KR850000241B1

KR850000241B1 - 치환된 티에노벤조디아제피논 화합물의 제조 방법

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Publication number: KR850000241B1
Application number: KR1019810001564A
Authority: KR
Inventors: 닥터폴커피갈라; 리하르트 리델 닥터; 게오르그 라이너 닥터; 쿠르트 클렘 닥터
Original assignee: 비크굴덴롬베르그. 헤미쉐 파브릭 게젤샤프트 미트 베슈랭크터 하프퉁; 닥터 허버트 수히, 구스타프뵐플
Priority date: 1980-05-07
Filing date: 1981-05-06
Publication date: 1985-03-12
Also published as: DE3163361D1; PT72982A; FI66002B; FI814028L; PL231003A1; DK157872B; NO820025L; IL62792A; DK157872C; GR82676B; AU7019881A; PT72982B; FI66002C; HK6890A; IL62792A0; NO156753C; IE810997L; YU116181A; HU182712B; NZ197017A

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 티에노벤조디아제피논 화합물의 제조 방법

본 발명은 치환된 트리시클릭 티에노 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 제조되는 화합물은 의약제조 및 제약산업적인 면에서 중간물로 이용된다. 궤양 및 액분비 억제작용은 독일연방 비심사 특허명세서(DEOS) 제1,795,176 호에 디벤조 디아제피논에 기인한다. 항억제성 및 진통작용을 지닌 치환벤조 디아제피논은 미합중국 특허명세서(US-PS) 제3,953,430호에 공지되어 있다. 또한 진통작용을 지닌 치환 티에노 벤조디아제핀은 미합중국 특허 명세서 제4,168,269호에 서술되어 있다. 현재 새로운 약리학적 작용을 지닌 티에노벤조디아제핀류를 발견하게 되었다. 본 발명은 하기식(I)의 치환된 티에노 벤조디아제피논 혹은 이것의 산부가염의 제조방법에 관한것이다.

상기식에서,

R¹은 수소 혹은 1에서 4탄소 원자의 알킬라디칼이고,

R²은 할로겐원자 혹은 R¹라디칼중의 하나이며,

R³은 할로겐원자 혹은 -N(R⁴)R⁵기이고,

R⁴는 1-4개의 탄소원자의 알킬라디칼 혹은 3-5개의 탄소원자의 알케닐라디칼이고,

R⁵는 R¹라디칼의 하나 혹은 - (CH²)m-N(R⁶)R⁷기이고,

R⁴와 R⁵는 질소원자와 함께 결합하여 모르폴리노기,

핵사하이드로 아제핀-1-일기, 피롤리디노기, 피페리디노기, 헥사하이드로 아제핀-1-일기, 4번 위치에 메틸, 에틸 혹은 벤질기로 치환된 피페라진-1-일기, 2,4-디메틸-피페라진-1-일기, 혹은 4위치에 메틸 혹은 에틸기로 치환된 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일을 형성하며,

R⁶는 1-4개의 탄소원자의 알킬기이고,

R⁷은 1-4개의 탄소원자의 알킬기이고,

A는 1-5개의 탄소원자의 직쇄 혹은 가지상 알킬렌기이고,

m은 2 혹은 3이다.

1-4 탄소원자의 알킬라디칼은 메틸,에틸,프로필,이소프로필,2차-부틸,이소부틸, 3차-부틸 및 n-부틸라디칼이며, 알킬라디칼중에서 메틸라디칼 및 에틸라디칼이 R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶의 경우에 있어서 바람직하다. 특히 메틸라디칼이 R¹과 R²의 알킬라디칼에 있어서 바람직하다.

알릴라디칼 및 2-메트 알릴라디칼은 3-5탄소원자의 알케닐라디칼로 언급 될 수 있다.

R²에 있어서 할로겐원자 L는 브롬원자 특히 염소원자이다. R³에 있어서 할로겐원자(Hal)은 요오드,브롬 특히 염소원자이다. 1-5탄소원자의 알킬렌기는 트리메틸렌,테트라메틸렌,프로필렌 및 에틸메틸렌기,에틸렌기 및 메틸렌기이다.

산부가염도 적합한 염이 된다. 일반적으로 사용되는 약리적으로 허용될 수 있는 무기 및 유기산의 염이 특히 바람직하다. 약리적으로 허용되지 않는 염은 공지방법에 의해 약리적으로 알맞는 염으로 전환될 수 있다. 약리적으로 허용되는 염은 수용성혹은 불용성 산부가염으로써, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 질산염, 아세테이트, 벤조에이트, 하이벤제이트[2-(4-히드록시벤조일)-벤조에이트], 펜디조에이트[2-(2'-히드록시-4-비페니릴)-카르보닐-벤조에이트], 프로비오네이트,부티레이트,설포살티실레이트,라우레이트,옥살레이트,암소레이트[(4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설포네이트)], 엠보네이트[4,4'-메틸렌-비스-(3-하이드록시-2-나프토에이트)], 메트엠보네이트[4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-나프토에이트)], 스테아레이트, 2-하이드록시-3-나프토에이트 밑 3-하이드록시-2-나프토에이트 및 특히 염화수소, 인산염, 황산염, 시트레이트, 글루코네이트, 말리에이트, 말레이트, 푸마레이트,숙시네이트, 타르타네이트, 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 메실레이트(메탄설포네이트) 및 아미도설포네이트 이다.

하기식(I^*)의 치환된 티에노벤조디아제피논은 본 발명 화합물의 실시예 중의 하나이다.

상기식에서,

R^1*은 수소원자, 메틸혹은 에틸라디칼이며,

R^2*은 염소원자 혹은 R¹중의 하나이며,

R^3*는 염소원자이고,

A^*는 1 또는 2탄소원자의 직쇄 혹은 측쇄알킬렌기이다. 실예에 있어서, 상기식(I^*)의 화합물중에서 대표적인 화합물은 R^1*가 수소원자 혹은 메틸라디칼이며, R^2*는 수소원자 혹은 메틸라디칼이며 A^*는 메틸렌기의 화합물이다.

특히 바람직한 화합물은 R^1*및 R^2*가 수소원자이며, A^*가 메틸렌기인 화합물이다.

하기식 I^**의 치환된 티에노벤조디아제핀 및 이것의 산부 가염도 또한 본 발명화합물의 실예이다.

상기식에서,

R^1**은 수소원자 혹은 메틸 혹은 에틸라디칼이고,

R^2**는 염소원자 혹은 R^1**중의 하나이며,

R^3**는 -(R^4**) R^5**기이고

R^4**는 1-4 탄소원자의 알킬라디칼 혹은 3 혹은 4탄소원자의 알케닐라디칼이며,

R^5**는 R^4**과 같거나 혹은 -(CH₂)_m**-N(R^6**)R^7**이거나, 혹은 R^4**및 R^5**가 질소원자와 결합하여 모르폴리노기, 피롤리니도기,피레리디노기,헥사하이드로 아세틴-1-일기, 메틸, 에틸 혹은 벤질기로 4위치에 임의로 치환된 피페라진-1-일기, 2,4-디메틸-피페라진-1-일기 혹은 메틸 혹은 에틸기로 4위치에 치환된 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일기를 형성하며, R^6**는 메틸 혹은 에틸기이며,

R^7**는 메틸 혹은 에틸기이며,

m^**는 2 혹은 3이며,

A^**는 1 혹은 2탄소원자의 직쇄 혹은 측쇄 알킬렌기이다.

상기식(I^**)의 대표기는 R^**은 수소원자, 메틸 혹은 에틸라디칼이며, R^2**는 염소원자 혹은 R^1**중의 하나이며 R^4**는 메틸 혹은 에틸라디칼이며, R^5**는 R^4**와 같거나 혹은 -(CH₂)_m**-N(R^6**)R^7**이거나 혹은 R^4**와 R^5**는 질소원자와 함께 결합하여 피롤리디노, 피페리디노 혹은 헥사하이드로 아제핀-1일 라디칼을 형성하며, R^6**와 R^7**은 메틸 혹은 에틸라디칼이며 m^**은 2이고 A^**는 메틸렌기이다. 또한, 상기(I^**)의 화합물 및 그 약리학적 산부가염에서 대표적인 기는 R^1**이수소원자, 메틸 혹은 에틸라디칼이고, R^2**가 염소원자 혹은 R^1**과 동일하고, R^4**와 R^5**는 질소원자와 함께 결합하여 4번위치에 메틸 ,에틸 혹은 벤질기로 치환된 피페라진-1-일, 2,4-디메틸피페라진-1-일기 혹은 4위치에 메틸 혹은 에틸기로 치환된 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일이며 A^**메틸렌기일때이다.

상기식(I^**)의 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 산부가염에서, 바람직한기는 R^1**이 수소원자 혹은 메틸라디칼이고, R^2**가 수소원자 혹은 메틸라디칼이고, R^4**와 R^5**가 질소원자와 함께 결합하여 4위치에 메틸기로 치환된 피페라진-1-일기이며 A^**가 메틸렌기 일때이다.

본 발명에 따라 얻을 수 있는 화합물은 하기와 같다.

1) 9,10-디하이드로-4-[2-(디n-디프로필아미노)-프로피오닐]-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온,

2) 4-[4-(디-n-부틸아미노)-부티릴]-9,10-디하이드로-4-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

3) 4-[2-(디에틸아미노)-프로피오닐]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

4) 4-[5-(디이소프로필아미노)-발레릴]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

5) 4-[디이소부틸아미노아세틸]-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

6) 4-[N-n-부틸-t-부틸아미노아세틸]-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

7) 4-[4-(디알릴아미노)-부티릴]-9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

8) 4-[디-2차-부틸아미노아세틸]-9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

9) 4-[2-(N-에틸-n-부틸아미노)-프로피오닐]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

10) 9,10-디하이드로-3-메틸-4-[N-메틸-2차-부틸아미노아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

11) 9;10-디하이드로-4-[5-(N-메틸-N-부틸아미노)-발레릴]-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

12) 9,10-디하이드로-4-[2-피페리디노프로피오닐]-4H-티에노[3,4-b][1,5]-벤조디아제핀-10-온,

13) 4-[4-(헥사히드로아제핀-1-일)-부티릴]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

14) 4-[3-(디-n-부틸아미노)-프로피오닐]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

15) 4-[3-(디알릴아미노)-프로피오닐]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

16) 4-[3-(디-2차-부틸아미노)-프로피오닐]-9,10-디히드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

17) 4-[3-(N-n-부틸-3차부틸아미노)-프로피노닐]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

18) 4-[3-(N-에틸-n-부틸아미노)-프로피오닐]-9,10-디하이드로-4H -티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

19) 9,10-디하이드로-4-[3-(N-메틸-2차-부틸아미노)-프로피오닐]-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

20) 9,10-디하이드로-4-[3-피페리디노프로필]-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

21) 4-[3-(헥사하이드로아제핀-1-일)-프로피오닐]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

22) 9,10-디하이드로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)-아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

23) 9,10-디하이드로-3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)-아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

24) 9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)-아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온,

상기 화합물의 약리적으로 허용되는 염도 본 발명에 포함되며, 상기 화합물중에서 (22)-(24)의 화합물 및 약리적으로 허용되는 그 염이 바람직하다.

상기식(I)의 치환된 티에노-벤조디아제피논과 이것의 산부가염 및 실예의 상기식(I^*)과 (I^**)는 상업상 이용하기에 바람직한 특성을 보여준다. R³이-N(R⁴)R⁵기이고, R⁴와 R⁵는 상기에서 서술한 대로인 치환된 티에노-벤조디아제피논 및 실예의 상기식(I^**)의 화합물은 온혈동물의 위와장에 우수한 보호작용을 보여주는데, 예를 들면 위궤양의 진행을 억제하는 작용을 한다.

독성이 낮고 부작용이 적으므로 치료 범위가 광범위하다. R³가 할로겐 원자인 상기식(I)의 치환된 벤조디아제피논 및 실예의 상기식(I^*)의 화합물은 약리학적으로 유용하며 치료학적으로 유용한 본 발명에 따라 얻어지는 화합물의 제조시 유요한 중간 생성물이다.

약리학적으로 활성인 치환티에노벤조디아제피논 및 약리학적으로 알맞는 산부가염의 좋은 활성은 인체의학과 수의학적 면에서 위 혹은 장의 장해로 인한 질병치료에 유용한 의약품으로 사용된다. 예를들면, 동물과 인간에 있어서 급성 및 만성궤양, 십이지장궤양, 위산과다증의 치료에 사용된다.

이러한 약물들은 공지된 방법에 의해 제조된다. 약품으로서, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 그 자체로 혹은 알맞는 제약학적 부형제와 함께 사용된다. 만일 새로운 제약학적제형에 본 발명의 화합물과 제약학적 부형제가 함유되어 있다면, 이 혼합물에서 활성화합물의 농도는 총혼합물의 중량에 대해 0.5에서 95, 바람직하게는 15에서 75퍼센트이다. 약물은 경구,직장 혹은 비경구(정맥내, 근육내, 피하)용의 투여방식으로,정제, 당의정, 갭슐, 좌약, 분말, 입자, 용액, 에멀젼 혹은 서스펜젼으로 제형되어 투여된다.

일반적으로, 경구투여시 활성화합물의 일일 투여량은 몸무게(kg)당 0.01과 5mg, 바람직하게는 0.05와 2.5mg, 특히 0,1과 1.5mg 이다.

제약학적제형은 본 발명에 따르는 화합물과 고체,반고체 혹은 용액형태의 부가제 혹은 희석제로 쓰이는 무독성의 제약학적 부형제로 구성되어 캡슐, 정제, 향낭 및 다른용기에 충전된 형태로 제형된다. 부형제는 보조제,감미제,향신제,착색제 혹은 보존제 등으로 신체의 약물흡수 촉진자로서 작용한다. 만일, 본 발명에 따른 화합물 및 이의산부 가염이 상술의 질병치료에 사용되는 경우, 제약학적 제형은 다음과 같은 약물의 종류에서 하나이상의 약리학적 활성성분을 함유하고 있다. 제산제에 있어서, 수산화알루미늄 및 마그네슘 알루미네이트형태;H2-브록커(예:시메티딘)과 같은 분비억제;메토클로로프라미드, 브로모프리드 및 티아프리와 같은 위 및 장 치료제;벤조디아제핀(예:디아제판)과 같은 안정제;비에타미베린 및 카미로핀과 같은 진경제;옥시페니실리민 및 펜카르브아미드와 같은 콜린억제제; 아릴아세트산 아릴프로피온산,헤테르아릴아세트산,헤테로 아릴프로피온산, 벤조디아진카르복스 아미드디옥사이드, 피라롤리디온 및 퀴나졸린(예 이부프로팬, 나프록센, 디클로로페낙, 펜부펜, 인도메타신, 론 아졸락, 수독시캄, 피록시캄, 페닐부타존, 부마디존칼슘 및 프로쿠아존과 같은 비스테로이드 카올리파포제 및 테트라카인 및 프로카인과 같은 국소마취제 ; 및 알맞는 효소 비타민 및 아미노산.

본 발명의 공정은 하기식(II)의 티에노벤조디아제피논을 아실화한 후 아민화하고 형성된 염기를 산부가염으로 전환시키거나 형성된 산부가염을 유리염기 또는 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 단계로 구성된다.

상기식에서,

R¹과 R²는 상기의 정의와 같다. 아실화와 아민화는 공지된 방법에 의해 실시된다.

R²가 Hal인 상기식(I)의 티에노벤조디아제피논을 제조하기위하여,R¹과 R²가 상기 정의와 같은 상기식(II)의 출발화합물 혹은 산부가염을 하기식(III)의 화합물 또는 하기식(IV)의 화합물과 반응시킨다;

Hal-A=CO-Hal' (III)

Hal-A-CO₂O (IV)

상기식에서,

Hal 및 Hal'는 할로겐원자이며, A는 1-5개의 탄소원자의 알킬렌기이다.

상기 아실화는 용매의 부재하, 바람직하게는 불활성용 매화의 실온 또는 승온의 온도에서 실시되며, 최대 온도는 용매의 비점이며 보조염기 또는 아실화촉매하에서 실시되는 것이 바람직하다. 상기식(III)의 산 할라이드는 상기식(IV)의 산무수물보다 바람직하다. 클로로아세틸콜로이드가 바람직한 상기식(III)의 산할라이드이며 상기식(IV)의 산무수물로서는 클로아세트산 무수물이 바람직하다. 알맞는 용매는 톨루엔, 크실렌 혹은 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 디이소프로필에테르, 디옥산과 같은 사슬형 혹은 환형에테르; 디클로로에탄과 같은 염화탄화수소 및 피리딘,아세토니트릴 혹은 디메틸포름아미드와 같은 용매이다. 알맞는 보조염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 혹은 피리딘과 같은 차유기염기;무수 알카리 금속 탄산염 혹은 이탄산염, 혹은 알카리토금속 탄산염 혹은 -이탄산염, 혹은 알카리금속 산화물과 같은 무기염기이다. 가능한 아실화촉매는 이미다졸, 피리딘 혹은 4-디메틸아미노피리딘이다.

상기식(I)의 중간생성물의 제조공정은 상기식(II)의 티에노벤조디아제피논을 상기식(III) 혹은 (IV)와 아실화하는 단계로 구성된다.적합한 출발물질은 상기식(I^*)의 중간생성물의 제조에 사용된다.

R¹, R²및 A가 상기 정의와 같으며 R³가 -N(R⁴)R⁵인 상기식(I)의 치환된 티에노벤조디아제피논을 제조하기 의하여, R³가 Hal인 상기식(I)의 반을물을 하기식(V)의 2차아민과 반응시킨다.

HN(R⁴)R⁵(V)

상기식에서,R⁴,R⁵은 상기의 정의와 같다.

최소한 2몰의 상기식(V)의 이차아민 혹은 1-2몰의 상기식(V)의 이차아민(V) 및 보조염기와 함께 0°내지 용매의 끓는점 사이온도의 불활성용매에서 아민화를 행한다. 가능한 용매는 염화메틸렌, 클로로포름 혹은 디클로로에탄과 같은 염화탄소수소류 ;디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 혹은 디옥산과 같은 사슬 혹은 환형에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌,클로로벤젠 혹은 피리딘과 같은 방향족 탄화수소;아세톤과 같은 케톤;아세토니트릴 혹은 디메틸포름아미드 등이다. 적합한 보조염기는 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, 디에틸아닐린 혹은 피리딘과 같은 3차유기염기, 알카리금속탄산염 혹은-중탄산염, 혹은 알카리토금속 탄산염 혹은 중탄산염, 혹은 알카리토금속 수산화물 혹은-산화물이다. 반응은 알카리 금속요오드화물로 촉진될 수 있다. 반응시간은 사용된 상기식(V)의 아민의 양과 성질에 따라서 15분-80시간이다. A가 2-5탄소원자의 알킬렌기인 출발 화합물이 반응하는 경우에, 반응은 H-Hal이 분해되면서 진행되며, 임의로 유리될 수 있는 중간형성의 알케닐 화합물은 상기식(V)의 이차아민과 반응되어 동일한 최종생성물을 산출한다.

R¹, R²및 A가 상기와 같으며 R³가-N(R⁴)R⁵인 상기식(I)의 치환된 티에노벤조디아제피논을 제조하기위하여, 상기식(II)의 티에노벤조디아제피논을 하기식(IX)화합물로 아실화하고 생성물을 산부가염으로 전환시킨다;

Z-CO-A-N(R⁴)R⁵(IX)

상기식에서,

A, R⁴및 R⁵는 상기의 정의와 같으며,

Z는 이탈기이다.

상기식(II)의 화합물과 상기식(IX)의 산유도체와의 반응은 공지의 방법에 따라 실시된다. 이탈기 Z는 이탈기 Z가 결합한 카르보닐기와 함께 반응성 카르복실산유도체를 형성한다. 적합한 반응성 카르복실산 유도체는 산할라이드,에스테르 및 무수물이며 포스포러스 옥시클로라이드, 혹은 클로로포르메이트와 같이 산염화물과 대응하는 산(Z=OH)의 염으로부터 형성된다. 반응은 강무기산(특히 클로로포스 포르산)과 상기식(IX)의 혼합무수물로 실시되는 것이 바람직하며, 또한 산결합체(양성자 수용체)의 존재하에 실시되는 것이 바람직하다.

적합한 양성저 수용체는 탄산나트륨 혹은 중탄산칼륨과 같은 알카리금속탄산염 혹은 중탄산염 ; 피리딘, 트리에틸아민 혹은 에틸디이소프로필아민과 같은 3차 유기아민 ;혹은 나트륨수화물이다. 반응은 디메틸포름아미드와 같은 불활성용매의 존재하에서 -25℃-50℃의 온도로 실시하는 것이 바람직하다. R¹,R²및 A는 상기 정의와 같으며 R³가 -N(R⁴)R⁵이며 R⁴와R⁵가 결합된 질소 원자와 함께 4위치에 메틸 혹은 에틸기로 치환된 피페라지닐 -1-일기, 4위치에 메틸 혹은 에틸기로 치환된 헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일인 상기식(I)의 치환된 티에노벤조디아제피논을 제조하기 위하여, 하기식(X)의 피페라지닐티에노벤조디아제피논을 메틸화 혹은 에틸화한다.

상기식에서 R¹,R²및 A는 상기 정의와 같으며 n은 2-3이다.

메틸화 또는 에틸화는 공지된 방법에 따라 행한다. 적합한 메틸화 또는 에틸화시약은 하기와 같다.

Houben-Wegl Volume XI/1 pages 24ff, and 205ff., George Thiemeverlag, Stuttgart(1957)에 명시된 바와 같이 산결합체(양성자수용체)의 존재하에 0℃-50℃의 함수 또는 무수의 매체에서 반응되는 황산,인산 또는 P-톨루엔설폰산과 같은 강산의 메틸 및 에틸에스테르, 메틸할라이드 또는 에틸할라이드; 포름알데히드 또는 아세트알데히드와 환원제(예 아연 또는 염산으로부터의 발생기수소, 백금 또는 라니니켈과 같은 수소화촉매하의수소, 소디움브로 하이드 라이스 또는 소디움시아노브로하이드라이드와 같은 착화금속하이드라이드 또는 포름산)와의 혼합물(환원성알킬화방법).

상술된 환원성 알킬화 방법에 대해서는

Houben-Wey1, Volume XI/1, pages 602ff., Georg-Thieme-Verlag, Stuttgrt(1957); W.S.Emerson,Organic Reactions, Volume 4, pages174ff., John Wiley and Sons, New York (1948);M.L. Moore,idid, Volume 5, pages 301ff, (1949);C.A. Buehler, D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, Volume 1, pages 424-429(1970), Volume 2, pages403-407(1977), John Wiley and Sons, New York; S.R. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparations, Volume 1, pages 345ff.(1968) Academic Press, New York.

명시되어 있다. 메틸화는 환원성 메틸화로서 실시되는 것이 바람직하다.

상기식(I)의 약리학적으로 활성인 티에노벤조디아제피논의 제조 공정은 R³가 Hal인 상기식(I)의 화합물과 반응시키거나 상기식(II)의 티에노벤조디아제피논을 상기식(IX)의 산유도체로 아실화 하거나 상기식(X)의 화합물을 메틸화 또는 에틸화한후 결과의 염기를 약리학적으로 허용되는 산부가 염으로 전환시키거나 또는 결과의 산부가염을 유리염기로 또는 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 단계로 구성된다.

산부가염은 원하는 산을 함유하고 있는 물, 아세톤, 에탄올 혹은 프로판올과 같은 알칸올, 디에틸에테르 혹은 테트라하이드로 푸란과 같은 사슬형 혹은 환형에테르의 용매에 결과의 유리염기를 용해함으로써 얻어진다. 염은 여과처리, 산부가염에 대한 비-용매로의 침전 혹은 용매의 증발처리로 유리될 수 있다. 염은 다른염, 예를들어 알맞은 산부가염으로, 염을 염기전환한후 이염기를 또 다른 산과 반응시킴으로써 전환시킬 수 있다. 또한, 결과의 염은 유리염기, 예를 들어 수산화나트륨 혹은 수산화칼륨으로 알카리화하여 전환시킬 수 있으며 유리염기는 클로로포름 혹은 티에틸에테르 혹은 톨루엔과 같은 물과 혼합되지 않은 용매로의 용매추출에 의해 유리될 수 있다.

상기식(II)의 출발 화합물의 제조는 다음 반응 순서에 따라서 US-PS 제3,953,430호와 유사한 방법으로 실시될 수 있다.

페닐렌디아민(VI)을 테트라하이드로티오펜카르복실산 유도체(VII)와 톨루엔과같은 불활성용매에서 가열하면서 테트라하이드로 티에노 벤조디아제피논(VIII)가 형성되도록 반응시킨다. 단, 상기식(VIII)의 화합물에서 R¹은 위와 같으며 R^2a는 수소원자 혹은 1에서 4탄소원자의 알킬기이며 R⁸은 수소원자혹은 1에서 5탄소원자의 알킬기이다. 다음, 상기식(VIII)화합물을 디메틸포름아미드에서 N-브로모 숙신이미드와 같은 알맞은 탈수소체로 처리함으로써 상기식(IIa)의 디하이드로티에노벤조디아제피논이 제조된다. R^2a가 수소원자인 상기식(IIa)의 화합물은 적합한 할로겐화제로 브롬화 또는 염소화에 의해 R^2b가 염소 혹은 브롬원자인 할로겐유도체(IIb)로 전환시킬 수 잇다.

상기식(IX)의 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기식(X)의 피페라지노티에노벤조디아제피논 R³가 Hal인 상기식(I)의 화합물과 적합한 상기식(V)의 아민, 즉 피페라진 혹은 호모피페라진을 아민화 공정에 따라 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 하기식(II^*),(III^*)및(IV^*),(II^**),(III^*),(IV^**),(IX^**)및(X^**)의 화합물은 각각 상기식(I^*)및(I^**)의 화합물의 제조에 사용된다.

상기식에서,

R^1*은 수소원자, 메틸라디칼 또는 에틸라디칼이며,

R^2*는 염소원자이거나 상기 R^1*의 중의 하나이며,

Hal^*및 Hal^1*는 염소원자이며,

A^*는 1 또는 2개의 탄소원자의 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌기이며;

R^1**는 수소원자, 메틸 또는 에틸라디칼이며,

R^2**는 염소원자이거나 떠는 상기 R1** 중의 하나이며,

Hal^**및 Hal^1**는 염소원자이며;

R4**는 1-4개의 탄소원자의 알킬라디칼 또는 3또는 4개의 탄소원자의 알케닐라디칼이며,

R^5**는 상기 R^4**의 의미와 같거나 또는 -(CH₂)_m**-N(R^6**)이거나, 또는 R^4**및 R^5**가 질소원자와 함께 모르폴리노기,피페리디노기,헥사하이드로아제핀-1-일기,

메틸,에틸 또는 벤질기에의해 4-위치가 치환된 피페라진 -1-일기 또는 메틸또는 에틸기에 의해 4-위치가 치환된 헥사하이드로-1H-1,4-디아제핀-1-일기를 형성하며,

R^6**는 메틸 또는 에틸기이며, A^**는 1또는2개의 탄소원자의 직쇄 모든

R^7**는 메틸 또는 에틸기이며, 촉쇄의 알킬렌기이며,

m^**는 2또는 3이며, Z^**는 이탈기이다.

n은 2또는3이며,

하기의 실시예에 있어서 m.p은 녹는점이다.

[실시예 1]

3.5g의 4-클로로아세틸-9,10-디히드로-4H-티에노-[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 8.1g의N-메틸피페라진과 50mι의 톨루엔을 80℃ 에서 2시간동안 교반한다. 60mι의 묽은 수산화나트륨용액을 가하고, 층 분리후 수용층을 톨루엔으로 흔들면서 수회 추출하고 진공하에서 건조농축시킨다. 잔사를 소량의 아세톤으로 결정화한다. 4.2g의 9,10-디하이드로-4-[(4-메틸-피페라인-1-일)아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는점 177-178℃ (아세톤))이얻어진다.

9,10-디하이드로-3-메틸-4-[(4-메틸-피페라진-1-일)아세틸]-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온(녹는점 263-264 ℃(아세톤)),3-클로로-9,10-디하이드로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온(녹는점 239℃) 및 9,10-디하이드로-1,3-4-[(4-메틸피페라진-1-일)-아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온-(녹는점(204-205℃는 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온,3-클로로-4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 혹은 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로 -1,3-디메틸티-4H-에노벤[3,4-b][1,5] 조디아제핀-10-온을 N-메틸피페라진과 반응시킴으로써 제조된다.

[실시예 2]

14.9g의 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5],21g의 N-메틸피페라진 및 70mι의 디옥산을 80℃ 에서 1시간동안 교반하고,용액을 진공하에서 건조 농축 시킨다.150mι의 이소프로타놀과 40mι의 물을 잔사에 가하고,25mι의 진한산을 적가한후 이것을 얼음욕조에서 냉각하면 9,10-디하이드로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸] -4H-티에노[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온 디하이드로클로라이드가 N-메틸피페라진하이드로클로라이드과의 혼합물로서 얻어진다. 하이드로클로라이드물을 물과 클로로포름에 용해하고, pH를 2N 수산화나트륨수용액으로 8.2가 되게하고, 수용액을 클로로포름과 교반하여서 추출한후 유기층은 진공하에서 건조 농축시킨다. 16g의 9,10-디하이드로-4-[(4-메틸-피페라진-1-일)아세틸]-4H-티에노-[3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온(녹는점177-179℃(아세톤))이 얻어진다. 9,10-디하이드로-4-(모르폴리노아세틸)-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온,4-[(4-벤질피페라진-1-일)아세틸] -9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 4-[(4-에틸피페라진-1-일)-아세틸]-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 4-[(2,4-디메틸피페라진-1-일)아세틸]-9,10-디하이드로 -4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 은 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노 -[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 모르폴린, N-벤질피페라진, N-에틸피페라진 및 1, 3-디메틸피페라진을 각각 반응시켜서 얻는다.

[실시예 3]

1.9g의 4-클로로아세틸-9,10-디히드록-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 0,55g의 피롤리딘, 0.85g의 분쇄탄산나트륨 및 15mι의 무수 에탄올을 2시간동안 가열하고 뜨거운 용액을 여과한 후 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 염화메틸렌에 용해하고, 유기용액을 물로 pH가 7이 되게하여 농축하면 1.4g의 9,10-디하이드로-4-(피롤리디노아세틸)-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온이 제조된다.

[실시예 4]

1.9g의 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 3.7g의 피페리딘 및 15mι의 옥산을 80℃에서 1시간동안 교반하고, 진공하에서 농축하고 잔사를 이소프로판을 물에서 재결정화 한다. 2.0g의 9,10-디하이드로-4-(피페리디노아세틸)-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온이 산출된다. 9,10-디하이드로-3-메틸-4-(피핀라진-1-일-아세틸)-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는점 225-228°:분해), 9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4-(모르폴린-4-일-아세틸)-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는점, 188-190℃) 및 9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4-(피페리딘-1-일-아세틸)-4H-티에노 [3,4,-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 162-164℃)이 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 피페라진, 4-클로로아세틸 -9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 모르폴린 및 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 피페리딘의 반응으로 얻어진다.

[실시예 5]

2.0g의 4-클로로아세틸-9,10-디히드로-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 6mι의 40% 디메틸아민 수용액 및 10mι의 염화메틸렌을 35℃에서 2시간 교반하고, 0.35g의 탄산나트륨을 가하고 진공 상태에서 건조 농축시킨다. 소량의 물을 가하고, 클로로포름으로 교반하면서 반복 추출하고 유기용액을 소디움설페이트로 건조하고 건조 농축시킨다. 따라서, 1.9g의 4-(디메틸아미아세틸)-9,10-디히드로-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 이 제조된다. 4-(디메틸아미노아세틸)-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는점 196-197℃(톨루엔)) 및 4-(디에틸아미노아세틸)-9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는점, 186-187℃(톨루엔))은 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노 [3,4,-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-1,3-디메티-4H-에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온을 각각 디메틸아민과 반응시켜서 제조한다.

[실시예 6]

9,10-디하이드로-3-메틸-4-(피롤리디노아세틸)-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 3-클로로-9,10-디하이드로-4-(피롤리디노아세틸)-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4-(피롤리디노아세틸)-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 3-클로로-4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노 [3,4,-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-1,3-디 메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 피롤리딘을 반응시켜서 제조한다.

[실시예 7]

4-(디메틸아미노아세틸)-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 3-클로로-4-(디메틸아미노아세틸)-9,10-디하이드로-4H-티에노 [3,4,-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 4-(디메틸아미노아세틸)-9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10온은 실시예 5와 동일하게 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온, 3-클로로 -4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온 및 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온을 디메틸아민과 각각 반응시켜서 제조한다.

[실시예 8]

160mι의 디옥산 8g의 9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온과 5.6mι의 염화클로로 아세틸 8g의 분말 탄산칼슘의 존재하에서 8시간동안 가열한다. 이 용액을 건조 농축하고, 잔사를 톨루엔에 용해하고, 이 톨루엔 혼합물을 중탄산나트륨용액과 물로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨다. 이 용액을 농축하면 4-클로로 아세틸-9,10-디하이드로-3-메틸-4-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온(녹는 점 156-158℃)가 산출된다. 3-클로로-4-클로로 아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온(녹는 점 214-216℃)와 4-클로로 아세틸-9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온(녹는 점 192-195℃)는 3-클로로-9,10-디하이드로-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온 및 9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온과 염화클로로 아세틸을 각각 반응시켜서 제조한다.

[실시예 9]

10.4mι의 염화클로로 아세틸을 실온에서 500mι 디옥산내의 18.8g의 9,10-디하이드로-4H-티에노 [3,4-b][1,5]벤조디아제핀-10-온의 현탁액에 적가하면 맑은용액이 형성된다. 이 용액을 3시간 방치하고, 건조농축 후 잔사를 톨루엔에 용해하고, 이것을 중탄산나트륨용액과 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한다. 농축처리를 하면 4-클로로 아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 이 유상으로 얻어진다. (녹는 점 220℃).

4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-1-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 4-클로로 아세틸-9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 156-158℃)는 9,10-디하이드로-1-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 각각을 염화클로로 아세틸과 반응시켜 제조한다.

[실시예 10]

2.2g의 염화클로로 아세틸과 2mι의 트리에틸아민을 40분간 2.2g의 9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온의 30mι의 무수디옥산의 끓는 용액에 적가한다. 3시간 더 교반한다. 냉각후 여과시킨 후 여액은 건조 농축하고 잔사를 석유 에테르/에틸아세테이트(1:1)로 실리카겔에서 크로마토그라피에 의해 처리하고, 톨로엔에서 재결정화하면 2.0g의 4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온이 유상으로 천천히 결정화되어 산출된다.(녹는점 220℃)..

[실시예 11]

5mι의 설푸릴쿨로라이드의 100mι의 염화메틸렌을 20℃에서 12g의 4-클로로 아세틸-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온의 300mι의 염화메틸렌용액에 적가한다. 이 혼합용액을 실온에서 12시간 더 방치한 후 이것을 이탄산나트륨용액과 섞으면서 물로 세척하여서 추출하고, 유기층은 건조 농축시킨다. 잔사는 소량의 메탄올로 결정화 한다. 그리하여 7g의 3-클로로-4-클로로아세틸-9,10-디하이드로-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온이 산출된다.(녹는 점 214-216℃(아세토 니트릴))

[실시예 12]

16mι의 디메틸포름아미드에서 1.00g의(4-메틸피페라진-1-일)아세트산과 0.20g의 75퍼센트 소디움하이드라이드(파라핀유에서)의 혼합물을 50-80℃로 수소 증발이 끝날때까지(2에서 3시간) 가온 한다. 1.35g의 9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온을 산에서 형성된 나트륨염에 가하며 0.99g의 98% 순수포스포러스 옥시클로라이드를 -10℃에서 10분간 적가한다. 이를 -10℃에서 4시간동안, 0℃에서 4시간동안, 그리고 실온에서 20분 동안 교반한다.

이것을 얼음에 붓고, 수산화나트륨용액으로 pH 3.5로 맞추고 염화메틸렌과 섞으면서 추출한후 수용층은 pH 9로 맞추고 염화메틸렌으로 흔들면서 추출한다. 유기층을 물로 세척하고 진공상태에서 농축시킨다. 0.6g의 9,10-디하이드로-4-[(4-메틸피페라진-1-일) 아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 263-264℃)와 9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일) 아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 204-205℃)는 (4-메틸피페라진-1-일) 아세트산과 소디움하이드라이드, 9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온을 그리고 (4-메틸피페라진-1-일) 아세트산과 9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온 및 포스포러스 옥시클로라이드을 각각 반응시킴으로써 제조된다.

[실시예 13]

1.1g의 에틸클로로포르메이트를 0℃에서 20mι의 테트라하이드로푸란에 현탁된 1.58g의(4-메틸피페라진-1-일)아세트산의 현탁액에 적가한다. 2.18g의 9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온을 상기 현탁액에 적가한다. 이것을 0℃에서 1시간동안, 그리고 실온에서 4시간동안 교반한다. 2N 수산화나트륨 용액에 붓고 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 건조 증발시킨다. 잔사를 디옥산/메탄올(1:1)의 혼합액으로 실리카겔 칼럼에서 크로마토그라피 처리하면 9,10-디하이드로-4-[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 177-179℃)이 산출된다.

9,10-디하이드로-3-메틸-4-[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 263-264℃)은 9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과(4-메틸피페라진-1-일) 아세트산과 에틸클로로포르메이트와의 반응으로 산출한다.

[실시예 14]

2.0g의 9,10-디하이드로-3-메틸-4-(피페라진-1-일 아세틸)-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온, 1.3g의 98% 포름산 및 0.3g의 35% 포름알데히드 수용액을 100-105℃에서 2시간동안 가온한다. 혼합물을 가스증발하에서 액화한다. 진공상태에서 농축하고, 물로 희석하며, 묽은 염산으로 pH 3.5로 조정하고 디클로로메탄으로 흔들어 섞으면서 추출한다. 수용층은 pH 9로 조정하고 디클로로 메탄으로 추출한다. 유기층은 세척, 건조하고 농축시킨다. 메탄올에서 잔사의 재결정화로 9,10-디하이드로-3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일 아세틸)-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 263-264℃)가 산출된다. 출발화합물은 다음 방법으로 산출한다. 실시예 A:13.5g의 설푸릴클로라이드의 100mι 염화메틸렌용액을 21.6g의 9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온의 300mι의 염화메틸렌 용액에 -40℃에서 적가한다. 이것을 실온에서 수시간동안 방치하고 중탄산나트륨 용액과 흔들어서 추출하며, 물로 세척한 후 유기층은 건조농축시킨다. 잔사는 소량의 메탄올로 결정화한다. 따라서, 3-클로로-9,10-디하이드로-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조 디아제핀-10-온이 산출된다. 실시예 B : 10g의 1, 3, 9, 10-테트라히드로-3-메틸-4H-티에노[3, 4-b][1, 5] 벤조디아제핀-10-온과 8.2g의 N-보로모숙신이미드를 250mι의 디메틸포름아미드에 용해한다. 한시간후, 이용액을 2ℓ의 물에 붓는다. 침전물을 필터로 거르고 고온톨루엔에 용해하고 이용액을 Tonsil로 세척한다. 냉각시,9,10-디하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 228-230℃(메탄올))이 침전물로 산출된다. 9,10-디하이드로-1-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 9,10-디하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는점 195-196℃)은 1,3,9,10-테트라하이드로-1-메틸-4H-티에노 [3,4-b][1,5] 벤조디아제핀 -10-온 또는 1,3,9,10-테트라하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 N-브로모숙신이미드른 반응시켜서 제조한다. 실시예 C:49.9g의 0-페닐렌디아민과 80g의 5-메틸-테트라하이드로-4-옥소-3-티오펜카르복실산의 4.5ℓ톨루엔 용액을 끓인다. 형성된 물은 2ℓ의 용매와 함께 7시간 동안 증발시킨다. 다음, 용매를 제거한다. 1,3,9,10-테트라하이드로-3-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 195-197℃(이소프로파놀))이 산출된다.

1,3,9,10-테트라하이드로-1-메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온과 1,3,9,10-테트라하이드로-1,3-디메틸-4H-티에노[3,4-b][1,5] 벤조디아제핀-10-온(녹는 점 148-150℃)는 테트라하이드로-2-메틸-4-옥소-3-티오펜카르복실산 혹은 테트라하이드로-2,5-디메틸-4-옥소-3-티오펜카르복실산과 0-페닐렌디아민과의 반응으로 산출된다.

Claims

하기식(II)의 티에노 벤조디아제피논을 하기식(III)의 화합물 또는 하기식(IV)의 화합물로 아실화한 후 하기식(V)의 2차아민으로 아민화하는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기식(I)의 치환티에노벤조디아제피논 및 약리학적으로 허용되는 그 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 수소 또는 메틸라디칼이며, R²는 수소 또는 메틸다리칼이며, R³는 -N(R⁴)R⁵이며, R⁴및 R⁵는 질소원자와 함께 결합하여 메틸기에 의해 4-위치가 치환된 피페라진-1-일기를 형성하며, A는 메틸렌기이며, Hal 및 Hal' 할로겐 원자이다.