KR810001133B1 - 디티에피노[1, 4][2,3-c] 피롤유도체의 제조방법 - Google Patents

디티에피노[1, 4][2,3-c] 피롤유도체의 제조방법 Download PDF

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Description

디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤유도체의 제조방법
본 발명은 신규하고 치료적으로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 디티에피노[1,4] [2,3-C] 피롤유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 A는 페닐, 피리드-2-일, 퀴놀-2-일
또는 1,8-나프티리딘-2-일기이며 각각 할로겐 원자(바람직하기로는 염소원자), C1-4의 알킬기(바람직하기로는 메틸기), C1-4의 알콕시기(바람직하기로는 매톡시기), 시아노기 또는 니트로기로 임의 치환될 수 있고 R은 C1-4의 알카노일기(예를들면, 프로피오닐 또는 부티릴기)이다.
본 발명의 특징에 따르면, 일반식(Ⅱ)의 산 또는 할라이드(클로라이드가 더 좋고), 무수물, 혼합무수물, 아마이드 또는 아자이드같은 산의 활성유도체를
R1-COOH (II)
(상기식에서 R1은 수소원자 또는 C1-3의 알킬기이다)
다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 R이 알카노일기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00002
(상기식에서 A는 전술한 바와 같다)
일반식(Ⅱ)의 산을 사용할 때는 20-60℃에서 디사이클로 헥실카보디이미드 또는 N,N-카보닐디이미다졸 같은 축합제 존재하에 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아마이드 또는 에틸아세테이트 같은 불활성 유기용매에서 반응을 시행한다.
일반식(Ⅱ)의 할라이드(클로라이드가 더 좋다)를 사용할때는 0-30℃에서 피리딘 또는 트리에틸아민 같은 산수용체 존재하에 메틸렌클로라이드같은 유기용매중에서 반응을 시행한다.
일반식(Ⅱ)의 산아마이들를 사용할때는, 일반적으로 임의로 방향족 탕화수소같은 유기용매 중에서 그리고 요오드 존재하면서 더 좋으나, 100℃이상의 온도에서 가열시킴으로써 반응을 시행한다.
일반식(Ⅱ)의 산아자이드를 사용할때는 일반적으로 25-60℃에서 산호마그네슘 존재하에 더욱산같은 유기용매 중에서 반응을 시행한다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 1-클로로카보닐피페라진을 일반식(Ⅳ)의 디티에피노[ 1,4][2,3-C]피롤유도체에 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
(상기식에서 A는 전술한 바와 같다)
반응은 1-클로로카보닐피페라진을 알카리금속염 형태의 또는 현장에서 제조한 일반식(Ⅳ)의 화합물과 디메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 무수 유기용매중에서 60℃이하의 온도에서 반응시켜서 수행할 수 있다.
또한 1-클로로카보닐피페라진 또는 그 산부가염형태(바람직하기는 하이드로클로라이드)를 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키는 것도 가능하다. 반응은 피리딘내에서 수행되고 1-클로로카보닐피페라진의 산부가염이 쓰일때는 임의로 그 염으로부터 1-클로로카보닐피페라진을 유리시키는 트리에틸아빈과 같은 3급아민 존재하에 수행될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤유도체는 다음 일반식(Ⅴ)의 이미드를 부분환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
(상기식에서 A는 전술한 바와 같다)
환원은 일반적으로 유기용매 또는 예를 들면, 디옥산-테트라하이드로푸란 또는 디옥산-메탄올 또는 디옥산-물 또는 메탄올-물 또는 에탄올-물 혼합물같은 물-유기용액중에서 알카리금속 보로하이라이드로 효과적으로 시행할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 아마이드류는 다음 일반식(Ⅴ)의 아민화합물을
H2N-A (Ⅵ)
(상기식에서 A는 전술한 바와 같다)
6,7-디하이드로-5-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산의 무수물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 초산, 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 또는 디페닐에텔 또는 이러한 용매들의 혼합물중에서, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 3-(3-디에틸아미노프로필)-1-이소프로필카보디이미드같은 카보디이미드 존재하에 또는 부재하에 반응물을 가열시킴으로써 수행할 수 있다.
6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카르복실산의 무수물은 산매질에서 6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에핀-2,3-디카보니트릴을 가수분해시켜 제조할 수 있다. 일반적으로 이 반응은 100-125℃에서 약 20N 황산중에서 더 잘 시행할 수 있다.
6,7-디하이드로-5H-1,4-디티에틴-2,3-디카보니트릴은 1,3-디브로모프로판을 2,3-디메르캅토말레오니트릴의 디소디움염에 작용시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 20℃와 반응 혼합물의 비등점사이의 온도에서 2,3-디메톡시에탄 또는 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 유기용매중에서 시행할 수 있다.
2,3-디메르캅토말레오니트릴의 디소디움염은 Helv. _him. A_ta. 52,2228(1 969)에 기술된 에이치 알쉬바이저의 방법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 또한 피페라진을 다음 일반식(Ⅶ)의 혼합 탄산염을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
(상기식에서 A는 전술한 바와 같고 Ar은 C1-4의 알킬기 또는 니트로기로 임의 치환되는 페닐기이다)반응은 일반적으로 0-50℃에서 아세토니트릴같은 무수 유기 용매중에서 시행할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 혼합탄산염류는 다음 일반식(Ⅵ)의 클로로포르메이트
Cl-CO-O-Ar (Ⅷ)
(Ar은 전술한 바와 같다)를 일반식(Ⅴ)의 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅸ)의 화합물
Figure kpo00006
(상기식에서 A는 전술한 바와 같다)을 트리폴루오로초산(더 좋기로는 -10∼0℃에서)으로 처리함으로써 제조할 수도 있다.
일반식(IX)의 화합물은 4-클로로카보닐-1-t-부톡시카보닐피페라진을 일반식(Ⅲ)의 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤유도체에 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 0°-30℃에서 피리딘 또는 트리에틸아민같은 산수용체 존재하에 메틸렌클로라이드같은 유기용매중에서 시행할 수 있다.
4-클로로카보닐-1-t-부톡시카보닐피페라진은 약 -5℃에서 톨루엔 용액중에서 1-t-부톡시카보닐피페라진에 포스겐을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
1-t-부톡시카보닐피페라진은 t-부틸 아지도포르메이트에 피페라진 염산염을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
전술한 방법으로 얻은 일반식(Ⅰ)의 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤유도체는 결정화 또는 크로마토그라피같은 물리적 방법 또는 염의 형성, 염의 결정화 및 알카리 매질에서의 염의 분해같은 화학적 방법으로 정제할 수 있다.전술한 화학적 방법을 시행함에 있어서 염의 음이온의 성질은 중요하지 않으며, 유일한 요구조건은 염이 윤곽이 뚜렷하고 쉽게 결정화할 수 있어야 한다는 것이다.
일반식(Ⅰ)의 합화물(더 특수하게는 R이 수소원자 또는 알킬 또는 알케닐기인(은 공지된 방법자체로써 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
전술한 방법으로 얻은 일반식(Ⅰ)의 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤유도체는 결정화 또는 크로마토그라피같은 물리적 방법 또는 염의 형성, 염의 결정화 및 알카리 매질에서의 염의 분해같은 화학적 방법으로 정제할 수 있다. 전술한 화학적 방법을 시행함에 있어서 염의 음이온의 성질은 중요하지 않으며 유일한 요구조건은 염이 윤곽이 뚜렷하고 쉽게 결정화할 수 있어야 한다는 것이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물(더 특수하게는 R이나 수소원자 또는 알킬 또는 알케닐기인)은 공지된 방법으로써 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
산부가염은 적당한 용매중에서 신규한 화합물에 산을 작용시킴으로써 제조할 수 있다. 유기용매로서는 알콜류, 케톤류, 에텔류 또는 염소화된 탄화수소등을 사용할 수 있다. 생성되는 염은 침전되며, 용액을 농축 후 필요하다면 여과 또는 경사로 분리한다.
본 발명의 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤유도체 및 적당한 곳에는 그들의 산부가염들이 중요한 약리적성질을 갖고 있다. 그것들은 정신안정에, 항경령제, 이완제 및 수면제로서 특히 강력하다. 동물(쥐)에 있어서 1-100mg/kg(동물체중)의 용량으로 경구 투여했을때, 특히 다음과 시험에서 강한 작용을 보였다:
(i)J.Pharmacol, 125, 28(1959)에 기재된 티디쉬(Tedeschi)등의 기술과 유사한 기술에 따라 전기적 투쟁을 시켰을 때.
(ii)J.Pharmacol, 81, 402(1944)에 기재된 에버렛(Eoerett) 및 리챠드 (Rechards)의 기술과 유사한 기술에 따라 켄테트라졸유발 경련을 일으켰을때.
(iii)J.Pharmacol, 106, 319(1952)에 기재된 스윈야드(swinyard)등의 기술에 따라 극량이상의 자극을 주었을때,
(iv)Arzneimittel-Forschunh,23,683(1973)에 기재된 에프 발자기(F.B arzaghi)등의 기술과 유사한 기술에 따라 스트리크닌으로 처리시 사망률 및
(v)Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes, Tours, 8th-13th June 1959에 기재된 쿨바저(_ourvoisier)의 기술 및 Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille No.2, Jan.1967.P.7에 기재된 주르(Julou)의 기술에 따른 운동성 실험.
더군다나, 본 발명의 화합물들은 독성이 낮다;쥐에게 경구 투여시 LD50은 대체로 900mg/kg(동물체중)보다 더 컸다.
본 발명중에서 보다 좋은 디티에피노[1,4][2,3-C]피롤유도체는 A가 피리드-2-일 또는, 할로겐 원자(염소가 더 좋다)또는 C1-4의 알콕시기(메톡시기가 더 좋다(로 임의 치환된 1,8-나프티리딘-2-일기이며, R이 C1-4의 알킬기(메틸기가 더 좋다)또는 _2-4의 알케닐기(알릴기가 더 좋다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다. 특히 흥미를 끄는것 중에는 다음 실시예 2,10,11 및 15에서의 생성물로 얻는 일반식(Ⅰ)의 디티에피노[1 ,4][2,3-C]피롤유도체들이다.
치료목적을 위해서는, 일반식(Ⅰ)의 디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤유도체들이 그대로 또는 즉 염의 치료량에서 동물기관에 비교적 무해한 음이온을 함유하는 염(염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 초산염, 프로피온산염, 호박산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레산염, 주석산염, 테오필린-초산염, 살리실산염, 페놀프탈린염 및 메틸렌비스
Figure kpo00007
-하이드록시나프토산염)의 형태로 함으로써 염기가 본래 갖고 있는 유용한 생리적 성질이 음이온에 기인하는 부작용에 의해 저하되지 않도록 비독성 산부가염의 형태로 사용할 수 있다.
다음의 무한한 실시예로 본 발명을 예시하고자 한다.
[실시예 1]
20℃에서 부탄산(0.90cc)를 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-6-(피페라진-1-일)카보닐옥시-3,4,7,8-테르라하이드로-2H, 6H-디티에피노 [1,4][2,3-C] 피롤(3.0g) 및 디사이클로헥실카보디이미드(2.0g)의 무수 메틸렌클로라이드(60cc)현탁액에 가한다. 반응혼합물을 20℃에서 2시간동안 교반한다. 먼저 반응혼합물(1.55g)을 여과하여 생성된 디사이클로헥실요소를 제거하고, 그다음 메틸렌클로라이드를 증발시켜 얻은 잔사를 비등 에탄올(50cc)로 추출한다. 이렇게 얻은 생성물 (3.1g;융점 203∼230℃)을 비등 아세토니트릴(230cc)에 녹인다. 비등용액을 여과시킨후, 에탄올(20cc)을 가하고 2℃에서 두시간동안 냉각시켜 그결과 생성되는 결정을 여별하고 얼음을 채운 아세토니트릴(합계 20cc)로 2회 세척하고 감압하(0.2mmHg)에서 건조시킨다. 210℃, 230℃에서 녹는 6-(4-부티릴피페라진-1-일)-카보닐옥시-7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(2.6g)을 얻는다.
출발물질로 사용되는 7-(7-클로로-1,8-나프타리딘-2-일)-8-옥소-6-(피페라진-1-일)카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4] [2 ,3-C]피롤은 -10℃에서 무수 트리플루오로 초산(50cc)을 6-(4-t-부톡시카보닐피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(11.7g)에 작용시켜 제조한다. 295℃에서 녹는 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-6-(피페라진-1-일)카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(4.8g)을 얻는다.
6-(4-t-부톡시카보닐피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤은 다음 방법으로 제조할 수 있다.
트리에틸아민(3.5cc) 와 무수피리딘(50cc)을 연속적으로 10℃에서 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-6-하이드록시-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(9.1g)의 메틸렌클로라이드(50cc) 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 두시간동안 교반하고 메틸렌클로라이드(150cc)로 희석시킨다. 유기용액을 증류슈(합계 250cc)로 2회 세척하고, 무수황산마그네슘상에서 건조시키고 증발시킨다. 이렇게 얻은 잔사를 에탄올(250cc)및 디메틸포름아마이드( 60cc)로 재결정하면 221℃에서 녹는 6-(4-t-부톡시카보닐피페라진-1-일)카보닐옥시-7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(6.1g)을 얻는다.
4-클로로카보닐-1-t-부톡시카보닐피페라진은 다음 방법으로 제조할 수 있다:
융점 60℃인 1-t-부톡시카보닐피페라진(91.0g)은 t-부톡시카보닐아자이드( 259.0g)을 45℃에서 피페라진 염산염(310.0g)의 물 및 디옥산(용적비 1:2) 혼합물에 작용시켜 제조한다. 융점 99℃인 4-클로로카보닐-1-t-부톡시카보닐피페라진( 24.8g)은 포스겐을 -5℃에서 1-t-부톡시카보닐피페라진(40.8g)의 톨루엔 용액에 작용시켜 제조한다.
[실시예 2]
7-(7-클로로-1,8-타프티리딘-2-일)-8-옥소-6-(피페라진-1-일)카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C]피롤(7.1g), 디사이클로헥실카보디이마이드(4.75g)및 프로판산(1.75cc)의 무수 메틸렌믈로라이드( 150cc)용액을 출발물질로 실시예 1의 과정에 따르면, 아세트니트릴(100cc) 및 디메틸포름아마이드(20cc) 혼합물로 재결정한 후 246℃에서 녹는 7-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-8-옥소-6-(4-프로피오닐피페라진-1-일)카보닐옥시-3,4,7,8-테트라하이드로-2H,6H-디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤(5.3g)을 얻는다.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 산, 또는 그의 활성유도체와 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키는 다음 일반식(Ⅰ)의 디티에피노[1,4][2,3-C] 피롤유도체의 제조방법
    Figure kpo00008
    상기식에서 A는 페닐, 피리드-2-일,퀴놀-2-일 또는 1,8-나프티리딘-2-일기이고, 각각 할로겐 원자, C1-4의 알킬기, C1-4의 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기로 임의 치환될 수 있고 R은 C1-4의 알카노일이고 R1는 수소원자 또는 C1-3의 알킬기이다.
KR1019810002606A 1977-02-17 1981-07-18 디티에피노[1, 4][2,3-c] 피롤유도체의 제조방법 KR810001133B1 (ko)

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