PL143324B1 - Method of obtaining novel heterocyclic exazepin derivative - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej heterocyklicznej pochodnej oksaze¬ piny, która stanowi pólprodukt do wytwarzania nowych aromatycznych lub heterocyklicznych 2,3-dihydro-l,4-oksazepin-5/4H/-onów oraz ich siarkowych analogów, w których aromatyczny skladnik wlaczony jest w pierscien oksazepiny i które sa podstawione w pozycji 2 rodnikami aminoalkilowymi o krótkim lancuchu, wykazujacym dzialanie przeciwhistaminowe i przeciw- alergiczne. 3-Arylo-l,4-benzoksazepin-5/4H/-ony podstawione na azocie oksazepiny rodnikiem ami- noalkilowym ujawnione zostaly w szwajcarskim opisie patentowym nr 505 850 (C. A. 75,98600 s).Przemiane flawanonów w benzoksazepinony podstawione w pozycji 2 rodnikiem fenylowym opisali Levai, A. i Bognar, R.Top.Flavanoid Chem. Biochem. Proc. Ilung. Bioflavonoid Symp. 4th Ed. 1973 (opubl. 1975) 119-23 (C. A. 85,79098 n). Tionowe pochodne otrzymano przez traktowa¬ nie picciosiarczkiem fosforu.Niektóre chemiczne zwiazki posrednie, podstawione w pozycji 1 i 3 fenoksypirolidyny, takie na przykladjak l-metylo-3-/2-karbamylofenoksy/pirolidyna, l-benzylo-3-/2-karbamylofenoksy/- pirolidyna i l-metylo-3-/2-karboksyfenoksy/pirolidyna ujawnione zostalyjako nowa klasa zwiaz¬ ków w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 577 415.Oksazepina wytwarzana sposobem wedlug wynalazku, okreslonajest wzorem 2e, w którym E oznacza atom tlenu, R oznacza grupe metylowa, X oznacza atom chloru. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez sole addycyjne z kwasami zwiazku o wzorze 2e. Sole addycyjne z kwasami moga byc tworzone zarówno przez silne jak i slabe kwasy. Reprezentatami silnych kwasów sa kwas solny, siarkowy i fosforowy.Reprezentatami slabych kwasów sa kwas fumarowy, maleinowy, bursztynowy, szczawiowy, cytrynowy, winowy, cykloheksanowy i podobne.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2d, w którym E, R i X maja znaczenie jak okreslono powyzej dla wzoru 2e, poddaje sie reakcji chlorkiem surfurylu w rozpu¬ szczalniku organicznym takim jak dimetyloformamid. Schemat przedstawiony na rysunku ilus¬ truje sposób wedlug wynalazku.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia pólprodukty do wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A/Y/ 0-2 oznacza grupe 7-Cl-pirydo[3,2-f], B i E oznaczaja tlen, n2 143 324 oznacza 1-2 Z oznacza grupe -NR1R2, w której R1 R2 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa i fenylo-nizszoalkilowa ewentualnie podstawiona, badz R1, R2 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza reszte heterocyklicznej aminy lub Z oznacza grupe 1-H-pirazol-l-ilowa lub lH-imidazol-1-ilowa. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwale- giczne i przeciwhistaminowe, które wykazano w toku badan na swinkach morskich. Sposób badania stanowi modyfikacje procedury, jaka opisali Tozzii inni (Agents adn Actions, Vol. 4/4, 264-270, 1974) i przebiega jak nastepuje. Swinki morskie trzymane w oddzielnych klatkach glo¬ dzono przez 18-24 godziny: w tym okresie dostawaly wode bez ograniczen. W dniu badania zwierzetom w grupach po 3 sztuki wstrzykuje sie sródotrzewnowo 30 mg/kg badanego zwiazku przygotowanego w odpowiednim nosniku. W 39 minut pózniej w skrajna zyle uszna wstrzykuje sie histamine w dawce 1,2 mg/kg/ = 2 X LD99/. Przezycie swinek morskich przez 24 godziny stanowi dowód czynnosci przeciwhistaminowej. Jesli nosnik stosowany do badanego zwiazku jest inny niz woda, to jego dzialanie jest kontrolowane przez próbe kontrolna z podawaniem go w tej samej ilosci. Na podstawie krzywych reakcji na podana dawke mozna okreslic wielkosc dawki zabezpie¬ czajacej przed smiercia 50% zwierzat (PD50).Wynalazek ilustruje nastepujacy przyklad.Przyklad. Wytwarzanie 7-chloro-2-/2-chloroetylo/-2,3-dihydro-4-metylopirydo [3,2-f] - [l,4]oksazepin-5/4H/-onu. Próbke 10g (0,136mola) chlorowodorku 2-/2-chloretylo/-2,3-di- hydro-4-metylopirydo[3,2-f] [l,4]oksazepin-5/4H/-onu rozpuszczono w dimetyloformamidzie (150 ml) i ogrzano do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie w ciagu 40-50 minut wkroplono 20 g (0,148 mola) chlorku surfurylu. Po dodaniu SO2CI2 mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez 30 minut. Po ochlodzeniu zawartosc kolby podzielono pomiedzy wode (150 ml) a benzen (150 ml). Warstwe benzenowa oddzielono, a warstwe wodna ekstrahowano dodatkowa iloscia benzenu (2X50 ml). Benzenowe ekstrakty polaczono i przemyto rozcienczonym wodnym roztworem wodorotlenku potasowego (2 X50 ml, a nastepnie rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego (2 X 50 ml). Warstwe benzenowa wysuszono nad siarczanem sodowym i zatezono na wyparce obrotowej (okolo 70°C, pompa wodna), otrzymujac 2,61 g surowego materialu. Surowy material rekrystalizowano z eteru izopropylowego, otrzymujac 1,25 g (12,6% krysztalów i kolorze zblizonym do bialego, temperatura topnienia 78-79°C.Analiza elementarna dla C11H12N2O2CI2: obliczono: C 48,02 H 4,40 N 10,18 znaleziono: C 48,07 H 4,53 N 10,10 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej heterocyklicznej pochodnej oksazepiny o wzorze 2e, w którym E oznacza atom tlenu, R oznacza grupe metylowa, A oznacza atom chloru, orazjej soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2d, w którym E, R i X maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorkiem sulfurylu w rozpuszczalniku.143324 E-v(CH2)n-Z ;'A \ l (Y) y~'^t m0-2 B R WZÓR 1X I i 143324 er o N 0) X i 7 £ (U o *¦»— o o .E CO "O "O Cs) N Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej heterocyklicznej pochodnej oksazepiny o wzorze 2e, w którym E oznacza atom tlenu, R oznacza grupe metylowa, A oznacza atom chloru, orazjej soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2d, w którym E, R i X maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorkiem sulfurylu w rozpuszczalniku.143324 E-v(CH2)n-Z ;'A \ l (Y) y~'^t m0-2 B R WZÓR 1X I i 143324 er o N 0) X i 7 £ (U o *¦»— o o .E CO "O "O Cs) N Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL