KR810000933B1 - 디티에피노[1,4][2,3-c]피롤 유도체의 제조방법 - Google Patents

디티에피노[1,4][2,3-c]피롤 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR810000933B1
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진마르트 크로오드
레이저 아안드레이
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쟈안 허어슨
로오느-푸우랜크 인더스트리이즈
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

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Description

디티에피노[1, 4][2, 3-C]피롤 유도체의 제조방법
본 발명은 신규하고 치료적으로 유용한 다음 일반식 I의 디티에피노[1, 4][2, 3-C]피롤 유도체 및 그 산부가염의 제저방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A는 페닐, 피리드-2-일, 퀴놀-2-일
또는 1, 8-나프티리딘-2-일기이며 각각 할로겐원자(바람직하기로는 염소원자), C1-4의 알칼기(바람직하기로는 메틸기), C1-4의 알콕시기(바람직하기로는 메톡시기), 시아노기 또는 니트로기로 임의 치환될 수 있고 R은 수소원자 또는 C1-4의 알킬기(바람직하기로는 메틸기), C2-4의 알케닐기(바람직하기로는 알릴기) 또는 C1-4의 알카노일기(예를들면, 프로피오닐 또는 부티릴기)이다.
본 발명의 특징에 따르면, 다음 일반식 II의 1-클로로 카보닐 피폐라진을
Figure kpo00002
(상기 식에서 R은 전술한 바와 같다)
다음 일반식 III의 디티에피노[1, 4][2, 3-C]피롤 유도체와 반응시켜 일반식 I의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00003
상기 식에서 A는 전술한 바와 같다)
상기 반응은 일반식II의 화합물과 본래의 장소에서 임의 제조된 알카리 금속염 형태의 일반식 III의 화합물을 60℃이하의 온도에서 디메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로푸란같은 무수 유기용매중에서 시행할 수 있다.
또는 임의로 산부가염 형태(염산염이 더 좋다)로 한 일반식 II의 화합물을 일반식 III의 화합물과 피리딘 용매중에서, 일반식 II인 반응 물질로 산부가염을 사용할 때는 그 염으로 부터 일반식 II의 화합물을 내는 트리에틸아민 같은 3급 아민 염의 존재하에서, 시행할 수 있다.
일반식 III의 디티에피노[1, 4][2, 3-C]피롤 유도체는 다음 일반식 IV의 아미드를 부분 환원시켜 제조할 수 있다.
(상기 식에서 A는 전술한 바와 같다)
환원은 일반적으로 유기용매 또는 예를들면, 디옥산-테트라하이드로푸란 또는 디옥산-메탄올 또는 디옥산-물 또는 메탄올-물 또는 에탄올-물 혼합물 같은 물-유기 용액중에서 알카리금속 보로하이드라이드로 효과적으로 시행할 수 있다.
일반식 IV의 아마이드류는 다음 일반식 V의 아민 화합물을
H2N-------A
(상기 식에서 A는 전술한 바와 같다)
6, 7-디하이드로-5H-1, 4-디티에핀-2, 3-디카르복실산의 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 초산, 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 또는 디페닐 에텔 또는 이러한 용매들의 혼합물 중에서, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 3-(3-디에틸아미노프로필)-1-이소프로필카보디아미드 같은 카보디이미드 존재하에 또는 부재하에 반응물을 가열시킴으로써 시행할 수 있다.
6, 7-디하이드로-5H-1, 4-디티에핀-2, 3-디카르복실산의 무수물은 산매질에서 6, 7-디하이드로-5H-1, 4-디티에핀-2, 3-디카보니트릴을 가수분해시켜 제조할 수 있다. 일반적으로 이 반응은 100-125℃에서 약 20N 황산중에서 더 잘 시행할 수 있다.
6, 7-디하이드로-5H-1, 4-디티에핀-2, 3-디카보니트릴은 1, 3-디브로모프로판올 2, 3-디메르캅토말레오니트릴의 디소디움염에 작용시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 20℃와 반응 혼합물의 비등점 사이의 온도에서 1, 2-디메톡시에탄 또는 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 유기용매중에서 시행 할 수 있다.
2, 3-디메르캅토말레오니트릴의 디소미윰염은 Helv. Chim. Acta, 52,2228(1969)에 기술된 에이치 알 쉬바이저의 방법에 따라 제조할 수 있다.
R이 알카노일기인 일반식 II의 피페라진 유도체들은 포스겐의 톨루엔 용액을 약 -5℃에서 다음 일반식 IV의 피페라진 유도체에 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
(상기 식에서 R1은 대응하는 C1-4의 알카노일기이다)
일반식 VI의 피페라진 유도체들은 다음 일반식 VII의 산을
R2-----COOH (VII)
(상기 식에서 R2는 수소원자 또는 C1-4의 알킬기이다)
또는 할라이드, 에스테르, 무수물, 혼합 무수물(mixed anhydride), 아마이드 또는 아자이드와 같은 신의 유도체의 작용에 의한 것과 같은 아마이드류 제조에 있어서 공지된 방법 그 자체를 피페라진에 응용하여 제조할 수 있다. 일반식 VI의 피페라진 유도체는 동시에 생성되는 디치환된 피페라진으로 부터 물리적 또는 화학적 방법을 응용하여 분리시킬 수 있다.
전술한 방법으로 얻은 일반식 I의 디티에피너[1, 4][2, 3-C]피롤유도체는 결정화 또는 크로마토그라피 같은 물리적 방법 또는 염의 형성, 염의 결정화 및 알카리 매질에서의 염의 분해 같은 화학적 방법으로 정재할 수 있다. 전술한 화학적 방법을 시행함에 있어서 염의 음이온의 성질은 중요하지 않으며, 유일한 요구조건은 염의 윤곽이 뚜렷하고 쉽게 결정화할 수 있어야 한다는 것이다.
일반식 I의 화합물(더 특수하게는 R이 수소원자 또는 알킬 또는 알케닐기인)은 공지된 방법자체로써 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
전술한 방법으로 얻은 일반식 I의 디티에피노[1, 4][2, 3-C]피롤유도체는 결정화 또는 크로마토그라피 같은 물리적 방법 또는 염의 형성, 염의 결정화 및 알카리 매질에서의 염의 분해같은 화학적 방법으로 정제할 수 있다. 전술한 화학적 방법을 시행함에 있어서 염의 음이온의 성질은 중요하지 않으며 유일한 요구조건은 염의 윤곽이 뚜렷하고 쉽게 결정화 할수 있어야 한다는 것이다.
일반식 I의 화합물(더 특수하게는 R이 수소원자 또는 알킬 또는 알케닐기인)은 공지된 방법체로써 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
산부가염은 적당한 용매중에서 신규한 화합물에 산을 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 유기용매로서는 알콜류, 케톤류, 에텔류 또는 염소화된 탄화수소등을 사용할 수 있다. 생성되는 염은 침전되며, 용액을 농축후 필요하다면 여과 또는 경사로 분리한다.
본 발명의 디티에피너[1, 4][2, 3-C]피롤 유도체 및 적당한 곳에서 그들의 산부가염들이 중요한 약리적 성질을 갖고 있다. 그것들은 정신안정제, 항경련제, 이완제 및 수면제로서 특히 강력하다. 동물(쥐)에 있어서 1-100mg/kg(동물체중)의 용량으로 경구 투여했을 때, 특히 다음과 시험에서 강한작용을 보였다.
(i) J. Pharmacol, 125, 28(1959)에 기재된 티디쉬(Tedeschi)등이 기술과 유사한 기술에 따라 전기적 투쟁을 시켰을 때,
(ii) J. Pharmacol, 81, 402(1944)에 기재된 에버(Everett)및 리챠드(Richards)의 기술과 유사한 기술에 따라 펜테트라졸라졸유발 경련을 일으켰을 때,
(iii) J. Pharmacl, 106, 319(1952)에 기재된 스윈야드(Swinyard)등의 기술에 따라 극량 이상의 자극을 주었을 때,
(iv) Arzneimittel-Forschung, 23, 683(1973)에 기재된 에프 발자기(F. Barzaghi)등의 기술과 유사한 기술에 따라 스트리크닌으로 처리시 사망률 및
(v) congres des Medecins Alienisteset Neurologistes, Tours, 8th-13th June 1959에 기재된 쿨바저(courvoisier)의 기술 및 Bulletin de la Societe de pharmacie de Lille No.2, Jan. 1967. P.7에 기재된 주로(Julou)의 기술에 따른 운동성 실험.
더군다나, 본 발명의 화합물들은 독성이 낮다; 쥐에게 경구 투여시 LD50은 대체로 900mg/kg(동물체중)보다 더 컸다.
본 발명중에서 보다좋은 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤 유도체는 A가 피리드-2-일 또는 할로겐원자(염소가 더 좋다) 또는 C1-4의 알콕시기(메톡시기가 더 좋다)로 임의 치환된 1, 8-나프타리딜-2-일기이며, R이 C1-4의 알킬기(메틸기가 더 좋다) 또는 C2-4의 알케닐기(알릴기가 더 좋다)인 일반식 I의 화합물이다. 특히 흥미를 끄는 것 중에는 다음 실시예 2, 10, 11 및 15에서의 생성물로 얻는 일반식 I의 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤 유도체들이다.
치료목적을 위해서는, 일반식 I의 디티에피노[1, 4][2. 3-C]피롤 유도체들이 그대로 또는 즉 염의 치료량에서 동물기관에 비교적 무해한 음이온을 함유하는 염(염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 초산염, 프로피온산염, 호박산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염, 주석산염, 테오필린-초산염, 살리실산염, 페놀 프탈린염 및 메틸렌비스-β-하이드록시나프토산염)의 형태로 함으로써 염기가 본래 갖고 있는 유용한 생리적 성질이 음이온에 기인하는 부작용에 의해 저하되지 않도록 비독성 산부가염의 형태로 사용할 수 있다.
다음의 무한한 실시예로 본 발명을 예시하고자 한다.
[실시예 1]
6-하이드록시-7-(4-니트로페닐-8-옥소, 3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(9.7g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸-피페라진 염산염(54.0g)의 무수 메틸렌클로라이드(300cc)현탁액에 10℃에서 트리에틸 아민(48cc)를 가하고 무수 피리딜(120cc)을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열한다. 냉각 시킨 후, 메틸렌클로라이드(250cc)로 희석시킨다. 유기상을 N-수산화 나트륨 용액(250cc)로 그다음에는 증류수(합계 1.5리터)로 6번 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건고 시킨다.) 잔사를 비등 에탄올(100cc)에 녹이고 푸마르산(17.0g)의 미등 에탄올 용액(250cc)을 가한다. 2℃에서 15시간 동안 냉각시킨 후, 그결과 생성되는 결정을 여별하고, 얼음에 채운 에탄올(합계 40cc))로 2회, 에텔(합계 60cc)로 3회 세척하고 풍건 시킨다. 이렇게 얻은 생성물을 N-수산화나트륨 용액(250cc)과 메틸렌 클로라이드(100cc)로 처리한다: 수상(水相)은 다시 메틸렌 클로라이드 합계 100cc)로 2회 추출한다. 유기상을 모아서 증류수(합계 300cc)로 3번 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건고 시킨다. 잔사를 비등 아세토니트릴(30cc)에 녹이고 디이소프로필에틸(20cc)을 이용액에 가한다. 2℃에서 2시간 동안 냉각시킨 후 나타나는 결정을 여별하고, 에탄올(합계 20cc)로 2회, 디이소프로필에텔(합계 30cc)로 3번 세척하고 감압(2mmHg)하에 건조시킨다. 149℃에서 녹는 6-(4-메틸피페라진-1-일) 카보닐옥시-7(4-니트로페닐)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤 (9.8g)을 얻는다.
출발물질로 사용하는 6-하이드록시-7-(4-니트로페닐)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤은 다음 방법에 따라 제조할 수 있다.
2,3-디메르캅토말레오니트릴의 디소디움 염의 제조는 Helv. Chim. Acta. 52,2228 (1969)에 기재된 쉬바이져 방법에 따른다.
융점 106℃인 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카보니트릴 (48.8g)은 55-60℃에서 1,3-디브로모프로판 (121.2g)을 2,3-디메르캅토말레오니트릴 (112.0g)디소디움염의 1,2-디메톡시에탄용액에 작용시키고 환류시켜 제조한다.
융점 126℃인 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(35.1g)은 120-125℃에서 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카보니트릴 (45,5g)을 황산으로 가수분해시켜 제조한다.
융점 232℃인 6,8-디옥소-7-(-4-니트로페닐)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤 (15.4g)은 환류 온도에서 4-니트 로아닐린(8.3g) 및 3-(3디에틸아 미노프로필)-1이소프로필 카보디이미드(11 .9g)를 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(12.1g)의 아세토니트릴 용액에 작용시켜 제조한다.
융점 200℃인 6-하이드록시-7-(4-니트로페닐)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤 (12.1g)을 -20℃-2℃에서 소디움 보로하이드라이드 (1.4g)를 6,8-디옥소-7-(4-니트로페닐-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(16.1g)의 테트라하이드로푸란 및 메탄올 (용적비 5:1)혼합액에 작용시켜 제조한다.
실시예 2
10℃에서 트리에틸아민(46cc)을 7-(5-클로로 피리딘 -2일) -6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에 피노[1,4][2,3-c]피롤(1 2.6g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 염산염(48.0g)의 무수메틸 렌클로라이드 (350cc)현탁액에 가하고, 20℃에서 무수피리딘(200cc)를 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 메틸렌클로라이드(500cc)를 가해 희석시킨다. 유기상을 증류수(합계 3리터)로 6회 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 비등 에탄올(200cc)에 녹인다. 약℃에서 15시간동안 냉각시킨후, 그 결과 생성되는 결정을 여별하고, 얼음에 채운 에탄올(합계 75cc)로 3회, 에텔(합계75cc)로 3회 세척하고 감압(20mmHg)하에 건조시킨다. 이렇게 얻은 생성물(12.5g; 융점 154℃)을 에탄올(140cc) 및 아세토니트릴(40cc)의 비등혼합물에 녹인다. 비등용액을 여과 후 2℃에서 4시간동안 냉각시키고, 생성되는 결정을 여별하고,얼음에 채운 에탄올(합계 20cc)로 2회 세척하고 에텔(15cc)로 세척하고 감압(0.2mmHg)하에서 건조시킨다. 156℃에서 녹는 7-(5-클로로피리드-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(8.6g) 을 얻는다.
출발물질로 사용하는 7-(5-클로로피리드-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
융점 234℃인 7-(5-클로로피리노-2-일)-6,8-디옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(27.4g)dms 2-아미노-5-클로로-피리딘(12.8g)을 160℃에서 무수초산(0.5cc)존재하에6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(20.2g) 에텔용액에 작용시켜 제조한다.
융점 168℃인7-(5-클로로피리드-2-일)-6,-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 62H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(10.5g)은 소디움 보로하이드라이드를-20℃~2℃에서 7-(5-클로로피리드-2일)-6, 8-디옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(17.2g)의 메탄올 및 테트라하이드로푸란(용적비 1:5) 혼합물에 작용시켜 제조한다.
[실시예 3]
트리에틸아민(40cc) 존재하에, 7-(5-클로로피 리드-2-일)-6-하이드 록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에 피노[1,4][2,3C]피롤 (7 . 9g)과 1-클로로 카보닐-4-에틸피페라진염산염 (48.0g)의메틸렌 클로라이드 (250 cc)혼합물과 무수 피리딘(100cc)을 출발물질로 하여 실시예 2의 과정대로하고 아세토니트릴(15cc)로 재결정하면 130℃에서 녹는 7-(5-클로로피리드-2-일)-6-(4-에틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H, 6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(4.7g)을 얻는다.
1-클로로카보닐-4-에틸피페라진 염산염은 0℃에서 1-에틸피페라진(74.6g) 및 포스겐(129.0)의 에텔(500cc)용액으로부터 제조 할 수 있다. 약 270℃에서 분해되는 1-클로로카보닐-4-에틸피페라진 염산염(115.7g)을 얻는다.
[실시예 4]
트리에틸아민(40cc)존재하에 7-(5-클로로피리드-2-일)-6-하이드록시-8-옥소 3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(7.9g) 및 4-알릴-1-클로로 카보닐피페라진 염산염(51.5g)의 메틸렌클로로라이드(250cc) 혼합물과 무수피리딘(100cc)을 출발물질로하여 실시예 2의 과정대로 하고 아세토니트릴(15cc)과의 이소프로필 에텔(50cc)의 혼합액으로 재결정하면, 139℃에서 녹는 6-(4-알릴피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(5-클로로피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테드라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(5.8g)을 얻는다.
4-알릴-1-클로로카보닐 피페라진 염산염은 1-알킬-피페라진(63.0g) 및 포스겐(99.0g)의 에텔(400cc) 용액으로부터 제조할 수 있다. 약200℃에서 분해되는 4-알릴-1-클로로카보닐피페라진 염산염(86.1g)을 얻는다.
[실시예 5]
10℃에서 트리에틸아민(56cc)와 무수피리딘(140cc)을 6-하이드록시-7-(5-클로로피리드-2-일)-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(10.3g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 염산염(63.0g)의 무수 메틸렌클로라이드(350cc) 현탁액에 연속적으로 가한다. 반응혼합물을 50℃에서 15시간동안 가열한다. 냉각후, 메틸렌클로라이드(250cc)를 가해 희석시킨다. 유기상을 2N 수산화나트륨용액(250cc)으로, 그 다음에는 증류수(합계 1.5리터)로 6회 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 비등 에탄올(75cc)에 녹이고 디이소프로필에텔(75cc)을 가한다. 2℃에서 15시간 동안 냉각시킨 후, 그 결과 생성되는 결정을 여별하고, 얼음을 채운 에탄올(합계 10cc)로 2회, 디이소프로필에텔(합계 30cc)로 3회 세척하고 감압(20mmHg)하에 건조시킨다. 이렇게 얻은 생성물 8.0g; 융점 144℃)을 비등 에탄올(60cc)에 녹이고, 디이소프로필에텔(30cc) 및 탈색제(0.5g)을 가한다. 비등용액을 여과후 2℃에서 4시간 동안 냉각시키고 생성되는 결정을 여별하고, 얼음을 채운 에탄올(합계 6cc)로 2회, 디이소프로필에텔(합계 60cc)로 3회 세척하고 감압(0.2mmHg)하에 건조시킨다. 145℃에서 녹는 6-(4-메틸피페라진-1-일)-카보닐옥시-7-(5메틸피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(6.0g)을 얻는다.
출발물질로 사용되는 6-하이드록시-7-(5-메틸-피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
융점 270℃ 6,8-디옥소-7-(5-메틸피리드-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(19.4g)은 200℃에서 초산(0.5cc) 존재하에 2-아미노-5-메틸피리딘(7.6g)을6,7-디하이드로-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(14.1g)의 디페닐 에텔용액에 작용시켜 제조한다.
융점 128℃인 6-하이드록시-7-(5-메틸피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(12.5g)은-20°~2℃에서 소디움 보로하이드라이드(5.1g)를 6,8-디옥소-7-(5-메틸피리드-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(19.4g)의 테트라하이드로푸란 및 메탄올(용적비 5:1) 혼합액에 작용시켜서 얻는다.
[실시예 6]
10℃에서 트리에틸아민(69.5cc) 및 무수 피리딘(174cc)을 6-하이드록시-7-(5-니트로피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(14.1g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 염산염(78.0g)의 무수 메틸렌클로라이드(430cc) 현탁액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 45℃에서 15시간동안 가열한다. 냉각후, 증류수(500cc)와 10N수산화나트륨용액(100cc)으로 처리한다. 수상을 메틸렌클로라이드(합계 900cc)로 3회 추출한다. 메틸렌클로라이드 추출물을 모아서 증류수(합계 1리터로) 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 건고시킨다. 잔사를 아세토 니트릴(150cc)로 처리한다. 2℃에서 두 시간 동안 냉각시킨 후, 불용성 결정을 여별하고, 얼음을 채운 아세토니트릴(합계 30cc)로 3회, 디이소프로필에텔(합계 20cc)로 2회 세척하고 감압(20mmHg)하에서 건조시킨다 이렇게 얻은 생성물(15.9g; 융점 180℃)을 비등 아세토 니트릴(480cc)에 녹인다. 2℃에서 두 시간동안 냉각시킨후, 그 결과 생성되는 결정을 여별하고, 얼음을 채운 아세토 니트릴(합계 40cc)로 두번세척하고 감압(0.2mmHg)하에서 건조시킨다 182℃에서 녹는 6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-77-(5-니트로피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(10.4g)을 얻는다.
출발물질로 사용되는 6-하이드록시-7-(5-니트로피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]은 피롤은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
융점 230℃인 6,8-디옥소-7-(5-니트로피리드-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(18.9g)은 200℃에서 초산(0.5cc) 존재하에 2-아미노-5-니트로피리딘(10.5g)을 6,7-디하이드로1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(15.1g)의 디페닐에텔 용액에 작용시켜 얻는다. 융점200℃인 6-하이드록시-7-(5-니트로피리드-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(15.9g)은-20°-2℃에서 소디움 보로하이드라이드(1.7g)를 6,8-디옥소-7-(5-니트로피리드-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로 -2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(19.4g)의 테트라하이드로푸란 및 메탄올(용적비 5; 1) 혼합물에 작용시켜 얻는다.
[실시예 7]
10℃에서 트리에틸아민(43cc)을 7-(7-클로로퀴놀-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(13.3g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 염산염(44.0g)의 무수메틸렌클로라이드(320cc) 현탁액에 가하고, 20℃에서 무수피리딘(185cc)을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간동안 가열한다. 냉각시킨 후, 메틸렌클로라이드(500cc)를 가해 희석시킨다. 유기상을 증류수(합계 3.5리터)로 7회 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 비등 에탄올(180cc)에 녹인다. 2℃에서 1시간동안 냉각시킨후, 불용성 잔사를 여별하고, 에탄올(합계 20cc)로 2회 에텔(합계 20cc)로 2회 세척하고 감압(20mmHg)하에서 건조시킨다. 이렇게 얻는 생성물(13.6g; 융점 223℃)을 100℃에서 디메틸 포름 아마이드(245cc)에 녹인다. 뜨거운 용액을 여과시킨후, 비등 아세토니트릴(100cc)을 여액에 가하고 2℃에서 18시간 동안 냉각시키고, 그 결과 생성되는 결정을 여별하고, 아세토니트릴(합계 100cc)로 2회 세척하고 감압(0.2mmHg)하에서 건조시킨다. 223°-224℃에서 녹는 7-(7-클로로퀴놀-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(11.9g)을 얻는다.
출발 물질로 사용되는 7-(7-클로로퀴놀-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤은 다음의 방법으로 제조할 수 있다.
융점 250℃인 7-(7-클로로퀴놀-2-일)-6,8-디옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(33.1g)은 150-170℃에서 무수초산(0.5cc) 존재하에 2-아미노-7-클로로퀴놀린(17.9g)을 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(20.2g)의 에텔용액에 작용시켜 제조할 수 있다.
융점 192℃인 7-(7-클로로퀴놀-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(9.1g)은 소디움 보로하이드라이드(1.9g)를-20~2℃에서 7-(7-클로로퀴놀-2-일)-6,8-디옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(18.2g)의 메탄올과 테트라하이드로푸란(용적비 1; 5)혼합물에 작용시켜 제조한다.
[실시예 8]
10℃에서 트리에틸아민(18.2cc)과 무수 피리딘(65cc)을 연속적으로 6-하이드록시-7-(1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(3.9g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 염산염(21.0g)의 무수 메틸렌클로라이드(150cc) 현탁액에 가한다. 반응혼합물을 50℃에서 7시간동안 가열한다. 냉각후, 메틸렌클로라이드(300cc)로 희석시킨다. 유기상을 증류수(합계 360cc)로 3회 세척하고, 활성탄(1g)으로 처리하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사(7.2)g)를 에탄올(80cc)로 처리한다. 2℃에서 한시간 냉각시킨후, 불용성 결정을 여별하고 얼음을 채운 에탄올(합계 20cc)로 2회, 에텔(합계 20cc)로 2회 세척하고 감압(20mmHg)하에 건조시킨다. 이렇게 얻은 염산염 형태의 생성물(4.4g; 융점235-240℃)를 약 110℃에서 디메틸포름 아마이드(40cc)에 용해시킨다. 2℃에서 한시간동안 냉각시킨 후, 그 결과 생기는 결정을 여별하고, 얼음을 채운 디에틸 포름 아마이드(5cc)로, 에텔(합계 10cc)로 2회 세척하고 감압하(0.2mmHg)에서 건조시킨다. 255℃에서 분해되며 녹는 6-(4-메틸피페라진-1-일)-카보닐옥시-7-(1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤 염산염(2,6)을 얻는다.
출발물질로 사용되는 6-하이드록시-7-(1,8-나프티리딘-2-일)-8옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
융점 252℃인 6,8-디옥소-7-(1,8-나프티리딘-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(9.1g)은 2-아미노-1,8-나프티리딘(6.0g) 및 3-(3-디에틸아미노프로필)-1-이소프로필-카보디이미드(8.1g)를 환류온도에서 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(8.35g)의 아세토니트릴 현탁액에 작용시켜 제조한다.
융점 224℃인 7-하이드록시-7-(1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(3.9g)은 소디움보로하이드라이드(0.65g)를 -20°~2℃에서 6,8-디옥소-7-(1,8-나프티리딘-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(7.1g)의 메탄올과 테트라하이드로푸란(용적비 1:5)혼합액에 작용시켜 제조한다.
[실시예 9]
10℃에서 트리에틸아민(70cc)및 무수 피리딘(270cc)을 연속적으로 6-하이드록시-7-(7-에틸-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(15.6g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 염산염(80.0g)의 무수 메틸렌 클로라이드 (450cc)현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 메틸렌클로라이드(500cc)로 희석시킨다. 유기상을 2N 수산화나트륨 용액(500cc)으로 증류수(합계 3리터)로 6회 세척하고 활성탄 (2g)으로 처리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발 시킨다. 잔사를 비등 에탄올 (350cc)에 용해시킨다. 2℃에서 18시간 동안 냉각시킨 후, 그 결과 생성되는 결정을 여별하고, 디이소프로필에텔 (350cc)로 7회 세척하고, 감압하 (20mmHg)에서 건조시킨다. 이렇게 얻는 생성물(6.9g : 융점 215℃)을 이소프로판올(170cc) 및 비등 에탄올(130cc) 혼합액에 용해시킨다. 2℃에서 18시간 동안 냉각시킨후, 생성된 결정을 여별하고 디이소프로필에텔(합계 120cc)로 3회 세척하고 감압하 (0.2mmHg)에서 건조시킨다. 230℃에서 녹는 7-(7-메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(3.4g)을 얻는다.
출발물질로 사용되는 6-하이드록시-7-(7-메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤은 다음 방법으로 제조될 수 있다.
융점 256℃인 6,8-디옥소-7-(7-메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]-피롤 (28.0g)은 환류온도에서 2-아미노-7-메틸-1,8-나프티리딘(15.9g) 및 3-(3-디메틸아미노프로필)-1-이소프로필-카보디이미드(19.8g)를 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(20.2g)의 아세토니트릴 용액에 작용시켜 제조한다.
융점 260℃인 6-하이드록시-7- (7-메틸-1,8-나프티리딘-2-일) -8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤 (7.7g)은 -20~2℃에서 소디움 브로하이드라이드(0.90g)를 6,8-디옥소-7-(7-메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(10.2g)의 메탄올 및 테트라하이드로푸란(용적비 1 : 5) 혼합액에 작용시켜 제조한다.
[실시예 10]
트리에틸아민(8.1cc) 무수 피리딘(34cc)를 연속적으로 6-하이드록시-7-(7-메톡시 1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(1.9g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 염산염(9.4g)의 무수메틸렌클로라이드(80cc) 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 9시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후 메틸렌클로라이드(180cc) 및 N 수산화나트륨용액 (80cc)으로 처리한다 유기상을 증류수(합계 150cc)로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발 시킨다. 잔사 (4.7g)를 비등 에탄올(40cc)에 녹인다. 2℃에서 2시간 동안 냉각시키후, 그 결과 생기는 결정을 여별하고, 얼음을 채운 에탄올(8cc) 및 에텔(10cc)로 세척하고, 감압하(20mmHg)에 건조시킨다. 생성된 생성물(1.9g : 융점 204-206℃)을 비등 에탄올(34cc)에 녹인다. 2℃에서 2시간 냉각시킨후 생성된 결정을 여별하고 얼음을 채운 에탄올(합계 10cc)로 2회, 에텔(10cc)로 세척하고 감압하(0.2mmHg)에서 건조시킨다. 융점 215℃인 7-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(16g)을 얻는다.
출발 물질로 사용되는 6-하이드록시-7-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
융점 248℃인 6,8-디옥소-7-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(11.1g)은 환류 온도에서 2-아미노-7-메톡시-1,8-나프티리딘(8.0g) 및 3-(3-디에틸아미노프로필)-1-이소프로필-카보디이미드 (9.0g)를 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(9.2g)의 아세토니트릴용액에 작용시켜 제조할 수 있다.
융점 142℃인 6-하이드록시-7-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(1.0g)은 -20~2℃에서 소디움 보로하이드라이드(0.12g)를 6,8-디옥소-7-(7-메톡시-1,8-나프티리딘-2-일)-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(1.5g)의 메탄올 및 테트라하이드로푸란(용적비 1:5) 혼합물에 작용시켜 제조한다.
[실시예 11]
10℃에서 트리에틸아민(10.1cc)을 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(3.2g) 및 1-클로로카보닐-4-메틸피페라진 염산염(10.6g)의 무수 메틸렌 클로라이드(50cc) 현탁액에 가하고, 20℃에서 무수 피리딘(50cc)을 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 메틸렌클로라이드 (250cc)로 희석시킨다. 유기상을 증류수 합계 1.5리터)로 6회 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발 시킨다. 생성된 고체를 에탄올(100cc)로 세척하고 감압(20mmHg)하에서 건조시킨다. 생성물(1.9g : 융점 280℃)을 100℃에서 디메틸포름아마이드(85cc)에 녹인다. 뜨거운 용액을 여과후 여액에 비등 아세토니트릴(140cc)를 가하고 2℃에서 3시간 동안 냉각시키고, 그 결과 생성되는 결정은 여별하고, 아세토니트릴(합계 45cc)로 3회 세척하고 감압(0.2mmHg)하에서 건조시킨다. 283℃에서 녹는 7-(7-클로로-1,8-나프티리딜-2-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(1.5g)을 얻는다.
출발물질로 사용하는 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-하이드록시 -8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
융점 288℃인 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6,8-디옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(11.2g)은 환류 온도에서 2-아미노-7-클로로-1,8-나프티리딘(8.4g) 및 3-(3-디에틸아미노프로필)-2-이소프로필-카보디이미드 (9.25g)를 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산 무수물(9.45g)의 아세토니트릴 용액에 작용시켜 제조한다.
융점 242℃인 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(1.8g)은 -20°~2℃에서 소디움 보로하이드라이드 (0.33g)을 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6,8-디옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(4.6g)의 메탄올 및 테트라하이드로푸란(용량비 1:5) 혼합액에 작용시켜 제조한다.
[실시예 12]
트리에틸아민(32cc)존재하에 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(7.3g) 및 1-클로로카보닐-4-에틸피페라진 염산염(38.4g)의 무수 메틸렌클로라이드(250cc) 혼합물 및 무수 피리딘(80cc)을 출발물질로 실시예 11의 과정에 따르면, 아세토니트릴 (210cc)로 재결정하면 254℃에서 녹는 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-에틸피페라진-1-일)-카보닐옥시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(7.4g)을 얻는다.
[실시예 13]
트리에틸아민(40cc) 존재하에 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(9.1g) 및 1-클로로카보닐-4-프로필 피페라진 염산염(52.0g)의 무수 메틸렌 클로라이드(250cc) 혼합물 및 무수 피리딘(100cc)을 출발물질로 실시예 11의 과정에 따르면, 아세토니트릴(210cc)로 재결정한 후 225℃에서 녹는 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-6-(4-프로필피페라진-1-일)카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(7.9g)을 얻는다.
1-클로로카보닐-4-프로필피페라진 염산염은 0℃에서 1-프로필-피페라진(64.0g) 및 포스겐(99.0g)의 에텔(550cc)용액으로 제조할 수 있다.
약 270℃에서 분해되는 1-클로로카보닐-4-프로필피페라진 염산염(102.2g)을 얻는다.
[실시예 14]
트리에틸아민(32cc) 존재하에 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(7.3g) 및 1-클로로카보닐-4-이소프로필피페라진 염산염(41.6g)의 무수 페틸렌클로라이드(250cc) 혼합물 및 무수피리딘(80cc)을 출발물질로 실시예 11의 과정에 따르면, 디메틸포름아마이드(15cc) 및 아세토니트릴 (120cc)의 혼합액으로 재결정 후 248℃에서 녹는 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)카보닐옥소-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(3.8g)을 얻는다.
1-클로로카보닐-4-이소프로필피페라진 염산염은 0℃에서 1-이소프로필피페라진(64.0g) 및 포스겐(99.0g)의 에텔(400cc) 용액으로부터 제조할 수 있다. 약 270℃에서 분해되는 1-클로로카보닐-4-이소프로필피페라진 염산염(91.4g)을 얻는다.
[실시예 15]
트리에틸아민(48cc) 존재하에 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(11.0g) 및 4-알릴-1-클로로카보닐피페라진 염산염(61.8g)의 무수 메틸렌 클로라이드(300cc) 혼합물 및 무수 피리딘(120cc)을 출발물빌로 실시예 11의 과정에 따르면, 아세토니트릴 (440cc)로 재결정한 후 226℃에서 녹는 6-(4-알릴피페라진-1-일-)-카보닐옥시-7-(7-클로로-1, 8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(9.1g)을 얻는다.
전술한 실시예들의 과정에 따라 적절한 일반식 II와 III의 출발물질을 사용하여 또한 다음 일반식 I의 생성물을 얻는다.
6-(4-부티릴피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤, 210℃ 및 이어서 230℃에서 용해.
7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-6-(4-프로피오닐 피페라진-1-일)카르보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤, 246℃에서 용해.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(II)＜의 1-클로로카보닐피페라진을 다음 일반식(III)의 디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤유도체와 반응시키고 이를 산부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤 유도체 또는 그 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기 식에서 A는 페닐, 피리드-2-일, 퀴놀-2-일 또는 1,8-나프티리딘-2-일기이고, 각각 할로겐 원자, C1-4의 알킬기, C1-4의 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기로 임의 치환될 수 있고 R은 수소원자 또는 C1-4의 알킬기, C2-4의 알케닐기 또는 C1-4의 알카노일기 이다.
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