HU182712B

HU182712B - Process for producing substituted thieno-aenzodiazepines

Info

Publication number: HU182712B
Application number: HU811799A
Authority: HU
Inventors: Figala Volker; Richard Riedel; Georg Rainer; Kurt Klemm
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1980-05-07
Filing date: 1981-05-06
Publication date: 1984-03-28
Also published as: DE3163361D1; PT72982A; FI66002B; FI814028L; PL231003A1; DK157872B; NO820025L; IL62792A; DK157872C; GR82676B; AU7019881A; PT72982B; FI66002C; HK6890A; IL62792A0; NO156753C; IE810997L; YU116181A; NZ197017A; PL139428B1

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált tieno-benzodiazepinek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállitására.

A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszeriparban köztitermékként és gyógyszerkészítmények előállitására használhatják.

Az 1 795 176 az. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban bizonyos dibenzo-diazepinon-származékok gyomorfekélygátló és gyomorsav kiválasztást csökkentő hatását írták le. A 3 953 430 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból antidepressziv és fájdalomcsillapító hatású szubsztituált benzo-diazepin-származékok ismeretesek. A 4 168 269 az. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fájdalomcsillapító hatasu szubsztituált tieno-benzo-diazepinon-szarmazékokat írnak le. Olyan tieno-benzo-diazepinon-származékok előállítási eljárását dolgoztuk ki, amelyek uj, érdekes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek.

A jelen találmány tárgya eljárás az I általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származékok. - amely képletben

R^ - -j_e]__ent£_se hidrogénatom vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése halogénatom vagy az R¹ jelentésénél megadottak valamelyike;

zl 5

R² jelentése halogénatom vagy -N/R /R^J általános képletű csoi port; és

R⁴ jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R5

R⁴ valamely 1-4 szénát oiios alkilcsoport; vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez.kapcsolódnak, és jelentése

R·³ azzal egy morfolinocsoportot, egy pirroiidino-csoportot, egy piperidinocsoportot, vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben egy metil-, etil- vagy benzil-csoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoportot képeznek; és

A jelentése 1-5 szénatomos egyenesláncu vagy elágazó alkiléncsoport valamint savaddíciós sóik előállításéra.

1-4 szénatomos alkilcsoportok a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butll-, izobutil-. szek-butil-, terc-butil csoport. Az alkilcsoportok közül R\ R²A R^ és r5 szubsztituenaként h metil- és etilcsoport előnyös. Különösen előnyös, ha Rl és R2 alkilcsoportként metilcaoportot jelent.

A halogénatom jelentésű R² szubsztituens előnyösen a brómátom, különösen a klóratom. ,

Halogénatom jelentésű /Hal/ R² szubsztituens előnyösem a jód-, a bróm- és főleg a klóratom.

Az 1-5 szénatomos alkiléncsoport a trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, propilén-, ’etil-metilén-, előnyösen az etiléncsoport, főként pedig a metiléncsoport.

Sókként tetszés szerinti savaddíciós sók jönnek számításba. Különösen a galenusi gyógyszer észetben rendszerint alkalmazott szervetlen és szerves savak farmakológiailag megfellő sói; említendők. Farmakológiailag elfogadhatatlan sók a szakember által ismert eljárásokkal farmakológiailag megfelelő sókká átalakithatók. Példaként vizoldható vagy vízoldhatatlan savaddíciós bók, igy hidrobromldok, hldrojodidok, nitrátok, acetátok, bezo-2182.712 átok, hibenzátok /2-/4-hidroxi-benzoil/-benzoátok7, fendizoátok /2-f/2’-hidroxi-^AíifeniUl/—karbonná -benzoátok/, propionátok, butirátok, szulfoszalicilátok, laurátok, oxalátok, amszonátok /4,4’-diamino-sztilbén-2,2’-diszulfonátok/, embonatok /4,4’-metilén-bisz/3“hidroxi-2-naftoát/-okj, wetembonatok /í-,4’-metiléh-biaz/3-metoxi-2~naffeoát/-ok7, sztearátok, 2-hidroxi-3-naftoátok,

3-hidroxi-2-naftoátok* főleg a hidroklor idők, foszfátok, szulfátok* cltrátok, ^lükonatok, maleátok, malátok, fumarátok, szukcinatok, tartaratok, tozilátok /p-toluol-szulfonátok/, mezilátok /metán-szulfonátok/, amidoazulfonátok említendők.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az I^x általános képletű, - amely képletben

R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

*|

R jelentése klóratom vagy az R jelentésinél megadottak egyike;

R^* jelentése klóratom; és

A^M jelentése egyenesláncu vagy elágazó láncú, 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoportszubsztituált tieno-benzo-diazepinon-származékok.

Az általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok, amelyek képletében ΐΛ^Η jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R^³* jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és A* jelentése' metiléncsoport.

Az I* általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok, amelyek képletében R^l3t éa R^2x jelentése hidrogénatom, R>^K jelentése klóratom, és A^H jelentése metilén-csoport.

A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját képezik az I³³* általános képletű - amely képletben p^·³⁰⁴· jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

p²³³⁴· jelentése klóratom vagy az p·¹·³³* jelentésénél megadottak valamelyike;

p^³³⁴· jelentése -N/R^^/R-³³*³* általános képletű csoport;és p^³⁰* jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport;

ρ5κκ jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy p4saí £_a p5®í azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy morfolinocsoportot, egy pirrolidinocsoportot, egy plperidinocsoportot, vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben egy metil-, etil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoportot képeznek; és

A³⁰¹ jelentése egyenesláncu vagy elágazó láncú, 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport 'szubsztituált tieno-benzo-diazepinon-származ ékok és savaddíciós <0 Ó i k. ·

A I³⁹* általános képletű vegyületek egyik csoportját képviselik azok a vegyületek és farmakológiailag elviselhető savjaddiciós sóik, amelyek képletében

R^-³⁴³⁴· jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport;

jelentése klóratom vagy az R^l3tK jelentésénél megadottak valamelyike;

-3182.712 ,4κχ

5wc jelentése metil- vagy etilcsoport;

/l «yw jelentése R jelentésével azonos jelentésű vagy; >

jj4aw £_a együtt _azza;L a nitrogénatómmal, amelyhez kapcsolódnak egy pirrolidino- vagy piperidino-csoportot képeznek; és

3QC

A jelentése metiléncsoport.

Az I általános képletű vegyületek egy másik csoportját képezik azok a vegyületek, valamint farmakológiailag elviselhető savaddiciós sóik, amelyek képletében laac

R ée-A’ jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

jelentése klóratom vagy az R³'³⁰* jelentésénél megadottak valamelyike;

és R^³®· _a nitx_Ogénatommal együtt egy, a ^(-helyzetben egy metil-, etil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoportot jelentenek;

——jelentése metiléncsoport. ------ -----------. .

Az I³⁹* általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a vegyületek és farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóik, amelyek képletében

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

ρ45οε £_g g5«3€ _együtt a nitrogénatommal egy,-a 4-helyzetben egy metilcsoporttál szubsztituált 1-piperazinil-cso____... portot , jelentenek; ........ ;______________________________________________________________________^f és A⁵⁹* jelentése metiléncsoport.

A találmány szerinti vegyületek képviselőiként például a következők emlitendök:

9,lO-dlhidro-4- /2-/dipropil-amino/-propionilJ-4H-tieno/2,4-bJ u,5Tbenzodiazepin-10-on, '4-^'4-/dibutll-amino/-butlrilJ-9,10-dihldro-4H-tieno f5,4-bj -fl,57benzodiazepin-10-on,

4-£2-/dietil-amino/-propionilJ-9,10-dlhidro-4H-tieno

Í2T4»b7« fL,5?benzodiazepin-10-on, ^J....... .......... *' ’ ' 4—_/5-/ü i i z opr op 11- am i η o/-v a 1 er i lj - 9 > 10-á i h 1 dr o-4H-1 i en o/5,4-bj ft\5jbenzodiazepln-lÓ-on,

4-, í/diizobutil-amino/-acetilj-9,10-c

-tieno£3,4-bJ £L,53benzodiazepin-10-on,

4-fN-bu.t lí-N-/t er c-b ut il/-amino-acet il}-9,10-dihidr o-3-metil-4H-tieno£3,4-b7 Jl,5jbenzodiazepin-10-on,

4- /7di-szek-butif-amino/-acetiy -9,lO-dlhidro-4H-tieno/*3,4-0/ fl,5jbenzodiazepin-10-on,

-----------4— [2-/N-e t ll-N-b ut11-amino/-pr oplonllj-9 _flQ-dlhl őr o-4H-tienoL2,4~bJ £L,5jbenzodiazepin-10-on, . 9,10-dlhidro-3-metil-4-pI-metil-N-/szek-butil/-amino-ace+ till -4H-tieno B,á-b7 n.,5jbenzodiazepin-10-on,

9,1C ' ¹

-4H-tienol

9,IC ________ . . - .

Q.,5jbenzodiazepin-10-on, •dihic r ο-5-me 111-4H-

-4182.712

4- β-Zdíb ut il-amino/-pr opion ilj - 9, 10-dibidr o-4H-t leno /3 ,4-bJ- j- , 5Jbenzodiazepin-10-on, ^k _r ^z*-p-/<ii-szek-butil-amino/-pj:opionilJ-9,10-dib.idjco-4H-tiP“ po /3,^07 /I,57^l3önzodiazepin-10-on,

4-£3-^-butil-N-/terc-butil/-amino7-propionill-9,10-dlbídjco-4H-tieno p,4-bJ/l,5Jbenzodiazepin-10~on,

4^· /3-/H-etil-N-butil-amino/-pro£ioniIJ-9,10-dihidro-4Hí-tieno β,4-b7 Ü,5Jbenzodiazepin-10-on,

9, 10-dihidr Ο-4-/3- fft-met 11-N-/S z ek-b ut il/~aminó7 ~P^£ opionilZ-4H-tieno£3,4-b7 benzodiazepir-10-on, ^J 9,10-dihidro-4-/3-piperidino-prc>pionil/-4H-tieno /3,4-b7d.,57benzodiazepin-10-on,

9.10- dibldrp-l-metil-4-f/4-metil-l-piperazinil/-aoetií? .-4H-tieno /3,4-07 »l,5jbenzodiazepin-10-on, előnyös á '

9.10- dihidro-4- f/4-metil-l-pipei'azinil/-aceti37-4H-tieno'3,4— bj 1,5'benzodiazepin-10-on, '9,10-clibidro-l,3-dimetil-4- f/4-netil-l-piperazinil/-acetilj-4H-tiano Í3,4-bJ /1,57benzodiazepin-10-on es

............9,10-dlbidro-3-metil-4-7/4-metl7-l-piperazinil/-acetil'’~4H-fcieno/3,4-bj ,l,5Jbenzodiazepin-10-on, valamint faramkológiailag elviselhető savaddiciós sóik,'

Az I általános képletű. szubsztituált tieno-benzo-diazepinon-származ ékok és savaddiciós sóik, illetve I³*¹ és I⁸* általános képletű. képviselőik olyan értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, 'amelyek iparilag értékesithetővé teszik ezeket. Az I általános képletű szubsztituált tienoj-benzo-diasepinon-származékokra, ahplyekben R* jelentése -N/R⁴/R> általános képletű csoport, és ΪΗ éa R> az előbb megadott jeíentésüek, illetve az I³® általános képletű képviselőikre az jellemző, hogy kiváló gyomor- és bélvédo hatásuk van melegvérdeknél, például gátolják a gyomorfekélyek képződését. Továbbá, csekély toxicitás mellett és lényeges mellékhatások nélkül kedvező hatásspektrumuk van. Az I általános képletű szubsztituált tienc-benzo-diazepinon-származékok, amelyek képletében R? jelentése halogénatom /Hal/ és Hal jelentése az előbb megadott, illetve I⁸ általános képletű. képviselőik értékes köztitermékek a találmány szerinti farmakologiailag hatásos és gyógyászatilag alkalmazható amin vegyületek gyártásánál.---------------- ··

A farmakológiailag hatásos szubsztituált üieno-benzo-diapepinon-származékok és farmakológiailag, azaz biológiailag elfogadható savaddiciós sóik kiváló hatásossága lehetővé teszi alkalmazásukat a humán és állatgyógyászatban is, ahol olyan betegségek kezelésére és megelőzésere alkalmazzák okét, amelyek a feyomor vagy belek megbetegedésein alapulnak. Például akut és krónikus gyomorfekélyt, a nyombélfekélyt, gyomorhurutot vag^ a kyomornedv savbősége miatti gyomor érzékenységet kezelik velük embereknél és állatnál.

Enhélf dg v~a a ' t alálmányS zer Γη ti^- V égyüle t e ke t al kalmaz z ák

Olyan emlősállatok kezelésénél, amelyek a fentnevezett betegsé-*

Ik valamelyikében megbetegedettek, ennek során a megbetegedett lősállatnak egy vagy több I illetve I⁸⁸ általános képletű veület, illetve ezek előnyös képviselőjének és/vagy ezek sóinak; ógyászatilag hatásos és farmakológiailag elviselhető mennyiget adjuk be. A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti, gyületekből olyan gyógyszerek előáLlitására vonatkozó eljáráa , amelyeket a felsorolt betegségek leküzdésére használnak.

-5182.712

A találmány tárgya tehát az olyan gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárás is, amelyek egy vagy több la általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származ ékot - amely képletben ϊΛ jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport; _s

R² jelentése halogénatóm vagy az R¹ jelentésénél megadottak valamelyike;

lP^a j e lent és ©“ -TT/R^/TT’ általános képletű csoport;

R jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R^21- és R^ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy morfolinocsoportot, egy pirrolidinocsoportot, egy piperidinocsoportot, vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben egy metil-, etil- vagy benzilcsopcrttal szubsztituált l-piper— azinil-csoportot jelentenek; és

A--jelentése egyenes láncú vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkiléncsoport és/vagy ezek farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák.

A gyógyszerkészítmények előnyösen I** általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származékokat illetve ezek különösen előnyös képviselőit és/vagy ezek farmakológiailag elfogadható savaddioios sóit tartalmazzák.

A gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert eljárásokkal állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületeket vagy önmagukban vagy-előnyösen alkalmas gyógyszerészeti hordozókkal kombinálva használjuk gyógyszerként. Az uj gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületek mellett gyógyszerészeti hordozókat is tartalmaznak* ezen keverékek hatóanyagtartaIma az összkeverék 0j5 - 95» előnyösen 15 - 75 suly%-a. A gyógyszerkészítményeket például a szájon át* végbélen át vagy parenterálisan /intravénásán, intramuszkularisan, subcutan/ történő beadásra alkalmas dózisokban formázzuk, például tablettaként, drazséként, kapszulaként, kúpként vagy valamilyen por, granulátum, oldat, emulzió vagy szuszpenzió mert térfogatmennyiségeként.

A napi dózis szájon át való beadásnál emlősállatok esetében általában 0,01 és 5, előnyösen 0,05 és 2,5»különösen 0,1 és 1,5 mg/testsúlykilogramm között van, amelyet több, előnyösen 1-3 egyszeri dózis formájában adunk be a kívánt eredmény elérése céljából

A gyógyszerkészítmények előnyösen a találmány szerinti hatóanyagokból és nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható

Gyógyszerészeti hordozókból állnak, amelyeket szilárd, félsziárd vagy folyékony formában adalékként vagy higitószerként, vagy biirkolóazeiként,' például kapszula, tablettabevonat, tok vagy valamilyen más tartó formájában alkalmaznak a gyógyászatilag hatásos alkotórészhez. Hordozó lehet például közvetítő a test gyógyszerfelvételéhez, lehet formázási segédanyag, lehet édesítőszer, lehet iz javító, lehet színezék vagy lehet tartósítószer is.

Amennyiben a találmány szerinti szubsztituált tieno-benfso-diazepinon-származékokat és/vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóikat a megadott betegségek kezelésére akarjuk

-6182.712 használni, akkor a gyógyszerkészítmények egy vagy több más gyógyszer csoportba tartozó farmakológiailag hatásos alkotórészt, igy savellenes szereket, például aluminium-hidroxidot, magnézium-aluminátot; gyomorsav kiválasztást csökkentő szereket, igy ' fí2-blokkolókat, például elmetidint; gyomor- és bélgyógyszereket, például metoclopramidot, bromopridet, tiapridet; nyugtátokat,

Így benzo-diazepin-származ ékokat., például diazepámot; görcsoldókat, például bietamiverint, camylofint; chollnerg-bénitó szereket, például oxyphencyclimint, phenoarbamidot; glükokortikoidokat, igy prednizolont, fluocortolont, betamethazont; nemszterold gyulladásgátlókat, igy aril-ecetsav- és arilpropionsavszármaz ékokat, heteroaril-ecetsav- és heteroaril-propionsav-származékokat, benzo-tiazin-karboxamid-dioxid-származékokat. pira— zolidindion-származékokat, kinazolinon-származékokat, például ibuprofent, naproxent, diclofenacot, fenbufent, indometacint, lonazolacot, sudoxicamot, piroxicamofc, phenylbutazont, bumadízon-kalciumot, proquazont; helyi érzés telenitőket, például tetracaint, procaint; adott esetben pedig enzimeket, vitaminokat, aminosavakat stb. is tartalmazhatnak.

-----Az I általános képletű szubsztituált tieno-benzo-diazeplnon-származékokat - valamint savaddicics sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származékot - amely képletben

R¹ és IC jelentése az előbb megadottakkal azonos - acilezünk, és kivánt esetben ezt követően aminálunk és/vagy a kapott bázist savaddíciós sóvá vagy a kapott savaddiciós sót a szabad bázissá vagy egy másik farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítjuk át.

Az acilezést és a kivánt esetben ezt követő aminálást önmagukban ismert eljárásokkal végezzük.

Az olyan I általános képletű tieno-benzo-dlazeplnon-származékokat - amelyek képletében jelentése halogénatom - úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű kiindulási vegyületet - amelynek képletében ϊΛ és r2 jelentése az előbb megadottakkal azonos - vagy savaddiciós sóját egy III vagy IV általános képletű vegyülettel - amelyek képletében

Hal’ jelentése Hal előbb megadott valamely jelentésével azonos; es

A és Hal jelentése az előbb megadottak azonos - reagáltatjuk.

Ezt az acilezést oldószer nélkül vagy előnyösen valamilyen inért oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb, legfeljebb az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, adott esetben valamilyen bázis és/vagy valamilyen acilezési katalizátor jelenlétében végezzük. A III általános képletű sav-halogeniöek-a-IV általános képletű savanhidridőkkel szemben előnyösebbek. III általános képletű sav-halogenídként klór-acetil-klorid, IV általános képletű sav-anhidridként klór-ecetsav-anhidrid az előnyös. Oldószerként például aromás szénhidrogének, toluol,

Uilol vagy klór-benzol; nyiltláncú vagy gyűrűs éterek, diizopropil-éter vagy dioxán; klórozott szénhidrogének, difclór—etánj vagy más oldószerek, például piridin, noetonitril vagy dimetil·»· -formamid említendők.

Bázisokként például tercier szerves bázisok, igy trietil*

-7132.712

-amin éa etll-dlizopropil-amin vagy piridin; vagy szervetlen bázisok, igy vízmentes alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok vagy alkáliföldfém-oxidók említendők. Acilezési katalizátorokként például imidazol, piridin vagy 4-/dimetil-amino/-plridin jönnek számításba.

Az I általános képletű köztermékek előállítására szolgáló eljárásra tehát az jellemző, hogy valamely II általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származékot egy III vagy IV általános képletű vegyülettel acilezünk. Az I⁵⁸ általános képletű köztitermékek előállításánál megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

Az olyan I általános képletű szubsztituált tieno-benzo-diazepinon-származékok előállítása céljából - amelyek képletében

2

R ,R és A az előbb megadott jelentésűek; és a /1 π

R² jelentése -N/R/ΐΗ általános kepletü csoport - a kapott olyan I általános képletű reakcióterméket - amelynek képletében R* jelentése halogénatom - egy V általános képletű szekunder aminnal_- amelyne k képle tében

R⁴ és R·³ jelentése az előbb megadottakkal azonos - reagáltatjuk

Az aminálást valamilyen inért oldószerben 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, legalább 2 mól V általános képletű szekunder aminnal vagy 1-2 mól V általános képletű szekunder aminnal és valamilyen bázissal. Oldószerként például klórozott szénhidrogének, igy diklór-metán kloroform vagy 1,2-diklór-etán; nyiluláncú vagy gyűrűs éterek, igy dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; aromás szénhidrogének,'Így benzol, toluol, xilol, klór-benzol vagy piridin; alkoholok, igy etanol vagy izopropanol; ketonok, igy' aceton; acetonitril vagy dimetil-formamid jönnek számításba. Bázisként például tercier szerves bázisok, igy trietil-amin, N-metil-piperidin. dietil-anilin vagy piridin, vagy szervetlen bázisok, igy alkálifém- vagy alkáliföldfém-kaxbonátok vagy -hidrogén-kar· bonátok, alkáliföldfém-hidroxidok vagy -oxidok említendők. Adott esetben a reakció alkálifém-jodidok hozzáadásával gyorsítható. A reakció időtartama a reagáló V általános képletű amin mennyiségétől es fajtájától függően 15 perc és 80 óra között van. Olyan kiindulási vegyületek reagáltqtásakor, amelyekben A valamilyen 2-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, a reakció hidrogén-halogenid lehasadása közben is végbemehet; az intermedierként keletkező, adott esetben el is különíthető alkenilvegyület az V általános képletű szekunder aminnal ugyanazon vég termékké reagál.

Az olyan I általános képletű szubsztituált tieno-benzo-dlazepinon-származékok - amelyek képletében r\ R^ éa A jelentése az előbb megadottakkal azonos; és R? jelentése -N/R^/R^ általános képletű csoport - előállítása céljából, egy másik módszer szer int, II általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származékokat - amelyek képletében RÍ és R^ jelentése az előbb megadottakkal azonos - IX általános képletű vegyülettel - amely képletben

A, R⁴ és r5 jelentése az előbb megadottakkal azonos; és Z jelentése valamilyen könnyen lehssadó csoport - acilezünk.

-8182.712

A II általános képletű vegyületeket reagáltatása a IX álltalános képletű sava2ármáz ékokkal önmagában ismert módon reagálhatjuk. A Z könnyen lehasadó csoport /Pluchtgruppe = Abgangsjgruppe/ olyan csoport, amely a karbonilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, valamilyen reakcióképes karbonsav-származékot képez. Reakciókepes karbonsavszármazékként például sav-halogeRideket, észtereket, anhidrideket vagy vegyes anhidridőket kell jemliteni, amilyenek a megfelelő sav sóiból /ahol Z = -OH/ és pav-kloridokból, például foszforil-trikloridból vagy klór-hangyasav-észterből képződnek. A reakciót előnyösen erős ásványi savak, főleg a klór-foszforsav IX általános képletű vegyes anhidridjeivel végezzük. A reakciót adott esetben valamilyen savpegköto szer /protonakceptor/ jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas protonakceptorokként például az alkálifém-karbonátok vagy j-hidrogén-karbonátok', igy nátrium-karbonát vagy kálium-hidrogénUkarbonát; tercier szerves aminok, igy piridin, trietil-amin, etil-diizopropil-amin; vagy nátrium-hidrid említendők. A reakbiót -25 °C és 50 °0 közötti hőmérsékleten valamilyen inért oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban végezzük.

|— -Az olyan I általános képletű szubsztituált tieno-benzo-. -dlazepinon-származékok - amelyek képletében és A jelentése az előbb megadottakkal azonos; és í? jelentése -N/R4/R5 általános képletű csoport, amelyben ?4 és r5 a nitrogénatómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy I a 4-helyzetben egy metil- vagy egy etil-csoporttal szub| sztituált 1-piperazinll-csoportot jelentenek előállítása céljából valamely hasonlóképp előállított X általános képletű plperazinil-tieno-benzo-diazepinon-származékot - amely képletben

S¹, R2 és A jelentése az előbb megadottakkal azonos; és n jelentése 2 aetilezhetünk vagy etilezhetünk.

A metilezést vagy etilezést önmagukban ismert eljárásokkal végezzük. így például a X általános képletű vegyületek részére metilező - és etllezőszerekként a következők jönnek számításba: erős savak, például kénsav, foszforsav, vagy p-toluolpzulfonsav metil- és etil-észterek, vagy metil- vagy etil-halogenídek,amelyeket 0 °0 és 50 °C között, adott esetben valamiilyen protonakceptor jelenlétében vizes vagy nemvizes közegben Reagáltatunk, ahogy például a Houben-Weyl, XI/1. kötetben. [fGeorg-Thieme-Verlag, Stuttgart /1957/⁷^ 24. oldaltól és 205· bldaltól leírják; formaldehid és acetaldehid keverékei valamilyen redukálószerrel /reduktív alkilezés módszere/, ahol redukálószerként naszcens hidrogén /például cinkből sósavval/, hidrogén valamilyen hidrogénező katalizátor, például platina vagy Kaney-nikkel jelenlétében, hangyasav vagy komplex fémhidrldek, például nátrium-borohidrid vagy nátrium-ciano-borohidrid jön 3zámitásba. A reduktív alkilezés módszereit részletesen leírják például a következőkben: Houben-Weyl, XI/1, 602. old., GeorgDhieme-Verlag, Stuttgart /1957/» W.S. Emerson, Organic Reacti3ns,'4. kötet, 174. old., John Wiley and Sons, New York /1948/> í.L. Moore, ugyanazon sorozat 5· kötet, 301· old. /1949/» 0·Α. 3uehler, D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, 1. kötet, 124-429·old. /1970/, 2. köt., 403-407. old. /1977/, John Wiley ind Sons, New York; S.R. Sandler, W. Karó, Organic Punctional

-9182.712

Group Preparations, 1. köt., 345. old. /1968/, Academic Presa, JTew York. A metilezéat előnyösen reduktív metilezésként végezzük.

Az I általános képletű farmakológiailag hatásos tieno-benzo-diazepinon-származékok előállítására szolgáló eljárásra tehát az jellemző, hogy egy olyan I általános képletű vegyületet - amely képletében

7.

ír jelentése halogénatom - egy V általános képletű vegyületet reagáltatunk, vagy egy II általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származékot egy IX általános képletű savszármazékkal acilezünk, vagy egy X általános képletű vegyületet metilezünk vagy etilezünk, es kívánt esetben végül a kapott bázist ezt követően valamilyen farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóvá vagy valamilyen kapott savaddíciós sót a szabad bázissá vagy valamilyen farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk át.

Savaddíciós sókat úgy állítunk elő. hogy a kapott szabad bázist feloldjuk valamilyen alkalmas oldószerben, például vízben, acetonban, valamilyen alkanolban, például etanolban vagy izopropanolban, valamilyen nyiltláncú vagy gyűrűs éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, amely a kívánt savat már tartalmazza* vagy amelyhez utána hozzáadjuk a kívánt savat. A sókat szűréssel, a savaddíciós sót nem oldó valamilyen oldószerrel kicsapva vagy az oldószer eldesztillálásával nyerjük ki. Sók a bázissá való átalakítással és egy másik savval való további reagáltatássál más sókká, például más, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká is átalakiúhatók.

A kapott sók például vizes nátrium- vagy kálium-hidroxidoldattal meglúgositva átalakíthat ók a szabad bázissá, amely azután alkalmas módszerekkel, például valamilyen vízzel nem elegyedő oldószerrel, igy kloroformmal, dietil-éterrel, toluollal extrahálva kinyerhető.

A II általános képletű kiindulási vegyületeket a 3 953 430 Sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint vagy ahhoz hasonlóan állitjuk elő az Ά reakcióvázlat szerint:

VI képletű o-fenilén-diaminü'reagáltatunk VII általános képletű tetrahidrotiofén-karbonsav-származékokkal - amely képletben R¹ jelentése az előbb megadottakkal azonos;

R^^a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

Q

R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport inért oldószerekben, például toluolban, melegítve, VIII általános képletű tetrahidrotieno-benzo-diazepinon-származékokká. A VIII általános képletű vegyületeket valamilyen alkalmas dehidírogénezőszerrel, például N-bróm-ázukcinimiddel dimetil-formamidban Ila általános képletű dihidrotieno-benzo-diazepinon-származékokká dehidrogénezzük. Alkalmas halogénezőszerekkel klórozva vagy brómozva a Ila általános képletű olyan vegyületeket - amelyek képletében

R^2a jelentése hidrogénatom olyan Ilb általános képletű vegyietekké alakítjuk - amelyek képletében

R^2b jelentése klór- vagy brómatom.

-10182.71?

A IX általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert, módszerekkel, adott esetben in situ, előállithatók. A X általános képletű plperazino-tieno-benzo-diazepinon-származékok előállítása az I általános képletű vegyületek - amely képletben jelentése halogénatom megfelelő V általános képletű aminnal, azaz piperazinnal való reagáltatásával történik az előzőekben az aminalásra leirt módszerekkel. „ '

piára: jelentésénél megadottak valamelyike;

A^K, illetve A³® jelentése egyenesláncu vagy elágazó Ián· ou 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport;

B és tr a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy morfolinoosoportot, egy pirrolidinocsoportot, egy plperidinoosoportot, vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben egy metil-, etil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált l-piperazinil-osoportot jelentenek;

n³® jelentése 2;

Z³® jelentése valamilyen könnyen lehasadó csoport - alkalmazunk.

A következő példák a találmány részletesebb magyarázatára szolgálnak.

1. példa

5,5 g 4-/klór-aoet il/-9,10-dihidro-4H-tieno 3,4-b¹ -1,5j benzodiazepin-10-ont, 8,1 g N-metil-piperazint és 5Ö ml’ toluolt 2 órán át 80 °0-on kevertetünk. Az elegyet 60 ml hig nátrium-hidroxidoldattal elegyítjük, elválasztjuk a rétegeket, a vizes fázist még többször kirázzuk toluollal, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék kristályosodását kevés aceton hozzáadásával inditjuk meg. így 4,2 g 9,10-<lihidro-4-l/4-metil-l-piperazlnil/-acetilj-4H-tieno 3,4-b· 1,5 benzo-diazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 177-178 °0 /acetonból/.

Hasonló módon állítunk elő

9.10- dihidr ο-3-met il-4- f/4-me t il-l-piperaz in il/-aoe t ilj ~4H«tieno »3,4—b'4l,5 ibenzodiazepin-10-ont, amelynek olvadáspontja 263-264 °C /etanolból/; ennek hemifumarátja 254-258 °C-on, dihidrokloridja 229-234 °C-on olvad /utóbbi bomlás közben/;

. 9,10-ά1Μ<^ο-1-πιβί11-4-Γ/4-πΐθ^1-1-ρ1ρθ^ζ1η11/-Ηθθ'ϋί1! -4H-tieno^r3,4-b 1,5 benzodiazepin-10-ent, amelynek olvadáspontja 192-194 °C;

9.10- dihidro-3-klór-4- í?4-metil-l-piperazinil/-acetil·'-4H-tieno j3,4—b] il,5j benzodiazepin-10-ont, amelynek olvadáspontja 239 °C; illetve

-11182.712

9.10- dlhidr ο-l,3-dlmet il-4-J/4-metil-l-piperazinil/-aoetil7-4H-tieno f3,4-b’ 1,5’benzodiazepin-10-ont, amelynek olvadáspontja 204 - 205 °Cí

9.10- dihidro-4-/kiór-acetil/-3-metil-4H-tieno,'3,4-b' ,1,5 Jbenzodiazepin-10-oni

9.10- dihidro-4-/kiór-acetil/-X-metll-4H-tieno 3,4—b’-1,5— benzodiazepin-10-on;

9.10- dihidro-3-klór-4-/klór-acetil/-4H-tieno Í3,4-b',1,57benzodiazepin-10-on; illetve ’ , 9,lO-dihldro-4-/klóx-aoetil/-X,3-dimetil-4H-tleno Í3,4-bJIl,5jbenzodiazepin-lO—on

N-metll-piper az innal való reagáltatásával.

2. példa

- 14,9 g 9,10-dihidro-4-/klór-acetil/-4H-tieno 73,4-bJil,57benzodíazepin-lO-ont, 21 g N-metil-piperazint és 70 ml diöxant 1 órán át keverünk éO °C-on, és utana az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml izopropanollal és 40 ml vízzel elegyítjük, 25 ml tömény sósavoldatot csepegtetünk hozzá, jeges fürdőben lehűtjük, és igy, 9_,10-dihidro-4-74-metil-1-piperazinil/-aoetil;-4H-tieno 3,4-b^! 1,5 benzo-diazepin-10~ -on-hidrokloridot kapunk N-meüil-piperazin-hidrokloriddal keverve: A hidrokloridokat vízben és kloroformban oldjuk, a pH-t 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 8,2-re állítjuk, a vizes fázist alaposan extraháljuk kloroformmal, a szerves fázist megszánt juk, es vákuumban szárazra pároljuk. így 1,6 g 9,10-dihidr0-4-/./4-metil-l-piperaziníl/-acetil,‘ -4H-tieno 3,4-b 1.5- benzodiazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 177-179 °C /aoetonból/.

Hasonló módon állitunk elő

9.10- dihídro-4-/morfollno-aoetíl/-4-H-tieno/3,4-b’ 1,5 benzodiaz.epin-10-ont, o.p. 151-156 °G{

4- )/4-benzll-l-piperazinil/-acetil] -9,10~dihidro-4H-tieno

13,4-bj 1,5'benzodiazepln-10-ont, o.p. 129-133 °^c» ' 4- ^r/4-etil-l-piperazinll/-aűetil -*9,lÖ-dihidro-4H-tieno)3,4-by jl,57?benzodiazepin-10-ont, o.p. 184-186 °C;

9.10- dihidro-4-/klór-acetií/-4H-tieno]3,4-b/ il,5Jbenzodiazepin-10-on morfolinnal, N-benzil-piperazinnal, illetve N-etil-plperazinnal való reagáltatásával, illetve analóg módon állitunk elő .

. 9,10-dihidro-3-metil-4-/morfolino-acetil/-4H-tienoí3,4-b2fl,5’benzodiazepin-10-ont, o.p. 242-244 °0;

. 9,10-dÍhÍdro-3-metil-4-/piperidino-acetil/-4H-tieno)3,4-b/ }l,5jbenzodiazepin-10-ont, o.p. 23? °C;

9.10- dihidr o-3-nietií-4-7/4-etil-l-piper az inil/-acetil7 -4H-tieno23,4-bj )1,57benzodiatepin-lC-ont, °·Ρ· 195-198 °C~és

9.10- dih.idrο-3-meti 1-4-7/4-ben z i 1-1-p iper a z i n i l/-ao e t i 1) r4H-£ieno 73,4-b2 jl,51benzodiazepin-10-ont, o.p. 212-214 °0;

9,ÍO-dihidro-4—/klór-acetil/-3-metil-4H-tieno f3,4-hj 71,5Jbenzodiazepin-10-on morfolinnal, piperidinnel, N-etíl-piperazinnal, illetve N-benzil-piperazinnal végzett reagáltatásával.

3. példa

1,9 g 9,10-őihidro-4-/klór-acetil/-4H-tienoí3,4-b7 1,5/ benzodiazepin-10-ont, 0,55 g pirrolidint, 0,85 g ólporitott nátrium-karbonátot és 15 ml vízmentes etanolt 2 órán át forralunk,

-12182.712 majd a forró oldatot megszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, a szerves oldatot pH 7-en vízzel mossuk, bepároljuk, éa igy 1,4 g 9>10-dihidro-4-/pirrolidi~ no-acetil/-4H-tieno '3,4-b 1,5 benzodtazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 186-188 °C.

4. példa

1,9 g 9,10-dihidro-4-/klór-acetll/-4H-tieno Í3,4-b; 1,5? benzodiazepin-10-ont_f § piperidinü és 15 ml dioxánt 1 órán át 80 °0-on kevertetúnk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanol/viz elegyből át kristályos ltjuk. így 2,0 g 9,10-dlbidro-4-/l-piperidinil-aoetil/-4H-tieno '3,4-6 1,5 benzodiazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 199-202 °C.

Hasonló módon állítunk elő

9.10- dihidrο-3-metil-4~/l-piperaz inil-acetil/-4H-tieno'3,4-b 1,5' benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 225-228 °C, bomlás,közben/ 9>10-dihidro-4-/klór-aGetll/-3-metil-4H-tieno'3,4-b' 1,5Jbenzodiazepin-10-on plperazinnal való reagáltatásával; 9<jÍ0-dih.idro-l,3-dimetil-4-/4-morfo.llnll-acetil/-4H-tle»o'3,4-bí l,5/benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 188-190 °C/

9,10-dihidro-l,3-dimetll-4-/klór-acetil/-4H-tieno i 3,4-bj 1,5. benzodiazepin-ÍO-on morfolinnal való reagáltatásávalj 9,10-dihidr o-l,3-dimetil-4-/l-piperidinil-acetil/-4H-tieno i 3,4-b/ — fl,5jbenzodiazepin-10-ont /olvadáspont: ,162-164 °O/ ^,10-dihidro-l,3-dimetil-4-/klór-acetil/-4H-tieno '3,4-b' l,5_’benzodiaze~ pln-10-on piperidinnel való reagáltatásával.

Analóg módon állítunk elő

9.10- dihidro-4- i3~/4-metil-l-piperazinil/-propionil? -4H-tieno T3,4-b' 1,5 'beníödiazepin-10-ont, o.p. 185-187-0,11106ve

9.10- dihidr ο-3-metil-4-j3-/4-met i1-1-piper az inll/-pr oplonil;-4H-tieno-3,4-1/ 1,5/benzodiazepin-10-ont, o.p. 114-119 °C,

9.10- dihíaro~4~/3-klór-propionil/~4H-tienoΐ,4? ,1,5’benzodlazepin-10-on, illetve

9.10- dihidro-4-/3-klór~propioni 1/-3-metil-4H-tieno 3.4-bJ~ 1,5'benzodiazepin-10-on H-metil-pipexaz innal végzett reagaltatásával.

5. példa

2,0 g 9,10-dihidro-4-/klór-acetil/-4H-tieno ^r3,4-b; 1,5-benzodiazepin-lO-ont. 6 ml 40 %-cs vizes dimetil-amin-oldatot és 10 ml diklór-metánt 2 órán át keverünk 35 °C-on, 0,35 g nátrium-karbonátot adunk hozzá, és vákuumban szárazra pároljuk. Kevés vízzel elegyítjük, az oldatot ismételten extraháljuk kloroformmal, a szerves oldatot nátrium-szulfáttal szántjuk, és szárazra pároljuk. így 1,9 g 9,10-dihidro-4-f/dimetil-amiűo/-acetil’-4H-tienof3,4-b’ ^?1.5/benzodiazepin-10-oh kapunk, amelynek olvadáspontja 173-176 °C·

Hasonló módon állítunk elő 9,10-dihidro-4-r/dietil-amino/-ace.til. -3-metil-4H-tieno 3,4-b' :1,5 ’benzodiazepín-10-ont /olvadáspont 196-197 °C /toluoíból// illetve 9,10-dihidro-4-'/dietil-amino/-acetilf-l,3-dlmetil-4H-tieno '3,4-rb' 1,5 benzodíazepin-10-ont /olvadáspont 186-187 °C /toluoíból//, illetve 9,10— -dihidr 0-4- í/diet il-amino/-acetil]-4H'-t ieno /3,4-b) ,'1,5/benzo13

-13182.712 dlazepin-10-ont /olvadáspontja 98-108 °0/ 9»10-dihidro-4-/klór-acetil/-3-metil-4H-tieno '3»4~b ' 1,5 benzodiazepin-10-on, illetve 9»10-d.ihidro-l,3-dimetil-4-/klór-acetll/-4H-tienof3»4-b^ íl,5' benzodiazepin-10-on, illetve 9,10-dihidro-4-/klór-acétil/-4H-tieno·3»4-bl 1,5 benzodiazepin-10-on és dietil-amin reagáltatásával.

6. példa ’

A 4. példában leírtakhoz hasonlóan állatunk elő, 9,10-dihidr o-3-mθtil-4-/pirrolidino-aoθtll/-²l·H-tíθno /3»4—b} Í1,5J benzodlazepin-10-ont, olvadáspontja 235»5-237 °Cj 9.10- dihidro-4-/klór-acetil/~3-metil-4H-tlene ,^f3 »4-bJ ·í, 5j benzodiazepln-10-on pirrolidinnel való reagáltatásóval.

7. példa

Az 5. példához hasonlóan állítunk elő

9.10- dihidro-4-f/dimetll-amino/-aoeti3? -3-metil-4H-tieno '3»4-b.' 1,5'benzodiazepiú-10-ont, olvadáspontja 212-214,5 °C,

- 9,l0-dihidro-4-/klor-acetil/-3-metil-4H-tieno .'3,4-bJ ?l,5j“ benzodiazepin-10-on dimetll-aminnal való reagáltatásával.

8. példa g 9ilO-áihidro-3-metil-4H-tieno ’ 3,4-bJ 1,5, benzodiazepin-10-ont es 5»θ ml klór-acetil-kloridot 160 ml dioxánban 8 g elporitott kálium-karbonát jelenlétében 8 órán át forralunk visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot toluollal oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal éa végül vízzel mossuk, és a toluolos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 9,10-ülhidro-4-/klór-acetil/-3-metil-4H-tieno'3,4-b 1,5 benzodiazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 156-158 °C.

Hasonló módon állítunk elő

9.10- dlhldro-3-klór-4-/klór-acetil-4H~tieno '3»4-b) /1,5?benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 214-216 °C/, illetve /

9,10~dihidro-l,3-dimetil-4/klór-acetil/-4—H-tieno 3»4-h il,5jbenzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 192-195 °C/

9.10- dihidro-3~klór-4H-tieno Γ3,4-bJ /1,5?benzodiazepin-10-on, illetve

9.10- dihidro-l,3-dimetil-4H-tieno '3,4-bJ 1,5.benzodiazepin-10-on /klór-aoetll/-kloriddal való reagáltatásával.

9· példa

18,8 g 9,10-dihidro-4H-tieno'3j4-bj l,5.’benzodiazepin 500 ml dioxannal készített szuszpenziójáhöz szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10,4 ml /klór-acetil/-kloridot, mire tiszta oldat keletkezik. Ezt 3 órán át állni hagyjuk, az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot toluollal oldjuk, nátrium-hidrogén-kárbonátoldattál és végül vízzel mossuk, és a toluolos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 9,10-dihidro-4-/klóracetil/-4H-tieno ^l3»4-b J'1,5’benzodiazepin-10-ont kapunk olajként, amely lassan kristályossá válik. Olvadáspont: 220 °C.

Hasonló módon állítunk elő

9.10- dihidro-4-/klór-acetil/-l-metil-4H-tienoÍ3*4-b? )l,5j-benzodiazepin-10-ont, /o.p. 261-263 °0/, illetve

-14182.712

9.10- dihidro—4-/klór-acetil/-5-metil-4H-tieno 5,4-b' 1,5/ benzodiazepln-lO-ont /olvadáspont: 156-158 °C/

9.10- dihidro-l-metil-4H-tienoi5,4-b’ 1,5. benzodiazepin-10-on, illetve

9.10- dihidro-5-metil-4H-tieno 5,4-bJ 1,5 benzodiazepin-10-on /klór-acetil/-kloriddal való reagáítatásával.

Analóg módon állítunk elő .

9.10- dihidro-4-/5-klór-propionll/-4H-tieno 3,4-b’ 1,5.'benzodiazepin-10-ont, o.p. 208-210 °0, illetve — - 9,10-dihidrO-4-/5-<1ór-propi on1l/-3-metil-4H-t ieno '5,4~b]1,5 benzodiazepin-lO-ont, o.p. 185-188 ^DC

9.10- dihidro-4H-tieno 5,4-b' 1,5 benzodiazepin-10-on, illetve

9.10- dlhidro-5-metil-4H-tieno '5,4-b' 1,5 benzodiazepin-10-on 5-klór-propionil-kloriddal· végzett reagáltatásával.

10. példa

2,2 g 9,10-dihidro-4H-tÍenó 5,4-b 1,5 benzodiazepin-10pn 50 ml vízmentes dioxánnal készített forrásban lévő oldatához 40 pero alatt egyidejűleg 2,2 g /klór-aoetil/-kloridőt éa 2 ml trietil-amint csepegtetünk* és további 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, szűrjük, a szünetet szárazra pároljuk, es szilikagéllel töltött oszlopon petroléter/etil-acetát /1:1/ eleggyel kromatografáljuk, toluolbol átkristályos ltjuk, Így 2,0 g 9,10-dihidro-4-/klór-acetil/-4H-tieno5,4-b1,5'benzodiazepin-10-ont kapunk olajként, amely lassan kristályossá válik* Olvadáspontja: 220 °C.

11. példa ml szulfurll-kloríd 100 ml diklór-metánnal készített oldatát 20 °0-on hozzácsepegtetjük 12 g 9,lO-dihidro-4-/klóracetil/-4H-tieno 5,4-b 1,5 benzodiazepin-lö-on 500 ml diklórmetánnal készített oldatához. Az elegyet 12 órán át szobahőfokon hagyjuk állni, majd nátrium-hidrcgén-karbonát-oldattal extraháljuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist megszáritjuk. és bepároljuk. A maradék kristályosodását kevés metanol hozzáadásával indítjuk meg. így 7 g 9,lÖ-dihidro-5-l<lór-4-/klór-acetil/-4H-tleno'5,4-b_t ^l ·1,5ί^βηζοάΐΗΖθρΐη-10-οηΐ kapunk, amelynek olvadáspontja 214-216 °C /acetonítrilből/.

12. példa

1,00 g /4-metll-l-piperazinil/-ecetsav és 0,20 g 75 %~os paraffinolajoa nátrium-hidrid-diszperzió 16 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 50-θθ °O-on addig melegitjük, amig a hidirogénfejlődés befejeződik /2-5 óra/. A sav keletkezett nátriumjaójához 1,55 S 9,10-dihidro-4H-tieno 5,4-b' 1,5.'benzodiazepinj-10-ont adunk, éa -10 °C-on 10 perc alatt hozzácsepegtetünk £>,99 g 98 %-os foszforil-trikloridőt. Az elegyet 4 órán át -10 |°C-on, 4 órán át 0 °C-on és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük.. Utána az elegyet jégre öntjük, a pH-t nátrlum-hidroxid-olfiattal 5,5-íe állítjuk, diklór-metánnal extrahál·juk, a vizes fáBls pH-ját 9-τθ állítjuk, és ismét diklór-metánnal extraháljuk.

Ά szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. így ü,6 8 9,10-dihidr0-4-Z/4-metil-l-pipecazinil/-acetii;-4H-tieno

-15- 182.712 '3,4-b 1,5'benzodiazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 177-178 ^ÖC /acetonbol/.

Hasonló módon állitunk elő

9.10- dihidro-3-metil-4- /4-metil-l~plperazinil/-acetiI⁷-4H-tieno 3,4-b '1,5,'benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 263-264 °C/í illetve

9.10- dihidro-l,3-dimetil-4- '/4-metil-l-piperazinil/-acetil'-4H-tieno 3,4-b' 1,5 benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 204-205 oc/ /4-metil-l-piperazlnil/-ecetsav nátrium-hidriddel, 9,10dihidro-3-metil-4H-tieno 3,4-b' 1,5'benzodiazepin-10-on-nal, illetve 9»10-dihidro-l,3-dimetil-4H-tieno 3,4-b 1,5.benzodiazepin-10-on-nal és foszforll-tríkloriddal való reagáltatásával.

13· példa

1,5-8 g /4-metll-l-piperazinil/-ecetsav 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0 °C-on 1,1 g /klór-hangyasav/-etil-észtert csepegtetünk hozzá. A keletkező szuszpenzióhoz 2,19 g 9,10-dihidro-4H-tieno’3,4-b’ ’1,5’benzodiazepin-10-ont adunk, további 1 órát keverjük 0 °C-on, és végül 4 órát szobahőmérsékleten. Az elegyet 160 ml 2 n natrium-hidroxid-oldatra öntjük, toluollal extraháljuk, és a szerves fázist szárazra pároljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után /szilikagél; dioxán/metanol 1:1/ 9,10-dihidro-4-./4-metil-l-plperazinil/-acetil -4H-tieno 3,4-b 1,5 benzodiazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 177-179 °C.

Hasonló módon állítjuk elő a 9,10-dihidro-3-metil- /4-metil-l-piperazinil/-aoetll·-4H-tieno <3,4-b· -1,5·benzodiazepín-10-ont /olvadáspont 263-264 °C/ 9,10-dihidro-3-mbtil-4H-tieno •3,4-bJ 1,5 benzodiazepin-10-on /4-metil-l-piperazinil/-ecetsavval és /klór-hangyasav/-etil-éazterrel való reagáltatásával.

14. példa

2,0 g 9,10-dlhidro-3-metil-4-/l-piperazinil-acetil/-4H-tieno '3,4-b’ 1,5Jbenzodiazepin-10-ont, 1,3 g 98 %-os hangyasavat és 0,3 g 35 %-os vizes formaldehid-oldatot 2 órán át 100105 °C-on melegítünk* mire a keverék gázfejlődés közben elfolyó* sodik. Vákuumban beparoljuk, vízzel hígítjuk, a pH-t hig sósavoldattal 3,5-re állítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist pH 9-ίθ lúgositjuk, és diklór-metánnal extraháljuk.

A szerves fázist mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradék metanolból végzett átkr is tály ősi tásával 9,10-dihidro-3-metil-4— ^r/4-metil-l-piperazinil/-acetil.'-4H-tieno '3,4-b¹ 1,5. benzodiazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 263-264 °0.

A kiindulási vegyületeket a következő módon állítjuk elő:

A” példa:

21,6 g 9,10-dihidro-4H-tieno 3,4-b’ 1,5 'benzodiazepin-10-on 300 ml diklór-metánnal készített oldatához -40 °G-on hozzácsepegtetjük 13,5 g szulf uril-klor id és 100 ml diklór-metán elegyét. A reakeióelegyet még egy órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd natrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel mossuk* a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradék kristályosodását kevés metanol hozzáadásával indítjuk meg. így 9,10-dihidro-3-klór-4H-tienoí3,4-bj 1,5.ben16

-16182.712 zodlazepin-10-ont kapunk.

”B” példa:

g l,3,9,10-tetrahidro-3-metil-4IÍ-tieno 3,4-b’ 1,5/benzodiazepin-10-ont éa 8,2 g N-bróm-szukcinimidet oldunk 250 ml dimetil-formamidban. Egy óra múlva az elegyet 2 liter vízre öntjük. A csapadékot kiszűrjük, forró toluollal oldjuk, és Tonsll R-lal derítjük. Lehűléskor csapadékként 9,10-dihidro-3-metil-4H-tieno'3,4—b.' ^rl,5- benzodiazepin-10-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 228-230 °C /metanol/.

Hasonló módon állítunk elő

9.10- dihidro-l-m.etil~4H-tlenof3,4-bJ íl,5j benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 272-278 °0/, illetve

9.10- dihidro-l,3-dimetil-4H-tieno ?3,4~bj il,5J benzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 195-196 °C/

1.3.9.10- tetrahidro-l-metil~4H-tieno !3,4-bj 11,5’ benzodiazepln-10-on, illetve

1.3.9.10- tetrahidro-l,3-dimetil«4H-;tieno Í3,4—bj íl,5jbenzodiazepifa—ÍO-on N-bróm-szukcinimiddel végzett'dehidrógenezéaével.

”0” példa:

49,9 g o-fenilén-diamint és 80 g 5“nietil-tetrahidro-4-oxo-tiofén-3-karbonsavat 4,5 liter tcluolban forralunk. A keletkező vizet 7 óra alatt 2 liter oldószerrel azeotroposan eldesztilláljuk. Utána az oldószert eltávolítjuk. így 1,3,9,10-teürahidro-3-metil-4H-tieno '3,4-b,’ 1,5 benzodiazepin-10*on kapunk, amelynek olvadáspontja 195-197 ^C’C /izopropanolból/.

....... Hasonló módon állitunk elő ' .

1,3,9,10-t et rahidr o-l-me til-4H-t ieno í3,4-b) ;1,5}benz odiazepin-10-ont, illetve , ' „ 5 l,3,9,Í0-tetrahidro-l,3-dimetil-4H-tieno [3,4-bJ l,5Jbenzodiazepin-10-ont /olvadáspont: 148-150 °0/

2-metil-4-oxo-tetrahidro-tiofén~3-karbonsav illetve

2,5-dimetil-4-oxo-tetrahidro-tiefén-3-karbonsav és o-fenilén-diamin reakciójával.

A következő példákkal a találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítményekké való formázását szemléltetjük.

15. példa

10000 darab 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát a következő alkotórészekből készítünk:

200 g 9,10-dihidro-4-r/4-metil-l-piperazinil/-acetil2-4H-tieno f3,4-bT il,5J benzodiazépin-10-ont, §00 g kukoricakeményltot,

500 g tejcukort, ———- 30 g amorf kovasavat és g nátrium-lauril-szulfátot összekeverünk, és megszitálunk. Ezt a keveréket 50 g poliviriilpirrolidon /átlagos móltömeg: 25000/ 320 ml etanollal készített oldatával megnedvesitr jük, és egy 1,25 mm csomótávolságú szitán granuláljuk. A granulátumot 40 °C-on megszáritjuk, és 160 g pektinnel, 100 g talpúmmal és 20 g magnézium—sztearáttal keverjük. Ezt a keveréket '200 mg súlyú, 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük.

-17182.712

16. példa

100 000 darab 30 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát a következő alkotórészekből készítünk:

000 g 9,10-dihidro-4-/4-metll-l-piperazinil/-acetil7<-4H-tieno'3,4-b; l,5Jbenzodiazepin-10--ont

000 g Miglyol ^812 semleges olajjal keverünk, és lágy zselatinkapszulákba töltjük.

17· példa

100 000 darab 15 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát a következő alkotórészekből készítünk:

500 S 9,lO-dihidro-4-/4-metil-l-piperazinil/-acetir⁷* -4H-tieno 1'3,4-bj /1,5’benzodiazépin-10-ont es

500 g magnézium-triszilikátot

000 g Miglyol ^812 semleges olajjal elegyítünk, és lágy zselatinkapszulákba töltjük.

A 15-17· példákhoz hasonlóan megfelelő olyan gyógyszerkészítményeket készítünk, amelyekben

9»10-dihidro-3-metil-4- '/4-metil-l-piperazinil/-acθtil.^, -4H-tieno 3»4-b 1,5 benzodiazepin-10-ont, illetve

9,10-dihidro-l,3-dimetil~4- /4-metíl-l-piperazinil/-acetil- -4H-tieno ’3»4-b ’ 1,5 benzodiazepin-10-ont ~ használunk 9»10-dihidro-4- /4-metil-l-piperazinil/-acetil -4H-tieno 3,4-b' 1,5 benzodlazepln-10-on helyett.

--------------Farmakológia.

A farmakológiailag hatásos szubsztituált tieno-benzo-diazepinon-származékok kiváló gyomorvédő hatását az úgynevezett /Shay-patkány-modellen bizonyítjuk. Ebben a találmány szerinti vegyületek a Carbonoxolon /1/ néven ismert kereskedelmi terméket gyomorvédő hatásban és hatásspektrumban egyértelműen felülmúljak, amint azt például az /1/ és a 9»10-úihidro-4-,'’/4-metil!-l-piperazinil/-acetilj -4H-tleno ^r3»4-bJ )1,5-- benzodiazepin-10-on /2/, a 9»10-dihidrö-3-klór-4-[/4-^;-metll-I~piperazinil/-acetiU ~4H-tÍeno;'3»4-b· il,5>benzodiazepin-10-on /3/» a 9,10-dihidro-3-metil-4-//4-metil-l-piperazinil/-acetilj-4H-tieno i3,4-bjfl,5Jbenzodíazepin-10-on /4/ és a 9»10-üihidro-l,3-cLi'metil-4£/4-metil-l-piperazinil/-acetilj-4H-tieno i3,4-bj 1,5? benzodiapepin-lO-on /5/ összehasonlítása mutatja. 1. táblázat.

Tieno-benzo-diazepinon-származékok gyomorfekély-ellenes hatása és toxicitása.

Sorszám

Toxicitás Gyomorvédő TQ

LD₅₀ mg/kg ED₅₀ mg/kg LD_5O/ED_5O

i.v. egérre p.o. patkány ra

Sav kiválás z* tás %-os , , csökkenésed patkányon

290 - -70

190 2,5

-18182.712

Sor- szám	Toxicitás LD₅₀ mg/kg i.v. egérre	Gyomorvédő ^ed50 mg/kg p.o. patkányra	TQ ^LD5O'^ED5O	Sav ki választás %-os csökkenése⁺/ patkányon
5	75	^1	2:75	28
4	130	~0,3	^435	20
5	180	1,5	159	17

ED = az a dózis, amely az ulcus-indexet a kezelt csoportnál a kontrollcsoporthoz képest 50 %-kal csökkenti.

= az a dózis, amelynél az állatok 50 %-a elhullik.

LD

TQ terápiás hányados LD^q/ED^q +/%—os csökkenés = a gyomorsavelválasztás csökkenése /%-ban/ a fekélygátló ΕΏ^θ alkalmazása után 4 órával.

Különösen utalni kell arra, hogy bar az /1/ sorszámú vegyületnél EDcq még meghatározható volt, azonban a dózishatásgörbe után nagyon erősen ellaposodik, úgy hogy 300 mg/kg-nál a gyomorfekély-ellenes hatás semmilyen lényeges emelkedése nem erhető el már. Ezzel ellentétben a /2/ - /5/ sorszámú vegyületek hatása erősen dózistól függő; egészen 95 %-ig terjed csökkentő hatások érhetők el.

A gyomorfekély-ellenes hatás vizsgálata az úgynevezett Shay-patkany-módszer szerint történik:

A gyomorfekély provokálás 24 óráig éheztetett /180-200 g-os·, nőstény, ketrecenként 4, magas rácsos rostélyon/ patkányokon /dietií-éter-narkózisban/ gyomor kapu-lekötéssel és 100 mg/10 ml/kg acetil-szalicilsav szájon át való beadásával történik. A vizsgálandó anyagokat szájon át /10 ml/kg/ a gyomorkapu- , lekötés előtt egy órával adjuk be. A sebelzárást Michel-kancaokkal. végezzük. Ezután 4 órával történik az állatok leölése éternarkózisban az első nyakcsigolya eltolásával, és eltávolítjuk a gyomrot. A gyomrot hosszában felnyitjuk, és egy parafalapon rögzítjük, miután előbb a kiválasztott gyomornedvet /térfogat/ meghatároztuk; egy sztereomikroszkóppal 10-szeres nagyításban meghatározzuk az előforduló fekélyek számát és nagyságát /átmérő/. A fekélyek /alábbi pontozási táblázat szerinti/ súlyosságának és számának szorzata szolgál egyéni ulcus-indexként.

Pontozási skála:

nincs fekély ---------- 0 fekélyátmérő 0,1 - 1,4 mm 1

1.5 - 2,4 mm 2

2.5 - 5,4 mm ' 3

5.5 - 4,4 mm 4

4.5 - 5,4 mm 5

5,5 mm 6

-19182.712

A gyomorfekély-ellenes hatás mértékéül az egyes kezelt csoportok átlagos ulcus-indexének a kontrollcsoporthoz /= 100%/ viszonyított csökkenése szolgál. Az ED™ azt a dózist adja meg, amely az átlagos ulcus-indexet 50 %-kai csökkenti.

A toxicitás meghatározása.

A toxicitási vizsgálatokat nőstény HMRI-egereken /testsúly 22-26 g/ végezzük. Az állatok /dózisonként 5 állat/ tetszés szerint kapnak élelmet és vizet. Az anyagok különböző dózisait intravénásán /injekció tartama 1 perc/ adjuk be. A megfigyelési időtartam 7 nap. Az LD^n-t. azaz azon dózist, amelypél az állatok 50 %-a elhullik, lineáris összefüggés segítségével határozzuk meg.

Claims

1. Eljárás az I általános képletű szubsztituált tienor-benzo-diazepinon-származékok - amely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-4 szén atomos alkilcsoport}

R² jelentése halogénatom vagy az λ jelentésénél megadottak valamelyike}

R^ jelentése halogénatom vagy egy -N/R^/Er általános képletü csoport} ás

R⁴ jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R^ jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport;

yagy c «

R és R-' együtt a niürogénatómmal, amelyhez kapcsolódnak, egy morfolinocsoportot, egy pirrolidinocaoportot, egy piperidinoosoporfiot, vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben egy metil-, etil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált 1-plperazinil-csoportot jelentenek; és

A jelentése egyenesláncu vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkiléncsoport valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származékot - amely képletben

R¹ és R² jelentése az előbb megadottakkal azonos - egy R^-A-CO csoportot tartalmazó acilezőszerrel - ahol R* és A jelentése a fenti - acilezünk éa kívánt esetben ezt követően egy kapott halogenidet aminálunk és/vagy egy kapott bázist kívánt esetben savaddicióa sóvá vagy egy kapott savaddíciós sót a szabad bázissá vagy egy másik, farmakológiailag elfogadható savaddicióa sóvá alakítunk át. /Elsőbbsége: 1980. május 7·/ '

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja·, azzal jellemezve, hogy az acilezést egy III általános képJetü vegyülettel vagy egy IV általános képletű vegyülettel amely képletekben

Hal és Hal» jelentése halogénatom, és

A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport - végezzük. /Elsőbbsége: 1980. május 7·/

-20182.712

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az I általános képletű vegyieteknek - amelyek képletében ír jelentése halogénatom kivént esetben végzett utólagos aminálásánál V általános képlefcü szekunder aminokat - amelyek képletében fi C

R és R jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos alkalmazunk. /Elsőbbsége: 1980- május 7·/

4. Eljárás olyan I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, melyek képletében R¹ és R² jelentése az 1. igénypont szerinti, R5 a 4-es helyzetben metil- vagy ' etilosoporttal helyettesített pipérazinocsoport és A jelentése ugyancsak az 1. igénypont szerinti azzal jellemezve, hogy egy olyan I-, ált alános képletű vegyületet, melyben A, R¹ és R² a fenti, s R^ halogénatom, piperazinnal reagáltatunk, és a kapott X általános képletű reakcioterméket - amely képletben r\ R² és A jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, és n~ jelentése 2 - metilezzük vagy etilezzük, s kívánt esetben sót képezünk. /Elsőbbsége: 1981. május 6./

5« Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az aoilezést egy IX általános képletü vegyülettel - amely képletben

A, R^ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos*, és Z jelentése valamilyen könnyen lehasado csoport - végezzük. /Elősöbbsége: 1981. február 2,/ —λ Az és 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja I® általános képletű vegyületek - amelyek képletében R^* jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoportj

R²® jelentése klór atom vagy az R^* jelentésénél megadottak valamelyike;

R^* jelentése klóratom;

és A® jelentése egyenesláneú vagy elágazó láncú 1-2 szénatomos _____________alkiléncsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely

II® általános képletű tieno-benzo-diazepinon-származékot amely képletben

B^® és R²®jelentése az előbb megadottakkal azonos - egy III® általános képletű vagy IV® általános képletű savazárma:zékkal- amely képletben

A® jelentése az előbb megadottakkal azonos - reagáltatunk. /Elsőbbsége: 1980. május 7.

7. Az 1. és 3· igénypont szerinti eljárás foganatositási.módja I*® általános képletű szubsztituált tieno-benzo-diazepinoh-származékok - amelyek képletében

R·*·®® jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-osoport;

R²®® jelentése klóratom vagy az R¹®® jelentésénél megadottak valamelyike;

-21182.712

R^³® jelentése -N/R^^^/R^³® általános képletű csoport; és ^jlM3C

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R^³® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R²*³® ^5*» együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy morfolinocsoportot, egy pirrolidinocsoportot, egy piperidinocsoportot, vagy egy, adott esetben a 4-helyzete ben egy metil-, etil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált 1-plperazinil-csoportot jelentenek; és

A³® jelentése egyeneslánou vagy elágazó láncú, 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I³® általános képletű vegyületet - amely képletben R^³® jelentése klóratom egy V³® általános képletű aminnal - amely képletben ρ43θϊ £_g jelentése az előbb megadottakkal azonos - reagáltatunk. /Elsőbbsége: 1980. május 7·/

8. A 7· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, olyan I általános képletű vegyületek - amelyek képletében

1 3Γ3Γ

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R^³® jelentése a 4—helyz.etben metilcsoporttal szubsztituált

1-piperazinil-csoport; és

A³® jelentése metiléncsoport - valamint farmakölógiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I³® általános képletű vegyületet - amely képletben R^³® jelentése klóratom JT-metil-piperazinnal reagáltatunk. /Elsőbbsége: 1980. május 7·/

9. Eljárás olyan I³® általános képletű szubsztituált tij»no-benzo-diazepinon-származékok- amelyek képletében ' 3Γ3γ ”~~

R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;

R^2a® jelentése klóratom vagy az R^l3® jelentésénél megadottak valamelyike;

p⁵³® jelentése -Ν/β^^/Η^³® általános képletű csoport;

R²^³® és R^³® együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy, ^a 4-helyzetben egy metil- vagy etilcsoporttal szubsztituált l-piperazinil-csoportot jelentenek; és

A³® -jelentése egyeneslánca vagy elágazó láncú, 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport - és savaddioios sóik előállítására* azzal jellemezve, hogy egy olyan I³® általános képletű vegyületet - amely képletében

R^³® jelentése klóratom - piperazinnal reagáltatunk és a kapott X³® általános képletű piperazinc-tieno-benzo-diazepinoníazármazékot - amely képletében

-22182.712

R^³⁰⁴, R² é3 A ³⁰⁴ az előbb megadott jelentésűek; és n jelentése 2 - metilezzűk vagy ezilezzük, s kivánt esetben sót képezünk. . /Elsőbbsége: 1981. május 6./

1Ο·~& 9· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I** általános képletű vegyületek - amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

pyy . 1 ΤΓΤΓ

R jelentése az R jelentésénél megadottak valamelyike;

R^³⁴³⁴ jelentése -Ν/Β^^/Β^³⁰⁴ általános képletű csoport;

R és R^ együtt a nitrogénatommal egy, a 4—helyzetben egy metilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-csoportot jelentenek; és apxr

A jelentése metilénosoport valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy ..olyan I³® általános képletű vegyületet , amelynek képleteben B^ jelentése klóratom, piperazinnal reagáltatunk, majd metilezünk. /Elsőbbsége: 1981. május 6./

11. Az 1.,5· és ?· igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan'1 általános képletű szubsztituált tienobenzo-diazepinon-származékok - amelyek képletében

R·¹·³⁰⁴, R²*³⁴, R^³⁴³⁴ és A³⁴³⁴ jelentése a 7 · igénypontban megadottakkal azonos - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II³⁹¹általános képletű tieno-benzo-diazeplnon-származékot - amely képletben

1 arar x 23Ö€ χ x

R. ΕΞ ea R jelentese az alobb megadottakkal azonos - egy II·. általános képletű - amely képletben

Z _?|jelentése könnyen lehasadó csoport; és

A³⁴³⁴, R^ és R^³⁰⁴ jelentése a 7. igénypontban megadottakkal azonos - reakcióképes savszármazékkal reagáltatunk. /Elsőbbségei 1981, február 2./

12. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított, la általános képletű tieno-berzo-diazepinon-származékokból, - amely képletben

R·*· jelentése hidrogénatom vagy valamely 1-4 szénatomos βίο kilcaoport; ·,

R^ jelentese halogénatom vagy az R^x jelentésénél megadottak valamelyike;

B^^a jelentése -N/R^/R² általános képletű csoport;

R^ jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R^ _ jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy

R^ éa R^ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy morfolinocsoportot, egy pirrolidinocsoportot, egy pipe♦ . ridinocsoportot, vagy egy, adott esetben a 4-helyzetben egy metil-, etil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált 1-piperazinil-caoportot jelentenek: és

A jelentése egyenesláncu vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkiléncsoport

-23182.712 és/vagy ezek savaddíciós sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos vivő- és segédanyagokkal gyógyszerkészítményeket készítünk. /Elsőbbsége: 1980. május 7./