FI90552B - Menetelmä nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90552B FI90552B FI914767A FI914767A FI90552B FI 90552 B FI90552 B FI 90552B FI 914767 A FI914767 A FI 914767A FI 914767 A FI914767 A FI 914767A FI 90552 B FI90552 B FI 90552B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- protecting group
- process according
- base
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
90552
MENETELMÄ NUKLEOSIDIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksintö kuvaa kemiallisen synteesimenetelmän, jolla 5 voidaan valmistaa nukleosidien, erityisesti tymiinin, deoksiriboosijohdannaisia entistä helpommin.
Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmä nukleiinihap-poemästen ja riboosisokerien välisten yhdisteiden kemial-10 listen johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on HOCHjq b 0 N, jossa B tarkoittaa 2-asemassa ketoryhmän sisältävää nukle-20 liiniemäsryhmää, erityisesti
1 X
tyrniiniryhroää iin''"^Ύ 0,3 urasiiliryhmää ^ | - O ^ | 25 N|H2 tai sytosiiniryhmää N/\ 30 erityisesti tymiiniä.
Tällaisilla nukleosidianalogeilla on kaupallisesti tärkeä merkitys bakteeri-, sieni- ja virussairauksia ehkäisevinä tai parantavina aineina sekä syöpälääkkeinä, erityisesti 35 farmaseuttisessa teollisuudessa.
Erittäin suuri lukumäärä pienimolekulaarisia nukleosidi- ja nukleotidianalogeja on kuvattu kirjallisuudessa. Erityinen 2 90552 mielenkiinto näitä aineita kohtaan esiintyy, koska ne usein estävät bakteerien, sienten, virusten ja syöpäsolujen kasvua. Kaupallisesti kaikkein tärkein nukleosidianalogi on 3'-atsido-3'-deoksitymidiini, triviaalinimeltään atsidoty-5 midiini, AZT, ja kauppanimeltään retrovir. AZT on laajasti hyväksytty autoimmuunisairauden (AIDS) hoitoon sekä taudin puhkeamista ehkäisevään hoitoon. Vaikka AZT on ollut tunnettu aine jo pitkään se on yhä paras laajasta joukkoa testattuja nukleotidi- ja nukleosidianalogeja. AIDS katsotaan 10 erääksi ihmiskunnan uhkaavimmista sairauksista eikä sen voittamiseksi ole näköpiirissä selviä ratkaisuja.
AZT:a valmistaa pääasiassa US Burroughs Wellcome Co. (Pharmaceutical Business News 27, April, pp. 13-16, 1990). 15 Huolimatta sen pyrkimyksistä lisätä tuotantovolyymiään, maailmanmarkkinoilla vallitsee jatkuva lisätarve AZT:lie koska AIDS:iin sairastuneiden ja AIDS-infektion saaneiden määrä kasvaa nopeammin. Tämä sekä suhteellisen vanha AZT:n synteesireitti aiheuttaa sen että lääkeraaka-aineen hinta 20 on korkea. Köyhien kehitysmaiden suuri AIDS:iin sairastuneiden määrä tekee erityisesti tarpeelliseksi kehittää halvempia lääkkeitä. Vaikka uusia nukleosidi- ja nukleotidi-analogeja jatkuvasti syntetisoidaan ja testataan AIDS:in hoidossa, AZT:n suhteellisen vähäiset sivuvaikutukset te-25 kevät siitä parhaan tunnetun AIDS-lääkkeen. AZT:n eräitä sivuvaikutuksia on liioiteltu johtuen liika-annostuksesta ja käytetyn synteesimenetelmän tuottamista epäpuhtausjäämistä.
30 Kuvatut AZT:n ja vastaavantyyppisten yhdisteiden synteesimenetelmät käyttävät kahta kemiallista reittiä. Ensimmäinen laajasti käytetty menetelmä sisältää ensimmäisenä vaiheena nukleosidin 5'-hydroksyyliryhmän suojauksen trityy-liryhmällä ("Drugs for Future" voi. 11, pp. 1017-1019, 35 1986), joka on happohydrolyysille herkkä ja voidaan siten poistaa happamessa liuoksessa. Happolabiili suojausryhmä on AZT:n kohdalla näennäisesti edullinen koska atsidointireak- 3 90552 tio 3'-hydroksyyliryhmään tapahtuu lievästi emäksisessä liuoksessa. Kuitenkin erittäin suurena vaikeutena on happohydrolyysissä muodostuvan kiinteän trityylikarbinolin poisto lopputuotteesta. Jos lopputuote sisältää trityyli-5 karbinolia on oletettavaa että lääkeaineella havaitaan merkittäviä epäsuotuisia sivuvaikutuksia.
Sokereiden kemian alla on tunnettua isojen suojausryhmien, kuten pivaloyyliryhmän, käyttö 5-asemassa olevan hydroksyy-10 liryhmän suojauksessa. Tätä reaktiota on hyväksikäytetty nukleosidisynteesissä ("Nucleosides and Nucleotides" voi. 9, pp.245-258, 1990), jossa sanottua suojaryhmää on käy tetty kaksoissidoksen muodostamiseksi riboosirenkaaseen m-klooriperbentsoehappokäsittelyllä. Suojaryhmä poistetaan 15 amiinikäsittelyllä.
Toinen kuvattu AZT:n synteesimenetelmä käyttää 2-kloori- 1,2-difluorotrietyyliamiinia syklisoivana aineena (DE 3608606) . Mainittua reagenssia ei ole saatavilla mark-20 kinoilla. Lisäksi se on vaikea poistaa 2,3'-O-anhydroty-midiinin atsidoinnin jälkeisestä seoksesta.
Nykyisin käytössä olevien AZT:n synteesimenetelmien haittoina on synteesiprosessien monimutkaisuus ja tarvittavien 25 lähtömateriaalien korkea hinta. Nämä aiheuttavat sen, että AZT-lääkeraaka-aineen hinta on korkea eikä sitä pystytä valmistamaan riittäviä määriä. Nykyisin käytössä olevissa menetelmissä lopputuotteeseen jää lisäksi jäämiä haitallisista epäpuhtauksista ja ne pitää puhdistaa kromatografi-30 silla menetelmillä, jotka ovat epätaloudellisia.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saadaan aikaan ratkaiseva parannus edellä esitetyissä epäkohdissa. Tämän toteuttamiseksi keksinnön mukaiselle menetelmälle on tun-: 35 nusomaista se, että 2,3'-anhydronukleosidin 5'-O-johdan nainen, jonka kaava on 4 90552 / ' " N ' \
5 Ο"^ u'J
X°H,C (II) w 10 jossa X on lievästi emäksisessä liuoksessa stabiili suojaryhmä, erityisesti pivaloyyli- tai 1-adamantoyyli-, tai muu vastaava, steerisesti estynyt suojaryhmä, ja katkoviiva yhdessä siihen liittyvän typpiatomin kanssa 15 muodostaa edellä määriteltyä nukleiiniemästä B vastaavan renkaan, saatetaan lievästi emäksisessä liuoksessa reagoimaan natriumatsidin ja litiurokloridin kanssa puskuroivan suolan läsnäollessa, minkä jälkeen suojaryhmä X poistetaan käsittelemällä vahvalla emäksellä, ja haluttu kaavan I 20 mukainen lopputuote otetaan talteen.
Keksinnön mukaisesti kaavan (II) mukainen 2,3'-anhydrojohdannainen valmistetaan edullisesti siten, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on 25 HOC Hj 0 b
O
I1 (III)
HO
: 30 jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan XHal mukaisen halogenidin kanssa, jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa halogeenia, emäksisessä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan nukleosidin 5'-35 XO-johdannainen, sen jälkeen lisätään kaavan YHal mukaista halogenidia, jossa Y tarkoittaa alkyyli- tai aryylisul- i 5 90552 fonyyliryhmää, ja Hai samaa kuin edellä, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
5 X OC H j o B
O* 1 I (V) Y,0 10 joka yhdiste sen jälkeen emäskatalysoidulla syklisaatio-reaktiolla muutetaan kaavan (II) mukaiseksi 2,3'-anhydro-j ohdannaiseksi.
Edellä mainituissa kaavoissa X on edullisesti pivaloyyli-15 ryhmä ja Y on metaanisulfonyyliryhmä. Puskuroivana suolana voidaan edullisesti käyttää ammoniumkloridia, mutta myös muut, alan ammattimiehelle tunnetut puskuroivat suolat voivat tulla kysymykseen, esim. ammoniumasetaatti.
20 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa katkoviiva tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on pivaloyyli tai 1 -adamantoyyli, ovat uusina yhdisteinä myös tämän keksinnön kohteena.
Keksinnön avulla saadaan huomattavasti yksinkertaisempi ja 25 tehokkaampi valmistusmenetelmä nukleosidianalogeille erityisesti kun syklisointi- ja atsidointireaktio tehdään lievästi alkalisessa liuoksessa, jossa suojaryhmä on stabiili, erityisesti pH-arvossa alle noin 11, jolloin kuitenkin suojaryhmä on poistettavissa väkevällä emäskäsit-30 telyllä, mieluimmin pH-arvossa yli noin 14, ilman että tuote degradoituu.
Huomattava etu on myös se, että atsidoryhmän muodostaminen lopputuotteeseen suoritetaan ilman litiumatsidin erillistä 35 syntetisointia. Atsidointivaihe on nimittäin yleisesti suoritettu käyttäen litiumatsidia joka liukenee hyvin dimetyyliformamidiin mutta joka ei ole helposti kaupalli- 6 90552 sesti saatavissa oleva tuote. Näin ollen ovat tähän asti tunnettuihin menetelmiin sisältynyt ylimääräinen vaihe -litiumatsidin valmistus. Keksinnön mukaisesti vältytään tästä ylimääräisestä vaiheesta yksinkertaisesti käyttämällä 5 seoksena kaupallisesti saatavaa litiumkloridia ja nat-riumatsidia, jolloin mukana käytetään puskuroivaa suolaa atsidointireaktion aikana muodostuneiden litium- ja natriumionien neutraloimiseksi, mikä on tärkeätä 5'-asemassa olevan suojaryhmän pysyvyyden kannalta. Tämän 10 ryhmän pysyvyys taas on erittäin tärkeä tuotteen kvantitatiivisen eristämisen ja suoloista erottamisen kannalta. Lopputuotteen puhdistus on yksinkertaisempi eikä sisällä kromatografisia vaiheita.
15 Lähdettäessä kaavan (III) mukaisesta nukleosidistä liuotetaan tämä emäksiseen orgaaniseen liuottimeen, kuten pyri-diiniin, pyrrolidoniin, dimetyyliformamidiin, imidatsoliin tai vastaavaan liuottimeen, tai näiden seokseen, samalla sekoittaen ja/tai lämmittämällä. Orgaaninen emäs voidaan 20 myös korvata teollisessa käytössä vähemmän hankalalla tetrahydrofuraanilla johon lisätään pieni määrä sopivaa orgaanista emästä, esim. 1-metyyli-imidatsolia. Tähän liuokseen lisätään 5'-suojaukseen käytettävä spesifinen reagenssi, kuten adamantoyyli- tai pivaloyylihalogenidi, 25 kuten -kloridi, 0-40°C:n lämpötilassa. Reaktion annetaan jatkua 5-30°C:n lämpötilassa kunnes kaikki nukleosidi on reagoinut. Reaktioseokseen lisätään tämän jälkeen alkyyli-tai aryylisulfonyylihalogenidia, kuten metaanisulfonyyli-, p-tolueenisulfonyyli- tai trifluorimetaanisulfonyyliklo-30 ridia ja reaktion annetaan tapahtua 10-30°C:n lämpötilassa sekoittaen 2-20 tuntia. Kaavan V mukainen 5'-,3'-suojattu nukleosidianalogi eristetään tämän jälkeen tavallisilla orgaanisen kemian käyttämillä menetelmillä.
35 Seuraavassa reaktiovaiheessa tapahtuu emäskatalyyttinen molekyylin sisäinen syklisaatioreaktio. Tällöin muodostuu suurella saannolla 5'-ryhmästä suojattu anhydrojohdan-
U
7 90552 nainen (II). Tässä vaiheessa käytetty emäs voi olla esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidi tai orgaaninen, typpeä sisältävä emäs, kuten alkyyli- tai aryy-liamiini. Vaikka käytetty 5'-aseman suojaryhmä on emäsla-5 biili, se kestää tämän vaiheen samoinkuin seuraavan reaktiovaiheen lievät emäksiset olosuhteet.
Seuraava vaihe käsittää spesifisesti uuden reaktion, missä syklinen anhydrojohdannainen (II) muutetaan korkealla 10 saannolla 3'-deoksi-3'-atsido-deoksiriboosijohdannaiseksi (I) . Tässä reaktiossa natriumatsidi muutetaan in situ litiumatsidiksi puskuroivan suolan läsnäollessa. Edellä mainittujen, tähän vaiheeseen liittyvien etujen lisäksi keksinnön mukainen menetelmä vähentää olennaisesti atsidien 15 käsittelyssä piilevää räjähdysvaaraa, millä on tärkeä merkitys erityisesti suurten ainemäärien synteesissä.
ESIMERKKI
20 Tymidiini (0,5 kg) liuotetaan 5 litraan pyridiiniä. Pivalo-yylikloridia (0,3 litraa) lisätään sekoittaen tymidiinin liuokseen 20 °C:n lämpötilassa. Kun kaikki tymidiini on reagoinut metaanisulfonyylikloridia (0,24 litraa) lisätään ja seosta sekoitetaan 20°C:n lämpötilassa 5-10 tuntia. 25 Saostunut materiaali suodatetaan pois ja 0,4 kg sakka roosia lisätään suodokseen. Seosta sekoitetaan 2 tuntia 20°C:n lämpötilassa ja pyridiini haihdutetaan pois in vacuo. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä, ja sekoituksen jälkeen orgaaninen kerros otetaan talteen.
30
Vaihtoehtoisesti voidaan tymidiini (0,3 kg) liuottaa 1-metyyli-imidatsolin (0,5 1) ja tetrahydrofuraanin (2 1) seokseen. Seos jäähdytetään jää-suola-hauteessa ja lisätään pivaloyylikloridin (0,19 1) liuos tetrahydrofuraanissa (0,8 35 1) tipoittain samalla hämmentäen. Seosta hämmennetään kaksi h jää-suola-hauteessa ja sen jälkeen 6 h huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytetään taas jää-suola-hauteessa ja 8 90552 lisätään metaanisulfonyylikloridin (0,25 1) ja tetrahydro-furaanin seos samalla hämmentäen. Liuosta hämmennetään 4 h huoneen lämpötilassa ja jäähdytetään uudestaan jää-suola-hauteessa. Vettä (1,5 1) lisätään tipoittain samalla 5 hämmentäen. Seosta hämmennetään 2 h huoneen lämpötilassa. Alempi kerros erotetaan, uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 21). Orgaaniset kerrokset yhdistetään.
Jommallakummalla edellä kuvatulla tavalla saatu orgaaninen 10 kerros pestään natriumvetykarbonaattiliuoksella. Etyy-liasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaati1la ja etyy-liasetaattiliuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään tolueenista. 5'-O-pivaloyyli-3'-O-metaanisulfonyylity- midiinin saanto on 75 - 85 % tymidiinin määrästä las- 15 ketusta teoreettisesta saannosta. Valkoisten kiteiden sulamispiste on 140°C (hajoaa). Tuote antaa silikagee-liohutkerroskromatografiässä (kloroformi/metanoli 9:1 v/v) Rf-arvon 0,8. Absorptiomaksimi ultraviolettialueella on 265 nm. Protoni-NMR spektrissä (CDC13) esiintyy seuraavat 20 tyypilliset resonanssit (tetrametyylisilaanin resonanssi = 0 ppm) : 9,13 ppm (1 H, singletti, 3-NH) ; 7,21 ppm (1H, dubletti, 6-H); 6,26 ppm (1H, kaksoisdubletti, l'-H); 5,26 ppm (1H, multipletti, 3'—H); 4,46 ppm (1H, multipletti, 4'-H); 4,36 ppm (2H, multipletti,5ä,b-H) ; 3,10 ppm (3H, 25 singletti, metaanisulfonyyliryhmä); 2,69 (1H, multipletti, 2' a-H); 2,25 (1H, multipletti, 2'b-H9); 1,94 (3H, dubletti, 5-CH3); 1,24 (9H, singletti, pivaloyyli).
Muodostunut yhdiste (0,7 kg) liuotetaan dioksaaniin tai 30 metyleenikloridiin (4 litraa) ja joukkoon lisätään sekoittaen 30-50°C:n lämpötilassa 10% natriumhydroksidin vesiliuosta kunnes reaktio ei enää etene ja pH pysyy 6-7,5:ssä, pH-indikaattoripaperilla mitattuna. Reaktioseosta pidetään yli yön +4°C:ssa ja kiteet suodatetaan pois. Suodos haih-35 dutetaan kuiviin jonka jälkeen jäännökseen lisätään kloroformia ja seosta sekoitellaan 30 minuuttia 20°C:ssa, jonka jälkeen se suodatetaan. Suodos väkevöidään noin 1 litran 9 90552 tilavuuteen ja jätetään +4°C:seen. Kun kiteitä ilmestyy runsaasti, ne suodatetaan pois. Kiteet kuivataan in vacuo 50-60°C:ssa, jolloin saadaan 0,49 kg 5'-O-pivaloyy1i-2,3 ' -anhydrotymidiiniä. Kiteiden sulamispiste on 216-217°C 5 (hajoaa). Silikageeliohutkerroskromatografiässä (klorofor-mi/metanoli 9:1) tuote antaa RF-arvon 0,3. UV-absorp-tiomaksimi metanolissa on 245 nm. Seuraavat protoni-NMR-spektrin resonanssit havaitaan (CDC13; tetrametyylisilaanin resonanssi on 0 ppm) : 7,18 ppm (1H, dubletti, 6-H) ; 5,92 10 ppm (1H, dubletti, l'-H); 5,21 ppm (1H, multipletti, 3'-H) ; 4,41 ppm (1H, multipletti, 4'-H); 4,24 ppm (2H, multipletti, 5' ab-H); 2,84 ppm (1H, multipletti, 2' a-H) ; 1,91 ppm (3H, dubletti, 5-CH3) ; 1,20 ppm (9H, singletti, pivaloyyli).
15
Seosta joka sisältää 0,53 kg natriumatsidia, 0,2 kg liti-umkloridin monohydraattia 6,9 litrassa N,N'-dimetyyli-formamidia kuumennetaan refluksointilämpötilassa 1 tunti sekoittaen. Seos jäähdytetään 100-102°C:seen. Ammoniumklo-20 ridia (0,174 kg) ja 0,494 kg 5' -O-pivaloyyli-2,3'-anhydrotymidiiniä lisätään. Seosta hämmennetään 18-20 tuntia 100-105°C:ssa ja se jäähdytetään 20°C:seen. Kiinteä aine suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin vakuumissa 50°C:ssa. Jäännöstä käsitellään 2-5 litralla etyyliasetaat-25 tia ja 1-3 litralla vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja lopuksi orgaaninen kerros haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa 40-45°C:n lämpötilassa. Jäännös liuotetaan 5,7 litraan dioksaania ja noin 1,25 litraa 5M natriumhydroksidin vesiliuosta lisätään liuok-30 seen. Seosta hämmennetään 2 tuntia 20°C:n lämpötilassa jonka jälkeen liuos neutraloidaan lasketulla ekvivalentti-määrällä vahvaa kationinvaihdinhartsia (Dowex 50Wx8, 50-100 mesh, H+ muodossa, noin 2,4 litraa) pH-arvoon 6,5-7. Hartsi suodatetaan pois ja pestään suodattimena 50% (v/v) 35 dioksaanin ja veden seoksella. Yhdistetyt suodokset haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Lisätään vettä jäännökseen ja haihdutetaan kuiviin. Tämä prosessi toiste- ίο 90 5 52 taan 5-6 kertaa. Liuotetaan jäännös noin 10 litraan vettä ja liuos käsitellään aktiivihiilellä 30 minuuttia 20°C:-ssa. Aktiivihiili suodatetaan pois ja suodos väkevöidään 1,5 litraksi ja jätetään vuorokaudeksi +4°C:sen. Kiteet 5 suodatetaan pois ja kuivataan vakuumissa 50°C:ssa vakiopai-noon. Atsidotymidiinin saanto on 0,365 kg, 85%. Sulamispiste on 121-122°C. Silikageeliohutkerroskromatografiässä (kloroformi/metanoli 9:1) tuotteen Rf-arvo on 0,8. Optinen kiertokyky 20°C:ssa deuteriumlampun aallonpituudella 10 metanoliin liuotettuna 0,8% liuoksena on +59°. Alkuaineanalyysi kaavalle cioHi3N5°4 (m°iekyylipaino 267,24): laskettu: C 44,94% H 4,90% N 26,21% havaittu: C 44,91% H 4,93% N 26,14% 15 UV-spektri metanolissa osoittaa aallonpituusmaksimin 2 66 nm:ssa (molaarinen absorptiviteetti 9877 1 cm: n kyvetissä mitattuna). Infrapunaspektri (KBr-tabletti) vmax 2110 cm-1 (-N3). Protoni-NMR-spektri (CDCl3:ssa; tetrame-20 tyylisilaani 0 ppm): 8,21 ppm (1H, leveä singletti, 3-NH); 7,37 ppm (1H, dubletti, 6-H); 6,06 ppm (1H, tripletti, l'-H); 4,41 ppm (1H, multipletti, 3'-H); 4,01 ppm (1H, multi-pletti, 5' a-H) ; 3,98 ppm (1H, multipletti, 4'-H); 3,83 (1H, multipletti, 5' b-H); 2,57 ppm (1H, multipletti, 2' a-25 H); 2,41 ppm (1H, multipletti, 2' b-H); 2,37 ppm (1H, multipletti, 5'-OH); 1,94 (3H, dubletti, 5-CH3).
ti
Claims (13)
1. Menetelmä 3'-atsido-3'-deoksinukleosidin valmistamiseksi, jonka kaava on 5 HOCHj 0 b 10 jossa B tarkoittaa 2-asemassa ketoryhmän sisältävää nukleiiniemäsryhmää, erityisesti tyrniini-, urasiili- tai 15 sytosiiniryhmää, tunnettu siitä, että 2,3'-anhydronukle-osidin 5'-O-johdannainen, jonka kaava on
20 M' (H) X0H,C o P 25 jossa X on lievästi emäksisessä liuoksessa stabiili suojaryhmä, erityisesti pivaloyyli- tai 1-adamantoyyli- tai muu vastaava steerisesti estynyt suojausryhmä, ja katkoviiva yhdessä siihen liittyvän typpiatomin kanssa muodostaa edellä määriteltyä nukleiiniemästä B vastaavan renkaan, 30 saatetaan lievästi emäksisessä liuoksessa reagoimaan natriumatsidin ja litiumkloridin kanssa puskuroivan suolan läsnäollessa, minkä jälkeen suojaryhmä X poistetaan käsittelemällä vahvalla emäksellä, ja haluttu lopputuote otetaan talteen. 35
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että B on tymiiniemäs. 12 90 552
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lievästi emäksisessä liuoksessa stabiili suojausryhmä on stabiili pH-arvoissa alle noin 11. 5
4. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä että X on pivaloyyliryhmä.
5. OC H? q b Ö Y,0 10 joka yhdiste sen jälkeen emäskatalysoidulla syklisaatio-reaktiolla muutetaan kaavan II mukaiseksi 2,3'-anhydro-johdannaiseksi.
5. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen mene-10 telmä, tunnettu siitä että atsidointireaktiossa käytetty puskuri on ammoniumsuola.
6. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä että 5'-aseman suojaryhmä poistetaan 15 pH-arvossa yli noin 14, käsittelemällä alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidilla, tai orgaanisella typpipitoisella emäksellä, kuten alkyyli- tai aryyliamiinilla, erityisesti 1-10 N alkalimetallihydroksidilla.
7. Jonkin edellisistä patenttivaatimuksista mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetty 2,3 '-anhydro-johdannainen valmistetaan saattamalla yhdiste, jonka kaava on 25 h°ch?0 b (III) Ώ1 HO 30 jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan XHal mukaisen halogenidin kanssa, jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai tarkoittaa halogeenia, emäksisessä orgaanisessa liuottimessa, jolloin saadaan nukleosidin 5'-35 X0-johdannainen, sen jälkeen lisätään kaavan YHal mukaista halogenidia, jossa Y tarkoittaa alkyyli- tai aryylisul- 11 13 90552 fonyyliryhmää, ja Hai samaa kuin edellä, yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä tunnettu siitä, 15 että orgaanisena liuottimena nukleosidin 5'-aseman suojaus-vaiheessa käytetään pyridiiniä, tetrahydrofuraanin ja 1-metyyli-imidatsolin seosta tai N,N'-dimetyyliformamidin ja imidatsolin seosta.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että Y on metaanisulfonyyliryhmä.
10. Yhdisteet, joiden kaava II on 25 /' “ n 1 \ N" * I (11) 30 jossa X on pivaloyyli- tai 1-adamantoyyliryhmä, ja katkoviiva tarkoittaa samaa kuin vaatimuksessa 1. 14 90552
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI914767A FI90552C (fi) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | Menetelmä nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi |
ZA927464A ZA927464B (en) | 1991-10-09 | 1992-09-29 | Process for the preparation of nucleoside derivatives. |
PCT/FI1992/000269 WO1993007162A1 (en) | 1991-10-09 | 1992-10-07 | Process for the preparation of nucleoside derivatives |
JP5506644A JPH07500100A (ja) | 1991-10-09 | 1992-10-07 | ヌクレオシド誘導体の製造方法 |
CA002119914A CA2119914A1 (en) | 1991-10-09 | 1992-10-07 | Process for the preparation of nucleoside derivatives |
EE9400304A EE9400304A (et) | 1991-10-09 | 1994-11-16 | Nukleosiididerivaatide valmistamise meetod ja selle meetodiga saadud ühendid |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI914767 | 1991-10-09 | ||
FI914767A FI90552C (fi) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | Menetelmä nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI914767A0 FI914767A0 (fi) | 1991-10-09 |
FI914767A FI914767A (fi) | 1993-04-10 |
FI90552B true FI90552B (fi) | 1993-11-15 |
FI90552C FI90552C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=8533267
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI914767A FI90552C (fi) | 1991-10-09 | 1991-10-09 | Menetelmä nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07500100A (fi) |
CA (1) | CA2119914A1 (fi) |
EE (1) | EE9400304A (fi) |
FI (1) | FI90552C (fi) |
WO (1) | WO1993007162A1 (fi) |
ZA (1) | ZA927464B (fi) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5466787A (en) * | 1993-11-15 | 1995-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing AZT |
AU6630996A (en) * | 1995-08-04 | 1997-03-05 | Kobayashi Perfumery Co., Ltd. | Process for producing azido nucleoside derivatives |
US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1575805A (en) * | 1976-03-12 | 1980-10-01 | Technicon Instr | Automatic diagnostic apparatus |
EP0170446B1 (en) * | 1984-07-10 | 1991-03-06 | Serono Diagnostics Limited | Methods of assay |
US4916122A (en) * | 1987-01-28 | 1990-04-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 3'-Azido-2',3'-dideoxyuridine anti-retroviral composition |
JPH01500059A (ja) * | 1986-05-22 | 1989-01-12 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | アッセイ |
GB8620893D0 (en) * | 1986-08-29 | 1986-10-08 | Unilever Plc | Assays |
DE3705794A1 (de) * | 1987-02-24 | 1988-09-01 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-(3-azido-2,3-didesoxy-ss-d- erythropentofuranosyl)pyrimidinen sowie neue zwischenprodukte |
FR2640267B2 (fr) * | 1988-01-19 | 1992-02-14 | Univ Paris Curie | Procede de synthese de l'azido-3(prime)-desoxy-3(prime)-thymidine et analogues |
-
1991
- 1991-10-09 FI FI914767A patent/FI90552C/fi active
-
1992
- 1992-09-29 ZA ZA927464A patent/ZA927464B/xx unknown
- 1992-10-07 WO PCT/FI1992/000269 patent/WO1993007162A1/en active Application Filing
- 1992-10-07 CA CA002119914A patent/CA2119914A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-07 JP JP5506644A patent/JPH07500100A/ja active Pending
-
1994
- 1994-11-16 EE EE9400304A patent/EE9400304A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI914767A (fi) | 1993-04-10 |
ZA927464B (en) | 1993-04-13 |
FI914767A0 (fi) | 1991-10-09 |
CA2119914A1 (en) | 1993-04-15 |
JPH07500100A (ja) | 1995-01-05 |
EE9400304A (et) | 1996-04-15 |
FI90552C (fi) | 1994-02-25 |
WO1993007162A1 (en) | 1993-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0747368B1 (en) | Derivatives of monocyclic polyamines, their preparation, and their use as antiviral agents | |
US3891623A (en) | Process for preparing cytidines | |
US8470984B2 (en) | Process for the preparation of morpholinyl anthracycline derivatives | |
Anderson et al. | Synthesis and antileukemic activity of 5-substituted 2, 3-dihydro-6, 7-bis (hydroxymethyl)-1H-pyrrolizine diesters | |
US3463850A (en) | Arabinofuranosyl 2-thiopyrimidines and pharmaceutical compositions thereof | |
ZA200303198B (en) | Phase transfer catalyzed glycosidation of an indolocarbazole. | |
JPS6026373B2 (ja) | 抗腸瘍剤 | |
US7001906B2 (en) | Pyrido-pyrido-pyrrolo pyrrolo-indole and pyrido-pyrrolo pyrrolo carbazole derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
FI90552B (fi) | Menetelmä nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi | |
JPS6247196B2 (fi) | ||
US3998807A (en) | Arabinofuranosyl cytosines and methods of making | |
FI108036B (fi) | Menetelmä antituumorisesti aktiivisten antrasykliiniglykosidien valmistamiseksi | |
US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
KR100563210B1 (ko) | 신규한 캄프토테신 유도체 | |
JPS6344578A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
NZ225089A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions | |
MARUYAMA et al. | Synthesis and Physicochemical Properties of 6-O-Cyclopyrimidine Nucleosides | |
Sasaki et al. | Intramolecular thermal reactions of the derivatives of 5'-azido-5'-deoxyuridine. New feasible route to the regio-and stereospecific synthesis of reversed nucleosides carrying a substituted five-membered heterocycle | |
KR19990067600A (ko) | 신규한 중간체 및 n,n'-가교된 비스인돌릴말레이미드를 제조하기 위한 그의 용도 | |
Banijamali et al. | Synthesis of 4‐(2‐acetoxyethoxymethyl)‐6‐methyl‐1, 2, 4‐triazin‐3 (4H)‐one 1‐oxide as thymidine analogue | |
US4992368A (en) | Novel process for producing oxetanocin G | |
US4243596A (en) | (5-Nitro-2-furyl)vinylene-2-trimethylammonium bromide and method of preparing same | |
Teitei | Chemistry of kojic acid: one-step syntheses of benzothiazoles and other fused heterocycles from kojic acid derivatives | |
Yasuda et al. | Synthesis of protected purpurosamine B and 6-epipurpurosamine B | |
Garcia-Lopez et al. | Alkylating nucleosides. 2. Synthesis and cytostatic activity of bromomethylpyrazole and pyrazole nitrogen mustard nucleosides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application |