HU190573B - Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them - Google Patents

Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them Download PDF

Info

Publication number
HU190573B
HU190573B HU842433A HU243384A HU190573B HU 190573 B HU190573 B HU 190573B HU 842433 A HU842433 A HU 842433A HU 243384 A HU243384 A HU 243384A HU 190573 B HU190573 B HU 190573B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
group
formula
alkyl
ethyl
Prior art date
Application number
HU842433A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34484A (en
Inventor
Dieter Siedelmann
Ralph Schmiecren
Andreas Huht
Dieter Rahtz
Claus T Braestrup
Mogens Engelstoft
Original Assignee
Schering Ag.,Wb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag.,Wb filed Critical Schering Ag.,Wb
Publication of HUT34484A publication Critical patent/HUT34484A/hu
Publication of HU190573B publication Critical patent/HU190573B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, helyettesített β-karbolin-származókok ás az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a központi idegrendszerre hatnak és igy pszlchofarmakonokként használhatók.
Az új fl-karbolIn-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg, a képletben R3 (IV) általános képletű 5-oxad lazol IIcsoportot, ahol
R’ 1-3 szénatomos alkll-csoportot vagy
3-6 szénatomos clkloalkilcsoportot képvisel vagy -COOR általános képletű alkoxl-karbonil-csoportot jelent, ahol R 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
R* hidrogénatomot, metil-, etil- vagy metoxi-metil-csoportot és
RA (V) általános képletű árucsoportot vagy (VI) általános képletű aralkil csoportot Jelent, ahol
X 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot képvisel, amelynek egy -CH2- csoportja karbon II csoporttal lehet helyettesítve, és
R’ fluor-, klór-, bróm- vgy jódatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, 1-3 szénatomos alkoxi csoportot, 2-5 szénatomos alkllén-dloxi-csoportot, trifluor-metil-csoportot vagy nltrocsoportot jelent, és az árucsoport egy vagy több, azonos vagy eltérő R'” helyetlesítől hordozhat.
Alkilcsoporton mind egyenes, mind elágazó szénláncú csoportokat értünk. Példaképpen megnevezzük a metil-, etil-, propil-, ízopropil-, η-butil-, Izobutil- és terc-butilcsoportot.
Az R* helyettesítő, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik az A-gyűrűhöz, előnyösen 5- vagy 6-heIyzetben van.
Ismeretes, hogy a gerincesek központi Idegrendszerének bizonyos helyei nagy affinitást mutatnak 1.4- és 1.5-benzodlazopinek megkötésére (Squires, R.F. és Braestrop, C., Natúré (London), 266. (1977.), 734.) Ezeket a helyeket benzodlazepln-receptoroknak nevezik.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható fl-karbolin-származékok, bár kémiai szerkezetűk nagy mértékben eltér a benzodiazepinek szerkezetétől, meglepő módon erős affinitást és specifikusságot mutatnak a benzodiazepin-reccptorokon való tnegkólódésre, amikoris ezekről a benzodiazepln-receptorokról kiszorítják a radioaktív úton megjelölt Flunltrazepamot.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kiszorító hatását az alábbi táblázatban mint ICso- és EDso-értékeket adjuk meg. Az IC$o-érték az a koncentráció, amely 0,55 ml össztérfogatú agymembránszuszpenzló, például patkány agymembránszuszpenzló próbákon a 3H-Flunltrazepam (1.0 nM, 0 °C) specifikus kötésének 50X-át kiszorítja.
A kiszorító hatást In vitro kísérletben az alábbi módon határozzuk meg. Kezeletlen patkányok agyvelejéből 25 mmólos kálium-dihidrogén-foszfáttal 7,1 pH-értékü szuszpenziót készítünk (5-10 mg szövet/próba), a szuszpenzió 0,5 ml-ét 3H-Diazepammal (specifikus aktivitás 14,4 Ci/mmól, 1,9 nM) vagy 3H-Flunitrazepammal (specifikus aktivitás 87 Ci/mmól, 1,0 nM) 40-60 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten Inkubáljuk. Inkubálás után a szuszpenziót üvegszűrön leszűrjük, a maradékot hideg pufferoldattal kétszer mossuk és a radioaktivitást ezcintillációs számlálóval megmérjük.
A kísérletet ezután megismételjük úgy, hogy a radioaktív Jelölésű benzodiazepin beadagolása előtt a szuszpenzióhoz meghatározott mennyiségű vagy fölöslegben levő olyan vegyületet adunk, amelynek a kiszorító hatását kívánjuk meghatározni. A kapott értékek alapján kiszámítjuk az ICso-értéket.
Az EOso-érték egy kisérleti anyag olyan adagja, amely élő agyban a Flunitrazepamnak a benzodiazepln-receptorhoz való specifikus kötődését a kontroll érték 50%-ára csökkenti.
Az In vivő kísérletet az alábbi módon végezzük.
Egércsoportoknak általában szubkután injektálással beadjuk a vizsgálandó anyag eltérő adagjait. 15 perc múlva az egereknek intravénásán beadjuk a ^-Flunltrazepamot. További 20 perc múlva az egereket leöljük, elülső agyhárlyájukat eltávolítjuk és szcinLillációs számlálóval megmérjük az elülső agyhárlya radioaktivitását. Az EDso-értéket dózis/halás görbe segítségével határozzuk meg.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai kísérletekben anxiolitikue, anti'agressziv és görcsoldó hatást mutatnak. A görcsoldó hatás vizsgálatához két tesztel használtunk. Az egyik tesztben a pentilén-tetrazollal (Penlazol), a másikban a 6,7-dimetoxi-4-etil-0-karboliri-3-karbonsav-metilészterrel (DMCM) kiváltott görcsök csillapítását vizsgáltuk. A Pentazolt, illetve a DMCM-et semleges vizes oldat alakjában, 15 mg/kg mennyiségben intraperitoncálisan, illetve 2-3 pll-értékű sósavas oldat alakjában, 150 mg/kg mennyiségben szubkután adagoltuk, 15-30 perccel a vizsgálandó anyag intraperitoneális beadása után. Ezek a mennyiségek klónusos és tónusos görcsöket váltanak ki, amelyek a kezeletlen állatok esetében az állatok pusztulásához vezetnek. Feljegyeztük azoknak az egereknek a számát, amelyek görcsöket mulattak és azokét, amelyek 30 perccel a Penlazol, illetve DMCM beadása után elpusztultak.
A táblázatban megadott EDso-értékeket Litchfield és Wilcoxon (1949.) módszerével
-2190573 határoztuk meg, az EDso-érték az antagonista hatású anyag olyan mennyisége, amely az állatok 50%-át megvédi a görcsöktől és az elpusztulástól.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ezenkívül hangrezgések által kiváltott rohamot vizsgáló tesztben is görcsoldó hatást mutatnak. Ebben a tesztben 18-21 napos, 8-12 g súlyú, DBA/2 hím egereknek 30 perccel a kísérlet megkezdése előtt Intraperltoneállsan beadtuk a vizsgálandó anyagot ultrahang-mlkroszuszpenzló alakjában, amelyet viz/Cremofor (95:5} eleggyel készítettünk. Ezután az állatokat 25x22x15 cm méretű, hangszigetelt faládában 14 kHz-es, szinuszos, 111 dB hangosságú hang hatásá5 nak tettük ki. A hangot azonnal az állatoknak a ládába való behelyezése után hoztuk létre. A klónusos görcsök fellépését 30 másodpercen át regisztráltuk. A táblában megadott EDso-érték ezt a dózist adja meg amelynél az egerek 40%-a 111 dB esetén nem mutat görcsöket (az egerek 80%-a mutat görcsöket 111 dB esetén).
Táblázat
R'” csoporttal helyettesített 5-benzll-oxl-4-metoxi-metll-/}-karbolln-3-karbonsav-etllészterek farmakológiai tulajdonságai
R’ helyettesítő ICso (mg/ml) (In vitro) EDso (mg/ml) (in vivő) EDso (mg/kg)
Pentazol DMC 111 dB
VII képletű 2 4 15 0,6 0,5
csoport
2-fluor- 0,3 1,1 13 0,4 0,05
3-fluor- 0,3 2,1 12 0,3 0,05
4-fluor- 0,4 0,5 30 0,1 0,2
3-klór- 1,4 2,8 0,9 0,3 0,08
4-klór- 0,9 5,6 >30
3,4-dlklór- 2,1 18 6 2,2
3-bróm- 0,8 >9 6
3-metoxl- 0,5 3,7 >100
4-metil- 0,9 10 30
3,4-dlmetll- 1,7 14 30
3-trifluor-metil- 1,4 12 12
4-nltro- 0,2 11 >50
K-metil- 1,1 0,5 3 0,1 0,01
oc-metll -3-klór- 4,3 1,3 2
-OCzH4-CeHs 0,8 8,4 40
-OC3Hí-C«Hs 1,9 16 30 5,5
DMCM: 6,7-dlmetoxi-4-etll-8“karbolln-3-karbonsav-metilészter
R’ csoporttal helyettesített 5-benzil-oxl-3-{5’-[3*-eti I -(1,2,4-oxad I azol )]-i I }-4-metoxl -metil-s-karbolln-származékok farmakológiai tulajdonságai
R“’ helyettesítő ICso (mg/ml) (In vitro) EDso (mg/ml) (in vivő)
2-fluor- 1.8 2,2
3-fluor- 0,9 2,7
3-klór- 1,5 1,8
4-klór 2,9 1,6
3-metoxl- 0,9 1,2
(í-metll- 1,8 3,5
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek biológiai hatékonyságuk alapján pszlchofarmakonokként alkalmazhatók az 65 embergyógyászatban, ezért például orális vagy parenterális beadásra alkalmas készítményekké alakíthatók.
A készítmények kiszerelési segédanyagokként fiziológiailag elviselhető olyan szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat tartalmazhatnak, amelyek a hatóanyagokkal szemben közömbösek.
Hordozóanyagokként példaképpen megnevezzük a vizet, só-oldatokat, alkoholokat, polietilénglikolokat, polihidroxi-eLoxilezett ricinusolajat, zselatint, laktózt, amilózt, magnézium-sztearátot, talkumot, kovasavat, zsír— sav-mono- és -diglicerldeket, pentaerltrlt-zslrsavésztereket, hidroxl-metil-cellulózt és pol i( vinil-plrrolldon)-t.
A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokkal, igy kenőanyagokkal, konzerválószerekkel, stablllzátorokkal, nedvesltószerekkel, emulgeátorokkal, pufferekkel és színezőanyagokkal keverhetjük össze.
Parenterális beadás céljára különösen az Injekció-oldatok vagy szuszpenziók, különösen a hatóanyagok vizes oldatai pollhldroxl-etoxilezett ricinusolajban az alkalmasak.
Orális beadásra különösen a talkummal és/vagy valamilyen szénhidrogén hordozóvagy kötőanyaggal, Így például laktózzal, kukorica- vagy burgonyakeményltövel készített tabletták, drazsék és kapszulák felelnek meg. A készítményeket folyékony alakban is beadhatjuk, Igy például olyan folyadék alakjában, amelyhez adott esetben édesítőszert Is adunk.
A találmány szerinti hatóanyagokat 0,05-10 mg hatóanyagot és fiziológiailag elviselhető hordozóanyagot tartalmazó adagolási egységek alakjában adjuk be.
A találmány szerinti hatóanyagokat napi 0,1-300 mg, előnyösen 1-30 mg adagban alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módokon állíthatjuk eló.
Az A-gyűrűben hidroxilezett, (II) általános képletű fl-karbolln-származékok éterezését úgy végezzük, hogy egy reakcióképes aril- vagy aralkil-származékkal reagáltatjuk őket valamilyen poláris oldószerben, igy etanolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát vagy bázisok, például kálium-hidroxid, 1,5-dlazablclklo[5.4.0]undec-5-én (DBU) és 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (Dabco) Jelenlétében. Reakcióképes aril- vagy aralkil-származékként különösen a halogenidek, Így klorid, bromid és Jodid, valamint a mezilátok és tozllátok alkalmasak.
Észterezés céljából a szabad fl-karbolin-3-karbonsavat például cézium-karbonáttal céziumsóvá alakítjuk, majd a megfelelő alkil— -halogeniddel reakcióba hozzuk.
Átészterezés céljából az (I) általános képletű észtert ROH általános képletű alkohollal 3-6 órán át 60 “C és 120 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, katalitikus mennyiségű R'ONa általános képletű vegyület vagy nátrium-hidrid Jelenlétében. Az R“OH általános képletű alkohollal való átészterezést adott esetben valamilyen savas katalizátor, így p-toluolszulfonsav, sósav vagy réz(II)-klorld jelenlétében végezzük.
Ha az R3 szubsztituens 5-oxadi azol il csoportot jelent, a (III) általános képletű szabad fl-karbolln-3-karbonsavat R’-C(=NOH)NH2 általános képletű amidoximmal kondenzáljuk valamilyen, 100 °C fölötti forráspontú és a reagensekkel szemben közömbös oldószerben, a reakcióelegy forráspontján. A kondenzációs reakcióhoz oldószerként például toluolt vagy dimetil-formamidot használunk.
A (III) általános képletű, szabad fl-karbolin-3-karbonsavat a kondenzációs reakció előtt célszerűen megfelelő módon aktiváljuk. fgy például a savat vegyes anhidriddé, aktivált észterré vagy kloriddá alakítjuk. Az aktiválást jó eredménnyel végezhetjük imidazol és tionil-klorid elegyével, valamilyen protonmentes oldószerben, Így dioxánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy M-metil-pirrolidonban, 0 <>C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A kiindulási anyag előállítása
A kiindulási anyagot különböző módokon állíthatjuk eló.
a) módszer g 5-benzil-oxi-4-metoxi-metil-fl-karbolin-3-karbonsav-etllésztert 3 órán át forralunk visszafolyató hűtó alkalmazásával 4 g Raney-nikkellel, 100 ml etanolban. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk 1000:75 arányú metllén-klorld-etanol eleggyel. Ily módon 7,2 g 5-hidroxl-4-metoxl-metil-fl-karbolln-3-karbonsav-etllásztert kapunk, amelynek olvadáspontja 179-181 °C.
b) módszer g 5-benzil-oxi-4-metoxl-metll-fl-karbolin-3-karbonsav-etllésztert 3,5 órán át hidrogénezünk szobahőmérsékleten, normál hidrogénnyomáson 10 g 10%-os, aktiv szenes palládium katalizátor jelenlétében, 250 ml etanolban. Szűrés és bepárlás után a maradékot az a) módszerben megadott módon kromatografáljuk. Ily módon 15,1 g 5-hldroxl-4-metoxl-metll-fl-karbolln-3-karbonsav-etllésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 179-181 °C.
c) módszer
2,19 g 5-benzll-oxl-4-metoxi-metll-3-etoxi-karbonll-1,2,3,4-tetrahldro-fl-karbolin-1-karbonsavat 3 órán át forralunk visszafolyató hűtó alkalmazásával 0,2 g 10%-os, aktiv szenes palládiummal 100 ml xilolban. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (10:1 arányú metilén-klorid-etanol elegy). Ily módon 0,57 g 5-h ldroxl-4-metoxl-metil-fl-karbolin-3-karbonsav-etllésztert kapunk, amelynek az olvadáspontja 179-181 °C.
Az ehhez a módszerhez felhasznált kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk eló.
37,6 g 3-(4-benzll-oxi-indol-3-il)-2-amino-5-oxa-hexánsav-etllésztert 200 ml etil-acetátban feloldunk. Az oldathoz erőteljes keverés közben hozzácsöpögtetjük 10,8 g glioxllsav-monohldrát 120 ml vízzel készített oldatát. Ezután a reakcióelegy pH-ját 10%-os kálium-karbonát -oldattal 4-re beállítjuk, és az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált, sárga színű, kristályos anyagot leszivatjuk, etil-acetáttal mossuk és megszárltjuk. így 20,3 g 5-benzll-oxi-4-metox I -meti I -3-etoxl - kar bon 11-1,2,3,4-tet r ah i d ro-fl-karbolln-1-karbonsavat kapunk világossárga színű kristályok alakjában, amelyeknek az olvadáspontja 139-142 °C.
Az a), b) és c) módszerek szerint eljárva állítjuk el δ az alábbi kiindulási anyagokat:
6-hidroxl-4-metll-fl-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 269-270 °C, (b + c); 6-hldroxi-4-etil-p-karbolln-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 260-263 °C, (b); 6-hldroxl-fl-karbolln-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 248-2S0 °C (bomlás), (b); 6-hldroxl-4-metoxl-metll-p-karbolin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 164-166 °C, (b + c);
5-h i d roxl -p- k árból I n -3-kar bonsav-etl I észter, olvadáspont: 255 °C (bomlás), (b); 5-hidroxi-4-metil-p-karbolin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 240-243 °C (bomlás), (a + c);
5-h I d roxl -4-etl I -p- kar bol I η-3-kar bonsav-etllészter, olvadáspont: 188-190 °C, (a).
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük.
1. példa
0,3 g 5-hldroxi-4-metoxi-metil-p-karbolin-3-karbonsav-etllésztert 4 órán át forralunk nitrogén atmoszférában, visszafolyató hűtó alkalmazáséval 0,3 g kálium-karbonáttal és 0,174 g 3-fluor-benzll-klorlddal 60 ml etanolban. Szűrés és vákuumban való bepárlés után a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (1000:25 arányú metllén-klorld-etanol elegyben). Ily módon 0,167 g 5-(3-f I uor-benzi I -oxi )-4-metoxi-meti l-p-kar bol l n-3-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 188,0 °C.
2. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk eló 5-hidroxl-4-metoxi-metil-p-karbolin-3-kar bonsav-etil észterből és a megfelelő, szubsztituált benzll-halogenldből az alábbi vegyületeket:
5-(2-fluor-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-fl-karbolin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 139-140 °C; kitermelés: 21,3%;
5-(4-fluor-benzil-oxi)-4-metoxl-metil-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 174-176 °C; kitermelés: 23,9%;
5-(4-klór-benzil-oxi )-4-metoxl-metil-p-karbolln-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 191-193 °C;
5-(3-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metll-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 196 °C; kitermelés: 41,2%;
5-(2-klór-benzil-oxl)-4-metoxi-metll-p-karbolln-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 174-176 °C; kitermelés: 32%;
5-(2,5-d I klór-benzl I -oxi )-4-metoxi -metl I -p-karbol I n-3- kar bonsav-etl lészter, ol vadáspont:
191-192 °C; kitermelés: 51,9%
5-(3,5-diklór-benziI-oxl)-4-metoxl-metll-p-karG bol i n-3-karbonsav-eti I észter, ol vadáspont:
165-166 °C; kitermelés: 45,9%;
5-(2,6-d I klór-benzi I -oxi )-4-metoxi -meti I -fi-karból I η-3-kar bonsav-eti lészter, olvadáspont:
209-210 °C; kitermelés: 34,2%; 5-(3,4-dlklór-benzil-oxl)-4-metoxl-metll-p-karbol i n -3- kar bon sav -éti I észter, ol vadáspont:
172 °C; kitermelés: 24%; 5-(3-bróm-benzil-oxl)-4-metoxi-metil-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 209 °C; kitermelés: 42,7%;
5-(3-trifluor-melil-benzil-oxi)-4-metoxi-metÍl-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 202 °C; kitermelés: 35,1%;
5-(4-nitro-benzil-oxl)-4-metoxi-metll-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 186 °C; kitermelés: 26,2%;
5-(3-metoxl-benzil-oxi)-4-metoxl-metil-p-karboiin-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 190 °C; kitermelés: 49,4%;
5-(2,4-dlmetoxl-benzll-oxl)-4-metoxi-metil-p-karbolln-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 185 °C; kitermelés: 43,5%;
5-(3,4-eti lén-dloxl -benzi I -oxi )-4-metoxl-meti I -6- karból i n-3- kar bonsav-etl I észter; ki termelés: 16,2%
5-(3,4-metllén-dloxl-benzll-oxl)-4-metoxl-meti I-6- karból I η-3-kar bonsav-eti lészter, ol vadéspont: 212 °C; kitermelés: 36,4%;
5-(4-meti I -benzi l-oxl )-4-metoxl-metl l-p-kar bolin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 164 °C; kitermelés: 22,3%;
5-(3,4-d I metl I - benzi I -oxi )-4-metox I -metl I -p-karbolin-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 188 °C; kitermelés: 22,9%;
5-(4-klór-fenaclloxl)-4-metoxl-metil-p-karboΙΙπ-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 204-207 °C.
3. példa
Az 1. példában leirt módon eljárva állítjuk elő 5-hldroxi-4-metil-p-karbolin-3-karbonsav-etl lészter bői és a megfelelő, szubsztltuélt benzil-halogenidből az
5-(3- klór-benzi I -oxi )-4—meti l-p-kar bol i n-3-karbonsav-etilésztert, op.: 153-154 °C, kitermelés: 48%.
4. példa az 1. példában leirt módon eljárva állítjuk eló 5-hidroxl-4-etil-p-karbolln-3-karbonsav-etilészterből és megfelelő, szubsztituált benzil-halogenidből az alábbi vegyületeket: 5-(3-klór-benzil-oxi)-4-etil-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter; op.: 137-139 °C, kitermelés: 34,2%;
5-(3-fluor-benzll-oxi)-4-etll-p-karbolin-3-karbonsav-etilészter, és op.: 75-80 °C, kitermelés: 33%.
-511
5. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva állítjuk elő 6-hidroxl-fl-karbolin-3-karbonsav-etllészterből és a megfelelő, szubsztituált benzil-halogenidbői a 6-( 3-klór-benzil-oxl)-fl-karbolin-3-karbonsav-etllésztert, op.: 230-232 °C, kitermelés: 32%.
6. példa
Az 1. példában leirt módon eljárva állítjuk elő 6-hidroxi-4-metoxl-metll-á-karbolln-3-karbonsav-etllészterből és a megfelelő, szubsztituált benzll-halogenidből az alábbi vegyületeket:
6-(3-k lór-benzi I -oxl )-4-metoxl -metl Ι-β-kar bolln-3-karbonsav-etllészter, olvadáspont: 185-187 °C, kitermelés: 54,2%,
6-(3,4-dlklór-benzil-oxl )-4-metoxi-metil-ö-karboll n-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont:
169-170 °C, kitermelés: 45,3%,
6-(4-metil-benzil-oxl)-4-metoxI-metil-ö-karbolln-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 161 °C, kitermelés: 35,8%.
6-(4-nitro-benzil-oxi)-4-metoxl-metil-0-karbolln-3-karbonsav-etilészter, olvadáspont: 156 °C (bomlás), kitermelés: 42%.
7. példa ml kívánt alkoholban feloldunk 100 mg fém nátriumot, ezután hozzáadunk 1 g, az A-gyűrűben helyettesitett á-karbolin-3-karbonsav-etilésztert ás a reakcióelegyet 60-80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióidőt vékonyrétegkromatográfia segítségével határozzuk meg. A reakcióelegyet ezután jég ás víz elegyében elkeverjük, a kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk, megszáritjuk és végül átkristályosítjuk.
Ezzel a módszerrel állítjuk elő az 5-[1-(3-klór-fenil)-etoxi]-4-metoxi-metil-/3-karbolin-3-karbonsav-n-propllésztert, op.: 163-165 °C, kitermelés: 25%.
8. példa
0,2 g 4-metoxi-bróm-benzolt, 0,3 g 6-hldroxl-4-metoxi-metll-ű-karbolln-3-karbonsav-etllésztert és 0,15 g réz(l)-oxldot 35 órán keresztül forralunk 5 ml kollldinben. Lehűlés után az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etll-acetátban felvesszük, jéghideg 25%-os ammónium-hidroxid-oldattal többször extraháljuk, majd telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, kalcium-szulfát fölött megszáritjuk és bepároljuk. Kovasavgélen 10:1 arányú metilén- klorid-etanol eleggyel végzett kromatografáláasal 0,17 g 6-(4-metoxi-fenoxl )-4-metoxl -meti I -β- kar bol i n -3- kar bonsav-etl I észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 154,0 °C.
9. példa
1,36 g Imldazolt 15 ml abszolút tetrahidrofuránban összekeverünk 0,36 ml, 5 ml abszolút tetrahidrofuránban feloldott tlonll-kloriddal. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot leszivatjuk. A szürletet 2,55 g 5-(3-klór-benzl l-oxl )-4-metoxi -metl I -β-kar bol I n-3-karbonsav 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük, ezután 180 pliter vízzel, majd 2,6 g propionamld-oxlmmal összekeverjük, a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot megosztjuk metilén-klorid és telített nátriumhldrogén-karbonát-oldat között, a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézi um-szulfát fölött megszáritjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióterméket
2-propanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,3 g 5-(3-klór-benzil-oxi )-3-[5'-(3’-eti 1-(1,2,4-oxad iazol) )-l I ]-4-metoxl-metl I -β-kar bol int kapunk, amelynek az olvadáspontja 182-187 °C.
A kiindulási anyagként alkalmazott 5-(3-klór-benzll-oxi)-4-metoxl-metll-3-karbolin-3-karbonsavat a megfelelő etilészter elszappanositáséval állítjuk elő.
10. példa
A 9. példában leirt módon eljárva állítjuk elő a megfelelő, szubsztituált β-karbolin-3-karbonsavból az alábbi vegyületeket:
5-( 1 -feni l-etoxl )-3-(6’-[3’-etl l-( 1,2,4-oxad Iazol )]-l I )-4-metoxl-meti Ι-β-kar bol in, ol vadáspont: 191-198 °C, kitermelés: 45%
5- [1-(3-klór-fenil)-etoxi]-3-(5’-[3'-etil-(1,2,4-oxad i azol )]-i I )-4-metoxi -meti I -β- kar bolln, olvadáspont: 179-181 °C, kitermelés: 21,2%
6- (3-klór-benzll-oxi )-3-( 5’-[3’-etil-( 1,2,4-oxad 11 azol)] -II ] -4-metoxl -met i I -β- kar bol I n, olvadáspont: 198-202 °C, kitermelés: 33,6%; 6-[1-(3-klór-fenil)-etoxl]-3-(5’-[3’-etll-(1,2,4-oxad I azol)] -II )-4-metoxl -meti I -β- karbolin, olvadáspont: 153-157 °C, kitermelés: 44,2%;
6-(3-klór-benzl l-oxi )-3-(5’-[3’-ci k lopropi I -(1,2,4-oxad lazol )]-l I )-4-metoxl-meti I -β-karbolln, olvadáspont: 98-103 °C, kitermelés: 21,4%.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, helyettesített fl-karbol In-származékok előállítására - a képletben 5
    R3 (IV) általános képletű 5-oxadlazolIIcsoportot, ahol
    R* 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy
    3-6 szénatomos clkloalkllcsoportot képvisel vagy -COOR“ általános kép- 10 letú alkoxi-karbonil-csoportot jelent, ahol
    R 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel,
    R4 hidrogénatomot, metil-, etil- vagy me- 15 toxi-metil-csoportot és
    RA (V) általános képletű árucsoportot vagy (VI) általános képletű aralkllcsoportot jelent, ahol
    X 1-4 szénatomos, egyenes vagy elága- 20 zó szénláncú alkilcsoportot képvisel, amelynek egy -CH2- csoportja karbonllcsoporttal lehet helyettesítve, és
    R“’ fluor-, klór-, bróm- vagy jódato 25 mot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot,
    1-3 szénatomos alkoxicsoportot, 2-5 szénatomos al kilén-dloxi-csoportot, trifluor-metil-csoportot vagy nitrocsoportot Jelent, és a fenti csoport 30 egy vagy több, azonos vagy eltérő R-’ helyettesitót hordozhat azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű, helyettesített hidroxi-fl-karbolint - ahol 35
    R3 -COOR csoportot képvisel és R4 a fenti jelentésű - egy RAY általános képletű reakcióképes vegyülettel reagáltatunk ahol
    R* a fenti jelentésű és
    Y klór-, bróm-, jódatomot vagy tozilcsoportot képvisel - és kivánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben
    R metil- vagy etilcsoportot jelent, étészterezzük vagy
    b) egy (III) általános képletű, helyettesitett fl-karbolin-3-karbonsavat - a képletben
    R* és R4 a fenti Jelentésű R’-C(=NOH)NH2 általános képletű amidoxlmmal - ahol
    R’ a fenti jelentésű - kondenzálunk.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 5-(3-klór-benzll-oxi)-3-(5’-[3’-etll-(1,2,4-oxad I azol)] -II )-4-mstox I -meti I -fl- kar bol I n el óál I Kására, azzal jellemezve, hogy 5-(3-klór-benzil-oxi)-4-metoxi-metil-fl-karbolin-3-karbonsavat propionamid-oximmal kondenzálunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(3-klór-benzil-oxl)-4-metoxl-metll-fl-karbolln-3-karbonsav-etilészter előállításéra, azzal jellemezve, hogy 5-hldroxl-4-metoxl-metil-fl-karbol I η-3-kar bonsav-eti I észtert 3- klór-benz 11 -kloriddal reagáltatunk.
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben RA, R3 és R4 az 1. igénypontban megadott Jelentésű - a gyógyszerkészitésben szokásos módon, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
HU842433A 1983-06-23 1984-06-22 Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them HU190573B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833322895 DE3322895A1 (de) 1983-06-23 1983-06-23 Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34484A HUT34484A (en) 1985-03-28
HU190573B true HU190573B (en) 1986-09-29

Family

ID=6202362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842433A HU190573B (en) 1983-06-23 1984-06-22 Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4894377A (hu)
EP (1) EP0130140B1 (hu)
JP (1) JPS6013790A (hu)
AT (1) ATE60332T1 (hu)
AU (1) AU575566B2 (hu)
CA (1) CA1254895A (hu)
DE (2) DE3322895A1 (hu)
DK (1) DK169785B1 (hu)
ES (1) ES533377A0 (hu)
FI (1) FI79109C (hu)
GR (1) GR82124B (hu)
HU (1) HU190573B (hu)
IE (1) IE57623B1 (hu)
IL (1) IL72165A (hu)
NO (1) NO160612C (hu)
SU (2) SU1376946A3 (hu)
ZA (1) ZA844767B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3504045A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung
DE3540654A1 (de) 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Phenoxy-substituierte ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3540653A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Schering Ag Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3545776A1 (de) * 1985-12-20 1987-06-25 Schering Ag 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4952584A (en) * 1986-01-11 1990-08-28 Beecham Group P.L.C. 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity
DE3609699A1 (de) * 1986-03-20 1987-09-24 Schering Ag 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester
DE3608089A1 (de) * 1986-03-08 1987-09-10 Schering Ag Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU619203B2 (en) * 1987-08-28 1992-01-23 Schering Aktiengesellschaft Isoxazole-beta-carboline derivatives
DE4029389A1 (de) * 1990-09-13 1992-03-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von (beta)-carbolin-derivaten
DE4109342A1 (de) * 1991-03-19 1992-09-24 Schering Ag Selektive phenylierung von 5-hydroxy-ss-carbolinderivaten
US5350750A (en) * 1991-04-27 1994-09-27 Schering Aktiengesellschaft β-carboline-3-hydroxyalkylcarboxylic acid ester derivatives, process for their production and their use in pharmaceutical agents
DE4120109A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Schering Ag 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
US5543519A (en) * 1991-06-15 1996-08-06 Schering Aktiengesellschaft 3-aryl or 3-hetaryl-β-carbolines, their production and use in pharmaceutical agents

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3023567A1 (de) * 1980-06-20 1982-01-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate
NZ194747A (en) * 1979-08-29 1988-11-29 Schering Ag 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same
DE3136857A1 (de) * 1981-09-14 1983-03-31 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3048318A1 (de) * 1980-12-17 1982-07-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3240511A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten
DE3240514A1 (de) * 1982-10-29 1984-05-03 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DK149270C (da) * 1983-05-27 1986-08-25 Schering Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater

Also Published As

Publication number Publication date
DE3322895A1 (de) 1985-01-03
DK304484A (da) 1984-12-24
FI79109B (fi) 1989-07-31
IL72165A (en) 1987-11-30
ES8502998A1 (es) 1985-02-16
ZA844767B (en) 1985-02-27
HUT34484A (en) 1985-03-28
AU575566B2 (en) 1988-08-04
EP0130140A2 (de) 1985-01-02
FI842499A (fi) 1984-12-24
FI842499A0 (fi) 1984-06-20
IE841573L (en) 1984-12-23
JPS6013790A (ja) 1985-01-24
DK169785B1 (da) 1995-02-27
ES533377A0 (es) 1985-02-16
AU2955284A (en) 1985-01-03
SU1376946A3 (ru) 1988-02-23
ATE60332T1 (de) 1991-02-15
IL72165A0 (en) 1984-10-31
CA1254895A (en) 1989-05-30
US4894377A (en) 1990-01-16
EP0130140B1 (de) 1991-01-23
NO160612C (no) 1989-05-10
FI79109C (fi) 1989-11-10
IE57623B1 (en) 1993-02-10
EP0130140A3 (en) 1985-09-25
NO842483L (no) 1984-12-27
NO160612B (no) 1989-01-30
DE3483980D1 (de) 1991-02-28
GR82124B (hu) 1984-12-13
DK304484D0 (da) 1984-06-21
JPH0585552B2 (hu) 1993-12-07
SU1428202A3 (ru) 1988-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
AU594064B2 (en) Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
AU671836B2 (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
IE913732A1 (en) Oxindole peptide antagonists
HU190573B (en) Process for producing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions cintaining them
US5753657A (en) Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
EP0252476A2 (en) Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted) pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl] tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one-derivatives a process for their preparation and the use thereof
AU611610B2 (en) Pyridazinone derivatives
JPH01500834A (ja) アザインドール及びインドリジン誘導体、その製造方法及び薬剤としてのその用途
MXPA97006605A (en) Indol derivatives as antagonists of amino acids exited
IE58115B1 (en) New beta -carboline-3-oxadiazolyl derivatives,method of preparing the same and their use
JPH03503889A (ja) ＰＡＦ拮抗剤としての１Ｈ／３Ｈ‐［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジシクロアルキル／分枝アルキルカルボキサミド）‐ベンジル］イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
JPS62174076A (ja) ３―ビニル―および３―エチニル―β―カルボリン誘導体およびその製造方法
US4631285A (en) β-Carboline-3-carboxylic acid derivatives, and their use as psychotropic agents
AU719230B2 (en) Pyrroloazepine derivatives
US4939159A (en) Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors
HU192052B (en) Process for preparing new beta-carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI95252B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydrotianaftaleeniyhdisteiden valmistamiseksi
Quadrelli et al. Isoxazoline-carbocyclic aminols for nucleoside synthesis through aza-Diels–Alder reactions
WO1998011103A1 (en) New pharmaceutically active compounds
US4262008A (en) 2,4-Disubstituted 5-oxo-5H-hexahydrofuro[3,2b]pyrroles
JPH02275878A (ja) ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類
RU2049776C1 (ru) Производное хинона или его фармакологически приемлемые соли
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
US4851425A (en) Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds and their use as anti-inflammatory and anti-allergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee