DE69814667T2

DE69814667T2 - Camptothecin-derivate

Info

Publication number: DE69814667T2
Application number: DE69814667T
Authority: DE
Inventors: Takanori Minato-ku OGAWA; Takashi Minato-ku YAEGASHI; Seigo Minato-ku SAWADA; Tomio Minato-ku FURUTA
Original assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Current assignee: Yakult Honsha Co Ltd
Priority date: 1997-11-06
Filing date: 1998-11-06
Publication date: 2004-04-08
Anticipated expiration: 2018-11-07
Also published as: ES2193574T3; DK1029863T3; JPH11140085A; AU9761998A; CA2309196C; KR100563210B1; CA2309196A1; AU738823B2; ATE240330T1; WO1999024430A1; EP1029863A1; EP1029863B1; EA200000491A1; EA002211B1; CN1278261A; BR9813972A; JP4094710B2; PT1029863E; KR20010031595A; DE69814667D1

Description

Die Erfindung betrifft neue Camptothecin-Derivate, die wasserlöslich sind und eine hervorragende Antitumor-Aktivität aufweisen.
Die Erfinder untersuchten neue Camptothecin (hier als CPT bezeichnet)-Derivate mit einer hervorragenden Antitumor-Aktivität und stellten bereits viele CPT-Derivate bereit. Ferner stellte sich heraus, dass insbesondere eine durch Totalsynthese hergestellte Gruppe von Derivaten mit einer Niederalkylgruppe in der 7-Position an dem B-Ring und verschiedenen Heterosubstituenten und einer Alkylgruppe in der 9-, 10- und 11-Position an dem A-Ring (vgl. JP-A-H1-186892, US-A-5,061,800) eine hervorragende Aktivität aufweisen. Die Erfinder entwickelten auch ein Verfahren, um die Derivate durch verschiedene Mittel wasserlöslich zu machen, wodurch ein Verabreichungsproblem gelöst wird. Es stellte sich heraus, dass im Hinblick insbesondere auf 7-Ethyl-CPT die Derivate, worin der E-Lactonring durch Verwendung des Diamins geöffnet wird und die Hydroxymethylgruppe durch eine geeignete Acylgruppe geschützt ist, eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit ohne eine Verringerung der Antitumor-Aktivität aufweisen, im Gegensatz zu den bekannten E-Ring-geöffneten wasserlöslichen CPT-Derivaten (vgl. JP-A-H1-131179, US-PS 4,914,205 ).
Ferner wurde durch Transformieren einer Gruppe von Derivaten mit einer Niederalkylgruppe in der 7-Position an dem B-Ring und verschiedenen Heterosubstituenten und einer Alkylgruppe in der 9-, 10- und 11-Position an dem A-Ring in Derivate, bei denen der E-Lactonring durch das Diamin geöffnet ist und ferner die Hydroxymethylgruppe durch eine geeignete Acylgruppe geschützt ist, eine neue Gruppe von wasserlöslichen Derivaten mit einer ausgezeichneten Antitumor-Aktivität hergestellt und bereitgestellt (vgl. JP-A-H8-73461, AU-PS 688547). Jedoch sind diese Derivate, obwohl sie das Wasserlöslichkeitsproblem lösen, in einer basischen wässrigen Lösung instabil und nicht notwendigerweise für eine Herstellung einer Zubereitung wie einer Formulierung für eine orale Verabreichung geeignet.
Unter Beachtung, dass eine Wasserlöslichkeit für eine Verabreichung bevorzugt ist, besteht ein Bedarf für neue CPT-Derivate mit einer ausgezeichneten Antitumor-Aktivität und Stabilität in einer basischen wässrigen Lösung.
Mit dem Ziel, Derivate mit einer außerordentlich guten Antitumor-Aktivität zu erhalten, entwickelten die Erfinder eine Gruppe neuer wasserlöslicher CPT-Derivate, bei denen die Stabilität in einer basischen wässrigen Lösung durch Transformieren einer Gruppe von Derivaten mit einer Niederalkylgruppe in der 7-Position an dem B-Ring und verschiedenen Heterosubstituenten und einer Alkylgruppe in der 9-, 10- und 11-Position an dem A-Ring in Derivate, bei denen der E-Lactonring durch das Diamin geöffnet ist und ferner die Hydroxymethylgruppe durch eine Schutzgruppe des Carbamat- oder Carbonattyps geschützt ist, verbessert ist.
Erfindungsgemäß werden Camptothecin-Derivate der allgemeinen Formel (1)
bereitgestellt, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R² die gleichen oder unterschiedliche 0-4 Alkylgruppen mit 1– 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Hydroxylgruppe darstellt, worin X eine Carbonat- oder Carbamatgruppe der Formel
ist, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Cyclohexylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Arylamino-, cyclische Amino-, Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppen, und Salze davon.
Nachstehend wird die Erfindung detaillierter beschrieben.
Beste Ausführungsform der Erfindung
Neue erfindungsgemäße CPT-Derivate können dadurch hergestellt werden, dass als Ausgangsmaterial ein Derivat mit einem Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen in der 7-Position und verschiedenen Heterosubstituenten und einer Alkylgruppe in den Positionen 9–12 verwendet wird, das Ausgangsmaterial mit N,N-Dimethylethylendiamin behandelt wird und sodann die 17-Hydroxylgruppe mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyliert wird, um ein Carbonat oder Carbamat herzustellen. Jede Gruppe von Derivaten, die als Ausgangsmaterial verwendet werden können, sind die bekannten CPT-Derivate eines natürlichen Ursprungs (9-Methoxy-CPT, 10-Hydroxy-CPT, 10-Methoxy-CPT, 11-Hydroxy-CPT, 11-Methoxy-CPT, usw.) oder diejenigen, die durch eine bekannte Halbsynthese oder Totalsynthese erhalten werden (vgl. die Beschreibung von JP-A-58-39684, JP-A-58-134095, US-A-4,473,692, US-A-4,545,880, JP-A-59-51287, JP-A-59-51289, JP-A-H1-279891, US-A-4,939,255, US-A-5,061,795, JP-A-H1-186892, US-A-5,061,800, JP-A-H4-503505, US-A-4,981,968, JP-A-H5-502017, US-A-5,049,668, WO 91/04260, WO 92/11263, US-A-5,122,606, usw.).
Insbesondere kann R¹ in der allgemeinen Formel aus einem Wasserstoffatom des natürlichen Typs oder einer Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen, wobei Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppen besonders bevorzugt sind, ausgewählt werden.
R² in der allgemeinen Formel stellt 0–4 Substituenten an dem A-Ring (9- bis 12-Position) dar, obwohl insbesondere die 9-, 10-, 11- oder 12-Positionen unabhängig oder gemeinsam mit einer Hydroxylgruppe, einer Niederalkoxygruppe wie einer Methoxygruppe, einem Halogenatom wie einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder einer Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen wie einer Methyl- oder Ethylgruppe substituiert sein können, wobei Verbindungen mit einer Fluorgruppe in der 11-Position und Verbindungen mit einer Methylgruppe in der 10-Position bevorzugt sind, insbesondere Verbindungen mit einer Fluorgruppe in der 11-Position und einer Methylgruppe in der 10-Position.
Ferner stellt R³ in der allgemeinen Formel eine Methylamino-, Ethylamino-,Propylamino- oder Cyclohexylaminogruppe, eine Dimethylamino- oder Diethylaminogruppe, eine Arylaminogruppe wie eine Phenylamino- oder Fluorphenylamino gruppe, eine cyclische Aminogruppe wie eine 4-Isopropylaminocarbonylpiperazinylgruppe oder eine Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe dar. Unter diesen sind Phenylamino-, Dimethylamino- und Methoxygruppen besonders bevorzugt.
Die Behandlung mit N,N-Dimethylethylendiamin und die darauf folgende Acylierung der 17-Hydroxylgruppe mit einem Acylierungsmittel kann gemäß dem von den Erfindern in der JP-A-H 1-131179 beschriebenen Verfahren erfolgen.
Insbesondere erfolgt die Öffnung des E-Lactonrings durch N,N-Dimethylethylendiamin ohne ein Reaktionslösungsmittel und durch Verwendung von ausschließlich einer Überschussmenge an N,N-Dimethylethylendiamin, was die Umwandlung in eine Zwischenverbindung mit einem geöffneten E-Ring ermöglicht. Sodann kann die gewünschte Substanz bei einer hohen Ausbeute durch Acylieren der 17-Hydroxylgruppe mit einem geeigneten Acylierungsmittel erhalten werden.
Die Acylierungsmittel, die in der vorstehend beschriebenen Acylierungsreaktion eingesetzt werden können, sind nicht spezifisch begrenzt. Beispiele dafür sind die entsprechenden Alkylisocyanate, Arylisocyanate oder die entsprechenden Alkylcarbamoylchloride oder Chloralkylcarbonate.
In der Acylierungsreaktion können Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder Ähnliches zusammen in dem Reaktionsgemisch als Katalysator vorliegen. Ferner ist es möglich, die Ausbeute einer gewünschten Substanz dadurch zu verbessern, dass die Reaktionsbedingungen, mit Ausnahme der Ringöffnungsreaktion, d. h. bei dem Acylierungsverfahren oder bei den späteren Aufarbeitungsverfahren wie einer Pulverisierung, Aufreinigung und einer Kristallisierung so wasserfrei wie möglich gehalten werden. Die neuen erfindungsgemäßen CPT-Derivate zeigen eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit als Salze mit einer geeigneten Säure wie Chlorwasserstoffsäure und eine ausgezeichnete Stabilität in einer basischen wässrigen Lösung. Ferner zeigen die Testergebnisse im Hinblick auf ihre Antitumorwirkung, dass sie ausgezeichnete Eigenschaften aufweisen und extrem geeignet als neue Antitumormittel sind.
Nachstehend wird die Erfindung detaillierter durch Beispiele beschrieben.
Beispiel 1: 7-Ethyl-17-methylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 1)
Zu einer Lösung von 1,00 g (2,16 mmol) 7-Ethyl-17-hydroxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid in 5 ml Methylenchloride (auf MS4Å getrocknet) wurden 0,11 ml (1,81 mmol, 1,2 Äquivalente) Methylisocyanat unter Argon und bei Kühlen mit Eis und Rühren gegeben. Nach halbstündigem Rühren wurde das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt durch Mitteldruck-Silicagel-Chromatographie (CHCl₃: MeOH) aufgereinigt, um 582 mg (52%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 188–190°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3300, 1685, 1645, 1590, 1510, 1260 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,23–2,52 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,26 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,76 und 2,78 (s, 3H, NHCH₃ zwei Rotamere), 3,06–3,11 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,34–3,45 (m, 2H, CONHCH₂), 5,05 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,12 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,35 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,61 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 17-OCH₂), 7,48–7,50 (m, 1H, 10-H), 7,59 (s, 1H, 14-H), 7,67–7,69 (m, 1H, 11-H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8, 08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, 12-H)
SI-MS m/e 522 (M⁺+ 1)
Beispiel 2: 7-Ethyl-17-ethylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 2)
Mit der Ausnahme einer Verwendung von Ethylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 212 mg (18%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 168–170°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3305, 1685, 1650, 1595, 1510, 1255 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H, NHCH₂CH₃), 1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,25–2,54 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,29 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3,02–3,11 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,16–3,23 (m, 2H, NHCH₂CH₃), 3,32–3,51 (m, 2H, CONHCH₂), 5,01 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,08 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,34 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,57 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH₂), 7,40–7,48 (m, 1H, 10-H), 7,58 (s, 1H, 14-H), 7,61–7,69 (m, 1H, 11-H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 536 (M⁺+ 1)
Beispiel 3: 7-Ethyl-17-n-propylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 3)
Mit Ausnahme einer Verwendung von n-Propylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 240 mg (20%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 170–171°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3320, 1680, 1650, 1590, 1510, 1265 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,34 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 1,47–1,53 (m, 2H, CH₂CH₂CH₃), 2,25 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,25–2,50 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 3,07–3,14 (m, 4H, 7-CH₂CH₃ und NHCH₂CH₂CH₃), 3,36–3,47 (m, 2H, CONHCH₂), 5,05 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,11 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,34 (d, J = 12,1 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,65 (d, J = 12,1 Hz, 1H, 17-OCH₂), 6,83 (brs, 1H, OH), 7,47–7,51 (m, 1H, 10-H), 7,56– 7,61 (m, 1H, NH), 7,60 (s, 1H, 14-H), 7,67–7,70 (m, 1H, 11-H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 550 (M⁺+ 1)
Beispiel 4: 7-Ethyl-17-iso-propylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 4)
Mit Ausnahme einer Verwendung von Isopropylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 938 mg (79%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 179–180°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3300, 1685, 1650, 1595, 1510, 1250 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH₃)₂), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH(CH₃)₂), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,29 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,31–2,51 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 3,09–3,15 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,34–3,48 (m, 2H, CONHCH₂), 3,73–3,82 (m, 1H, CH(CH₃)₂), 5,09 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,16 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,31 (d, J = 11,6 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,69 (d, J = 11,6 Hz, 1H, 17-OCH₂), 7,53–7,57 (m, 2H, 10-H und NH), 7,63 (s, 1H, 14-H), 7,69–7,73 (m, 1H, 11-H), 7,94–7,96 (m, 1H, 9-H), 8,11–8,13 (m, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 550 (M⁺+ 1)
Beispiel 5: 17-n-Butylcarbamoyloxy-7-ethylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 5)
Mit Ausnahme einer Verwendung von n-Butylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 598 mg (49%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 170–172°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3300, 1680, 1650, 1590, 1510, 1460, 1250 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H, NCH₂CH₂CH₂CH₃), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,26–1,49 (m, 4H, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,36 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,28–2,53 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,31 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3,10– 3,17 (m, 4H, 7-CH₂CH₃ und NHCH₂CH₂CH₂CH₃), 3,35–3,46 (m, 2H, CONHCH₂), 5,11 (d, J = 18,5 Hz, 2H, 5-CH₂), 5,14 (d, J = 18,5 Hz, 2H, 5-CH₂), 5,23 (brs, 1H, NH), 5,33 (d, J = 12,1 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,69 (d, J = 12,1 Hz, 1H, 17-OCH₂); 6,46 (brs, 1H, OH), 7,55–7,59 (m, 2H, 10-H und NH), 7,64 (s, 1H, 14-H), 7,70–7,74 (m, 1H, 11-H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H, 9-H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 564 (M⁺+ 1)
Beispiel 6 : 7-Ethyl-17-cyclohexylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 6)
Mit Ausnahme einer Verwendung von Cyclohexylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 888 mg (70%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 176–179°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3290, 1650, 1595, 1510, 1450, 1230 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05–1,37 (m, 3H, CH₂), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 1,52–1,72 (m, 3H, CH₂), 1,82–1,93 (m, 2H, CH₂), 2,05–2,21 (m, 2H, CH₂), 2,29 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,32–2,52 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 3,09–3,15 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,34–3,49 (m, 3H, CONHCH₂ und NHCH(CH₂)₂), 5,09 (d, J = 18,5 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,16 (d, J = 18,5 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H, 17-OCH₂), 7,52–7,60 (m, 2H, 10-H und NH), 7,64 (s, 1H, 14-H), 7,69–7,71 (m, 1H, 11-H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 590 (M⁺+ 1)
Beispiel 7: 7-Ethyl-17-phenylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 7)
Mit Ausnahme einer Verwendung von Phenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 650 mg (52%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 140–146°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3315, 1715, 1680, 1650, 1595, 1530, 1210 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,13 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,13–2,53 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,89– 3,05 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,30–3,45 (m, 2H, CONHCH₂), 4,90 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH₂), 4,98 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,51 (d, J = 11,5 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,54 (d, J = 11,5 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,85 (brs, 1H, OH), 6,94–6,98 (m, 1H, C₆H₅-p), 7,19–7,23 (m, 2H, C₆H₅-m), 7,33–7,37 (m, 1H, 10-H), 7,42–7,44 (m, 2H, C₆H₅-o), 7,50 (s, 1H, 14-H), 7,56–7,60 (m, 1H, 11-H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H, 9-H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 584 (M⁺+ 1)
Beispiel 8: 7-Ethyl-17-(2-fluorphenylcarbamoyloxy)camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 8)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 2-Fluorphenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 793 mg (61%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 120–125°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3385, 1715, 1650, 1595, 1520, 1220 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,27 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,31–2,57 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 3,05– 3,12 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,34–3,52 (m, 2H, CONHCH₂), 5,08 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,15 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,56 (d, J = 11,7 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,75 (d, J = 11,7 Hz, 1H, 17-OCH₂), 6,96–7,08 (m, 3H, C₆H₄-F), 7,31 (brs, 1H, NH), 7,50–7,54 (m, 2H, 10-H und C₆H₄-F), 7,62 (s, 1H, 14-H), 7,68–7,73 (m, 1H, 11-H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 9-H), 8,06–8,10 (m, 2H, 12-H und NH)
SI-MS m/e 602 (M⁺+ 1)
Beispiel 9: 7-Ethyl-17-(3-fluorphenylcarbamoyloxy)camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 9)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 3-Fluorphenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 1,20 g (92%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 143–147°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3275, 1715, 1648, 1594, 1542, 1218 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,11–2,54 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,14 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,85– 2,98 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,23–3,28 (m, 1H, CONHCH₂), 3,39–3,44 (m, 1H, CONHCH₂), 4,82 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 4,90 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,43 (s, 2H, 17-OCH₂), 6,47–6,49 (m, 1H, NH), 6,99–7,06 (m, 2H, C₆H₄-F), 7,28–7,32 (m, 2H, C₆H₄-F und 10-H), 7,45 (s, 1H, 14-H), 7,52–7,64 (m, 3H, 11-H und 9-H und C₆H₄-F), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H), 8,32 (brs, 1H, NH)
SI-MS m/e 602 (M⁺+ 1)
Beispiel 10: 7-Ethyl-17-(4-fluorphenylcarbamoyloxy)camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 10)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 4-Fluorphenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 1,20 g (93%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 138–143°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3275, 1715, 1650, 1595, 1540, 1220 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,32 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,17 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,24–2,52 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,99– 3,05 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,29–3,45 (m, 2H, CONHCH₂), 4,94 (d, J = 18,5 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,02 (d, J = 18,5 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,46 (d, J = 11,6 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,54 (d, J = 11,6 Hz, 1H, 17-OCH₂), 6,87–6,91 (m, 2H, C₆H₄-m-F), 7,33–7,37 (m, 2H, C₆H₄-o-F), 7,38–7,42 (m, 1H, 10-H), 7,50 (s, 1H, 14-H), 7,59–7,62 (m, 2H, 11-H und NH), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 7,83 (brs, 1H, NH), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 602 (M⁺+ 1)
Beispiel 11: 7-Ethyl-17-(1-naphthylcarbamoyloxy)camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 11)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 1-Naphthylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 1,08 g (79%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 155–159°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3350, 1690, 1650, 1595, 1520, 1455, 1215 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,09 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,12–2,34 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH2), 3,16–3,29 (m, 4H, 7-CH₂CH₃ und CONHCH₂), 5,34 (s, 2H, 5-CH₂), 5,43 (d, J = 10,7 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,57 (d, J = 10,7 Hz, 1H, 17-OCH₂), 6,33 (s, 1H, OH), 7,47–7,52 (m, 2H), 7,49 (s, 1H, 14-H), 7,63–7,65 (m, 1H), 7,71–7,76 (m, 2H), 7,84–7,92 (m, 3H), 8,08–8,11 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 9-H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 634 (M⁺+ 1)
Beispiel 12: 7-Ethyl-l0-methyl-l7-phenylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 12)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 7-Ethyl-l0-methyl-l7-hydroxy-camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und Phenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 872 mg (70%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 155–157°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3285, 1700, 1650, 1595, 1525, 1200 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,16 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,20–2,54 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,48 (s, 3H, 10-CH₃), 2,89–3,07 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,23–3,47 (m, 2H, CONHCH₂), 4,94 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,49 (d, J = 11,7 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,57 (d, J = 11,7 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,73 (brs, 1H, OH), 6,96–7,02 (m, 1H, C₆H₅-p), 7,19–7,27 (m, 2H, C₆H₅-m), 7,38–7,56 (m, 7H, C₆H₅-o, 14-H, 11-H, 9-H, NH), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 598 (M⁺+ 1)
Beispiel 13: 7-Ethyl-11-fluor-17-phenylcarbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 13)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 7-Ethyl-11-fluor-l7-hydroxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und Phenylisocyanat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, um 1,22 g (98%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 155–157°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3280, 1720, 1695, 1650, 1595, 1510, 1440, 1310, 1210 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,17 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,24–2,55 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 3,01– 3,12 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,27–3,47 (m, 2H, CONHCH₂), 4,96 (d, J = 18,6 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,04 (d, J = 18,6 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,49 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,58 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,78 (brs, 1H, OH), 6,97–7,01 (m, 1H, C₆H₅-p), 7,17–7,25 (m, 1H, 10-H), 7,21–7,25 (m, 2H, C₆H₅-m), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H, C₆H₅-o), 7,49 (s, 1H, 14-H), 7,51 (dd, J = 2,4, 10,0 Hz, 1H, 12-H), 7,58 (brt, J = 5,2 Hz, 1H, CONH), 7,81 (dd, J = 6,0, 9,4 Hz, 1H, 9-H)
SI-MS m/e 602 (M⁺+ 1)
Beispiel 14: 17-Dimethylcarbamoyloxy-7-ethylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 14)
Zu einer Lösung von 500 mg (1,08 mmol) 7-Ethyl-l7-hydroxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und 0,25 ml (3,1 mmol, 2,9%) Pyridin in 5 ml Methylenchlorid (auf MS4Å getrocknet) wurden 0,15 ml (1,62 mmol, 1,5 Äquivalente) Dimethylcarbamoylchlorid unter Argon bei Kühlen mit Eis und Rühren gegeben. Nach halbstündigem Rühren wurde das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur (25°C) gerührt. Zu der Reaktionslösung wurden 2 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 0,1 Stunden später 50 ml Chloroform gegeben und die organische Phase wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das sich ergebende gelbe Öl (710 mg) wurde durch Silicagel-Chromatographie (CHCl₃: MeOH) aufgereinigt, um 273 mg (47%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 195–200°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3380, 1675, 1650, 1595, 1510, 1455, 1190 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,37 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H, 19-CH₂), 2,65 (s, 6H, CH₂N(CH₃)₂), 2,90 (s, 6H, CON(CH₃)₂), 2,92–3,01 (m, 2H, CH₂N(CH₃)₂), 3,15 (q, J = 7,7 Hz, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,46–3,52 (m, 1H, CONHCH₂), 3,73–3,78 (m, 1H, CONHCH₂), 5,16 (d, J = 18,9 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,22 (d, J = 18,9 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,51 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,62 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH₂), 6,67 (brs, 1H, OH), 7,60–7,63 (m, 1H, 10-H), 7,63 (s, 1H, 14-H), 7,74–7,78 (m, 1H, 11-H), 7,94–7,95 (m, 1H, NH), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 536 (M⁺+ 1)
Beispiel 15: 17-Diethylcarbamoyloxy-7-ethylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 15)
Mit Ausnahme einer Verwendung von Diethylcarbamoylchlorid erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, um 132 mg (22%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 117–122°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3380, 1650, 1595, 1510, 1475, 1275 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 6H, CON(CH₂CH₃)₂), 1,37 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,34–2,45 (m, 2H, 19-CH₂), 2,82 (s, 6H, CH₂N(CH₃)₂), 3,12–3,36 (m, 8H, CH₂N(CH₃)₂ und 7-CH₂CH₃ und CON(CH₂CH₃)₂), 3,52–3,57 (m, 1H, CONHCH₂), 3,80–3,91 (m, 1H, CONHCH₂), 5,17 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,22 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,59 (s, 2H, 17-OCH₂), 6,77 (brs, 1H, OH), 7,61 (s, 1H, 14-H), 7,61–7,65 (m, 1H, 10-H), 7,75–7,78 (m, 1H, 11-H), 8,06 (brs, 1H, NH), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 9-H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 564 (M⁺+ 1)
Beispiel 16: 7-Ethyl-17-(4-isopropylaminocarbonylmethylpiperazino)carbamoyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 16)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 4-(Isopropylaminocarbonylmethylpiperazino)carbamoylchlorid erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, um 448 mg (41%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 122–123°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3315, 1650, 1595, 1515, 1455, 1420, 1235 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,15 (d, J = 6,3 Hz, 6H, CH(CH₃)₂), 1,38 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,37–2,75 (m, 8H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂ und CH₂N × 2), 2,48 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,96 (s, 2H, NCH₂CO), 3,14–3,20 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,42–3,51 (m, 6H, CONHCH₂ und OCONCH₂× 2), 4,05–4,11 (m, 1H, CONHCH(CH₃)₂), 5,17 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,23 (d, J = 18,7 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,47 (d, J = 11,6 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,69 (d, J = 11,6 Hz, 1H, 17-OCH₂), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H, CONHCH(CH₃)₂), 7,61–7,65 (m, 1H, 10-H), 7,65 (s, 1H, 14-H), 7,76–7,79 (m, 2H, 11-H und NH), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 9-H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 676 (M⁺+ 1)
Beispiel 17: 17-Dimethylcarbamoyloxy-7-ethyl-11-fluor-l0-methylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 17)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 7-Ethyl-11-fluor-17-hydroxy-10-methylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und Dimethylcarbamoylchlorid erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 14, um 167 mg (27%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 208–212°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3380, 1670, 1605, 1510, 1450, 1190 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,34 (t, J = 7,8 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,28–2,42 (m, 2H, 19-CH₂), 2,50 (s, 3H, 10-CH₃), 2,56 (s, 6H, CH₂N(CH₃)₂), 2,78–2,98 (m, 2H, CH₂N(CH₃)₂), 2,87 (s, 6H, CON(CH₃)₂), 3,10 (q, J = 7,8 Hz, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,38–3,50 (m, 1H, CONHCH₂), 3,60–3,74 (m, 1H, CONHCH₂), 5,11 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,17 (d, J = 18,8 Hz, 1H, 5-CH₂), 5,44 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,61 (d, J = 11,8 Hz, 1H, 17-OCH₂), 6,71 (brs, 1H, OH), 7,57 (s, 1H, 14-H), 7,71 (d, J = 10,7 Hz, 1H, 12-H), 7,77–7,90 (br, 1H, NH), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 9-H)
SI-MS m/e 568 (M⁺+ 1)
Beispiel 18: 7-Ethyl-17-methoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 18)
Zu einer Lösung von 200 mg (0,431 mmol) 7-Ethyl-l7-hydroxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und 0,1 ml (1,24 mmol, 2,9 Äquivalente) Pyridin in 2 ml Methylenchlorid wurden 0,04 ml (0,521 mmol, 1,2 Äquivalente) Methylchlorcarbonat unter Argon bei Kühlen mit Eis und Rühren gegeben. Nach einem halbstündigen Rühren wurden 2 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung zu der Reaktionslösung gegeben und die sich ergebende Lösung wurde 0,1 Stunden gerührt. 20 ml Chloroform wurden zu dem Gemisch hinzugefügt und die organische Phase wurde mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das sich ergebende gelbe Öl (250 mg) wurde durch Silicagel-Chromatographie (CHCl₃: MeOH) aufgereinigt, um 220 mg (98%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 132–139°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1440, 1265 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,35 (t, J = 7,6 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,17–2,52 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,21 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3,05– 3,16 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,34–3,46 (m, 2H, CONHCH₂), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 5,09 (s, 2H, 5-CH₂), 5,61 (s, 2H, 17-OCH₂), 7,38–7,42 (m, 1H, NH), 7,56 (s, 1H, 14-H), 7,56– 7,59 (m, 1H, 10-H), 7,72–7,76 (m, 1H, 11-H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 9-H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 523 (M⁺+ 1)
Beispiel 19: 7-Ethyl-17-ethoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 19)
Mit Ausnahme einer Verwendung von Ethylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 18, um 153 mg (66%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 95–98°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3365, 1740, 1645, 1595, 1505, 1455, 1255 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H, OCH₂CH₃), 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,20–2,52 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,25 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3,06–3,16 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,32–3,53 (m, 2H, CONHCH₂), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H, OCH₂CH₃), 5,09 (s, 2H, 5-CH₂), 5,60 (s, 2H, 17-OCH₂), 7,38–7,42 (m, 1H, NH), 7,56–7,60 (m, 1H, 10-H), 7,57 (s, 1H, 14-H), 7,72– 7,76 (m, 1H, 11-H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 9-H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 535 (M⁺ – 1)
Beispiel 20: 7-Ethyl-17-n-propoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 20)
Mit Ausnahme einer Verwendung von n-Propylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 18, um 241 mg (100%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 87–91°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3365, 1730, 1650, 1595, 1510, 1455, 1260 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH₂CH₂CH₃), 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 1,63–1,72 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₃), 2,17–2,50 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,20 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3,06–3,21 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,31–3,48 (m, 2H, CONHCH₂), 4,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H, OCH₂), 5,09 (s, 2H, 5-CH₂), 5,59 (s, 2H, 17-OCH₂), 7,33–7,36 (m, 1H, NH), 7,56 (s, 1H, 14-H), 7,56–7,60 (m, 1H, 10-H), 7,72–7,76 (m, 1H, 11-H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 9-H), 8,13 (d, J = 7,8Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 551 (M⁺+ 1)
Beispiel 21: 17-n-Butoxycarbonyloxy-7-ethylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 21)
Mit Ausnahme einer Verwendung von n-Butylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 18, um 261 mg (100%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 83–86°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3370, 1740, 1645, 1595, 1510, 1455, 1255 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H, OCH₂CH₂CH₂CH₃), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,36 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 1,37–1,43 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂CH₃), 1,59–1,67 (m, 2H, OCH₂CH₂CH₂CH₃), 2,21–2,51 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,26 (s, 6H, N(CH₃)₂), 3,07–3,17 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,32– 3,51 (m, 2H, CONHCH₂), 4,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H, OCH₂), 5,10 (s, 2H, 5-CH₂), 5,60 (s, 2H, 17-OCH₂), 7,35–7,39 (m, 1H, NH), 7,57 (s, 1H, 14-H), 7,57–7,61 (m, 1H, 10-H), 7,73–7,77 (m, 1H, 11-H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 9-H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 565 (M⁺+ 1)
Beispiel 22: 7-Ethyl-l0-methyl-l7-methoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 22)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 7-Ethyl-l7-hydroxy-l0-methylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und Methylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 18, um 272 mg (100%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 150–153°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3365, 1745, 1650, 1600, 1510, 1440, 1265 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH₃), 1,35 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH₂CH₃), 2,28–2,50 (m, 4H, CH₂N(CH₃)₂ und 19-CH₂), 2,25 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,58 (s, 3H, ArCH₃), 3,03–3,13 (m, 2H, 7-CH₂CH₃), 3,31–3,51 (m, 2H, CONHCH₂), 3,78 (s, 3H, OCH₃), 5,09 (s, 2H, 5-CH₂), 5,60 (s, 2H, 17-OCH₂), 7,32 (brs, 1H, NH), 7,52 (s, 1H, 14-H), 7,57 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H, 11-H), 7,72 (s, 1H, 9-H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 12-H)
SI-MS m/e 537 (M⁺+ 1)
Beispiel 23: 7-Ethyl-11-fluor-17-methoxycarbonyloxycamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid (Verbindung 23)
Mit Ausnahme einer Verwendung von 7-Ethyl-11-fluor-17-hydroxy-10-methylcamptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid und Methylchlorcarbonat erfolgte die Umsetzung und die Nachbehandlung gemäß dem Verfahren von Beispiel 18, um 74 mg (17%) der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle zu ergeben.
Smp. 150–154°C (Zersetzung)
IR (KBr) 3360, 1735, 1650, 1600, 1510, 1450, 1265 cm^–1
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H, 18-CH3), 1,37 (t, J = 7,7 Hz, 3H, 7-CH2CH3), 2,17–2,32 (m, 2H, CH2N(CH₃)₂), 2,41–2,48 (m, 2H, 19-CH₂), 2,20 (s, 6H, N(CH3)₂), 3,10–3,20 (m, 2H, 7-CH₂CH3), 3,30–3,48 (m, 2H, CONHCH₂), 3,79 (s, 3H, OCH₃), 5,13 (s, 2H, 5-CH₂), 5,58 (d, J = 11,2 Hz, 1H, 17-OCH₂), 5,62 (d, J = 11,2 Hz, 1H, 17-OCH₂), 7,26–7,29 (m, 1H, 10-H), 7,37–7,41 (m, 1H, NH), 7,56 (s, 1H, 14-H), 7,75–7,78 (m, 1H, 12-H), 8,01–8,05 (m, 1H, 9-H)
SI-MS m/e 541 (M⁺+ 1)
Beispiel 24: Herstellung eines Hydrochlorids
Zu 100–200 mg eines entsprechenden Camptothecin-21-(2-dimethylamino)ethylamid-Derivats wurden 1,05 Äquivalente einer wässrigen 0,1 N HCl-Lösung gegeben. Falls notwendig, wurde ferner für ein Auflösen gereinigtes Wasser hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Hilfe von MILLEX-GV (0,22 mm Filtereinheit) filtriert und das Filtrat wurde lyophilisiert, um das gewünschte Hydrochlorid zu ergeben. Die Löslichkeit eines jeden hergestellten Hydrochlorids in aufgereinigtem Wasser ist in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1: Löslichkeit eines jeden Hydrochlorids in aufgereinigtem Wasser
Beispiel 25: Antitumor-Aktivität
Experimentelles Verfahren
5 × 105 Zellen der Maus-Leukämielinie L1210 wurden intraperitoneal in eine Gruppe von 6 weiblichen CDF₁-Mäusen (7 Wochen alt, Körpergewicht von 17–19 g) transplantiert. Eine Testsubstanz wurde intraperitoneal an den Tagen 1, 5 und 9 verabreicht und ihre lebensverlängernde Wirkung gemessen. Im Fall einer Verabreichung einer Testsubstanz als Säureadditionssalz wurde sie in aufgereinigtem Wasser gelöst. Die gesamte verabreichte Menge betrug 1,56–400 mg/kg. Die Antitumor-Aktivität wurde durch den T/C%-Wert ausgedrückt, worin das Verhältnis der mittleren Anzahl an Lebenstagen einer Gruppe (T), der ein Arzneimittel verab reicht wurde, zu der mittleren Anzahl an Lebenstagen einer Gruppe (C), die keine Verabreichung erhielt, mit 100 multipliziert ist. Im Fall einer Lebensverlängerung von 125% oder mehr wird das Arzneimittel als wirksam erachtet. Ein therapeutischer Index wurde durch Untersuchung der geringsten wirksamen Dosis und der maximal vertragenen Dosis berechnet.
Experimentelle Ergebnisse
Für die in den vorstehend beschriebenen Beispielen hergestellten Substanzen sind die Ergebnisse des Antitumor-Aktivitätstests in den Tabellen 2–6, infra, gezeigt. Wie in jeder Tabelle gezeigt, zeigen die neuen erfindungsgemäßen Camptothecin-Derivate eine ausgezeichnete Aktivität im Vergleich mit dem 7-Ethylcamptothecin-Natriumsalz als Referenzverbindung.
Tabelle 2: Antitumor-Aktivität
Tabelle 3: Antitumor-Aktivität
Tabelle 4: Antitumor-Aktivität
Tabelle 5: Antitumor-Aktivität
Tabelle 6: Antitumor-Aktivität
Stabilitätstest neuer wasserlöslicher Camptothecin-Derivate in Wasser
1) Herstellung einer Kalibrierungskurve:
1,05 mg der Verbindung 1 und 1,10 mg der Verbindung A wurden in 10 ml Acetonitril gelöst, um eine Standardlösung zu ergeben. 20 μl der Standardlösung wurden durch HPLC getestet (Bedingungen 1). Die Peak-Fläche der Verbindung 1 und der Verbindung A, erhalten aus der Chromatographie der Standardlösung, wird durch ein automatisiertes Integrierungsverfahren gemessen und die erhaltene Fläche gegen die Menge an Verbindung 1 und Verbindung A (2,1 μg und 2,2 μg) durch 20 μl aufgetragen, um eine Kalibrierungskurve zu erhalten.
(HPLC, Bedingungen 1]

Säule: Inertsil ODS-3 (5-250), 40°C
Mobile Phase: 0,01 M Kaliumdihydrogenphosphat-Acetonitril (3 : 1)
Flussrate: 1,0 ml/min
Nachweis: UV-Absorptiometer (254 nm)

2) Stabilität von Verbindung 1 und Verbindung A bei verschiedenen pH-Werten:
Etwa 1 mg (× 3) von Verbindung 1 wurde durch Zugabe von 10 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 10,0, 7,0 oder 5,4 gelöst und bei Raumtemperatur (etwa 26°C) gerührt, um eine Testlösung herzustellen. Für jeweils 20 μl der Testlösung wurden zum Zeitpunkt der Auflösung, 3 Stunden später und 24 Stunden später die Tests durch HPLC durchgeführt (Bedingungen 1). Die Mengen der Verbindung 1 wurden aus der erhaltenen Fläche bestimmt. Die Mengen der Verbindung A bei jedem pH-Wert wurden bestimmt.
Die Mengen (μg/ml) von Verbindung 1 und Verbindung A zum Zeitpunkt der Auflösung, 3 Stunden später und 24 Stunden später bei jedem pH-Wert sind in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7
3) Ergebnisse:
Die Verbindung 1 war bei Raumtemperatur in wässrigen Lösungen mit pH-Werten von 7,0 und 5,4 stabil. Selbst nach 24 Stunden verblieben 89% der Verbindung 1 in der wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 10,0. Im Gegensatz dazu wurden 84% der Verbindung A in der wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von 10,0 nach 24 Stunden hydrolisiert.
Diese Ergebnisse zeigen, dass das 17-Carbamidester-Derivat im Hinblick auf eine Stabilität in einer alkalischen wässrigen Lösung besser ist als das 17-Ester-Derivat.

Claims

Camptothecinderivate der allgemeinen Formel (1)
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen darstellt, R² die gleichen oder unterschiedliche 0–4 Alkylgruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxy- oder Hydroxylgruppe darstellt, worin X eine Carbonat- oder Carbamatgruppe der Formel
ist, worin R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Cyclohexylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Arylamino-, cyclische Amino-, Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppen, und Salze davon.
Camptothecinderivate gemäß Anspruch 1, worin R² eine Fluorgruppe in der 11-Position der allgemeinen Formel ist.
Camptothecinderivate gemäß Anspruch 1, worin R² eine Methylgruppe in der 10-Position der allgemeinen Formel ist.
Camptothecinderivate gemäß Anspruch 1, worin R² eine Fluorgruppe in der 11-Position und eine Methylgruppe in der 10-Position der allgemeinen Formel ist.
Camptothecinderivate gemäß Anspruch 1, worin R³ eine Phenylaminogruppe ist.