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Die Erfindung betrifft neue Camptothecin-Derivate,
die wasserlöslich
sind und eine hervorragende Antitumor-Aktivität aufweisen.
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Die Erfinder untersuchten neue Camptothecin
(hier als CPT bezeichnet)-Derivate mit einer hervorragenden Antitumor-Aktivität und stellten
bereits viele CPT-Derivate bereit. Ferner stellte sich heraus, dass
insbesondere eine durch Totalsynthese hergestellte Gruppe von Derivaten
mit einer Niederalkylgruppe in der 7-Position an dem B-Ring und
verschiedenen Heterosubstituenten und einer Alkylgruppe in der 9-,
10- und 11-Position an dem A-Ring (vgl. JP-A-H1-186892, US-A-5,061,800)
eine hervorragende Aktivität
aufweisen. Die Erfinder entwickelten auch ein Verfahren, um die
Derivate durch verschiedene Mittel wasserlöslich zu machen, wodurch ein
Verabreichungsproblem gelöst
wird. Es stellte sich heraus, dass im Hinblick insbesondere auf
7-Ethyl-CPT die Derivate, worin der E-Lactonring durch Verwendung
des Diamins geöffnet
wird und die Hydroxymethylgruppe durch eine geeignete Acylgruppe
geschützt
ist, eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit ohne
eine Verringerung der Antitumor-Aktivität aufweisen, im Gegensatz zu
den bekannten E-Ring-geöffneten wasserlöslichen
CPT-Derivaten (vgl. JP-A-H1-131179,
US-PS 4,914,205 ).
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Ferner wurde durch Transformieren
einer Gruppe von Derivaten mit einer Niederalkylgruppe in der 7-Position
an dem B-Ring und verschiedenen Heterosubstituenten und einer Alkylgruppe
in der 9-, 10- und 11-Position an dem A-Ring in Derivate, bei denen
der E-Lactonring durch das Diamin geöffnet ist und ferner die Hydroxymethylgruppe
durch eine geeignete Acylgruppe geschützt ist, eine neue Gruppe von
wasserlöslichen
Derivaten mit einer ausgezeichneten Antitumor-Aktivität hergestellt
und bereitgestellt (vgl. JP-A-H8-73461, AU-PS 688547). Jedoch sind
diese Derivate, obwohl sie das Wasserlöslichkeitsproblem lösen, in
einer basischen wässrigen
Lösung
instabil und nicht notwendigerweise für eine Herstellung einer Zubereitung
wie einer Formulierung für
eine orale Verabreichung geeignet.
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Unter Beachtung, dass eine Wasserlöslichkeit
für eine
Verabreichung bevorzugt ist, besteht ein Bedarf für neue CPT-Derivate
mit einer ausgezeichneten Antitumor-Aktivität und Stabilität in einer
basischen wässrigen
Lösung.
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Mit dem Ziel, Derivate mit einer
außerordentlich
guten Antitumor-Aktivität
zu erhalten, entwickelten die Erfinder eine Gruppe neuer wasserlöslicher
CPT-Derivate, bei denen die Stabilität in einer basischen wässrigen
Lösung
durch Transformieren einer Gruppe von Derivaten mit einer Niederalkylgruppe
in der 7-Position an dem B-Ring und verschiedenen Heterosubstituenten
und einer Alkylgruppe in der 9-, 10- und 11-Position an dem A-Ring
in Derivate, bei denen der E-Lactonring durch das Diamin geöffnet ist
und ferner die Hydroxymethylgruppe durch eine Schutzgruppe des Carbamat-
oder Carbonattyps geschützt
ist, verbessert ist.
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Erfindungsgemäß werden Camptothecin-Derivate
der allgemeinen Formel (1)
bereitgestellt, worin R
1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1–6
Kohlenstoffatomen darstellt, R
2 die gleichen
oder unterschiedliche 0-4 Alkylgruppen mit 1– 6 Kohlenstoffatomen, ein
Halogenatom, eine Alkoxy- oder Hydroxylgruppe darstellt, worin X
eine Carbonat- oder Carbamatgruppe der Formel
ist, worin R
3 ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-,
Cyclohexylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Arylamino-, cyclische
Amino-, Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppen, und Salze davon.
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Nachstehend wird die Erfindung detaillierter
beschrieben.
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Beste Ausführungsform
der Erfindung
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Neue erfindungsgemäße CPT-Derivate
können
dadurch hergestellt werden, dass als Ausgangsmaterial ein Derivat
mit einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen
in der 7-Position und verschiedenen Heterosubstituenten und einer
Alkylgruppe in den Positionen 9–12
verwendet wird, das Ausgangsmaterial mit N,N-Dimethylethylendiamin
behandelt wird und sodann die 17-Hydroxylgruppe
mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert wird, um ein Carbonat
oder Carbamat herzustellen. Jede Gruppe von Derivaten, die als Ausgangsmaterial
verwendet werden können,
sind die bekannten CPT-Derivate eines natürlichen Ursprungs (9-Methoxy-CPT,
10-Hydroxy-CPT, 10-Methoxy-CPT, 11-Hydroxy-CPT, 11-Methoxy-CPT, usw.) oder diejenigen,
die durch eine bekannte Halbsynthese oder Totalsynthese erhalten
werden (vgl. die Beschreibung von JP-A-58-39684, JP-A-58-134095, US-A-4,473,692,
US-A-4,545,880, JP-A-59-51287, JP-A-59-51289, JP-A-H1-279891, US-A-4,939,255,
US-A-5,061,795, JP-A-H1-186892, US-A-5,061,800, JP-A-H4-503505,
US-A-4,981,968, JP-A-H5-502017, US-A-5,049,668, WO 91/04260, WO 92/11263, US-A-5,122,606,
usw.).
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Insbesondere kann R1 in
der allgemeinen Formel aus einem Wasserstoffatom des natürlichen
Typs oder einer Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen, wobei
Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppen besonders bevorzugt sind, ausgewählt werden.
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R2 in der
allgemeinen Formel stellt 0–4
Substituenten an dem A-Ring (9- bis 12-Position) dar, obwohl insbesondere die
9-, 10-, 11- oder 12-Positionen unabhängig oder gemeinsam mit einer
Hydroxylgruppe, einer Niederalkoxygruppe wie einer Methoxygruppe,
einem Halogenatom wie einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder einer
Alkylgruppe mit 1–6
Kohlenstoffatomen wie einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert
sein können, wobei
Verbindungen mit einer Fluorgruppe in der 11-Position und Verbindungen mit einer
Methylgruppe in der 10-Position bevorzugt sind, insbesondere Verbindungen
mit einer Fluorgruppe in der 11-Position und einer Methylgruppe
in der 10-Position.
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Ferner stellt R3 in
der allgemeinen Formel eine Methylamino-, Ethylamino-,Propylamino-
oder Cyclohexylaminogruppe, eine Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe,
eine Arylaminogruppe wie eine Phenylamino- oder Fluorphenylamino gruppe,
eine cyclische Aminogruppe wie eine 4-Isopropylaminocarbonylpiperazinylgruppe
oder eine Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe dar. Unter diesen
sind Phenylamino-, Dimethylamino- und Methoxygruppen besonders bevorzugt.
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Die Behandlung mit N,N-Dimethylethylendiamin
und die darauf folgende Acylierung der 17-Hydroxylgruppe mit einem
Acylierungsmittel kann gemäß dem von
den Erfindern in der JP-A-H 1-131179 beschriebenen Verfahren erfolgen.
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Insbesondere erfolgt die Öffnung des
E-Lactonrings durch N,N-Dimethylethylendiamin ohne ein Reaktionslösungsmittel
und durch Verwendung von ausschließlich einer Überschussmenge
an N,N-Dimethylethylendiamin, was die Umwandlung in eine Zwischenverbindung
mit einem geöffneten
E-Ring ermöglicht.
Sodann kann die gewünschte
Substanz bei einer hohen Ausbeute durch Acylieren der 17-Hydroxylgruppe
mit einem geeigneten Acylierungsmittel erhalten werden.
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Die Acylierungsmittel, die in der
vorstehend beschriebenen Acylierungsreaktion eingesetzt werden können, sind
nicht spezifisch begrenzt. Beispiele dafür sind die entsprechenden Alkylisocyanate,
Arylisocyanate oder die entsprechenden Alkylcarbamoylchloride oder
Chloralkylcarbonate.
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In der Acylierungsreaktion können Pyridin,
N,N-Dimethylaminopyridin oder Ähnliches
zusammen in dem Reaktionsgemisch als Katalysator vorliegen. Ferner
ist es möglich,
die Ausbeute einer gewünschten
Substanz dadurch zu verbessern, dass die Reaktionsbedingungen, mit
Ausnahme der Ringöffnungsreaktion,
d. h. bei dem Acylierungsverfahren oder bei den späteren Aufarbeitungsverfahren
wie einer Pulverisierung, Aufreinigung und einer Kristallisierung
so wasserfrei wie möglich
gehalten werden. Die neuen erfindungsgemäßen CPT-Derivate zeigen eine
ausgezeichnete Wasserlöslichkeit
als Salze mit einer geeigneten Säure
wie Chlorwasserstoffsäure
und eine ausgezeichnete Stabilität
in einer basischen wässrigen
Lösung.
Ferner zeigen die Testergebnisse im Hinblick auf ihre Antitumorwirkung,
dass sie ausgezeichnete Eigenschaften aufweisen und extrem geeignet
als neue Antitumormittel sind.
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Nachstehend wird die Erfindung detaillierter
durch Beispiele beschrieben.
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Beispiel 1: 7-Ethyl-17-methylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 1)
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Zu einer Lösung von 1,00 g (2,16 mmol)
7-Ethyl-17-hydroxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid in 5 ml Methylenchloride
(auf MS4Å getrocknet)
wurden 0,11 ml (1,81 mmol, 1,2 Äquivalente)
Methylisocyanat unter Argon und bei Kühlen mit Eis und Rühren gegeben.
Nach halbstündigem
Rühren
wurde das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gerührt. Die
Reaktionslösung
wurde direkt durch Mitteldruck-Silicagel-Chromatographie (CHCl3 : MeOH) aufgereinigt, um 582 mg (52%) der
Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 188–190°C (Zersetzung)
IR
(KBr) 3300, 1685, 1645, 1590, 1510, 1260 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,34 (t, J = 7,7
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,23–2,52 (m,
4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,26
(s, 6H, N(CH3)2),
2,76 und 2,78 (s, 3H, NHCH3 zwei Rotamere), 3,06–3,11 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,34–3,45 (m,
2H, CONHCH2), 5,05 (d, J = 18,8 Hz, 1H,
5-CH2), 5,12 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,35 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,61 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 17-OCH2), 7,48–7,50
(m, 1H, 10-H), 7,59 (s, 1H, 14-H), 7,67–7,69 (m, 1H, 11-H), 7,88 (d,
J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8, 08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, 12-H)
SI-MS
m/e 522 (M+ + 1)
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Beispiel 2: 7-Ethyl-17-ethylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 2)
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Mit der Ausnahme einer Verwendung
von Ethylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 212 mg (18%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 168–170°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3305, 1685, 1650, 1595, 1510, 1255 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,12 (t, J = 7,2
Hz, 3H, NHCH2CH3),
1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2,25–2,54
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,29
(s, 6H, N(CH3)2),
3,02–3,11
(m, 2H, 7-CH2CH3),
3,16–3,23
(m, 2H, NHCH2CH3),
3,32–3,51
(m, 2H, CONHCH2), 5,01 (d, J = 18,7 Hz,
1H, 5-CH2), 5,08 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH2), 5,34 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,57 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH2), 7,40–7,48
(m, 1H, 10-H), 7,58 (s, 1H, 14-H), 7,61–7,69 (m, 1H, 11-H), 7,83 (d,
J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS
m/e 536 (M+ + 1)
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Beispiel 3: 7-Ethyl-17-n-propylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 3)
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Mit Ausnahme einer Verwendung von
n-Propylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 240 mg (20%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 170–171°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3320, 1680, 1650, 1590, 1510, 1265 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,89 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1,47–1,53 (m,
2H, CH2CH2CH3), 2,25 (s, 6H, N(CH3)2), 2,25–2,50
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 3,07–3,14 (m,
4H, 7-CH2CH3 und
NHCH2CH2CH3), 3,36–3,47
(m, 2H, CONHCH2), 5,05 (d, J = 18,8 Hz,
1H, 5-CH2), 5,11 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,34 (d, J = 12,1 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,65 (d, J = 12,1 Hz, 1H, 17-OCH2), 6,83 (brs, 1H, OH), 7,47–7,51 (m,
1H, 10-H), 7,56– 7,61
(m, 1H, NH), 7,60 (s, 1H, 14-H), 7,67–7,70 (m, 1H, 11-H), 7,88 (d,
J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS
m/e 550 (M+ + 1)
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Beispiel 4: 7-Ethyl-17-iso-propylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 4)
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Mit Ausnahme einer Verwendung von
Isopropylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 938 mg (79%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 179–180°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3300, 1685, 1650, 1595, 1510, 1250 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,11 (d, J = 6,6
Hz, 3H, CH(CH3)2),
1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH3)2), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2,29 (s, 6H,
N(CH3)2), 2,31–2,51 (m,
4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 3,09–3,15 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,34–3,48 (m,
2H, CONHCH2), 3,73–3,82 (m, 1H, CH(CH3)2), 5,09 (d, J
= 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,16 (d, J = 18,8
Hz, 1H, 5-CH2), 5,31 (d, J = 11,6 Hz, 1H,
17-OCH2),
5,69 (d, J = 11,6 Hz, 1H, 17-OCH2), 7,53–7,57 (m,
2H, 10-H und NH), 7,63 (s, 1H, 14-H), 7,69–7,73 (m, 1H, 11-H), 7,94–7,96 (m,
1H, 9-H), 8,11–8,13
(m, 1H, 12-H)
SI-MS
m/e 550 (M+ + 1)
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Beispiel 5: 17-n-Butylcarbamoyloxy-7-ethylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 5)
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Mit Ausnahme einer Verwendung von
n-Butylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 598 mg (49%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 170–172°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3300, 1680, 1650, 1590, 1510, 1460, 1250 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,89 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, NCH2CH2CH2CH3), 1,05 (t, J
= 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,26–1,49 (m,
4H, CH2CH2CH2CH3), 1,36 (t, J
= 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2,28–2,53 (m,
4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,31
(s, 6H, N(CH3)2),
3,10– 3,17
(m, 4H, 7-CH2CH3 und
NHCH2CH2CH2CH3), 3,35–3,46 (m,
2H, CONHCH2), 5,11 (d, J = 18,5 Hz, 2H,
5-CH2), 5,14 (d, J = 18,5 Hz, 2H, 5-CH2), 5,23 (brs, 1H, NH), 5,33 (d, J = 12,1
Hz, 1H, 17-OCH2), 5,69 (d, J = 12,1 Hz,
1H, 17-OCH2); 6,46 (brs, 1H, OH), 7,55–7,59 (m,
2H, 10-H und NH), 7,64 (s, 1H, 14-H), 7,70–7,74 (m, 1H, 11-H), 7,97 (d,
J = 7,6 Hz, 1H, 9-H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS
m/e 564 (M+ + 1)
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Beispiel 6 : 7-Ethyl-17-cyclohexylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 6)
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Mit Ausnahme einer Verwendung von
Cyclohexylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 888 mg (70%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 176–179°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3290, 1650, 1595, 1510, 1450, 1230 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,05–1,37 (m,
3H, CH2), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1,52–1,72 (m,
3H, CH2), 1,82–1,93 (m, 2H, CH2),
2,05–2,21
(m, 2H, CH2), 2,29 (s, 6H, N(CH3)2), 2,32–2,52
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 3,09–3,15 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,34–3,49 (m,
3H, CONHCH2 und NHCH(CH2)2), 5,09 (d, J = 18,5 Hz, 1H, 5-CH2), 5,16 (d, J = 18,5 Hz, 1H, 5-CH2), 5,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 17-OCH2), 7,52–7,60
(m, 2H, 10-H und NH), 7,64 (s, 1H, 14-H), 7,69–7,71 (m, 1H, 11-H), 7,95 (d,
J = 8,3 Hz, 1H, 12-H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS
m/e 590 (M+ + 1)
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Beispiel 7: 7-Ethyl-17-phenylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 7)
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Mit Ausnahme einer Verwendung von
Phenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 650 mg (52%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 140–146°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3315, 1715, 1680, 1650, 1595, 1530, 1210 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t,
J = 7,1 Hz, 3H, 18-CH3), 1,30 (t, J = 7,6
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,13 (s, 6H, N(CH3)2),
2,13–2,53
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,89– 3,05 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,30–3,45 (m,
2H, CONHCH2), 4,90 (d, J = 18,7 Hz, 1H,
5-CH2),
4,98 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH2), 5,51 (d,
J = 11,5 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,54 (d, J =
11,5 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,85 (brs, 1H, OH),
6,94–6,98
(m, 1H, C6H5-p),
7,19–7,23
(m, 2H, C6H5-m),
7,33–7,37
(m, 1H, 10-H), 7,42–7,44
(m, 2H, C6H5-o),
7,50 (s, 1H, 14-H), 7,56–7,60
(m, 1H, 11-H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H, 9-H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz,
1H, 12-H)
SI-MS m/e 584 (M+ + 1)
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Beispiel 8: 7-Ethyl-17-(2-fluorphenylcarbamoyloxy)camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 8)
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Mit Ausnahme einer Verwendung von
2-Fluorphenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 793 mg (61%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 120–125°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3385, 1715, 1650, 1595, 1520, 1220 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,35 (t, J = 7,7
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,27 (s, 6H, N(CH3)2),
2,31–2,57
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 3,05– 3,12 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,34–3,52 (m,
2H, CONHCH2), 5,08 (d, J = 18,8 Hz, 1H,
5-CH2),
5,15 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,56 (d,
J = 11,7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,75 (d, J =
11,7 Hz, 1H, 17-OCH2), 6,96–7,08 (m,
3H, C6H4-F), 7,31
(brs, 1H, NH), 7,50–7,54
(m, 2H, 10-H und C6H4-F),
7,62 (s, 1H, 14-H), 7,68–7,73
(m, 1H, 11-H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 9-H), 8,06–8,10 (m,
2H, 12-H und NH)
SI-MS m/e 602 (M+ +
1)
-
Beispiel 9: 7-Ethyl-17-(3-fluorphenylcarbamoyloxy)camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 9)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
3-Fluorphenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 1,20 g (92%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 143–147°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3275, 1715, 1648, 1594, 1542, 1218 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,28 (t, J = 7,6
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,11–2,54 (m,
4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,14
(s, 6H, N(CH3)2),
2,85– 2,98
(m, 2H, 7-CH2CH3),
3,23–3,28
(m, 1H, CONHCH2), 3,39–3,44 (m, 1H, CONHCH2), 4,82 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 4,90 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,43 (s, 2H, 17-OCH2),
6,47–6,49
(m, 1H, NH), 6,99–7,06
(m, 2H, C6H4-F),
7,28–7,32
(m, 2H, C6H4-F und
10-H), 7,45 (s, 1H, 14-H), 7,52–7,64
(m, 3H, 11-H und 9-H und C6H4-F), 7,85 (d, J =
8,3 Hz, 1H, 12-H), 8,32 (brs, 1H, NH)
SI-MS m/e 602 (M+ + 1)
-
Beispiel 10: 7-Ethyl-17-(4-fluorphenylcarbamoyloxy)camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 10)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
4-Fluorphenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 1,20 g (93%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 138–143°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3275, 1715, 1650, 1595, 1540, 1220 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,32 (t, J = 7,7
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,17 (s, 6H, N(CH3)2),
2,24–2,52
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,99– 3,05 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,29–3,45 (m,
2H, CONHCH2), 4,94 (d, J = 18,5 Hz, 1H,
5-CH2),
5,02 (d, J = 18,5 Hz, 1H, 5-CH2), 5,46 (d,
J = 11,6 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,54 (d, J =
11,6 Hz, 1H, 17-OCH2), 6,87–6,91 (m,
2H, C6H4-m-F), 7,33–7,37 (m,
2H, C6H4-o-F), 7,38–7,42 (m,
1H, 10-H), 7,50 (s, 1H, 14-H), 7,59–7,62 (m, 2H, 11-H und NH),
7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 7,83 (brs, 1H, NH), 7,94 (d, J =
8,5 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 602 (M+ +
1)
-
Beispiel 11: 7-Ethyl-17-(1-naphthylcarbamoyloxy)camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 11)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
1-Naphthylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 1, um 1,08 g (79%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 155–159°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3350, 1690, 1650, 1595, 1520, 1455, 1215 cm–1
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (t,
J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,35 (t, J = 7,6
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,09 (s, 6H, N(CH3)2),
2,12–2,34
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 3,16–3,29 (m, 4H, 7-CH2CH3 und CONHCH2), 5,34 (s,
2H, 5-CH2), 5,43 (d, J = 10,7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,57 (d, J = 10,7 Hz, 1H, 17-OCH2), 6,33 (s, 1H, OH), 7,47–7,52 (m,
2H), 7,49 (s, 1H, 14-H), 7,63–7,65
(m, 1H), 7,71–7,76
(m, 2H), 7,84–7,92
(m, 3H), 8,08–8,11
(m, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 9-H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H,
12-H)
SI-MS m/e 634 (M+ + 1)
-
Beispiel 12: 7-Ethyl-l0-methyl-l7-phenylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 12)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
7-Ethyl-l0-methyl-l7-hydroxy-camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
und Phenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren von
Beispiel 1, um 872 mg (70%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle
zu ergeben.
Smp. 155–157°C (Zersetzung)
IR
(KBr) 3285, 1700, 1650, 1595, 1525, 1200 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (t,
J = 7,1 Hz, 3H, 18-CH3), 1,30 (t, J = 7,6
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,16 (s, 6H, N(CH3)2),
2,20–2,54
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,48
(s, 3H, 10-CH3), 2,89–3,07 (m, 2H, 7-CH2CH3), 3,23–3,47
(m, 2H, CONHCH2), 4,94 (d, J = 18,7 Hz,
1H, 5-CH2), 5,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 5-CH2), 5,49 (d, J = 11,7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,57 (d, J = 11,7 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,73 (brs, 1H, OH), 6,96–7,02 (m,
1H, C6H5-p), 7,19–7,27 (m,
2H, C6H5-m), 7,38–7,56 (m,
7H, C6H5-o, 14-H,
11-H, 9-H, NH), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 598
(M+ + 1)
-
Beispiel 13: 7-Ethyl-11-fluor-17-phenylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 13)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
7-Ethyl-11-fluor-l7-hydroxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und Phenylisocyanat
erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von
Beispiel 1, um 1,22 g (98%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle
zu ergeben.
Smp. 155–157°C (Zersetzung)
IR
(KBr) 3280, 1720, 1695, 1650, 1595, 1510, 1440, 1310, 1210 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,36 (t, J = 7,6
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,17 (s, 6H, N(CH3)2),
2,24–2,55
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 3,01– 3,12 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,27–3,47 (m,
2H, CONHCH2), 4,96 (d, J = 18,6 Hz, 1H,
5-CH2),
5,04 (d, J = 18,6 Hz, 1H, 5-CH2), 5,49 (d,
J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,58 (d, J =
11,8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,78 (brs, 1H, OH),
6,97–7,01
(m, 1H, C6H5-p),
7,17–7,25
(m, 1H, 10-H), 7,21–7,25
(m, 2H, C6H5-m),
7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H, C6H5-o),
7,49 (s, 1H, 14-H), 7,51 (dd, J = 2,4, 10,0 Hz, 1H, 12-H), 7,58
(brt, J = 5,2 Hz, 1H, CONH), 7,81 (dd, J = 6,0, 9,4 Hz, 1H, 9-H)
SI-MS
m/e 602 (M+ + 1)
-
Beispiel 14: 17-Dimethylcarbamoyloxy-7-ethylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 14)
-
Zu einer Lösung von 500 mg (1,08 mmol)
7-Ethyl-l7-hydroxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und 0,25 ml
(3,1 mmol, 2,9%) Pyridin in 5 ml Methylenchlorid (auf MS4Å getrocknet)
wurden 0,15 ml (1,62 mmol, 1,5 Äquivalente)
Dimethylcarbamoylchlorid unter Argon bei Kühlen mit Eis und Rühren gegeben.
Nach halbstündigem
Rühren
wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gerührt. Zu
der Reaktionslösung
wurden 2 ml einer gesättigten
wässrigen
Natriumbicarbonatlösung
und 0,1 Stunden später
50 ml Chloroform gegeben und die organische Phase wurde mit 10 ml
Wasser und 10 ml einer gesättigten
wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt und das sich ergebende gelbe Öl (710 mg) wurde durch Silicagel-Chromatographie
(CHCl3 : MeOH) aufgereinigt, um 273 mg (47%)
der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp.
195–200°C (Zersetzung)
IR
(KBr) 3380, 1675, 1650, 1595, 1510, 1455, 1190 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,00 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,37 (t, J = 7,7
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H, 19-CH2), 2,65 (s,
6H, CH2N(CH3)2), 2,90 (s, 6H, CON(CH3)2), 2,92–3,01
(m, 2H, CH2N(CH3)2), 3,15 (q, J = 7,7 Hz, 2H, 7-CH2CH3), 3,46–3,52 (m,
1H, CONHCH2), 3,73–3,78 (m, 1H, CONHCH2), 5,16 (d, J = 18,9 Hz, 1H, 5-CH2), 5,22 (d, J = 18,9 Hz, 1H, 5-CH2), 5,51 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,62 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH2), 6,67 (brs, 1H, OH), 7,60–7,63 (m,
1H, 10-H), 7,63 (s, 1H, 14-H), 7,74–7,78 (m, 1H, 11-H), 7,94–7,95 (m,
1H, NH), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H,
12-H)
SI-MS m/e 536 (M+ + 1)
-
Beispiel 15: 17-Diethylcarbamoyloxy-7-ethylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 15)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
Diethylcarbamoylchlorid erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 14, um 132 mg (22%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 117–122°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3380, 1650, 1595, 1510, 1475, 1275 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,11 (t, J = 7,1
Hz, 6H, CON(CH2CH3)2), 1,37 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2,34–2,45 (m,
2H, 19-CH2), 2,82 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 3,12–3,36 (m,
8H, CH2N(CH3)2 und 7-CH2CH3 und CON(CH2CH3)2), 3,52–3,57 (m,
1H, CONHCH2), 3,80–3,91 (m, 1H, CONHCH2), 5,17 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,22 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,59 (s, 2H, 17-OCH2),
6,77 (brs, 1H, OH), 7,61 (s, 1H, 14-H), 7,61–7,65 (m, 1H, 10-H), 7,75–7,78 (m,
1H, 11-H), 8,06 (brs, 1H, NH), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 9-H), 8,18
(d, J = 8,1 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 564 (M+ +
1)
-
Beispiel 16: 7-Ethyl-17-(4-isopropylaminocarbonylmethylpiperazino)carbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 16)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
4-(Isopropylaminocarbonylmethylpiperazino)carbamoylchlorid erfolgte
die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel
14, um 448 mg (41%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle
zu ergeben.
Smp. 122–123°C (Zersetzung)
IR
(KBr) 3315, 1650, 1595, 1515, 1455, 1420, 1235 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,15 (d, J = 6,3
Hz, 6H, CH(CH3)2),
1,38 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2,37–2,75
(m, 8H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2 und CH2N × 2), 2,48
(s, 6H, N(CH3)2),
2,96 (s, 2H, NCH2CO), 3,14–3,20 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,42–3,51 (m,
6H, CONHCH2 und OCONCH2 × 2), 4,05–4,11 (m,
1H, CONHCH(CH3)2),
5,17 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH2), 5,23 (d,
J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH2), 5,47 (d, J = 11,6 Hz,
1H, 17-OCH2), 5,69 (d, J = 11,6 Hz, 1H,
17-OCH2), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CONHCH(CH3)2), 7,61–7,65 (m,
1H, 10-H), 7,65 (s, 1H, 14-H), 7,76–7,79 (m, 2H, 11-H und NH),
8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS
m/e 676 (M+ + 1)
-
Beispiel 17: 17-Dimethylcarbamoyloxy-7-ethyl-11-fluor-l0-methylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung
17)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
7-Ethyl-11-fluor-17-hydroxy-10-methylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
und Dimethylcarbamoylchlorid erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 14, um 167 mg (27%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 208–212°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3380, 1670, 1605, 1510, 1450, 1190 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,34 (t, J = 7,8
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,28–2,42 (m,
2H, 19-CH2), 2,50 (s, 3H, 10-CH3),
2,56 (s, 6H, CH2N(CH3)2), 2,78–2,98
(m, 2H, CH2N(CH3)2), 2,87 (s, 6H, CON(CH3)2), 3,10 (q, J = 7,8 Hz, 2H, 7-CH2CH3), 3,38–3,50 (m,
1H, CONHCH2), 3,60–3,74 (m, 1H, CONHCH2), 5,11 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,17 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH2), 5,44 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH2), 5,61 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH2), 6,71 (brs, 1H, OH), 7,57 (s, 1H, 14-H),
7,71 (d, J = 10,7 Hz, 1H, 12-H), 7,77–7,90 (br, 1H, NH), 7,81 (d,
J = 7,8 Hz, 1H, 9-H)
SI-MS m/e 568 (M+ +
1)
-
Beispiel 18: 7-Ethyl-17-methoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 18)
-
Zu einer Lösung von 200 mg (0,431 mmol)
7-Ethyl-l7-hydroxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und 0,1 ml (1,24
mmol, 2,9 Äquivalente)
Pyridin in 2 ml Methylenchlorid wurden 0,04 ml (0,521 mmol, 1,2 Äquivalente)
Methylchlorcarbonat unter Argon bei Kühlen mit Eis und Rühren gegeben.
Nach einem halbstündigen
Rühren
wurden 2 ml einer gesättigten
wässrigen
Natriumbicarbonatlösung
zu der Reaktionslösung
gegeben und die sich ergebende Lösung
wurde 0,1 Stunden gerührt.
20 ml Chloroform wurden zu dem Gemisch hinzugefügt und die organische Phase
wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck entfernt und das sich ergebende gelbe Öl (250 mg) wurde durch Silicagel-Chromatographie (CHCl3 : MeOH) aufgereinigt, um 220 mg (98%) der
Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 132–139°C (Zersetzung)
IR
(KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1440, 1265 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,35 (t, J = 7,6
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,17–2,52 (m,
4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,21
(s, 6H, N(CH3)2),
3,05– 3,16
(m, 2H, 7-CH2CH3),
3,34–3,46
(m, 2H, CONHCH2), 3,79 (s, 3H, OCH3), 5,09 (s, 2H, 5-CH2),
5,61 (s, 2H, 17-OCH2), 7,38–7,42 (m,
1H, NH), 7,56 (s, 1H, 14-H), 7,56– 7,59 (m, 1H, 10-H), 7,72–7,76 (m,
1H, 11-H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 9-H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H,
12-H)
SI-MS m/e 523 (M+ + 1)
-
Beispiel 19: 7-Ethyl-17-ethoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 19)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
Ethylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 18, um 153 mg (66%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 95–98°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3365, 1740, 1645, 1595, 1505, 1455, 1255 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,29 (t, J = 7,1
Hz, 3H, OCH2CH3),
1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2,20–2,52
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,25
(s, 6H, N(CH3)2),
3,06–3,16
(m, 2H, 7-CH2CH3),
3,32–3,53
(m, 2H, CONHCH2), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H,
OCH2CH3), 5,09 (s,
2H, 5-CH2), 5,60 (s, 2H, 17-OCH2),
7,38–7,42
(m, 1H, NH), 7,56–7,60
(m, 1H, 10-H), 7,57 (s, 1H, 14-H), 7,72– 7,76 (m, 1H, 11-H), 7,98
(d, J = 8,1 Hz, 1H, 9-H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS
m/e 535 (M+ – 1)
-
Beispiel 20: 7-Ethyl-17-n-propoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 20)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
n-Propylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 18, um 241 mg (100%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 87–91°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3365, 1730, 1650, 1595, 1510, 1455, 1260 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 1,63–1,72 (m,
2H, OCH2CH2CH3), 2,17–2,50
(m, 4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,20 (s,
6H, N(CH3)2), 3,06–3,21 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,31–3,48 (m,
2H, CONHCH2), 4,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H, OCH2), 5,09 (s, 2H, 5-CH2),
5,59 (s, 2H, 17-OCH2), 7,33–7,36 (m,
1H, NH), 7,56 (s, 1H, 14-H), 7,56–7,60 (m, 1H, 10-H), 7,72–7,76 (m,
1H, 11-H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 9-H), 8,13 (d, J = 7,8Hz, 1H,
12-H)
SI-MS m/e 551 (M+ + 1)
-
Beispiel 21: 17-n-Butoxycarbonyloxy-7-ethylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 21)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
n-Butylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 18, um 261 mg (100%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 83–86°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1455, 1255 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, OCH2CH2CH2CH3), 1,06 (t, J
= 7,2 Hz, 3H, 18-CH3), 1,36 (t, J = 7,7
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
1,37–1,43
(m, 2H, OCH2CH2CH2CH3), 1,59–1,67 (m,
2H, OCH2CH2CH2CH3), 2,21–2,51 (m,
4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,26
(s, 6H, N(CH3)2),
3,07–3,17
(m, 2H, 7-CH2CH3),
3,32– 3,51 (m,
2H, CONHCH2), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H, OCH2), 5,10 (s, 2H, 5-CH2),
5,60 (s, 2H, 17-OCH2), 7,35–7,39 (m, 1H,
NH), 7,57 (s, 1H, 14-H), 7,57–7,61
(m, 1H, 10-H), 7,73–7,77
(m, 1H, 11-H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 9-H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz,
1H, 12-H)
SI-MS m/e 565 (M+ + 1)
-
Beispiel 22: 7-Ethyl-l0-methyl-l7-methoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 22)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
7-Ethyl-l7-hydroxy-l0-methylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und Methylchlorcarbonat
erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren
von Beispiel 18, um 272 mg (100%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 150–153°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3365, 1745, 1650, 1600, 1510, 1440, 1265 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,35 (t, J = 7,7
Hz, 3H, 7-CH2CH3),
2,28–2,50 (m,
4H, CH2N(CH3)2 und 19-CH2), 2,25
(s, 6H, N(CH3)2),
2,58 (s, 3H, ArCH3), 3,03–3,13 (m,
2H, 7-CH2CH3), 3,31–3,51 (m,
2H, CONHCH2), 3,78 (s, 3H, OCH3),
5,09 (s, 2H, 5-CH2), 5,60 (s, 2H, 17-OCH2), 7,32 (brs, 1H, NH), 7,52 (s, 1H, 14-H),
7,57 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H, 11-H), 7,72 (s, 1H, 9-H), 8,02 (d,
J = 8,8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 537 (M+ +
1)
-
Beispiel 23: 7-Ethyl-11-fluor-17-methoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
(Verbindung 23)
-
Mit Ausnahme einer Verwendung von
7-Ethyl-11-fluor-17-hydroxy-10-methylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid
und Methylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 18, um 74 mg (17%) der Titelverbindung als blassgelbe
Kristalle zu ergeben.
Smp. 150–154°C (Zersetzung)
IR (KBr)
3360, 1735, 1650, 1600, 1510, 1450, 1265 cm–1
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t,
J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,37 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2,17–2,32 (m,
2H, CH2N(CH3)2),
2,41–2,48
(m, 2H, 19-CH2), 2,20 (s, 6H, N(CH3)2), 3,10–3,20
(m, 2H, 7-CH2CH3), 3,30–3,48 (m, 2H, CONHCH2), 3,79 (s, 3H, OCH3),
5,13 (s, 2H, 5-CH2), 5,58 (d, J = 11,2 Hz,
1H, 17-OCH2), 5,62 (d, J = 11,2 Hz, 1H,
17-OCH2), 7,26–7,29 (m, 1H, 10-H), 7,37–7,41 (m,
1H, NH), 7,56 (s, 1H, 14-H), 7,75–7,78 (m, 1H, 12-H), 8,01–8,05 (m,
1H, 9-H)
SI-MS m/e 541 (M+ + 1)
-
Beispiel 24: Herstellung
eines Hydrochlorids
-
Zu 100–200 mg eines entsprechenden
Camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid-Derivats wurden 1,05 Äquivalente
einer wässrigen
0,1 N HCl-Lösung
gegeben. Falls notwendig, wurde ferner für ein Auflösen gereinigtes Wasser hinzugefügt. Die
Lösung
wurde mit Hilfe von MILLEX-GV (0,22 mm Filtereinheit) filtriert
und das Filtrat wurde lyophilisiert, um das gewünschte Hydrochlorid zu ergeben.
Die Löslichkeit
eines jeden hergestellten Hydrochlorids in aufgereinigtem Wasser
ist in Tabelle 1 gezeigt.
-
Tabelle
1: Löslichkeit
eines jeden Hydrochlorids in aufgereinigtem Wasser
-
Beispiel 25: Antitumor-Aktivität
-
Experimentelles Verfahren
-
5 × 105 Zellen der Maus-Leukämielinie
L1210 wurden intraperitoneal in eine Gruppe von 6 weiblichen CDF1-Mäusen
(7 Wochen alt, Körpergewicht
von 17–19
g) transplantiert. Eine Testsubstanz wurde intraperitoneal an den
Tagen 1, 5 und 9 verabreicht und ihre lebensverlängernde Wirkung gemessen. Im
Fall einer Verabreichung einer Testsubstanz als Säureadditionssalz
wurde sie in aufgereinigtem Wasser gelöst. Die gesamte verabreichte
Menge betrug 1,56–400
mg/kg. Die Antitumor-Aktivität
wurde durch den T/C%-Wert ausgedrückt, worin das Verhältnis der
mittleren Anzahl an Lebenstagen einer Gruppe (T), der ein Arzneimittel
verab reicht wurde, zu der mittleren Anzahl an Lebenstagen einer
Gruppe (C), die keine Verabreichung erhielt, mit 100 multipliziert
ist. Im Fall einer Lebensverlängerung
von 125% oder mehr wird das Arzneimittel als wirksam erachtet. Ein
therapeutischer Index wurde durch Untersuchung der geringsten wirksamen
Dosis und der maximal vertragenen Dosis berechnet.
-
Experimentelle
Ergebnisse
-
Für
die in den vorstehend beschriebenen Beispielen hergestellten Substanzen
sind die Ergebnisse des Antitumor-Aktivitätstests in den Tabellen 2–6, infra,
gezeigt. Wie in jeder Tabelle gezeigt, zeigen die neuen erfindungsgemäßen Camptothecin-Derivate
eine ausgezeichnete Aktivität
im Vergleich mit dem 7-Ethylcamptothecin-Natriumsalz als Referenzverbindung.
-
Tabelle
2: Antitumor-Aktivität
-
Tabelle
3: Antitumor-Aktivität
-
Tabelle
4: Antitumor-Aktivität
-
Tabelle
5: Antitumor-Aktivität
-
Tabelle
6: Antitumor-Aktivität
-
Stabilitätstest neuer
wasserlöslicher
Camptothecin-Derivate in Wasser
-
1) Herstellung einer Kalibrierungskurve:
-
1,05 mg der Verbindung 1 und 1,10
mg der Verbindung A wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, um eine Standardlösung zu
ergeben. 20 μl
der Standardlösung
wurden durch HPLC getestet (Bedingungen 1). Die Peak-Fläche der
Verbindung 1 und der Verbindung A, erhalten aus der Chromatographie
der Standardlösung, wird
durch ein automatisiertes Integrierungsverfahren gemessen und die
erhaltene Fläche gegen
die Menge an Verbindung 1 und Verbindung A (2,1 μg und 2,2 μg) durch 20 μl aufgetragen, um eine Kalibrierungskurve zu
erhalten.
-
-
(HPLC, Bedingungen 1]
-
- Säule:
Inertsil ODS-3 (5-250), 40°C
- Mobile Phase: 0,01 M Kaliumdihydrogenphosphat-Acetonitril (3
: 1)
- Flussrate: 1,0 ml/min
- Nachweis: UV-Absorptiometer (254 nm)
-
2) Stabilität von Verbindung
1 und Verbindung A bei verschiedenen pH-Werten:
-
Etwa 1 mg (× 3) von Verbindung 1 wurde
durch Zugabe von 10 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 10,0,
7,0 oder 5,4 gelöst
und bei Raumtemperatur (etwa 26°C)
gerührt,
um eine Testlösung
herzustellen. Für
jeweils 20 μl
der Testlösung
wurden zum Zeitpunkt der Auflösung,
3 Stunden später
und 24 Stunden später die
Tests durch HPLC durchgeführt
(Bedingungen 1). Die Mengen der Verbindung 1 wurden aus der erhaltenen Fläche bestimmt.
Die Mengen der Verbindung A bei jedem pH-Wert wurden bestimmt.
-
Die Mengen (μg/ml) von Verbindung 1 und Verbindung
A zum Zeitpunkt der Auflösung,
3 Stunden später
und 24 Stunden später
bei jedem pH-Wert sind in Tabelle 7 gezeigt.
-
-
3) Ergebnisse:
-
Die Verbindung 1 war bei Raumtemperatur
in wässrigen
Lösungen
mit pH-Werten von 7,0 und 5,4 stabil. Selbst nach 24 Stunden verblieben
89% der Verbindung 1 in der wässrigen
Lösung
mit einem pH-Wert von 10,0. Im Gegensatz dazu wurden 84% der Verbindung
A in der wässrigen
Lösung
mit einem pH-Wert von 10,0 nach 24 Stunden hydrolisiert.
-
Diese Ergebnisse zeigen, dass das
17-Carbamidester-Derivat im Hinblick auf eine Stabilität in einer alkalischen
wässrigen
Lösung
besser ist als das 17-Ester-Derivat.