KR20010031595A - 신규한 캄프토테신 유도체 - Google Patents

신규한 캄프토테신 유도체 Download PDF

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KR20010031595A
KR20010031595A KR1020007004645A KR20007004645A KR20010031595A KR 20010031595 A KR20010031595 A KR 20010031595A KR 1020007004645 A KR1020007004645 A KR 1020007004645A KR 20007004645 A KR20007004645 A KR 20007004645A KR 20010031595 A KR20010031595 A KR 20010031595A
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Abstract

일반식(1)
식중, R1은 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이고, R2는 같거나 또는 다르며, 0∼4개의 탄소수 1∼6의 알킬기, 할로겐원자, 알콕실기 또는 수산기이며, R3는 저급 알킬아미노기, 저급 디알킬아미노기, 아릴아미노기, 고리상 아미노기 또는 저급 알콕실기)로 표시되는 캄프토테신유도체 및 그 염.

Description

신규한 캄프토테신유도체{New Camptothecin Derivatives}
본 발명자들은 항종양활성이 우수한 신규한 캄프토테신(이하, CPT라 한다) 유도체를 탐색연구한 바, 기존에 많은 CPT유도체가 제공되어 있으며, 특히 전합성법으로 제조된 B고리의 7번 위치에 저급알킬기를 가지며, A고리의 9, 10 및 11 위치에 각종 헤테로 치환기 및 알킬기를 갖는 유도체가 우수한 활성을 갖는다는 것을 발견하였다(일본국 특개평 1-186892호 공보, 미국특허 제5,061,800호 참조). 또 본 발명자들은 투여상의 문제점을 해소하기 위해 여러가지 방법으로 수용성화하는 방법에 대해 연구개발한 바, 특히 7-에틸CPT에 대해 E-락톤고리를 디아민으로 개환하고, 히드록시메틸기를 적당한 아실기로 보호한 유도체가 종래의 E고리 개환수용성 CPT유도체와는 다르고, 항종양활성을 감소시키지 않고 수용성이 우수한 것이 얻어진다는 것을 발견하였다(일본국 특개평 1-131179호 공보, 미국특허 제4,914,205호 참조).
B고리의 7번 위치에 저급알킬기를 가지며, A고리의 9, 10 및 11위치에 각종 헤테로 치환기 및 알킬기를 갖는 유도체군에 대해, E-락톤고리 부분을 디아민으로 개환하고, 히드록시메틸기를 적당한 아실기로 보호한 유도체로 유도함에 따라 수용성 및 항종양활성이 우수한 신규한 유도체군이 제공되었다(일본국 특개평 8-73461호 공보, 호주특허 688547호 참조). 그러나, 이들 유도체는 수용성의 문제는 해결되었지만, 염기성 수용액중에서는 불안전하고 경구투여제 등의 제제화에는 적당하지 않다.
투여하기 유리한 수용성화를 실현하면서 항종양활성이 우수하고 염기성 수용액중에서 안전성이 우수한 신규한 CPT유도체가 요구되고 있다.
본 발명은 수용성 항종양활성이 우수한 신규한 캄프토테신유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은 항종양활성이 매우 우수한 특성을 갖는 유도체를 얻기 위해 B고리의 7번 위치에 저급알킬기를 가지며, A고리의 9, 10 및 11위치에 각종 헤테로 치환기 및 알킬기를 갖는 유도체에 대해, E 락톤고리 부분을 다아민으로 개환하고 히드록시메틸기를 카르바메이트형 또는 카르보네이트형 보호기로 보호한 유도체로 유도함에 따라 수용성 문제를 해소하고, 염기성 수용액중에서의 안전성도 향상된 신규한 CPT유도체군을 발견하였다.
본 발명은 일반식 (1)로 표시되는 캄프토테신유도체 및 그 염을 제공하는 것이다.
(일반식 1)
(식중, R1은 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이고, R2는 같거나 다르며 0∼4개의 탄소수 1∼6의 알킬기, 할로겐원자, 알콕실기 또는 수산기이며, R3는 저급 알킬아미노기, 저급 디알킬아미노기, 아릴아미노기, 고리상 아미노기 또는 저급 알콕실기이다.)
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 CPT유도체는 7번 위치에 수소원자 또는 저급알킬기를 가지며, 9∼12번 위치에 각종 헤테로 치환기 및 알킬기를 갖는 유도체를 출발원료로 하여 이것을 무용매하에 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 처리하고, 적당한 아실화 시약으로 17번 위치의 수산기를 카르보네이트형 또는 카르바메이트형으로 아실화함으로써 제조할 수 있다. 출발원료로 되는 각종 유도체군은 공지의 천연유래의 CPT유도체(9-메톡시CPT, 10-히드록시CPT, 10-메톡시CPT, 11-히드록시CPT, 11-메톡시CPT 등)이거나, 공지의 반합성법 또는 전합성법에 의해 얻어진다(일본국 특개소 58-39684호 공보, 특개소 58-134095호 공보, 미국특허 제4,473,692호, 미국특허 제4,545,880호, 일본국 특개소 59-51287호 공보, 특개소 59-51289호 공보, 특개평 1-279891호 공보, 미국특허 제4,939,255호, 미국특허 제5,061,795호, 일본국 특개평 1-186892호 공보, 미국특허 제5,061,800호, 일본국 특공표평 4-503505호 공보, 미국특허 제4,981,968호, 일본국 특공표평 5-502017호 공보, 미국특허 제5,049,668호, 국제공개 WO 91/04260호 공보, 국제공개 WO 92/11263호 공보, 미국특허 5,122,606호 명세서 참조).
구체적으로는 일반식 중, R1으로는 천연형 수소원자 및 탄소수 1∼6개의 저급알킬기로부터 선택될 수 있으며, 이중에서 메틸기, 에틸기, 프로필기가 특히 바람직하다.
또 일반식 중, R2로는 A고리상 (9∼12 위치)에 0∼4개의 치환기를 갖는 것을 선택할 수 있지만, 구체적으로는 9번, 10번, 11번, 12번 위치에 수산기; 메톡실기 등의 저급 알콕실기; 풀루오르, 염소, 브롬 등의 할로겐기; 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기를 단독 또는 동시에 치환한 것을 선택할 수 있으며, 이 중에서 11번 위치에 풀루오르기를 갖는 것과 10번 위치에 메틸기를 갖는 것이 바람직하고, 특히 11번 위치에 풀루오르기 및 10번 위치에 메틸기를 동시에 갖는 것이 바람직하다.
또 일반식 중, R3로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 시클로헥실아미노기 등의 저급알킬아미노기; 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등의 저급 디알킬아미노기; 페닐아미노기, 풀루오르페닐아미노기 등의 아릴아미노기; 4-이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지닐기 등의 고리상 아미노기; 메톡실기, 에톡실기, 프로폭실기 등의 저급알콕실기를 선택할 수 있다. 이들 중에서 페닐아미노기, 디메틸아미노기, 메톡실기를 갖는 것이 특히 바람직하다.
N,N-디메틸에틸렌디아민에 의한 처리 및 계속해서 행해지는 아실화 시약에 의한 17번 위치의 수산기를 아실화하는 조건은 일본국 특개평 1-131179호 공보에서 본 발명자들이 개시한 방법과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
즉, N,N-디메틸에틸렌디아민에 의한 E-락톤고리의 개환반응에서는 반응용매를 사용하지 않고 과량의 N,N-디메틸에틸렌디아민 만을 사용하여 반응을 행하여 E고리 개환중간체로 변환한다. 이어서, 소정의 아실화시약으로 처리하여 17번 위치의 수산기를 아실화함에 따라 고수율로 목적물을 수득할 수 있다.
상기 아실화 반응에 사용할 수 있는 아실화제로는 특정되지 않지만, 대응하는 알킬이소시아네이트류, 아릴이소시아네이트류, 또는 대응하는 알킬카르바모일클로라이드류, 또는 클로로탄산알킬에스테르류를 들 수 있다.
상기 아실화 반응에서는 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 등을 촉매로서 반응에 공존시킬 수 있다. 또 개환반응 이외의 공정, 즉 아실화 반응공정, 또는 미분화공정, 정제공정, 결정화공정 등의 후처리공정에서도 가급적으로 무수조건을 유지함으로써 목적물의 수율을 보다 향상시킬 수 있다. 본 발명에 따른 신규한 CPT유도체는 염산 등의 적당한 산과의 염으로서 물에 대해 용해성이 우수하고 염기성 수용액중에서의 안전성이 우수하였다. 또 항종양효과 시험결과로부터 우수한 성질을 갖는 다는 것이 확인되어 새로운 항종양제로서 매우 유용한 화합물이다.
이하, 실시예로부터 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
〈실시예〉
실시예 1: 7-에틸-17-메틸카르바모일옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 1)
7-에틸-17-히드록시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 1.00g (2.16 mmol)의 염화메틸렌(5㎖, MS4A 건조) 용액에 아르곤분위기, 냉교반하에 메틸이소시아네이트 0.11㎖(1.81 mmol, 1.2eq.)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 실온(25℃)에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액을 직접 중압 실리카겔크로마토그라피법으로 정제하여(CHCl3: MeOH) 담황색 결정의 화합물 582㎎(52%)을 수득하였다.
mp 188∼190℃ (분해)
IR (KBr) 3300, 1685, 1645, 1590, 1510, 1260 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.34(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.23-2.52(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.26(s, 6H, N(CH3)2), 2.76 및 2.78(s, 3H, NHCH32개의 로타머), 3.06-3.11(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.45(m, 2H, CONHCH2), 5.05(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.12(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.35(d, J=12.0Hz, 1H, 17-OCH2), 5.61(d, J=12.0Hz, 1H, 17-OCH2), 7.48-7.50(m, 1H, 10-H), 7.59(s, 1H, 14-H), 7.67-7.69(m, 1H, 11-H), 7.88(d, J=8.3Hz, 1H, 9-H), 8.08(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 522(M++1)
실시예 2: 7-에틸-17-에틸카르바모일옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 2)
에틸이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 212mg(18%)을 수득하였다.
mp 168∼170℃ (분해)
IR (KBr) 3305, 1685, 1650, 1595, 1510, 1255 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H, NHCH2CH3), 1.34(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.25-2.54(m, 4H, CH2N(CH3)2) 및 19-CH2), 2.29(s, 6H, N(CH3)2), 3.02-3.11(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.16-3.23(m, 2H, NHCH2CH3), 3.32-3.51(m, 2H, CONHCH2), 5.01(d, J=18.7Hz, 1H, 5-CH2), 5.08(d, J=18.7Hz, 1H, 5-CH2), 5.34(d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57(d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 7.40-7.48(m, 1H, 10-H), 7.58(s, 1H, 14-H), 7.61-7.69(m, 1H, 11-H), 7.83(d, J=8.3Hz, 1H, 9-H), 8.03(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 536(M++1)
실시예 3: 7-에틸-17-n-프로필카르바모일옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 3)
n-프로필이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 240mg(20%)을 수득하였다.
mp 170∼171℃ (분해)
IR (KBr) 3320, 1680, 1650, 1590, 1510, 1265 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=7.3Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.08(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.34(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.47-1.53(m, 2H, CH2CH2CH3), 2.25(s, 6H, N(CH3)2), 2.25-2.50(m, 4H, 7-CH2N(CH3)2, 및 19-CH2), 3.07-3.14(m, 4H, 7-CH2CH3및 NHCH2CH2CH3), 3.36-3.47(m, 2H, CONHCH2), 5.05(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.11(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.34(d, J=12.1Hz, 1H, 17-OCH2), 5.65(d, J=12.1Hz, 1H, 17-OCH2), 6.83(brs, 1H, OH), 7.47-7.51(m, 1H, 10-H), 7.56-7.61(m, 1H, NH), 7.60(s, 1H, 14-H), 7.67-7.70(m, 1H, 11-H), 7.88(d, J=8.3Hz, 1H, 9-H), 8.08(d, J=8.5Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 550(M++1)
실시예 4: 7-에틸-17-iso-프로필카르바모일옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 4)
iso-프로필이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 938mg(79%)을 수득하였다.
mp 179∼180℃ (분해)
IR (KBr) 3300, 1685, 1650, 1595, 1510, 1250 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.11(d, J=6.6Hz, 3H, CH(CH3)2), 1.14(d, J=6.6Hz, 3H, CH(CH3)2), 1.36(t, J=7.6Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.29(s, 6H, N(CH3)2), 2.31-2.51(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 3.09-3.15(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.48(m, 2H, CONHCH2), 3.73-3.82(m, 1H, CH(CH3)2), 5.09(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.16(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.31(d, J=11.6Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69(d, J=11.6Hz, 1H, 17-OCH2), 7.53-7.57(m, 2H, 10-H 및 NH), 7.63(s, 1H, 14-H), 7.69-7.73(m, 1H, 11-H), 7.94-7.96(m, 1H, 9-H), 8.11-8.13(m, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 550(M++1)
실시예 5: 17-n-부틸카르바모일옥시-7-에틸캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 5)
n-부틸이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 598mg(49%)을 수득하였다.
mp 170∼172℃ (분해)
IR (KBr) 3300, 1680, 1650, 1590, 1510, 1460, 1250 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.89(t, J=7.3Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1.05(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.26-1.49(m, 4H, CH2CH2CH2CH3), 1.36(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.53(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.31(s, 6H, N(CH3)2), 3.10-3.17(m, 4H, 7-CH2CH3및 NHCH2CH2CH2CH3), 3.35-3.46(m, 2H, CONHCH2), 5.11(d, J=18.5Hz, 2H, 5-CH2), 5.14(d, J=18.5Hz, 2H, 5-CH2), 5.23(brs, 1H, NH), 5.33(d, J=12.1Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69(d, J=12.1Hz, 1H 및 17-OCH2), 6.46(brs, 1H, OH), 7.55-7.59(m, 2H, 10-H 및 NH), 7.64(s, 1H, 14-H), 7.70-7.74(m, 1H, 11-H), 7.97(d, J=7.6Hz, 1H, 9-H), 8.13(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 564(M++1)
실시예 6: 7-에틸-17-c-헥실카르바모일옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 6)
c-헥실이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 888mg(70%)을 수득하였다.
mp 176∼179℃ (분해)
IR (KBr) 3290, 1650, 1595, 1510, 1450, 1230 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.05-1.37(m, 3H, CH2), 1.06(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.36(t, J=7.6Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.52-1.72(m, 3H, CH2), 1.82-1.93(m, 2H, CH2), 2.05-2.21(m, 2H, CH2), 2.29(s, 6H, N(CH3)2), 2.32-2.52(m, 4H, CH2N(CH3)2) 및 19-CH2), 3.09-3.15(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.49(m, 3H, CONHCH2및 NHCH(CH2)2), 5.09(d, J=18.5Hz, 1H 및 5-CH2), 5.16(d, J=18.5Hz, 1H, 5-CH2), 5.30(d, J=12.0Hz, 1H 및 17-OCH2), 5.69(d, J=12.0Hz, 1H 및 17-OCH2), 7.52-7.60(m, 2H, 10-H 및 NH), 7.64(s, 1H, 14-H), 7.69-7.71(m, 1H, 11-H), 7.95(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H), 8.13(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 590(M++1)
실시예 7: 7-에틸-17-페닐카르바모일옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 7)
페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 650mg(52%)을 수득하였다.
mp 140∼146℃ (분해)
IR (KBr) 3315, 1715, 1680, 1650, 1595, 1530, 1210 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.1Hz, 3H, 18-CH3), 1.30(t, J=7.6Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.13(s, 6H, N(CH3)2), 2.13-2.53(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.89-3.05(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.30-3.45(m, 2H, CONHCH2), 4.09(d, J=18.7Hz, 1H 및 5-CH2), 4.98(d, J=18.7Hz, 1H, 5-CH2), 5.51(d, J=11.5Hz, 1H 및 17-OCH2), 5.54(d, J=11.5Hz, 1H 및 17-OCH2), 5.85(brs, 1H, OH), 6.94-6.98(m, 1H, C6H5-p), 7.19-7.23(m, 2H, C6H5-m), 7.33-7.37(m, 1H, 10-H), 7.42-7.44(m, 2H, C6H5-o), 7.50(s, 1H, 14-H), 7.56-7.60(m, 1H, 11-H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H, 9-H), 7.92(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 584(M++1)
실시예 8: 7-에틸-17-(2-풀루오르페닐카르바모일옥시)캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 8)
2-풀루오르페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 793mg(61%)을 수득하였다.
mp 120∼125℃ (분해)
IR (KBr) 3385, 1715, 1650, 1595, 1520, 1220 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.08(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.35(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.27(s, 6H, N(CH3)2), 2.31-2.57(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 3.05-3.12(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.52(m, 2H, CONHCH2), 5.08(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.15(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.56(d, J=11.7Hz, 1H 및 17-OCH2), 5.75(d, J=11.7Hz, 1H 및 17-OCH2), 6.96-7.08(m, 3H, C6H4-F), 7.31(brs, 1H, NH), 7.50-7.54(m, 2H, 10-H 및 C6H4-F), 7.62(s, 1H, 14-H), 7.68-7.73(m, 1H, 11-H), 7.90(d, J=8.8Hz, 1H, 9-H), 8.06-8.10(m, 2H, 12-H 및 NH)
SI-MS m/e 602(M++1)
실시예 9: 7-에틸-17-(3-풀루오르페닐카르바모일옥시)캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 9)
3-풀루오르페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 1.20g(92%)을 수득하였다.
mp 143∼147℃ (분해)
IR (KBr) 3275, 1715, 1648, 1594, 1542, 1218 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.28(t, J=7.6Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.11-2.54(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.14(s, 6H, N(CH3)2), 2.85-2.98(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.23-3.28(m, 1H, CONHCH2), 3.39-3.44(m, 1H, CONHCH2), 4.82(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 4.90(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.43(s, 2H, 17-OCH2), 6.47-6.49(m, 1H, NH), 6.99-7.06(m, 2H 및 C6H4-F), 7.28-7.32(m, 2H, C6H4-F 및 10-H), 7.45(s, 1H, 14-H), 7.52-7.64(m, 3H, 11-H 및 9-H, C6H4-F), 7.85(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H), 8.32(brs, 1H, NH)
SI-MS m/e 602(M++1)
실시예 10: 7-에틸-17-(4-풀루오르페닐카르바모일옥시)캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 10)
4-풀루오르페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 1.20g(93%)을 수득하였다.
mp 138∼143℃ (분해)
IR (KBr) 3275, 1715, 1650, 1595, 1540, 1220 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.32(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17(s, 6H, N(CH3)2), 2.24-2.52(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.99-3.05(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.29-3.45(m, 2H, CONHCH2), 4.94(d, J=18.5Hz, 1H, 5-CH2), 5.02(d, J=18.5Hz, 1H, 5-CH2), 5.46(d, J=11.6Hz, 1H, 17-OCH2), 5.54(d, J=11.6Hz, 1H, 17-OCH2), 6.87-6.91(m, 2H, C6H4-m-F), 7.33-7.37(m, 2H, C6H4-o-F ), 7.38-7.42(m, 1H, 10-H), 7.50(s, 1H, 14-H), 7.59-7.62(m, 2H, 11-H 및 NH), 7.74(d, J=8.3Hz, 1H, 9-H), 7.83(brs, 1H, NH), 7.94(d, J=8.5Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 602(M++1)
실시예 11: 7-에틸-17-(1-나프틸카르바모일옥시)캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 11)
1-나프틸이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 1.08g(79%)을 수득하였다.
mp 155∼159℃ (분해)
IR (KBr) 3350, 1690, 1650, 1595, 1520, 1455, 1215 cm-1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.93(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.35(t, J=7.6Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.09(s, 6H, N(CH3)2), 2.12-2.34(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 3.16-3.29(m, 4H, 7-CH2CH3및 CONHCH2), 5.34(s, 2H, 5-CH2), 5.43(d, J=10.7Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57(d, J=10.7Hz, 1H, 17-OCH2), 6.33(s, 1H, OH), 7.47-7.52(m, 2H), 7.49(s, 1H, 14-H), 7.63-7.65(m, 1H), 7.71-7.76(m, 2H), 7.84-7.92(m, 3H). 8.08-8.11(m, 1H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H, 9-H), 8.30(d, J=9.0Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 634(M++1)
실시예 12: 7-에틸-10-메틸-17-페닐카르바모일옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 12)
7-에틸-10-메틸-17-히드록시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 및 페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 872㎎(70%)을 수득하였다.
mp 155∼157℃ (분해)
IR (KBr) 3285, 1700, 1650, 1595, 1525, 1200 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.05(t, J=7.1Hz, 3H, 18-CH3), 1.30(t, J=7.6Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.16(s, 6H, N(CH3)2), 2.20-2.54(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.48(s, 3H, 10-CH3), 2.89-3.07(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.23-3.47(m, 2H, CONHCH2), 4.94(d, J=18.7Hz, 1H, 5-CH2), 5.03(d, J=8.7Hz, 1H, 5-CH2), 5.49(d, J=11.7Hz, 1H, 17-OCH2), 5.57(d, J=11.7Hz, 1H, 17-OCH2), 5.73(brs, 1H, OH), 6.96-7.02(m, 1H, C6H5-P), 7.19-7.27(m, 2H, C6H5-m), 7.38-7.56(m, 7H, C6H5-o, 14-H, 11-H, 9-H, NH), 7.83(d, J=8.8Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 598(M++1)
실시예 13: 7-에틸-11-풀루오르-17-페닐카르바모일옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 13)
17-에틸-11-풀루오르-17-히드록시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 및 페닐이소시아네이트를 사용한 것 이외에는 실시예 1의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 1.22g(98%)을 수득하였다.
mp 155∼157℃ (분해)
IR (KBr) 3280, 1720, 1695, 1650, 1595, 1510, 1440, 1310, 1210 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.08(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.36(t, J=7.6Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17(s, 6H, N(CH3)2), 2.24-2.55(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 3.01-3.12(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.27-3.47(m, 2H, CONHCH2), 4.96(d, J=18.6Hz, 1H, 5-CH2), 5.04(d, J=18.6Hz, 1H, 5-CH2), 5.49(d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 5.58(d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 5.78(brs, 1H, OH), 6.97-7.01(m, 1H, C6H5-p), 7.17-7.25(m, 1H, 10-H), 7.21-7.25(m, 2H, C6H5-m), 7.42(d, J=7.8Hz, 2H, C6H5-o), 7.49(s, 1H, 14-H), 7.51(dd, J=2.4, 10.0Hz, 1H, 12-H), 7.58(brt, J=5.2Hz, 1H, CONH), 7.81(dd, J=6.0, 9.4Hz, 1H, 9-H)
SI-MS m/e 602(M++1)
실시예 14: 17-디메틸카르바모일옥시-7-에틸캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 14)
7-에틸-17-히드록시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 500㎎(1.08 mmol)과 피리딘 0.25㎖ (3.1mmol, 2.9%)의 염화메틸렌(5㎖, MS4A 건조) 용액에 아르곤 분위기 냉교반하에 디메틸카르바모일클로라이드 0.15㎖(1.62 mmol, 1.5eq.)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 실온(25℃)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포화중조수 2㎖를 첨가하여 0.1시간 동안 교반 한 후, 클로로포름 50㎖를 첨가하고, 유기층을 물과 포화식염수 10㎖로 각각 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압제거하여 얻어진 황색 유상물질 710㎎을 실리카겔크로마토그라피법으로 정제하여(CHCl3: MeOH) 담황색 결정의 화합물 273㎎(47%)을 수득하였다.
mp 195∼200℃ (분해)
IR (KBr) 3380, 1675, 1650, 1595, 1510, 1455, 1190 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.00(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.37(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.39(q, J=7.3Hz, 2H, 19-CH2), 2.65(s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.90(s, 6H, CON(CH3)2), 2.92-3.01(m, 2H, CH2N(CH3)2), 3.15(q, J=7.7Hz, 2H, 7-CH2CH3), 3.46-3.52(m, 1H, CONHCH2), 3.73-3.78(m, 1H, CONHCH2), 5.16(d, J=18.9Hz, 1H, 5-CH2), 5.22(d, J=18.9Hz, 1H, 5-CH2), 5.51(d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 5.62(d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 6.67(brs, 1H, OH), 7.60-7.63(m, 1H, 10-H), 7.63(s, 1H, 14-H), 7.74-7.78(m, 1H, 11-H), 7.94-7.95(m, 1H, NH), 8.06(d, J=8.3Hz, 1H, 9-H), 8.18(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 536(M++1)
실시예 15: 17-디에틸카르바모일옥시-7-에틸캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 15)
디에틸카르바모일클로라이드를 사용한 것 이외에는 실시예 14의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 132㎎(22%)을 수득하였다.
mp 117∼122℃ (분해)
IR (KBr) 3380, 1650, 1595, 1510, 1475, 1275 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.11(t, J=7.1Hz, 6H, CON(CH2CH3)2, 1.37(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.34-2.45(m, 2H, 19-CH2), 2.82(s, 6H, CH2N(CH3)2), 3.12-3.36(m, 8H, CH2N(CH3)2및 7-CH2CH3및 CON(CH2CH3)2), 3.52-3.57(m, 1H, CONHCH2), 3.80-3.91(m, 1H, CONHCH2), 5.17(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.22(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.59(s, 2H, 17-OCH2), 6.77(brs, 1H, OH), 7.61(s, 1H, 14-H), 7.61-7.65(m, 1H, 10-H), 7.75-7.78(m, 1H, 11-H), 8.06(brs, 1H, NH), 8.07(d, J=8.1Hz, 1H, 9-H), 8.18(d, J=8.1Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 564(M++1)
실시예 16: 7-에틸-17-(4-이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지노)-카르바모일옥시-캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 16)
4-(이소프로필아미노카르보닐메틸피페라지노)카르바모일 클로라이드를 사용한 것 이외에는 실시예 14의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 448㎎(41%)을 수득하였다.
mp 122∼123℃ (분해)
IR (KBr) 3315, 1650, 1595, 1515, 1455, 1420, 1235 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.03(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.15(d, J=6.3Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.38(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.37-2.75(m, 8H, CH2N(CH3)2및 19-CH2및 CH2N ×2), 2.48(s, 6H, N(CH3)2), 2.96(s, 2H, NCH2CO), 3.14-3.20(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.42-3.51(m, 6H, CONHCH2및 OCONCH2×2), 4.05-4.11(m, 1H, CONHCH(CH3)2), 5.17(d, J=18.7Hz, 1H, 5-CH2), 5.23(d, J=18.7Hz, 1H, 5-CH2), 5.47(d, J=11.6Hz, 1H, 17-OCH2), 5.69(d, J=11.6Hz, 1H, 17-OCH2), 6.83(d, J=8.1Hz, 1H, CONHCH(CH3)2), 7.61-7.65(m, 1H, 10-H), 7.65(s, 1H, 14-H), 7.76-7.79(m, 2H, 11-H 및 NH), 8.08(d, J=8.3Hz, 1H, 9-H), 8.20(d, J=9.0Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 676(M++1)
실시예 17: 17-디메틸카르바모일옥시-7-에틸-11-풀루오르-10-메틸캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 (화합물 17)
7-에틸-11-풀루오르-17-히드록시-10-메틸캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 및 디메틸카르바모일 클로라이드를 사용한 것 이외에는 실시예 14의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 167㎎(27%)을 수득하였다.
mp 208∼212℃ (분해)
IR (KBr) 3380, 1670, 1605, 1510, 1450, 1190 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.98(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.34(t, J=7.8Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.42(m, 2H, 19-CH2), 2.50(s, 3H, 10-CH3), 2.56(s, 6H, CH2N(CH3)2), 2.78-2.98(m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.87(s, 6H, CON(CH3)2), 3.10(q, J=7.8Hz, 2H, 7-CH2CH3), 3.38-3.50(m, 1H, CONHCH2), 3.60-3.74(m, 1H, CONHCH2), 5.11(d, J=18.8Hz, 1H, 5-CH2), 5.17(d, J=18.8Hz, 1H, 5-OCH2), 5.44(d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 5.61(d, J=11.8Hz, 1H, 17-OCH2), 6.71(brs, 1H, OH), 7.57(s, 1H, 14-H), 7.71(d, J=10.7Hz, 1H, 12-H), 7.77-7.90(br, 1H, NH), 7.81(d, J=7.8Hz, 1H, 9-H)
SI-MS m/e 568(M++1)
실시예 18: 7-에틸-17-메톡시카르보닐옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 (화합물 18)
7-에틸-17-히드록시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 200㎎(0.431 mmol)과 피리딘 0.1㎖ (1.24mmol, 2.9eq.)의 염화메틸렌(2㎖) 용액에 아르곤 분위기 냉교반하에 클로로탄산메틸 0.04㎖(0.521mmol, 1.2eq.)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 반응용액에 포화중조수 2㎖를 첨가하고 0.1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 클로로포름 20㎖를 첨가하고, 유기층을 물과 포화식염수 10㎖로 각각 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압제거하여 얻어진 황색 유상물질 250㎎을 실리카겔크로마토그라피법으로 정제하여(CHCl3: MeOH) 담황색 결정의 화합물 220㎎(98%)을 수득하였다.
mp 132∼139℃ (분해)
IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1440, 1265 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.08(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.35(t, J=7.6Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17-2.52(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.21(s, 6H, N(CH3)2), 3.05-3.16(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.34-3.46(m, 2H, CONHCH2), 3.79(s, 3H, OCH3), 5.09(s, 2H, 5-CH2), 5.61(s, 2H, 17-OCH2), 7.38-7.42(m, 1H, NH), 7.56(s, 1H, 14-H), 7.56-7.59(m, 1H, 10-H), 7.72-7.76(m, 1H, 11-H), 7.97(d, J=8.1Hz, 1H, 9-H), 8.12(d, J=8.3Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 523(M++1)
실시예 19: 7-에틸-17-에톡시카르보닐옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 19)
클로로탄산에틸을 사용한 것 이외에는 실시예 18의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 153㎎(66%)을 수득하였다.
mp 95∼98℃ (분해)
IR (KBr) 3365, 1740, 1645, 1595, 1505, 1455, 1255 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H, OCH2CH3), 1.35(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.20-2.52(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.25(s, 6H, N(CH3)2), 3.06-3.16(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.32-3.53(m, 2H, CONHCH2), 4.21(q, J=7.1Hz, 2H, OCH2CH3), 5.09(s, 2H, 5-CH2), 5.60(s, 2H, 17-OCH2), 7.38-7.42(m, 1H, NH), 7.56-7.60(m, 1H, 10-H), 7.57(s, 1H, 14-H), 7.72-7.76(m, 1H, 11-H), 7.98(d, J=8.1Hz, 1H, 9-H), 8.13(d, J=7.8Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 535(M+-1)
실시예 20: 7-에틸-17-n-프로폭시카르보닐옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 (화합물 20)
클로로탄산 n-프로필을 사용한 것 이외에는 실시예 18의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 241㎎(100%)을 수득하였다.
mp 87∼91℃ (분해)
IR (KBr) 3365, 1730, 1650, 1595, 1510, 1455, 1260 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.3Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1.07(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.35(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.63-1.72(m, 2H, OCH2CH2CH3), 2.17-2.50(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.20(s, 6H, N(CH3)2), 3.06-3.21(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.31-3.48(m, 2H, CONHCH2), 4.11(t, J=6.8Hz, 2H, OCH2), 5.09(s, 2H, 5-CH2), 5.59(s, 2H, 17-OCH2), 7.33-7.36(m, 1H, NH), 7.56(s, 1H, 14-H), 7.56-7.60(m, 1H, 10-H), 7.72-7.76(m, 1H, 11-H), 7.99(d, J=7.8Hz, 1H, 9-H), 8.13(d, J=7.8Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 551(M++1)
실시예 21: 17-n-부톡시카르보닐옥시-7-에틸-캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 (화합물 21)
클로로탄산 n-부틸을 사용한 것 이외에는 실시예 18의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 261㎎(100%)을 수득하였다.
mp 83∼86℃ (분해)
IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1455, 1255 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7.3Hz, 3H, OCH2CH2CH2CH3), 1.06(t, J=7.2Hz, 3H, 18-CH3), 1.36(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1.73-1.43(m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1.59-1.67(m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 2.21-2.51(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.26(s, 6H, N(CH3)2), 3.07-3.17(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.32-3.51(m, 2H, CONHCH2), 4.15(t, J=6.8Hz, 2H, OCH2), 5.10(s, 2H, 5-CH2), 5.60(s, 2H, 17-OCH2), 7.35-7.39(m, 1H, NH), 7.57(s, 1H, 14-H), 7.57-7.61(m, 1H, 10-H), 7.73-7.77(m, 1H, 11-H), 7.99(d, J=7.8Hz, 1H, 9-H), 8.14(d, J=7.6Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 565(M++1)
실시예 22: 7-에틸-10-메틸-17-메톡시카르보닐옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 (화합물 22)
7-에틸-17-히드록시-10-메틸캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 및 클로로탄산-메틸을 사용한 것 이외에는 실시예 18의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 272㎎(100%)을 수득하였다.
mp 150∼153℃ (분해)
IR (KBr) 3365, 1745, 1650, 1600, 1510, 1440, 1265 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.06(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.35(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.28-2.50(m, 4H, CH2N(CH3)2및 19-CH2), 2.25(s, 6H, N(CH3)2), 2.58(s, 3H, ArCH3), 3.03-3.13(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.31-3.51(m, 2H, CONHCH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.09(s, 2H, 5-CH2), 5.60(s, 2H, 17-OCH2), 7.32(brs, 1H, NH), 7.52(s, 1H, 14-H), 7.57(dd, J=1.7, 8.8Hz, 1H, 11-H), 7.72(s, 1H, 9-H), 8.02 (d, J=8.8Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 537(M++1)
실시예 23: 7-에틸-11-풀루오르-17-메톡시카르보닐옥시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드(화합물 23)
7-에틸-11-풀루오르-17-히드록시-10-메틸캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드 및 클로로탄산메틸을 사용한 것 이외에는 실시예 18의 방법을 따라 반응 및 후처리를 하여 담황색 결정의 화합물 74㎎(17%)을 수득하였다.
mp 150∼154℃ (분해)
IR (KBr) 3360, 1735, 1650, 1600, 1510, 1450, 1265 cm-1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.3Hz, 3H, 18-CH3), 1.37(t, J=7.7Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2.17-2.32(m, 2H, CH2N(CH3)2), 2.41-2.48(m, 2H, 19-CH2), 2.20(s, 6H, N(CH3)2), 3.10-3.20(m, 2H, 7-CH2CH3), 3.30-3.48(m, 2H, CONHCH2), 3.79(s, 3H, OCH3), 5.13(s, 2H, 5-CH2), 5.58(d, J=11.2Hz, 1H, 17-OCH2), 5.62(d, J=11.2Hz, 1H, 17-OCH2), 7.26-7.29(m, 1H, 10-H), 7.37-7.41(m, 1H, NH), 7.56(s, 1H, 14-H), 7.75-7.78(m, 1H, 12-H), 8.01-8.05(m, 1H, 9-H)
SI-MS m/e 541(M++1)
실시예 24: 염산염제조
상당하는 캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)에틸아미드유도체(100∼200㎎)에 0.1N HCl(1.05eq.) 수용액을 첨가할 필요가 있는 경우, 정제수를 또한 첨가해 용해시켰다. 이 용액을 MILLEX-GV(0.22mm Filler Unit)로 여과하고, 여과액을 동결건조하여 소정의 염산염을 수득하였다.
제조한 각 염산염의 정제수에 대한 용해도를 표 1에 나타낸다.
화합물번호 용해도(㎎/㎖) 화합물번호 용해도(㎎/㎖)
화합물 1 50 이상 화합물 11 약 5
화합물 2 약 14 화합물 14 약 50
화합물 3 약 11 화합물 15 약 53
화합물 4 약 50 화합물 16 33 이상
화합물 5 약 10 화합물 18 50 이상
화합물 6 약 50 화합물 19 52 이상
화합물 7 약 15 화합물 20 52 이상
화합물 8 약 11 화합물 21 54 이상
화합물 9 약 28
화합물 10 약 7
실시예 25: 항종양활성
(실험방법)
5 ×105개의 마우스백혈병 L1210을 1군 6마리의 암컷 CDF1마우스(7주령, 체중 17g∼19g)에 복강내 이식을 하였다. 이식후 1, 5 및 9일째에 피검물질을 복강내에 투여하여 그 수명연장 효과를 관찰하였다. 피검물질을 산부가염으로서 투여하는 경우에는 정제수에 용해시켰다. 총 투여량은 1.56㎎/㎏∼400㎎/㎏으로 하였다. 항종양효과는 상기 실험조건으로 약물투여군의 평균생존일수(T)와 약물비투여군의 평균생존일수(C)와의 비를 100배한 값(T/C%)으로 나타내었다. 수명연장이 125% 이상인 경우를 유효라고 판정하고, 최소 유효량과 최대 내약량을 조사하여 이로부터 요법계수를 산출하였다.
(실험결과)
상기 실시예에서 수득된 물질에 대해 항종양효과 시험을 행한 결과를 후술하는 표 2∼표 6에 나타낸다. 각 표에 나타난 바와 같이, 대조화합물로서 7-에틸캄프토테신 Na염에 비해 본 발명에 따른 신규한 캄프토테신유도체가 우수한 활성을 나타내었다.
화합물번호 총투여량(㎎/㎏)
3.13 6.25 12.5 25 50 100 200
화합물 1 97 97 95 97 97 139 145
화합물 3 100 100 139 142 147 147 147
대조화합물 129 142 153 211 266 339(2/6) 303(1/6)
화합물번호 총투여량(㎎/㎏)
3.13 6.25 12.5 25 50 100 200
화합물 5 88 98 120 137 151 168 176
화합물 7 95 129 139 137 178 227 541(4/6)
화합물 8 93 122 129 134 154 176 256
화합물 9 112 117 137 134 173 239 318
대조화합물 134 139 141 200 222 410(1/6) 244
화합물번호 총투여량(㎎/㎏)
3.13 6.25 12.5 25 50 100 200
화합물 4 121 123 121 123 149 205 323(1/6)
화합물 10 115 118 123 136 174 221 310
화합물 14 118 121 126 136 149 218 523(4/6)
대조화합물 126 146 151 215 249 513(4/6) 362(1/6)
화합물번호 총투여량(㎎/㎏)
3.13 6.25 12.5 25 50 100 200
화합물 11 105 132 142 142 150 192 271
화합물 18 139 150 132 139 218 597(5/6) 524(4/6)
대조화합물 142 155 166 224 408(2/6) 584(5/6) 339(1/6)
화합물번호 총투여량(㎎/㎏)
3.13 6.25 12.5 25 50 100 200
화합물 19 126 129 126 129 190 388(2/6) 29
화합물 20 129 124 121 133 188 424(3/6) 188
화합물 21 124 126 131 129 138 195 157
대조화합물 133 136 157 193 310(1/6) 345(1/6) 152
신규한 수용성 캄프토텐신유도체의 수용액중에서의 안정성 시험
1) 검량선 작성
화합물 1의 1.05㎎ 및 화합물 A주식회사의 1.10㎎을 정량하고, 아세토니트릴 10mL를 용해하여 표준용액으로 하였다. 표준용액의 크로마토그라피로 얻은 화합물 1 및 화합물 A주식회사의 피크면적을 자동적분법으로 측정하여 얻은 면적을 20μL당 화합물 A의 양(2.1㎍ 및 2.2㎍)에 대해 좌표결정하여 검량선을 작성하였다.
주식회사 화합물 A: 7-에틸-17-아세톡시캄프토테신-21-(2-디메틸아미노)-에틸아미드염산염
검량선: 화합물 1 Y= 9.29 ×10-5X
화합물 A Y= 7.45 ×10-5X
[X: 피크면적, Y: 화합물 1 및 화합물 A의 양(㎍)]
[HPLC법 조작조건 1]
컬럼: Inertsil ODS-3 (5-250), 40deg.
이동상: 0.01M 인산이수소칼륨-아세트니트릴(3 : 1)
유량: 1.0mL/min
검출: 자외흡광광도계(254nm)
2) 화합물 1 및 화합물 A의 각 pH에서의 안정성:
화합물 1의 약 1㎎ (×3)을 칭량하고, pH 10.0, 7.0 및 5.4의 인산완충액 10mL를 각각 첨가하여 용해하고, 실온(약 26℃)에서 교반하여 시료용액으로 하였다. 용해시 3시간 후와 24시간 후의 시료용액 20μL에 대해 HPLC법(조작조건 1)으로 시험을 행하였다. 얻어진 면적으로부터 화합물 1의 양을 구하였다.
화합물 A에 대해서도 동일한 조작을 하여 각 pH에서의 화합물 A의 양을 구하였다. 각 pH에서의 용해시, 3시간 후와 24시간후의 화합물 1 및 화합물 A의 양(㎍/mL)을 표 7에 나타낸다.
화합물 pH 10.0 pH 7.0 pH 5.4
화합물 1 용해시 109 105 118
3시간 후 106 105 118
24시간 후 97 105 118
화합물 A 용해시 102 110 126
3시간 후 79 110 126
24시간 후 16 107 124
화합물 1은 실온에서 pH 7.0 및 pH 5.4의 수용액중에서는 24시간후에서도 안정하게 존재하였다. pH 10.0의 수용액중 24시간후에서도 89%잔존하였다. 한편, 화합물 A는 pH 10.0의 수용액중에서 24시간 후에 84%가 가수분해되었다.
그 결과, 17-카르바미드산 에스테르유도체는 17-에스테르유도체에 비해 알칼리성 수용액중에서의 안정성이 우수하다는 것을 알 수 있었다.

Claims (1)

  1. 일반식(1)
    식중, R1은 수소원자 또는 탄소수 1∼6의 알킬기이고, R2는 같거나 또는 다르며, 0∼4개의 탄소수 1∼6의 알킬기, 할로겐원자, 알콕실기 또는 수산기이며, R3는 저급 알킬아미노기, 저급 디알킬아미노기, 아릴아미노기, 고리상 아미노기 또는 저급 알콕실기)로 표시되는 캄프토테신유도체 및 그 염.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR027687A1 (es) 2000-03-22 2003-04-09 Yakult Honsha Kk Procedimiento para preparar camptotecina
BR0212990A (pt) * 2001-09-25 2004-09-21 Reddys Lab Ltd Dr Sais farmacêuticamente aceitáveis de camptotecinas
WO2003033525A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
EP1572242B1 (en) * 2002-12-13 2014-04-16 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US20040204435A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-14 Joachim Liehr Alternating treatment with topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
EP1714653B1 (en) * 2004-02-13 2010-11-24 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Aqueous solution preparation containing a camptothecin

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5839684A (ja) 1981-09-04 1983-03-08 Yakult Honsha Co Ltd １０−置換カンプテシン誘導体の製造法
JPS58134095A (ja) 1982-02-05 1983-08-10 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4473692A (en) 1981-09-04 1984-09-25 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JPS5951289A (ja) 1982-09-17 1984-03-24 Yakult Honsha Co Ltd 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体
JPS5951287A (ja) 1982-09-17 1984-03-24 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5122606A (en) 1987-04-14 1992-06-16 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy camptothecins
US5049668A (en) 1989-09-15 1991-09-17 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs
US4939255A (en) 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
JP2540357B2 (ja) 1987-06-24 1996-10-02 第一製薬株式会社 六環性化合物
CA1332413C (en) * 1987-06-25 1994-10-11 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Camptothecin derivatives and process for preparing same
JP2538792B2 (ja) 1987-06-25 1996-10-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
JPH0615547B2 (ja) 1988-01-20 1994-03-02 株式会社ヤクルト本社 新規なカンプトテシン誘導体
WO1991004260A2 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs
US5162532A (en) 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
JPH0873461A (ja) * 1994-09-06 1996-03-19 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体、その製造法および抗腫瘍剤

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