PT77431B - Process for preparing fused aromatic oxazepinones and sulfur analogs - Google Patents

Description

Descrição pormenorizada da invenção

A presente invenção abrange os novos derivados oxazepínicos e tiazepínicos representados pelas fórmulas gerais I e II e determinados compostos novos de fórmulas gerais III, IV& e IVb sob 9 forma de composições que os contêm e um processo de preparação de compostos de fórmulas gerais I, II e

III.

J 11

Os esquemas reaccionais I e II ilustram a preparação de todos os compostos intermédios. 0 símbolo R nunca representa um átomo de hidrogénio.

0 esquema reaccional III ilustra a sequência reaccional para a preparação de produtos finais em que o símbolo R não representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa o número 1 ou 2.

0 esquema reaccional IV ilustra a preparação de compostos com radicais etilo e propilo na posição 2 e tendo, como substituinte, na posição ómega, uma amina primária (-NHg). 0 símbolo R nunca representa um átomo de hidrogénio.

0 esquema reaccional V ilustra processos de conversão dos compostos etílicos e propílicos tendo, como substituinte, na posição ómega, um grupo amino primário, em aminas secundárias e terciárias. Isto constitui um outro processo para a prepararão de etil-aminas secundárias e terciárias. 0 símbolo R não representa nunca um átomo de hidrogénio.

0 esquema reaccional VI ilustra a preparação de compostos em que o símbolo R representa um' átomo de hidrogénio.

As preparações 1 a 23 ilustram as sínteses de compostos de fórmulas gerais IVa e IVb ou proporcionam determinados compostos iniciais para a sua preparação. Os comoostos intermédios 1 a jó (ver também o Quadro 1) ilustram a preparação de compostos abrangidos pela fórmula geral II, que são 2,3-dihidro-l,4oxazepinonas->(4R) aromáticas (e seus análogos sulfurados) tendo, como substituintes na posição 2, radicais alquil-halogeno ou alquil-ciano. Os compostos de fórmula geral III são formados nas misturas reaccionais habitualmente sem isolamento. Os exemplos 1 a 71 (ver também 0 Quadro 2) ilustram a preparação de compostos abrangidos pela fórmula geral I. Contudo, 0 âmbjL to da invenção não é limitado pelas preparações, pelos compostos intermédios e pelos exemplos.

Esquema Reaccional I

Preparação de Compostos Intermédios (a) (b)

(CH, )_n

ou

(y)

... hatoge^ft

χ.Λο ⁺

7o0-2

^Ev,-(CHa)n

,v

I

l *

I rv»

[^Hidrolisar

(CHí)_n

-- -(^c:

Χτ/

(Y)₀/"X___X IVb

0* ^x0R^s

R^ = H ou M

Halogenar

.E.^__(CH;)n

: ^λ (

/À r^B

M⁷ D' "^{X 11} i-z III

\ **Aquecer e/ou neutralizar \ guando necessário

..^E-^-{cHs)_n-halogeno * ...... _xi-^(cH₂)_n-balogeno

Facultativo

z.U

33b

halogeno

Agente de suLfuração fi

Ctoservações

a) R nunca representa hidrogénio

b) η = 1 ou 2.

X = halogéneo (Cl, Br)

W = aril-sulfonato, alquil-sulfonato ou X.

M = ião neutralizante da ãcido, e.g.metal alcalino

Q é -^-NH₂, -CN, h^-OR^ em que R-, é Η, N ou um radical de esterificação. 0 0

* Hidrolisar guando Q não representa -C-OH ou -C-CM ** Diagramajque ilustra a formação sugerida e a cisão

de ligações para efectuar a transposição.

Facultativo para prolongar a cadeia KCN

O(cBi)_n-c^K

d i ne

0

Esquema Reaccional II

Outro Processo de Preparação de Composto Interm£ dio de Núcleo Firídico Halogenado (a)

refluxo

n_x/^e^_v(ch₂)_i_₂-x

<f , _IId T SOaClE

^Λ ãimetilfonnamida

JSV

ó' R

í 11«

Observações:

X = Cl, Er, CN

E e R têmo significado definido para fórmula geral I a) η = 1 ou 2

Esquema Reaccional III

Preparação de Produtos Finais (η = 1 ou 2; R = diferente de H)

>.^E—r- (CHs ) _n~ halogeno __ E— (CHa) _n-halogeno

(Y)

z0-2

6 R ^1Ij

ZH

(Y)

z.

0-2

N δ' R

(CHs)_n-Z

(CHí>)_n-Z

Agente.de _N

sulfuraçao ' o-2 ~~ I

θ R

Observação:

Z tem o significado definido para η = 1 ou 2 na fórmula geral I.

Esquema Reaccional IV

Preparação de compostos etil- e propil-amino primário em cue R não representa hidrogénio a pa£.

tir do composto intermédio cisno

Esquema Reaccional VI

Preparação de compostos com um atomo de azoto de azepina insusbstituído (R - H)

Observação:

Z não pode representar uma amina primária ou secundária

Esquema Reaccional V

Preparações adicionai? de compostos amino-alquír licos secundários e terciários em que R não rg.

presenta hidrogénio

λ

X.

0-2

⁶

(CHí) -SHs

HCOOH

HCHO

(Y)

0-2

E-^—(CB_s)_nH(CB₃)₈

^Â.

nsis;dr

Ic-2

.... .E-~_.(CH2)_n-N Bet'

• \ l »

«. « »>

¹c-3

Y>

CB.OB (pB 6-8) ' “ - ^u R

* ^E 1 88li ãl

* γ'ι

⁰ R

1 mole de aldeído ou cetona igual ou diferente;

MeOH (pH 6-8)

I -1 em excesso c

1 mole de NaBH^CN

MeOH(pH 6-8)

*

2 mole de aldeído ou cetona 2 mole de NaBH₃CH

E-^-fCHJn-KlPK²

MeOH (pB 6-8)

k*,¹

Μ*/ π

^Jc-5

Reagir em sequência 1-4

1) Cloreto de trifluoroace- (yj tiío

2) Halogeneto de alquilo ou

fenilalquilo

OfCBaín-N-B¹

0-2 Ó R

Ic-6

3) KH;

4) Hidróxido metálico, dissol- /" *'

vente apropriado ·, /

I .) Facultativo para produzir tiona; _Wo-2

a '

c-6) Agente de sulfuração

x R. = alquilo ou 0 -alquil(cBs)_n-z

lc-7

s R

Cbservações: n = 1-3

Observações: n = 1-3

Processo descrito por R. F. Borch, e colab.,. "J. Amer. Chem. Soc." 21, 2897 (1971).

(cont.)

Observação do Esquema Reaccional continua sob

A Ilustração da reacção de um composto de fórmula I_c_^,

na qual Z representa com aldeídos e cetonas é a seguinte:

Reagente Radical Z Produzido

1)	1 mole de acetaldeído 1 mole de NaBH^CN excesso de amina primária (Z=NH2)	-NHC2H^
2)	1 mole de acetona	-nhch(ch3)2
3)	1 mole de NaBH^CN 1 mole de benzaldeído
9)	1 mole de NaBH^CN excesso de amina primária (Z=NH2) 1 mole de ciclohexanona	-NHC^i
5)	1 mole de NaBH^CN 2 mole de acetaldeído	-n(c2h?)2
6)	2 mole de NaBH^CN 1 mole de acetaldeído )

1 mole de NaBH^CN excesso de amina orimaria )

(Z=H) J

e em seguida

1 mole de formaldeído ) -N(CH^)C₂H^)

1 mole de NaBH^CN

J. E. Norlander e colab"Tetrahedron

Letters" 1978 (50 pp 9-987-^-990.

No que se refere aos processos e às fsses de processo da presente invenção resumidos antes quando se aplicam à preparação de compostos de fórmulas gerais I, II e III, pode pór-se em prática a seguinte descrição.

Na fase 1, um composto inicial de fórmula geral IVb (ver Esquema Reaccional 1) comportando um grupo ácido carboxílico ou um ião de neutralização de.ácido como um seu sal de metal alcalino sobre o núcleo A na posição orto em relação a ligação éter sob a forma de uma entidade substancialmente oura ou, de preferência, de derivado, em uma mistura reaccional resultante da hidrólise de precursores que comportam, na mesma posição orto, um grupo earbamoilo, ciano ou éster de ácido carboxílico sem isolamento substancial do ácido carboxílico (ou sal) a partir da misture reaccional, é tratado com qualquer agente de halogenação apropriado como os descritos antes, de preferência cloreto de tionilo ou trifenilfosfina e tetraclo. reto de carbono. Efectua-se a halogenação no seio de qualquer _z dissolvente orgânico apropriado, de preferência um dissolvente orgânico aquecido a refluxo ou um agente de halogenação à temperatura de refluxo como o cloreto de tionilo preferido. As temperaturas utilizadas para a cloração podem estar compreendidas entre limites muito afastados, por exemplo, entre a temperatura ambiente e 100°C ou mais; no entanto, prefere-se temperaturas compreendidas entre e 80°C, temperaturas estas que abrangem a temperatura de refluxo do clorofórmio ou do cIq reto de tionilo. Quando se utiliza, como veículo um agente de halogenação em excesso corao o cloreto de tionilo, é vanta,ic. so evaporá-lo. Quando se utiliza um dissolvente como o clorofórmio, ele pode ser, embora não necessariamente, evaporado.

Em qualquer dos casos, obtém-se uma solução constituída por um dissolvente e compostos de fórmula geral 111, ou um residuo constituído por compostos de formula geral III , todos eles

confirmados mediante análise de infravermelho, que pode ser uti. lizada(o) na fase seguinte.

Na fase 2, os compostos halogenados de íórmula geral III, preparados na fase 1, se não estiverem já em um dissolvente, são dissolvidos em um dissolvente orgânico, de preferência clorofórmio e habitualmente neutralizados ou alcalinizados, de preferência com uma amina terciária como a trietilamina e aquecidos depois a uma temperatura e durante um intervalo de tempo suficientes para efectuar uma condensação do grupo carbonilo com o átomo de azoto básico e a cisão da amina cíclica e s fo£ mação dos compostos 2-(2-alquilcloro ou bromo)-oxazepínicos ou tiazepínicos de fórmula geral lis, por exemplo, em trietilamina aquecida a refluxo. Se a tendência para se condensar fôr suficientemente grande, pode eliminar-se a neutralização ou a alcalinização. Os compostos de fórmula geral Iía podem ser isolados de acordo com técnicas convencionais, por exemplo mediante distribuição entre um dissolvente orgânico apropriado ou mistura de dissolventes e um ácido ou base em solução aquosa e seeagemeevaporaçao ulteriores da camada orgânica e recristalização do resíduo em um dissolvente sprooriado.

Na fase 3, pode converter-se eventualmente os compostos de fórmula geral Iía em uma oxazepinationa ou tiazepinationa de fórmula geral Ilb, aauecendo-os juntamente com um agente de sulfuração em um dissolvente orgânico aoropriado como o tolueno. Pode isolar-se a tiona de íórmula geral Ilb por processos convencionais, de preferência mediante distribuição entre um dissol. vente orgânico e uma solução diluída de uma base de metal alcalino e cristalização em um dissolvente apropriado como o etanol.

Na fase 4, faz-se reagir uma oxazepinona ou uma tiazepinona de íórmula geral Iía com cianeto de potássio em um dissolvente prótico quente utilizando um catalisador de transferência

de fase como brometo de tetrabutil-amónio. Extrai-se depois o composto ciano resultante com um dissolvente apropriado como acetato de etilo, seca-se o extracto e evapora-se. R_pcristaliza-se o resíduo em um dissolvente apropriado como uma mistu ra de acetato de etilo e éter isopropílico ou acetato de etilo sozinho.

Como se poderá entender, os compostos produzidos têm cadeias laterais de metil- e etii-ciano (η = 1 ou 2) que condu zem ao alongamento da cadeia lateral para amino-propilo (n=3) ou, como composto inicial de alternativa, ao alongamento de uma cadeia metílica para cadeia amino-etílica.

Fa fase 5, faz-se reagir a oxazepinona ou a tiazepinona (fórmula geral lia) obtida na fase 2 ou a oxazepinationa ou tiazepinationa (fórmula geral Ilb) obtida na fase 3 cora piraza le, imidazole ou com uma amina de fórmula geral NKRjRgj ^na qual R-^ e R₂ têm o significado definido antes para a fórmula geral I para se obter compostos de fórmulas gerais Ia e lb, respectivamente. É preferível efectuar esta última reacção em. um excesso de amina como no caso de metilaminas voláteis. As bases livres de compostos de fórmulas gerais Ia e lb são isoladas por processos convencionais, mediante eliminação dos compostos voláteis, distribuição entre solução aquosa diluída da base de metal alcalino e um dissolvente como clorofórmio ou cloreto de metileno e evaporação ulterior. Pode converter-se a base livre em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico cora um ácido apropriado e, no caso de um sal quaternário, com uir. halogenêto ou sulfato de alquilo inferior e recristali zar-se o sal pela maneira convencional. As bases livres podem ser isoladas a partir dos sais de adição de ácido, habitualmente em uma forma mais pura, distribuindo novamente o sal entre uma solução aquosa de uma tase e um dissolvente aprooriado e evaporando depois. Como se pode verificar e como se mostra

no Esquema. Reaccional 1, a cadeia, lateral do composto intermédio produzido e limitada ao aminometilo e s.o aminoetilo (n=2).

Na fase 6, quando for conveniente, pode sulfurar-se um

F

composto preparado na fase 5, em que o simbolo B representa um atomo de oxigénio, de preferencia mediante aquecimento a refluxo em piridina anidra com pentassulfureto de fósforo durante algumas horas. Isola-se a tiona resultante arrefecendo a solução e distribuindo-a entre um dissolvente apropriado como clorofórmio e ume solução aquosa de uma base, evaporando a fase orΛ ' , ,

ganica e isolando mediante técnicas convencionais.

Na fase 7, reduz-se um composto ciano (formula geral

IIc) preparado na fase 4, e que e uma oxazepinona ou uma tiazepinona, de preferencia com hidrogénio, utilizando catalisador de niquel de Raney, a cerca de 60 C. 0 composto aminoetilico ou aminopropilico primário resultante (n=2 ou 3) e isolado pela maneira convencional, de preferência sob a forma de um sal

«w Z

de adiçao de acido que pode ser novamente convertido na base livre mediante distribuição entre um dissolvente apropriado e uma solução aquosa de uma base e evaporação ulterior da camada organica.

Na fase 8 (ver Esquema Reaccional 5), converte-se uma amina primaria em uma amina secundaria ou terciária mediante escolha dos reagentes.0 processo fornece uma via para a preparaçao de compostos

Z ^Z Z 9

aminicos secundários ou terciários,de formula geral I, na qual o simbolo n representa o numero 3, nao proporcionada pela, fase 5 e, alem disso, fornece uma via de alternativa para a preparaçao de compostos aminicos secundários ou terciários de formula geral I na qual o simbolo n representa o numero 1 ou 2.

A preparaçao de derivados dimetilaminicos mediante reacçao de uma amina primaria com formaldeido e acido formico e um processo convencional de preparaçao de dimetilaminas terciárias como

o é a reacçao de um dihalogeneto para se obter uma amina heterocíclica como 1-pirrolidino, piperidino ou 4-morfolino. As alternativas em que se utiliza cianoboro-hidreto de sódio são efectuadas de acordo com as técnicas descritas por R. F. Borch e colab., em "J. Am. Chem. Soc." 23-, 2397 (1971). A técnica que utiliza a conversão em uma trifluoroacetamida está descrita, por J. E. Norlander e colab., em "Tetrahedron Letters"(í>0), pág. 4987-4990 (1973).

Na fase 9, converte-se um derivado 4-benziloxazepinóni. co ou tiazepinónico (R=benzilo) de fórmula geral I, com excepção de aminas primárias ou secundárias, na oxazepinona ou tiazepinona 4-insubstituída (R=H) mediante reacção com sódio e amoníaco e pode isolar-se esta pela maneira indicada no exemplo 63.

A fase 10 é facultativa dependendo de 0 composto de fórmula geral I estar já sob a forma de um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de se desejar convertê-lo em um outro sal ou de se preferir a base livre. Para se obter a ba- se livre a partir de qualquer sal de adição de ácido de fórmula geral I, distribui-se o sal entre um dissolvente orgânico apropriado como o clorofórmio e uma solução aquosa diluída de uma base. Seca-se a camada orgânica e condensa-se, obtendo-se a base livre que, eventualmente, se faz reagir com um ácido, como se descreveu antes, para se obter 0 sal desejado.

Como se mencionou antes, as fases preferidas para se preparar os compostos preferidos com uma cadeia lateral etílica na posição 2 compreendem as fases 1 a 3, 5, 6 e 10 do proce^. so geral de preparação de todos os compostos de fórmula geral I. Quanto aos compostos com uma cadeia lateral metilica,que podem ser preparados pelo mesmo processo,cs compostos em que 0 símbolo n representa 0 número 1, estão compreendidos no processo preferido. Estas fases de um processo preferido sao designadas de A a P correspondendo as fases numeradas do processo

geral com a limitação de o símbolo n representar o número 1 ou 2

Z Ζ Z

e de o símbolo R nao representar um atomo de hidrogénio, pela maneira seguinte:

Designação da fase de processo preferida

A

B

C

D

E

P

z

Numero da fase geral corres pondente com a descrição re lativa a η = 1 ou 2

1

2

3

5

6

10

Preparaçao 1

2-(l-Benzil-3-pirrolidiniloxi)-henzamida

A uma suspensão de 4,3 g (0,11 mole) de amida de sodio em 60 ml de tolueno anidro, adiciona-se 19,3 g (0,11 mole) 'de l-benzil-3-pirrolidinol a uma velocidade que permita manter uma temperatura de 35 C. Continua a agitar-se a temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura resultante, adiciona-se rapidamente, gota a gota, 19 g (0,1 mole) de cloreto de o-tolueno-sulfonilo arrefecendo em banho de gelo para manter uma temperatura de 20-30 C. Agita-se durante mais duas horas e meia a temperatura ambiente e deixa-se depois ficar a mistura em repouso durante a noite. Lava-se a solução toluenica duas vezes com

z z

agua, seca-se sobre sulfato de sodio anidro e concentra-se.

A uma suspensão de 5,4 g (0,1 mole) de metóxido de sp dio em 50 ml de dimetilformamida em um outro recipiente, adiciona-se 13,6 g (0,1 mole) de salicilamida em 75 ml de dimetil formamida a uma velocidade que permita manter uma temperatura de 50°C. Após agitação durante 15 minutos, adiciona-se, gota a gota, o sulfonato preparado antes em 25 ml de dimetilformamida e aquece-se a solução a refluxo durante 5 horas. Distri bui-se a solução resultante entre 500 ml de acetato de etilo e 500 ml de agua. Extrai-se a solução em acetato de etilo com acido clorídrico diluído, alcaliniza-se 0 extracto ácido com solução diluída de hidróxido de sódio e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a camada orgânica, concentra-se e criè taliza-se 0 resíduo, duas vezes, em éter isopropílico/acetato de etilo, obtendo-se 12,5 g (rendimentos 42 de produto, de

P. 7. 120,5-122°C.

Análise:

C Η N

Calculado para ^C]_3^H20^N2°2^: 72,95 6,80 9)46 Encontrado: 73)23 6,78 9,56

Preparação 2

2-(1-Metil-3-pirrolidiniloxi)-benzamida

A 35,6 g (2,2 moles) de amida de sódio em 1,5 litro de tolueno anidro, adiciona-se 202 g (2 moles) de l-metil-3-pirrolidinol de maneira que não exceda uma temperatura de 50°C. Aquece-se depois, a mistura ate 70°C durante quatro ho ras e meia. Arrefece-se a mistura e adiciona-se 3θ1 g (2 moles) de cloreto de o-tolueno-sulfonilo, rapidamente, gota a

gota, enquanto se mantém & ums temperatura de 20-30°C com um banho de gelo. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante duas horas e meia e lava-se com agua. Seca-se a solução toluénica sobre sulfato de sédio e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 500 ml de dimetilformamida, junta-se a solução a uma mistura reaccional preparada mediante adição de 119 g (2,2 moles) de metóxido de sódio e 27*+ g (2,0 moles) de sali-

cilamida a 1 litro de dimetilformamida e trata-se a mistura
resultante deste modo,	pela maneira descrita ns preparação	1. Obtém-se, de P. F.
170 g (rendimento: 33 75 de	produto
Il6-ll8°c. Análise:	C	H	N
Calcul	ado para ^-^2^16^2^21 ^5,^-3	7,32	12,72
Encontrado: 65,23	7,28	12,77
	Preparação 3

Ácido 2-£ j-(l-benzil)-pirrolidiniloxi 7-benzóico

Adiciona-se 150 g (0,51 mole) de 2-Z 3-(l^_benzil)-cÍ£ rolidiniloxi ./-benzamida a uma solução de 20,3 g (0,52 mole) de hidróxido de sódio em 600 ml de etanol e 400 ml de égua e agita-se a mistura a refluxo durante 45 horas. Concentra-se a mistura sobre o evaporador rotativo até metade do seu volume e extrai-se o resíduo com acetato de etilo para eliminar a amida que não reagiu. Filtra-se a camada aquosa, e ajusta-se o filtrado até pH 6,5 com ácido clorídrico. Concentra-se o filtrado sobre ura evaDorador rotativo. Dissolve-se o resíduo em isopropanol, filtra-se a solução resultante e concentra-se o filtrado, obtendo-se 35,7 g de resíduo súbstancialmente cons. tituído pelo composto do título.

Preparação 4

3~/~ (l-Metil-3-pirrolldinil)-oxi J⁷-2-naftaleno-carboxamlda

Adiciona-se, gota a gota, 74 g (0,63 mole) de cloreto de metano-sulfonilo a uma solução arrefecida de 63 g (0,67 mole) de l-metil-3-pirrolidinol e 74 g (0,73 mole) de trietilami na em 700 ml de benzeno anidro. .Após agitação à temperatura ambiente durante 45 minutos, filtra-se a mistura, concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolve-se em 100 ml de dimetilf ormami da .

A uma suspensão arrefecida de 10,3 g Co,45 mole) de hidreto de sódio em 75 ml de dimetilforrnamida, em um outro reciniente, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 34 g (0,45 mole) de 3-hidroxi-2-naftaleno-carboxamida em 400 ml de dimetilformamida. Junta-se-lhe, gota a gota, a solução de sulfonato preparada antes, agita-se a mistura reaccional e aquece-se a refluxo durante ló horas. Dilui-se a solução arrefecida com ' 1000 ml de água e extrai-se duas vezes com porções de 500 ml de clorofórmio. Lava-se 0 extracto clorofórmico com água e extrai-se duas vezes com porções de 500 ml de ácido clorídrico 3N. Alcaliniza-se os extractos aquosos com solução de hidróxi do de sódio a 50 % e extrai-se três vezes com porções de 500ml de clorofórmio. Após secagem sobre sulfato de magnésio, evapora-se o clorofórmio sob pressão reduzida, obtendo-se 27,4 g (rendimento: 22 $) de um produto sólido amarelo-pálido que, depois de recristalizado em acetato de etilo, tem P.F.123-130°C. Análise;

C Η N

Calculado para ^cq^l3^N2°2^: 6,71 10,36

Encontrado: 70,33 6,63 10,37

Preparação 5

Oxalato de ácido 3-zf(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi J-2-naftaleno-carboxílico C 2 : 1 J

Adiciona-se 74 g (0,27 mole) de 3^-Z” (l-metil-3-pirroli dinil)-oxi _7-2-nafta±enocarboxamida a uma solução de 21,6 g (o,54 mole) de hidróxido de sódio em 500 ml de água. Açuece-se a solução a refluxo durante 16 horas e depois, enquanto arrefece, ajusta-se até ph 6,3 com ácido clorídrico concentra do. Separs-se 0 produto sólido resultante mediante filtração e ajusta-se 0 filtrado até pH 6,02. Concentra-se 0 filtrado sob pressão reduzida, ferve-se 0 resíduo em 200 ml de isopropanol e filtra-se. Ccncentra-se novamente o filtrado sob pres. são reduzida, obtendo-se 69 g (rendimento: 94 /0) de un produto sólido amorfo. Dissolve-se uma pequena porção em isoprooanol e trata-se com ácido oxálico. Recristaliza-se o oxalato em etanol/água, ie P. F. 209-212°C.

Análise:

Calculado para Encontrado:

^C17^HlS

CRN

64.55 5,74 4,43

63.56 5,65 4,37

Preparação 6

2-£ (l-Metil-3-pirrolidinil)-oxi 7-3-oiridin?-carboxilato de sódio

Adiciona-se, gota a gota, 6,4 g (0,063 mole) de 1-metil-3-OÍrrolidinol a uma suspensão agitada de 6,4 g (0,13 mole) de hidreto ie sódio a 50 % (óleo mineral) em 50 ml de dimetilformamida. Durante a adição, a temperatura sobe de 25°C

Si

para 31°C. Após 10 minutos, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 10 g (0,063 mole) de ácido 2-cloro-nicotínico em 50 ml de dimetilsulíóxido 0 que faz subir a temperatura. Quando a temperatura atinge55°C, mantém-se esta temperatura utilizando intermitentemente um banho de gelo ate que a adição esteja completa. Aquece-se depois a mistura até 55-6O°C, durante hora e meia; arrefece-se e filtra-se. Suspende-se 0 bolo do filtro em 100 ml de acetato de etilo e filtra-se. Cristaliza-se 0 pro. duto sólido em acetato de etilo/metanol, obtendo-se 5 g do composto do título, de P. F. 24-0°C (dec,). A análise de RMN mostra que o composto contém 1/3 de mole de acetato de sódio como impureza.

Análise:

C Η N

Calculado para C^ri^^O^Na. 1/362^3^^^5: 51,62 5,20 10,32

Encontrado: 51,81 5,15 10,39

Preparação 7

*+-Cloro-2-zT (l-metil-3-?irrolidinil)-oxi 7-benzamida

A uma solução de 55,5 g (0,55 mole) de trietilamina em 500 ml de benzeno anidro, adiciona-se, gota, 50,5 g (0,50 mole) de l-metil-3-pirrolidinol a uma-velocidade que permita manter uma temperatura de 25"35°C. À mistura resultante, mantida a 2050°C, adiciona-se, gota a gota, 57 £ (0,50 mole) de cloreto de metano-sulfonilo. Após agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se a mistura e lava-se o Drecipitado com 250 ml de benzeno quente. Reune-se 0 filtrado e o benzeno de lavagem, concentra-se sob pressão reduzida e dissolve-se 0 resíduo em 200 ml de dimetilformamida.

A uma suspensão arrefecida de 19,6 g (0,4-1 mole) de hi32

dreto de sódio em 100 ml de dimetilformamida, em um outro reci piente, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 70 g (0,4-1 mole) de 4-cloro-s&licilamida em 200 ml de dimetilformamida a uma velocidade que permita manter uma temperatura de 20°C. λ mistura reaccional resultante, adiciona-se, gota a gota, o sulf ona. to preparado antes e aquece-se a mistura s refluxo durante 19 horas. Arrefece-se a mistura reaccional e dilui-se com 1 litro de água. Extrai-se a mistura diluída, três vezes, com porções de 30° ml de clorofórmio. Reune-se os extractos clorofórmicos e extrai-ss com duas porções de 500 ml de ácido clorídrico 3N. Alcaliniza-se os extractos aquosos reunidos com uma solução de hidróxido de sódio a )0 í s extrai-se, três vezes, com porções de 500 ml de acetato de etilo. Seca-se os extractos em acetato de etiio reunidos sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida, obtendo-se 46,5 g (rendimento: 45 fi) de um produto solido de cor bege que, após recristalização em acetato de etilo, tem Ρ. F. 122-123°C.

Análise:

	C	K	N
Calculado para	C12K15K2C1O2: 56’5θ	5,94	10,99
Encontrado:	56,48	5,96	10,84
	Preparação 8

5-Bromo-2-/(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi 7~benzamida

A uma solução arrefecida de 101 g (1,emole) de 1-metil-3-pirrolidinol, 111 g (1,1 mole) de trietismina em 1000 ml de benzeno anidro, adiciona-se, gota a gota, 114- g (1,0 mole) de cloreto de metano-sulíonilo. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e filtra-se. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolve-se o resíduo em 100 ml

de dimetilformamida.

A uma suspensão arrefecida de 30 g (0,63 mole) de hidre to de sódio em 100 ml de dimetilformamida, em um outro recipiente, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 137 g (0,63 mole) de 5-bromo-salicilamida em 750 ml de dimetilformamida. Adiciona-se o sulfonato preparado antes, gota a gota, e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 18 horas. Dilui-se a solu ção arrefecida com 1000 ml de água e extrai-se, três vezes, com porções de 500 ml de clorofórmio. Lava-se os extractos clorofórmicos com água e extrai-se, quatro vezes, com porções de 500 ml de ácido clorídrico 3^'· Alcaliniza-se a camada aquosa com solução de hidróxido de sódio a 50 % e extrai-se com clorofórmio. Lava-se os extractos cloroformicos com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob pressão reduzida, obtendo-se 52 g (rendimento: 23 %) de um produto sólido amarelo. Após recristalização em acetato de etilo/clorofórmio, o produto tem P. F. 16O-1Ó2°C.

Análise:

	C	H	N
Calculado para ^2^15^281¾ :	98,18	5,05	9,36
Encontrado:	98,02	5,oi	9,22

Preparação 9

Semi-hidrato de 5~cloro-2-/~(l-metil-3~pirrolidinil)-oxiJ-benzamida

A uma suspensão arrefecida de 2,9 g (0,91 mole) de hidreto de sódio em 50 nil de dimetilformamida, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 17 g (0,1 mole) de 5-cloro-salicilamida em 50 r.l de dimetilformamida a uma velocidade que permita manter uma temperatura que não exceda 20°C. Terminada a adição

da salicilamida, adicions-se, gota a gota, uma solução de l6,7g (0,1 mole) de 3^-hromo-l-metll-pirrolidina em Jo ml de dimetilformamida. Agita-se a mistura reaccional e aquece-se a refluxo durante 19 horas. Dilui-se a solução arrefecida com 2?0 ml de água e extrai-se, duas vezes, com porções de 250 ml de clor^ fórmio. Extrai-se os extractos clorofórmicos, três vezes, com porções de %'0 ml de ácido clorídrico 3N, alcaliniza-se os extractos aquosos reunidos com solução de hidróxido de sodio a 5u a e extrai-se com acetato de etilo. Após secagem do extras, to em acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e evaporação sob pressão reduzida, ottém-se 6 g (rendimento: 23 fi>) de um produto sólido de cor bege que, depois de recristalizado em acetato de etilo, tem F. F. 126-123°C.

Análise:

Calculado para 5^,65 6,11 10,62

Encontrado: 5^,37 6,12 10,69

Preparação 10

1-/*(l-Metil-3-pirrolidinil)-oxi _7-naftaleno-carboxamida

Adiciona-se, gota a gota, uma solução de llS g (0,63 mole) de l-hidroxi-2-naftaleno-carboxamiia em 2?0 ml de dimetilsulfóxído a uma suspensão de 27,6 g (0,69 mole) de hidreto de sódio em dispersão a 50 fi (óleo mineral) em 2^0 ml de dimg. tilsulfóxido. A reacção é exotérmica e a temperatura sobe até 6o°c.

Em um outro recipiente, adiciona-se, gota a gota, 79 g (C,ó9 mole) de cloreto de metano-sulíonilo a uma solução de

69,7 g (0,69 mole) de l-raetil-3-pirrolidinol e 77 g (0,76 mole) de trietilamina em >00 ml de benzeno anidro enquanto se

Al

arrefece com um banho de gelo. Agita-se a mistura durante 15 minutos s filtra-se. Lava-se o bolo do filtro com 500 ml de benzeno, reune-se os filtrados benzénicos e concentra-se sobre um evaporador rotativo até cerca de 200 ml. Adiciona-se o resíduo, gota a gota, enquanto se agita a 75°C, à solução preparada antes que contém o sal de sódio da l-hidroxi-2-naftaleno-carboxamida em dimetilsulfoxido. Mantém-se a temperatu ra a 75°C, durante lS horas, com aquecimento externo. Arrefece-se a solução resultante e adiciona-se um volume igual de agua. Extrai-se a mistura com três porções de clorofórmio. Reune-se os extractos clorofórmicos e concentra-se. Distribui -se o resíduo entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. Alcaliniza-se a camada ácida com hidróxido de sódio e extrai-se duas vezes com acetato de etilo. Reune-se os extractos em acetato de etilo, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Cristaliza-se o resíduo em acetato de etilo/isooctano, obtendo-se 55 g (rendimento: 32 %) de um produto sólido que, após duas recristalizações em acetato de etilo/isooctano, tem F. F. 122-129°C.

Análise:

C Η N

Calculado para ^C16^K18^T2°2^{: 71}’^{U 6}’^{71 1O}’³⁶ Encontrado: 70,96 6,71 10,31

Preparação 11

p-Metoxi-2-C (l-metil-3-pirroliàinil)-oxi 7-benzamida

Adiciona-se, gota a gota, com arrefecimento, 171 g (1,5 mole) de cloreto de metano-sulíonilo a uma solução de 151 g (1,5 mole) de l-metil-g-pirrolidinól e 166 g (1,6 mole) de trietilamina em 1500 ml de benzeno anidro. Agita-se a mis

26

tura reaccional a temperatura ambiente durante 1 hora e filtra-se. Concentrc?-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se um oleo cor de laranja.

Em um outro recipiente, a uma suspensão de 72 g (1,5 mole) de hidreto de sodio a 5U % (em óleo mineral) em 150 ml de dimetilformamida, adiciona-se, gota a gota, com arrefecimento, uma solução do sulfonato preparado antes e 139 g (0,93 mole) de 5-metoxi-saJ.icilair.ida em 600 ml de dimetilformamida. Aquez

ce-se a mistura reaccional a refluxo durante 14 horas. Apos arrefecimento, dilui-se a mistura reaccional com lOOOml de agua e extrai-se, três vezes, com porçoes de 700 ml de cloroZ X A

formio. lava-se os extractos cloroformicos reunidos, tres vezes, com agua e extrai-se depois, tres vezes, com porções de 500 ml de ácido clorídrico 3N. Alcaliniza-se a camada aquosa

z z

e extrai-se com cloroformio. Lava-se os extractos cloroformiAZ Z

cos, tres vezes, com agua, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob pressão reduzida, obtendo-se um oleo castanho viscoso. Destilando este oleo no vazio, obtem-se um oleo cor ·

z

de laranja viscoso que se dissolve em cloroformio e extrai com

z

um acido. Alcaliniza-se o extracto e extrai-senovamente com cioz X z

roformio. Evaporando o dissolvente, obtem-se um oleo castanho-escuro que solidifica sob pressão reduzida. Apos tres recristalizaçoes em acetato de etilo, isola-se 10 g (rendimento: 4 %) de cristais brancos, de

P.F. 85-87°0.

z

Analise:

Calculado para ^C13^H18^K2°3 ^:

Encontrado:

c	H	N
62,38	7,25	11,19
62,47	7,26	11,20

Preparação 12

Fumarato de 3~Z~(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi 7-4-piridina-carbonitrilo £ 1:2 7

Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 55 g (0,55 cifi. le) de l-metil-3-pirrolidinol em 55 ml âe dimetilformamida ani ira a uma suspensão de 22 g (C,>8 mole) de 60 f de hidreto de sódioAO % de óleo mineral em 300 ml de dimetilformamida. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e adici& na-se, gota a gota, uma solução de 73 g (0,53 mole) de 3-eioro -4-cianopiridina em 200 ml de dimetilformamida, arrefecendo mq deradamente para manter uma temperatura de 30A0°C. Agita-se a solução durante 3 horas e adiciona-se depois um volume igual de agua. Acidifica-se a solução com ácido clorídrico diluído 3 extrai-se com éter isopropílico. Alcaliniza-se a camada aquosa com hidróxido de sódio e extrai-se cinco vezes com clorofórmio. Reune-se os extractos, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Trata-se o resíduo com 50 £ de ácido fum£ rico em 4ΰ0 ml de isopropanol e 4o ml de água. Separa-se Jl g (rendimento: 21 %) dos cristais resultantes. Recristaliza-se uma amostra de 2 g dos cristais em metilisobutilcetona, obtendo-se 1,5 g de produto, de P. F. 1?2-17^I+^OC.

Análise:

Calculado para C_nqH

lS^H21-’3°9 ? 52,42 4,86

Encontrado:

N

52,40 4,ço

Pren-

Preparação 13

Oxalato de 1-C (l-metil-3-cirrolidinil)-oxi 7-2-naftaleno-carbonitrilo

Aquece-se a refluxo, durante 6 horas, uma solução de 29 g (0,11 mole) de l-/^-(1-metil-pirrolidiniD-oxi _7-2-naftalenocarboxamida e 33 g (0,32 mole) de cloreto de tionilo em 150 ml de clorofórmio. Deita-se a solução em gelo e alcalini. za-se com hidróxido de sódio. Separs-se a camada clorofórmios, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Dissolve-se 0 resíduo em isooctano quente. Trata-se a solução com ca£ vão, filtra-se e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em isooropanol e adiciona-se o aciao oxálico. Recristaliza-se 0 crs. cipitado resultante em isopropanol/água, ofctenio-se 11,3 g (rendimento: 31 %) de produto de P. F. 17ó-l84°C.

Análise:

	C	H	N
Calculado para ^13^15-^2^5	: 03,13	5,30	3,18
Encontrado:	63,00	3,29	8,15

Preparação 14

3,3-Diiodo-salicilato de metilo

Adiciona-se lpO g (0,39 mole) de ácido 3,5^_diiodo-salicílico a um litro de metanol absoluto. Faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso atreves da mistura reaccional sob agi tação e aquece-se depois a refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional torna-se torva e, repentinamente, precipita um volume grande de cristais. Filtra-se a mistura e seca-se os cristais, obtendo-se 136 g (rendimento: 83 %) de produto de

F. I. 193-202°C.

Preparação lj

2-Hidr oxi-3,5-diiodobenzamida

Em um autoclave de aço inoxidável, arrefecido com neve carbónica/acetona, introduz-se amoníaco líquido em excesso, 3,5-diiodo-salicilato de metilo e uma quantidade catalítica de hidreto de sócio. Fecha-ss o autoclave e sacode-se à temperatura ambiente durante ló horas. Arrefece-se novamente, retira-se o conteúdo do autoclave e deixa-se evaporar o amoníaco em excesso à temperatura ambiente. 0 produto funde a 19O-195°C com decom posição. A análise espectrográfica de massa confirmou o neso molecular do composto do título.

Preparaçao ló

3,5-Diiodo-2-/"(l-metil-S-pirrolidinil)-oxi _7-benzamida

Utilizando a técnica descrita na Preparação 2 e substi. tuindo ε salicilamida por 2-hidroxi-3,2-diiodobenzamida, prepara-se o composto do título.

Preparaçao 17

2-Z~ (l-Ketil-3-3^_azstidinil)-oxi_7- 3-niridina- carboxi lato de sódio

Prepara-se o composto do título, utilizando a técnica descrita na Preparação ó mas substituindo o l-metil-3-pirrolidinol pelo l-metil-3-azetidinol.

Fren4-Z^-(l-Ketil-3-pirrolidinil)-oxi_7-3^-piriiina-carboxila-

Preparação 13

to de sódio

Faz-se reagir 4-cloropiridina com amida de diisocropil-lítio e anidrido carbónico para se obter o sal de lítio da

3-carboxi-4-cloropiridina que se faz reagir depois com 1-metil-3-pirrolidinol como se descreve na Preparação 6.

Prepararão 19

Fumarato do 3-/7 (l-metil-3-?irrolidinil)-oxi 7-2-piridina-carbonitrilo

Faz-se reagir 2-carboxamido-3-bidroxioiridina com

Cl

I

0-F=O para se obter a 2-ciano-3-clorooiridina qua se faz deçoig I

Cl

reagir com l-metil-3-nirrolidinci comc se descreve na Preparação 12 para se obter o composto do título.

Preparação 20

Etanodioato do acetato de l-metil-3-pirrolidinatiol

A uma solução de 1C1 g (1 mole) de l-cetil-j-pírrolidinol e 110 g (1,1 mole) de trietilamina em 700 ml de benzeno eni dro, adiciona-se, gota a gota, 115 g (1 mole) de cloreto de metano-sulíonilo, enquanto se agita e arrefece com um banho de ge lo. Agita-se a mistura resultante durante meia hora e filtra-se depois. Concentra-se o filtrado sobre um evaporador rotativo até cerca de 200 ral tendo o cuidado de não aquecer excessiva-

mente. Dissolve-se o resíduo em cerca de l^Ctoil de etanol.

Em um outro recipiente, dissolve-se 25,3 g (1,1 mole) de sódio em 800 ml de etanol "200 proof", expulsando o ar com uma corrente de azoto. Após dissolução completa, adiciona-se lentamente 83,6 (1,1 mole) de ácido tiolacético e agita-se a sa lução resultante durante raais 10 minutos. Adiciona-se 5 solução etanólica de metano-sulfonato ^reparado antes e aquece-se & solução resultante a 60°C durante 20 horas. Arrefece-se depois a mistura ate 25°C, filtra-se e concentra-se o filtrado sa bre um evaporador rotativo. Dissolve-se o resíduo em éter Isopropílico e filtra-se a mistura para eliminar uma pequena quantidade de um produto sólido. Concentra-se o filtrado e destila-se o resíduo, obtendo-se 70 g do éster da base livre do títu lo, de Ρ, E. 95-105°/l5 mm Eg.

Trata-se uma porção de 7 g da base livre com 4 g de aci do oxálico em isopropanol e recristaliza-se o sal obtido em is£ propanol, obtendo-se 8,4 g do composto do título, de

P. F. 1C5-111°C.

Preparação 21

Oxalato de l-metil-3-pirrolidinatiol

Trata-se, com uma esfera de sódio com 2 mm de diâmetro, uma solução de 62 g (0,39 mole) de acetato de l-metil-3-pirrolidinatiol (éster) em 200 ml de metanol absoluto e destila-se a solução resultante a uma pressão de 1 atm. e a uma temperatura do recipiente de 100°C. Aplica-se 0 vazio e faz-se baixar lentamente a pressão até 100 mm Hg. Destila-se o resíduo 3 uraa temperatura do recipiente de 130°C, obtendo-se 25 g (rendimento 56 7) d.s destilado, de Ρ. Ε. 95~1θΟ°Ο/1ΟΟ mm Hg, que é constituído pela base livre do comoosto do título. Trata-sa urna amos

tra de 9 g com ácido oxálico e em isopropanol, obtendo-se 5,5 g de oxalato, de P. F. 3o-82°C.

Preparação 22

ácido 2-£ (±-mstil-3~pirrolidinil)-tio 7-3-oiridina-carboxílico

A uma suspensão agitada de 8o g (2 moles) de hidreto de sódio a óo fia (em óleo mineral) em SCO ml de dimetilformamida anidra, aquecida até 6o°C e em corrente de azoto, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 157,0 g (1 mole) de ácido 2-cloro-nicotínico e 117 g (1 mole) de l-metil-3-pirrolidinatiol em jbO ml de dimetilformamida a uma velocidade que oermita mau ter uma temperatura de 6O-67°C. Aquece-se a mistura até 65°C, durante 6 horas, deixa-se depois em repouso, durante a noite, à temperatura ambiente e filtra-se em seguida. Suspende-se o produto sólido isolado em 1 litro de isopronanol e faz-se borbulhar ácido clorídrico ₆asoso atravós da susoensão até se stin gir pn 6,2. Aquece-se a mistura até à ebulição e filtra-se depois. Dissolve-se o produto sólido separado em 2 litros de água e extrai-se com éter isopropílico. Ajusta-se até pE ó,C, concentra-se a solução ató um volume de SCO ml e coe-se no frigorífico. filtra-se para seoarar 5> g do produto sólido resultante que é constituído por ums mistura de cerca de S>5 fi do com posto do título e 15 fi de cloreto de sódio. Cristaliza-se uma portão deste prouuto sólido uma vez em etanol e duas vezes em isopropancl/água. 0 produto recristalizado decompõe-se a cerca de 225°C.

Pre -1-

Preparação 23

2-/~ (l-Ciclchexll-3-szetidlnil)-oxi -7-3~~¹iridina-carboxilato de sódio

Adiciona-se, gota a gota, rapidamente, uma solução de 105 ε (0,68 mole) de l-ciclohexil-3-azetidinol e 106 g (0,63 mole) de ácido 2-cloro-nicotínico em 4C0 ml de dimetilfcrmamida anidra a uma suspensão de 52 g (1,35 mole) de hidreto de sódio a óO //óleo mineral em 400 ml de dimetilforrnamida anidra a 6o°C. Observa-se uma reacção exotermica moderada. Após agitação durante 2 horas a ÓC°C, filtra-se a mistura. Lava-se o bolo do filtro com acetato de etilo e seca-se a S0°C/2 mm Hg, obtendo-se 174 g (rendimento: 36 /) do composto do título bruto.

Composto intermédio

2-(2-Cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5(4e)

Adiciona-se 143 g (0,67 mole) de 2-Zl(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi ,7-benzamida a 54 g (1,35 mole) de hidróxido de s£ dio em 300 ml de água e aquece-se a mistura a refluxo durante lS horas. Ajusta-se até pH 7 com ácido clorídrico, filtra-se a solução e concentra-se. Ferve-se o resíduo com 400 ml de isopropanol e filtra-se. Concentra-se o filtrado e o resíduo (que criscaliza) é aquecido a refluxo, durante meia hora, com 300 ml de cloreto de tionilo e concentrado no vazio. Dissolve-se o resíduo em 300 ml de clorofórmio e elimina-se 0 dissolvente mediante fervura no vazio. Dissolve-se novamente o res

duo em clorofórmio, adiciona-se 150 ml de trietilamina e aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Concentra-se a solu çao no vazio e distribui-se 0 resíduo entre 400 ml ^de acetato

de etilo, 4&0 ml de éter isopropílico e 5C0 ml de ácido clorídrico diluído. Lsva-se a camada orgânica duas vezes com água e uma vez com solução diluída de hidróxido de sódio; seca-se sobre sulfato de sodio e concentra-se. Cristaliza-se o residuo em isopropanol/agua, obtendo-se 75g (rendimento: 47%) de produto de T.F. 97-107°C.

Análise:

	C	H	N
Calculado para	C12K14N°2C1: 60,13	5,35	5,35
Encontrado:	60,35	5,91	5,65
	Composto intermédio	2

5-Benzil-2-(2-cloroetil)-2,3~dihidro-1,5-fcenzoxaze όinona-5(5H)

Adiciona-se 150 ml de cloreto de tionilo a 35,7 g (C,29 mole) de ácido 2-/“(l-benzil-j-oirrolidinil)-oxi _7-benzóico. Deixa-se ficar a solução em repouso durante 15 minutos, aquece-se depois a refluxo durante 3θ minutos e concentra-se no vazio. Trata-se o resíduo duas vezes com 250 ml de clorofórmio e concentra-se no vazio. Dissolve-se o resíduo em 500 ml de clorofórmio e adiciona-se lentamente, com agitação,1C1 g (1 mole) de trietilamina. Aquece-se a solução a refluxo duran te 1 hora e concentra-se no vazio. Distribui-se o resíiuo entre 50 a de acetato de etilo/5C/í de éter isopropílico e ácido clorídrico diluído. Lava-se a camada orgânica com uma solução

diluída de hidróxido de sódio e concentra-se. Cristaliza-se

o resíduo cinco vezes em éter isopronílico/acetato de etilo, obtendo-se 23,3 g (rendimento: 2ó %) de produto, de F. F. 145,0-147%.

.Análise:

C

Calculado para C^gH^Nt^Cl: 63,4-6

Encontrado:

68,47

5,74

5,89

|'5.QS00^T| i_tCÍ

ϊ·

4,44

*+,32

Composto intermédio 3

2-(2-Cloroetil)-2,3“dibidro-4-metilnaftoZ~2,3“fJ£ 1,4 7oxa zepinona-5(4K)

Adiciona-se 74 g (0,27 mole) de 3“E (l-metil-3-Dirrolidinil)-oxi_7-2-naftalenocartoxamida ε uma solução de 21,6 g (0,54 mole) de hidróxido de sódio em 500 ml de água e aquece-se a mistura a refluxo durante 16 horas. Ajusta-se até pH 6,8 com ácido clorídrico concentrado, filtra-se a solução e concentra-se. Ferve-se o resíduo com 200 ml de isopropanol e filtra-se. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolve-se o resíduo em clorofórmio. Adiciona-se 59 g (0,50 mole) de cloreto de tionilo e aquece-se ε mistura reaecional a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, adiciona-se, gota a gota, 67 g (0,67 mole) de trietilamina. Lava-se a mistura, sucessivamente, duas vezes com ácido clorídrico 3N, duas vezes com água, duas vezes com solução de hidróxido de sódio a 10 % e duas vezes com água e seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o clorofór mio sob pressão reduzida, obtendo-se 44 g (rendimento: 53 %) de um óleo castanho-escuro viscoso. Purifica-se este óleo mediante cromatografia líquida a pressão elevada (acetato de etilo/hg. xano a 5θ;5ϋ) e recristaiiza-se em isopropanol, obtendo-se cris. tais castanhos, de P. F. 1O1-1C2°C.

• · ·

Análise :

CBN

Calculado para C^Eq^NClC^: 66,32 5,57 4,83

Encontrado: 66,19 5,63 4,77

Composto intermédio 4

Cioridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metllpiridoZ~3,2-f J1 1,4 7oxazepinona-5(4H)

Faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso em uma suspensão de i5C g (0,6l mole) de 2-Z" (l-metil-3-pirrolidinil)-oxi J-3-piridina-carboxilato de sódio em 1 litro de clorofórmio até se atingir pn 6. À mistura agitada, adiciona-se 350 g (1,34 mole) de trifenilfosfina e 350 g (2,3 moles) de tetracloreto de carbono e a^ita-sa a solução turva resultante, a refluxo, duran te hora e meia. Adiciona-se cerca de 100 ml de etanol e retirn -se o aquecimento. Agita-se a solução durante 1 hora enquanto se arrefece 2 junta-se depois 200 ml de isooctano. Extrai-s. a solução quatro vezes com um total de 800 ml de ácido clorídrico diluído. Reune-se os extractos ácidos, alcaliniza-se com hidróxido de sódio e extrai-se com clorofórmio. Separa-se a camada cloroformica, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se. Dissoive-se o resíduo em uma mistura de 500 ml de isopropanol e 500 ml de éter isopropílico e acidifica-se com uma solução etérea ae ácido clorídrico, obtendo-se 82 g (rendimento: 49 /) de cristais. Recristaliza-se uma porção em isopropanol, isolando-se 0 produto de P. F. l49~l53°C.

Análise:

C

Calculado para ^Cll^Hl0^;2°2^C12^: ''IC!

Encontrado: 4-7,57

Η N

5,99 19,11

5,18 10,C0

Composto intermédio 5

47

8-Cloro-2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4~metil-1,4-benzoxazepinona-5(4R)

Adiciona-se 32 g (0,13 mole) de 4-cloro-2-zC (l-metil-3-pirrolidinil)-oxi_7-tenzamida a uma solução de 10,4 g (0,26 m£ le) de hidróxido de sódio em 150 ml de égua e aquece-se a mistu ra a refluxo durante 24 horas. A3usta-se a mistura reaccional até pH 6 com ácido clorídrico concentrado, filtra-se e concentra-se o filtrado. Ferve-se o resíduo com 100 ml de isopropanol e filtra-se a mistura. Concentra-se o filtrado e aquece-se a refluxo comSS g (0,83 mole) de cloreto de tionilo durante uma hora. Evapora-se o excesso de cloreto de tionilo sob pressão reduzida.

Dissolve-se o resíduo em 70 ml de clorofórmio e evanora-se o dissolvente sob pressão reduzida. Dissolve-se o residuo novamente em 75 ml de clorofórmio e adiciona-se gradualmente 4o ml de trietilamina. Aquece-se a mistura a refluxo durante uma hora. Evapora-se o dissolvente sob pressão reduzida, isolando-se um produto sólido castanho-escuro. Dissolve-se este produto sólido em acetato de etilo e lava-se a solução resultau. te duas vezes com 200 ml de água e duas vezes com 250 ml de solução de hidróxido de sódio a 20 Seca-se a caiada orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida, obtendo-se 21 g (rendimento: 59 $) de um produto sólido castanho-escuro. Recristaliza-se este produto sólido em isopropanol para se isolar o composto do título ds P. F. 35-87°C. Análise:

CRN

Calculado para ^ci2^H13^NC12°2^: 52,57 4,78 5,11 Encontrado: 52,57 4,77 5,04

Composto intermédio 6

7-Eromo-2-(2-cloroetll)-2,3-dihidro-4-metll-l,4-benzoxazepinona-5(LH)

Adiciona-se 37 g (0,12 mole) de 5^-bromo-2-z7 (l-metil-3-pirrolidinil)-oxi _7-benzamida a uma solução de 9,6 g (0,24 mole) de hidróxido de sódio em 200 ml de agua e aqueces-se a mistu. ra a refluxo durante 13 horas. Ajusta-se a mistura até oH 6,7 com uma solução concentrada de ácido clorídrico. Concentra-se a solução sob pressão reduzida e ferve-se o resíduo em 250 ml de isopropanol durante 1 hora. Filtra-se a mistura e concentra -se o filtrado. Dissolve-se o resíduo em clorofórmio e, à sola ção, adiciona-se 23,3 g (0,24 mole) de cloreto de tionilo. Aqua ce-se a mistura a refluxo durante meia hora e arrefece-se depois até 15°C com um banho de gelo. À mistura, adiciona-se, ga ta a gota, 26,6 g (0,26 mole) de trietilamina a uma velocidade tal que a temperatura não exceda 25°C. Agita-se a mistura reac cional à temperatura ambiente durante 1 hora e lava-se depois, sucessivamente, com ácido clorídrico 3N, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 A com água. Seca-se a camada clorofórmica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida, obtendo-se 23 g (rendimento: 60 75 de um produto sólido castanho. Uma porção do produto sólido, depois de recristalizado em acetato de etilo/éter isopropílico, tem

F. F. 92-9L°C.

Análise:

	C	H	M
Calculado para C-^^K^fErClO^:	45,24	4,11	4,4o
Encontrado:	45,61	L,17	4,42

j soSoo.| i+2.

Composto intermédio 7

7-Cloro-2-(2-cloroetil)-2,3-dibidro-4-meti1-1,4-benzoxazepinona-5(4K)

Faz-se borbulhar acido clorídrico gasoso através de uma solução de 113 g (0,44 mole) de 5-cloro-2-Z~(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi V-benzamida em pOG ml de ácido acético glacial duran. te 15 minutos enquanto se arrefece a mistura reaccional com um banho de gelo. Adiciona-se depois, de uma só vez, 142 g (1,33 mole) de nitrito de butilo; agita-sa a mistura reaccional à tem peratura ambiente durante ló horas e aquece-se a reflu?;o durante mais 6 horas. Evapora-se o ácido acético sob pressão reduzi da, adiciona-se duas vezes tetracloroetano ao resíduo e evapora-se.

Dissolve-se o resíduo em clorofórmio, trata-se com I63 g (1,38 mole) de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 22 horas. Arrefece-se a mistura reaccional com um banho de gelo e adiciona-se, gota a gota, 152 g (1,5 mole) de trietilamina a uma velocidade que permita manter uma temperatura de 25-3O°C. Dilui-se a mistura reaccional com 200 ml de clorofórmio e lava-se sucessivamente com ácido clorídrico 3!'·, com agua, com uma sa lução de hidróxido de sódio a 10 % e con água. Evapora-se 0 cio roíórmio sob pressão reduzida, obtendo-se 40 g (rendimento: 33$) de um resíduo negro, semelhante a alcatrão.

Purifica-se uma pequena quantidade do resíduo sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente. Após recristalização em isopropanol, ottém-se cristais de cor bege, de F. F. 101-103°C.

Anali se:

Calculado para C, ~H, -,NC1„O„ : dd ij e e	C 52,57	E 4,73	N 5,11
Encontrado:	52,63	4 3<	5,05

Composto intermédio 8

2- ( 2-Cloroetil)-2,3-dibidro-4-m_;;tilnafto/’2,l-f_7/"l,4_7oxazepinona-5(4h)

Faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso em uma solução de 5 g (0,C3 cole) de l-£ (l-metid-3-pirrolidinil)-oxi ÚZ-2-nsftalenoc&rboxamida sffi 50 ml de ácido acético durante cerca de 2 minutos. Arrefece-se a solução com um banho de gelo e adiciona-se lentamente, 6, 1 g (0,06 mole) de nitrito de butilo n. abaixo da superfície do líquido a 12-15°C (são necessários cerca de 10 minutos). Agita-se s solução a 2j°C durante 13 horas e aquece-se sobre um banho de vapor durante 3 horas. Concentra-se ε solução scbre um evaporador rotativo. Dicsoi-e-se o resíduo em cO ml de 1,1,2,2-tetracloroetsno que é eliminado sobre o evaporador rotativo a C,5 mm/temparatura do ’-&por de águs.

Dissolve-se o resíduo em ?5 ml de clorofórmio, trata-se com 7 g (C,06 mole) de cloreto de tionilo e aquece-se a refluxo durante 12 horas. Extrai-se a solução com água (de reacção ácida) e, em seguida, com solução diluída de hidróxido de sólio, se ca-se sobre sulfato de sódio - concentra-se. Cristaliza-se o re siduo, duas vezes, em éter isoprooílico/acetato de etilo, obtendo-se 3)2 g (rendimento: 37 a) de produto, de P.F. 1C5-111°C. Análise:

C Η N

Calculado para Cj/Ej/PO Cl: 66,32 5,57 4,34 Encontrado: 66,15 5,% 4,76

Composto intermédio 9

2-(2-Cloroetil)-2,3-dihidro-7-metoxi-4-metil-l,4-benzoxazepinona-tC^H).

Adicions-se 6C g (0,2*+ mole) de 5-metoxi-2-Z" (1-metil-3^_pirrolidinil)-oxi ^-benzamida, a uma solução de 19,2 g (0,48 mole) de hidroxido de sódio em JGO ml de água e aquece-se a raiq tura a refluxo durante 24 horas. Arrefece-se a mistura reaccio nal e ajusta-se até oK 6,8 com ácido clorídrico concentrado.

A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é fervido em isopropanol durante uma hora. Filtra-se a mistura e concentra-se o filtrado. Dissolve-se o resíduo em 500 ml de clorofórmio e, a solução resultante, adiciona-se 114 g (0,96 mq le) de cloreto de tionilo. Aquece-se a mistura a refluxo duran te 43 horas e arrefece-se deoois com um banho de gelo/acetona.

À mistura, adiciona-se, gota a gota, 97 g (0,96 mole) de trietilamina ε uma velocidade tal que a temperatura não exceda 25°c. Lava-se a solução reaccional sucessivsmente com água,com solução 3N de ácido clorídrico, com água, com solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 fi e com água e, por último, seca-se sobre sulfato de magnésio. Evapors-se o dissolvente sob pressão reduzida e purifica-se o produto sólido negro resultante sobre uma coluna de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente, isolando-se 15 g (rendimento: 23 a) de um produto de cor bege de F. F. 93-lOO°C.

Análise:

C H JJ

Calculado para C^K^NCIO^í 57,39 5,93 5,19 Encontrado: 57,53 6,00 5,l6

$2

Composto intermédio 10

2-(2-Clcroetil)-2 ,3-dihidro-4-meti1-1,4-benzoxazepina-5(4E)-tiona

Tritura-se con junta.'.'.ente uma mistura de 13,5 g (0,0334 mole) de pentsssulfureto ie fósforo e 13,5 á de sulfureto de potássio e adiciona-se a uma solução de ICO g (0,417 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3~dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5(4n) em tolueno anidro. Aquece-se a mistura a refluxo durante 24 acras e filtra-se. Concentra-se o filtrado e distribui-se entre clorofórmio e solução diluída de hidróxido de sódio. Con-

centre-se a camada cloroíórmica	e cristaliza-se o	resíduo Á-
rias vezes em etanol, ottendo-se	55 g (rendimento	: 52 %) de
oroduto, de F. F. 105~108°C.
Análise:
	C H	N S
Calculado para C^-H^FSCCl :	56,35 5,52	5,43 12,54
urcont ra do:	56,55 5,47	5,49 12,55
Composto ir	itermédio 11

2-(2-Cloroetil)-2,3-dibidro-4-metilpirido/~3,2-f J £ 1,4.7

oxazepina-5(4h)-tiona

Adiciona-se 4l,5 g (0,19 mole) de pentassulfureto de fósforo a uma solução de 59 g (0,25 mole) de cloridrato de 2-(2^-clcroetil)-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ’3,2-f J£ 1,4 _7oxazepinona-5(4K) em 1500 ml de clorofórmio e aquece-se a mistura a refluxo durante 13 horas. Filtra-se a mistura e extrai-se o filtrado com ums solução diluída de hidróxido de sódio. Concentra-se a camada cloroíórmics e dissolve-se c resídduc e

, 2^0 ml de isopropanol fervente, for arrefecimento precipitam 23 g (rendimento: 44 %) de um produto sólido amarelo. Recristaliza-se uma porção deste produto sólido em isopropanol;

P. F. 134-136°C.

Analise:

C Η N

Calculado para C^-jh-^íCClOS: 51,46 5,10 10,31 Encontrado: 51,35 5,21 10,72

Composto intermédio 12

2-(2-Cloroetil)-2,3—iihidro-4-metilnaftoZ"2,3-f _7Z"1,4 Joxazepina-5(4n)-tiona

A uma solução de 16,6 g (O,Có mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilnafto/~2,3-f _7Z~1,4 _7oxazepinona-5(4H) em 15O ml de tolueno anidro, adiciona-se uma mistura de 3,6 g (0,045 mole) de pentassulíureto de fósforo e 3,6 g de sulfureto. de potássio previamente triturados em conjunto. Agita-se a mi£ tura reaccional e aquece-se a refluxo durante 24 horas. Filtra -se a mistura a quente e concentra-se o filtrado sob pressão re duzida, obtendo-se 6,5 g (rendimento: 35 %) de um produto sóli-

do amarelo que, após P. F. 1Ó6-168°C. Análise:	recristalização em	etanol,	tem
	C	H	N
Calculado para	Cl6Hl6f!C1OS: 62’54	5,27	4,55
Encontrado:	62,29	5,43	4,47

Composto intermédio 13

S-Cloro-2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil-1,4-benzoxszepina-5(4H)-tiona

A uma solução me 4-3 g (0,l6 mole) de S-cloro-2-(2-cloroetil)-2,5-dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5(4K) em 400 ml de tolueno anidro, adiciona-se uma mistura de 23 g (0,12 mole) de pentassulíureto de ícsíoro e 23 g de sulfureto de potássio previamente triturados em conjunto. Agita-se a mistura reaccional e aquece-se ε refluxo durante 24 horas. Filtra-se a mis. turs a quente e concentra-so o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 23,3 g (rendimento: 33 £) de um óleo cor de laranja que solidifica por atandono à temperatura ambiente. Recristali za-se o produto sólido em etanol; F. F. 1O5-1UÓ°C.

Análise:

Calculado para C. 1, -1' C1„OS: 49,66 1^ lq a ’

Encontrado: 45,63

4,32 4,33 4,53 4,75

Composto intermédio 14

7-Bromo-2-(a-cloroetil)-2,2^_dihidro-4-metil-1,4-benzoxazeoina-5(4H)-tiona

1: uma sorução da 11,0 g (0,035 mole) de 7-brorao-2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil-l,4-tenzoxazepinona-5(4n) em lpC ml de tolueno anidro, adiciona-se uma mistura de 13,4 g (0,07 mole) de pentassulfureto de fósforo e 13,4 g de sulfureto de potássio previamente triturados conjuntamente. Aquece-se a mistura reaccional a refluxc·, durante 5 horas, sob atmosfera de azoto. Filtra-se a mistura a quente e concentra-ss o filtr^.

ra ' '

do sob pressão reduzida. Dissolve-se o residuo em cloroforra 9

mio, leva-se a solução cloroformica, duas vezes, com uma sota 9 9 9

luçso aquosa diluida de hídroxido de sodio, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida, obten· do-se 8,5 g (rendimento*. 72 %) de um produto solido amarelo que, apos recristalização em etanol, tem P.F. 113-120°C.

9

Analise:

C

Calculado para C-^H^NBrClOS: 43,07 Encontrado: 43,08

Η N

3,92 4,18

3,88 4,12

Composto intermédio 15

2-(2-Cloroetil )-2,3-dihidro-4-roetilnaftoí" 2,1-f _7ZT 1,4 J~

oxazepina-5(4H)-tiona

Tritura-se conjuntamente uma mistura de 9,55 g de pentassulfureto de fósforo e 9,5 g de sulfureto de potássio e adiciona-se a uma solução de 20,2 g (0,07 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilnaftoá”2,l-fJ7oxazepinona-5(4H) em 200 ml de tolueno anidro. Agita-se a mistura e aquece-se a refluxo durante 7 horas. Filtra-se a mistura reaccional quente e o produto cristaliza a partir do filtrado arrefecido. Após recristalização em eloroformio, obtem-se 18 g (rendimento:84%) de cristais amarelos, de P. F. 167-17O°C.

Analise:

Calculado para C-^gH^gNClOS: Encontrado:

c	H	N
62,84	5,27	4,58
62,85	5,20	4,55

21

Comaosto intermédio 16

Cloridrato de 2-(<-cloroetil)-2,3-dihi Jro-4-metilpirido/· 4-,

C 1,4 7oxazepinona-?(4H)

Distribui-se uma amostra de *+9 g (C,ll mole) ds fumarato de 3-Z" (l-metíl-jJ-pirrolidiniD-oxi _7-4-piridinacarbonitriloΖΊ;2_7 entre clorofórmio e uma solução saturada de carbonato ds potássio. Extrai-se s camada aquosa, duas vezes, ccm clorofórmio. Reune-se os extractos clorofórmicos, seca-se e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 125 ml de metanol terc. e adi cions-se a solução resultante a 34 g (0,6 mole) de pastilhas de hidróxido de potássio. Agits-ss a mistura à temperatura ambien te durante 3S horas e, depois, dilui-se com 1% ml de tolueno. Filtra-se esta mistura e ccncentra-se o filtrado. Dissolve-se o resíduo em clorofórmio, com arrefecimento, e ajusta-se ε solu ,ão ató ph c,C com ácido clorídrico gasoso. Concentrs-se a mi£ tura resultante e adiciona-se 400 ml de tolueno anidro ao resíduo. nvapore-sc o tolueno sobre um evapor&oor rotativo (aqueci mento com vapor/pressão reduzida) para eliminar a água eventual mente presente. Dissolve-se o resíduo em 4-00 ml de clorofórmio e adiciona-se 63 g de trifenilfosfina e, em seguida, 70 g de t“ tracloreto de carbono. Agita-se a solução a refluxo durante 2 horas e junta-se mais 3° g de trifenilfosfina. Anós mais 1 hora a refluxo, adiciona-se mais 70 g ds tetracloreto de carbono e mais 63 g âe trifenilfosfina e prossegue-se o aquecimento a refluxo aurante 4 horas. Extrci-se a solução com u'’a solução diluída de hidróxido de sódio e concentra-ss os extractos.

Distribui-se o resíduo entre tolueno e ácido clorídrico diluído Extrai-se a camada toluénica, cinco vezes, com ácido clorídrico diluído. Reune-se os extractos ácidos, alcaliniza-se com hidro

xido de sódio e extrai-se com clorofórmio. Seca-se o extracto

cloroiórmico sobre sulfato de sódio e concentra-se. Crorcatografa-se o resíduo sobre uma coluna de 7 ^x 25 cm de gel de s£

lica com a fase líquida de acetona. A-ós evaporação, isola-se

5,S g (rendimento: 20 2) da base livre do composto do título.

A uma porção desta base livre, dissolvida em isopropanol, adiciona-se uma solução etérea de ácido clorídrico e éter isopropílica. Separa-se os cristais resultantes e seca-se;

F. F. 13S-19O°C.

Análise:

c	H	N
Calculado para ci1h14n2C2C12 : ^7^7	5,09	10,11
Encontrado: 48,33	5,22	9,73
Composto intermédio 17

Cioridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/"5 ,4-f JL l,4_7oxazepinona~5(4K)

Na técnica descrita para preparação do composto intermédio 4, substitui-se o ácido 2-/"(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi _7-3-piridina-carboxíiico por quantidades equimolares de

4-/"(l-metil-3-pirrolidinil)-oxi _7-3-piridina-carboxilato de sódio e obtém-se c ccmposto do título.

Composto intermédio lS

Cloridratc de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilnirido/” 2,3-f 7Γ1,4 7-oxazepinona-5(4H)

Na técnica descrita para a preparação do comoosto in-

termédio 16, substitui-se o fumarato de 3~Z“ (l-metil-3-?irrolidinil)-oxi J⁷-4--'iridinacarbonitrilo nelo fumarato de 3~ £ (1-metil-3-pirrolidinil)-oxi 7-2-piriiinacarbonitrilo e obtem-se 0 composto do título.

Composto intermédio 19

7-C lor o-2-( 2-cloroat il)-2,3-dihidro-’-t-metil-l ,4-benzoxa zepins-5(4E)-tiona

A uma solução le 20 g (C ,07 mole) de 7-cloro-2-(2-cloroetil)-2,3-diLidro-4-metil-l,^{* 1}4-benzoxazepinona-5(4K) em 200 ml de tolueno, adiciona-se uma mistura de 9,55 g (0,0) mole) de pen tassulfureto da íósforo a 9,5 g da sulfureto ie potássio oreviamsnte triturados em conjunto. Filtra-se a mistura reaccional a concentra-se o filtrado sob oressão reduzida, obtendo-se um croduto sólido amarelo. Após recristalização em etanol absoluto, isola-se le,5 g (rendimento: 63 de produto, de F.F.102-104°C, Análise:

C

Calculado oara C^ NC^OS: 49,66 Encontrado: 49,62

Η N

4,52 4,33

4,55 ^,76

Composto intermédio 20

2-(2-Cloroetil)-7,9 diiodo-2^-dihidro-b-metil-l,4-benzoxa zepinona->(4e)

Quando, na técnica descrita para o composto intermédio

1, se substitui a 2-Z" (l-metil-3-pirroliâinil)-oxi Τ'-benzamida pela 3,5^-diiodo-2-Z" (l-aetil-J-pirrolidiniD-oxi ^-benzamida, prepara-se 0 composto do título.

Composto intermédio 21

Cioridrato de 2-clorometil-2,3“dihidro-4-metilpiridoZ~3, 2-f7

£ 1,4 7oxazepinona-5(LH)

Quando, na técnica descrita para o composto intermédio 4, se substitui o 2-£ (l-metil-3-pirrolidinil)-oxi_7-3-piridina-carboxilato de sódio por uma quantidade equimolar do acetato de sódio do 2-/~(l-metil-3-azetiàinil)-oxi_7~3-piridina-can boxilato de sódio, prepara-se o composto do título.

Composto intermédio 22

2-(2-Cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/~4,3-f JElA 7oxa ze pina - 5 (L-H) -1 i ona

Agita-se a refluxo, durante duas horas e meia, uma solu, ção de 5 g (0,021 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/”4,3-f_7/”l,4 _7oxazepinona-5(4K) e 5,1 g (C,C12ó mole)de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiodifosfetano-2,4-dissulf& reto em ICC ml de tolueno anidro. Arrefece-se a solução e extral-se três vezes com uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio. Seca-se a camada toluénica sobre sulfato de sódio e con. centra-se. Cromatografa-se o resíduo (cromatografia líquida a pressão elevada) utilizando uma coluna de sílica e uma fase líquida de acetato de etilo. Concentra-se a fraeção que contém o produto, mediante evaporação, e cristaliza-se o resíduo em etanol, obtendo-se 0,6 g (rendimento: 11 ¢) do composto do título.

Composto intermédio 23

2- (2-Cloroetil)-2,3-dihidro-7-metoxi-4-nietil-l,4-b3nzoxazepina-5(4h)-tions

A uma solução de 10,3 £ (C,04 mole) de 2-(2-cloroetíl)-2,3-dihidro-7-metoxi-5-meti1-1,4-benzoxazepinona-5(4K) em 200 ml de clorofórmio, adiciona-se uma mistura de 5,7 g (0,03 mole) de pentassulfureto de fósforo e 5,7 g de sulfuretc de potássio previamente triturados conjuntamente. Agita-se a mistura reaccional a aquece-se a refluxo, sob atmosfera de azo to durante 5 horas. Filtra-se a mistura a quente e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. 0 resíduo, um, oroduto só lido cor de laranja, depois de recristalizado em etanol, forne ce 7,4 g (rendimento: 65 i) de produto de F. F. 9S-10C°C. Análise:

C h N

Calculado cara H-^CIC^S: 54,64 5,65 4,90

Encontrado: 54,57 5,6? 4,35

Composto intermédio 24

Quando, na técnica descrita para o comnosto intermédio 2, se substitui o áciio 2-(l-tenzil-3^-uirrolidiniloxi)-benzóico por quantidades equimolares dos seguintes compostos:

ácido 2-£ (l-ciclohexil-3-pirrolidiníl)-oxi Y-benzóico, ácido 2r£{ l-etil-3-pirrolidinil)-oxi V-benzóico, ácido 2-£ (l-isopropil-3-?irrolidinil)-cxi _7-benzcico, ácido 2-£ £ (l-(4-clorobenzil)-3-pirrolidinil _7-oxi J-benzóico,

ácido 2-££ l-(4-metilbenzil)-3-pirrolidinil y-oxi_7-benzóico,

ácido 2-/~ £ 1-(3,5^-dimetoxibenzil)-3“pirrolidinil J-oxi _7-benzóico,

ácido 2-Z”/"l-(trifluorometilbenzil)-3-pirrolidinil_Ã -oxi _7-tenzóico, e

ácido 2-Z"zTl-(4-nitrobenzil)-3-pirrolidinil _7-oxi J-benzóico,

obtém-se, respectivamente:

a) 2-(2-cloroetil)“4-cicloh9xil-2,3“dihidro-l,4-benzoxazeoinona-5(4E),

b) 2-(2-cloroetil-2,3-dihidro-4-etil-l,4-tsnzoxazepinona-5(4K),

c) 2-(2-cloroetil)2,3-dihiâro-4-isopropil-l,4-benzoxazepinona~5(4E)

d) 2-(2-cloroeti1)-4-(4-clorobsnzil)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepinona-5(4E),

e) 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-(4-metilbenzil)-l,4-benzoxazepinona-5(4E),

f) 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-(3,5-dimetoxibenzil)-l,4-benzoxazepinona->(4E),

g) 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-(3-trifluorometilbenzil)-l,4-benzoxazepinona-5(4H), e

h) 2-(2-clcroetil)-2,3-dihiãro-4-(4-nitrobenzil)-l,4-benzoxazepinona-5(4E).

Composto intermédio 25

Quando, na técnica descrita para a preparação do composto intermédio 4, se substitui o 2-/"(l-metil-3-pirrolidinil)-cxi _7-3~piridina-carboxilato de sódio por quantidades equimolares dos compostos seguintes:

Carboxilato de 2-Z"(l-ciclohexil-3-pirrolidinil)-oxi_7

-3-piridina,

cartoxilcto de 2-/~(l-etil-3-pirrolidinil)-oxi _7-3-pi — ridina,

carboxilato de 2-Z”l-isopronil-3-pirroliàinil)-oxi_7~3-piridina,

carboxilato de 2-Z”Z”l-(4-clorobenzil)-3-pirrolidinil J-oxi _7-3-piridins

carboxilato de 2-Γ C 1-(4-metiltenzii)-3-pirrolidinii _7-oxi _7~3-piridina,

carboxilato oe 2-lL 1-(4-metoxibenzil)-3-pirrolidinil_7-cxi 37-3-piridins,

carboxilato de 2-O zTl-(3-trifluorometilbenzil)-3-pirrolidinil_7_oxi 37-3-piridina, e

carboxilato de 2-Γ Ο1-(4-nitrobenzil)-3-pirrolidinil _7-oxi _7~3-piridina,

obtém-se, respectivamente:

a) cloridrato de 2-(2-cloroetil)-4-ciclohexil-2,3-dihidro-pirido Z”3,2-f_7Z”l,4 _7oxazeninona-5(4E)

b) cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-etilniridoZ"3₅2-fJ'Z~l,4J^z oxazepinona-5(4H),

c) cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-isopropilpiriioZ? 3,2-f JΓ 1,4 _7-oxazepinona-?(4E),

d) cloridrato de 2-(2-cloroetil)-4-(4-clorobenzil)-2,3-dihidropirido/~3,2-f _7Z~1,4_/-oxazepinona-5(4h),

e) cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-(4-metilbanzil)-piridoZ“3,2-f JZ~l,4 _7-oxazepinona-5(4h),

f) cloridrato de 2-(2-cloroetiI)-2,3^_dihidro-4-(4-aetoxibenzil-piridoZ"3,2-í JO 1,4 _7-oxazepinona~5(4K),

g) cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3“dibidro-4-(3-trifluorometilbenzil)-piridozT3,2-íJ01,4 _7oxazepinona~5(4E),

e

b) cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dibidro-4-(4-nitroben-

zil)-pirido)/~3,2-f _7/"l,4_7-oxazepinona-5(4H).

Composto intermédio 26

2-(2-Cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido ZT 3,2-f 7Z"1,4 7t i a zs pinona -5(4E)

Agita-se a refluxo, durante duas horas e meia, uma mistura de 30,75 £ (0,3*+ mole) de acido 2-ΖΓ (l-metil-3-pirroiidinil)-tio_7-3-niridinacarboxílico, 50C ml de clorofórmio, 200 g de tetracloreto de carbono e 173 g (0,63 mole) de trifenilfosfina. Extrai-se a solução resultante com uma vorção de 500 ml e três porções de 125 ml de ácido clorídrico IN. Reune-se os extractos ácidos com éter isopropílico. Alcr liniza-se a camada aquosa com hidróxido de sódio e extrai-se três vezes com clfi. rofórmio. Seca-se os extractos clorofórmicos reunidos sobre sulfato de sódio e concentra-se. Cromatografa-se uma porção do resíduo sobre um cromatógrafo líquido a pressão elevada utilizando uma coluna de sílica e acetato de etilo. Cristaliza-se o produto obtido em éter isopropílico/isopropanol,

Ρ. r. 97-lOO°C.

Análise;

c	E	M
Calculado para CqqlipP^OSCl: 51,46	5,10	10,91
Encontrado: 51,63	5,12	10,35
Composto interm	édio 27

2-(2-Cloroetil)-2,3-iihidro-4-metilpiridozfô,2-f J1 1,4 Jtiazepina-5(4h)-tiona

Aquece-se a refluxo, durante 3 horas, uma mistura ie

Ι^&ίθ,&ΟΑ’;

64

4,3 g (0,017 mole) le 2-(2-cloroetii)-2,3-dihidro-4-metilpiriΡοΓ3,2-í JZ‘1,4 _7-tiszepir,ona-5(4h) , 100 ml de tolueno e 4,5 g (0,012 mole) de 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissuifureto e extrai-se depois, duas vezes, com uma sq. lução diluída de hidróxido de sódio. Concentra-se a camada 0£ genica e submete-se o resíduo a cromatografia líquida a pres-

são elevada, utilizando uma coluna	de sílica e 50	% de acetato
de etilo/50 $ de hexano. Obtém-se	, deste modo, 2	g do compos-
to io título, de F. F . l6C-i62°C.
Análise:
	C H
Calculado ocra C-, -,'η-, : Π 1; c c	45,42 4,5o	10,27
Encontrado:	43,46 4,51	ic,5i.
Composto	intermédio 25

2-(2-Cloroetil)-2,3-dihiiro-4-metilpiriãoZ73,4“í -7/71,4 7oxa zepinona-5(^LMi)

Adiciona-se uma solução de 75 g (0,5 mole) de ácido 4-cloro-nicotínico e 52 g (0,52 mole) de 1-metil-pirrolidinol em 150 ml de dimetilformamida a uma suspensão de 44 g (1,1 mole) de hidreto de sódio a óo jí/óleo mineral en 800 ml de dimetilformair.ida ε uma velocidade tal que permita manter uma temperatura compreendida entre 55~7O°C (previamente aquecida até 55°c) Aquece-se a mistura resultante até 6o°C durante 4 horas e filtra-se enquanto quente. Concentra-se o filtrado sobre um evacorador rotativo (5 mm/tanho de vapor). Dissolve-se o resíduo em cOO ml de água e extrai-se com éter isopropílico. Ajusta-se a camada aquosa até pb 6 com acide clorídrico e concentra-se a solução sobre um evaporador rotativo (5 mm/banho de vaτπννπππΐ

por). Suspende-se ο resíduo em 3C0 ml de clorofórmio e adiciona-se 188 g (1,1 mole) de triíenilfosfina e, em seguida,

250 ml de tetracloreto de carbono. Aquece-se lentamente a mistura até ÓO°C, após o que a reaccão se torna exotéjg mica e utiliza-se um tanho de gelo para manter a temperatura entre 60 e ó5°C durante cerca de 20 minutos. Retira-se o banho de gelo, aquece-se a mistura a refluxo durante três horas e meia e arrefece-se. Extrai-se a solução com 600 ml de água e, em seguida, com duas porções de 200 ml de ácido cloríco P'. Ales, liniza-se a camada ácida com hidróxido de sódio e extrai-se três vezes com clorofórmio. Concentra-se os extractos clofórmicos reunidos e submete-se 0 resíduo a cromatografia líquida a pressão elevada, utilizando gel de sílica e eluindo com acetato de etilo, obtendo-se 3θ g (rendimento: 25 x) de produto.

Gs espectros de massa e ie RE¹'¹ estão de acordo com a estrutura do composto do título.

Composto intermédio 29

Monocloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilnirido/~3,4-f J C 1,4 7oxazepina-5(4H)-tiona

Dissolve-se 15 g (C,C6 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihiâro-4-metilpirido/"3,4-f _7/“1,4 _7oxazepinona-5(4H) em 200 ml de tolueno anidro e adiciona-se 15 g (0,037 mole) de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4—iitiadiíosfetano-2,4-lissulfureto. Aquece-se a mistura a refluxo durante 2 horas e meia e decanta-se a solução toluénica. Distribui-se 0 resíduo entre uma solu ^o diluída âe hidróxido de sódio e clorofórmio, seca-se a solu ^ão cloroformica e concentra-se. Submete-se 0 resíduo a cromatografia líquida a pressão elevada (Waters 500) utilizando uma coluna de sílica e eluindo com acetato de etilo. Concentra-se

66

a fracção que contém o oroduto de F.M. 257. Trata-se o resíduo em isopropanol com acilo clorídrico gasoso e separa-se os cristais resultantes. Obtém-se, deste modo, 0,1 g( rendi mento : 0,6,5) do cioridrato, de F. F. l63-171^cC.

Análise:

C Η N

Calculado para C^E-^r· O3C1₂: 45,06 4,81 9,55 Encontrado: 45,15 4,93 9,26

Composto intermédio 30

2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxopirido/’3,2-f J L 1,4_7oxazepins-2-propanonitrilo

Distribui-se 100 g (0,415 mole) de cioridrato de 2-(2-clorcetil)-2,3-dihidro-4-metil"iridoZ^-3,2-f _7£ 1,4 Joxazepina na-5(4K) entre 200 ml de scluçso aqucsa diluída de hidróxido da sódio e 200 mi de clorofórmio. Guarda-se a camada orgânica e extrai-se í camada aquosa com três porções de 50 ml de clorofórmio. Reune-se as ca aias orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se em u. evcporador rotativo (70°C, trompa de agua). Dissolve-se 39 g (0,57 mole) do resíduo (a base livre do cioridrato inicial) em 15o ml de tolueno e adiciona-se 9 g (u,O27 mole) de brometo de tetrabutil-amónic à solução. Junta-se depois ICO ml de solução aquosa saturada de cianeto de potássio e agita-se mecanicamente a mistura a refluxo. Após 2 horas, adiciona-se mais 3 t (õ,Cú9 mole) de brometo ie tetratutilamónio e 20 ml de solução aquosa saturada de cianeto de potássio e agita-se a mistura a refluoo durantê 45 minutes. Extrai-se o conteúdo do recipiente reaccional com três porções de 50 ml de acetato de etilo. (Nota: Poderá utilizar-se clorofórmio em vez de acetato de etilo). Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de

sóiio e concentra-se no evaporador rotativo (70°C, trompa de agua) até -73 do volume inicial. Por arrefecimento, ocorre a cristalização. Separa-se os cristais mediante filtração 2 lava-se estes com varias porções de acetato de etilo e de éter isopropílico. Obtém-se, deste modo, 3θ ã (rendimento: 35 de cristais branco-sujo, de P. F. 1O4-1O5°C. Recristaliza-se uma amostra em acetato de etilo, P. F. 104-105°C.

Analise:

	C E	N
Calculado para C·, Ji-,: 1^ 13 5 2	62,33 5,67	15,17
Encontrado:	62,06 5,65	17,97
Composto	intermédio 31

Cloridrato de 2-(2-cloroetil)-^Í+-etil-2,3-dihidropiridO453, 2-f .7

/~1,4 7oxazeplnona-5(4R)

A uma suspensão agitada àe nidreto ds sodio em oleo ml neral (3l,45 g de dispersão a 60 ia\ ^.,036 moles) em 500 ml de, dimetilsulfóxiáo, aquecida até 56°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 14-2 g (0,905 mole) de ácido 2-cloro-nicotínico e 99 g (G,36 mola) de f-etil-2-pirroliiinol em 500 ml de dimetiisulíóxido a uma velocidade que permita manter a temperatura entre 55 e 6c°C (é necessário arrefecer ocasionalmente). Terminada a adição, agita-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 50 2 6c°C, durante hora e meia e deixa-se arrefecer depois. Separa-se o produto sólido que ‘xrecioita, meâiante fil

tração, lava-se com acetato de etilo e seca-se.

Suspende-se o^r 172,53 £ (0,62 mole) do sal ie sódio seco obtido em 1 litro de clorofórmio. Fsz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso através da suspensão até que o aparelho de mg. dição de pL indique 5,76. Adiciona-se 365,5 g (1,395 mole) de

trifenilfosfina e 365,5 g de tetracloreto de cartono e agita-se a mistura a refluxo. Após 95 minutos, o espectro de I.V. indicou que a reacção atingiu já um rendimento de 95 ,< · Junta-se mais ICC g (u,2.5 mole) de trifenilfosfina e ICC g de tetracloreto de carbono e agita-se ε soiução a refluxo durante mais 95 minutos, 0 espectro I. V. mostrou um rendimento da reacção superior ε 99 £ Após arrefecimento, extrai-se s solução várias vezes com ácido clorídrico diluído (total de 1,5 litro). Alcaliniza-se depois a canudo aquosa com uma solução con centrada de hidróxido ie sólio e extrai-se com 3 oorções de 2pC f-1 se clorofórmio. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de sedio 2 concentra-se mediante evaporação rotativa (70°C,

trompa de água). Dissolve-se o óleo residual em 500 ml ie isoprotanol e acidifica-se a sol^ão com ácido clorídrico gasoso. Após arrefecimento, observa-se um óleo e reduz-se o volume até 53 do volume original. Arrefece-se de novo, obtendo-se 70 g (0,29l mole) (rendimento: 23 í) de cristais castanho-pálido,de 1. I. 153"155°C.

Análise :

	C	ii
CslCíiXcidO pCí Γ CJ C-1 oil -1 zl· n0 r' V i	: 99,50	5,53	y , 62
Lncontrado:	99,69	5,02	9,32
Composto	intermédio	32

Cloridrato de 2-(2-cloroetil)-9-etil-2,3-dihidropirido £ 3,2-f J£ 1,9 _7oxs7epina-5(-¹ H)-tiona

Distribui-se cerca de 50 & de cloridrato de 2-(2-cloroer. il)-9-et ij.-2,3-dini ãrepiri io/” 3,2-f J£ 1,9 _7oxa zepinona-5 (9H) entre 50 ml de uma solução aquosa diluída de hidróxido de

sódio e 50 ml de clorofórmio. Guarda-se a camada orgânica e extrai-se a camada aquosa com duas porções ie 50 ml de cloreto de metileno. Reune-se as camadas orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se mediante evaporação rotativa (70°C, trompa de água), obtendo-se 35 g (0,153 mole) da base livre. Dissolve-se a base livre assim obtida em 1,2 litro de clorofórmio e, enquanto se agita, adiciona-se 33,5 g (0,153 mole) de pentassulfureto de fósforo. Aquece-se a mistura resultante a refluxo durante ló horas. Após arrefecimento, filtra-se a mistura reaccional, lava-se com três porções de 300 ml de uma solução aquosa diluída de hidróxido ie sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se mediante evaporarão rotativa (7G°C, trompa de agua), obtendo-se um óleo viscoso amarele.. Retoma-se o óleo em cerca de 200 ml de isopropanol e acidifica-se com ácido clorídrico gasoso. Após arrefecimento, separa-se 20 g (rendimento: 4-3 £ de Análise:

Calculado para C^E·^!^OSG^: Encontrado:

cristais,de r.F. 133~135°C.

C Η K

4-6,91	5,7	9,12
4-7,33	5,33	9,10

Composto intermédio 33

7-Cloro-2-(2-cloroetil)-2,3“dihidro-4—metilpiridoZ^-3,2-fJ

Z~l,4 7oxazepinona-5(-rH)

Dissolve-se uma amostra de 10 g (Ιβό moles) de cloridrs. to de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihiâro-4-metil-niridoZ^_3,2-f £ Ll/ J oxazepinona-5(4h) em 15C ml de dimetilformamida e aquece-se a refluxo. Depois, no decurso de 4-0 a 50 minutos, adiciona-se,gotaa go ta, 20 g (0,14-5 mole) de cloreto de sulfurilo. Agita-se a mistura reaccional a refluxo durante j0 minutos e adiciona-se de-Oi: cloreto ie tionilo. A?os arrefecimento, distribui-se o coq

teúdo do balão ds reacçãc entre lpú ml de agua e 15C ml de benzeno, Guarda-se a carnais benzénica e extrai-se ε camada aquosa com mais duas porções de 5ú ml de benzeno. Reune-se os extractos benzénicos e la^va-se com duas porções de ?0 nl de solução aquosa diluída de hidróxido de votássio e, em seguida, com duas porções de 50 ®1 de solução aquosa diluída de ácido clorídrico. Seca-se a csmads benzénica sobre sulfato de sódio e concentra-se mediante evaporação rotativa (cerca de 70°C, trem a de águs), obt=ndo-se 2,61 g de produto bruto: Recristaliza-se o produto bruto em éter isopropílico, obtendo-se 1,25 g (rendimen to: 12,6 de cristais branco-sujo, de F. F. 73-7$°C.

Analise:

C R N

Calculado para

Encontrado:

C.,,ú I'’,.G„CK·. 43,02 11 Ιέ £ έ c 3	4,40	lú,l3
43,c?	4,53	10,10
Conposte intermédio	34

7-Cloro-2-(2-cloroetil)-2,3-iihídro-4-metilpiridoZ^_3,2-f £

£ 1,4 _/oxazepina-3(vR)-tiona

Suspende-se 6,0 g (C ,022 mole) de 7-cloro-2-(2-cloroetil)-2,3^_dihidro-4-metilpirido/' 3,2-í£ £ 1,4 _7oxszepinona~5(5n) em 200 ml de tolueno. A esta suspensão, adiciona-se 2,4-bis(5-metoxifeni1)-1,3-ditia-2,4-1ífosfetano-2,4-dissulfureto. Aquece-se s mistura a refluxo, agitando Ίgorosamente durante 2 horas. Como s reacção não está completa, junta-se mais 3,0 g de 2,4-bis(4-metoxiíenil)-l,3-ditia-?,4-difosfetano-2,4dissulfureto, agita-se a mistura a refluxo durante 2 horas e

deixa-se depois em repouso, durante 56 horas, à temperatura ambiente. õecsnts-ss a carnais toluenica e leva-se com tr.1 de

21

solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e com 50 ®1 de áci. do clorídrico diluído. Elimina-se o tolueno mediante evaporação rotativa (cerca de SO°C, tromoa de água). Recristaliza-se o óleo residual bruto em isopropanol, obtendo-se 3,? g (rendimento: 5L /) de cristais amarelo-pálido, de P. F. 125-127°C. Análi se:

C E F

Calculado para C-^K-^F^OSCl^: 45,37 4,15 9,62 Encontrado: 45,4C 4,20 9,71

Composto intermédio 35

2-(Clorometil)-4-ciclohexil-2,3-dihidropirido/"3,2-fJ E 1,4 7oxazepinona-5An)

Suspende-se uma amostra de 15 g (0,05 mole) do 2-E (1-ciclohexil-3-azetidinil)-oxi_7-3-piridina-csrboxilato de sódio, obtido na Preparação 23, em ICO ml de clorofórmio e faz-se passar ácido clorídrico gasoso até se manter constante um nE de 5,3. A mistura agitada, adiciona-se lS g de cloreto de tionilo e agita-se a sclu_são resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Um especto I. V. apresenta um máximo a 1770 cm"'¹' que é caracteristico do cloreto de ácido. Adiciona-se, gota a gota, 40 ml de trietilamina enquanto se arrefece até cerca de 25°C com um banho de gelo. Agita-se a solução clorofórmica. durante mais meia hora; extrai-se com água, seca-se sobre sulfato ie sódio e concentra-se. Cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna de sílica de 7 cm x 20 cm, utilizando etanol comc eluente. C composto desejado é o primeiro a ser removido da coluna. Concentra-se a solução etanólica e cristaliza-se o resíduo, uma vez em acetato

de etilo/éter isopropílico e uma vez em isopropanol. Cbtém-ss,

deste modc, 1 g (rendimento: 7 75 do composto do título, de

12

F. F. 12C-122°C.

Análise:

C H ?'

Calculado oara C^H-^A^Cl: 61,12 6,5'ò 9,50 Encontrado: 61,11 6,62 9,32

Composto intermédio 36

2-(2-Cloroetil)-2,3"iihidro-4-(fenilmetil)-oirído/'3,2-í J

Γ 1,4_7oxazepinona-5(4E)

C composto do título é preparado, em forma bruta, na pri n.eira parte do exemplo 67.

Exemplo 1

Cloridrato de 2-£ 2-(dimetilamino)-etil _7-2,3^-dihidro-4-mie t il-1,4-benzoxaze pinons-5(42)

Aiiciona-se ume solu_são ie 9 _fc (9,2 mol^c) de dimetilamina em 250 ml de etanol a 24 g (C,l mole) ie 2-(2-cloroetil)-2,3-dibidro-¹4-metil-l,4-benzoxa ζορΙηοηε-Άΐ) , em um autoclave de aço. Aouece-se 3 mistura a lí>0°C durante 13 horas. Concentra-se a solução no ”szio e distribui-se o resíduo entre acetato de etilo e solução diluída de hidróxido de sódio. Concentra-se ε camada de acetato de etilo s dissolve-se o resíduo, essencial mente constituído pela base livre do composto do título, em uma mistura de metilisobutilcetona e isopropanol. Acidifica-se a soluto com. ácido clorídrico gasoso, obtendo-se o composto do título, de F. I. 133-197°C.

Eem-

Exemplo 2

2-2" 2-(Dimetilamino)-etii J^-Ejp-dihidro-h-metil-l,4-benza

xazepinone-5(4E)

Distribui-se todo o cioridrato, preoarado pelo processo descrito no exemplo 1, entre cloroformio e uma solução diluída de hidróxido de sódio e concentra-se a camada clorofór-

mica. Cristaliza-se o resíduo, várias vezes, em éter	isoprocX. , de
lico, obtendo-se 6 g (rendimento: 21 P. F. 56-7ó°C. Análise:	da base livre,
C	H	P
Calculado para θιΐ|^2&Μ2θ2: ^7,72	3,12	11,23
Encontrado: 67,35	3,16	11,09

Exemplo 3

Fumarato da 2,3^-dihidro-4-metil-2-/“2-(4-moríolino)-etil J-l., 4-ben zoxa zepinona-5(4H) /“1:1 J

A 5^G R-l de morfolina, adiciona-se 2C g (C,O34 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepinona~5(4H). Aquece-se a solução resultante, a refluxo, durante 5 horas e concentra-se depois no vazio. Dissolve-se o resíduo em clorofórmio e lava-se a solução obtida com uma solução diluída de hidróxido de sódio; seca-se sobra sulfato de sódio e concentra -se no vazio. Faz-se reagir o resíduo, essencialrcente constituído pela base livre do composto do título, com 10,5 £ (0,09 mole) de acido fumárico em isoçropanol/sgua. Recristaliza-se

o produto sólido resultante em isopropanol/água, obtendo-se 21,5 g (rendimento: 64 5) do composto do título, de

F. Γ. 199-201^CC. Análi se :

Calculado ,ocra £'„(£: c-l· cíC £ /	C 59,1C	rl ó,45	r 6,3Ç
Encontrado:	53,95	£52	6,33

Exemplo 4

4-Eenzil-2,3 dihídro-2-Z~ 2-(4-norfelino)-eti1 7-l,4-benzoxa ze -.ir ona- 5 (4 E)

A 200 ml ie morfolina, adiciona-se 30 g (0,095 mole) ie 4-i enzi1-2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-l,4-benzoxazepinona-5(4H). Aquece-se & solução resultante s refluxo durante 3 horase concentra-se deccis no v&zic. Distribui-se o resíduo entre ums sq lu^ão diluída de hidróxido de sódio e clorofórmio, õeca-se a cq mala clcrofórnica sotre sulfato de sódio a concentra-se- n? vazio. Eecristaliza-se c resíduo sólido obtido en éter isooropíliccz^zac2t&to d-s- etilo, três -ezes, obtendo-se 15,2 g (rendimento: 43 £ do comprctc do título, ie F. Γ. 97-99°C.

Análise:

C K 1'

Calculado cara C«-E-z'\C, ze zc a 3

Encontrado:

72,10 7,15 7,61+ 72,25 7,22 7,64

nxeuplo 5

Fumarato de 4-benzil-2,3“díhídro-2-/ 2-(metila.nino)-3-etil _7-l ,4-benzoxazepinor.a-5(4i:) £1:1 £

Adiciona-se una solução de 5,95 g (0,19 mole) ie monometilaraina edi 2CC ml de etanol a 30 g (O,C95 mole) de 4-benzil,5 0Sh{iU,

-2-(2-cloroetil)-2,3-dibidrc-l,4-benzoxazeplnona-5(4r) em um autoclave de aço. Aquece-se a mistura a lOC^cC, durante 16 horas. Concentra-se a solução no vazio e iistribui-se o resíduo entre clorofórmio e uma solução diluída de hidróxido de sódio. Conce^ tra-se a camada cloroformica, dissolve-se o resíduo, essencialmente constituído pela base livre do composto do titule, em isopropanol e faz-se reagir com acido fumárico para se obter o fumg. rato. Seca-se este sal no -”ézio a 1CO°C ate eliminação do isopropanol retido. Ρ. Γ. 17S-l3l°C.

Análise:

CRN

Calculado para 02-^^^^2^^5	64,77	6	,15	6,57
Encontrado:	64,3?	6	,20	6,62

Exemplo 6

Cloridrato da 2-zS2-(dimetilamino)-etil 7-2,3-dihidro-4-metil-l,4-tenzoxazepina-5(4E)-ticns Z~1:1 7

Adicicna-se 20,4 g (0,03 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3 -dihidro-4-metil-l,4-benzcxazepina-5(4H)-ticna a uma solução de 7,2 g (C,l6 mole) de dimetilamina em 350 ml de etanol absoluto. Aquece-se a solução em um autoclave de aço, durante 13 horas,a 1CG°C e concentra-se depois. Distribui-se o resíduo entre clorefórmio e uma solução diluída de hidróxido de sódio. Seca-se a camada cloroformica sobre sulfato de sodic e concentra-se. Taz-se reagir o resíduo sólido, essencialmente constituído oela base livre do composto do título, ccm ácido clorídrico gasoso em etanol, obtendo-se o cloridrato. Recristaliza-se este ssl em etanol e dimetilfcrm.amids e, em seguida, três vezes em etanol, isolando-se 7,5 g (rendimento: 23 %) do composto do título

de

c

Η F

2â

analise:

Calculado para C, ι Η., , 'MSCCl: r 14 a d í	55,9C	7,04	9,32
Encontra do:	55,72	7 , é-'b	3,94

Exemplo 7

Uono-hi ira to da *+-ben ai 1-2-Λ 2 - (dimeti la” i no) - etil _7-2,3-dihidrc-l,4-ben7oxg, zepinona-5(4K)

Utilizando ε técnica descrita no exem-Ίο 1, faz-se reagir 4-benzi1-2-(2-cloroetí1)-2,3-dihidro-1,4-benzoxazepinona-5('->U) com dimetilar.ina, obtendo-se a base livre do composto

do título no resíduo concentrado	. Após	recrist?liza>
nol/agua, obtóm-se o produto	de E. F,	. 75-77°c.
Anólise:
	C	H F
colcuirdo p£.rc Cz*qH2- 0 3 :	70,13	7,65 3,21
Encontra do :	70, C'2	7,53 3,25

Exemplo 3

Cloridrato de 2,3^_dihidro-4-metil-2-Z’2-(4-morfclino)-eti 1 J-l ,U-tenzoxa zepina-5(4H)-tiona Z"l:l J.

Aquece-se a refluxo, durante 5 horas, uma solução de 20,4 g (C,Oo mole) de 2,3~dihidro-4-meti1-2-(2-cloroetíl)-1,4-benzoxazenina-5(4n;-tiona em 6c ml ie m-rfolina e ccncentrs-se

iOf oi:

Distribui-se o resíduo entre uma solução diluída

de hidroxido de sódio e clorofórmio. Seca-se a camada clore_f s y

íornica sobre s olfato de sodio e concentra-se obtendo-se um residuo essen cialmente constituído pela tase livre do composto do título.

Prepara-se o cloridrato,

em

Li1-isotutiIcetona

co"

acido

TL

clorídrico gasoso. Recristaliza-se o sal em etanol/dimetilformamida, ottendo-se 14 g (rendimento: 51 /) de produto sólido, de F. F. 253-256°C.

Análise:

CRN

Calculado para ^ci6^E2^’2^S02^C1: 56,04 6,76 3,17 Encontrado: 55,73 6,63 7,97

Exemplo 9

Oxalato de 2-/"2-(dim3tilamino)-gtll_7-2,3-dihidro-4-metil-naftc/" 2,3-f _7£ 1,4 _7oxs zepinona-5(4t) £1:1 J

Carrega-se um autoclave de aço com 5,0 g (0,017 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-clihiâro-4-metilnaftoZ' 2,3~f J £ 1,4 _7oxa zepinona-5(4K), com 50 ml de etanol absoluto e com 3,73 g (0,034 mole) de dimetilamina sob a forma de solução aquosa a 40 /. Aquece-se o autoclave a 1CO°C, durante 16 horas. Eli-, mina-se os produtos voláteis sob pressão reduzida e distritui-se 0 resíduo entre clorofórmio e solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 £ Lava-se a camada clorofórmica duas vezes com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob oressão reduzida, obtendo-se 2,7 g (rendimento: 54 /) de um oleo amarelo viscoso, essencialmente constituído pela base livre do composto do título. Dissclve-se 0 óleo em isopropanol e faz-se reagir com ácido oxálico. Recristaliza-se o oxalato em etanol/água, P. F. 192-194°C.

Análise:

C K N

Calculado para ^c2o^I*24^I"2^C6^: ^,^4 6,23 7,21 Encontrado: 6l,4l 6,27 7,09

Exemplo 10

Fumaratc do 2-/”2-(dimetilaiTino)-etil_7-2,3-dihiro-4-ír.etilpirido/" 3j 2-f J11,4 _7cxazepinons-9(4R) 12:3 J

k 90 g (C,3 mole) de dimetílamins em solução aquosa a 4c %, em um autoclave de aço, adiciona-se 25 g (0,C9 mole) de cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/~3,2-fJ 2" 1,4 Joxazepinona-5(4E). Aquece-se a mistura a 1CO°C durante 15 noras, sot agitação moderada. Distribui-se a mistura utilizando uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e duas ejç trscçces com clorofórmio. Reune-se as camadas clorofórmicas e concentra-se. Dissolve-se, em 200 ml de isopropanol, o resíduo, essencialmente constituído pela base livre do composto do título, e ediciona-se, à sclução, 9 g de acide oxálico. Recristaliza-se

o oxalato em etanol

95 ,í, cfctondo-s-s lS g de preduto. Depois,

converte-se o oxalato na base li^re mediante distribuição entre clorofórmio c solução dilu ι j£· j.tf Li dréxido de sódio e evaooração. da camada clcrcfómica. Dissol”e-_{S3 G} resíduo, a tase li-re do composto do título, em isopropanol e faz-se reagir com ácido fumaricc, obtendo-se 13 g (rendimento: 34 Ó) de um produto sólido branco, de Γ-. F. 146-143°C.

Analise:

Calculado para ^: 53,93

encontrado:

R

5,9C

53,76 6,02

5,96

Exemplo 11

Eumarato de 2-Z~2-(dimeti lam.i no)-eti 1 J-2,3“dihidro-4-metilpirido/'3,2-ί_7/~ 1,4 _7oxszepins-5(4K)-tíona C1:1 J,

etanol Γ2:1 J

SO$OQ~[ 9ο

A uma solução de 32,3 g (C,29 mole) de dimetilamina, em solução aquosa a 4C e 100 ml de etanol em um autoclave de aço, adicione-se 15 g (O,C53 mole) de*2-(2-clorostil)-2,3^-dihidro-4-metilpirido/~3,2-f _7Z“1,4 _7oxazepin3-5(4H)-tiona. Aquece-se a mistura a 10C°C durante 13 horas, sob agitação moderada. Arrefece-se a solução e distribui-se entre clorofórmio e solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Seca-se a camada cloroformica sobre sulfato de sódio e concentra-se. Dissol”e-sj o resíduo, essencialmente constituído pela base livre do composto do título, em isopanol e faz-se reagir com 7 g de áci. do fumárico. Recristaliza-se o fumarato em isopropanol, obten do-se 19 g (rendimento: 36 de produto âe 7.Γ. 1C'5-129°C.

Uma amostra de l4 g do sal, depois de recristalizada em etanol, fornece 10,5 g de produto sólido amarelo, de 7. E. 105-ll3°C. 0 espectro de Rl·?' indica que os cristais contêm ^x/2 mole de etanol. Análise:

	C	E	κ
Calculado oara C^zHc-„WzO1. S„ : 3° χ c 11 z	53,45	6,43	10,39
Encontrado:	53,07	6,53	10,25
Exemplo	12

rumarato de 2-/~2-(dimetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ~3,2-f JP 1,4 _7oxazepina-5(4H)-tiona /“1:1 J

t. uma solução de 113 ml (1,0 mole) de dimetilamina (soluçãc aquosa a 40 a) e 326 ml de etanol, em um autoclave de a^o, adiciona-se 43,4 g (0,139 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/"3,2-fJ C1,4_7oxazeoina-5(4E)-tiona. Aquece-se a mistura a 10C°C, durante 14 horas. Elimina-se o etanol

em um evaporador rotativo ficando alguma água no resíduo. Dissolve-se este em 200 ml de cloreto de metileno e lava-se com

três porções de ICO rl de solução aquosa de carbonato de ^otas'10 z

Extrai-se as camadas aouosas reunidas com três po;

^ões ie 15o ml ie cloreto ie metileno. neune-se os extractos

cloreto

.ileno

re ccrn carmo.

iiimina-se 0 car

vão meliante filtrarão e evapora-se o filtrado. Dissolve-se o

9

ciso residual em 21> ml ie isopropanol a oquece-re a solu_sao abe ebuli₁ão lenta. }. solução eⁿ' isopropanol,adiciona-se uma solução ie 21,2 g (0,19 mole; le acido fumárico sm i5b ml de metanol

fer”cnte.

dc>, Ctf· z (rendimento: 33 de

produto sólido cristalino. Recristaliza-se este proluto sólido em etanol "20C prosí" quente, separe-se os cristais mediante fil trarão e tritura-se estes em éter isopropílico à temperatura ambiente separando-os novamente por filtração, /.nos secagem em uma estufa com -azic a 35°C, durante a noite, obtém-se 72,9> t (rendimento: 7, ,, ie cristais, ie F. I. 130-135 2.

Análise:

C R ^w

Calculaio nara C tf. „.^1,1 - C-j. 3: 53,53 6,Co 11,02

Encontrado:

53,23 6,11 10,69

Exemplo 13

4--Ren

ii1-2,3-dihidro-2-/^-2-(9-morfolino)-etil 7-l,9-benzoxs zepine-5(9-H)-tiona .

A ums suspensão ie ume mistura finamente tritursia de

2,3 g (0,013 mole) de pentassulfureto de fósforo e 2,9 g ie sul fureto oe potássio em 75 ml de tolueno anidro, adiciona-se 12 g (C ,033 mole) de ^b-benzil-2,2-iibi drc-2-Z~2-(4-mor íolinc)-etil_7-1,9-bsnzoxazepincna-5(9H). Agita-se a 'aistura a refluxo durafi te 10 horas e filtra-se. Concentra-se o filtrado e cristaliza-

-se o resíduo em. éter isopronílico/tolueno, obtendo-se 2,54 g

(rendimento: 20 fi) de proiutc, de	F. Γ.
Análise:
	C	F
Calculado para C^.H.^N.C.S:	0°	6,35	7,32
Encontrado	6? ,6c	6,96	7,15
Exemplo	14
Z-'umaratc ie 2,2-dihidro-4-me	til-2-	Z~ 2-(met	iIamino

-1 ,M-benzoxazepinona-5(4ií) /" 1:1 7

Utilizando a técnica descrita no exemplo 5, faz-se reagir 5C £ (0,21 mole) de 2-(2-cLoroetil)-2,3-dihidro-4-m.etil-l,H-benzoxazepinona-5(4H) com 13,0 £ (0,42 mole) de monometllamina 'em, 4'C'O ml de etanol) e faz-se reagir a base livra do comnosto do título resultante com acido fumarico. Após isolamento e recristaliza-jão em etanol, obtém-se 17 g (rendimento: 23 ,í) do comporto d*' titulo, Γ . Γ, 1^4-lyó°C

ana li se :

C	E	P
Calculado para 53,27	6,33	8,CC
Encontrado: 53,34	6,52	7,32

Exemplo 15

2,3-Dihidro-4-metil-2-Z~2-(metilamino)-etil _7-l,4-benzoxazepinona-5(4E)

Reecnverte-se o fumarato de 2,3-dihidrc-4-metil-2-/’ 2-(metilamino)-etil_7-l,4-benzoxazepinona-5(4n) na base livre mediante distribuição entre solução aquosa diluída de hidróxido

de sédio e clorofórmio, tila-se, r. 1. lél°C/C,; Análi se:

•aocra-se ε camada clorcfomica e des.

cbter.do-se 4,3 g de rrodutc.

Calculado nara Ο,,Ε,ο’-Οij fj í. í

Encontra do:

66,6L 7,74 11,96

66,43 7A

11,33

Exemplo lé

i-Ldbidro-2-Ζ”2- (t-hidroxi-L-fení1)-píperidinil-etil/-4^_

-metil-1,4-tenzoXc zepina-5(Ll)-ticna (e cioridrato)

Açuect-êe a refluxo, durante a r.o ite, uma suspensão de

10,7 g (0,073 mole) de carbonato ds potássio, 13,7 g (C,?73 mole; ie 4-hi ârcxi-4-fenil-pi eriíir.e e 19,3 g (0,0/3 mole) de'

2-(2-cloroetil)-2,3-diti dro-4-meti1-1,4-tenzoxazepins-?(Ll)-tio na em 2Cc ml de butanol n. Filtra-se a mistura e concentra-se o filtrado no v_ÊZio. Dissolve-se o resíduo em etanol-ligroína e faz-se reagir co™ áciio clori Irico gasosa, obtenio-se c cioridrato que é recristalizado em. etanol ^/dim.etilformamida. Reconrte-se c cioridrato na tase li^re distribuindo-o entre clorof-'r"io e uma solução aquosa diluida de i.i dro; ido de sódio e evapo ranlo o clorofórmio. 2 oós duas reoristaliza^oes em. isopropanol,

1L2-1L3°C.

Análise:

ottum-se g (rendimento: 36 ,·") da base livre, de 1. .-.

v- s 1 c u χ o do cara 0ο-?1.^^Ρ

23 ud a a

lr.cor.tra do :

69,66 7,12

9,73 7,1:

F

7,C7

7,00

Exem-

Exemplo 17

2,3-3ihiàro-4-mgtii-2-{ 2-0 l-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro)-plridinil_7-stíl j,-1,4-benzox ε ze oi na-5(4u)-1 i ona

Aquece-se a refluxo, durante 72 horas, uma suspensão ào 24,3 g (C,176mole) de carbonato de potássio, 11,5 £ (0,059 mole) de 4-fenil-l, 2,3, 6-tetráhidropiridina e 15g (C>,C5$‘ mole) de 2-(,2-cloroetil)-2,3-àihiàro-4-metil-l,4-benzoxazepina-5(4H)-tiona e butanol n. suficiente par? formar uma dispersão. Filtra-se a mistura reaccional a quente, arrefece-se o filtrado até a temperatura ambiente e filtra-se novamente. Concentra-se este último filtrado e dissolve-se o resíduo em ecetato de etilo. Cs cristais obtidos oor arrefecimento, apés recristalização em ace. tato de etilo, fornecem 7 g (rendimento: 31 fi) de produto, de F. F. 153-155°c.

Analise:

Calculado para C

Lj 2o <c

Encontrado:

rj -% λ O i Cfi. } "J -J

n-y -»< • J 5 J

7,Cl

r

7,4o

7,47

Exemplo 1°

Cloridrato as 3-cloro-2-Z72-(dimetilamino)-eti1J-2 ,3-àihiiro-4-metil-l,4-benzoxazepína-5(4n)-tiona Ol :1 7

Fistura-ss uma solução de 9,3 g (0,04 mole) ie 3-cloro-2-(2-cioroetil)-2,3^-dibidro-4 -met il-1,4-ber.z.cxo zepina-5(4E) -tiona em 5C ml de etanol absoluto e 10 ml de uma solução aquosa de dimetilamina a 40 fi e aquece-se em um autocla^e de aço,a

1CC°C, durante 16 horas. Evapora-se o etanol sob ^ressão redu , disscl’^re-se o resíduo sm clorofórmio e di-tritui-se ccm.

zida

solução de nidróxido de sodio ε 10 Evapora-se a camada clorofórmice sot pressão reduzida, dissol”s-s? o resíduo solido amorfo resultante em acido clorídrico 6’·’ e lava-se a solução com acetato i-o -tilo. ;loalinita-se ? camada aquosa com solução aquoss de hidróxido de sódio a 5C ó e extrai-se com acetato de etilc. E^pora-se c extracto em acetato de etilo sob pressão reduziu·., ottendo-se um. óleo viscoso, essencialmente constituído pela tase livre io composto do titulo, que se disIsnsl aí scl.t:

reagir csm uma sciu,

etérea de acido clcrídricc gasoso. Recristaliza-se o cioridrato em etanol, isclanâc-se 2C g (rendimento: 25 $) de produto, de 7. 7. 1>Ó-1Ç?^OC.

Analise:

Caiculaao cara C - u ~ d ..Cl.· 14 dU <.

Encontrado:

C E

5C,15 ó,ci

5c,i5

6,13

d,a? 3,07

Exemplo 19

Oxalato de o-cloro-2-/^-2-(dimetilamino)-etil 7-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5(4h) £ 1:1 J

Kistura-se um,a sclu^so de IC g (C,Cg7 mole) de 3-cloro-2-(2-cloroetil)-2,5-dihidro-4-metil-l,4-tenzoxazepinona-5(4K) em pó ml d© etanol al soluto s 10 ml de solução aquosa de dimetil amina a 40 /<. e aquece-se a 1CC°C, em um autocla”e de a,o, duran te ló horas. Ccncentra-se a solução sob pressão reduzias, dissolve-se o resíduo cttiic em clorofórmio e distribui-se com solução de hidróxido de sódio a lp 1 (2 lavagens). Seca-se a cam.ada cioroi ormiea sotra sumia lc de ".sgriesio e evgoors-se sob pre£. são reduzida, ottendo-se um óleo, essencialmente constituído

pela tase livre lo composto lo título. Dissolve-se o óleo em etanol atioiuto e faz-se reagir com ácido oxálico. Recristsli -se oxalato em etanol, obtemc-se 4 ₆ (rendimento: 33 λ) de produto de l·. F. 193 - 201°C.

Anali se:

C Η N

Calculado psra C,/E--,!'’~Clu~

J.G zíJ- et et

Encontrado:

51,55	5/3	7,51
51,07	5,69	7,143

Exemplo 20

Oxalato de 7-bromo-2-Z"2-(dimetilamino)-etil J-2,3-dihidro-4-metií-l,4-benzoxazepinons-5(4E) Z“l:l 7

Adiciona-se 2,2 ml de uma solu_são aquosa ie iimetilami na ε 4ϋ ,i s uma solução le 3,0 g (O,C1 mole) de 7-bromo-2-(2-clororoetil)-2,3“dihidro-4-metil-l,4-tenzoxa.zepinona-5 (4rl) em >0 ml de etanol absoluto. Aquece-se a mistura reaccional a 10v°C, durante lc horas, em um autoclave de áeidc inoxiiá-ai, a concentra-se depois sob oressão reduzida. Eistribui-se o rg síduo entre clorofórmio e uma solução de hidróxido de sódio a 15 Separa-se a camada cloro:órmica e extrai-se com uma solução aquosa 31·’· de ácido clorídrico. Alcaliniza-sa a cama la ácida com ura solução aquosa de hidróxido de sódio a 5C ú e extrai-se com clorofórmio. Evapora-se o clorofórmio sob pressão reduzida, isolando-se 2,4 g (rendimento: 73 /-) de um óleo castanho viscoso, constituído pela base li’^rre do composto do título. Dissclve-se o óleo em isopropanol e íaz-se reagir com ácido oxálico. Após recristalização do oxalato em isoprocsncl/água, obter-se o composto do titule, de r. F. 192-194°C.

Análise :

CBN

Calculado para C. gH^CxBrl^: 46,06 5,67 6,71

Encontrado 46,00 5,16 6,63

Exemplo 21

Oxalato de 2-/~2-(ditr,etilar.ino)-etil 7-2,3-dihidrc-4-metilnafto/" 2,1-f J£ 1,4 _7oxa ze pinona-5(4n) £ 1,1 J

Aquece-se a 100°C, durante l3 horas, em um autoclave de aço, uma solução de 3 g (0,020 mole) de 2-(2-cloroetil)-2 ,S“dihidro-4-metilnaf toZ" 2,1-f _7Z1,4 Jom zepinona-5(4H) s 6,2 g (0,055 mole) de dimetilamina (sclu^ão a 4o fie) em 100 ml ie etanol. Distribui-se a solução resultante entre cloreto de metileno e solução diluída de hidróxido de sódio. Seca-se a C£g mada de cloreto de metileno sobre sulfato de sódio e concentra-se. Dissolve-se, em isopronanol, o resíduo essencialmente constituído pela base livre do composto do título e fsz-se reagir com a,6 g de ácido oxálico. Recristaiiza-se o oxalato rg. sultante em isopropanol/água; Ρ. P. 2C6-209°C.

Análise:

	C	K	N
Calculado para	C20H24N2°6: 01’3?	6,23	7,	21
Encontrado:	61,61	6,2ó	7,	13
	Exemplo 22
Quando, na	técnica descrita no	exem pio	10,	se substi

tui c cioridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-mstilpiridoZ"3,2-f _7/~l,4 _7oxazepinona-5('-+E) cor quantidades equimolares dos seguintes compostos:

32

Cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3“dihidro-4-metilpirido/~4,3-fJ £ 1,4 7-oxazepinona-5(4E),

cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpiriAo£3,4-f J£ 1,4_7-oxazepinona-5(41¾ e

cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3“dihidro-4-metilpiriάοΖ" 2,3-f _7Z~1,4 _7-oxa zepinona-5 (4h),

obtém-se:

fumarato de 2-/-2-(dimetilamino)-etil J-2,3-dibidro-4-me tilpirido/~4,3-f J£ l,4_7-oxazepinona-5(4H),

fumarato de 2-Z”2-(dimetilatnino)-etil_7-2,3^-dihidro-4-mg. tilpirido/^-3,4-f -7£ 1,4 J⁷-oxazeoinona-5(4ii), e

fumarato de 2-/~2-(dimetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-metilpirido/”2,3~í J£ 1,4 37-oxazepinona-5(4H).

Exemplo 23

Cloridrato de 2-Z^-2-(dimetilamino)-etil _7-2,3~dihidro-4-me

— " —--. — ” —' - — /

tilpirido/74 ,3~í_7/~1j4 _7ox_eZepina-5(4H)-tiona £ 2:3 J

Adiciona-se 2 ml de solução aquosa de dimetilamina a 4o% a uma solução de 0,5 g (0,002 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3^-dihidro -4-metilpiridoZ'4,3-f J/"l,4 7oxazepina-5(4n)-tiona em 20 ml de etanol. Aquece-se a mistura, em um autoclave de aço, a 100°^ du rante 14 horas, Filtra-se a solução resultante e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em isopropanol e junta-se algumas gotas de uma solução etérea de ácido clorídrico gasoso. Recristaliza-se os cristais âe cloridrato mediante dissolução era etanol e ebulição enquanto se substitui o etanol por isoprooanol. Obtém-se, deste modo, 0,3 _b (rendimento: 47 5 de produto de P. r.: decomposição acima de 200°C).

• · *

Análise :

uicontrsdo:

C

Calculado rara C

6,46

6,4?

N

exemplo 24

2-/*2-(Dietilamino)-etilJ-2 ,j-iihidro-4-metilpiridoZ"3 ,-f J£ 1,4 7oxazepina-5(4‘*)-tiona

Aquece-se conjuntamente 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpiridc2^_3,2-f á7A,4_7cx3zepiua-5(4H)-tiona e dietilamina em etanol para se obter o composto do título

Exemplo 25

Semi-hidrato de oxalato de 2-/”2-(dircetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-metilnsítc/“2,3-f J£ 1,4 Joxazeoina-5)(4?j-tiona £l\7j

Adicicna-se 10 ml de uns solução aquosa de diraetilamina a 45 5 s urna solução de 15 g (C,05 mole) de 2-(2-cloroetil) -2,3-dihidro-4-raetilnaftozf 2 ,3-f -7£ 1,4 _7oxa zepina-5(4H) - tiona em 5ú ml de etanol absoluto. Aquece-se a solução em uir. autoclave de aço durante 16 horas. Evapora-se o etanol sob pressão reduzida e distribui-se o resíduo entre clorofórmio e solu ^ão aquosa de hidróxido de sódio a 15 Seoara-se a camada cloroformica e extrai-se com solução aquosa 3’" de acido clorídrico. Alcaliniza-se a camada ácida com. uma solução aquosa de hidróxido ie sólio a 5C 5 e extrsi-se com clorofórmio. Concen tra-se a solução cloroformica sob pressão reduzida,dissolve-se o resíduo em isopropanol e fsz-se reagir com ácido oxálico

Recristaliza-se o sal resultante eic isopropanol e água, obten

do-se o composto do título, de F. r. Análise:	115-113°C.
C	K	N
Calculado para cqQE5o'K4Oll32: 53,09	6,09	6,77
Encontrado: 53,42	5,35	6,70

Exemplo 2o

2-Z7 2-(0iraetilamino)-etil 7-2,3-dihidro-7,9“diiodo-4-meti1-1,4-benzoxa, zepinona-?(4h)

Utilizando as técnicas descritas nos exemplos 1 e 2 mas substituindo a 2-(clcroetii)-4-metii-2,3-dihidro~l,4-tenzozazepinona-p(4H)por 2- (2-cioroetil)-7,9-diialo-4-ir,etil-2,3~dihidro -4-metil-l,4-benzoxazepinona-5 (4li), obtém-se o composto do título.

Exemplo 27

Oxalato de 7^-claro-2-£"2-(diffi3tilamino)-etil 7-2,3 dil:idro-4-ci3til-l,4-benzoxazepinona-5(4H) L 1:137

Adiciona-se 7 g (Ο,Οόό mole) de uma solução aquosa de dimetilamina a 4 5 f a uma solução de 9,0 g (0,033 mole) de 7-cloro-2-(2-cloroetil)-2,3-àihidro-4-netil-l,4-b9n7cxazepínona->(4r.) em 50 ml de etanol absoluto. Aquece-se ε solução, em um autoclave de aço inoxidável, a 10C°C, durante 14 horas. Con centra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e distribui-se o resíduo entre clorofórmio e uma. solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 7. Separa-se a camada cloroíórmica e evg. pora-se sob pressão reduzida. Dissclve-se o óleo residual castanho, viscoso, em isopropanol e junta-se ácido oxalico. Após

recristalização em isopropanol/ógua, obtem-se 7,C g (rendimento: 57 /-) de oxalato, de F. F. 19>-2OO°C.

Análise:

C Η N

Caiculcdc vera C-, Γ' _õ-Cl: lo zs. ζ o	51,55	5,63	7,51
Encontrado:	>1,52	5,72	7,44

xby. T 7 3.0 à. -j

2- (.Dimetilamino)-meti 1-2 , 3-dihidro-4-metilpirido/~3,2-í J £ l,4_7oxazepinona-5(4E)

Quando, na técnica descrita no exemplo 10, se substitui a 2-(2-cloroet i 1')-2,3-dihidro-4-meti lciri io/^-3 ,<-í Jl1,437 oxazepincna-5(4E) 'ela 2-clorometil-2,3^_dihidro-4-metilpiridoZ”3,2-f _7/” 1,4 _7oxszepinona-5(4E), prepara-se o composto do ti tulo que é, eventualmente, isolsâo sob a íorma ie um sal aceitavel sob o ponto le vista farmacêutico.

Exemplo 29

Eetiodeto de 2-/5 2-(dimetilamino)-eti1 37-2,3-dihidro-4-metil"irido/73,2-íJ£ 1,4 37oxazecina-5(4E)-tiona

Distribui-se 3,3 g (D,Cl mole) de fumarato de 2-/"2-(dimetilamino)-eti1J-2,2-dihidro-4-metiloirido/53,2-f _7 /”1,4 _7oxazepina-5(4h)-tiona /"1:1 _7, etanol £ 2:1 _7, entre clorofórmio e sclu^ao oiiuída ie hidróíidc. de sóiio. Seca-se o extracto cloroíórmico sobre sulfato de sódio a concentra-se. Dissolve-se o residuo em 35 ml de metilisobutilcetona e adiciona-se a uma solução de 1,4- g (O,C1 mole; de iodeto de metile em 1? ml de netiliscbutilcetbna. Após recristalização em pO ,« de ets-

.nol/5C fi de metilisobutilcetona, obtém-se 2,5 g (rendimento;

73 /) do produto, de F. l·'. 221-225°C.

Analise:

C E 1"

Calculado para Cj^E^N^OSI: 41,23 5,44 10,31 Encontrado: 4-1,29 5,51 10,30

Exemplo 30

Semi-hidrato de oxalato de 7^_cloro-2-27 2-(dimetilamino)-etil _7-2,3-di hidro-4-me ti 1-1,4-benzoxaze pina-5 (4-H) -tiona £ lil J

k uma solução de 3,0 g (0,027 mole) de 7^-cloro-2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4—meti 1-1,4-benzoxaze pina-5(4-E)-tiona em 50 ml de etanol absoluto, adiciona-ss 6 ml (0,054 mole) de uma solução aquosa de dixetiIamina a 40 fi. Aquece-se a solução em um autoclave de aço, a 90°C, durante l4 horas. Elimina-se 0 etanol sob pressão reduzida e distribui-se 0 resíduo entre clorofórmio e ums solução aquosa ia hidróxido de sódio. Concentrq -se a camada cloroíõrmica, obtendo-se um óleo amarelo viscoso. Dissolve-se este óleo em isopropanol e faz-se reagir com ácido oxá-ico. C oxalato precipita imediatamente. Aquece-se a mistura e adiciona-se uma pequena quantidade de água para dissolver 0 sal. Gbtóm-se, deste modo, um pó’cristalino branco, de f. r. I5o-i5i°c.

Análise:

C

Calculado r,ara C.„E. .,lú,Cl„O-,. S„ : 43,3C

3z 44 4 4 11 2 ’

Encontrado: 43,74

Η K

5,57 7,o4

5,34 6,95

Exem-

Cloridrato da 2-Z~2-(dimetil?mino)-etilJ-2 ,3-dihidro-9Exemplo 31

-metilnafto/^- 2,1-; JJ1,5 _7oxszepins-pCdH)-tiona Ζ“1·Ί J

k uma solução de 15,0 r (0,0; mole) de 2-(2-cloroetil·)-2 ,3-dihi dro-9-metilnsftoZ^-2,1-f Jtf 1,9 Joi.s ze pina-5(9h)-tiona em 50 ml de etanol absoluto, adiciona-se 10 g de una solução aquosa de aimetilamina e 90 fi. Aquece-se a solução resultante em nm autoclave do aço, a 100^cC, durante 9o horas e concsntra-se sob pressão reluzida. Distribui-se o resíduo entre uma solução aquosa de hidróxido de sólio a 12 n e clorofórmio. Lvanora-se a camada cloroformica e distribui-se c resíduo entre ácido clorídrico 2b e clorofórmio. Alcaliniza-se a carnais aqu& sa com uma solução de hidróxido áe sódio a tf fi 3 extrai-se com eloroformio. Concentra-se o extracto clorofórmico e áissolve-se o resíduc em isopronanol. Aiiciona-se una solução etérea de , acido clorídrico gasoso. Aoós recristalização do nrecipiesdo .' em isopropanoi/água, obtém-se 2,0 g (rendimento: 20 tf do produto, de ?. 1. 233-24u°C.

An? ii se :

	C	h	N
Calculado "ara C3 cE„-J',,C103: uj í.	61,61	6,6l	7,93
Encontrado:	6l,3o	6,61	7,91

Exemple 32

Quando, na técnica descrita no exemplo 11, se substitui a 2-(2-cloro?til)-2,3-dihidro-9-metilpirido/^_3,2-f VT^-1,9 _7oxazepina-5(AE)-tiona nor quantidades equimolares dos seguintes compostos:

2-(2-clorostil)-2,3-dihidro-9-irietilpiridoZ 3,4-f Jso:ioOi. 92

/“1,4 _7-oxa zepina-5(-‘E)-tiona e 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilniridoZ"2,j-í _7/"l,4_7-oxazepina-5(4E)-tiona,

ttám-se:

a) fumarato ie 2-/5-(dimetilamino)-etil J-2.,3-dihidro-4-metilpirido/^-3,4-f _7Z~1,4_7-oxazepina-5(4h)-tiona e

b) fumarato de 2-/~2-(dimetilamino')-etllJ7-2,3-dihidro-4-metilpirido/^-2,3-f JC ljáJ^-oxazepina-sGíO-tiona.

Exemplo 33

Semi-hidrato do oxalato de 2-Z” 2-(dimetiiaT. ino)-etil 7-2,5

-dihiâro-7-metoxi-4-meti 1-1,4-benzoxazepinona-5(4E) Z”l:l_7

A uma solução ie 2,0 _t (0,011 mole) de 2-(2-cloroetil)2,5-dihidro-7-metoxi-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5(4E) em 50 ml de etanol absoluto, adiciona-se 3,0 g de uma solução aquosa ie dimetilamina a 4ú Aquece-se a mistura reaccional em um auto- · clava de aço inoxidável a 1^0^uC durante 16 horas, arrefece-se e evapora-se sot pressão reduzida. Distribui-se o residuo entre clorofórmio e uma solUjão de hidróxido de sódio a 15 x. Concentra-se a cariada cloroformica, dissolve-se o resíduo, constituído pela base livre, em isopropanol e faz-se reagir com ácido oxálico. Recristaliza-se o oxalato resultante em isopropanol/água, obtendo-se 1,9 £ (rendimento: 45 %) do sal do título, de F. F. 17ó-173°C.

Análise:

C

Calculado para Ο^Ε^'^O^: 54,10

Encontrado: 54,29

Ε N

6,67 7,42

6,59 7,53

Exe' -

Exemplo 54

Eono-hidratc do oxalato de 7-bromo-2-Z~2-(dimetilamino)-etil_7-2,3-dihiJro-4-metil-l,4-benzoxazepina-5(^Κ)-tioηε £l‘Aj

k uma solução de 13 g (0,04 mole) de 7-tro^o-2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-é—metil-1,4-benzoxa zepina-5(4n)-tiona em 50 ml àe etanol absoluto, adiciona-se 3 ml de uma solução acuo so de dimetilamina a 45 _A. Aquece-se a solução a 1C.C°C, em um autoclave de aço, durante 16 boras. Evapcra-se 0 etanol sob pressão reduzida e distritui-se 0 resíduo entre acetato de eti. io e uma solução aquosa de ácido clorídrico 3t'· Alcaliniza-se 0 extracto aquoso com una solução aquosa de hidróxido de sódio a 5o _Zc e extrai-sa com clorofórmio. Concentra-se o extracto clorofórmico sob press&o reluzida. Dissolve-se 0 resíduo,a base livre do composto do título, 2/ isopropanol e faz-se reagir com ácido oxálieo. Recristaliza-se 0 oxalato resultante em etanol a 95 , ottendo-se o sal do titulo, de r.r.lpp-l>7 C.

Análise:

C Η N

Calculado para C- ^E^N^Br^: 42,53 5,l4 6,12 Encontrado: 42,93 4,79 6,19

Exemplo 35a b

Quando, na técnica descrita no exemnlo 27, ae substitui a 7-cloro-2-(2-cicroetil)-2,3-dihidro-4-m3til-l,4-benzoxé. zepincna-5(4E) ίογ quantidades equimolares des seguintes compostos :

2- (g-cloroetili -4-cicloh3xil-2,3-dihilro-l,4-benzo?;s-zepinona-5(4L·),

2-(2-cloroetil)-2,3-difcidro-4-etil-l,4-b3nzoxa zeoinona-5(4K),

2-(2-cloroetil)-2,3—lihidro-4-isopropil-l,4-benzoxazepinona-5(4h),

2-(2-cloroetil)-4-(4-clorobenzil)-2,3^_dihidro-l,4-benzoxazepinona-5(4E),

2-(2-cloroetil)-2,3-iihidro-4-(4-njetilfcenzil)-l,4-benzoxazepinona-5(4E),

2- (3-clorostil)-2,3-dihidro-4-(3,5-dim;etoxifcenzil) -1,4-benzoxazepinona-5(4E),

2-(2-cloroetil)-2,3^-dihidro-4-(3-trifluorometilbenzil)-l,4-bsnzoxazepinona-5(4E) e

2-(2-cloroetil)-2,3-lihidro-4-(4-nitrobenzil)-l,4-benzoxazepinona-5(4E),

ottém-se

a) oxalato de 4-ciclohexil-2-/^-2-(dimetilamino)-etil_7-2,3~dihidro-l,^!+-benzoxa zepinona-5(4K),

b) oxalato ie 2-/2-(liiEetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-etil -l,4-benzoxazepinona-5(4H)

c) oxalato de 2-/^-2-(dimetilan’.ino)-etil_7-2,3-dibidro-4-is<2.

propil-l,4-benzoxazepinona-5(4E),

d) oxalato ds 4-(4-clorobenzil)-2-Z.^_2-(dimatilamino)-3tilJZ

-2,3-dihidro-lj4-bsnzoxazepinona-5(4E),

e) oxalato de 2-Z^-2-(dirnetila.mino)-etil _7-2,3“dihidro-4-(4-metilbenzil)-1,4-bsnzoxa ze pinona-5(4H),

f) oxalato de 2-zT2-(dimetila:nino)-3til_7^_2,3"dihidro-4-(3,5-dimetoxibenzil)-l,4-benzoxazepinona-5(4E),

g) oxalato de 2-Z^-2-(iim3tilan’ino)-etil_7-2,3-dihidro-4-/"(3^_trifluoronietil)-benzil_7-l,4-benzoxazepinona-5(4H), e

h) oxalato de 2-Z”2-(dimetilan;ino)-etil_7-2,3-dihidro-4-(4-nitrcbenzil)-l,4-benzoxazepinona-5(4e).

°6

I ;5Ο$θολ

uxsmplo 3°a ε h

Quando, na técnica descrita no exemolo 10, se substitui 0 cioridrato de 2-k2-cloro&til)-2,3~dihidro-4-metilpiridoZ~3,2-f JC1,4 _7oxa zepinona-5(4E) por quantidades equimolares dos seguintes compostos:

Cioridrato de 2-(2-clorojtil)-4-ciclohsxil-2,3~dihÍiropiridoZ”3,2-fJΓ1,4 _7-oxazepinona-?(4H),

cioridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-etilpirido/73,2-f 37/71,5 _7-oxazepinons-5(4H) ,

cioridrato de 2-(Z-cloroetil)-2,3-iihidro-4-isopropilpi ri do/" 3,2-f 37/71,4 _7-ox&zepinona-5(4E) ,

cioridrato de 2-(2-cloro3til)-4-(4-clorotenzoíl)-2,3“ -dibidropirido/7 3 ,2^_í _7C 1,4 _7-oxazepinona-5(4E),

cioridrato de 2-(2-cloroeti1)-2,3-diEidro-4-(4-metilbenzilpiri do/7 3,2-f _7T1 37-oxa zepinona-5(4E),

cloridratc 2-(2-clcroetil)-2,3-dihidro-4-(4-meto?:iben- .ziD-pirido/^-3,2-i J 2 1,4 _7-oxazepinona->(4h),

cioridrato ie cloroetil)-2,3^-dihidro-4-(3-trifluorometilbenzil)-pirido/”3,2-f JC l,57-oxazepinons-5(4K) e cioridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-diEidrc-4-( 4-nitrobenzil)-piridoZ” 3,2-f J C1,4 _7- oxa zepinona -5 (4K),

obtém-se:

a) íumarato de 4-ciclohexil-2-Z^_2-(dimetilamino)-etil _7-2,3-dihidropiridoZ~3,2-f TC 1,4 _7-oxazepinona-5(4H),

b) fumarato de 2-Z^-2-(dim9tilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-etilpirido/73,2-f _7Γ1,4 _7-oxazepinona-5(4h),

c) íumarato de 2-Z'2-(dimetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-isopropilpirido/"3,2-f _7C 1,4 _7-oxazepinona-5(4H),

d) íumarato de 4-(4-clorotenzil)-2-/72-dimetilamino)-

-etil J-2,3-dihidropiridc/"3,2-f JJlJ _7-oxazepinona-p(4E),

e) fumarato de 2-/"2-(dimetilamino)-etil_7-2,5-dihidro-4-(4-metilbenzil)-pirido/^-3,2-f JC1,4_7-oxazepinona-5(4n),

f) fumarato de 2-/"2-(dimetil&niino)-etil_7-2,3-3ihidro-4-(4-metcxibenzil)-pirido/"3,2-í 27Z7l,4_7-cxazerinona-5(4K),

g) fumarato de 2-/’2-(dimetilanino')-etil_7-2,3^,”dihidro-4-(3-triíluorometilbenzil)-piridoZ73,2-f l,4_7-oxazepinona-5(4H),

e

h) fumarato de 2-/~2-(dimetilarr.ino)-etil_7-2,3-dihidro-4-(4-nitrotebzii) -pirido/^-3,2-f J ll ,4_7-oxazepinona-5(4r.).

Exemplo 37a a d

íuando, na técnica descrita no exemplo 3, se substitui a morfolina por quantidades equimolares dos seguintes compostos:

pirrolidina, piperidina, piperazina e 4-metil-pipers zina,

obtém-se:

a) fumarato ds 2,3-dihidro-4-metil-2-Z"2~(l-pirrolidino)-etil_7-i,4-benzoxazepinona-5(4E),

b) fumarato de 2,3-dihidro-4-metil-2-/~2-(l-piperidino)-etil J7-l,4-benzox8zeoinona-p(4E) ,

c) fumarato de 2,3-dihicLro-4-metil-2-/" 2-(l-pinerazino)-etil_7-l,4-benzoxszepinc,na-5(4H), e

d) fumarato de 2 ,3-dihiiro-4-meti 1-2-/ 2-(4-mietilpioerazinil-l)-etil /-1,4-tenzoxazepinons-5(4-H).

Exemplo 33

Dicloridrato de 2-Z^_2-(dimetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ”3,2-fá7/"l,4 7tiazepinona-5(4h)

Agita-se a err. um recipiente fechado, durante '72

horas, uma solução de 1,5 £ (0,0053 mole) de 2-(2-cloroetil-2,3-dihidro-4-metilr.irido/?3,2-í _7zCl,4_7tiazepin^rna-5(4H) em 20 ml de dimetilamina. Deixa-se evaporar a dimetilamina em excesso e distribui-se o resíduo entre clorofórmio e solução diluída de hidróxido de sódio. Concentra-se a camada cloroformica, di£_ colve-se o resíduo, a base livre do coruOstc do título, em isopropanol e faz-sa reagir com. acido clorídrico gasoso. Obtém.-se

deste modo, 1,5 g (rendimento: 77 £,	) de cioridrato	de
F. F. > 25&°C.
Análi se:
	C	E	N
Calculado oara C-, -.tu-, N-OSCK : lp al 0 a	46,16	6,27	12,42
Encontrado:	45,63	6,13	12,35

exemplo 39

Oxalato de 2-/52-(dimetilamino)-etiU⁷-2,3-dihidro-4-ttet i ipi r i do/53,2-f _7Z” 1,4 _7t ia ze pina-5 (^UH) -ti ona

Agita-se a 25°C, em, um recipiente fechado, durante 96 horas, uma solução de 1,5 g (0,00? mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/~3,2-fJ£ 1,4 _7tiazeoina-5(4E)-tiona em 4-0 ml de dimetilamina. Deixa-se evaporar a dimetilamina

e distribui-se o resíduo entre cloreto de metileno e uma solução diluída de hidróxido de sódio. Concentra-se a camada clorofórmica e faz-se reagir o resíduo, a base livre do composto do título, com 0,4 g de acido oxálico em uma solução de 30 ml de isopropanol/água a 90:100. Recristaliza-se os cristais resultantes na mesma mistura de dissolvente, obtendo-se 1 g do pr£> duto, de F. F. 191-193°C.

Análise:

Calculado para 2,0^:	C 43,50	E 5,70	N il j 33
Encontrado:	43,49	5,34	10,99

Exemplo 40

Semi-hidrato do oxalato de 2-/”2-(dimetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-metilpirido/~3 ,4-f J11,4 7-oxazepinona-5(4K) Z”l:2_7

Introduz-se, em um recipiente fechado, uma solução de 5 g (0,C2 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dibidro-4-metilpirido/73?4-í /7/71,4_7oxszeoinona-p(4H) em 25 ml de dimetilamina e agi. ta-se durante 72 horas. Abre-se o recipiente e deixa-se evaporar a dimetilamina em excesso. Dissolve-se o resíduo em clorofórmio e evapora-se o dissolvente no vazio para eliminar o excesso de dimetilamina. Distribui-se o resíduo entre solução diluída de hidróxido de sódio e acetato de etilo. Concer.tra-se a solução em acetato de etilo e trata-se o resíduo ccm 3 g (0,033 mole) de ácido oxálico em 5C ml de isopropanol e com água suficiente para dissolver o sal durante a ebulição. Recristaliza-se os cristais resultantes no mesmo dissolvente, obtendo-se

5,3 g (rendimento: Ó0 £) de produto, de F. F. 179-l3l°C.

Analise :

	C	H	N
Calculado para :	46,48	5,52	9,58
Encontrado:	46,58	5,70	9,61

Exemplo 41

Oxalato âe 2-£ 2-(dimetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4^-

-metilpirido/ 3,4-f J£ 1,4 _7oxazepina-5(4H)-tiona £ 1:2 5

Distribui-se 4 g (0,009 mole) de semi-hidrato do oxalato âe 2-£ 2- (dimetilamino)-etil _7-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ” 3,4-f JL 1,4 _7oxazepinona~5 (4H) £ 1:2 JZ entre solução diluida

ζ z r

de hidroxido de sodio e cloroformio. Extrai-se a camada aquosa,

Λ z r

tres vezes, com cloroformio, seca-se os extractos cloroformicos reunidos sobre sulfato de sódio e concentra-se. Dissolve-se o residuo em 200 ml de tolueno anidro e concentra-se novamente no vazio para efectuar a secagem. Dissolve-se o residuo em 10 ml de piridina anidra e trata-se com 2,8 g (0,01 mole) de pentassulfureto de fosforo. Agita-se a mistura a refluxo durante 20 horas. Distribui-se a mistura arrefecida entre solução diluida

ζ z ✓

de hidroxido de sodio e cloroformio. Extrai-se a camada aquosa,

* z z

tres vezes, com cloroformio, seca-se os extractos cloroformicos sobre sulfato de sódio e concentra-se.

Trata-se 1 g do resíduo com 0,6 g de acido oxálico em isopropanol/10 % de água. Separa-se os cristais resultantes mediante filtraçao, obtendo-se 0,37 g do oxalato, de P.F. 111-114°C.

Análise:

Calculado para C^^H^^N^SOg:

Encontrado:

C

45,84

45,46

H

5,20

5,58

N

9,43

9,28

Exemplo 42

Oxalato de 2-(2-aminopropil)-2,5-dihidro-4-metilpirido,/~3,2-1-72^1,4 7oxazepinona-5(4h) £ 1:1 7

Trata-se 5 g (0,22 mole) de 2,3^-dihidro-4-metil-5-(4E)oxopirido2~3,2-f _7/”l,4 J7oxezepina-2-propanonitrilo em 150 ml de etanol com cerca de 1,5 E de níquel de Rane. húmido. Kidrogena-se a mistura em um aparelho de Farr e uma temperatura de 60°C e a uma pressão de cerca de 2,3 Kg/cir.2 (4ú psi). Arrefece-se ε mistura e filtra-se, após o ue se concentra o filtrado. Trata-se o resíduo com 3,9 g de ácido oxálico em 130 ml le isopropanol fervente contendo 2 ml de água. Filtra-se a solução quente e deixa-se arrefecer o filtrado. Recristaliza-se o produto sólido resultante em etanol, obtendo-se 3 g (rendimento: 4l 7) de semi-hidrato do oxalato, de F. F. 12ó-134°C. Análise:

CRN

Cc^dCLtASdc *' 2 3? &	C23K4o!''óC7: 5Α3υ	, Op	12,57
Encontrado:	po ,46	Ã71	12,21

isxemnlo 43

Maleato de 2,3-dihidro-4-metii—2—Z" 2-(4-moriolir.il)-etil 7-rirido/~2,2-f J£ 1,4 7oxazepinona-5(4h) £ 1:1 7

Dissolve-se ló g (C,05ó mole) de cloridrato de 2-(2-cloroetiI)-2,3-dihiâro-4-metilniridoZ~3,2-f JZ“l,4 _7oxazepin£ na-p(4E) em 30 ml de morfolina e agita-se durante s noite à temperatura, ambiente. À solução, ediciona-se 50 ml de uma solução diluída de hidróxido de sódio e extrai-se a mistura resultante com três porçoes de 3θ ml de clorofórmio. Elimipa-se

o clorofórmio sobre o evaporador rotativo com ar-piração. A mc£. folina residual é eliminada no "azio a 50°C (evaporador rotati. vo). Obtém-se, deste modo, 15,5 g (o,C53 mole) da base livre residual a que se adiciona 1 litro ie isor-ropancl e 9,24 g (0,030 mole) de ácido maleico. Aquece-se s mistura até a ebulição s arrefece-se a solução límpida obtida a 20°C, durante "árias horas. Isola-se ló g (reniimento: 65,1 ,í) de ^roduto, sob a forma de cristais, que, a^r-ós recristalização 3' isopropanol, tem í. F. ló3-l65^OC.

Análise ;

	C	E	F
Calculado oara C - d. -- 5 - - C u 1>' 2p q l	56,01	6,13	10,31
Encontra lo:	55,71	c,21	10, IS
Exem cio	44

Fumarato de 2,3-dihidro-4-metil-2-/’ 2-(l-oirrolidinil)-etil J- pirido £ 3,2-f J£ 1,4 _7oxa zepincna-5(4ri) £ 1:1 J

Dissolve-se uma amostra de ló g (0,053 mole) de cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-di:.idro-^!4-m3til :iri loZ“3,2-f7 /"1,4_7οχεζ3ρίηοηδ-5(4η) em 65 ml de pirrolidina. Aouece-se a solução agitada a oO 0, durante 3 horas. Arrefece-se e solução até à temperatura ambiente 3 adiciona-se 5õ ml de solução diluída de hidróxido de sódio. Extrai-se a solução resultante com três portões de 30 ml de clorofórmio e concentra-se os extrsctos no "azio. hetoma-se c resíduo em 500 r.l de isopropanol fervente e adiciona-de 9,2 g (0,C79 mole) de ácido fumárico. Filtra-se a solução quente e arrefece-se o filtrado a 2C°C durante várias horas. Isola-se 15 g (rendimento: 47,3 . )de cristais de fumarato que, aⁿós recristalização em isopropanol, tem. f. Γ. 147-149°C.

Tsõ&õèã] 103

Análise:

C Ε N

Calculado para C.-: 54-,4-3 5,7ó 3.23 Encontrado: 54-,33 5,33 3,27

Exemplo 45

Oxalato de 2-Z"2-dibutilamino)-etil 7-2,3-dihidro-4-metilpirido/3,2“f J £ 1,4- _7oxazepinona-5(4E) ΖΊ:1 J

Dissolve-se ló g (0,053 mole) de cloridrato de 2-(2-clq roetil)-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ^-3,2-f _7Z~1,4 _7oxazepinona-5(4E) em 30 ml de dimetilformamida e adiciona-se 30 ml de dibutil,n.-amina . Agita-se a solução a 95°C durante 3 horas e, depois, a iuC°C durante duas horas e meia. Arrefece-se a solução e adiciona-se-lhe 50 ml de solução diluída de hidróxido le sódio. Extrai-se a mistura resultante com três porções de 5θ ml de clorofórmio. Elimina-se 0 clorofórmio sobre 0 e”anoraior rotativo com aspirarão de agua a pO C. Elimina-se a dimetilfor mamida e a dibutil,n.-amina residuais sob pressão reduzida a 50°C (evaporador rotativo). Aos 13,3 g(u,u4l mole) da base 1£ vre residual, adiciona-se 90U ml de isopropanol e 5,6 g (0,0ó2 mele) de ácido oxálico e aquece-se a solução até a ebulição. Arrefece-se a solução límpida durante a noite a 20°C e filtra-se, obtendo-se 13,6 g (rendimento: 56,5 λ) de cristais que são recristalizados em isopropanol, F-. F. 195-196°C.

Análise:

G Ε κ

Calculado para C.nE..I’_υ-: <^1 dh 0	59,59	7,35	9,72
Encontrado:	59,37	7,91	9,36

Exem-

1q4

_w\

uxemolo 46

Oxalato de 2-^2-(dietilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-met i 1 ύ r i do z7 2,2 -f J[ 1,4 Joxazepinona-5(4H) 1 sl 7

Suspende-se ló g (0,053 mole) de cioridrato de 2-(2-clfi roetii)-2,2-dihidrc-^!+-metilpiridoZ^_3,2-f _7 C 1,4 _7oxazepinona-5(^1) em 36 ml de dietilamina. Agita-se a suspensão, durante 72 horas, à temperatura amtiente. C espectro de mg-sa indica que a reacção progrediu 33 $ neste ponto. Aquece-se depois a mistura a refluxo durante 6 noras. Elimina-se a dietilamina no evaporador rotativo (70°C; aspirador ie agua). Retoma-se o resíduo em ICC ml de clorofórmio e lava-se com duas oorçóes de 30 ml de solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Concentra-se ε camnda orgânica mediante evaporação rotativa (7v°C; aspirador de agua). Dissolve-se o resíduo em isopropanol fer'•erue e trata-se com ácido oxálico. lor arrefecimento, seoararr-se 1²,6 g (rendimento: 37,7 Ã) de cristais castanhos-claros, ie ?· 1. 1>o-155°C. bma amostra, depois de recristalizada mais três vezes em: isopropanol, tem ί. Γ. 156-157°O

Análise:

C Κ Γ

Calculado cara C-, o - : 55,57 6,36 11,43

a- ι 3

Encontrado: 55,25 6,35 11,27

Exemplo 47

Cxalsto de 2,3-dihidro-4-metil-2-zf 2-( 1-piperidinil)-eti 1 J- pirido/^_3,2-f -7/~l ,4 27oxs zeninona - 5(^1) Z7l:l_7

Dissolve-se 4 g (0,015 mole) de cioridrato de 2-(2-clorostil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/“3,2-f _7Z~1,4 _7oxazepinona-d-

(4Η) em 30 ml de piperidina e aquece-se ate 80 C, com agitaçao, durante 20 minutos. Elimina-se a piperidina mediante evaporação rotativa (85°C, bomba de vazio) e retoma-se o residuo em 50 ml de cloroformio. lava-se a camada orgânica com duas porpf pf F F F

çoes de 20 ml de solução aquosa diluida de hidroxido de sodio e concentra-se no evaporador rotativo (80°C, aspirador de água). Retoma-se o óleo resultante em isopropanol quente e trata-se com

+ F F pf

acido oxálico. Apos arrefecimento, os cristais de oxalato sao separados e recristalizados em isopropanol, obtendo-se 3,4 g (rendimento: 62 %) de cristais castanho-pálido, de P.F. 133-136°C.

z

Analise:

C

Calculado para Cig^^N^Og: 56,98

Encontrado: 56,95

Exemplo 48

Η N

6,64 11,07

6,87 10,79

Maleato de 2,3-dihidro-4-metil-2-£ 2-/" metil-(fenilmetil)-amino_7-etil I-pirido/^- 3,2-f ][ 1,4 .7oxazepinona- 5 (4H) [1-lJ

Dissolve-se 4 g (0,015 mole) de cloridrato de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/’ 3,2-f JC1,4 _7oxazepinona-5(4H) em 30 ml de metil-benzilamina e aquece-se a 80 C com agitaçao. Apos tres horas, elimina-se o excesso da amina mediante evaporação rotativa (90°C, bomba de vazio). Retoma-se o oleo residual em 40 ml dé

clorofórmio e lava-se com 30 ml de solução aquosa diluida de hidroxido de sódio. Concentra-se a camada cloroformica no evaporador rotativo (90°C, aspirador de agua). Dissolve-se o óleo residual em isopropanol quente e trata-se com acido maleico. Após arrefecimento, isola-se 4,23 g (rendimento: 66 %) de cristais castanho-pálido, de P.F. 167°-169°C.

Analise:

Calculado para ^23^27^3^6^: Encontrado:

C Η N

62,57 6,16 9,52

62,28 6,16 9,24

Exemolo 49

2.3-Dihidro-4-metil-2-/~2-(metilfenilamino)-etil 7-oirijdqZ*3,2-f7O 1.4 7oxazeoinona-5(4H)

Dissolve-se 4,00 g (0,015 mole) de cloridrato de 2-(2cloroetil)-2,3^_dihidro-4-metilpiriâo/’ 3,2-f 7Z"1,4 7oxazepinona-5(4H) em 30 ml de N-metilamina e aquece-se a 95°C, com agitaçao, durante 2 dias. Elimina-se a N-metilanilina em excesso no evaporador rotativo (95°C, bomba de vazio). Retoma-se o residuo em 80 ml de cloroformio e lava-se com 30 ml de solução

Ζ ζ z

aquosa diluida de hidroxido de sodio. Descora-se a camada ciop pf · F

roformica com carvao activado e seca-se sobre sulfato de sodio;

filtra-se e concentra-se no evaporador rotativo. Dissolve-se o produto residual em 50 ml de acetato de etilo e purifica-se mediante cromatografia liquida a pressão elevada utilizando uma coluna de gel de sílica e acetato de etilo como eluente. Após purificação, formam-se cristais em acetato de etilo. hecristalizando estes cristais em acetato de etilo, obtem-se 1,9-0 g (rendimento: 31 _Λ) de cristais castanho-pálido.

Análise:

	C	h	l·'
Calculado para	C,Qh„..í\O,: 69,9-3 ld di n d ’	6,79	13,99
uncontrado;	69,31	6,77	13,59
	Exemplo 50

lumarato de 2-/”2-(2,5-dímetil-l-pirrolidinil)-eti1 7-2,3-dihidro-9—metilpirido/73£-í J £ 1,9 _7oxazepinona-5 <4r.) £i. :1 J

Dissolve-sa 5,0 g (0,021 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-d£ hidro-9--meti lpiri dol" 2,2^_f —737 1,9 _7oxa zepinons-5(9-h) em 25 ml de etanol absoluto e adiciona-se 2 ê (0,03 mol³) de 2,5 dime- tilpirrolidina. Aquece-se a solução a 75°0 durante 9-5 horas, com agitação. Como s reacçao não está completa nesta altura, adiciona-se mais 1,00 g (C,<I mole) de 2,5-dimstiloirrolidina e prossegue-se a reacção. Decorridos 5 dias, a reacção ainda não estava completa e adicionou-se mais l,0tg(0,01 mole) de 2,5~dimetilpirrolidina. A reacção fica completa dois dias depois. Elimina-se o dissolvente no evaporador rotativo (3o°C, as-irador de água). Elimina-se o excesso de 2,5~dinetilpirrolidins mediante evaporação rotativa (3u°C, bomba de vazio). Retoms-se o resíduc em 200 ml de clorofórmio e lava-se com duas oor^oes de 75 ml de solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Seca-se a camada orgânica sobre sulffato de sódio, filtra-se e concentra-se no evanorador rotativo (70°C, aspirador de águs).

10’

Dissolve-se o oleo resultante em isopropanol quente e trata-se com acido fumárico. Apos arrefecimento, isola-se 2,38 g (rendimento: 27,4 %) de cristais castanho-pálido, de

P.F. 161-162°C.

z

Analise ’·

C

Calculado para ^21^29^3^6^: 60,13

Encontrado: 59,79

Η W

6,96 10,02

6,93 9,76

Exemplo 51

2,3-Dihidro-4~metil-2-Z’ 2-(2-metil-l-pirrolidinil)-etil J-piridoZ" 3,2-f J[ 1,4 7oxazepinona-5(4H)

Adiciona-se 5,0 g (0,063 mole) de 2-metilpirrolidina a uma solução de 3,5 g (0,0145 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/”3,2-f J7Z”l,4 J7oxazepinona-5(4H) em 15 ml de etanol. Aquece-se a solução a refluxo, durante 3 horas, com agitaçao. Elimina-se o etanol mediante evaporaçso rotativa (aspirador de água, 80°C). Distribui-se o oleo residual entre 50

zz ζ ζ z

ml de solução aquosa diluida de hidroxido de sodio e 50 ml de cloroformio. Poe-se de parte a camada orgânica e extrai-se a camada aquosa com duas porções de 30 ml de cloroformio. Reunez

-se todas as camadas cloroformicas, seca-se sobre sulfato de s

dio anidro e concentra-se mediante evaporação rotativa (aspirador de agua, 70°C). Destila-se depois o oleo residual a 200°C e sob pressão reduzida (bomba de vazio), obtendo-se 1,5 g (rendimento: 35,7 %) de um oleo límpido.

Análise:

C H tt

Calculado para θΐ6^Η?3^Ν3θ2 ^: · 66,41

Encontrado: 65,83

8,01

8,06

14,52

14,39

Exemplo 52

2,5-Dihíâr- -4-matil -2-£2-(ih-pirazolil-1)-etil 7-oiridoL 3,2-íJ£ 1,4 _7oxazepinona-p(4n) .

A uma suspensão ie hidreto ee ^códio (1,2 g activo; C,Cp mole) em lp ml ie dimetilformamida, adiciona-se, gota a gota,uma solução de 3,10 a (Ο,Οπ-ρ mole) de pirazol_ em lp ml de dimetilformamida. Aiiciona-se depois a solução resultante a uma solução de 9,12 g (0,035 mole) de 2-(--cloroetil)-2,3-iihidro-4-metil)-g,3-dihiurc-4-metilpiriàoZ”3,2-í J[ l,4_7oxazepinona-5(-+R) θ®

3o ml de dimetilformsrciea. Fecha-se o recipiente e agita-se durante a noite. Como a reacção não esta” ainda completa nesta altura, adicicns-se 3,12 2 (C,04p mole) de pirazole à solução reaccionr1 e agita-se iuranfe a noite. A reacção não está air.de

completa	pelo que se adiciona uma outra suspensão	de hidreto de
so di o \ ,	, g acti”o; v,C21 mole) e 1,5 g (<.,022 mole) de pirazole
em 10 ml	;e dimetilformamida e agita-se a mistura	reaccional du-
rante ε n	oite. A reacção parece estar completa.	Elimine-se a

dimetilformamida no evapora ior rotativo (30°C, tombe le ^ιτεζίο) e retoma-se o resíduo em l_v0 ml jo cloroíórmio que se la^a com 50®l de solução aquosa diiuída de hidróxido ie sódio, se seca sobre sulfato de sóiio anidro e se concentra mediante evaporação rotativa aspirador de agua). luriíice-se o produto obtido mediante cromatografia líquida a press&G elevada utilizando uma coluna da gel ie sílica s etanol/metanol a 9p:5 (^olure./iOlume) como eluente. Concentra-se as fracções que contêm o "-roduto desejado mediante evaporação rotativa (7C°C, aspirador de agua). Secara-se os cristais resultantes que são recristalizados em etanol, ottenao-se 1,5 g (rendimento: 14,5 5) de produto de 2. F. 132-134°C.

H

5,92

5,3?

Analise:

Calculado para ^Ci!₊ ^Kq6^lv'4°2^! ^1,75 Encontrado: ól,35

N

20,53

20,67

Exemplo 53

2,3-Dihidro-2-Z^-2-(lE-imidazolil-l)-etil 37-4-metilpiridoZ~ 3,2-f 7Z l,4Z7oxazepinona-5(4u)

Adiciona-se 5,66 g (C,0o3 mole) de imidazole a uma solução de 9,12 g (0,033 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-mstilpiridoZ~3 ,2-í 77£l,4 _7oxazepinons-5(4E) em 30 ml de dimetil formamida. Aquece-se a solução resultante a 130°C durante lS h£ ras. Elimina-se a dimetilformamida mediante evaporação rotativa (SO°C, bomba de vazio) e retoma-se 0 resíduo em 100 ml de clorofórmio. Lava-se a solução cloroformica com 30 ml de solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se meliante evaporação rotativa (7C°C, aspirador de água), obtsndo-se um óleo. Induz-se a cristalização com etanol. Isola-se, deste modo, 1,5 g (rendimento: 14,5 %) de cristais brancos, de F. I. 15C-152°C.

Análise:

C

Calculado para ^ciq.^iÊ'^W4°2^: ^1,75

Encontrado: 61,36

L N

5,92 20,53

5,92' 2ϋ,6θ

mxetrplo 54

Cxalato de 2-Z"2-(iimetilaroino)-etiI 7-4-etil-2,3-dihiLidropiridoZ”3,2-í ^Z^-!^/7_Ox_azepinona-5(4H) Z”l:l_7

A 30 El de dimetilamina, recéa-destilada e arrefecida a

0°C, adiciona-se 6 g (0,021 mole) de cloridrato ie 2-(2-cloroetíl)-4-etil-2,3-dihidroniridoZ”3,2-f J £ 1,4 _7oxazepinona-5(4h). Fechs-se hermeticamente o talão e egita-se durante 70 boras à temoeratura ambiente. Arrefece-se depois a solução até 0°C e retira-se depois a rolha do balão. Deixa-se evaporar a dimetil. amina. Retoma-se o resíduo em 1?C ml de clorofórmio e lava-se com 50 ml de solução aquosa diluída de hidróxido ds sódio. Seca -se s camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentre-s? o filtrado mediante evaporação rotativa (70°C, aspira dor de agu?). Dissolve-se o resíduo em isoprovanol quente e trata-se com acido oxálieo. Acós arrefecimento, secara-se 4,5g (rendimento: 6l,5 /·) de produto, de Ρ. 1'. 2C3°C.

Análise:

c	H	N
G cx 1C ÍÃ 1 cj ΟόΓο L* η 7 fl· q L·/ · íb lo 2j 3 0 ’ -	Z r’o,5o	11,39
Encontrado: 54,26	6,61	11,31
Exemplo 55

Oxalato da 2,3-dihidro-U-eti2-(1-nirrolidinil)-etilT-piridoZ~3,2-í J£ 1,4_7oxazepinona-5(4n) Z~1:1J

Dissolve-se 3 g (C,C1 mole) de cloridrato de 2-(2-cloroetil) -4-sti 1-2,3-dihidropir ido/T3, 2-f J £~1 ,4 _7oxazepinona-5(4n) em 30 ml de pirrolidina e aqusce-se a yu°C, durante 30 ninutos, ccm agitação. Após arrefecimento, dilui-se o ccnteúio do balão reaccional com 4o ml de uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e extrai-se com duas norções de 30 ml de clfi roíórmio. Seca-se os extractos clorofórmicos sobre sulfato de sólio, filtra-se e concentra-se, mediante evaporaçao rotativa (70°C, aspirador de água), atá se obter um óleo castanho viscosotooi ui

so. Retoma-se este óleo em isopropanol quente e trata-se com áciclo oxálico. Após arrefecimento, recristaiiza-se o nroduto sólido resultante em isopropanol, obtendo-se 1,30 g (rendimen to: 45,4 a) is cristais castanho-pálido, de P.F. l35-lS3°C. Análise:

	C	K	N
Calculado para :	56,93	6,64	11,07
Encontrado:	56,90	6,67	10,90

Exemplo 56

2,3-Dihidro-4-metil-2-/“2-(4-morf clinil)-etil 7-pirido[ 5,2-f _7 Z~l,4_7oxazecina-5(-+E)-tiona

Dissol”e-se 4,5 g (0,013 mole) de 2-(2-clcroetil)-2,3-dihidro-4-metiIpiridoZ7 5,2-f _7Z" 1,4 _7oxazepina-5(4rl·)-tiona em 36 ml de morfolina. Aquece-se a solução, com agitarão, a 5õ-óu°C, durante 6 horas, nlimins-se depois a morfolina mediaç, te e"apora₅ão rotativa: (90°C, bomba de vazio). Retoma-se o resíduo em 100 ml de clorofórmio e lava-se com duas porções de 3C ml de solução aquosa diluída de hidróxido ie sódio. Concentra-se a camada orgânica mediante evaporação rotativa (cC°C, aspirador de água). Recristaiiza-se 0 resíduo em etanol, obtea do-se 3,26 g (rendimento: 6ϋ /.-) de cristais amarelo-claro, de P. F. 152°-153°C.

Análise:

CRN

Calculado para 53,61 6,39 13,66

Encontrado: 53,43 6,92 13,62

r,xem112

E?; em pio 57

Cxalato ie 2-£ 2-( iibutilaxinc)-eti 1 _7-2,3-dihidro-4-metilpirido/Tp ,2-í JL 1,^ Voxazepira— >(4K)-tiona Z"l:l_7

Suspende-se 4 g (C,Cl6 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3^-dihi iro-4-xet ilpirido/7 3,2-f ££l ,4 _7oxaze pina-5(4n)-tiona em 30™! de dibutil,n.-amina. Adiciona-se cerca de 1C ml ie iimetilforxamida a mistura agitais até sue ocorre a dissolução, fquece-se a solução a cerca de 14C°C, durante três horas e xeia, com agitarão. Elimina-se a dibutil,n-amina e a dimetilformamida mediante evaporação rotativa (oC°C, bomba de ”azio). Dilui-se ue->ois c resíduo com 50 ml de solução aquosa diluída ie hilróxido di sódio e extrai-se cox três portões ie 4í ml de clorofórmio. Elimina-se o clorofórmio mediante evaporação rotativa (?C°C, as. piraior ie agua). Dissolve-se o resíduo em isopronsnol fervente ? trata-se ccm óciio oxaiico. A. õs arrefecimento, se^ara-se o oxalato resultante mediante íiltra₅ão e recristaliza-se em isoprocanol, obtenio-se 3, u a (rendimento: v 7 /-) de cristais amareles, ue r. x. auo o.

Calculado ^ars C^.n-.-D-Cr-o: p 7, * ui ÓS S >

Encontre do:

57, c4

Exemplo 53

Oxalato de 2-£ 2-,dimetilamino)-etil£-2,3-iihi iro-4-metilpiridoZfã , 2-f £ £ 1,4 _7oxazepina —5 (4h) -tiona £ 1:1 £

Suspende-se 4 g (C,Cló mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil/’3,2-f _7Z“1,4_7oxazeaina-5(4h)-tiona em 30 ml ie

dietilamina. Adiciona-se dimetilformamida ε suspensão sgitsda até que ocorra a dissolução (10 ral). Aquece-se s solução agitada a 65°C, durante ò horas. Elimina-se c dietilamina medias te evaporação rctati-a (7C°C, aspirador de égua) e a limetilfcrmida remanescente sob pressão reduzida (bomba de vazio) e a 90°C. hetoma-se o resíduo em 100 ml de clorofórmio e l&va-se com du&s porções de 30 ml de solução aquosa diluída de hidréxi do de sódio. Concentra-se a camada orgânica mediante evaporarão rotativa (7u°C, aspirador de égua) em isopropanol fervente e trata-se com recimento, obtém-se 1,7 g (rendimento:

Dissolve-se o resíduo ácido ox&iico. Aoés ar23,5 z) do oxalato, de

F. Γ. 14u-144°C.

Analise:

^alcuraao oara.

Encontrado:

53,25

53,1^

6,57 10,95

6,6o 10,72

/

Exemplo 59

Oxalato de 2,3-dihidro-4-meti 1-2-2" 2-(l-pirrolidinil)-etil_7-piridoZ~3,2-f _7271,4 _7oxazepina-5(4n)-tions 2"l:l7

Dissolve-se 5 g (0,02 mole) de 2-(2-cloroetil)-2,3“dihidro-4-metilpiridoZ”3,2-f _72”1,4_7oxazepins-5(4h)-tiona em 30 ml de pirrolidina. Acuece-se ε solução a 6O-3O°C, durante 35 minutos, com agitarão. Aoós arrefecimento até a temperatura ambiente, dilui-se a mistura reaccional com 30 ral de solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e extrai-se com duas porçoes de 50 ml de clorofórmio. Concentra-se a camada orgânica mediante evaporação rotativa (70°C, aspirador de égua). Elimina—se a pirrolidina residual a 90°C e sob vazio de bomba. Dissol ve-se o resíduo em etanol quente e trata-se com ácido oxálico.

Após arrefecimento, separa-se c oxslsto e recristaliza-se luas

vezes em etanol, ottendo-se 3,35	ã (rendimento:	45 J
duto, de f. F. l4l°C.
Análise:
	C E	N
Calculf-do oara C3 ..brS: 1/ uj 2 q	53,53 6,c3	11,02
uncontrs do:	53,39 6,11	10,91
Exemolo	6c

Oxalato de 2,3-diti iro-2-/^-!- (lri-imida zolil-l)-etilZ7-4-T.etilririioZ~3,2-í _⁷Z~ 1,4 _7oxs zepina-q(4e) -t iona J 2 Fj

Adiciona-s; 2,rC s (0,03 ’ mole) de imidazole a una solução -de 4,5 õ (O,Clò mole) ie 2-(2-cloroetil)-2,3~dihiâro-4-netilniridoZ”3,2-í JL 1,4 _7oxazenina-5(4E)-tiona en 35 ml ie dimetilformamida. Aquece-se a solução resultante a 130°C du/

rante 13 horas. Elimina-se a dinetilformamida mediante evgnora_são rotsti-s (ÒC C, tomes ie ’-_szi₀) ₃ iilui-se o residuo com 30 ml ie solução aquosa diluída de r.iiróxido ie sólio. Extra.i-se a solução aquosa co- 5ú ml xe clorofórmio, seca-se sobre sulíato de sódio aniire e concentra-se mediante evaporação rotativa (εε-irador ie ág^a, 7C°C;. Trata-se 0 ól?c resultante com acido oxálico em etanol, oitenio-se ^u g (rendimento: 54 /) de cristais gme relo-páli io que, a^ós recristalização em. etanol,tem . . E. 1Ó3-16?°C.

Analise:

Calculado nara C^E^C-J^S: 4",22 4,52 1?,23

Encontrado:

48,04 4,62 13,18

Exem-

Exemnlo 6l

2-Z" 2-(Dimetil&mino)-3til_7-4-9til-2,3“íihiiropiridoZ~ 3,2-í J £ 1,4 37-oxa _Zepino-5(4ii)-tions

Adiciona-se 5,00 g (0,01o mole) de cloridrato de 2-(2-cloroetil)-4-etil-2,3-dihidropiridoZ^-3,2-í 3 £ 1,4 _7oxazepina-5(4h)-tiona ε 20 ml de dimetilamina anidra. Feci.a-se herme ticamente o balão de reacção e agita-se a temperatura ambiente durante 6 dias. Abre-se o balão depois de arrefecido até 0°C e deixa-se depois evaporar a dimetilamina à tem-eratura ambien. te. Retoma-se o resíluo em 100 ml ie clorofórmio e lave-se com 30 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio. Seca-se a caa.ada clorofórmica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concea tra-se mediante evaporarão rotativa. Dissolve-se 0 óleo residual em ciclohexano quente. Após arrefecimento, obtém-se 1,76 g (rendimento: 39,4 ;í) de cristais amarelo-claro, de ?. F. 73°C. Análise:

c	E
Calculado nara C,·, h^-fhCS: 6o,l3 k lm dl q ’	7,53 15,03
Encontrado: 60,32	7,7o 13,13
Exemplo 62
Oxalato de 2,3“dihidro-4-matil-2-|	2-£metil-(fenilmatil)-
-amino _7-etil ^-"irido/S3 ,2-f 3 £i.	,A 37oxazepinr-5(4b)-tio-

na £ 1:1 7

Adiciona-se 10,C g (O,C36 mole) de tenzilm-etilarina a uma solução ie 4 g (0,0155 molej ie 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ"3 ,2-í 3£ 1,4 _7oxazepina-5(4H)-tiona em 70 ml

de clorofórmio. Agita-se a solução s refluxo durante 24 horas. Lava-se a solução reaccional corr. duas portões de 50 ml de água e concentra-se mediante evaporarão rotativa 70°C, aspirador de água). Lestila-se o resíduo sobre uma caldeira molecular a 165°C/C,1 mm Eg. Trats-se o resíduo com ácido oxálico em isopropanol quente. Após arrefecimento, obtém-se duas porções de cristais. Verifica-se cuidaiosamente a pureza de cada uma das

perdões. Reune-se as luas porções de cristais e recristaliza-
-se em isopropanol	quente. Após arrefecimento,	isola-se 3,69 g
(rendimento: 55 >)	de cristais arr.arelo-pá	lido,	de P.F.l63-l66°C
Análise:
	C	H	N
Calculado par		5,34	9,74
Encontrado:	53,24	5,92	9,61

nxemplo 63

Oxalato de 2,3-dihidro-2-Z’2-(metilamino)-etil37-4-rr.etilpiri io/73 j 2-í J11,4 _7oxa zecina-5(4h)-tiona Γ1: 1,5 J

£uspende-se 4,c g (ο,ΟΙβ mole) de2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido/^_3,2-f Jil ,4 _7oxazepina-5(4K)-tiona em uma solução de metilamina a 3θ a ⁶¹ 70 ml de etanol e deixa-se ficar com agitação, durante 56 horas, ε temperatura ambiente.

Como a reacção está incompleta, deverá aquecer-se lentamente s solução rececionai, durante 2 horas, a 55°C e agitar-se à mesma temperatura durante 24 horas. Elimina-se a metilamina mediante aspiração de agua, durante hora e meia. Concentre-se a solução resultante mediante evaporarão rotativa (7C°C, aspirador ie água). Retoma-se 0 óleo residual em 150 ml de clorofórmio e lava-se com duas portões de 50 ml de solução aquosa 2K de hidroxi-

do de potássio. Secs-se ε camada cloroíórmics sobre sulfato de sódio e concentra-se mediante evaporação rotativa (70°C, aspirador de água). Dissolve-se o resíduo em etanol quente e trata-se com ácido oxálico. Após arrefecimento, obtém-se 2,0g

(rendimento: 37,5 7) de cristais amarelos,	ds P.	F. 137
Análise:
C	H	F
Calculado para : 46,63	5,22	10,67
Encontrado: 46,47	5,35	10,35

ι - oOf

Exemplo 64

Fumarato de 7-cloro-2,3-dihidro-4-metil-2-Z"2-(l-(l-cirrolidino)-etil 37-piridoZ~3,2-f J £ 1,4 7oxazepinona-5(4H) 271:2,5^

Dissolve-se 2,5 g (ϋ,ύυ9 mole) de 7-cloro-2-(2-cloro/

-etil) -2,3-dihidro-4-metilniridozf 3,2-f J£ 1,4 _7oxa zepinona-5(4ii) em 54 ml de pirroliiina e aquece-se a solução s 30°C du rante 1 hora. Elimina-se a plrroiidina mediante evaporação rotativa (30°C, aspirador de água) e dissolve-se o resíduo em 100 ml de clorofórmio. Lava-se a camada orgânica com duas pc£ ções de 54 cl de água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se mediante evaporação rotati\'a (ΑοοΎ, aspirador de água). Trata-se o resíduo com acido fumárico e deixa-se ficar em reooy so durante a noite. Obtém-se, deste modo, 1,25 g (rendimento: 23,2 7) cristais, de Γ. F. l64-l66°C.

Análise:

c	u ÍJ	N
Calculado para 425^30^3^123^: 50,05	5,04	7,00
Encontrado: 50,22	5,14	7,02

Oxalato âe 7-cloro-2-/~ 2-(dimetilamino)-etil J-2,3-diExemplo 65

hidro-l-metilpirido/’ 5,2-1 J [ 1,4 _7oxazepinona-5 (4K)

E l:l7

Adiciona-se 2,8 g (0,01 mole) de 7-cloro-2-(2-cloroetil )-2,3-dihidro-4-metilpirido/” 3,2-f _7 Ε 1,4 _7oxazepinona-5(4H) a 25 ml de dimetilamina e agita-se durante ?6 horas em um balso fechado. Deixa-se evaporar a amina em excesso e distribui-se 0 residuo entre clorofórmio e solução diluida de hidróxido de sodio. Seca-se a solução cloroformica. sobre sulz z

fato de sodio e concentra-se. Trata-se 0 residuo com 0,7 g de acido oxálico em isopropanol. Recristaliza-se os cristais resultantes no mesmo dissolvente, obtendo-se 1,5 g (rendimento: 40 %) do oxalato de P.E. 15O-156°C.

Analise:

CRN

Calculado para C-^li^QÍ^OgCl: 48,20

Encontrado: 48,0°

5,39 11,24

5,47 11,12

Exemplo 66

Oxalato de 4-ciclohexil-2~Z~ (dimetilamino)-metil J-2,3-dihidropirido/^- 3,2-f_// 1,4_7oxazepinona~5(4K)

z

Utilizando a técnica descrita no exemplo 10, faz-se reagir a 2-(clorometil)-4~ciclohexil-2,3-dihidropiridoZ~3,2-f £J[ 1,4 J7ox?zepinona-5 (4K) (composto intermédio 35) com uma solução aquosa de dimetilamina a 40 % e depois com acido oxálico em isopropanol.

Exem-

Exemplo 67

Semi-hidrato do oxalato de 2-Z~2-(dimetil3mino)-etilJ-2,3-dihidro-4-fenilmetil-piridoZ~3,2-f J01,4 Voxazepinona-5(4E)

Adiciona-se ramidamente, gota a gota, uma solução de 94,2 g (0,6 mole) de ácido 2-cloro-nicotínico e 100 g (0,54 mole) de l-benzil-3-pirrolidinol em 800 ml ie tetrahidrofurano anidro a uma suspensão agitada de 52 g (1,3 mole) de hidrq to de sódio (a 6ϋ fi em óleo mineral) em 500 ml de tetrahidrofurano anidro à temperatura de refluxo (tempo de adição: cerca de 1 hora). Aquece-se a mistura a refluxo durante mais hora e meia e arrefece-se depois até a temoeratura ambiente. Adiciona-se cerca de 1 litro dsacetato de etilo sendo mal sucg. dida uma tentativa de filtração. Deixa-se ficar a mistura durante a noite, à temperatura ambiente, e concentra-se depois sobre o evaporador rotativo a 100°C e a uma pressão de 50 mm Eg. Dissolve-se 0 resíduo em 1 litro de cloroíórmio e ajusta-se a solução ate pE 6,15 com ácido clorídrico gasoso. A solq ção, adiciona-se, com agitação, 3.33 g (1,0 mole) de trifenilíosíina e 3θ3 g (2,45 moles) de tetracloreto de carbono. Aquece-se a mistura a refluxo durante 1 hora e adiciona-se depois 50 ml de etanol. Arrefece-se a solução até a temperatura ambiente e extrai-se três ^ezes com oorções de 400 ml de ácido clorídrico diluído. Extrai-se a camada clorofórmica com solução diluída ie hidróxido de sódio, seca-se sohre sulfato de sq dio e concentra-se. 0s espectros de massa indicam a sresença de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-(fenilmetil)-pirido/^-3,2-f J C 1,4 _7oxazepinona-5(4H) (massa 316), trifenilí osíir.a (massa 262) e oxido ie trifenilfosfina (massa 278).Cromatografa-se um ter-

ço do resíduo sobre um crorcutógrafo líquido ε pressão els^ada tentando, sem sucesso, purificar o produto. Dissolve-se os ok tros dois termos 3o resíduo ec 3C ml de clorofórmio e adiciong. -se a uma solução de 30 £ de dirnetilamina ern stanol. Aquece-S3 ε solução a refluxo durante 9 boras e concentra-se sobre o evg-'orador rotativo. Distribui-se o resíduc entre clorofórmio e ácido clorídrico l¹’'. Alcaliniza-se a camada ácida com hidro xido de sódio e extrai-se co?' clorofórmio. Seca-so a camada cloroformica sobre sulfato re sódio ? concentra-se, obte.ndo-se lu g de resíduo que se trata com uma quantidade equivalente de ácido oxálico em isopropancl/etanol/eter isopropílico. Isola-se depois 9 a (rendimento: 5 tf ds cristais que, acós recristalização no mesmo dissolvente, têm Ρ. Γ. 95-93°C.

Análise :

CRN

Calcula 5o para C^K^Nr-j:	56,23	5,79	3,95
Encontrado:	56,6l	b %	3,77

Exemplo 63

2-f 2-(Dimetiiamino)-etil J-2,3-dihidropiridoZ"3,2-í 7Z”1,9 _7oxazepinons-5(^LH)

Alcaliniza-se, ccrn uma solução aquosa diluída de bidró. xido de sódio, uma solução de 3,0 A (C,00c mole) de semi-hidra. to do oxalato de 2-/~2-(dimetila''inoJ-etilJ'-2,3-dihidro-9-feniimetilr'iridoZ”3>2-í _7Z”1,9 _7oxazecinona-5(9n) £1:1,5 J em cerca de 56 ml de água e extrai-se, depois, com três portões de 5b ml de benzeno. Seca-se cs extractos benzénicos reunidos sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se sobre o evaporador rotativo (banho de vapor/5C mm). Seca-se melhor o resíduo forl's6tOÍ$fl:fr/| 121

i.«S£

mando uma mistura azeotrópica, duas vezes, com cerca ie 5θ ml de benzeno anidro e evaporando até a secura de cada vez. Dissolve-se o resíduo final em 4ϋ ml de amoníaco líquido e adicifi ηε-,-se pequenas esferas de sódio,agitando, à solução até que persista uma cor azul.durante 20 minutos. (0 tempo de adição é de cerca -de 1 hora). Adicior.a-c-e, lentac?nte, 3 g de cloreto de amónio e deixa-se evaporar o amoníaco resultante. Suspenàe-se o resíduo em cloroíórmio e filtra-se a mistura. Concentra-se o iiltraio e cromatcgrafa-se o resíduo sobre um cromatógraío líquido preparativo a pressão elevada, utilizando um& coluna de gel de sílica a eluindo com acetato de etilo/dimetilformamida a 75:25· Obtém-se, deste modo, 0,1 g (renâiaen to: ⁷ 5) de produto. C espectrcgrafo is massa ie ionizarão qu£ mica mostra um máximo a 236 qua corresponde a um peso molecu1

lar (P. M.) de 235. 0 espectro de nfu?' do comnosto em questão foi obtido em CDC1-, contendo 1 % ie tetrametil-silano (TMS)

• 0

-s está de acordo com a estrutura proposta e a dimetilformamida (DMF) a óleo mineral como impurezas mínimas. Os desvios quí- micos, as multiplicidades e as atribuições estão indicados a

Desvios químicos

(multiplicidades)

Atribuições

8,45	(multipleto)	h(8) e E(6)
S,Oú	(singuleto)	C-H (DMI)
7,35	(singuleto largo)	Γ-Κ
7,2G	(dupleto de dupletos)	1(7)
4,65	(penteto)	H(2)

4,65	(singuleto largo)	impureza desconhecid;
3,5^	(tri pleto)	e2(3)
2,95	(singuleto)	Ch3 (DXP)
2,96	(singuleto)	CK3 (ôKl)
2, Ó0	(tripleto)	PL·- (X oara azoto de £Í attino
2,25	(singuleto	N(CHJ2
2,05	(multipleto)	Q oara azoto de amino
ύ,7-	1,7 (multipleto)	óleo mineral

Exemplo 69

Semi-bidrato do íumarato de 2-Ζ^_3^_(11π&1ί1άϊ.1ηο)-ρΓορϊ1 7-2,3-dihidro-4-netilciridoZ73,2-f J £ 1,47oxezepinona-5(4K)

/"1:1,57

Enquanto se arrefece em um tenho de água, adiciona-se uma solução aquosa de ácido fórmico a 33 Â (2Cg; 0,33 mole) a 5,0 g (o,021 mole) ie 2-(3^_snincpropi1)-2,3-dihidro-4-metilpiriào£ 3,2-f/

7l,47oxazepinona-5(4H). λ solução resultante, adiciona-se uma solução aquosa ie formaldeído ê 57 í (inibido com 13 6 de metanol) (1C,7 g; 0,13 mole). Aquece-se s solução resultante sobre um banho ds vapor durante cinco noras e meia. Arrefece-se a mistura e adiciona-se ICC ml da uma solução aquosa diluída re áciio clorídrico. Evapora-se a solução até a secura e iissol”e-se o resíduo em 50 rnl de agua. fsutraliza-se a solução com uma solução aquosa iiiuída ie r.idroxiic le potássio e extrsi-se com quatro norções Je 5ô ml de clorofórmio. Seca-se os extractos cloro

_Λ z

íormicos reunidos sobre sulíatode sodioanidro e concentra-se mediante evaporação rotativa, laz-se reagir 0 resíduo com ácido fumárico em isopropanol quente. Obtem-se, deste modo, 3,° £ (rendimento:

123

31,3 a) do fumarato que, após recristalização, duas vezes, em isopropanol, tem ?. F. 1O3-11O°C.

Análise:

Calculado para ^Cq.Q^6^N6^C17^: ^3,31

Encontrado:

H

53,69

Exemplo 70

Oxalato de 2-Z’3-(dimetilamino)-propil_7-2,3-dihidro-4-mg. tilpirido/^_3,2-f _7zTl,4 37oxazepinona-5(4h)-tiona C 1:2_7

Adiciona-se 9,25 g (0,042 mole) de pentassulfureto de fósforo a uma solução de 11,0 g (0,042 mole) de 2-Z~5-(dimetilamino)-propil _7-p^-dihidro-U-metiloiridoZ^-3,2-f _7Z? 1,4 _7oxazepinona-5(4n) em 125 ml de piridina. Acuece-se a mistura a refluxo, durante três horas e meia, enquanto se agita. Após arre fecimento até a temperatura ambiente, adiciona-se a solução reaccional s um volume igual de uma solução 2 molar de hidróxido de potássio. Extrai-se a mistura com 300 ml de cloreto de meti lene em diversas porções. L&vg-se ε fase orgânica com três po£ ções de 100 ml de solução diluída de hidróxido ie ootássio, seca-se sobre sulfato de sédio anidro, íiltra-se e concentra-se mediante evaporação rotativa (aspirador de água; 7õ°C). Submete-se 0 óleo residual a pressão reduzida da bomba de vazio, durante 2 horas., a 90°C, arrefece-sa depois e íaz-se reagir com ácido oxálico em isopropanol. Isola-se duas porções de 4,5 g θ 3,1 g do produto, junta-se as duas porções e recristaliza-se em isopropanol, obtendo-se 6,5 g (rendimento: 34 /) de cristais amarelos, de F. Γ. 136-133°C.

Análise :

	C E	!"
Calculado péra	^3^25^5°^ 5,42	9,16
Encontrado:	46,76 5,75	9,04
	Exemplo 71
Sen.i-5 lcóxido	de isopropilo do semi-hidr&to	do fun

7-cloro-2-£ 2-(dimetilamino)-etil_7-2,3“dihidro-4-m3tilniridozTé,2-f J'£fi 1Λ _7oxazepina-5(4n)-tiona £fi 1:1J

Adiciona-se 2,5o g (C,CC’9 mole) ie ?-cloro-2-(2-cloroetil) -2,3“dikidro-4-.Tetilpirido/^-3,2-f J£ 1,4 _7oxazepins-> (4R)-tiona & 55 ml -ie ume solução metanólica -de diir sti lamina a 57 5, em ”cluie. Fecha-se o recipiente la reac_são e deixa-se ficar err. repouso durante 16 horas. A cromatografia en camada fina indica que a reac_são está cerca de 6c completa. Aquece-se _òradualmente o solução ate 45°C (tempo ie aquecimento: cerca de 5 horas).

elimina-se o

;cl

iimstilamins que nao reagiu mediante evaporação rotativa (aspirador is água; 60°C) . Retoma-se o resíauo em ICO ml de clorofórmio e la”a-se a solução com duas portões de 40 ml de agua. Seca-se a camada orgânica sobre sulíato de s£ dio anidro, íiltra-se e concentra-se no evaporador rotativo. Faz-se reagir o resíduo com ácieo íunáricc sm isopropanol, obte^ dc-se 1,43 g (rendimento: 36,5 5) de cristais de fumarato que, depois ie recristalizados em isopropanol e secos cuidadosamente com um secador ee mão, têm. I. I. 93-104°.

Análise:

C Η K

Encontrado:

43,54	5,93	9,23
43,32	5,30	9,37

Quadro 1

Composto intermédio ]'s	A(Y)C-2	B
1	benzo	0
2	benzo	0
3	nafZ~2,3-fJ	0
4	piridoZ-3,2-f J	0
5	2-Cl-benzo	0
6	7-Br-tenzo	0
7	7-Cl-benzo	0
S	naf£"2,1-f J	c
9	7-0CE3-benzo benzo	Γ'
10	s
11	piridoZ-3,2-í J	s
12	naf/72,3~í _7	s
13	e-Cl-benzo	s
14	7-Er-beuzo	ri O
15	naf/-2,1-f _7	s
ló	piridoZ~4,3-f _7	0
17	piridoZ"3 ,4-f _7	c
13	piridoZ" 2,3-f J	0
19	7-Cl-benzo	s
20	7,9-diiodo-benzo	c
21	nirldo/-3,2-f _7	s
22	piridcZ74,3-í J	u
23	7-OCK3-benzo	s
24c)	benzo	υ
b)	benzo	0
c)	benzo	0
d)	benzo	0
e)	benzo	0
f)	benzo	0

R Ε X n Sal

-CE,	0	Cl	2
-CK2-C6H5	0	Cl	2
-CE-	c	Cl
	0	Cl	2	ECl
3
-CE-	0	Cl	2	-
0
_ Γ'"	0	Cl	2	-
3
-CH-	0	Cl	2	-
d
-Ch..	0	Cl	2	-
0	Cl	2	-
d
-CE, -ch3 -Ch3 _C"3 -CE-	c	Cl	2	-
o	Cl	cl	-
0	Cl	r\ d	-
G	Cl	2	-
0	Cl	2	-
·»
"CH3	G	Cl	2	-
-ce3	G	Cl	2	ECl
-CE-	0	Cl	2	ECl
-CH-	C	Cl	2	ECl
	0	Cl	d	-
-Chk	0	Cl	2	-
-CK	G	Cl	1	HCl
-CE-	0	Cl	2	-
-CE-	0	Cl	2	-
d
“cóEll	0	Cl	2	-
~C2E5	c	Cl	2	-
-ce(ch3)2	υ	Cl	2	-
4-Cl-C/Ek-CE.o 4	0	Cl		-
^“CK3‘C6k4"CK2"	G	Cl	2	-
3,5-(OCR )2-	0	Cl	2	—

C₆E -ce₂Quadro 1 (Continuação)

Cor.Dosto intermédio

l<0	A(í)C-2	B
£)	benzo	0
D	benzo	0
25ε)	piridoZ-3,2-f J	c
b)	piridoZ-3,2-f _7	0
c)	piridoZ? 3,2-í J	G
d)	pi riuoZ-^,2-f J	c
e')	piri do/?3 ,2-i J	G
f)	"iridoZ?3,2-í J	o
ε)	piridoZ" 3,2-í 7	g
h)	riridoZ~3,2-f 7	0
26	piridoZ-3,2-í J	0
27	piridoZ-3,2-í J	0
23	firidoZ~3,Í:-í-/	Ό
25	piridoZ? 3,4-f J	S
30	piridoZ/5,2-f V	G
31	piridoZ-3,2-fJ	G
32	piridoZ-3,2-í _7	S
33	7-Cl-pirido Z“3,2-f J	G
34	7-01-01rido Z* 3,2-f 7	S
35	piridoZ-3,2-f _7	G
36	piridoZ-3,2-f _7	0

R η X n Sa 1

3-cf3-c6eu-ce2-	G	Cl	2	-
4-1:0-,-0/11^-002-	G	Cl	2	-
"C6E11	0	Cl	9 <_	HCl
-c2ec	0	Cl	2	KOI
3. y
-ch(ch3)2	G	Cl	2	HCl
4-01-CgH4-CH2-	G	Cl	2	HCl
4-01,-u/O' -CE„	C	Cl	2	HCl
d C 4 <
d,5-(OCR-,.) 2r- V r-T_	0	Cl	2	o Cl
C £
3'CÍ,3’Cóhii’CL2'	0	Cl	2	HCl
‘.-TO-.-Cpi.-Cn--	0	Cl	2	HCl
-CE.,	S	Cl	y	-
-CE.	S	Cl	2
d
-CE^	0	Cl	2	-
-CH3	G	Cl	2	EC1
-CH3	G	-CN	2	-
-C-H~	G	Cl	2	EC1
-0ΊΊ j	C	Cl	2	HCl
	G	Cl	2	-
-CEd	0	Cl	2	-
-có4i	0	Cl	1	-
	G	Cl	2	-

us -

Quadro 2

Exemnlo

1’{Q		A(Y)0-2	B R	Ε z	n	Sal
1		benzo	0 -CE^	0 -P(CE,).	2	EC1
2		banzo	0 "CK3	0 -íKCE )	2	-
·<		benzo	o -ck3	“1'·’ c V.7	2	fumarato
4		benzo	0 -CE2(?	ϋ -1/ \_7	2	-
5		benzo	0 -CR20	0 -h'ECB,	2	fumsrato
6		benzo	S -CE. b	0 -AlE.). j a	2	ECl
7		benzo	0 -CE20	0 -F(CE.)„ b a	2	H,G d
0		benzo	5 -Chb	G -i'f^) V7	2	ECl
9		naíto/7 2,3-f _7	0	o -]·'( ce3)2 0 -1\'(CE,). b a	2	CX£lato
10		piridoZ"3,2-fJ	0 -CE. b	<-» d	1,5 fumarato
11		pirido/-3,2-í J	s -ch3	0 -K(CH.)„ 0 a	2 2	fumarato z 0,5 etanol
12		pirido/-3j2-f J	s -c%	-^(ce3)2	2	fumarato
13		benzo	S -CE20	0 -1^0 EJ	2	-
14		benzo	0 -CE. b	G -ϊ’ΈΟΕ3	2	fumarato
i?		benzo	0 -CE.	G “ '^x3	2	-
16		benzo	S -CH-j Ji	‘ -04,	2	-
17		benzo	S -CE-,	o -Q-0	2	-
13		3-01-benzo	S -CE, 3	0 -f(CE-). b c.	2	ECl
19		3-C1-benzo	0 -Ch3	0 -'"(OE,), 3 e	d	oxalato
20		7-2'r-bsnzo	u 'cil3	0 -K(OE-) „ b 2	2	oxalato
21		naftoZ"2,1-f _7	0 -CE3	0 -’-(CE-), 3 J-	d	oxalato
22	a)	piridoZ4-,3-f J	0 -CE^	G “l·* (Uii-j) 2	2	fumarato
	b)	pirido/3 A"1 J	C ~Ch^	0 -!" (CE3 ) 2	2	fumarato
	c)	pirido/7 2,3-f _7	0 -Ch5	C -b!(CE.)2	2	fumarato

Cuadro 2 (Continuarão)

nxemplo

)·.£	A(i’)C-2	E	R
23	oirido74 J	25	-C5
24	pirido7 3,2-í J	3	-CR. ~ d -Cn-
25	nafto7í.,3-f J	kj
r-, / /o	7 7 diiodctenzo	V	“ VjE 0
<-l	7-cl-benzo	V	-UE.
2-	nirido/-2,2-í J	c	— tj 1 1 -
39	piridc7d,2-f 37	3
3ô	7-Cl-i.snzo	UJ	- υίι-
31	naftc72,1-f J	s	-ϋΕβ
32 a)	pirido7 2 ,4-; J	3
b)	oirido7<-,3~í 7	s	-Cn,
33	7-uCE^-tenzo c.	0	“ 'k/il ~
34	7-br-b enzo	£

líl	z	n	Cal
0	-nc,>2	2	1,5 KC1
c	-b( c2e.)2	2	-
c	-l\'(Cr.,) _y <-	2	oxalato 1/2 E-jO
0	-:’(ce.). o c	2	-
c	-'"(Cn.). 0 é·	z-l c.	oxalato
G	(1;. J d.	1	-
L	-\c,.3)2	2	rr.etiliodeto
C	-r(CH-).	2	oxalato.
c		2	1/2H£C τ_ 1
0	-'(CR-).	2	fumarato
ύ	-"'(CE,). 3 t-	r\ el	fumarato
C	-'•(Cn,).	2	OàS 1? t O 1/2 í^O
c	-b(Cn.). d <-	E.	oxalato.E^O

35 a) benzo

b) be il zo

c) benzo a) bonzo

e) benze í) benzo

C	-CzE., c 11	c	-'(CE,)	2	2	oxalato
C	-c2e5	ύ	-'•'(CE 7	2	2	oxalato
c	-c.-.(c.-,3)2	0	-mcF)	2	2	oxalato
		L·	-'(uE,) td	2	tl	oxalato
0	4-CE.-^/E) CR --	0	-'•'(CE.) d	2	2	oxalato
c	ό, 5“ (CCn,),-	ú	V Ou-, J		2	cxalato
				2
	Cz-E-CE-

36

ê) b)	benzo benzo	G	3- 73-Cz^CH24- N0.-Czh, CE.á G 4 c	C c	-f'(c;.3)2 (ck3;2	2 έ	oxalato oxalato
a)	pirido/3,2-b 7	L	-ccHn	c	-ηα.3)2	2	fumarc to
fc)	pirido 77,2-f 7	Ό	-C.E.- 7 -Cn(uE.).	c	-•‘(GH,), 3 -E(CE-) ,	2	íumarsto
c)	pirido73,2-í 7	V	c	2	f umarato
d)	piri lo73,2-í 7	0	. d l 4-Cl-CzE. CE-0 4- n	Γ',	d c -f(CE-). 0 2		fumarato
e)	pirido/-3,2-f 7	0	4-CE.-C7-, Cn.z 0 +	0	-Kce3).	2	fumarato
f)	pirido 7 3,2-í7	c	4-vJun.-UzEj CH0 0 4- d	- c	-''(CE,).	2	í umarato
£)	nirido/-3,2-f 7	c	3-Cí3-C6E4Cn.-	c	-7CrJ2	2	f um a r a 10
E)	pi ri do 73,2-í 7	c	4-ru2-C6nÍíCE2-	0	-('(CEÚ). d c	2	fumarato
a)	bunzo	u	-Cn, td	0	x-nirroli dinil	tl	fumarato
t)	benzo	c	-CE-,	c	1-pipe-	2	fumarato

ridinil

Exemplo re	A(Y)G-2	Quadro 2	(Continuação)	n	Sal
B	K
Ξ	z
c)	benzo	ϋ	-Ce3	0	1-piperazinil	2	fumarato
a)	benzo	0	-CE-	G	4-CE- -piDerizi.	2	fumarato
			3		3 nil
3S	pirido/~3,2-f J	C	-CE·<	S	-I'(CE-)2	2	2.EC1
39	piridoZ73,2-f 7	S	-ce3	3	-n(ce,)2	tl	oxalato
4-C	piriâo/~3,4-f7	u	/?·	0	-]',(CK5)5	2	1/2 E„C
41	pirido/~3,4-f7	s	-CE3	Z. U	-PÍCKjE	2oxalato 2 2 oxalato
42	pirido/?3,2-f7	G	-CE-	0	«in* I χΐ λ έ	3	1/2 E2G
							oxalato
4^	pirido/73,2-í 7	ΰ	-CE3	G	-o	2	maleato
u4	pirido/73,2-f7	0	νΐΐ-η	0	1-pirrolidinil	rx d	2 fumarato
-5	piriàozf3,2-f 7	G	-CL·Λ	0	-W(n-butil)2	tf.	oxalato
z	piridoZ"3,2-fJ	0	-CEb	0	-Kc2e5)j	2	oxalato-
-7	pirldo/73,2-f7	ϋ	Cx,-.		1-piperidinil	2	oxalato
43	pirido/73j2-f 7	0	«z -ce3	0	-FÍCE^) (benzi 1)	2	nici Is&t c
49	pirido/“3,2-í7	0	-CE-	0	-f(=t.3)-C6E5	2	-
5c	pirido/“3,2-f7	0	-ce3	c	CE,	2	fumarato
51	pirido/“3,2-fJ	G	-cí:3	0	í	r\ d.	-
					-a
					uE,
52	piridoz73,2-fJ	0	-CE^	A V	->	2	-
					-Ό
53	pirido/73,2-f7	G	3	0	-O	d	-
54	pirido/"3,2-f 7	G	-C-Jír £ 7	0	-N(CH3)2	2	oxalato
55	piridoZ~3,2-fJ	G	-C-Ek. )	0	1-pirrolidinil	2	0X3lut0
56	oiridoZ”3,2-f_7	3	-CE-	G	z~\ — V. f	2
			3
57	pirido/73,2-f _7	S	-CE, J	0	-!"(n-butil)2	2	oxalato
53	pirido/7õ,2-f7	s	-CE3	0	-Mc2h5)2	2	oxalato

Quadro 2 (Continua .7 ο)

Exemplo

h’ 0	A(1)0-2	B	R
59	P'iridoZ"3,^-f J	ϋ	-CH-j
6o	pirido/-3,2-f 27	s	-Cí;\ 3
6l	pirido/7 3,2-í 7	o	— C Ii / £ J
62	pirido/73,2-f 27	3	-CE^ 3
63	pirido/73,2-f _7	o	-CR. 0
64	7-Ci-piridof3,--í7	c	-CE. d
65	7-01-piri do/3,2-f7	0	-CE-
66	pirido/-3,2-f 7	c	-C<EU X
67	pirido/73,2-í_7	c	-Cr/C
63	pirido/-2,2-f J	ϋ	E
69	pirido/-3,2-; _7	0	-CE3
70	pirido/-3,2-f J	u	-CH. d
71	7-Cl-pirido-	s	-Cl·/

/3,2-f7

E	z	n	oa 1
		—
0	1-nirrolidinil ΛΛ	2	oxalato
C	_p p \Z	2	1,5 oxa. lato
0	-t'ÍCK.)2	2	-
0	-HCH. ) (tenzil)	2	oxalato
0	-fHCl·/ d	2	1,5 oxalato
c	-1-pirrolidini1	2	2,5 fuma rato
V	-Mce3)2	2	oxalato
ú	-l/CH,). d r.	1	oxalato
0	-kch3)2	2	1,5 oxa Isto 1/2 H„0
υ	-Hch3)2	2
0	-1"(CHJ„ d	3	1,5 fumara/o o,5 H-0
0	-w(Cr.)„
	J d	3	2 oxalg.
0	-f(ce3)2	2	to 1/2 K20

1/2(CÍL)₂

ECH

Composições Farmacêuticas

A presente in^en^so diz respeito ainda, a um processo de preparação de composições farmacêuticas, uara administração a um animj1 vivo, que consiste em misturar, como ingrediente(s) activo(s), pelo menos um dos compostos de fórmula geral I, oreoarado de acordo com ε invenção, com um veículo ou excipiente farmacêutico apropriado. Cs compostos apresentam-se, assim, sob a forma de uma composição terapêutica aoropriada para administração nor via oral, rectal, parenteral, subcutânea, intramuscular, intrape ritoneal, intravenosa ou intranasal. Deste modo, por exemolo, as composições para administração por ^ia oral rodem tomar a forma de elixires, cápsulas, comprimidos ou comprimidos revestidos que contêm os excipientes habitualmente utilizados em farmácia. Os excipientes apropriados pera a preparação de comprimidos compreendem: lactose, amido de batata e amido de milho, talco, gelatina ácido esteárico, ácido silícico, estearato âe magnésio e polivinil-pirrolidons.

Fera administração por na parenteral, o veículo ou exci piente pode ser constituído por um líquido estéril, aceitável para a administração por via parenteral, por ex. água ou óleo de amendoim contido em ampolas.

Fas composições para administração por via rectal, o exci piente pode ser constituído por uma base de supositório, por ex. manteiga de cacau ou um giicerido.

A aplicação ao nariz, toca ou região trônquica ^r-ode ser feita sob a forma de gargarejo ou de um nebulizador de aerossol que contêm partículas pequenas do composto de íórmula geral I sob a forma de um "Spray" ou de pó seco.

As composições são formuladas, com vantagem, sot a forma

de unidades de dosagem, sendo cada, uma delas adaptadas a fornecer

uma dose estabelecida de ingredientes activos. Os comorinidos, cs comprimidos revestidos , as cápsulas, as ampolas e

os supositórios são exemplos de -orraas de -dosagem preferidas de acordo com a presente invenção. Apenas é necessário que o in grediente activo constitua uma quantidade efecti¹'?, isto é, que uma dosagem efectiva apropriada esteja de acordo com a forma de dosagem utilizada. As dosagens individuais exactas, assim como es dosagens diárias, deverão, evidentemente, ser determinadas de acordo com os princípios médicos normais sot a direcção de um mg. lico ou de um veterinário. De uma maneira geral, os ensaios far macológicos esíectuados em cobaias em comparação com outras drogas anti-bistamínicas consideradas sugerem que uma dose efectiva para um adulto poderá estar compreendida entre 2 a 3 mg para os compostos mais activos.

Com fundamento nos resultados ottidos em animais, pode propor-se unidades de dosagem que contêm uma quantidade de composto compreendida entre cerca de G,03 e O,1C mg de composto ectivo/Kg de peso de corpo. Considera-se, para o homem, dosagens, diárias compreendidas entre cerca le 0,2 e 0,6 rcg/Kg de oeso de corpo e é óbvio que podem ser administradas, de um eo vez, dÍA?er sas formas de dosagem unitárias pequenas. No entanto, o âmbito da presente invenção nãc fica limitada a estas sugestões devido a incerteza na transposição, para o homem, los resultados obtidos em animais.

São exemplos de composições de dosagem unitária as seguintes :

Cápsulas:
Ingredientes	For cápsula
1. Ingrediente activo	4 mg
2. Lactose	l?0 mg
3. Estearato de magnésio	4 mg
Comprimidos
Ingredientes
1. Ingrediente act"i'vo	4- mg
2. Amido de cereais	20 mg
3. Kelacid	20 mg
4. Ãeltose	20 mg
5. Estearato de magnésio	1,3 mg

Técnica ds preparação de comprimidos

1. Kistura-se 1·, 2, 3 s 4 em quantidades maiores.

2. Adiciona-se _Lradualmente água suficiente para homogeneizar a mistura obtida na fase 1, agitando com cuidado soes cada edição. Essas adições de água e a agitação prosseguem ate que a massa tenha um& consistência tal que permita a sua conversão em grânulos húmidos.

3. Converte-se a massa húmida em grânulos, fazendo-a nassar através de um granulador oscilante com um peneiro de 3 malhas.

4. Seca-se depois os grânulos r.úmidos em ums estufa a 60°C (l40°f).

5. Lubrifica-se os grânulos secos com o estearato de magnésio.

6. Comprime-se os grânulos lubrificados sobre ums prensa de comnrimidos apropriada.

Injecção intramuscular Por ml

1. Ingredientes activos 10,0 mg

2. Solução-tampão isotónice 4,0 q.b. para 1,0 ml

Técnica	de preparaçao:
1.	Dissolve-se o ingrediente activo na	soluç.ão-tampão
2.	liitra-se assepticsmente a sciuçao	proveniente da
fase 1.
0 .	Introduz-se a solução estéril, asse	pticamente, em
polas estéreis.
Η .	Fecha-se as ampolas em condições de	assepsia.
	Supositórios
	Ingredientes	Por sup.
1.	Ingrediente activo	10,0 mg
·	Iolietilenoglicol 100c	1350,0 mg
ú ·	Iolietilenogiicol 4óo0	450,0 mg
Técnica	de preparação:

1. íunde-se, em conjunto, 2 e 3 ^e ogite-se até se obter uma mistura uniforse.

2. Dissolve-se o número 1 na massa fundida ottids ns fase 1 e agita-se até se obter uma mistura uniforme.

3. Deita-se a massa fundida obtida na .fase 2 em moldes de supositórios e arrefece-se.

4. Retira-se os supositórios dos molj.es e embrulha-se

aqueles.

As composições terapêuticas para combater a histamina,

sob a forma de unidade de dosagem, que contêm um excipiente farmacêutico e uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I ou de um seu sal de adição de acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico constituem, portanto, um modo de realização da presente invenção.

Tornar-se-á evidente, para um entendido na matéria, que rodem ser introduzidas diversas modificações e equivalentes nos compostos, processos e composições farmacêuticas de acordo com e. presente invenção sem que se afastem do seu espírito e do seu âmbito e deverá, por isso, entender-se que a invenção é limitada apenas pelo âmbito das reivindicações anexas.

Rei-

Claims (98)

1. Reivindicações

   1.- Processo de preparaçao de oxazepinas ou tiazepinas

   Z z *

   aromaticas ou heterociclicas de formula geral

   na qual

   * ^z *

   A representa um núcleo aroma.tico em que dois dos seus atomos <3e carbono sao comuns a porção oxazepina ou tiazepina, escolhido no grupo constituído por "benzeno, naftaleno e uma piridina em qualquer das suas quatro posições,

   z

   tendo eventualmente qualquer dos núcleos, como substituinte (s), um ou dois radicais, representados pelo simz z

   bolo Y, escolhidos no grupo constituído por halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro e trifluorometilo;

   B e E representam cada um, um átomo de oxigénio ou de enxofre e podem ser iguais ou diferentes;

   R reoresenta um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituiute(s), um ou dois átomos de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou. trifluorometilo;

   n representa o numero 1, 2 ou 3; e

   Z representa um grupo lH-pirazolilo-1 ou lH-imidazolilo-1 ou um grupo de formula geral -NR^, na qual e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior

   cujo grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituinte(s), 1 ou 2 átomos de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, trifluorometilo ou ciano,

   A

   ou R^ e Rg» considerados juntamente com o atomo de azoto

   z z

   adjacente, podem formar um núcleo heterociclico escolhido no grupo constituído por 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-suhstituído-piperidinilo-l/-~morf olinilo, 1-piperazinilo, 4-suhstituido-piperazinilo-1 e 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo-1, com a condição de, quando R representa um

   X Z 4

   atomo de hidrogénio, Z nunca representar uma amina primaria ou secundaria e ainda com a condição de, quando n

   Z 99

   represente o numero 3, Z nao representar um grupo 1H-pirazolilo-1; ΙΗ-indolilo-l; 2,5*dimetilpirrolidinilo-1; 2-metil-pirrolidinilo-1 ou 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo-1,

   e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de compreender as fases de

   Fase 1)- halogenação de um composto de fórmula geral

   na qual

   . Z 9

   A representa um núcleo aromatico escolhido no grupo constituído por benzeno, naftaleno e uma piridina em qualquer das suas quatro posiçoes, tendo qualquer destes núcleos eventualmente, como substituinte(s), um ou dois radicais, representados pelo simholo Y, escolhidos entre halogeneo,. alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou

   ί

   trifluorometilo;

   Ε representa um atomo de oxigénio ou de enxofre;

   R representa um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou

   fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos

   z

   de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou trifluorometilo;

   representa um atomo de hidrogénio ou um iao de neutralização de acido; e

   n representa o numero inteiro 1 ou 2,

   z

   para se ohter um composto de formula geral

   na qual

   X representa um atomo de cloro ou de bromo e A, E, R, Yen têm o significado definido antes,

   ou a sua base livre;

   Rase 2)- ciclização no composto preparado na fase l) para

   z

   se obter um composto de formula geral

   lia

   na qual

   _Λ z

   A, E, R, η, X e Y tem o significado definido antes e o núcleo A tem agora dois dos seus átomos de carbono comuns com o

   5.0:¾¾) ο: |

   ζ

   núcleo da oxazepina ou da tiazepina;

   Fase 5)- reacção facultativa do composto preparado na fase
2. 2) com um agente de sulfuração para se obter uma azepinationa de formula geral

   (Y)

   (CH₂)_n-X

   Ilb

   na qual

   A, E, R, η, X e Y têm o significado definido antes na fase 2); Fase 4)- reacção, quando necessária, do composto preparado na fase 2) com um cianeto de metal alcalino para se obter um

   composto de fórmula geral

   (ch₂)

   -CR

   1-2

   IIçA, Ε, Y e R têm o significado definido na fase 2);

   Fase 5)“ reacção do composto halogenado preparado na fase

   2) ou 3) com um composto de formula geral

   • ZH

   na qual

   Z representa um grupo lH-pirazolilo-1 ou lH-imidazolilo-1 ou de formula geral -N^Rg, na qual R.^ e R₂ representam, cada um, um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior em que o núcleo fenílico pode ter, como substituinte(s), 1 ou 2 áto-

   140

   ζ

   mos de halogeneo on radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, trifluorometilo ou ciano, ou ^{e con}”

   z

   siderados juntamente com o atomo de azoto adjacente, pode

   z z

   formar um núcleo heterociclico escolhido no grupo constituido por 1-pirrolidinilo; 2,5-dimetilpirrolidinilo-l; 2-metilpirrolidinilo-l; 1-piperidinilo; 4-substituido-piperidinilo-1; 4-morfolinilo; 1-piperazinilo; 4-substituido-piperazinilo-1 e 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo-l,

   para se obter um composto de formula geral

   na. qua.!

   Λ \

   A, E, R, n e Y tem o significado definido antes na fase 2), Z tem o significado definido antes na formula geral ZH e

   z z

   B representa um atomo de oxigénio ou de enxofre;

   Pase 6)- reacçao facultativa do composto preparado na fase

   . Z Ζ Z

   5), em que o simbolo B representa um atomo de oxigénio, com um

   fr *

   agente de sulfuraçao para se obter um composto de formula geral

   A, E, R, η, Y e Z têm o significado definido na fase 5); Fase 7)- redução do composto ciano preparado na fase 4) pa-

   f s

   ra se obter uma amina primaria de formula geral

   na qual

   A, Ε, Y e R têm o significado definido antes nas fases 2) e 4);

   Fase 8)- quando necessária, reacção da amina primária preparada na fase 5 ou 7), de fórmula geral

   na qual

   A, Ε, Y e R têm o significado definido antes ns fase 2), com um dos seguintes reagentes ou conjuntos de reagentes:

   a) formaldeido e ácido fórmico para se obter uma. dimetilami na terciária,

   _ z

   b) um dihalogeneto para se obter uma amina heterociclica,

   c) um ôialdeido e cianoborohidreto de sodio para se obter

   uma amina heterociclica,

   d) quantidades equimolares de um aldeido ou de uma cetona e cianoborohidreto de sodio com um excesso grande da amina primária citada antes para se obter uma amina secunz

   daria,

   e) quantidades equimolares da amina primária e de cianoborohidreto de sodio com, pelo menos, dois equivalentes de

   142

   um aldeido ou de uma cetona para se obter uma amina terciaria,

   f) por esta ordem: cloreto de trifluoroacetilo, halogenez

   to de alquilo ou fenilalquilo, hidreto de potássio e

   < z z

   hidroxido de potássio para se obter uma amina secundaria,

   sendo todos os produtos abrangidos pela formula geral

   z

   Z representa um grupo de formula geral -NR^R^» ba. qual R-j_ e

   Rg representam, cada um, um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior, podendo o grupo fez

   nilo ter eventualmente, como substituinte, um atomo de haz

   logeneo ou um radical alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, trifluorometilo ou ciano ou R-^ e Rg, considerados

   z

   juntamente com o atomo de azoto adjacente, podem formar um grupo heterociclico escolhido entre 1-pirrolidinilo; 1-piperidinilo; 4-substituido-piperidinilo-l; 4-morfolinilo; 1-piperazinilo-1 ou 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo-l, e sulfuraçao da azepinona ou tiazepinona resultante para, se obter a tiona correspondente;

   Eaoe 9)- quando necessária, reacçao de um composto benzilico ou benzilico substituido, em que o simbolo Z representa, a amina terciaria obtida nas fases 5), 6) ou 8), de formula geral

   fenil

   na qual A, E e Y tem o significado definido na fase 2) e Z representa qualquer dos radicais definidos para o simbolo

   Z PF

   Z na formula geral I, sob as mesmas condiçoes indicadas antes, nao representando nunca o simbolo Z uma amina primaria

   z

   ou secundaria,

   Z X z

   com sodio e amoníaco, para se obter um composto de formula geral

   na qual

   A, E e Y tem o significado definido antes na fase 2),

   (n= 1 a 3) e Z tem o significado definido antes para o composto inicial nesta fase;

   Fase 10)- reacçao eventual da base livre de qualquer dos compostos preparados nas fases 5) a 9) com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um halogeneto ou sulfato que

   z

   possa formar um composto quaternário, para se obter um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico.

   2.- Processo de preparação de oxazepinas ou tiazepinas aromá

   z ✓

   ticas ou heterociclicas de formula geral

   na qual

   A representa un núcleo aromatico em que dois âos seus átomos âe carbono sao conuns com o núcleo oxazepinico

   x z

   ou tiazepinico, escolhido no grupo constituido por benzeno, naftaleno e uma piridina em qualquer das suas quatro posições, tendo eventualmente, como substituinte(s), um ou dois radicais, representados pelo simbolo Y, escoX

   lbidos no grupo formado por halogeneo, alquilo inferior, alcóxi inferior, nitro e trifluorometilo;

   χ x

   B e E representam, cada um, um atomo de oxigénio ou de enxofre e podem ser iguais ou diferentes;

   R representa um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituinte(s), ur ou dois átomos de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcóxi inferior, nitro ou trifluorometilo;

   n representa o numero inteiro 1 ou 2; e

   Z representa um grupo lH-pirazolilo-1 ou lH-imidazolilo-1 ou um grupo de formula geral -NR^R?, na. qual R-^ e R? rex x

   presentam, cada um, um atomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior tendo o grupo fenilo eventualmente, como substituinte(s),

   X x

   1 ou 2 átomos de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcóxi inferior, nitro, trifluorometilo ou ciano, ou Re R2» considerados juntamente com 0 átomo de azoto adjacen te, podem representar um grupo heterocíclico escolhido no grupo constituido por 1-pirrolidinilo; 2,5-dimetil-

   pirrolidinilo-l; 2-metilpirrolidinilo-l; 1-piperidinilo; 4-substituído-piperidinilo-l; 4-morfolinilo; 1-piperazinilo; 4-substituido-piperazinilo; e 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo-1,

   e dos seus seis aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de compreender as fases de

   Fase A)- halogenação de um composto de formula geral

   na qual

   A representa um núcleo aromático, escolhido entre benzeno, naftaleno ou una piridina em qualquer das suas quatro posições, tendo qualquer dos núcleos eventualmente, co-, mo substituintes, um ou dois átomos ou radicais, represen tados pelo símbolo Y, escolhido(s) no grupo constituido por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou trifluorometilo, e

   E, R e n têm o significado definido antes, e R^ representa um atomo de hidrogénio ou um iao de neutralização de ácido,

   para se obter um halogeneto de acido de formula geral

   0-2

   na qual

   X representa um atomo de cloro ou de bromo e A, E, R, n e Y têm o significado definido antes,

   ou a sue base livre.

   Fase B)- ciclização no composto preparado na fase A) para se obter um composto de formula geral

   (CH ) 2 'n

   Ha

   na qual A, E, R, η, X e Y têm o significado definido antes na Pase A), tendo agora o núcleo A dois dos seus átomos de

   r r /

   carbono comuns com o núcleo oxazepinico ou tiazepinico.

   Fase C )- reacçao facultativa do composto preparado na. fase

   B) com urn agente de sulfuração para se obter uma azepinationa de ✓

   formula geral

   (0II₂)_n-X

   Ilb

   na qual A, E, R, n, Xe Y tem o significado definido antes. Ease D)- reacção do composto halogenado preparado na fase

   B) ou C) com um composto de formula geral

   ΖΗ

   na qual

   Z representa um grupo lH-pirazolilo-1 ou 1-H-imidazolilo-l ou um grupo de fórmula geral -MRjRg, na qual R^ e representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior, podendo o grupo fenilo ter eventualmente, como substituin te(s), 1 ou 2 átomos de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, trifluorometilo ou ciano, ou R^ e R2, considerados com 0 átomo de azoto adjacente,

   z

   podem representar um grupo heterociclico escolhido entre 1-pirrolidinilo; 2,5-dimetilpirrolidinilo-l; 2-metilpirro lidinilo-1; 1-piperidinilo; 4-substituido-piperidinilo-l;

   z

   4-morfolinilo; 1-piperazinilo; 4-substituido-piperazinilo-l; e 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo-l,

   para se obter um composto de fórmula geral

   na qual A, Ε, B, R, n e Y tem 0 significado definido antes na fase B) e

   Z tem 0 mesmo significado definido antes para 0 composto

   Z

   de formula geral ZH.

   Rase E)- reacçao facultativa de composto preparado na fase D), em que 0 simbolo B representa um atomo de oxigénio, com um agente de sulfuraçao para se obter um composto de formula geral

   na qual A, E, R, Ζ, n e Y têm o significado definido /

   antes,

   e

   Fase F)- reacçso facultativa de base livre de qualquer composto preparado nas fases D) ou E) com a) um acido aceitavel sob o ponto de viste farmacêutico, b) um halogeneto de alquilo inferior, ou c) um sulfato de alquilo inferior, para se obter um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico.
3. 3.- Processo de acordo com a. reivindicação 2, para a preparação de 2-[ 2- (dimetilamino)-etil J-2,3-dihidro-4-metil-l ,4~' -benzoxazepinons-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2,3-dihidro-4-metil-2-/’ 2-(4-morfolino )-etil _7^-d,4-benzoxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos

   F

   iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 4-benzil-'’, 3-dihidro-2-/^- 2- (4-morfolino)-etil _7^-l>4-benzoxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar composF

   tos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6. - Processo de acordo com ? reivindicação 2, par? a preparaçao de 4-benzil-'^{5 6 7},3-dihidro-2-/~2-(metilamino)-etil 7-1,4-benzoxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de

   EáOWiM J/jo

   vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2-£ 2-(dimetilamino)-etil _7-2,3-dibidro-4-metil-l,4-benzoxazepina-5(4H)tiona ou de ur seu sal aceitavel sob o ponto de visto farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar

   z

   compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 2, paro a preparaçao de 4~benzil-2-/~ 2-(dimetilamino)-etil_7~2,3-dihidro-l,4-benzoxazepinona-5(4K) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9. - Processo de acorâo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2,3-dihidro-4-metil-2-/~2-(4-morfolino)-etil.7-1,4-benzoxazepinona-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10, - Processo õe acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2-Z"2-(âimetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-metilnafto/”2,3^-f _7/"l,4 _7oxazepinona~5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11, - Processo de acorâo com a reivindicação 2, para a preparação de 2-[ 2-(dimetilamino)-etil J-2,3-dihidro-4-metilpirido/^- 3,2-f J7-1,4-oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    z

    utilizar comrostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12, - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a

    preparaçao de 2-/"2-(dimetilamino)-etil J-2,3-dihidro-4-metilpiridof3,2-f 7-1, 4-oxazepina-5(4R)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13.- Processo de acorâo com a. reivindicação 2, para a prenaraçao de 4-benzil-2,3-dihidro-2-/" 2-(4-morfolino)-etil 7^-l»4-benzoxasepina-5(4H)-tiona ou de um seu sol aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. 14·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2,3-dihidro-4-metil-2-/’ 2-(metilamino)-etil 7~l,4-benzoxasepinona-5(4K) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterisado pelo facto de se utilizar compostos

    r

    iniciais correspondentemente substituídos.
15. 15·“ Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2,3-dihidro-2-7 2-(4-hidroxi-4-fenil)-piperidiniletil 7-4-metil-l,4-benzoxazepina-5(4H)-tions ou de um seu sal . aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2,3-dihidro-4-n)etil-2-/’2-Z’l-(4-feníl-l,2,3,6-tetrahidro)-piridinil7-etil 7“l,4“benzoxazepina-5(4H)tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondeuz

    temente substituídos.
17. 17. - Processo de acorâo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 8-cloro-2-Z” 2-(dimetilamino)-etil J7~⁷,3-dihidro-4 -metil-l,4-benzoxazepina-5(4H)tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    Ismoo.l

    151

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
18. 18·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 8-cloro-2-7 2- (dimetilamino)-etil J-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    z

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
19. 19·- Processo de acordo com a. reivindicação 2, para a preparaçao de 7~bromo-2-2’2-(dimetilamino)-etil_7~2,3^-dihidro-4-met-il-l,4-benzoxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitável

    sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    ✓

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
20. 20. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2-C2-(dimetilamino)-etil7”2,3-dihidro-4-metilnafto

    C 2,l-f _7oxazepinona-5 (4E) ou de um seu sal aceitavel sob oponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliz

    zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
21. 21. - Processo de acordo com a reivindicaçeo 2, para a preparação de 2-/7 2-(dimetilamino)-etil7-2,3-dihidro-4-metilpirido /54,3-f 7-1, 4-oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pele facto de se

    z

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
22. 22. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2-/”2-(dimetilamino)-etil 7~2,3-dihidro-4-metilnafto L 2,3-f 771,4 7oxazepina-5 (4H)-tiona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    z

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
23. 23·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para, a preparaçao de 7-cloro-2-[ 2-(dimetilamino)-etil 7^-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitável sob o

    ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostas iniciais correspondentemente substituídos.
24. 24.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de metil-iodeto de 2-£ 2- (dimetilamino)-etil J-2,3~di3iidro-A-metilpirido/’ 3,2-f J£ 1,4 J-oxazepina-5(4H)-tiona, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenx

    temente substituídos.
25. 25·- Processo de acordo com ε reivindicação 2, para a preparaçao de 7-cloro-2-/" 2-(dimetilamino)-etil J-2,3-dihidro-4^_ -metil-l,4-benzoxazepina-5(4K)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    X

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
26. 26. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2-/” 2-(dimetilamino)-etil _7-2,3-dihidro-4^-metilnafto Z"2,l-f J£ 1,4 _7oxazepina-5(4H)-tions ou de um, seu sal aceitavel sob o ponto de vists farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    X

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
27. 27. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 7-£ 2-(dimetilamino)-etil .7-2,3-dihidro-7^-metoxi-4-metil-l,4-bensoxazepinona-5(41J) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar com

    X

    postos iniciais correspondentemente substituídos.
28. 28. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 7-bromo-?-£ 2-(dimetilamino)-etil _7“2,3-âihidro-4-metil-l,4-benzodiazepina-5(4R)-tiona. e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliX

    zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
29. 29·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2-/"2-(dimetilamino)-etil J-2,3-dihidro-4-nietilpirido £ 5,2-i 3£ 1,4 3~tiazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti-

    9

    lizar compostos iniciais correspondentemente subs tituidos.
30. 30. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2-/" 2-(dimetilamino)-etil ./-2,3-dihidro-4~metilpirido

    fe 5,2-fJL 1,4 ./tiazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
31. 31. - Processo de acordo com a reivindicação 2, pa.ra a preparação de 2-fe 2-(dimetilamino)-etil J7-2,3-dihidro-4-metilpirido

    fe 3,4-fJfe 1,4 ,7oxazepinona-5(4E) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo fa.cto de se utilizer compostos iniciais correspondentemente substituídos.
32. 32. - Processo de acordo com a reivindicação ?, para a preparação de 2-fe 2-(dimetilamino)-etil_7-2,3-dihidro-4-metilpiriâo

    fe5>,4-f _7Z”l,4 _7oxa.zepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitavel ' sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    X

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
33. 33. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara· çao de 2-(3-aminopropil)-2,3“dibidro-4-metilpirido/”3,2-f J fel, fej oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
34. 34·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2,3-dibidro-4-metil-2-Z’2-(4-morfolinil)-etil_7-pirido fe 3,2-fJfe 1,4 _7oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o nonto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
35. 35.~ Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara ção de 2,3-dihidro-4-metil-2-Z~2-(l-pirrolidinil)-etil J-pirido fe 3,2-f Jfe 1,4 Joxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti-

    7

    lizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
36. 36.- Processo âe acordo com a. reivindicação 2, para a preparação de 2-/72-(dibutilamino)-etil J-2,3-dibidro-4-metilpirido Z”5,2-f J£~L,4 7°xazepinona-5 (4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    z

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
37. 37·“ Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2-£ 2-(dietilamino)-etil J-2,3“dihiâro-4-metilpiriâo Z"5,2-f 7/71,4 7oxazepinona-5(4K) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
38. 38.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2,3-âihidro-4-metil-2-Z* 2-(l-piperidinil)-etil _7~pirido C 3 ,°-f l,4 7oxezepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitável sob

    o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiz

    lizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
39. 39·“ Processo de acordo com a reivindicação 2, par? a prepara· çao de 2,3-dibidro-4-metil-2-Z^_2-£ metil-(fenil-metil)-amino £-etil _7-piridoZ~ 5,2-f J£ 1,4 7°x^azePi^noria-5 (4H) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subsz

    tituídos.
40. 40. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara ção de 2,3-dihidro-4~metil-'^?-Z~ 2-(metilfenilamino )-etil 7-pirido

    £ fi, 2-f J£ 1,4 _7oxazepinona-5 (4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto ce vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
41. 41. - Processo de acordo com a. reivindicação 2, para a preparaçao de 2-£fi 2-(2,5-dimetil-l-pirrolidinil)-etil_7^_2,3-dihiâro-4-

    155

    -metilpiridoZ"3,2-f .7/7 1,4 _7oxazepinona-5 (4H) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subsX

    tituidos.
42. 42.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2,3-dihidro-4-metil-2-/72-(2-metil-l-pirrolidinil)-etil /-pirido/"3,2-fJ£ 1,4 77oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto

    X

    de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
43. 43·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2,3-dibidro-4-metil-2-/’2-(lH-pirazolil-l)-etil_7-pirido £ 3,2-f J£ 1,4 _7oxazepinona-5 (4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiX

    lizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
44. 44.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2,3-dihidro-2-/" 2-(lH-imidazolil-l)-etil/-4-metilpirido Z”3,7-f _7/“l,4 J7oxazepinona-5(4E) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
45. 45·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2-£ 2-(dimetilamino)-etil /-4-etil-2,3-dihidropirido /"3,2-f 27/71,4 7oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
46. 46.- Processo-de acordo com a reivindicação 2, para, a preparação de 2,3-âibiâro-4-etil-2-/^_2-(l-pirrolidinil)-etil^'-pirido

    Z"3,?-f _7Z"l,4 _7oxazepinona-5(4E) ou de um seu sal aceitável sob o

    ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utili156

    ζ

    zar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
47. 47. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2,3-dihidro-4-metil-2-/7 2-(4-morfolinil)-etil 7-pirido £ 3,2-f J£ 1,4 Joxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    z

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
48. 48. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a. preparação de 2-£ 2-(dibutilamino)~etil 7-2,3-dihidro-4-metilpirido

    £ 3,2-f J £ 1,4 7oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    z

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
49. 49·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de 2-£ 2-(dietilamino)-etil_7~2,3^-dihidro-4-metilpirido f 3,2-f _771,4 7oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    z

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
50. 50. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara çao de 2,5-dibidro-4-metil-2-72“(l-pirrolidinil)-etil 7“Pirido

    7 3,2-f 77l,4 7°x2zepina-5(4H)-tiona ou de um seu'sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
51. 51. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2,3~dihidro-2-72-(lH-imidazolil-1)-etil 7^-4~metilpirido 7 3,2-f 77 1,4 7oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    z

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
52. 52. - Processo âe acorâo com a reivindicacao 2, para a preparaçao de 2-7 2-(dimetilamino )-etil 7^-^“'^etil-2,3-dihidropirido

    7 3,2-f 77 1,4 7oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitável

    sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    152
53. 53·“ Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparaçao de ?,3-dibidro-4-metil-?-/”2-á^-metil-(fenilmetil)-amino J-etil 7“PiFÍdo/” 3,2-f 7/”1,4 _7-oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente

    substituidos.
54. 54.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2,3-dihidro-2-Z"2-(metilamino)-etil7^-4-metilpirido 0 5,2-f J0 1,47oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
55. 55·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 7-cloro-2,3-dihidro-4-metil-2-/’ 2-(l-pirrolidinil)-etil 7" -pirido/”3,2-f_7zCl,4J7-oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de viste farmacêutico, caracterizado pelo fa.cto

    F

    de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos
56. 56.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 7-cloro-?-/” 2-(dim.etilam.ino)-etil 7^-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ” 3,2-f 7/”1,4 7^_oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
57. 57·- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara ção de 2-/72-(dimetilamino)-etil 7-2,3-dihidro-4^_fenilmetilpiriâo /"3,2-f 7Z”1,4 7^-oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
58. 58.- Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de 2-/72-(dimetilamino)-etil/7-2,3-dibidropirido /”3,2-f/7

    /" 1,4 7~oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal aceitavel sob o ponto

    de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar

    compostos iniciais correspondentemente substituídos.
59. 59. - Processo de acordo com a reivindicação 1, pa.ra ε preparação de 2-/~3-(dimetilamino)-propil 7-2,5-dihidro-4-metilpirido £ 5,2-f J£ 1,4 7^-oxazepinona-5 (4H) ou de ur seu sal aceitavel sob o ponto de vists farmacêutico, caracterizado pelo facto de

    Z

    se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
60. 60. - Processo de acordo com a reivindic?-ç?o 1, para a preparação de 2-£ 3-(dimetilamino)-pr-pil J-2,3-dihidro-4-metilpirido Z" ?,?-f 7fl,4 7-oxazepina-5(4K)-tiona ou de um seu sal aceitavel sob o nor.to 0--- vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar Gompostos iniciais correspondentemente substituídos.
61. 61. - Processo de acordo com a reivindicação 2, pare a preparaçao de 7-cloro-2-Z" 2-(dimetilamino)-etil 7~2,5-dibidro-4-metilpiridoZ" 3,2-f 77 1,4 _7oxazepina~5 (4K)-tiona ou de um seu sal aceitável sob o pcnto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
62. 62. - Processo de preparaçao de oxazepinas arcmatícas ou betez z

    rociclicas de formula geral

    "Ί¹

    II

    na qual

    y y y

    A representa um núcleo aromatico ou heterociclico com dois

    y ay

    átomos de carbono comuns com o núcleo oxazepinico ou tiaz

    zepinico, escolhido entre benzeno, naftaleno e piridina

    ra y

    nas suas quatro posiçoes, tendo qualquer dos núcleos eventualmente, como substituinte(s), representado(s), pelo sim

    <5=

    ζ Ζ

    bolo Υ, um ou dois átomos de halogeneo ou radicais alouilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou trifluorometilo;

    z '

    Β θ F renresentam, cada um, um atomo de oxigénio ou de enxofre e podem ser iguais ou diferentes?

    R representa um radical alquilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos

    z

    de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior nitro ou trifluorometilo;

    z

    n representa, o numero inteiro 1 ou 2i

    z

    X=halogeno representa um atomo de cloro, ou bromo, ou um grupo cia.no,

    e dos seus sais de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de compreender as fases de^:

    - halogenaçao de um comnosto de formula geral

    na. qual A, E, R, _{n e} Υ tem ₀ significado definido antes, ex^Z < ~ zz

    cepto que os dois átomos de carbono do núcleo A _η50 estão li·

    z z z

    gados pelos núcleos oxazepinico ou tlazepinico e

    z z

    FU representa um atomo de hidrogénio ou um iao neu+ralizante

    z

    do sal de acido,

    < Z

    par? se obter um halogeneto de acido de formula geral

    I Α

    0-2

    ζ

    ITT

    na qual

    X representa cloro ou bromo, e

    A, E, n, R e Y têm· o significado definido antes,

    ou a sua base livre.

    Fa.se 2)- ciclização no composto preparado na fase l) para se obter uma oxazepinona ou tiazepinona de formula geral

    ITa

    na qual Λ, E, R, X, n e Y têm 0 significado definido na fase 1) tendo 0 núcleo representado pelo símbolo A dois átomos de carbono ccmuns com 0 núcleo oxazepinico ou tiazepinico.

    Fase 3)- quando necessária, reacçao do composto preparado na

    fase 2) com um. agente de sulfuraçao para se obter uma oxazepinatio*

    na ou uma tiazepinations de formula geral

    Ilb

    na qual A, E, R, X, Y e n tem o significado definido antes.

    Fase 4)- quando necessária, reacção do composto preparado na fase 2) com um cianeto de metal alcalino para se obter um comz

    posto de formula geral

    (ch_2)i.₂-ck

    llc

    na qual A, Ε, Y e R têm o significado definido na fase 2). Fase 5)- como alternativa, halogenação do composto preparado na fase 2) ou 4), de formula geral

    na qual E e R tem 0 significado definido antes e X representa um atomo de cloro ou de bromo ou um grupo ciano,

    com cloreto de sulfuriio, no seio de um dissolvente apropriado, paz

    ra se obter um composto de formula geral

    X representa um atomo de cloro ou de bromo ou um grupo ciano.

    162
63. 63 ·- Processo de acordo com 2. reivindicação 62, para a preparação de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil-1,4-benzoxazepinona-5(4H) ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente subsz

    tituidos.
64. 64·- Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparação de 4-benzil-^?-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-l,4-benzoxazepinona-5(4H) ou de um seu sal de adição de ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
65. 65·^- Processo de acordo com a reivindicação 6?, para a preparaçso de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilnafto/" 2,3-f JCl,4 3 oxazepinona-5 (411) ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
66. 66. - Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparação de 2-(2-cloroetil )-2,3-dihidro-4-metilpiriâo/".3,2-f _7Z* 1,4 7 oxazepinona-5(4K) ou de urn sou sal de adição de acido, caracteriza do nelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
67. 67. - Processo de acordo com a reivindicacao 62, para a preparação de 8-cloro-?-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxaze pinona~5(4K) ou de um seu sal de adiçao de ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente

    substituídos.
68. 68. - Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparação de 7-bromo-2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil-1,4-benzoxazepinona-5 (4H) ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    iõiãõTI 16?
69. 69·- Processo de acordo com s reivindicação 62, para a preparação de 7-cloro-?-(2-cloroetil)-2,3-diMdro-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5 (4H) ou de um seu sal de adiçao de ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
70. 70. - Processo de acorâo com a reivindicação 62, para a preparação de 2- (2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilnaftoá" 2,1-f J£ 1,4 _7 oxazepinona-5(4H) ou de um seu sal de adição de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponâentemente substituídos.
71. 71. - Processo âe acordo com a reivindicação 62, para a preparação de 2-(2-cloroetil)-2,3-dibidro-8-metoxi-4-metil-l,4-benzoxazepinona-5(4H) ou de um seu sal de adiçao de ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
72. 72. - Processo âe acorâo com a reivindicação 62, para a preparação de 2- (2-cloroetil)-2,3-dibidro-4-metil-l,4-benzoxazepina-,. -5(4K)“tiona ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
73. 73. - Processo de acorâo com a reivindicação 62, para a preparação de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ"3,2-f J7Z"l,4 £ oxazepina-5(4K)-tiona ou de um seu sal de adiçao de ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentez

    mente substituídos.
74. 74·“ Processo de acordo coro a reivindicação 62, para a preparação de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilnaftoZ"2,3-fJ£ 1,4£ oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal de adição de acido, ceracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

    164
75. 75. - Processo de acordo cor s reivindicacso 62, pare a preparaçao de 8-cl oro-2- (⁹-cloroetil )-2,5~dibj dro-4^- met il-1,4-benzoxazepins-5(4H.)-tion? ou de ur seu sei de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar corpostos iniciais correspondentemente substituídos.
76. 76. - Processo de acordo com a reivindicação 62, pera a preparação de 7-tromo-2-(7-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metil-l,4-benzoxszepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar corpostos iniciais correspondentemente substituídos.
77. 77. - Processo de acordo cor a reivindicação 62, par? a preparaçao de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilnafto7 2, l-f 77 1,4-7 oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar corpostos iniciais correspor.dentemente substituídos.
78. 78. - Processo de acordo cor a reivindicação 62, para a prepa-, ração de 2- (?-clcroetil)-2,3~d ihi dro-4-me tilpirido74,3-f _7L 1,4 7 oxazepinon?-5(4H) ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar corpostos iniciais correspondenterente substituídos.
79. 79·- Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparaçao de 7~cloro-2-(2-cloroetil)-2,3^-dihidro-4^-metil-l,4“benzoxazepina-5 (4H)-tíona. ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar corpostos iniciais correspondentemente substituídos.
80. 80.- Processo de acordo cor a reivindicação 6⁹, para a preparaçao de 2- (2-cloroetil )-2,3-dihidro-4-metilpirido74,3-f 77 1,4 7 oxa.zepina-5(4E)-tiona ou de um seu sal de adição de acido, caracte rizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
81. 81. - Processo de acorâo com a reivindicação 62, para a. preparação de 2- (2-cloroetil )-2,3-dihidro-7-metoxi-4-metil-l,4-benzoxazepina-S(4H)-tiona ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentez

    mente substituídos.
82. 82. - Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparaçao de 2- (2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ" 3,2-f J77l,4 J tiazeninons-5(4H) ou de um seu sal de adição de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
83. 83. - Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparação de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4^_metilpirido73,2-f _7Z” 1,4 _7 tiazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal de adição de ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden-z

    temente substituídos.
84. 84·- Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparação de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpirido7 3,4“f JE 1,4J oxazepinona-5(4K) ou de um seu sal de adiçao de ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
85. 85. - Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparaçao de 2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4~metilpirido73,4^_f_7Z" 1,4.7 oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal de adição de ácido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
86. 86. - Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparação de 2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-5-oxopirido7 3,2-f J[ 1,4 J

    99 tf

    oxazepina-?-propanonitrilo ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresz

    pondentemente substituídos.
87. 87. - Processo de acordo corr a reivindicação 62, para a. prepsraçco de 2-(2-cloroetil)-4-etil-2,3-dihidropirido/*3,2-f 7/"l»4 3 oxazepinona-5(4K) ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
88. 88. - Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparação de 2-(?-cloroetil)-4-etil-2,3-dihidropiridoZ7 3,2-f _7

    oxazepina-5(4H)-tiona ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondeuz

    temente substituídos.

    8?.- Processo de acordo com a reivindicação 62, para a preparaçao de 7-cloro-2-(2-cloroetil)-2,3-dihidro-4-metilpiridoZ~3,2-f J /"1,4_7oxazepinona~5(4K) ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon-, dentemente substituídos.
89. 90. - Processo de acordo com a reivindicação 62, para a. preparação de 7-cloro-2-(2-cloroetil)-2,3^_dihidro-4-metilpiriâo/’ 3,2-f J /1,4 _7oxazepina-5(4H)-tione ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
90. 91. - Processo de acordo com a reivindicacao 62, para a preparaçao de ⁹-(clorometil)-4~ciclohexil-2,3^-dihidro-piridoZ~3,2-f_7 fl,4 _7oxazepinona-5(4K) ou de um seu sal de adiçao de acido, caracterizado pelo facto de se utilizar .compostos iniciais correspondentemente substituídos.
91. 92. - Processo de preparação de compostos de formula geral

    na qual

    A representa um sistema cíclico aromático ou heterocíclico escolhido entre benzeno, um naftaleno ou uma piridina em qualquer das suas quatro posiçoes, podendo qualquer deles

    ter eventualmente, c^mo substituinte(s), um ou dois átomos

    /

    ou grupos, renresentados pelo simbolo Y, escolhidos entre

    ✓

    halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou trifluorometilo;

    R representa um grupo alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilalquilo inferior em que o núcleo fenílico pode ter eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior,

    nitro ou trifluorometilo;

    ✓

    n representa o numero inteiro 1 ou 2;

    X x

    X representa um atomo de cloro, bromo ou fluor; e E representa um átomo de oxigénio ou de enxofre,

    caracterizado pelo facto de se halogenar, de preferência com um halogeneto de tionilo, um composto de formula geral

    na qual

    A, E, R, Y e n têm o significado definido antes; e

    ζ

    representa uir ator ο

    sal âe acido.

    de

    hidrogénio

    ou iao

    1££

    neutralizonte do
92. 93·- Processo de preparaçao de compostos de formula geral

    (Cll₂)_n

    IVa

    02

    na qual

    z z *

    A representa um sistema cíclico aromatico ou heterociclico escolhido entre benzeno, um naftaleno ou uma piridina em qualquer das suas quatro posiçoes, podendo qualquer deles ter eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos

    z

    ou radicais, representados pelo símbolo Y, escolhidos entre halogeneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro e

    trifluorometilo

    R representa um gruoo alquilo inferior, cicloalquilo ou, fez z

    nilalquilo inferior em que o núcleo fenilico pode ter eventualmente, como substituinte(s), um ou dois átomos

    z

    de halogeneo ou radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro ou trifluorometilo;

    n representa o numero inteiro 1 ou 2;

    0

    il

    Ç representa um. grupo ciano ou -C-iíH^ ou um grupo de formula geral 0

    •í z

    -C-Rj , na qual R? representa um atomo de hidro* —- Z

    genio, um iao de neutralização de acido ou radical de esterificaçao; e

    z z

    2 representa um atomo de oxigénio ou de enxofre;

    caracterizado pelo facto

    a) âe se fazer reagir um composto de formula geral

    0-2

    na qual A, Ε, Y e Q tem o significado definido antes e K representa um. iao de neutralização de acido,

    com um composto de formula geral

    R

    na qual R e n tem o significado definido antes e

    X X

    w representa um atomo de halogeneo ou um grupo sulfonato de arilo ou sulfonato de alquilo;

    ou

    b) de se fazer reagir um composto de formula geral

    (Y)

    0-2

    na qual A, Q e Y tem o significado definido antes e halogeno representa um atomo de halogéneo

    com um composto de fórmula geral

    NaE

    ^(CM

    na qual E, R e n ter o significado definido antes.
93. 94.~ Processo de acordo com a reivindicação 93, para a preparação de 5-£ (l-metil-3-pirrolidinil)-oxi_7“2-naftalenocarboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
94. 95·- Process^ de acordo com a reivindicação 93, para a preparação do acido fi-£ (l-metil-3-pirrolidinil )-oxi 7^_2-n£ftalenocarboxílico ou do seu oxalato, caracterizado pelo facto de se utiz

    lizar corrostos iniciais correspondentemente substituidos.
95. 96.- Processo de acordo cor a reivindicação 93, para a preparação da 2-£ (l-metil-3-pirrolidinil)-oxi77-3-piridinacarboxilato de sodio ou d? sua base livre, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
96. 97·- Processo de acordo com a reivindicação 93, para a preparação da 1-£ (l-metil-3-pirrolidinil )-oxi 7~2-naftalenoca.rboxamida, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
97. 98.- Processo de acordo com a reivindicação 93, para a preparação do 3-/7 (l-metil-3-pirrolidinil)-oxi _7“4^-piridinacarbonitrilo ou do seu fumarato, caracterizado pelo facto dr se utilizar compos tos iniciais correspondentemente substituidos.
98. 99·- Processo de acordo com a reivindicação 93, pars a preparaçao do 1-£ (l-retil-3-pirrolidinil)-oxi7^-2-naftalenocarbonitrilo ou do seu oxalato, caracterizado pelo facto de se utilizar comz

    postos iniciais correspondentemente substituidos.