SU731901A3 - Способ получени олеандомицинов - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу |получени  новых производных олеандомицина , обладающих ценными фарма кологическими свойствами. Цель изобретени  - получение . новых полезных соединений, расшир  щих арсенал средств воздействи  на живой организм, достигаетс  путем синтеза последних, Основанного на известной реакции восстановлени  эпоксидной группы 1. Описываетс  способ получени  ол домицинов общей формулы , где R, Rj,Rj, - водород или алканоил имеющий от 2 до 3 ат мов углерода, заключающийс  в том, что соединение общей формулы И Ста TjfiCHs), О. где К-Нд имеет приведенные выйе|значени , или его соль подвергают взаимодействию с хлоридом хрома in situ в среде, инертного органического растворител , в качестве которого обычно используют смешивающийс  с водой растворитель, например,ацетон,низший ал«аноил, тетрапидрофуоан или их смеси . Хлорид хрома получают in situхлористого хрома восстановлением. Фармацевтически пригодные присоединенные соли кислот полусинтетических олеандомицинов могут быть получены путем контактировани  раствора соединени  формулы I в растворителе, таком как ацетон, со стехиометркчески эквивалентным количеством минеральной кислоты, такой как хлористоводородна ; бромистоводородна , фосфорна  HJUi серна  кислоты; или органической кислоты, выбранной из группы, включающей аспаргиновую, лимонную, винную, глюконовую,  нтарную стеариновую кислоты или алкилсерную кислоту, такую как лаурилсерна  кислота . Соль осаждаетс  в виде осадка после реакции нейтрализации или,если необходимо, после частичного выпари-, вани  реакционного раствора. Продукт может быть извлечен путем фильтрации, центрифугировани  или лиофилизации.

Олендомициновые соединени   вл ютс  эффективными ингибиторами роста микроорганизмов и в особенности

грам-положительных микроорганизмов, Высока  активность против грам-полоительных микроорганизмов, демонстрируема  этими соединени ми, находитс  в некотором контрасте по отношению к меньшей активности против грам-отрицательных микроорганизмов. В проводимой далее таблице указаны данные, иллюстрирующие антибиотический спектр соединений,  вл ющихс  предметом насто щего изобретени 

в услови х in vitro (т.е. в пробирке ) . Испытани  проведены в соответ;:твии с методикой, основанной на использовании минимальных ингибиторных концентраций, разработанной Эриксоном и Шеррисом. Результаты даны в таблице.

- Грам-положительный. 4-- Грам-отрицательный. Способность олеандомицинов противосто ть инфекции в живом организме (т.е in vivo) установлена путем ввода подкожно и во внутрь мышам, зараженным золотистым стафилококком (Staph.aureus 01А005). Использу  методику испытаний, описанную Restema et al., установлено, что соединени , в особенности формул II и III, в которых R, Rj и Rg - каждый водоро оба они обеспечивают защиту от инфек ции, котора  по своей эффективности сравнима с защитой, обеспечиваемой природным олеандомицином. .. Дл  эффективного профилактическог и йротивоинфекционного использовани  в живом организме полусинтетические олеандомициновые соединени ,  вл ющиес  предметом изобретени ,, могут быть введены в чистом виде или в сочетании с фармакологическими пригодн лми носител ми как при подкожном парэнтеральном вводе, так и при приеме ;через рот. Выбор того или иного типа приема лекарства и его дозировк определ ютс  врачом, исход  из состо  ни  пациента. Однако обычна  дозировка дл  людей составл ет примерно от 500 до 2000 мг/день и предпочтительное коли чество приемов от одного до четырех раз. Однако эта дозировка может изме н тьс  в зависимости от веса пациента и может составл ть в общем случае от 10 до 40 мг на 1 кг живого веса в день. Дл  использований соединени , полученных по изобретению, они могут быть соединены с инертными фармацевтическими пригодными наполнител ми, такими как лактоза, маннитол (маннит) и крахмал. Эти препараты могут быть приготовлены в виде различных дозировок , т.е.в форме таблеток, капсул и т.д. Дл  парэнтереального применени  соединени  могут быть приготовлены вместе с инертныгли, парэнтерально пригодными носител ми, такими как вода,сол ной раствор, кунжутное (сезамовое) масло, пропиленгликоль и т.д. Пример 1. 8,8а-Деокси8 , 8а-метилен-2, 4-диацетилолеандомицин . Трёхгорлую колбу с круглым основанием емкостью 5 л загружают цинковой пылью в количестве 200 г и хлоридом ртути в количестве 20 г. После того, как твердые компоненты хорошо перемешаны , добавл ют 1 н. раствора сол ной кислоты в количестве 50 мл и смесь подвергают интенсивному перемешиванию в течение 15 мин. Верхний водный слой отдел ют и производ т добавление свежего однонормального раствора сол ной кислоты в количестве 500 мл и колбу помещают в атмо;сферу двуокиси углерода.Отфильтрованный раствор треххлористого хрома (в количестве 1 кг и 1300 мл одно- нормальной СОЛЯН.ОЙ кислоты) быстро добавл ют к амальгаме цинка. Смесь подвергают перемешиванию в атмосфере двуокиси углерода в течение 1 ч, за это врем  смесь окрашиваетс  в светло-голубой цвет, что свидетельствует о присутствии хлорида хрома (CrCI). Перемешивание прекращают спуст  1 ч и цинковую амальгаму подвергают осаждению в нижней части колбы.

Раствор 2,4-диацетилолеандомицина гидрохлорида .в количестве 500 г в ацетоне (3,5 л) и в воде (1,75 л) помещают в воронку с капельницей, присоединенную к трехгорлой колбе с круглым основанием емкостью 12 л, оснащен зой механической мешалкой. В эту колбу производ т добавление в атмосфере двуокиси углерода и при перемешивании раствора 2, 4-диацетилолеандомицина гидрохлорида и предварительно полученного раствора хлорида хрома. Растворы добавл ют одновременно с такой скоростью подачи,чтобы полностью вводить к одному и тому же моменту времени. Период ввода указанных растворов занимает примерно 12 мин. Спуст  35 мин после перемешивани  при комнатной температуре вода, в количестве 2 л и этилацетат также в количестве 2 л добавл ютс  к реакционной смеси и перемешивание продолжают в течение 15 мин, Этилацетатный слой отдел ют и промывают водой в количестве 1600 мл. Этилацетат далее отдел ют и водные экстракты смешивают и промывают свежим этилацетатом в количестве 2 л. Этилацетатный слой отдел ют и промывают водой в количестве 1,7 л. Органическую фазу отдел ют, водные экстракты смешивают и обрабатывают хлоридом натри ,в количестве 1500 г. Дополнительный этилацетат, который отдел ют вывод т с помощью сифона и смешивают с другими этилацетатными экстрактами Воду добавл ют к соединенным этилацетатным экстрактам, и величину водородного показател  рН .довод т до 8,5 добавлением бикарбоната натри . Органический слой отдел ют промывают водой, насыщенным хлоридом натри  и сушат безводным сульфатом натри . Фильтраци  и выпаривание растворителей при пониженном давлении позвол ет получить белый твердый продукт , который кристаллизуют,из смеси этилацетат - гептана в результате . получают соединение в количестве 237 г; т.пл. 184-186°С.

Вычислено, % : С 61,96; Н 8,67; N 1,85.

Найдено, % : С 61,78; Н 8,54, N 1,87.

С помощью аналогичной методики . могут быть получены другие 2, 4-ациловые э.фиры 8, 8а-метиленолеандомицина из соответствующих 2, 4-ациловь1х эфиров природных эпоксидных соединений , имеющих от двух до трех атомов углерода в ацильной группе.

Пример 2. 8,8а-Деокси-8,8аметилен-2 , 4, 11-триацетилолеандомицин .

Раствор 2,4J11-триацетилолеандомицина в количестве 500 г, в ацетоне (3,25 л) и воде (1,73 л) подвергают обработке раствором хлорида хрома, приготовленного в соответствии с методикой, описанной в примере 1 из треххлористого хрома (1000 г) цинковой пыли (200 г) и хлорида ртути (20 г), в атмосфере двуокиси углерода , как описано в примере 1. Конечные этилацетатные экстракты, в количестве 2500 мл подвергают концентрированию до 800 мл и производ т 0 добавление 3 объемов гептана и далее в течение ночи провод т процесс кристаллизации. В результате получают в виде двух порций соединение в количестве 426 г; т.пл.132-134 С. Вычислено,%: С 61,71; Н 8,46; N 1,76.

Найдено,%: С 61,59; Н 8,42;N 1,72.

Пример 3. 8,8а-Деокси-8,8аметилен-2-ацетйлолеандомицин .

Раствор 2-ацетилолеандомицина (29,2 г) в ацетоне в количестве 200 мл и воде (100 мл) подвергают перемешиванию с раствором хлорида хрома, полученного в соответствии с методикой, изложенной в примере 1 из треххлористого хрома (50 г) , цинковой пыли (10 г) и хлорида ртути (1 г) в атмосфере двуокиси углерода. Конечные этилацетатные экстракты подвергают концентрированию до получени  0 сухого продукта при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из эфира (пётролейного) с последующей рекристаллизацией из этилацетата - пётролейного эфира. В результате г получают соединение в количестве .8,4 г; т.пл. 183,5-185°С.

Вычислено,%: С 62,16; Н 9,02; N 1,95.

Найдено, % : С 61,97; Н 8,91; N 2,01.

С помощью аналогичной методики

получены другие 2-ациловые эфиры 8,8а-метиленолеандомицина из соответствующих 2-ациловых эфиров природного эпоксидного соединени ,содержащего от двух до трех атомов углерода в ацил-ьной группе.

Пример 4. 8,8а-Деокси-8,8аметиленолеандомицин .

Раствор олеандомицина (5 г) в воде

(25 мл) подвергают добавлению 1 н. сол ной кислоты с тем, чтобы довести величину рН 3,5, далее этот раствор смешивают с раствором хлорида хрома (полученного в соответствии с методикой , изложенной в примере 1, из

13 г треххлористого хрома, ё г цинковой пыли и 700 мг хлорида ртути). Этот процесс npOBOflHT.ja атмосфере двуокиси углерода. Примерно через половину последующей стадии переме .шивани  (общее врем  которой составл ет 45 мин) к смеси добавл ют ацетон в количестве 20 мл, перемешивани продолжают. Спуст  45 мин от начала перемешивани  при комнатной температуре производ т добавление метиленхлорида (100 мл). Величину рН довод т до 8,5 путем мСбавлени  8 н. раствора гидроокиси натри . Органическую фазу далее отдел ют, водный слой экстрагируют второй порцией метиленхлорида в количестве 100 мл.

Экстракты метиленхлорида подвер11 а .ют перемешиванию, промывают водой (в количестве 100 мл), насыщенным хлоридом натри  (200 мл) и сушат безводным сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из хлороформа путем вытеснени  гептаном и в результате получают соединение, указанное в названии, в количестве 2,28 г; т.пл.120-123°С.

Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР-,УФ- и ИКспектров .

Claims (3)

1. Способ получени  олеандомицинрв общей формулы I

ЖСНа)

В О

(I)

-OR,

ОСИ,

где R, R,R2, означает водород или члканоил, имеющий от 2 до 3 атомов „глерода,

отличающийс  тем, что соединение общей формулы П

,0fOtiV

«оу.

0- п-О

.о.

т ORj

ОСНз

где R - Н имеет приведенные выше значени ,

или его соль подвергают взаимодействию с хлоридом хрома in situ в среде инертного органического растворител .

2.Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что в качестве инер-, тного органического растворител  примен ют растворитель, смешивающийс  с водой.

3.Способ по п.2, о тли ч а ющ и и с   тем, что в качестве смёши ,вающегос  с водой растворител  приме ,н ют ацетон, низший алканоил, тетрагидрофуран или их смеси.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

40 i- Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., 1973, т.1. с.116.