NO179748B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimidderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimidderivater Download PDF

Info

Publication number
NO179748B
NO179748B NO901989A NO901989A NO179748B NO 179748 B NO179748 B NO 179748B NO 901989 A NO901989 A NO 901989A NO 901989 A NO901989 A NO 901989A NO 179748 B NO179748 B NO 179748B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indol
maleimide
methoxy
general formula
propyl
Prior art date
Application number
NO901989A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901989L (no
NO901989D0 (no
NO179748C (no
Inventor
Hubert Barth
Johannes Hartenstein
Claus Rudolph
Christoph Schachtele
Hans-Jurgen Betche
Hartmut Osswald
Reinhard Reck
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3914764A external-priority patent/DE3914764A1/de
Priority claimed from DE19893942991 external-priority patent/DE3942991A1/de
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of NO901989D0 publication Critical patent/NO901989D0/no
Publication of NO901989L publication Critical patent/NO901989L/no
Publication of NO179748B publication Critical patent/NO179748B/no
Publication of NO179748C publication Critical patent/NO179748C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Image Processing (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Aerodynamic Tests, Hydrodynamic Tests, Wind Tunnels, And Water Tanks (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(lH-indol-3-yl)-maleinimidderivater som er
2- (lH-indol-3-yl)-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(1H-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl]-maleinimid,
2-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid,
2,3-bis(5-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid,
2,3-bis-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-[l-(3-dimethylamino-propyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-[5-benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-1-(3-di-methylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid,
(±)-2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-2-methoxypropy1)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-(3-dimethylaminopropyloxy)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2,3-bis-(5-fluor-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-[5-fluor-1-(3-dimethyl-aminopropyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2,3-bis-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-[5-benzyloxy-1-(3-di-methylaminopropyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-[5-benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2,3-bis-(5-klor-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-klor-lH-indol-3-yl)-3-[5-klor-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2, 3-bis-(5-methyl-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-methy1-1H-indo1-3-yl)-3-[5-methy1-1-(3-dimethy1-aminopropy1)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2,3-bis-(5-brom-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-brom-lH-indol-3-yl)-3-[5-brom-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(2-dimethylaminoethyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(1-piperidino)propyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(4-morfolino)propyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-[1-(3-diethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid,
(±)-2-[l-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-propyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-dimethylamino-propyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid,
(±)-2-[l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(4-morfolin)-propyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-(4-morfolin) - propyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
(±)-2-[l-(3-ethoxy-2-hydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid,
(±)-2-[l-(2-hydroxy-3-(1-piperidin)propyl)-lH-indol-3-yl]-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid,
(±)-2-[l-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid,
(±)-2-[1-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-( 5-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-1-(3-(1-piperidino)-propyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(1-piperidino)-propyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid,
2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-3- ( 5, 6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-[1-(3-diethylaminopropy1)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-[1-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl ]-3-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-[5-fluor-l-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-propyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid,
2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-3-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)maleinimid,
2-[l-(3-diethylaminopropyl)-6-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid,
2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleimid,
2-(5-brom-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)maleimid, 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)maleimid,
2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]-3-(1H-indol-3-yl)maleimidhydroklorid,
(±)-2-[l-(2,3-dihydroxypropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleimid, og
(±)-2-[l-(3-ethoxy-2-hydroxypropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleimid.
Fremstilling av forbindelsene finner sted analogt med prosesser beskrevet i litteraturen (Tetrahedron, 44, 2887/1988; Tetrahedron Lett., 1985, 4015; Europa-patentskrift nr. 0 269 025) eller ved anvendelse av egnede variasjoner av disse prosesser.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at enten
A) et dibrommaleinimid av generell formel II
hvori Z er en egnet beskyttende gruppe som kan avspaltes, omsettes på kjent måte med et indol-Grignard-reagens av generell formel (A) hvori R<7>, R<8>, R<9> og R<10> uavhengig av hverandre svarer til de substituenter som er angitt i de ovenfor angitte forbindelser, og at det erholdte produkt av generell formel III hvori R<1> er et hydrogenatom, eventuelt alkyleres ved indol-nitrogenet med et alkyleringsreagens av generell formel R<1->X, hvori med unntak av hydrogen R<1> er de tilsvarende substituenter i de ovenfor angitte forbindelser, men inneholder ikke en funksjonell gruppe som ville forstyrre den etterfølgende reaksjon, og X er en gruppe som lett kan spaltes av, f.eks. et klor- eller bromatom, under dannelse av et produkt av generell formel III, men hvori R<1> er forskjellig fra et hydrogenatom, hvorpå forbindelsen av generell formel III deretter omsettes med et indol-Grignard-reagens av generell formel (B)
hvori R<3>, R<4>, R<5> og R<6> uavhengig av hverandre svarer til de substituenter som er angitt i de ovenfor angitte forbindelser, og deretter eventuelt alkyleres med et alkyleringsmiddel av generell formel R<2->X, hvori med unntak av hydrogen R2 er de tilsvarende substituenter i de ovenfor angitte forbindelser, men inneholder ikke en funksjonell gruppe som ville forstyrre den etterfølgende reaksjon, og X har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av en forbindelse av generell formel
IV
hvoretter den substituerte imidgruppe omdannes til en usubstituert imidgruppe av forbindelsen av generell formel I; eller
B) en forbindelse av generell formel V
hvori R<3>, R<4>, R<5> og R6 har de ovenfor angitte betydninger og S og Z er egnede beskyttende grupper som kan spaltes av, omsettes med et indol-Grignard-reagens av generell formel (B) hvori R<3>, R<4>, R<5> og R6 har de ovenfor angitte betydninger bortsett fra hydroxyl eller acyloxy, og eventuelt deretter alkyleres med et alkyleringsmiddel av generell formel R<2->X, hvori R<2 >har den ovenfor angitte betydning bortsett fra hydrogen, men inneholder ikke en funksjonell gruppe som ville forstyrre den etterfølgende reaksjon, og X har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av en forbindelse av generell formel VI
hvoretter den beskyttende indolgruppe omdannes til en fri indolgruppe, og den substituerte imidgruppe omdannes til en usubstituert imidgruppe av en forbindelse av generell formel I, hvori R<1> er et hydrogenatom og R<2> til R<10> har de ovenfor angitte betydninger; eller
C) et dibrommaleinimid av generell formel II
hvori Z er en beskyttende gruppe som kan spaltes av, omsettes med et overskudd av et indol-Grignard-reagens av generell formel (A) hvori R<7>, R<8>, R9 og R<10> har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra hydroxyl eller acyloxy, og at det erholdte produkt av generell formel VII eventuelt alkyleres på indolnitrogenatornet med et alkyleringsmiddel av generell formel Rx-X, hvori med unntak av hydrogen R<1> har de ovenfor angitte betydninger, men inneholder ikke en funksjonell gruppe som vil forstyrre den etterfølgende reaksjon, og X er en gruppe som lett kan fjernes, slik som klor-eller bromatom, under dannelse av en forbindelse av generell formel VIII
hvori R<1> er forskjellig fra et hydrogenatom, R<2> er et hydrogenatom og R<7> til R<10> har de ovenfor angitte betydninger med unntak av hydroxyl og acyloxy, og at gruppen Z avspaltes.
Forbindelser av generell formel VIII hvori R<1> er forskjellig fra et hydrogenatom og R<2> er et hydrogenatom, kan omsettes med et alkyleringsmiddel av generell formel R -X hvori, med unntak av å være et hydrogenatom og som også ikke inneholder en funksjonell gruppe som vil forstyrre de etter-følgende reaksjoner, R har den ovenfor angitte betydning og er forskjellig fra R-<*->, og X er en gruppe som lett kan fjernes, f.eks. et klor- eller bromatom, under dannelse av en forbindelse av generell formel VIII hvori R-'- er forskjellig fra R<2> og begge radikaler er forskjellig fra hydrogen.
Etter omdannelse av den substituerte imidgruppe i VII eller VIII til en fri imidgruppe erholdes forbindelser av generell formel I hvori R-*- til R-*-0 har de ovenfor angitte betydninger og R^ er det samme som R^0, R<4> er det samme som R^, r<5> er det samme som R^ og R^ er det samme som R<7>.
Symmetrisk substituerte bis-indolylmaleinimider, hvori R<1> og R<2> er hydrogenatomer og R3 er det samme som R<10>, R<4 >er det samme som R<9>, R5 er det samme som R8 og R6 er det samme som R<7> og har de ovenfor angitte betydninger, men er ikke hydroxylgrupper eller acyloxygrupper, kan også erholdes ved omsetning av dibrommaleinimid med et overskudd av indol-Grignard-reagens av generell formel A.
Omdannelsen av de substituerte imider til de frie imider beskrevet i fremgangsmåte A til C, kan utføres analogt med prosesser beskrevet i litteraturen. Hvis f.eks. Z er et methylradikal, fremstilles først ved omsetning med en løsning av kaliumhydroxyd i vann/methanol og etterfølgende surgjøring det tilsvarende cykliske anhydrid, og dette omdannes ved oppvarming med ammoniumacetat eller ethanolisk ammoniakkløsning til det frie imid (Tetrahedron, 44, 2887/ 1988). Hvis f.eks. Z er et benzyloxymethylradikal, utføres omdannelsen til det frie imid ved hydrogenering i nærvær av palladium/carbon (Tetrahedron Lett., 26, 4015/1985).
Som beskyttende gruppe S i fremgangsmåte B foretrekkes spesielt tert.-butoxycarbonyl (BOC)-radikalet, p-toluensulfonsyre (tosyl)-radikalet og trimethylsilylethoxy-methyl (SEM)-radikalet. BOC- og tosylradikalene spaltes av når det gjelder omdannelse av det substituerte imid til det frie imid, og SEM-radikalet kan lett spaltes av med tetra-n-butylammoniumfluorid (J. Org. Chem., 49, 205/1984).
For utførelse av alkyleringene i henhold til fremgangsmåte A til C med forbindelser av generell formel R 1 -X eller R 2-X, innbefatter spesielt foretrukne baser hydrider, carbonater, amider, hydroxyder, oxyder og alkoxyder av alkalimetaller og jordalkalimetaller og organo-lithiumforbindelser. Som løs-ningsmidler foretrekkes det spesielt å anvende dipolare, aprotiske løsningsmidler, f.eks. aceton, dimethylsulfoxyd, dimethylformamid eller tetrahydrofuran. Glycosideringen finner sted ved anvendelse av egnede O-acylerte glycosyl-halogenider.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er kraftige inhibitorer av proteinkinase C. Overraskende utviser de en selektiv virkning fordi meget høyere konsentra-sjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen må anvendes for inhibering av andre kinaser, f.eks. A-kinase, G-kinase eller MLC-kinase. Spesielt finner dette sted for forbindelser av generell formel I hvori en indolgruppe er usubstituert på indol-nitrogenatornet og den andre indolgruppe er hensikts-messig substituert på indol-nitrogenatomet og i benzen-gruppen. Således utviser eksempelvis forbindelsen ifølge eksempel 1 i enzymbestemmelsen av proteinkinase C, en 50% inhibering ved en konsentrasjon på 0,14 /umol/1, mens IC5Q-verdiene for inhibering av A-kinase, G-kinase og MLC-kinase er 77 /umol/1, 15 /umol/1 og 4,5 /umol/1.
Proteinkinase C spiller en viktig nøkkelrolle for intracellulær signaltransduksjon og er nært forbundet med regulering av kontraktil-, sekretoriske og formerende prosesser. På basis av disse egenskaper kan forbindelsene anvendes for behandling av hjerte- og blodkarsykdommer slik som trombose, arteriosklerose og hypertensjon, av inflammator-iske prosesser, allergier, cancer og visse degenerative skader på sentralnervesystemet, så vel som sykdommer på immunsystemet og virale sykdommer. I den særlig egnede formulering kan forbindelsene administreres enteralt eller parenteralt i doser på 1 til 500 mg/kg og fortrinnsvis 1 til 50 mg/kg. Med hen-syn til den gode til glimrende selektivitet overfor PKC sammenlignet med andre kinaser, har forbindelsene meget mindre bivirkninger ved behandling av de ovenfor angitte sykdommer.
Den etterfølgende tabell angir den terapeutiske aktivitet av forbindelsene:
H7 = l-( 5-isokinolinsulfonyl )-2-methylpiperazin, Chem. Abstr. 109:88722q
Forbindelsene av generell formel I kan administreres oralt eller parenteralt i væske- eller faste former. Som injeksjonsløsning er det spesielt foretrukket å anvende vann som inneholder de additiver som er vanlige når det gjelder injeksjonsløsninger, slik som stabiliseringsmidler, oppløse-liggjørende midler og/eller buffere. Slike additiver innbefatter f.eks. tartrat- og citratbuffere, ethanol, kompleks-dannere (slik som ethylendiamintetraeddiksyre og de ikke-toksiske salter derav), så vel som høymolekylære polymerer (slik som væskeformig polyethylenoxyd) for viskositetsreguler-ing. Faste bærermaterialer innbefatter f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, høydispergert siliciumsyre, høymolekylære fettsyrer (slik som stearinsyre), gelatin, agar-agar, calciumfosfat, magnesiumstearat, animalske og vegetabilske fett og faste høymolekylære polymerer (slik som polyethylenglycol). Preparater egnet for oral administrer-ing kan, om ønsket, i tillegg inneholde smaksgivende og/eller søtningsmidler.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
2-( 1H- indol- 3- yl)- 3-( l- methyl- lH- indol- 3- yl)- maleinimid
0,3 g (0,87 mmol) 2-(lH-indol-3-yl)-3-(1-methyl-lH-indol-3-yl)-maleinsyreanhydrid og 15 g ammoniumacetat ble oppvarmet til 140°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen omrørt med en stor mengde vann, det røde bunnfall ble filtrert fra under sug, ble vasket grundig med vann og tørket i vakuum ved 0,1 torr og 120°C. Det ble erholdt 0,25 g (83% av teoretisk) av det røde produkt; sm.p. 210°C (spaltn.); RF = 0,40 (toluen/ethanol 10:2 v/v).
2-(lH-indol-3-yl)-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-malein-syreanhydrid som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 0,5 g (1,4 mmol) 2-(lH-indol-3-yl)-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid og en løsning av 10 g kaliumhydroxyd i 100 ml methanol/vann (1:1 v/v) ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 1 time. Etter avkjøling ble den røde reaksjonsblandingen snrgjort med halvkonsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble ekstraksjonsmidlet fjernet ved rotasjons-
fordampning og residuet triturert med litt toluen. Det røde produkt ble filtrert fra med sug og tørket i vakuum ved 0,1 torr og 70°C. Det ble erholdt 0,38 g (79% av teoretisk) av røde krystaller; sm.p. 234°C (spaltn.); RF = 0,60 (toluen/ethanol 10:1 v/v).
2-(lH-indol-3-yl)-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av 9,1 mmol ethylmagnesiumbromid i 10 ml tetrahydrofuran ble blandet med en løsning av 1,1 g (9,1 mmol) indol i 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved omgivende temperatur, ble blandet med en løsning av 1,2 g (3,7 mmol) 2-brom-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid i 10 ml tetrahydrofuran og ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble spaltet med en mettet løsning av ammoniumklorid og ekstrahert med ethylacetat. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble ethylesteren fjernet ved rotasjonsfordampning, og residuet ble flashkromatografert på silicagel (Merck type 7734) under anvendelse av en blanding av toluen og ethanol (10+0,5 v/v) som elueringsmiddel. Det uomsatte utgangsmateriale eluerte først ut og deretter det ønskede produkt. De produktholdige fraksjoner ble kombinert, elueringsmidlet ble avdrevet og residuet triturert med litt toluen/petroleumether. Etter sug-filtrering og tørking i vakuum ved 0,1 torr og 70°C ble det erholdt 0,6 g røde krystaller (45% av teoretisk); sm.p. 205°C; RF = 0,32 (toluen + ethanol 10+2 v/v).
2-brom-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-N-methyl-malein-imidet anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: 1,4 g (5 mmol) 2-brom-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid ble oppløst i 20 ml dimethylformamid og forsiktig blandet under en atmosfære av nitrogen med 0,3 g natriumhydrid (80% suspensjon i paraffinolje). Reaksjonsblandingen ble ytter-ligere omrørt i 1 time ved omgivende temperatur, ble blandet med en løsning av 1,6 g (11,2 mmol) methyljodid i 5 ml dimethylformamid og ble oppvarmet til 60°C i 6 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet destillert fra under vann-pumpevakuum, og residuet ble triturert med vann. Det orangefargede bunnfall ble filtrert fra under sug og krystallisert
fra litt methanol. Det ble erholdt 1,3 g (81% av teoretisk) av orangefargede krystaller; sm.p. 167°C; RF = 0,48 (hexan/ethylacetat 1:1 v/v).
2-brom-3-(lH-indol-3-yl)-malenimid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av 49,3 mmol ethylmagnesiumbromid i 30 ml tetrahydrofuran ble blandet med en løsning av 5,8 g (49,5 mmol) indol i 50 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved omgivende temperatur, en løsning av 2,5 g (9,8 mmol) dibrommaleinimid i 20 ml tetrahydrofuran/50 ml toluen ble deretter langsomt tilsatt dråpevis, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 timer. Etter avkjøling ble reak-sj onsblandingen spaltet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, produktene ble ekstrahert med ethylacetat, og den organiske fase ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning ble det erholdte, røde residuum triturert med litt diklormethan, ble filtrert fra under sug og tørket i vakuum ved 0,1 torr og 70°C. Det ble erholdt 2,2 g (75% av teoretisk) av orangefarget produkt: sm.p. 196°C;' RF = 0,35 (hexan/ethylacetat 1:1 v/v).
Eksempel 2
2-( lH- indol- 3- yl)- 3-[ 1-( 3- dimethylaminopropyl)- lH- indol- 3-yl]- maleinimid
0,20 g (0,44 mmol) 2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethyl-aminopropyl )-lH-indol-3-yl]-maleinsyreanhydrid-hydroklorid og 10 g ammoniumacetat ble oppvarmet til 140°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen blandet med vann og ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket grundig ut med en vandig løsning av natriumbicarbonat og deretter med vann og ble tørket over vannfritt natrium-sulf at. Ethylacetatet ble fjernet ved rotasjonsfordampning, og det erholdte, røde residuum ble omrørt med litt vann, og det utfelte, røde produkt ble filtrert fra under sug. Etter tørking i vakuum ved 0,1 torr og 140°C ble det erholdt 0,156 g (91% av teoretisk) av rødt produkt; sm.p. ca. 280°C (spaltn.); RF = 0,16 (kloroform/methanol 10:2 v/v).
2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinsyreanhydrid anvendt som utgangsmateriale,
ble fremstilt som følger: 0,5 g (0,95 mmol) 2-(l-tert.-butoxycarbonyl-lH-indol-3-yl)-3-[l-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-N-methyl-maleinimid og 50 ml av en 10% løs-ning av kaliumhydroxyd i methanol/vann (1:1 v/v) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avkjøl-ing ble reaksjonsblandingen forsiktig surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Den organiske fase ble vasket ut med vann og fordampet til tørrhet. Det røde residuum ble triturert med litt methanol/toluen, ble filtrert fra under sug og tørket ved 80°C. Det ble erholdt 0,34 g (79,5% av teoretisk) av et mørkerødt produkt;
sm.p. 232-234°C (spaltn.).
2-(l-tert.-butoxycarbonyl-lH-indol-3-yl)-3-[l-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-N-methyl-maleinimid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av 0,9 g (2,03 mmol) 2-(1-tert.-butoxycarbonyl-lH-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid (Tetrahedron, 44, 2887/1988), 0,3 g kaliumcarbonat og 0,3 g (2,4 mmol) 3-dimethylaminopropylklorid i 10 ml aceton ble omrørt i 12 timer ved omgivende temperatur og i 8 timer under til-bakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Det røde ekstrakt ble fordampet og residuet flashkromatografert på silicagel (Merck type 7734) under anvendelse som eluerings-
middel av en blanding av toluen/ethanol (10+1,5 v/v). Det ønskede produkt ble erholdt i form av en rød olje og ble anvendt som sådan i den ovenfor angitte reaksjon. Utbytte 0,8 g (74% av teoretisk); RF = 0,20 (toluen/ethanol 1:2 v/v).
Eksempel 3
2-( 5- hydroxy- lH- indol- 3- yl)- 3-( 1H- indol- 3- yl)- maleinimid
0,15 g (0,34 mmol) 2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid og 4,0 g (34 mmol) pyridinium-hydroklorid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære i 1 time ved 150°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med isvann og ekstrahert med etheracetat. Den organiske fase ble vasket ut med vann og fordampet til tørr-het. Det faste residuum ble triturert med litt vann, ble filtrert fra under sug og tørket i vakuum ved 0,1 torr og
80°C. Det ble erholdt 85 mg (73% av teoretisk) av mørkerødt produkt; sm.p. 200-205°C; RF = 0,29 (toluen/ethanol 10:2 v/v) .
Eksempel 4
2-( 5- benzyloxy- 1H- indol- 3- yl)- 3-( 1H- indol- 3- yl)- maleinimid
0,7 g (1,6 mmol) 2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)-maleinsyreanhydrid og 9,5 g ammoniumacetat ble oppvarmet til 140°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen omrørt med vann, det erholdte bunnfall ble filtrert fra med sug, ble grundig vasket ut med vann og tørket i vakuum ved 0,1 torr og 80°C. Det ble erholdt 0,54 g (78% av teoretisk) av orangefarget produkt; sm.p. 308-312°C; RF= 0,29 (hexan/ethylacetat 1:1 v/v).
2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)-male-insyreanhydrid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av 1,0 g (1,83 mmol) 2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(1-tert.-butoxy-carbonyl-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid i 100 ml 10% kaliumhydroxydløsning (methanol/vann 1:1 v/v) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøl-ing i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen forsiktig surgjort med halvkonsentrert saltsyre, hvorved et rødt bunnfall ble dannet. Bunnfallet ble filtrert fra under sug, ble vasket grundig ut med vann og tørket i luften. Det ble erholdt 0,7 g (87% av teoretisk) av orangefarget produkt; sm.p. 236°C; RF = 0,43 (hexan/ethylacetat 1:1 v/v).
2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(1-tert.-butoxycar-bonyl-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En løsning av 20 mmol
ethylmagnesiumbromid i 30 ml tetrahydrofuran ble blandet med en løsning av 4,46 g (20 mmol) 5-benzoxyindol i 20 ml tetra-hydrof uran. Reaksjonsblandingen ble opprettholdt ved 50°C i 1 time, og i løpet av 1 time ble en løsning av 3,0 g (7,4
mmol) 2-brom-3-[1-tert.-butbxycarbonyl-lH-indol-3-yl]-N-methylmaleinimid (Tetrahedron, 44, 2887/1988) i 40 ml tetra-hydrof uran dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer, fikk avkjøles og ble deretter spaltet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med ethyl-
acetat, den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble flashkromatografert på silicagel (Merck type 7734) under anvendelse av diklormethan som elueringsmiddel. Etter eluering av uomsatt utgangsmateriale ble det ønskede produkt erholdt ved fordampning av de egnede fraksjoner og omrøring av det røde residuum med litt toluen. Det ble erholdt 1,3 g (32% av teoretisk) av røde krystaller med smp. 123°C.
Eksempel 5
2, 3- bis-( 5- methoxyrlH- indol- 3- yl)- maleinimid
En løsning av 22 mmol ethylmagnesiumbromid i 30 ml tetrahydrofuran ble blandet ved omgivende temperatur med en løsning av 2,8 g (19 mmol) 5-methoxyindol i 50 ml toluen og ble omrørt i 1 time ved omgivende temperatur. Under en nitrogenatmosfære ble deretter dråpevis tilsatt en løsning av 1,5 g (5,8 mmol) dibrommaleinimid i 20 ml tetrahydrofuran/50 ml toluen, og blandingen ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 20 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen spaltet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, produktene ble ekstrahert med ethylacetat, og den organiske fase ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning ble det erholdte, røde residuum triturert med litt methanol, og det utfelte, røde produkt ble filtrert fra under sug og tørket i vakuum ved 0,1 torr og 100°C. Det ble erholdt 0,9 g (36% av teoretisk) av røde krystaller;
sm.p. 336°C (spaltn.); RF = 0,30 (toluen/ethanol 10:2 v/v).
Eksempel 6
2-( lH- indol- 3- yl)- 3-( 5, 6- methylendioxy- lH- indol- 3- yl)-maleinimid
0,8 g (2,1 mmol) 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)-maleinsyreanhydrid sammen med 20 g ammoniumacetat ble oppvarmet i 1 time til 140°C (smeltn.). Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen blandet med vann, og det rødbrune, erholdte bunnfall ble filtrert fra under sug. For rensing ble dette kromatografert på silicagel med diklormethan/ethylacetat (3:1 v/v) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 0,40 g (45% av teoretisk) av 2-(lH-indol-3-yl)-
3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)—maleinimid i form av røde krystaller; sm.p. 150°C (spaltn.); RF = 0,4 (methylen-klorid/ethylacetat 3:1 v/v).
2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)-maleinsyreanhydrid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: 4,0 g (10,4 mmol) 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid sammen med en løsning av 160 g kaliumhydroxyd i 1600 ml vann ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Den opprinnelige røde suspensjon gikk deretter over i en brun løs-ning. Den fikk avkjøles, ble surgjort med konsentrert saltsyre, og det erholdte, røde bunnfall ble filtrert fra under sug. Det ble erholdt 3,40 g (88% av teoretisk) 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)-maleinsyre-anhydrid i form av klare, røde krystaller; sm.p. 200°C (spaltn.) etter omkrystallisasjon fra methanol; RF = 0,70 (diklormethan/ethylacetat 3:1 v/v).
2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: 8,06 g (50 mmol) 5,6-methylendioxyindol ble oppløst i 400 ml toluen og ble blandet ved 60°C med 25 ml av en 2M løsning av ethylmagnesiumbromid i tetra-hydrof uran (Aldrich). Etter 1 time ved 60°C ble en løsning av 8,1 g (20 mmol) 2-brom-3-(1-tert.-butyloxycarbonyl-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid i 100 ml toluen dråpevis tilsatt, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjøling til omgivende temperatur ble hydrolyse utført ved tilsetning av 100 ml mettet, vandig ammon-iumkloridløsning. Den organiske fase ble fraskilt, den vandige fase ble rystet ut med ethylacetat, residuene ble opp-løst i ethylacetat, de kombinerte, organiske faser ble tørket og fordampet, og residuet ble kromatografert på 600 g silicagel med diklormethan/ethylacetat (3:1 v/v) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 3,75 g 5,6-methylendioxyindol; sm.p. 104-106°C, 0,55 g 2-brom-3-(lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid og 7,27 g (94% av teoretisk) 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid i
form av røde krystaller; sm.p. 140°C (spaltn.); RF = 0,6 diklormethan/ethylacetat 3:1 v/v).
Eksempel 7
2-( lH- indol- 3- yl)- 3-( 5, 6- dimethoxy- lH- indol- 3- yl)- maleinimid
3,0 g (7,72 mmol) 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-maleinsyreanhydrid sammen med 75 g ammoniumacetat ble oppvarmet til 140°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen blandet med 1,5 1 vann, og det mørke-røde bunnfall ble filtrert fra under sug. Det ble erholdt et råutbytte på 2,61 g. For rensing ble 1,75 g kromatografert på silicagel med diklormethan/ethylacetat (8:1 v/v) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 1,20 g 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid x 0,5 ethylacetat i form av mørkerøde krystaller; sm.p. 120°C (spaltn.); RF = 0,32 (diklormethan/ethylacetat 3:1 v/v). Utbytte 54% av teoretisk.
2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-maleinsyreanhdyrid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: 10 g (25 mmol) 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter i 4000 ml 10% vandig kaliumhydroxydløsning. Den opprinnelige røde suspensjon gikk derved over i en brun løsning. Etter avkjøling ble surgjør-ing utført med konsentrert saltsyre, og det erholdte røde bunnfall ble filtrert fra under sug. Bunnfallet ble oppvarmet i methanol og filtrert. Det ble erholdt 8,46 g 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-maleinsyre-anhydrid (87,6% av teoretisk) i form av mørkerøde krystaller; sm.p. ca. 320°C (spaltn.); RF = 0,50 (diklormethan/ ethylacetat 3:1 v/v).
2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: 22,15 g (0,125 mol) 5,6-dimethoxyindol ble opp-løst i 1000 ml toluen og ble blandet ved 40°C med 62,5 ml av en 2M løsning av ethylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran
(Aldrich). Etter 1 time ved 60°C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 20,26 g (0,05 mol) 2-brom-3-(1-tert.-butylcarbon-yl-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid i 250 ml toluen, etterfulgt av oppvarming under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Etter avkjøling ble hydrolyse utført ved,tilsetning av en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid. Det røde, dannede bunnfall ble filtrert fra og kromatografert på silicagel med diklormethan/ethylacetat (10:1 v/v) som elueringsmiddel. Det ble erholdt 6,51 g 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid (32% av teoretisk) i form av røde krystaller; sm.p. 258°C; RF = 0,44 (diklormethan/ethylacetat 3:1 v/v) og 7,17 g (ca. 35% av teoretisk) av røde krystaller av den samme, men svakt forurensede forbindelse; sm.p. 250-254°C.
Eksempel 8
2, 3- bis-( 5, 6- methylendioxy- lH- indol- 3- yl)- maleinimid
6,44 g (40 mmol) 5,6-methylendioxyindol ble oppløst i 300 ml vannfritt toluen og ble blandet dråpevis ved 60°C med 20 ml av en 2M løsning av ethylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (Aldrich). Etter endt tilsetning ble det dråpevis tilsatt en løsning av 1,7 'g (6,67 mmol) dibrommaleinimid i 50 ml toluen med tilsetning av den minimale mengde av tetrahydrofuran som var nødvendig for oppløsning, og blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen blandet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med toluen og en gang med ethylacetat. De kombinerte, organiske faser ble tørket, rotasjonsfordampet og kromatografert i silicagel (elueringsmiddel: diklormethan/ethylacetat 30:1 v/v). Det ble erholdt 1,27 g (56% av teoretisk) 2-brom-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid; sm.p. ca. 185°C (spaltn.); RF = 0,50 (diklormethan/ethylacetat 3:1 v/v) og 0,63 g (22,5% av teoretisk) 2,3-bis-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid i form av røde krystaller; sm.p. ca. 270°C (spaltn.), etter omkrystallisasjon fra pro-
panol; RF = 0,36 (diklormethan/ethylacetat 3:1 v/v).
På analog måte med eksempel 1 til 8 og de andre frem-gangsmåtene som beskrevet der, ble det erholdt: 9.) 2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-propyl )-lH-indol-3-yl]-maleinimid, 188-189°C; 10. ) 2-[5-benzyloxy-l-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl ]-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid, 2 40-214°C; 11. ) 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-di-methylaminopropyl )-lH-indol-3-yl ]-maleinimid, 250-251°C; 12. ) (±)-2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-2-methoxypropyl)-lH-indol-3-yl]-maleinimid, 218°C, spaltn.; 13. ) 2-(lH-indol-3-yl)-3-[ 5-(3-dimethylaminopropyloxy)-lH-indol-3-yl]-maleinimid, 235°C; 14. ) 2,3-bis-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-maleinimid, 320°C, spaltn.; 15. ) 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-[5-fluor-l-(3-dimethyl-aminopropyl)-lH-indol-3-yl]-maleinimid, 283-285°C; 16. ) 2,3-bis-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-maleinimid, 130°C, spaltn.; 17. ) 2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-[ 5-benzyloxy-l-(3-dimethylaminopropyl-lH-indol-3-yl]-maleinimid, 277°C, spaltn.; 18. ) 2-(5-benzyloxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-maleinimid; 19. ) 2-[5-benzyloxy-l-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)-maleinimid, 181-182°C,; 20. ) 2,3-bis-(5-klor-lH-indol-3-yl)-maleinimid, 279-281°C, spaltn.; 21. ) 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)-3-[5-klor-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-lH-indol-3-yl]-maleinimid, 255-257°C, spaltn.; 22. ) 2,3-bis-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-maleinimid, 180°C, spaltn.; 23. ) 2-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-3-[5-methyl-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-lH-indol-3-yl]-maleinimid, 215°C; 24. ) 2,3-bis-(5-brom-lH-indol-3-yl)-maleinimid, 351°C; 25. ) 2- ( 5-brom-lH-indol-3-yl) -3-[ 5-brom-l- (3-dimethyl-aminopropyl )-1H-indol-3-yl]-maleinimid, 25 7-258°C; 26. ) 2-(lH-indol-3-yl)-3-[l-(3-dimethylaminoethyl)-lH-indol-3-yl]-maleinimid, lyserøde krystaller, 246-248°C, spaltn., fremstilt ved fremgangsmåte C; 27. ) 2-(lH-indol-3-yl)-3-[l-(3-(l-piperidino)-propyl)-lH-indol-3-yl]-maleinimid, lys orange krystaller, 204°C, fremstilt ved fremgangsmåte C; 28. ) 2-(lH-indol-3-yl)-3-[ 1-(3-(4-morfolino)-propyl)-lH-indol-3-yl]-maleinimid, lys orange krystaller, 285-287°C, spaltn., fremstilt ved fremgangsmåte C; 29. ) 2-[l-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid, lys orange krystaller, 241-242°C, spaltn., fremstilt ved fremgangsmåte C; 30. ) (i)-2-[l-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid, mørkerøde krystaller, 158°C, fremstilt ved fremgangsmåte C ved anvendelse av 1,l-diethyl-3-hydroxyazetidinium-klorid som alkyleringsmiddel; 31. ) 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-propyl ) -lH-indol-3-yl ] -maleinimid , lys orange krystaller, 224-225°C, fremstilt ved fremgangsmåte C ved anvendelse av SEM beskyttende gruppe; 32. ) 2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-dimethylamino-propyl ) -lH-indol-3-yl ] -maleinimid, lyserøde krystaller, 234-236°C, fremstilt ved fremgangsmåte B under anvendelse av SEM beskyttende gruppe; 33. ) (t)-2-[l-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid, mørkerøde krystaller, 135°C, fremstilt ved fremgangsmåte B under anvendelse av BOC beskyttende gruppe og epibromhydrin som alkyleringsmiddel; 34. ) 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(4-morfolino)-propyl)-lH-indol-3-yl ]-maleinimid og 35. ) 2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-(4-morfolino)-propyl)-lH-indol-3-yl ]-maleinimid, som regioisomer blanding 1:1, orange krystaller, 132-135°C, fremstilt ved fremgangsmåte B under anvendelse av BOC beskyttende gruppe; 36. ) (±)-2-[l-(3-ethoxy-2-hydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid, mørkerøde krystaller, 130-134°C, fremstilt ved fremgangsmåte B under anvendelse av BOC beskyttende gruppe og epibromhydrin som alkyleringsmiddel; 37. ) (<±>)-2-[l-(2-hydroxy-3-(l-piperidino)-propyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl-maleinimid, mørkerøde krystaller, 142°C, spaltn., fremstilt ved fremgangsmåte B ved anvendelse av BOC beskyttende gruppe og epibromhydrin som alkyleringsmiddel; 38. ) (-)-2-[1-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(1H-indol-3-yl)-maleinimid og 39. ) (-)-2-[l-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-maleinimid, som regioisomer blanding 4:1, mørkerøde krystaller, over 150°C, spaltn., fremstilt ved fremgangsmåte B under anvendelse av BOC beskyttende gruppe og 1,1-diethyl-3-hydroxyazetidiniumklorid som alkyleringsmiddel; 40. ) 2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-(1-piperidino)-propyl)-lH-indol-3-yl]-maleinimid, 257-258°C, og med 41. ) 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(1-piperidino)-propyl)-lH-indol-3-yl]-maleinimid, som regioisomer blanding 1:1, orange krystaller, 150°C, fremstilt ved fremgangsmåte B under anvendelse av BOC beskyttende gruppe; 42. ) 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(5,6-dimethoxy-l-methyl-lH-indol-3-yl)-maleinimid, lyserøde krystaller, 165-166°C, fremstilt ved fremgangsmåte A; 43. ) 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl] - 3-{LH-indol-3-yl) -maleinimid og 44. ) 2-[l-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid, som regioisomer blanding 3:2, lyserøde krystaller, 206-208°C, spaltn., fremstilt ved fremgangsmåte B under anvendelse av BOC beskyttende gruppe; 45. ) 2-[l-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid og 46. ) 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid, som regioisomer blanding 3:1, lyserøde krystaller, 185-190°C, f remstilt ved fremgangsmåte B. 47. ) 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid og 48. ) 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-6-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid, som regioisomer blanding 5:1, røde krystaller, 176-182°C, fremstilt ved fremgangsmåte B. 49. ) 2-[5-fluor-1-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid og 50. ) 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-propyl)-lH-indol-3-yl ]-maleinimid, som regioisomer blanding 3:1, 230-235°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(lH-indol-3-yl)-maleinimidderivater som er 2-(lH-indol-3-yl)-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid, 2-(5-hydroxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)-maleinimid, 2,3-bis(5-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-lH-indol-3-yl)-maleinimid, 2,3-bis-(5,6-methylendioxy-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-propyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid, 2-[5-benzyloxy-l-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-di-methylaminopropyl )-lH-indol -3 -yl] maleinimid, (±)-2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-2-methoxypropyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid, 2- (lH-indol-3-yl) -3- [ 5- (3-dimethylaminopropyloxy) -1H-indol-3-yl]maleinimid, 2,3-bis-(5-fluor-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-[5-fluor-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-lH-indol-3-yl] maleinimid, 2,3-bis-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-benzyloxy-lH-indol-3-yl)-3-[5-benzyloxy-l-(3-di-methylaminopropyl )-lH- indol -3 -yl] maleinimid, 2-[5-benzyloxy-l-(3-dimethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(l-methyl-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2,3-bis-(5-klor-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)-3-[5-klor-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid, 2,3-bis-(5-methyl-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-methyl-lH-indol-3-yl)-3-[5-methyl-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-lH-indol-3-yl]maleinimid, 2,3-bis-(5-brom-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-brom-1H-indol-3-yl)-3-[5-brom-1-(3-dimethy1-aminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(2-dimethylaminoethyl) -1H-indol-3-yl]maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(1-piperidino)propyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(4-morfolino)propyl )-lH-indol-3-yl]maleinimid, 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid, (±)-2-[1-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[1- (3-dimethylamino-propyl )-lH-indol-3-yl]maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-dimethylamino-propyl )-1H-indol-3-yl]maleinimid, (±)-2-[1-(2,3-dihydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)-3-[l-(3-(4-morfolin)-propyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-(4-morfolin)-propyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid, (±)-2-[1-(3-ethoxy-2-hydroxypropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, (±)-2-[l-(2-hydroxy-3-(l-piperidin)propyl)-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, (±)-2-[1-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, (±)-2-[l-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)maleinimid, 2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-(1-piperidino)-propyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid, 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(1-piperidino)-propyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid, 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-3-(5,6-dimethoxy-1-methy1-1H-indol-3-yl)maleinimid, 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-3-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-[5-fluor-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-propyl )-lH-indol-3-yl]maleinimid, 2-[l-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(6-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-6-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)maleinimid, 2-[l-(3-diethylaminopropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleimid, 2-(5-brom-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)maleimid, 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-(lH-indol-3-yl)maleimid, 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-5-fluor-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleimidhydroklorid, (±)-2-[1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-methoxy-lH-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleimid, og (±)-2-[l-(3-ethoxy-2-hydroxypropyl)-5-methoxy-1H-indol-3-yl]-3-(lH-indol-3-yl)maleimid, karakterisert ved at enten A) et dibrommaleinimid av generell formel II hvori Z er en egnet beskyttende gruppe som kan avspaltes, omsettes på kjent måte med et indol Grignard-reagens av generell formel (A) hvori R<7>, R<8>, R<9> og R<10> uavhengig av hverandre, svarer til de substituenter som er angitt i de ovenfor angitte forbindelser, og at det erholdte produkt av generell formel III hvori R<1> er et hydrogenatom, eventuelt alkyleres ved indol-nitrogenet med et alkyleringsreagens av generell formel R<1->X, hvori med unntak av hydrogen, R<1> er de tilsvarende substituenter i de ovenfor angitte forbindelser, men inneholder ikke en funksjonell gruppe som ville forstyrre den etterfølgende reaksjon, og X er en gruppe som lett kan spaltes av, f.eks. et klor- eller bromatom, under dannelse av et produkt av generell formel III, men hvori R<1> er forskjellig fra et hydrogenatom, hvorpå forbindelsen av generell formel III deretter omsettes med et indol Grignard-reagens av generell formel (B) hvori R<3>, R<4>, R<5> og R<6> uavhengig av hverandre svarer til de substituenter som er angitt i de ovenfor angitte forbindelser, og deretter eventuelt alkyleres med et alkyleringsmiddel av generell formel R<2->X, hvori med unntak av hydrogen R2 er de tilsvarende substituenter i de ovenfor angitte forbindelser, men inneholder ikke en funksjonell gruppe som ville forstyrre den etterfølgende reaksjon, og X har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av en forbindelse av generell formel IV hvoretter den substituerte imidgruppe omdannes til en usubstituert imidgruppe av forbindelsen av generell formel I; eller B) en forbindelse av generell formel V hvori R3, R<4>, R<5> og R6 har de ovenfor angitte betydninger og S og Z er egnede beskyttende grupper som kan spaltes av, omsettes med et indol Grignard-reagens av generell formel (B) hvori R<3>, R<4>, R<5> og R6 har de ovenfor angitte betydninger bortsett fra hydroxyl eller acyloxy, og eventuelt deretter alkyleres med et alkyleringsmiddel av generell formel R<2->X, hvori R<2 >har den ovenfor angitte betydning bortsett fra hydrogen, men inneholder ikke en funksjonell gruppe som ville forstyrre den etterfølgende reaksjon, og X har den ovenfor angitte betydning, under dannelse av en forbindelse av generell formel VI hvoretter den beskyttende indolgruppe omdannes til en fri indolgruppe, og den substituerte imidgruppe omdannes til en usubstituert imidgruppe av en forbindelse av generell formel I, hvori R<1> er et hydrogenatom og R til R har de ovenfor angitte betydninger; eller C) et dibrommaleinimid av generell formel II hvori Z er en beskyttende gruppe som kan spaltes av, omsettes med et overskudd av et indol Grignard-reagens av generell formel (A) hvori R<7>, R<8>, R<9> og R10 har de ovenfor angitte betydninger, bortsett fra hydroxyl eller acyloxy, og at det erholdte produkt av generell formel VII eventuelt alkyleres på indolnitrogenatomet med et alkyleringsmiddel av generell formel R<*->X, hvori med unntak av hydrogen, R<1> har de ovenfor angitte betydninger, men inneholder ikke en funksjonell gruppe som vil forstyrre den etterfølgende reaksjon, og X er en gruppe som lett kan fjernes, slik som klor-eller bromatom, under dannelse av en forbindelse av generell formel VIII hvori R<1> er forskjellig fra et hydrogenatom, R<2> er et hydrogenatom og R<7> til R<10> har de ovenfor angitte betydninger med unntak av hydroxyl og acyloxy, og at gruppen Z avspaltes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(5-fluor-lH-indol-3-yl)-3-[5-fluor-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-lH-indol-3-yl]maleinimid, eller 2-(5-klor-lH-indol-3-yl)-3-[5-klor-l-(3-dimethyl-aminopropyl )-lH-indol-3-yl]maleinimid, eller 2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(1-piperidino)propyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid, eller 2-[1-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid, eller 2- (lH-indol-3-yl) -3 - [ 5 -methoxy-1 - (3 -dimethylamino-propyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid, eller 2-(lH-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-l-(3-(1-piperidino) - propyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid, eller 2-(5-methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-(1-piperidino)-propyl)-lH-indol-3-yl]maleinimid, eller 2- [l-( 3-diethylaminopropyl )-5-methoxy-lH-indol-3-yl] - 3-(lH-indol-3-yl)maleinimid, eller 2-[l-(3-diethylaminopropyl)-lH-indol-3-yl]-3-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)maleinimid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(lH-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-maleinimid,
NO901989A 1989-05-05 1990-05-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimidderivater NO179748C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3914764A DE3914764A1 (de) 1989-05-05 1989-05-05 Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
DE19893942991 DE3942991A1 (de) 1989-12-27 1989-12-27 Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO901989D0 NO901989D0 (no) 1990-05-04
NO901989L NO901989L (no) 1990-11-06
NO179748B true NO179748B (no) 1996-09-02
NO179748C NO179748C (no) 1996-12-11

Family

ID=25880591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO901989A NO179748C (no) 1989-05-05 1990-05-04 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimidderivater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0397060B1 (no)
JP (1) JP2983248B2 (no)
KR (1) KR900018080A (no)
AT (1) ATE209202T1 (no)
AU (1) AU634541B2 (no)
CA (1) CA2015996C (no)
DE (1) DE59010927D1 (no)
DK (1) DK0397060T3 (no)
ES (1) ES2169719T3 (no)
FI (1) FI902251A0 (no)
HU (1) HU207727B (no)
IL (1) IL94274A0 (no)
NO (1) NO179748C (no)
NZ (1) NZ233560A (no)
PT (1) PT93947B (no)
YU (1) YU87990A (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ227850A (en) * 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
DE4005970A1 (de) * 1990-02-26 1991-08-29 Boehringer Mannheim Gmbh Neue trisubstituierte maleinimide, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US5292747A (en) * 1990-08-07 1994-03-08 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CA2046801C (en) * 1990-08-07 2002-02-26 Peter D. Davis Substituted pyrroles
GB9123396D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
EP0630241A1 (en) * 1992-03-20 1994-12-28 The Wellcome Foundation Limited Indole derivatives with antiviral activity
DE4243321A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Goedecke Ag Aminosäurederivate von Heterocyclen als PKC-Inhibitoren
US5405864A (en) * 1993-10-15 1995-04-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Chemotherapeutic maleimides
US5624949A (en) * 1993-12-07 1997-04-29 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
HUT69164A (en) * 1993-12-07 1995-08-28 Lilly Co Eli Improved process for producing bis-indolyl-maleimide derivatives
US5723456A (en) * 1993-12-07 1998-03-03 Eli Lilly & Company Therapeutic treatment for cardiovascular diseases
US5541347A (en) * 1993-12-07 1996-07-30 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
AU687909B2 (en) * 1993-12-07 1998-03-05 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5843935A (en) * 1993-12-07 1998-12-01 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
EP1449529B1 (en) * 1993-12-23 2010-01-27 Eli Lilly And Company Protein Kinase C Inhibitors
CN1106400C (zh) * 1994-05-09 2003-04-23 万有制药株式会社 抗肿瘤吲哚并吡咯并咔唑衍生物
US5491242A (en) * 1994-06-22 1996-02-13 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5481003A (en) * 1994-06-22 1996-01-02 Eli Lilly And Company Protein kinase C inhibitors
US5559228A (en) * 1995-03-30 1996-09-24 Eli Lilly And Company Synthesis of bisindolylmaleimides
JP4100708B2 (ja) * 1995-11-20 2008-06-11 イーライ リリー アンド カンパニー Ｎ，ｎ’−架橋ビスインドリルマレイミドの製造における新規中間体およびその用途
PE91598A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91698A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) * 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
SE9603283D0 (sv) * 1996-09-10 1996-09-10 Astra Ab New compounds
DE69727305T2 (de) * 1996-10-31 2004-06-24 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc., Fort Pierce Verwendung neurogen-entzuendungshemmender verbindungen und zusammensetzungen
EP1057484A4 (en) * 1998-02-23 2002-11-20 Sagami Chem Res INHIBITORS OF CELL DEATH
WO2000002857A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Bis-indole derivatives and their use as antiinflammatory agents
EP1152002A4 (en) * 1999-02-09 2002-04-17 Sagami Chem Res PYRROL DERIVATIVES AND CELL DEATH INHIBITORS
US6281356B1 (en) * 1999-12-22 2001-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
CA2308994A1 (en) * 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
US7129250B2 (en) 2000-05-19 2006-10-31 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective and anti-proliferative compounds
DE10109280A1 (de) * 2001-02-26 2002-09-05 Peter Mayser Indolderivate mit inhibitorischer Wirkung auf Proteinkinasen
TWI335221B (en) 2001-09-27 2011-01-01 Alcon Inc Inhibtors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) for treating glaucoma
DK1441737T3 (da) 2001-10-30 2006-11-13 Novartis Ag Staurosporin-derivater som inhibitorer af FLT3-receptor-tyrosinkinase-aktivitet
CA2393720C (en) 2002-07-12 2010-09-14 Eli Lilly And Company Crystalline 2,5-dione-3-(1-methyl-1h-indol-3-yl)-4-[1-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-1h-indol-3-yl]-1h-pyrrole mono-hydrochloride
JPWO2004091663A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 協和醗酵工業株式会社 神経再生薬
NZ560225A (en) 2005-02-09 2010-10-29 Arqule Inc Maleimide derivatives, pharmaceutical compositions and methods for treatment of cancer
CA2912546A1 (en) 2007-06-22 2008-12-31 Arqule, Inc. Compositions and methods for treatment of cancer
US8232285B2 (en) 2007-06-22 2012-07-31 Arqule, Inc. Quinazolinone compounds and methods of use thereof
JP5425060B2 (ja) 2007-06-22 2014-02-26 アークル インコーポレイテッド ピロリジノン、ピロリジン−２，５−ジオン、ピロリジンおよびチオスクシンイミド誘導体、癌の治療のための組成物および方法
US8193235B2 (en) * 2009-06-12 2012-06-05 University Of Kansas Compositions and methods for establishing and maintaining stem cells in an undifferentiated state
EP3741375A1 (en) 2014-07-17 2020-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating neuromuscular junction-related diseases
WO2016207366A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4785085A (en) * 1986-11-21 1988-11-15 Bristol-Myers Company Rebeccamycin analogs
NZ227850A (en) * 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders

Also Published As

Publication number Publication date
JP2983248B2 (ja) 1999-11-29
DE59010927D1 (de) 2002-01-03
PT93947B (pt) 1996-11-29
EP0397060B1 (de) 2001-11-21
AU634541B2 (en) 1993-02-25
DK0397060T3 (da) 2002-05-21
NO901989L (no) 1990-11-06
NZ233560A (en) 1992-01-29
HU902681D0 (en) 1990-09-28
CA2015996A1 (en) 1990-11-05
CA2015996C (en) 2001-08-28
ATE209202T1 (de) 2001-12-15
EP0397060A3 (de) 1992-01-02
NO901989D0 (no) 1990-05-04
EP0397060A2 (de) 1990-11-14
FI902251A0 (fi) 1990-05-04
NO179748C (no) 1996-12-11
HUT53902A (en) 1990-12-28
JPH02306974A (ja) 1990-12-20
ES2169719T3 (es) 2002-07-16
AU5466690A (en) 1990-11-08
PT93947A (pt) 1991-01-08
YU87990A (sh) 1992-07-20
KR900018080A (ko) 1990-12-20
IL94274A0 (en) 1991-03-10
HU207727B (en) 1993-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179748B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimidderivater
US5380746A (en) Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU638510B2 (en) Indole derivatives
US3275645A (en) N-(1-acyl-3-indolyl)-acids
KR100295128B1 (ko) 인돌로일구아니딘유도체
NO851862L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler
NO172540B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolderivater
Powers Chloroindoles1
CA2069857A1 (en) Substituted diaminophthalimides and analogues
Bremner et al. An iodoacetamide-based free radical cyclisation approach to the 7, 12-dihydro-indolo [3, 2-d][1] benzazepin-6 (5H)-one (paullone) system
NO323312B1 (no) 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
Tsuji et al. Oxidative cleavage reaction of 3-substituted indoles catalyzed by CuCl-pyridine complex under oxygen.
US5919946A (en) Synthesis of indolylmaleimides
DE3914764A1 (de) Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel
NO160612B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater.
US3976660A (en) Pyrrolidine derivatives
Somei et al. The Chemistry of Indoles. XXXIII.: Substituent Effect in Regioselective Metalation of 3-Indolecarbaldehyde and Syntheses of Indoles Carrying a Carbon Side Chain at the 4-, 5-, 6-, or 7-Position
EP0591058B1 (fr) Dérivés d&#39;Ellipticine à activité antitumorale
EP0680950A1 (en) Propenone derivative
Nagarathnam A facile synthesis of 3‐substituted indoles
Aoki et al. Convenient synthetic method for 3-(3-substituted indol-2-yl) quinoxalin-2-ones as VEGF inhibitor
EP2666772B1 (en) Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
US6248772B1 (en) Indoloylguanidine derivatives
US5859261A (en) Synthesis of indolylmaleimides
Kutschy et al. Synthesis of some analogs of indole phytoalexins brassinin and methoxybrassenin B and their positional isomers