EA002211B1 - Новые производные камптотецина - Google Patents

Новые производные камптотецина Download PDF

Info

Publication number
EA002211B1
EA002211B1 EA200000491A EA200000491A EA002211B1 EA 002211 B1 EA002211 B1 EA 002211B1 EA 200000491 A EA200000491 A EA 200000491A EA 200000491 A EA200000491 A EA 200000491A EA 002211 B1 EA002211 B1 EA 002211B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
och
dimethylamino
ethylamide
ethyl
Prior art date
Application number
EA200000491A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000491A1 (ru
Inventor
Таканори Огава
Такаси Иаегаси
Сейго Савада
Томио Фурута
Original Assignee
Кабусики Кайса Йакулт Хонса
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кабусики Кайса Йакулт Хонса filed Critical Кабусики Кайса Йакулт Хонса
Publication of EA200000491A1 publication Critical patent/EA200000491A1/ru
Publication of EA002211B1 publication Critical patent/EA002211B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым производным камптотецина, которые имеют представленную ниже формулу, которые растворимы в воде и имеют превосходную противоопухолевую активность, и к их солям.В формуле 1 Rявляется атомом водорода или алкильной группой с 1-6 атомами углерода,Rозначает одинаковые или различные присутствующие в количестве от 0 до 4 алкильные группы с 1-6 атомами углерода, атом галогена, алкоксильную или гидроксильную группу,Rявляется низшей алкиламино, динизшей алкиламино, ариламино, циклической амино или низшей алкоксильной группами, и их соли.

Description

Данное изобретение относится к новым производньм камптотецина, которые растворимы в воде и обладают превосходными противоопухолевыми свойствами.
Предшествующий уровень техники
Авторами данного изобретения были проведены предварительные исследования новых производных камптотецина (далее КПТ), которые являются превосходными противоопухолевыми агентами, и множества уже имеющихся производных КПТ и было обнаружено, что особенно превосходное действие имеет группа производных, полученных полностью синтетическим способом, которая имеет низший алкил в положении 7 кольца В, и различные гетерозаместители и алкил в положениях 9, 10 и 11 кольца А (патент Японии, А, Н1-186892, патент США А, 5,061,800). Авторы данного изобретения также разработали способ получения данных производных по различным методикам в растворимой в воде форме с целью решения проблемы введения данных форм и обнаружили, что производные 7-этил КПТ, в которых часть лактонового кольца Е открыта с помощью диамина и гидроксиметильная группа защищена подходящей ацильной группой, превосходно растворяются в воде без ослабления противоопухолевой активности в противоположность растворимым в воде производным КПТ с открытым кольцом Е, известным ранее (патент Японии А, Н1-131179, патент США № 4,914,205).
Кроме того, получили новую группу производных, которые растворимы в воде и имеют превосходную противоопухолевую активность, превращением группы производных, имеющих низший алкил в положении 7 кольца В и различные гетерозаместители и алкил в положениях 9, 10 и 11 кольца А, в производные, в которых часть лактонового кольца Е открыта диамином и гидроксиметильная группа защищена подходящей ацильной группой (патент Японии А, Н8-73461, патент Австралии № 688547). Однако хотя данные производные и решают проблему растворимости в воде, они являются нестабильньми в основном водном растворе и не подходят для приготовления таких препаративных форм, как агенты для перорального введения.
Хотя получение растворимых в воде производных и способствует их введению, существует необходимость в создании новых производных КПТ, которые имеют превосходную противоопухолевую активность, и являются стабильными в основном водном растворе.
Описание изобретения
С целью получения производных, имеющих превосходную противоопухолевую активность, авторы данного изобретения разработали группу новых производных КПТ, для которых решена проблема растворимости в воде и повышена стабильность в основном водном рас творе, с помощью превращения группы производных, имеющих низший алкил в положении 7 кольца В и различные гетерозаместители и алкил в положениях 9, 10 и 11 кольца А, в производные, в которых часть лактонового кольца Е открыта диамином и в которых гидроксиметильная группа защищена защитной группой типа карбамата или карбоната.
Данное изобретение представляет производные камптотецина общей формулы
где К1 является атомом водорода или алкильной группой с 1-6 атомами углерода,
К2 означает одинаковые или различные присутствующие в количестве от 0 до 4 алкильные группы с 1-6 атомами углерода, атом галогена, алкоксильную или гидроксильную группу,
К3 является низшей алкиламино, динизшей алкиламино, ариламино, циклической амино или низшей алкоксильной группами, и их соли.
Далее данное изобретение описано более подробно.
Методика получения производных данного изобретения
Новые производные КПТ данного изобретения могут быть получены с использованием в качестве исходного соединения производного, имеющего атом водорода или низший алкил в положении 7 и различные гетерозаместители и алкил в положениях 9-12, которое обрабатывают Ν,Ν-диметилэтилендиамином и далее ацилируют гидроксильную группу в положении 17 подходящим ацилирующим агентом с получением карбоната или карбамата. Каждая группа производных, являющихся исходным материалом, включает известные производные КПТ природного происхождения (9-метокси КПТ, 10-гидрокси КПТ, 10-метокси КПТ, 11-гидрокси КПТ, 11-метокси КПТ и так далее), или производные КПТ, полученные известными полусинтетическими или полностью синтетическими способами (описание к патентам Японии А, 5839684; Японии А, 58-134095; США А, 4,473,692; США А, 4,545,880; Японии А, 59-51287; Японии А, 59-51289; Японии А, Н1-279891, США, А, 4,939,255; США А, 5,061,795; Японии А, Н1186892; США А, 5,061,800; Японии, А, Н4503505; США, А, 4,981,968; Японии, А, Н550201 7; США, А, 5,049,668; европейской заявке АО 91/04260; европейской заявке АО 92/11263; патенту США А, 5,122,606 и так далее).
Специфически в качестве К1 в общей формуле может быть выбран атом водорода при родного типа или низший алкил с 1-6 атомами углерода, причем в качестве последнего особенно предпочтительны метил, этил или пропил.
В качестве В2 в общей формуле могут также быть выбраны от 0 до 4 заместителей в кольце А (положение 9-12), несмотря на это, специфически, в положениях 9, 10, 11 или 12 могут быть выбраны положения, которые замещены независимо или вместе гидроксилом, низшим алкоксилом, таким как метоксил, галогеном, таким как фтор, хлор или бром, или низшим алкилом, таким как метил или этил, при этом предпочтительны соединение, которое имеет фтор в положении 11, и соединение, которое имеет метил в положении 10, в частности, предпочтительно соединение, одновременно имеющее фтор в положении 11 и метил в положении 10.
Кроме того, в качестве В3 в общей формуле может быть выбрана низшая алкиламиногруппа, такая как метиламино, этиламино, пропиламино или циклогексиламиногруппы, динизшая алкиламиногруппа, такая как диметиламино- или диэтиламиногруппы, ариламиногруппа, такая как фениламино- или фторфениламиногруппа, циклоаминогруппа, такая как 4изопропиламинокарбонилпиперазинил, или низшая алкоксильная группа, такая как метоксильная, этоксильная или пропоксильная группа. Среди них особенно предпочтительны фениламино, диметиламино и метоксильная группы.
Обработка Ν,Ν-диметилэтилендиамином и последующее ацилирование 17-гидроксильной группы ацилирующим агентом могут проводиться тем же способом, описанным в патенте Японии А, Н1-131179 теми же авторами.
А именно, реакцию раскрытия лактонового кольца Е Ν,Ν-диметилэтилендиамином, проводят без использования реакционного растворителя, но с использованием избытка Ν,Νдиметилэтилендиамина, что позволяет получать промежуточное соединение с открытым кольцом Е. Впоследствии, целевое соединение может быть получено с высоким выходом ацилированием 17-гидроксильной группы желательным ацилирующим агентом.
Ацилирующие агенты, которые могут быть использованы в указанной выше реакции ацилирования, не ограничены, их иллюстративными примерами являются соответствующие алкилизоцианаты, арилизоцианаты или соответствующие алкилкарбамоилхлориды или хлоралкилкарбонаты.
В реакции ацилирования пиридин, Ν,Νдиметиламинопиридин или подобные могут присутствовать одновременно в качестве катализаторов. Кроме того, можно увеличить выход целевого соединения сохранением условий реакции настолько безводными, насколько это возможно на всех стадиях за исключением реакции раскрытия кольца, т.е. во время ацилирования, или при дальнейшей обработке, такой как измельчение, очистка и кристаллизация. Новые производные КПТ данного изобретения прекрасно растворяются в воде в виде солей подходящих кислот, таких как соляная кислота, и имеют превосходную стабильность в основном водном растворе. Кроме того, результаты тестирования противоопухолевой активности данных соединений показали, что они имеют превосходные свойства и очень полезны в качестве новых противоопухолевых агентов.
Далее данное изобретение более подробно иллюстрируется с помощью примеров.
Примеры
Пример 1. 7-Этил-17-метилкарбамоилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 1).
К раствору 1-этил-17-гидроксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида (1,00 г, 2,16 ммоль) в метиленхлориде (5 мл, высушенном на М84А) добавляют метилизоцианат (0,11 мл, 1,81 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере аргона при охлаждении во льду и перемешивании. После перемешивания в течение получаса смесь перемешивают при комнатной температуре (25°С) в течение 6 ч. Реакционный раствор сразу же очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем при среднем давлении (СНС13:МеОН) с получением 582 мг целевого соединения (52%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 188-190°С (разложение)
ИК (КВг) 3300, 1685, 1645, 1590, 1510, 1260 см-1 !Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ 1.07 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.34 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.23-2.52 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19СН2), 2.26 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 2.76 и 2.78 (с, 3Н, ННСН3 два ротатора), 3.06-3.11 (м, 2Н, 7СН2СН3), 3.34-3.45 (м, 2Н, СОИНСН2), 5.05 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.12 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5СН2), 5.35 (д, 1=12.0 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.61 (д, 1=12.0 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 7.48-7.50 (м, 1Н, 10-Н), 7.59 (с, 1Н, 14-Н), 7.67-7.69 (м, 1Н, 11-Н), 7.88 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 9-Н), 8.08 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 12Н)
МС вторичных ионов м/э 522 (М++1)
Пример 2. 7-Этил-17-этилкарбамоилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 2).
За исключением использования этилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 212 мг (18%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 168-170°С (разложение)
ИК (КВг) 3305, 1685, 1650, 1595, 1510, 1255 см-1 !Н-ЯМР (400 МГц, СССР) δ 1.06 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.12 (т, 1=7.2 Гц, 3Н,
Ν№Η2^3), 1.34 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7-СН2СН3), 2.25-2.54 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19-СН2), 2.29 (с,
6Н, Ν(ΟΗ3)2), 3.02-3.11 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.163.23 (м, 2Н, Б1НСН2СН3), 3.32-3.51 (м, 2Н, ΟΘΝΗΟΗ2), 5.01 (д, 1=18.7 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.08 (д, 1=18.7 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.34 (д, 1=11.8 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.57 (д, 1=11.8 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 7.40-7.48 (м, 1Н, 10-Н), 7.58 (с, 1Н, 14-Н), 7.617.69 (м, 1Н, 11-Н). 7.83 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 9-Н), 8.03 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 536 (М++1)
Пример 3. 7-Этил-17-н-пропилкарбамоилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 3).
За исключением использования нпропилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 240 мг (20%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 170-171°С (разложение)
ИК (КВг) 3320, 1680, 1650, 1590, 1510, 1265 см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 0.89 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1.08 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18СН3), 1.34 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7-СН2СН3), 1.47-1.53 (м, 2Н, СН2СН2СН3), 2.25 (с, 6Н, ЖСН3)2), 2.252.50 (м, 4Н, СН^(СН3)2 и 19-СН2), 3.07-3.14 (м, 4Н, 7-СН2СН3 и ΝΗ^^Η^Η3), 3.36-3.47 (м, 2Н, №ΝΗ№2), 5.05 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.11 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.34 (д, 1=12.1 Гц, 1Η, 17-ОСН2), 5.65 (д, 1=12.1 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 6.83 (шс, 1Н, ОН), 7.47-7.51 (м, 1Н, 10-Н), 7.567.61 (м, 1Н, ΝΗ), 7.60 (с, 1Н, 14-Н), 7.67-7.70 (м, 1Η, 11-Н), 7.88 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 9-Н), 8.08 (д, 1=8.5 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 550 (М++1)
Пример 4. 7-Этил-1 7-изопропилкарбамоилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 4).
За исключением использования изопропил изоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 938 мг (79%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 179-180°С (разложение)
ИК (КВг) 3300, 1685, 1650, 1595, 1510, 1250 см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1.06 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.11 (т, 1=6.6 Гц, 3Н,
СН(СН3)2), 1.14 (д, 1=6.6 Гц, 3Н, СН(СН3)2), 1.36 (т, 1=7.6 Гц, 3Н, 7-СЩСНД, 2.29 (с, 6Н,
М(СН3)2), 2.31-2.51 (м, 4Н, №2Ν(№3)2 и 19СН2), 3.09-3.15 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.34-3.48 (м, 2Н, №ΝΗ№2), 3.73-3.82 (м, 1Н, СН(СН3)2), 5.09 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.16 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.31 (д, 1=11.6 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.69 (д, 1=11.6 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 7.53-7.57 (м, 2Н, 10-Н и ΝΗ), 7.63 (с, 1Н, 14-Н), 7.69-7.73 (м, 1Н, 11-Н), 7.94-7.96 (м, 1Н, 9-Н), 8.11-8.13 (м, 1Н, 1 2-Н)
МС вторичных ионов м/э 550 (М+1)
Пример 5. 7-н-Бутилкарбамоилокси-7этилкамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 5).
За исключением использования нбутилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 598 мг (49%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 1 70-1 72°С (разложение)
ИК (КВг) 3300, 1680, 1650, 1590, 1510, 1460, 1250см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 0.89 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, МСЩСЩСЩСНД, 1.05 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.26-1.49 (м, 4Н, СЩСЩСЩСЩ), 1.36 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7-СН2СН3), 2.28-2.53 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19-СН2), 2.31 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 3.10-3.17 (м, 4Н, 7-СН2СН3 и
Б1НСН2СН2СН2СН3), 3.35-3.46 (м, 2Н, СО^^СЩ), 5.11 (д, 1=18.5 Гц, 2Н, 5-СН2), 5.14 (д, 1=18.5 Гц, 2Н, 5-СЩ), 5.23 (шс, 1Н, ΝΗ), 5.33 (д, 1=12.1 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.69 (д, 1=12.1 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 6.46 (шс, 1Н, ОН), 7.55-7.59 (м, 2Н, 10-Н и ΝΗ), 7.64 (с, 1Н, 14-Н), 7.70-7.74 (м, 1Н, 11-Н), 7.97 (д, 1=7.6 Гц, 1Н, 9-Н), 8.13 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 564 (М++1)
Пример 6. 7-Этил-17-с-гексилкарбамоилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 6).
За исключением использования сгексилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 888 мг (70%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 176-179°С (разложение)
ИК (КВг) 3290, 1650, 1595, 1510, 1450, 1230 см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1.05-1.37 (м, 3Н, СН2), 1.06 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3). 1.36 (т, 1=7.6 Гц, 3Н, 7-СН2СН3), 1.52-1.72 (м, 3Н, СЩ), 1.82-1.93 (м, 2Н, СН2), 2.05-2.21 (м, 2Н, СН2), 2.29 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 2.32-2.52 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19-СН2), 3.09-3.15 (м, 2Н, 7СН2СН3), 3.34-3.49 (м, 3Н, ΟΟΝΗ(Η2 и
ΝΗ^^Η2)2), 5.09 (д, 1=18.5 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.16 (д, 1=18.5 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.30 (д, 1=12.0 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.69 (д, 1=12.0 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 7.52-7.60 (м, 2Н, 10-Н и МН), 7.64 (с, 1Н, 14-Н), 7.69-7.71 (м, 1Н, 11-Н), 7.95 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 12Н), 8.13 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 590 (М++1)
Пример 7. 7-Этил-17-фенилкарбамоилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 7).
За исключением использования фенилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 650 мг (52%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 1 40-1 46°С (разложение)
ИК (КВг) 3315, 1715, 1680, 1650, 1595, 1530, 1210см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.07 (т, 1=7.1 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.30 (т, 1=7.6 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.13 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 2.13-2.53 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19-СН2), 2.89-3.05 (м, 2Н, 7СН2СН3), 3.30-3.45 (м, 2Н, СОЫНСН2), 4.90 (д, 1=18.7 Гц, 1Н, 5-СН2), 4.98 (д, 1=18.7 Гц, 1Н, 5СН2), 5.51 (д, 1=11.5 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.54 (д, 1=11.5 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.85 (шс, 1Н, ОН), 6.94-6.98 (м, 1Н, С6Н5-р), 7.19-7.23 (м, 2Н, С6Н5т), 7.33-7.37 (м, 1Н, 10-Н), 7.42-7.44 (м, 2Н, С6Н5-о), 7.50 (с, 1Н, 14-Н), 7.56-7.60 (м. 1Н, 11Н), 7.67 (д, 1=8.4 Гц, 1Н, 9-Н), 7.92 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 1 2-Н)
МС вторичных ионов м/э 584 (М++1)
Пример 8. 7-Этил-17-(2-фторфенилкарбамоилокси)камптотецин-21 -(2-диметиламино) этиламид (соединение 8).
За исключением использования 2фторфенил изоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 793 мг (61%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 120-125°С (разложение)
ИК (КВг) 3385, 1715, 1650, 1595, 1520, 1220 см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1.08 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.35 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.27 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 2.31-2.57 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19-СН2), 3.05-3.12 (м, 2Н, 7СН2СН3), 3.34-3.52 (м, 2Н, СОЫНСН2), 5.08 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.15 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5СН2), 5.56 (д, 1=11.7 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.75 (д, 1=11.7 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 6.96-7.08 (м, 3Н, С6Н4Р), 7.31 (шс, 1Н, ЫН), 7.50-7.54 (м, 2Н, 10-Н и С6Н4-Г), 7.62 (с, 1Н, 14-Н), 7.68-7.73 (м, 1Н, 11Н), 7.90 (д, 1=8.8 Гц, 1Н, 9-Н), 8.06-8.10 (м, 2Н, 12-Н и ΝΉ)
МС вторичных ионов м/э 602 (М++1)
Пример 9. 7-Этил-17-(3-фторфенилкарбамоилокси)камптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 9).
За исключением использования 3фторфенилизоцианата, реакцию и последующую обработку способом, описанным в примере 1, с получением 1,20 г (92%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 143-147°С (разложение)
ИК (КВг) 3275, 1715, 1648, 1594, 1542, 1218 см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1.06 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.28 (т, 1=7.6 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.11-2.54 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19СН2), 2.14 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 2.85-2.98 (м, 2Н, 7СН2СН3), 3.23-3,28 (м, 1Н, СОЫНСН2), 3.39-3.44 (м, 1Н, СОЫНСН2), 4.82 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5СН2), 4.90 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.43 (с, 2Н, 17-ОСН2), 6.47-6.49 (м, 1Н, ЫН), 6.99-7.06 (м, 2Н, СбН4-Р), 7.28-7.32 (м, 2Н, С..1Г-Р и 10-Н),
7.45 (с, 1Н, 14-Н), 7.52-7.64 (м, ЗН, 11-Н и 9-Н и С6Н4-Р), 7.85 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 12-Н), 8.32 (шс, 1Н, ЫН)
МС вторичных ионов м/э 602 (М++1)
Пример 10. 7-Этил-17-(4-фторфенилкарбамоилокси)камптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 10).
За исключением использования 4фторфенилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 1,2 г (93%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 138-143°С (разложение)
ИК (КВг) 3275, 1715, 1650, 1595, 1540, 1220 см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 1.06 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.32 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.17 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 2.24-2.52 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19-СН2), 2.99-3.05 (м, 2Н, 7СН2СН3), 3.29-3.45 (м, 2Н, СОЫНСН2), 4.94 (д, 1=18.5 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.02 (д, 1=18.5 Гц, 1Н, 5СН2), 5.46 (д, 1=11.6 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.54 (д, 1=11.6 Гц, 1Н. 17-ОСН2), 6.87-6.91 (м, 2Н, СбН4т-Р), 7.33-7.37 (м, 2Н, С6Н4-о-Г), 7.38-7.42 (м, 1Н, 10-Н), 7.50 (с, 1Н, 14-Н), 7.59-7.62 (м, 2Н, 11-Н и ЫН), 7.74 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 9-Н), 7.83 (шс, 1Н, ЫН), 7.94 (д, 1=8.5 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 602 (М++1)
Пример 11. 7-Этил-17-(1-нафтилкарбамоилокси)камптотецин-21 -(2-диметиламино) этиламид (соединение 11).
За исключением использования 1нафтилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 1,08 г (79%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 155-159°С (разложение)
ИК (КВг) 3350, 1690, 1650, 1595, 1520, 1455, 1215 см-1 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 0.93 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.35 (т, 1=7.6 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.09 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 2.12-2.34 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19-СН2), 3.16-3.29 (м, 4Н, 7СН2СН3 и СОЫНСН2), 5.34 (с, 2Н, 5-СН2), 5.43 (д, 1=10.7 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.57 (д, 1=10.7 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 6.33 (с, 1Н, ОН), 7.47-7.52 (м, 2Н), 7.49 (с, 1Н, 14-Н), 7.63-7.65 (м, 1Н), 7.717.76 (м, 2Н), 7.84-7.92 (м, 3Н), 8.08-8.11 (м, 1Н), 8.20 (д, 1=8.5 Гц, 1Н, 9-Н), 8.30 (д. 1=9.0 Гц, 1Н, 1 2-Н)
МС вторичных ионов м/э 634 (М++1)
Пример 12. 7-Этил-1 0-метил-1 7-фенилкарбамоилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 12).
За исключением использования 7-этил-10метил-1 7-гидроксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламида и фенилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 872 мг (70%) целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов.
Т. пл. 155-157°С (разложение)
ИК (КВг) 3285, 1700, 1650, 1595, 1525, 1200 см-1 ’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.05 (т, 1=7.1 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.30 (т, 1=7.6 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.16 (с, 6Н, И(СН3)2), 2.20-2.54 (м, 4Н, СН2И(СН3)2 и 19-СН2), 2.48 (с, 3Н, 10-СН3), 2.89-3.07 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.23-3.47 (м, 2Н, СОИНСН2), 4.94 (д, 1=18.7 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.03 (д, 1=8.7 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.49 (д, 1=11.7 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.57 (д, 1=11.7 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.73 (шс, 1Н, ОН), 6.96-7.02 (м, 1Н, С6Н5-р), 7.19-7.27 (м, 2Н, С6Н5-т), 7.38-7.56 (м, 7Н, СбН5-о, 14-Н, 11-Н, 9-Н, ΝΗ), 7.83 (д, 1=8.8 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 598 (М++1)
Пример 13. 7-Этил-11-фтор-17-фенилкарбамоилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино) этиламид (соединение 13).
За исключением использования 7-этил-11фтор-17-гидроксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламида и фенилизоцианата, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 1, с получением 1,22 г (98%) целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов.
Т. пл. 155-157°С (разложение)
ИК (КВг) 3280, 1720, 1695, 1650, 1595, 1510, 1440, 1310, 1210 см-1 !Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.08 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.36 (т, 1=7.6 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.17 (с, 6Н, ^СН3)2), 2.24-2.55 (м, 4Н, СН^(СН3)2 и 19-СН2), 3.01-3.12 (м, 2Н, 7СН2СН3), 3.27-3.47 (м, 2Н, ωΝΗϋΗχ), 4.96 (д, 1=18.6 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.04 (д, 1=18.6 Гц, 1Н, 5СН2), 5.49 (д, 1=11.8 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.58 (д, 1=11.8 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.78 (шс, 1Н, ОН), 6.97-7.01 (м, 1Н, С6Н5-р), 7.17-7.25 (м, 1Н, 10-Н), 7.21-7.25 (м, 2Н, СбН5-т), 7.42 (д, 1=7.8 Гц, 2Н, СбН5-о), 7.49 (с, 1Н, 14-Н), 7.51 (дд, 1=2.4,10.0 Гц, 1Н, 12-Н), 7.58 (шт, 1=5.2 Гц, 1Н, СО1МН), 7.81 (дд, 1=6.0, 9.4 Гц, 1Н, 9-Н)
МС вторичных ионов м/э 602 (М++1)
Пример 14. 17-Диметилкарбамоилокси-7этилкамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид (соединение 14).
К раствору 7-этил-17-гидроксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида (500 мг, 1,08 ммоль) и пиридина (0,25 мл, 3,1 ммоль, 2,9%) в метиленхлориде (5 мл, высушенном на М84А) добавляют диметилкарбамоилхлорид (0,15 мл, 1,62 ммоль, 1,5 экв.) в атмосфере аргона при охлаждении во льду и перемешивании. После перемешивания в течение получаса смесь перемешивают при комнатной температуре (25°С) в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляют 2 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и через 1 ч добавляют 50 мл хлороформа и органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл каждый) и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное желтое масло (710 мг) очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13:МеОН) с получением 273 мг целевого соединения (47%) в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 195-200°С (разложение)
ИК (КВг) 3380, 1675, 1650, 1595, 1510, 1455, 1190 см-1 !Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.00 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.37 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.39 (кв, 1=7.3 Гц, 2Н, 19-СН2), 2.65 (с, 6Н, ^СН3)2), 2.90 (с, 6Н, СОЫ(СН3)2), 2.92-3.01 (м, 2Н, СН^(СН3)2), 3.15 (кв, 1=7.7 Гц, 2Н, 7СН2СН3), 3.46-3.52 (м, 1Н, СО1МНСН2), 3.73-3.78 (м, 1Н, СО\11С11;). 5.16 (д, 1=18.9 Гц, 1Н, 5СН2), 5.22 (д, 1=18.9 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.51 (д, 1=11.8 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.62 (д, 1=11.8 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 6.67 (шс, 1Н, ОН), 7.60-7.63 (м, 1Н, 10-Н), 7.63 (с, 1Н, 14-Н), 7.74-7.78 (м, 1Н, 11-Н), 7.94-7.95 (м, 1Н, ЫН), 8.06 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 9-Н), 8.18 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 536 (М++1)
Пример 15. 17-Диэтилкарбамоилокси-7этилкамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 15).
За исключением использования диэтилкарбамоилхлорида, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 14, с получением 132 мг (22%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 117-1 22°С (разложение)
ИК (КВг) 3380, 1650, 1595,1510, 1475, 1275 см -1 !Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 0.97 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.11 (т, 1=7.1 Гц, 6Н,
СОЫ(СН2СН3)2), 1.37 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.34-2.45 (м, 2Н, 19-СН2), 2.82 (с, 6Н, СН^(СН3)2), 3.12-3.36 (м, 8Н, СН^(СН3)2 и 7СН2СН3 и СОЫ(СН2СН3)2), 3.52-3.57 (м, 1Н, СОПНСН2), 3.80-3.91 (м, 1Н, СО\11С11;). 5.17 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.22 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.59 (с, 2Н, 17-ОСН2), 6.77 (шс, 1Н, ОН), 7.61 (с, 1Н, 14-Н), 7.61-7.65 (м, 1Н, 10-Н), 7.757.78 (м, 1Н, 11-Н), 8.06 (шс, 1Н, ΝΉ), 8.07 (д, 1=8.1 Гц, 1Н, 9-Н), 8.18 (д, 1=8.1 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 564 (М++1)
Пример 16. 7-Этил-17-(4-изопропиламинокарбонилметилпиперазино)карбамоилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 16).
За исключением использования 4(изопропиламинокарбонилметилпиперазино)карбамоилхлорида, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 14, с получением 448 мг (41%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 122-123°С (разложение)
ИК (КВг) 3315, 1650, 1595, 1515, 1455, 1420, 1235 см-1 ’Н-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.03 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.15 (д, 1=6.3 Гц, 6Н,
СН(СН3)2), 1.38 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7-СН2СН3), 2.37-2.75 (м, 8Н, СН2Ы(СН3)2 и 19-СН2 и СИХ' Х 2), 2.48 (с, 6Н, И(СН3)2), 2.96 (с, 2Н, ЫСН2СО), 3.14-3.20 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.42-3.51 (м, 6Н, СОИНСН2 и ОСОЫСН2 Х 2), 4.05-4.11 (м, 1Н, СОИНСН(СН3)2), 5.17 (д, 1=18.7 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.23 (д, 1=18.7 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.47 (д, 1=11.6 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.69 (д, 1=11.6 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 6.83 (д, 1=8.1 Гц, 1Н, СОИНСН(СН3)2), 7.61-7.65 (м, 1Н, 10-Н), 7.65 (с, 1Н, 14-Н), 7.76-7.79 (м, 2Н, 11-Н и ΝΉ), 8.08 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 9-Н), 8.20 (д, 1=9.0 Гц, 1Н, 12Н)
МС вторичных ионов м/э 676 (М++1)
Пример 17. 17-Диметилкарбамоилокси-7этил-11 -фтор-10-метилкамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 17).
За исключением использования 7-этил-11фтор-17-гидрокси-10-метилкамптотецин-21 -(2 диметиламино)этиламида и диметилкарбамоилхлорида, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 14, с получением 167 мг (27%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 208-212°С (разложение)
ИК (КВг) 3380, 1670, 1605, 1510, 1450, 1190 см-1 !Н-ЯМР (400 МГц, С12С13) δ 0.98 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.34 (т, 1=7.8 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.28-2.42 (м, 2Н, 19-СН2), 2.50 (с, 3Н, 10-СН3), 2.56 (с, 6Н, СН2ЧСН3)2), 2.78-2.98 (м, 2Н, СН2М(СН3)2), 2.87(с, 6Н, СОЫ(СН3)2), 3.10 (кв, 1=7.8 Гц, 2Н, 7-СН2СН3), 3.38-3.50 (м, 1Н, СОИНСН2), 3.60-3.74 (м, 1Н, СОNНСН2), 5.11 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.17 (д, 1=18.8 Гц, 1Н, 5-СН2), 5.44 (д, 1=11.8 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.61 (д, 1=11.8 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 6.71 (шс, 1Н, ОН), 7.57 (с, 1Н, 14-Н), 7.71 (д, 1=10.7 Гц, 1Н, 12-Н), 7.777.90 (шс, 1Н, ΝΉ), 7.81 (д, 1=7.8 Гц, 1Н, 9-Н)
МС вторичных ионов м/э 568 (М++1)
Пример 18. 7-Этил-17-метоксикарбонилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 18).
К раствору 7-этил-1 7-гидроксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида (200 мг, 0,431 ммоль) и пиридина (0,1 мл, 1,24 ммоль, 2,9 экв.) в метиленхлориде (2 мл) добавляют метилхлоркарбонат (0,04 мл, 0,521 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере аргона при охлаждении во льду и перемешивании. После перемешивания в течение получаса к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и перемешивают в течение 1 ч. В смесь добавляют хлороформ (20 мл) и органическую фазу промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл каждый) и сушат над безводным сульфатом натрия.
Растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное желтое масло (250 мг) очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (СНС13:МеОН) с получением 220 мг целевого соединения (98%) в виде бледножелтых кристаллов.
Т. пл. 132-139°С (разложение)
ИК (КВг) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1440, 1265 см-1 !Н-ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 1.08 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.35 (т, 1=7.6 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.17-2.52 (м, 4Н, СН2М(СН3)2 и 19СН2), 2.21 (с, 6Н, М(СН3)2), 3.05-3.16 (м, 2Н, 7СН2СН3), 3.34-3.46 (м, 2Н, СО1МНСН2), 3.79 (с, 3Н, ОСН2), 5.09 (с, 2Н, 5-СН2), 5.61 (с, 2Н, 17ОСН2), 7.38-7.42 (м, 1Н, ЫН), 7.56 (с, 1Н, 14-Н), 7.56-7.59 (м, 1Н, 10-Н), 7.72-7.76 (м, 1Н, 11-Н),
7.97 (д, 1=8.1 Гц, 1Н, 9-Н), 8.12 (д, 1=8.3 Гц, 1Н, 1 2-Н)
МС вторичных ионов м/э 523 (М++1)
Пример 19. 7-Этил-17-этоксикарбонилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино)этиламид (соединение 19).
За исключением использования этилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 18, с получением 153 мг (66%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 95-98°С (разложение)
ИК (КВг) 3365, 1740, 1645, 1595, 1505, 1455, 1255 см-1 !Н-ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 1.06 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.29 (т, 1=7.1 Гц, 3Н,
ОСН2СН3), 1.35 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7-СН2СН3), 2.20-2.52 (м, 4Н, СН2М(СН3)2 и 19-СН2), 2.25 (с, 6Н, М(СН3)2), 3.06-3.16 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.323.53 (м, 2Н, СОМ 1С1 К). 4.21 (КВ, 1=7.1 Гц, 2Н, ОСН2СН3), 5.09 (с, 2Н, 5-СН2), 5.60 (с, 2Н, 17ОСН2), 7.38-7.42 (м, 1Н, МН), 7.56-7.60 (м, 1Н, 10-Н), 7.57 (с, 1Н, 14-Н), 7.72-7.76 (м, 1Н, 11-Н),
7.98 (д, 1=8.1 Гц, 1Н, 9-Н), 8.13 (д, 1=7.8 Гц, 1Н, 1 2-Н)
МС вторичных ионов м/э 535 (М++1)
Пример 20. 7-Этил-1 7-н-пропоксикарбонилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид (соединение 20).
За исключением использования нпропилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 18, с получением 241 мг (100%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 87-91°С (разложение)
ИК (КВг) 3365, 1730, 1650, 1595, 1510, 1455, 1260 см-1 !Н-ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 0.94 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, СН2СН2СН3), 1.07 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18СН3), 1.35 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7-СН2СН3), 1.63-1.72 (м, 2Н, ОСН2СН2СН3), 2.17-2.50 (м, 4Н,
СН2М(СН3)2 и 19-СН2), 2.20 (с, 6Н, М(СН3)2), 3.06-3.21 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.31-3.48 (м, 2Н,
ΟΘΝΗΟΗζ), 4.11 (т, 1=6.8 Гц, 2Н, ОСН2), 5.09 (с, 2Н, 5-СН2), 5.59 (с, 2Н, 17-ОСН2), 7.33-7.36 (м, 1Η, ΝΗ), 7.56 (с, 1Η, 14-Η), 7.56-7.60 (м, 1Η, 10Η), 7.72-7.76 (м, 1Η, 11-Η), 7.99 (д, 1=7.8 Гц, 1Η, 9-Н), 8.13 (д. 1=7.8 Гц, 1Η, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 551 (М++1)
Пример 21. 17-н-Бутоксикарбонилокси-7этилкамптотецин-21 -(2 -диметиламино) этиламид (соединение 21).
За исключением использования нбутилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 18, с получением 261 мг (100%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 83-86°С (разложение)
ИК (КВг) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1455, 1255 см-1
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 0.91 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, ОСН2СН2СН2СН3), 1.06 (т, 1=7.2 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.36 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7-СН2СН3), 1.371.43 (м, 2Н, ОСН2СН2СН2СН3), 1.59-1.67 (м, 2Н, ОСН2СН2СН2СН3), 2.21-2.51 (м, 4Н, №2Ν(ϋΗ3)2 и 19-СН2), 2.26 (с, 6Н, К(СН3)2), 3.07-3.17 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.32-3.51 (м, 2Н, ωΝΗίΗ), 4.15 (т, 1=6.8 Гц, 2Н, ОСН2), 5.10 (с, 2Н, 5-СН2), 5.60 (с, 2Н, 17-ОСН2), 7.35-7.39 (м, 1Н, ΝΗ), 7.57 (с, 1Н, 14-Н), 7.57-7.61 (м, 1Н, 10-Н), 7.73-7.77 (м. 1Н, 11-Н), 7.99 (д, 1=7.8 Гц, 1Н, 9-Н), 8.14 (д, 1=7.6 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 565 (М++1)
Пример 22. 7-Этил-10-метил-17-метоксикарбонилоксикамптотецин-21-(2-диметиламино) этиламид (соединение 22).
За исключением использования 7-этил-17гидрокси-1 0-метилкамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламида и метилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку проводят способом, описанным в примере 18, с получением 272 мг (100%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 150-153°С (разложение)
ИК (КВг) 3365, 1745, 1650, 1600, 1510, 1440, 1265 см-1
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.06 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.35 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.28-2.50 (м, 4Н, СН2Ы(СН3)2 и 19СН2), 2.25 (с, 6Н, Ы(СН3)2), 2.58 (с, 3Н, АгСН3), 3.03-3.13 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.31-3.51 (м, 2Н, ί.ΌΝΗί.Ή;). 3.78 (с, 3Н, ОСН3), 5.09 (с, 2Н, 5СН2), 5.60 (с, 2Н, 17-ОСН2), 7.32 (шс, 1Н, ΝΗ), 7.52 (с, 1Н, 14-Н), 7.57 (дд, 1=1.7, 8.8 Гц, 1Н, 11Н), 7.72 (с, 1Н, 9-Н), 8.02 (д, 1=8.8 Гц, 1Н, 12-Н)
МС вторичных ионов м/э 537 (М++1)
Пример 23. 7-Этил-11-фтор-17-метоксикарбонилоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино) этиламид (соединение 23).
За исключением использования 7-этил-11фтор-17-гидрокси-10-метилкамптотецин-21-(2диметиламино)этиламида и метилхлоркарбоната, реакцию и последующую обработку прово дят способом, описанным в примере 18, с получением 74 мг (17%) целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов.
Т. пл. 150-154°С (разложение)
ИК (КВг) 3360, 1735, 1650, 1600, 1510, 1450, 1265 см-1
Ή-ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1.07 (т, 1=7.3 Гц, 3Н, 18-СН3), 1.37 (т, 1=7.7 Гц, 3Н, 7СН2СН3), 2.17-2.32 (м, 2Н, СН2Ы(СН3)2), 2.412.48 (м, 2Н, 19-СН2), 2.20 (с, 6Н, К(СН3)2), 3.103.20 (м, 2Н, 7-СН2СН3), 3.30-3.48 (м, 2Н, ί.ΌΝΗί.Ή;). 3.79 (с, 3Н, ОСН3), 5.13 (с, 2Н, 5СН2), 5.58 (д, 1=11.2 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 5.62 (д, 1=11.2 Гц, 1Н, 17-ОСН2), 7.26-7.29 (м, 1Н, 10-Н), 7.37-7.41 (м, 1Н, ΝΗ), 7.56 (с, 1Н, 14-Н), 7.757.78 (м, 1Н, 12-Н), 8.01-8.05 (м, 1Н, 9-Н)
МС вторичных ионов м/э 541 (М++1)
Пример 24. Получение гидрохлорида.
Соответствующее производное камптотецин-21-(2-диметиламино)этиламида (100-200 мг) добавляют к водному раствору 0,1н. НС1 (1,05 экв.) и растворяют, при необходимости, далее с помощью добавления очищенной воды. Раствор фильтруют с помощью М1ЬЬЕХ-6У (0,22 мм фильтр) и фильтрат лиофилизируют с получением желаемого гидрохлорида.
Растворимость каждого полученного гидрохлорида в очищенной воде показана в табл. 1.
Таблица 1
Растворимость каждого гидрохлорида в очищенной воде
Соединение № Растворимость, мг/моль/л Соединение № Растворимость, мг/мл
Соединение 1 >50 Соединение 11 ок. 5
Соединение 2 ок. 14 Соединение 14 ок. 50
Соединение 3 ок. 11 Соединение 15 ок. 53
Соединение 4 ок. 50 Соединение 16 >33
Соединение 5 ок. 10 Соединение 18 >50
Соединение 6 ок. 50 Соединение 19 >52
Соединение 7 ок. 15 Соединение 20 >52
Соединение 8 ок. 11 Соединение 21 >54
Соединение 9 ок. 28
Соединение 10 ок. 7
Пример 25. Противоопухолевая активность.
Методика эксперимента.
5х105 клеток лейкемии мыши Б1210 пересаживают внутрибрюшинно группе из шести женских особей мышей СЭБ1 (возраст 7 недель, вес тела 17-19 г). Тестируемое соединение вводят внутрибрюшинно на 1, 5 и 9 дни и наблюдают его действие на продолжительность жизни мыши. Если тестируемое соединение вводят в виде кислотно-аддитивной соли, его растворяют в очищенной воде. Общее количество введенного соединения составляет 1,56-400 мг/кг. Противоопухолевую активность выражают с помощью показателя (Т/С%), в котором соотношение средней продолжительности жизни (в днях) группы животных, которым вводили лекарственное средство (Т), и средней продолжительности жизни (в днях) группы животных, кото15 рым не вводили лекарственное средство (С), умножают на 100. Если продолжительность жизни равна или превышает 125%, лекарственное средство считается эффективным, и терапевтический индекс рассчитывают с помощью определения наименьшей эффективной дозы и максимальной переносимой дозы.
Результаты эксперимента.
Результаты исследования противоопухолевой активности соединений, полученных в указанных выше примерах, представлены в табл. 26 ниже. Как показано в каждой таблице, новые производные камптотецина данного изобретения демонстрируют превосходную активность по сравнению с натриевой солью 7этилкамптотецина, которую используют в качестве ссылочного соединения.
Таблица 2
Противоопухолевая активность
Соединение № Общая доза, мг/кг
3,13 6,25 12,5 25 50 100 200
Соединение 1 97 97 95 97 97 139 145
Соединение 3 100 100 139 142 147 147 147
Ссылочное соединение 129 142 153 211 266 339 (2/6) 303 (1/6)
Таблица 3
Противоопухолевая активность
Соединение № Общая доза, мг/кг
3,13 6,25 12,5 25 50 100 200
Соединение 5 88 98 120 137 151 168 176
Соединение 7 95 129 139 178 178 227 541 (4/6)
Соединение 8 93 122 129 134 154 176 256
Соединение 9 112 117 137 134 173 239 318
Ссылочное соединение 134 139 141 200 222 410 (1/6) 244
Таблица 4
Противоопухолевая активность
Соединение № Общая доза, мг/кг
3,13 6,25 12,5 25 50 100 200
Соединение 4 121 123 121 123 149 205 323 (1/6)
Соединение 10 115 118 123 136 174 221 310
Соединение 14 118 121 126 136 149 218 523 (4/6)
Ссылочное соединение 126 146 151 215 249 513 (4/6) 362 (1/6)
Таблица 5
Противоопухолевая активность
Соединение № Общая доза, мг/кг
3,13 6,25 12,5 25 50 100 200
Соединение 11 105 132 142 142 150 192 271
Соединение 18 139 150 132 139 218 597 (5/6) 524 (4/6)
Ссылочное соединение 142 155 166 224 408 (2/6) 584 156) 339 (1/6)
Таблица 6
Противоопухолевая активность
Соединение № Общая доза, мг/кг
3,13 6,25 12,5 25 50 100 200
Соединение 19 126 129 126 129 190 388 (2/6) 29
Соединение 20 129 124 121 133 188 424 (3/6) 188
Соединение 21 124 126 131 129 138 195 157
Ссылочное соединение 133 136 157 193 310 (1/6) 345 (1/6) 152
Тестирование на стабильность новых растворимых в воде производных камптотецина в воде.
1) Получение калибровочной кривой
1,05 мг соединения 1 и 1,10 мг соединения А (примечание) отмеряют, растворяют в ацетонитриле (10 мл) с получением стандартного раствора. 20 мкл стандартного раствора тестируют с помощью ВЭЖХ (условия методики 1). Площадь пика соединения 1 и соединения А (примечание), которые получают при хроматографии стандартного раствора, измеряют с помощью автоматического интеграционного метода, и полученные площади наносят на график в зависимости от количества соединения 1 и соединения А (2,1 мкг и 2,2 мкг) через 20 мкл с получением калибровочной кривой. (Примечание) Соединение А. 7-Этил-17-ацетоксикамптотецин-21 -(2-диметиламино)этиламид гидрохлорид
Калибровочная кривая:
Соединение 1 Υ=9,29χ10-5Χ
Соединение А У=7,45х10-5Х [X: площадь пика, Υ: количество соединения 1 и соединения А (мкг)] [Метод ВЭЖХ, условия методики 1] Колонка: 1пей811 ΘΌ8-3 (5-250), 40° Подвижная фаза: 0.01 М дигидрофосфат калия ацетонитрил (3:1)
Скорость потока: 1.0 мл/мин Определение: УФ абсорбциометр (254 нм)
2) Стабильность соединения 1 и соединения А при различных рН
Около 1 мг (х 3) соединения 1 отмеряют, растворяют с помощью фосфатного буфера (10 мл) с рН 10,0, 7,0 или 5,4, перемешивают при комнатной температуре (около 26°С) с получением тестируемого раствора. Для каждых 20 мкл тестируемого раствора в момент растворения, через 3 ч и через 24 ч проводят тестирование с помощью ВЭЖХ (условия методики 1). Количества соединения 1 определяют из полученной площади. Измеряют количества соединения А при различных рН.
Количества (мкг/мл) соединения 1 и соединения А во время растворения, через 3 ч и через 24 ч при различных рН показаны в табл. 7.
Таблица 7
Соединение рН 10,0 рН 7,0 рН 5,4
Соединение 1 во время растворения 109 105 118
через 3 ч 106 105 118
через 24 ч 97 105 118
Соединение А во время растворения 102 110 126
через 3 ч 79 110 126
через 24 ч 16 107 124
3) Результаты
Соединение 1 стабильно присутствует при комнатной температуре в водных растворах с рН 7,0 и 5,4. Даже через 24 ч в водном растворе с рН 10,0 остается 89% данного соединения. Наоборот, 84% соединения А гидролизуется в водном растворе с рН 10,0 через 24 ч.
Эти результаты демонстрируют, что производное 17-карбамидного эфира превосходит производное 17-эфира по стабильности в щелочном водном растворе.

Claims (1)

  1. Производные камптотецина общей форму- где К1 является атомом водорода или алкильной группой с 1-6 атомами углерода,
    К2 означает одинаковые или различные присутствующие в количестве от 0 до 4 алкильные группы с 1-6 атомами углерода, атом галогена, алкоксильную или гидроксильную группу,
    К3 является низшей алкиламино, динизшей алкиламино, ариламино, циклической амино или низшей алкоксильной группами, и их соли.
EA200000491A 1997-11-06 1998-11-06 Новые производные камптотецина EA002211B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31918297A JP4094710B2 (ja) 1997-11-06 1997-11-06 新規なカンプトテシン誘導体
PCT/JP1998/005000 WO1999024430A1 (fr) 1997-11-06 1998-11-06 Nouveaux derives de la camptothecine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000491A1 EA200000491A1 (ru) 2000-10-30
EA002211B1 true EA002211B1 (ru) 2002-02-28

Family

ID=18107341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000491A EA002211B1 (ru) 1997-11-06 1998-11-06 Новые производные камптотецина

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6310210B1 (ru)
EP (1) EP1029863B1 (ru)
JP (1) JP4094710B2 (ru)
KR (1) KR100563210B1 (ru)
CN (1) CN1114605C (ru)
AT (1) ATE240330T1 (ru)
AU (1) AU738823B2 (ru)
BR (1) BR9813972A (ru)
CA (1) CA2309196C (ru)
DE (1) DE69814667T2 (ru)
DK (1) DK1029863T3 (ru)
EA (1) EA002211B1 (ru)
ES (1) ES2193574T3 (ru)
PT (1) PT1029863E (ru)
WO (1) WO1999024430A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR027687A1 (es) 2000-03-22 2003-04-09 Yakult Honsha Kk Procedimiento para preparar camptotecina
RU2004109163A (ru) 2001-09-25 2005-10-10 Д-р Редди`с Лабораторис Лтд. (IN) Фармацевтически приемлемые соли 20(s)-камптотецинов
WO2003033525A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
US6608076B1 (en) * 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
WO2004054622A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US20040204435A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-14 Joachim Liehr Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
WO2005077370A1 (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha カンプトテシン類含有水溶液製剤

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5839684A (ja) 1981-09-04 1983-03-08 Yakult Honsha Co Ltd １０−置換カンプテシン誘導体の製造法
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS58134095A (ja) 1982-02-05 1983-08-10 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
JPS5951287A (ja) 1982-09-17 1984-03-24 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
JPS5951289A (ja) 1982-09-17 1984-03-24 Yakult Honsha Co Ltd 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5122606A (en) 1987-04-14 1992-06-16 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy camptothecins
US5049668A (en) 1989-09-15 1991-09-17 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs
US4939255A (en) 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
JP2540357B2 (ja) 1987-06-24 1996-10-02 第一製薬株式会社 六環性化合物
CA1332413C (en) * 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JP2538792B2 (ja) 1987-06-25 1996-10-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
JPH0615547B2 (ja) 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
WO1991004260A2 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs
US5162532A (en) 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
JPH0873461A (ja) * 1994-09-06 1996-03-19 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE69814667T2 (de) 2004-04-08
CN1278261A (zh) 2000-12-27
JPH11140085A (ja) 1999-05-25
KR100563210B1 (ko) 2006-03-22
PT1029863E (pt) 2003-09-30
KR20010031595A (ko) 2001-04-16
CA2309196A1 (en) 1999-05-20
BR9813972A (pt) 2000-09-26
EP1029863A4 (en) 2001-05-02
AU738823B2 (en) 2001-09-27
ES2193574T3 (es) 2003-11-01
CA2309196C (en) 2007-09-11
EA200000491A1 (ru) 2000-10-30
JP4094710B2 (ja) 2008-06-04
DK1029863T3 (da) 2003-08-11
US6310210B1 (en) 2001-10-30
ATE240330T1 (de) 2003-05-15
AU9761998A (en) 1999-05-31
WO1999024430A1 (fr) 1999-05-20
EP1029863A1 (en) 2000-08-23
EP1029863B1 (en) 2003-05-14
CN1114605C (zh) 2003-07-16
DE69814667D1 (en) 2003-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169409B1 (da) Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt
FI113765B (fi) Menetelmä uusien antiproliferatiivisten 5-substituoitujen kinatsoliiniyhdisteiden valmistamiseksi
US5932588A (en) Camptothecin compounds with combined topoisomerase I inhibition and DNA alkylation properties
KR20190104632A (ko) 트라이사이클릭 자이라제 억제제
PL177754B1 (pl) Pochodne galantaminy oraz środek farmaceutyczny zawierający pochodne galantaminy
US6228855B1 (en) Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers
EA002211B1 (ru) Новые производные камптотецина
HU206200B (en) Process for producing compounds comprising condensed quinoline ring system
US6268375B1 (en) 10, 11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase I inhibition
CA2087898A1 (en) Condensed heterocyclic compounds, their production and use
KR100762556B1 (ko) 토포이소머라제 Ⅰ 억제작용이 있는 캄프토테신 β-알라닌에스테르
MXPA04011681A (es) Esteres en la posicion 20 de camptotecinas.
EP0975637B1 (en) Amidino-camptothecin derivatives
EP0966466B1 (en) PYRROLO 3,2-c]QUINOLINE DERIVATIVES CONTAINING HALOALKOXY GROUP AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
KR100342034B1 (ko) 피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진유도체
CN116529252A (zh) 用于持续释放治疗剂的前药及其用途
HUT74883A (en) New process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts
US6187783B1 (en) Phenanthridinium derivatives
US5281708A (en) 9-Substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors of PNP
JPS62195384A (ja) 新規なカンプトテシン誘導体
CN108864113B (zh) 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途
FR2865734A1 (fr) NOUVAEUX DERIVES DE BENZO[b]CHROMENO-NAPHTHYRIDIN-7-ONE ET DE PYRANO[2'3':7,8]QUINO[2,3-b]QUINOXALIN-7-ONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
EP3464243A2 (en) An improved process for the synthesis of ivacaftor
KR810001133B1 (ko) 디티에피노[1, 4][2,3-c] 피롤유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU