[3,2 -f][1.4]oxazepin-5(4H)-on
A 18. példában előállított nátrium-2-[(l-ciklohexil-3- azetidinil)-oxi]-3-piridin-karboxilátból 15 g-ot (0,05 mól) 100 ml kloroformban szuszpendálunk, és addig vezetünk át rajta sósavgázt, míg a pH-ja stabilan beáll az 5,8-as értékre. Ezután keverés közben hozzáadunk 18 g tionil-kloridot, és a kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az infravörös spektrum 1770 cnr'-nél egy csúcsot mutat, ami a savkloridokra jellemző. Az oldathoz jégfürdővel történő hűtés közben 40 ml trietil-amint csepegtetünk. A kloroformos oldatot további 0,5 órán át keverjük, majd vízzel extraháljuk, nátrium- szufláton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7x20 cm-es szilikagél oszlopon kormatografáljuk, eluensként etanolt alkalmazva. Az előállítani kívánt anyag elsőként oldódik le az oszlopról. Az etanolos oldatot bepároljuk, majd egyszer etil- acetát és izopropil-éter elgyéből, egyszer pedig izopropil- alkoholból átkristályositjuk. Kihozatal: 1 g (7 %).
O.p.: 120-122 °C.
Elemanalízis-eredmények a C15H19N2O2CI képlet alapján:
Számított: C 61,12, H 6,50, N 9,50
Mért: C 61,11, H 6,62, N 9,32
54. példa
2-(2-klór-etil )-2 3 -dihidro -4 -(fenil -metil)-pirido[3,2-flll ,4]-oxazepin-5(4H)-on g (1,3 mól) 60 %-os - ásványolajjal kevert nátrium-hidridnek 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához visszafolyatási hőmérsékleten, keverés közben, gyors csepegtetéssel hozzáadunk egy olyan oldatot, mely 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban 94,2 g (0,6 mól) 2-klór-nikotinsavat és 100 mg (0,54 mól) l-benil-3-pirrolidinolt tartalmaz (az adagolás körülbelül 1 óra alatt megy végbe). A keveréket további 1,5 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Körülbelül 1 liter etil-acetátot adunk hozzá, egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd forgó vákuumbepárlóban 100 ‘C-on, 50 Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 liter kloroformban oldjuk, és az oldat pH-ját sósavgázzal 6,15-re állítjuk be. Keverés közben 383 g (1,0 mól) trifenil-foszfint és 383 g (2,48 mól) széntetrakloridot adunk az oldathoz. A keveréket 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd 50 ml etanol adunk hozzá. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és 3x400 híg sósavoldattal extraháljuk. A kloroformos réteget híg nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A tömegspektroszkópiás vizsgálat 2-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-4- (fenilmetil)-pirido[3,2-f] [ 1,4]oxazepin-5(4H)-on (molekulatömeg: 316), trifenil-foszfin (molekulatömeg: 262) és trifenil-foszfin -oxid (molekulatömeg: 278) jelenlétét mutatja.
55. példa
2-(2-Klór-etil)-23-dihidro-4,8-dimetil-pirído[32-f][l ,4]oxazepin-5(4H)-on-hidrát [1:1] g (0,55 mól) nátrium-hidridnek (60 t%-os, ásványolajjal kevert) 600 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, hozzáadjuk 85 g (0,5 mól) 2-klór-6-metil-3-piridin- karbonsav és 50 g (0,5 mól) N-metil-3-piridinol 1 1 tetrahidrofuránnal alkotott oldatát olyan sebességgel, hogy a forrás ne szűnjön meg. Hat órán át tartó forralás után 25 g (0,025 mól) N-metil-3-piridinol, 1 g (0,025 mól) nátrium-hidrid (60 t%-os, ásványolajjal kevert) és 25 mól tetrahidrofurán szuszpenzióját adjuk hozzá. Továbbforraljuk 45 percig, majd 1 ml víz hozzáadása után szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert rotációs bepárlókészülékben eltávolítjuk, majd a kapott félig kristályos anyaghoz hexánt adunk és a kivált csapadékot szűrjük, így 78 g anyagot kapunk. Az anyalúgot szűrjük és szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, ily módon további 50 g anyagot nyerünk.
1200 ml kloroform és 130 g fenti anyag szuszpenziójának pH-ját hidrogénklorid-gázzal 6-ra beállítjuk, majd 262 g (1,0 mól) trifenilfoszfint és 262 g széntetrakloridot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 és fél órán át forraljuk, további 80 g (0,3 mól) trifenil-foszfint és 80 g széntetrakloridot adunk hozzá. 30 percig tartó forralás után a reakcióedényt vízfürdőben lehűtjük és ~ 40 ml diizopropil- etilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 3x500 ml IN sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, 3x300 ml kloroformmal mossuk, a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3x400 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bekoncentráljuk, kétszer aktivált szénnel toluolban kezeljük és bepároljuk. A maradékot 600 ml kloroformban felvesszük és IN sósavval extraháljuk.
-131
HU 199811 Β
A vizes fázist koncentrált nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3x300 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és bekoncentárljuk. A maradékot izopropiléterből és vízbő kikristályosítjuk, így 40 g 5 (29 %) cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 73-74 ’C.
56. példa
2-(2-Klór-etil)-2,3-dihidro-4,8-dimetil-pirido[3,2- 10 -f][l ,4]oxazepin-5(4H)-tion hidrát 1:1
17,4 g (0,043 mól) 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4- difoszfát-2,4-diszulftdnak ~ 300 ml toluollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 20 g (0,078 mól) 2-(2-klór-etil)-2,3- dihidro-4,8-dimetil-piri- 15 do[3,2-f][l,4]oxazepin-5(4H)-on-hidrátot (1:1). Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, 4 g (0,01 mól) 2,4-bisz-(4-metoxifenil)-l,3ditia-2,4- difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk hozzá és további 1 órán át forraljuk. Lehűlés után a toluolt 20 dekantáljuk és mossuk 3x100 ml IN nátriumhidroxiddal és 100 ml vízzel. A szerves fázist 2x100 ml 2N sósavval extraháljuk, a vizes fázist koncentrált nátriumhidroxiddal meglúgositjuk, miáltal egy csapadék válik ki. A kapott 25 g nyers termékből 2 g-ot 25 diizopropiléterből kikristályosítva sárga kristályos anyagot kapunk. O.p.: 80-86 ’C.
57. példa
2-(2-Klór-etil)-23-dihidro-4-metil-7-nitro-l ,4- 30
-benzoxazepin-5 (4H)-on
109 g 60 %-os (ásványolajjal kevert) nátrium-hidridnek 800 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában, visszafolytó hűtő alkalmazásával történő forralás közben hozzáadunk 1 35 1 tetrahidrofuránban lévő 250 g (1,24 mól) 2-klór-5nitri-benzoesavat és 125 g (1,24 mól) N-metil- 3pirrolidinolt olyan ütemben, hogy a forrás állandó legyen. 3 órai forralás után a reakcióelegyet lehűtjük és annyi koncentrált sósavat adunk hozzá, hogy semleges legyen. Ezután körülbelül 500 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és a nátrium-klorid eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletet kb. 350 g-ra bekoncentráljuk, a maradék 30 g-jához (0,11 mól) 100 ml tionilkloridot adunk. Szobahőmérsékleten 10 percig tartó keverés után a tionilkloridot 40 ’C-on és 30 Hgmm nyomáson eltávolítjuk. További 30 ml tionilkloridot adunk hozzá, majd újból elpárologtatjuk. A maradékot toluollal azeotróp eleggyé alakítjuk és 200 ml metilén- kloridot, majd annyi diizopropil-etilamint adunk hozzá, hogy az elegy éppen bázikus legyen. A reakcióelegyet ezután 3x100 ml IN sósavval, 100 ml vízzel és 3x200 ml IN nátrium-hidroxiddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bekoncentráljuk, aktivált szénnel toluolban színtelenítjük és újból bekoncentráljuk. A rtyers termék átkristályosítása után 5 g (16 %) világossárga kristályos anyagot kapunk. O.p.: 91-92 ’C.
58. példa
2-(2-Klór-etil)-23-dihidro-4-metil-7-nitro-l ,4-benzoxazepin-5(4H)-tion ml acetonitrilben lévő 2 g (0,007 mól) 2-(2klór-etil)-2,3- dihidro-4-metil-7-nitro-1,4-benzoxazepin-5(4H)-onhoz 1 g (0,0023 mól) foszforpentaszulfidot adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. További 0,4 g (0,001 mól) foszforpentaszulfidot adunk hozzá és a forralást még 2 órán át folytatjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml toluollal hígítjuk és szűrjük. A szúrletet 3x50 ml telített nátriumdikarbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, szénnel kezeljük, szűrjük és bekoncentráljuk. A nyers olajat izopropiléter/toluol elegyéből kristályosítjuk, miáltal 1,2 g (57 %) sárga kristályos terméket kapunk. O.p.: 153-154 ’C.
I. táblázat
Példa száma A B R E X n Só
19. benz O -CH3 0 Cl 2
20. benz O -CH2-C6H5 0 Cl 2
21. naft[2,3-f] O -CH3 0 Cl 2
22. pirido[3,2-f] O -CH3 0 Cl 2 HCl
23. 8-Cl-benz O -CH3 0 CL 2 -
24. 7-Br-benz O -CH3 0 Cl 2 -
25. 7-Cl-benz O -CH3 0 Cl 2 -
26. naft[2,l-f] O -CH3 0 Cl 2 -
27. 7-OCH3-benz O -CH3 0 Cl 2 -
28. benz - S -CH3 0 Cl 2 -
29. pirido[3,2-f] S -CH3 0 Cl 2 -
30. naft[2,3-f] S -CH3 0 Cl 2 -
31. 8-Cl-benz S -ch3 0 Cl 2 -
32. 7-Br-benz S -ch3 0 Cl 2 -
33. naft[2,l-f] S -CH3 0 Cl 2 -
34. pirido[4,3-f] 0 -CH3 0 Cl 2 HCl
35. pirido[3,4-f] 0 -CH3 0 Cl 2 HCl
36. 7-Cl-benz s -CH3 0 Cl 2 -
37. pirido[3,2-f] 0 -CH3 0 Cl 1 HCl
38. pirido[4,3-fj s -CH3 0 Cl 2 -
-141
HU 199811 Β
Példa
száma A B R E X n Só
39. 7-OCH3-benz S -ch3 0 Cl 2 -
40. a) benz 0 -CóHh 0 Cl 2 -
b) benz O -C2H5 0 Cl 2 -
c) benz O -CH(CH3)2 0 Cl 2 -
41. pirido[3,2-f] 0 -CóHu 0 Cl 2 HCl
42. pirido[3,2-f] 0 -C2H5 0 Cl 2 HCl
43. pirido[3,2-f] O -CH(CH3)2 0 Cl 2 HCl
44. pirido[3,2-f] O -ch3 s Cl 2 -
45. pirido[3,2-f] s -ch3 s Cl 2 -
46. pirido[3,2-f] o -ch3 0 Cl 2 -
47. pírido[3,2-f] s -CH3 0 Cl 2 HCl
48. pirido[3,2-f] 0 -ch3 0 -CN 2 -
49. pirido[3,2-f] 0 -C2H5 0 Cl 2 HCl
50. pirido[3,2-f] s -C2H5 0 Cl 2 HCl
51. 7-Cl-pirido[3,2-f] 0 -ch3 0 Cl 2 -
52. 7-Cl-pirido[3,2-f] s -ch3 0 Cl 2 -
53. pirido[3,2-f] 0 -CóHh 0 Cl 1 -
54. pirido[3,2-f] 0 -CH2C6H5 0 Cl 2 -
55. 8-CH3-pirido[3,2-f] 0 -CH3 0 Cl 2 H2O
56. 8-CH3-pirido[3,2-f] s -CH3 0 Cl 2 H2O
57. 7-nitro-benz 0 -CH3 0 Cl 2 -
58. 7-nitro-benz s -ch3 0 Cl 2 -
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (31)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinek és tiazepinek, valamint savaddiciós sóik előállítására, ahol a képletben A jelentése olyan aromás vagy heterociklusos gyűrű, melynek két szénatomja az oxazepin vagy tiazepin-molekularészhez is tartozik, s amely lehet benzol-, naftalin- vagy piridingyűrű a négy lehetséges helyzet bármelyikében, kivéve a pirido[2,3-f]- vegyületeket, és a piridingyűrű adott esetben szubsztituálva van egy halogénatommal vagy egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal, a benzolgylrü pedig egy halogénatommal, kis szénatomszámú alkoxi-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal lehet szubsztituálva,
    E jelentése oxigén- vagy kénatom;
    B jelentése oxigén- vagy kénatom, ha X klóratom vagy brómatom, és B jelentése oxigénatom, ha X cianocsoport,
    R jelentése kis szénatomszámú alkil, 4-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport, n jelentése 1 vagy 2;
    X jelentése klóratom, brómatom vagy cianocsoport, azzal jellemezve, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet, ahol
    A, E, R és n jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a különbséggel, hogy az A gyűrű két szénatomja nem kapcsolódik oxazepin- vagy tiazepingyűrűhöz, és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém-kation, egy megfelelő tiohalogeniddel halogénezünk; majd egy így előállított (ΠΙ) általános képletű sav-halogenidet vagy annak szabad bázisát, ahol
    X’ jelentése klór- vagy brómatom,
    A, E, n, és R jelentése a fenti, ciklizáljuk; majd kívánt esetben valamely (lb) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    A, E, R és n jelentése a fenti,
    X’ pedig a (ΙΠ) általános képletnél megadott, egy ciklizációval előállított (la) általános képletű vegyületet, ahol
    A, E, R, X’ és n a fenti jelentésű, szulfurálószerrel reagáltatunk, vagy kívánt esetben valamely (Ic) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    A, E és R a fenti jelentésű, egy (la) általános képletű vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatunk, és/vagy valamely (le) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    X jelentése klóratom, brómatom vagy cianocsoport, . E és R jelentése a fenti, egy (Id) általános képletű vegyületet, ahol
    X, E és R jelentése a fenti, alkalmas oldószerben szulfurilkloriddal reagáltatunk, és/vagy egy bármely fenti módon előállított (I) általános képletű bázisból savaddiciós sót képezünk.
    (Elsőbbsége: 1983. 08.29.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képljetű aromás gyűrűvel kondenzált oxazepinek és tiazepinek, valamint savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben A jelentése olyan aromás vagy heterociklusos gyűrű, melynek két szénatomja az oxazepin- vagy tiazepin-molekularészhez is tartozik, s amely lehet benzol-, naftalin- vagy piridingyűrű a négy lehetséges helyzet bármelyikében, kivéve a pirido[2,3-f]- vegyületeket, és a piridingyűrű adott esetben szubsztituálva van egy halogénatommal vagy egy kis szénatomszámú alkilcsoporttal, a benzolgyűrű pedig egy halogénatommal, kis szénatomszámú alkoxi-, nitro vagy trifluormetil-csoporttal lehet szubsztituálva,
    E jelentése oxigén- vagy kénatom,
    B jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R jelentése kis szénatomszámú alkil-, 4—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(kis szénatomszámú alkil)-csoport.
    -151
    HU 199811 Β n jelentése 1 vagy 2;
    X jelentése klóratom vagy brómatom, azzal jellemezve, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet, ahol A, E, R és n jelentése a tárgyi körben megadott, azzal a különbséggel, hogy az A gyűrű két szénatomja nem kapcsolódik oxazepin- vagy tiazepingyűrűhöz, és
    R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém-kation, egy megfelelő tiohalogeniddel halogénezünk; majd egy így előállított (ΠΙ) általános képletű sav-halogenidet vagy annak szabad bázisát, ahol
    X jelentése klór- vagy brómatom,
    A, Ε, n és R jelentése a fenti, ciklizáljuk; majd kívánt esetben valamely (lb) általános képletű vegyület előállítására, ahol
    A, E, R és n jelentése a fenti,
    X pedig a (ΙΠ) általános képletnél megadott, egy ciklizációval előállított (la) általános képletű vegyületet, ahol
    A, E, R, X és n a fenti jelentésű, szulfurálószerrel reagáltatunk; és/vagy valamely (le) általános képletű vegyület előállítására, ahol X, E és R jelentése a fenti, egy (Id) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben szulfurilkloriddal reagáltatunk, és egy bármely fenti módon előállított (I) általános képletű bázisból savaddíciós sót képezünk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09.30.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(klór-metil)-4ciklohexil- 2,3-dihidro-pirido[3,2-f][l,4]oxazepin5(4H)-on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)-2,3dihidro- 4-metil-1,4-benzoxazepin-5-(4H)-on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-benzil-2-(2-klóretil)-2,3- dihidro-1,4-benzoxazepin-5-(4H)-on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)-2,3dihidro- 4-metil-naft[2,3-f] [ 1,4]oxazepin-5(4H)-on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)-2,3dihidro- 4-metil-pirido[3,2-f] [ 1,4]oxazepin-5(4H)on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-klór-2-(2-klóretil)-2,3- dihidro-4-metil-1,4-benzoxazepin-5(4H)on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-bróm-2-(2-klóretil)-2,3- dihidro-4-metil-1,4-benzoxazepin-5-(4H)on vagy savaddíciós sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  10. 10. az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-2-(2-klóretí 1)-2,3- dihidro-4-metil-1,4-benzoxazepin-5(4H)on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-naft[2, l-f}[ 1,4]-oxazepin5(4H)-on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 8-metoxi-4-metil-1,4-benzoxazepin5(4H)-on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-1,4-benzoxazepin-5(4H)-tion vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)-2,3dihidro-4-metil-pirido[3,2-fj[l,5]oxazepin-5(4H)-t ion vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-naft[2,3-f][l,4]oxazepin5(4H)-tion vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30)
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-klór-2-(2-klóretil)-2,3- dihidro-4-metil-1,4-benzoxazepin-5(4H)tion vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-bróm-2-(2-klóretil)-2,3- dihidro-4-metil-1,4-benzoxazepin-5(4H)tion vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-naft[2,1 -f] [ 1,4]oxazepin5(4H)-tion vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-pirido[4,3-f][l,4]oxazepin5(4H)-on vagy savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    -161
    HU 199811 Β (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-2-(2-klóretil)-2,3- dihidro-4-metil-l ,4-benzoxazepin-5(4H)tion vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-pirido[4,3-f][ 1,4]-oxazepin5(4H)-tion vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 7-metoxi-4-metil-1,4-benzoxazepin5(4H)-tion vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-pirido[3,2-f[ 1,4]tiazepin5(4H)-on vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-pirido[3,2-f][l,4]tiazepin5(4H)-tion vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 08. 30.)
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-pirido[3,4-f] [ 1,4] -oxazepin5(4H)-on vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)2,3-dihidro- 4-metil-pirido[3,4-f] [ 1,4]oxazepin5(4H)-tion vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09.30.)
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2,3,4,5-tetrahidro-4-metil- 5-oxo-pirido[3,2-f][l,4]-oxazepin-2-il)propio-nitril vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1983. 08. 29.)
  28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)-4etil-2,3- dihidro-pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5(4H)on vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-(2-klór-etil)-4etil-2,3- dihidro-pirido[3,2-f] [ 1,4]-oxazepin-5(4H)tion vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09.30.)
  30. 30. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-2-(2-klóret il)-2,3- dihidro-4-metil-pirido[3,2-f] [ 1,4]oxazepin-5(4H)-on vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített, kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1982. 09. 30.)
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-klór-2-(2-klóretil)-2,3- dihidro-4-metil-pirido[3,2-f][ 1,4]-oxazepin-5(4H)-tion vagy savaddiciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU844018A 1982-09-30 1983-09-29 Process for producing oxazepine and thiazepine derivatives condensed with aromatic ring HU199811B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43150082A 1982-09-30 1982-09-30
US52755983A 1983-08-29 1983-08-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47089A HUT47089A (en) 1989-01-30
HU199811B true HU199811B (en) 1990-03-28

Family

ID=27029064

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833395A HU195649B (en) 1982-09-30 1983-09-29 Process for producing oxazepinone derivatives condensed with aromatic ring and their sulfur analogs
HU844018A HU199811B (en) 1982-09-30 1983-09-29 Process for producing oxazepine and thiazepine derivatives condensed with aromatic ring

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833395A HU195649B (en) 1982-09-30 1983-09-29 Process for producing oxazepinone derivatives condensed with aromatic ring and their sulfur analogs

Country Status (13)

Country Link
KR (1) KR890002093B1 (hu)
DK (1) DK450683A (hu)
EG (1) EG17485A (hu)
ES (3) ES8607956A1 (hu)
FI (1) FI78102C (hu)
GR (1) GR81284B (hu)
HU (2) HU195649B (hu)
IL (1) IL69760A (hu)
NO (1) NO833297L (hu)
NZ (1) NZ205813A (hu)
PL (6) PL144480B1 (hu)
PT (1) PT77431B (hu)
YU (1) YU45891B (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
PL144549B1 (en) 1988-06-30
FI833319A (fi) 1984-03-31
ES551422A0 (es) 1987-06-01
FI833319A0 (fi) 1983-09-16
PL254630A1 (en) 1986-06-17
PL145530B1 (en) 1988-09-30
IL69760A0 (en) 1983-12-30
KR890002093B1 (ko) 1989-06-18
GR81284B (hu) 1984-12-11
ES526086A0 (es) 1986-06-01
IL69760A (en) 1988-05-31
NZ205813A (en) 1987-01-23
YU45891B (sh) 1992-09-07
PL254628A1 (en) 1986-06-17
FI78102B (fi) 1989-02-28
NO833297L (no) 1984-04-02
ES543661A0 (es) 1986-12-01
ES8802304A1 (es) 1986-12-01
PL144480B1 (en) 1988-05-31
PT77431A (en) 1983-10-01
PL254627A1 (en) 1986-06-17
PL254626A1 (en) 1986-06-17
PL143324B1 (en) 1988-02-29
YU195183A (en) 1986-10-31
PL243953A1 (en) 1985-12-03
DK450683D0 (da) 1983-09-29
FI78102C (fi) 1989-06-12
PT77431B (en) 1986-11-24
ES8607956A1 (es) 1986-06-01
DK450683A (da) 1984-03-31
HU195649B (en) 1988-06-28
EG17485A (en) 1990-12-30
PL254629A1 (en) 1986-06-17
HUT47089A (en) 1989-01-30
PL144550B1 (en) 1988-06-30
KR840006253A (ko) 1984-11-22
ES8802574A1 (es) 1987-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0208420B1 (en) Thiazolidine derivatives, their production and use
SU888821A3 (ru) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
WO1994018183A1 (en) Hypolipidaemic condensed 1,4-thiazepines
DK149344B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NL8502310A (nl) Analgetisch werkzame 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivaten.
FI79850B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska eterderivat av oxikamerna.
FI67378B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolidin- och tiazanderivat
HU198699B (en) Process for producing benzoxazine and benzthiazine derivatives of acetic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
Baudy et al. Reaction of N-substituted thioamides with gem-dicyano epoxides: a new synthetic route to anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides
EP0189771A3 (en) (isoxazol-3-yl)arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
US3794639A (en) Benzoxazepines and benzothiazepines
HU199811B (en) Process for producing oxazepine and thiazepine derivatives condensed with aromatic ring
KR890002291B1 (ko) 2-알킬벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
KR960012367B1 (ko) 2-알킬설피닐-4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
US4490292A (en) 1,5-Benzothiazepine derivatives and production thereof
US5340824A (en) Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them
CA1229599A (en) 4-hydroxy-n-¬5-¬(substituted hetero)methyl|-3- isoxazolyl|-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, 1, 1-dioxide and 4-hydroxy-2-methyl-n-¬5- ¬(substituted hetero)methyl|-3-isoxazolyl|-2h-1, 2-benzothiazine-3-carboxamide, 1,1-dioxide
EP0281098B1 (en) Benzodioxole derivatives, compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of medicaments
EP1120415B1 (en) Substituted isoxazolylthiophene compounds
US3723466A (en) Tricyclic compounds
US4562186A (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use
US3879413A (en) Process for the production of 6-phenyl-4-H-s-triazolo {8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
CA1084491A (en) Triazolobenzazepine derivatives
CA1249816A (en) 4-hydroxy-n-¬5-¬(substituted hetero)methyl|-3- isoxazolyl|-2h- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide, 1, 1-dioxide and 4-hydroxy-2-methyl-n-¬5- ¬(substituted hetero)methyl|-3-isoxazolyl|-2h- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide, 1,1-dioxide

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee