DE2631080C2 - Isocarbostyril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Isocarbostyril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
in der R der Isopropyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butylrest ist, sowie deren Säureadditionssalze.
2. 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid.
3. Verfahren zur Herstellung der Isocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1
oder der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isocarbostyril-Derivat der allgemeinen
Formel
OR1
Ν —CH3
(H)
in der R1
-CH2-CH-CH2
\ / O
oder sein funktionelles Äquivalent bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylamin der allgemeinen
Formel
NH3R
(ΠΙ)
worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und anschließend gewünschtenfalls
die dabei erhaltene freie Base durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in an sich
bekannter Weise in ihr Säureadditionssalz überfuhrt.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein Isocarbostyril-Derivat nach einem der Ansprüche 1 oder 2
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon in Kombination mit einem üblichen Träger-
und/oder Verdünnungsmittel.
Carbostyril-Derivate mit /i-Receptoren blockierender Wirkung werden im Journal of Medicinal Chemistry,
1974, Bd. 17, Nr. 5 beschrieben. Jedoch weisen diese Derivate eine unerwünschte sympathomimetische
Nebenwirkung ajf.
Durch die Errmdung werden Isocarbostyril-Derivate bereitgestellt, die ausgezeichnetejß-adrenerge Blocker
sind, ohne sympathomimetisch zu wirken.
Gegenstand der Erfindung sind Isocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel
OCH2CH(OH)CH2N-R
(D
N-CH3
-CH2CH-CH2
\ / O
in der R der Isopropy]-, sec-Butyl- oder tert.-Butylrest ist, sowie deren Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäßen Isocarbostyril-Derivate besitzen eine Antiarrhythmie-Aktivität bei gleichzeitig geringer
Toxizität und eignen sich daher für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzerkrankungen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Isocarbostyril-Derivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein
Isocarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel
OR1
(Π) ίο
in der R1
20
-CH2-CH-CH2 ;
oder ein funktionelles Äquivalent davon, wie z.B. -CH2-CH(OH)Ch2X, worin X ein Halogenatom darstellt,
bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
NH2R (UJ)
worin R die in Bezug auf die Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt.
Wenn zur Durchführung des Verfahrens ein Isocarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel II verwendet
wird, worin R1 -CH2CH(OH)CH2X (worin X ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise
Chlor, Brom und Jod darstellt) bedeutet, reagiert die Halogen enthaltende Verbindung entweder so wie
sie ist oder über die entsprechende Epoxidform der allgemeinen Formel II, worin R1
35
bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel III.
Ein Beispiel für die Isocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel II, die in dem Verfahren eingesetzt
werden können, ist 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyril; Beispiele für verwendbare Alkylamine der
allgemeinen Formel III sind Isopropylamin, tert.-Butylamin oder sec.-Butylamin.
Das Verfahren kann mit oder ohne organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol
und Äthanol, durchgeführt werden.
Die Menge der in dem Verfahren verwendeten Alkylamine der allgemeinen Formel III beträgt mindestens
1 Mol pro Mol des 4-substituierten Isocarbostyril-Derivats der allgemeinen Formel II, vorzugsweise wird das
Alkylamin in dem 3- bis 5fachen der Molmenge des Isocarbostyril-Derivats der allgemeinen Formel II verwendet.
Die Umsetzung kann bei jeder beliebigen Temperatur von Raumtemperatur bis zu erhöhten Temperaturen
durchgeführt werden und sie wird in der Regel bei einer Temperatur von 50 bis 1000C durchgeführt.
Bei Anwendung des vorstehend angegebenen Temperaturbereiches reicht eine Reaktionszeit von etwa 3 bis
etwa 10 Stunden aus.
Zum Isolieren eines Reaktionsproduktes aus dem bei der Umsetzung erhaltenen flüssigen Reaktionsgemisch
wird das Reaktionsgemisch beispielsweise destilliert, um das Lösungsmittel daraus zu entfernen, und der
Rückstand wird dann durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man das Reaktionsprodukt
in Form einer freien Base erhält. Die auf diese Weise isolierte freie Base kann gewünschtenfalls durch Behandlung
mit anorganischen Säuren, wie ChlorwasserstofTsäure und Schwefelsäure, oder organischen Säuren,
wie Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Maleinsäure, in das entsprechende Säureadditionssalz überführt werden.
Das Isocarbostyril-Derivat der allgemeinen Formel II, das in dem Verfahren verwendet wird, kann beispielsweise
hergestellt werden durch Umsetzung eines 4-Hydroxy-2-methyl-isocarbostyrils mit einem Epihalogenhydrin.
Das bei der Umsetzung in Form einer Mischung aus 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril und
4-(2-Hydroxy-3-halogen)propoxy-2-methyl-isocarbostyril anfallende Reaktionsprodukt kann als Ausgangsprodukt
für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden. Die Umsetzung von
4-Hydroxy-2-methyl-isocarbostyril mit dem Epihalogenhydrin wird in Gegenwart einer anorganischen oder
organischen Base, z.B. eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats, eines Alkalimetalls, eines Alkalimetallalkoholats,
von Pyridin oder Piperidin, ohne oder mit organischen Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkoholen,
wie Methanol und Äthanol, Äthern, wie Dioxan, Ketonen, wie Aceton und aromatischen Kohlenwasserstoffen,
wie Benzol, durchgeführt. Unterdiesen Lösungsmitteln werden niedere Alkohole, wie Methanol und
<o Äthanol, bevorzugt verwendet. Obgleich die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, wird die Umsetzung in
der Regel bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 40 bis 700C durchgeführt und bei Anwendung
eines solchen Temperaturbereichs reicht eine Reaktionszeit von 1 bis 7 Stunden aus.
Bei der klinischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise oral, rektal
oder durch Injektion in Form von einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Zubereitungen
(Arzneimitteln) verabreicht, die als aktiven Bestandteil mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung
der allgemeinen Formel I entweder in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen
nicht-toxischen Säureadditionssalzes, z. B. in Form des Hydrochlorids, Laciats, Oxalats, Succinats
oder Malats, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen (Arzneimittel), welche die erfindungsgemäße(n)
Verbindung(en) in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann die jeweils
ausgewählte Verbindung mit einem festen -,julverförmigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit,
einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminariapulver oder Zitruspulpenpulver, einem
Cellulosederivat oder Gelatine und einem Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolwachs,
gemischt und anschließend zu Tabletten gepreßt werden. Wenn beschichtete Tabletten
erwünscht sind, können die wie vorstehend beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung
überzogen werden, die beispielsweise Gummiarabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxid enthalten
kann. Alternativ können die Tabletten mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen
Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittelgemisch gelöst ist. Den Überzügen können
auch Farbstoffe zugesetzt werden, um Tabletten, die verschiedene aktive Verbindungen oder verschiedene
Mengen der aktiven Verbindung(en) enthalten, leicht voneinander unterscheidbar zu machen.
Die für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen (Arzneimittel) enthalten zweckmäßig 2 bis 50 Gew.-% aktive Substanz in Mischung mit 98 bis 50 Gew.-% eines festen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittels.
Die für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen (Arzneimittel) enthalten zweckmäßig 2 bis 50 Gew.-% aktive Substanz in Mischung mit 98 bis 50 Gew.-% eines festen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittels.
Bei den für die parenteral Verabreichung, beispielsweise durch Injektion, geeigneten Lösungen kann es
steh um wäßrige Lösungen eines wasserlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes der erfindungsgemäßen
Isocarbostyril-Derivate handeln, das vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis
10Gew.-% vorliegt. Bei dem Säureadditionssalz handelt es sich vorzugsweise um das Hydrochlorid. Diese
Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffer enthalten, und sie können zweckmäßig in Form von
verschiedenen Dosierungseinheitsampullen zubereitet werden.
Im folgenden wird die Herstellung der in den Beispielen verwendeten Ausgangsverbindungen beschrieben:
Herstellung von 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril
Eine Mischung aus 20 g 4-Hydroxy-2-methylisocarbostyril, 22 g einer 28%igen Lösung von Natriummethylat
in Methanol und 52,6 g Epichlorhydrin wurde 2 Stunden lang bei 50 bis 600C gerührt. Die flüssige Reaktionsmischung
wurde destiliert, um das Methanol und das Epichlorhydrin daraus zu entfernen, und der Rückstand
wurde in 100 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde filtriert, um die ungelösten Materialien daraus
zu entfernen, und dann wurde sie destilliert, um das Aceton daraus zu entfernen, wobei rohe Kristalle in der
Lösung ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt wurden. Das auf diese Weise erhaltene rohe 4-(2,3-Epoxy)-propoxy-3-methyl-isocarbostyril
(20,2 g) wurde in 30 ml Aceton gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde an einer mit Silicagel (100 g einer Teilchengröße von 0,063 bis 0,2 mm) gefüllten Säule unter Verwendung
von Aceton als Eluierungsmittel, chromatographiert. Die Eluatfraktionen wurden miteinander vereinigt und
eingeengt und dann mit 50 ml Äthylacetat behandelt. Dabei erhielt man 7,0 g weißes, amorphes, kristallines
4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril, F. 130 bis 132°C.
Elementaranalyse für CL,HL1NO,:
ber.: C 67,52 H 5,67 N 6,06%;
gef.: C 67,48 H 5,69 N 6,10%.
gef.: C 67,48 H 5,69 N 6,10%.
IR-Spektnim (Nujol): 1650, 1610, 1590, 1230, 760 cm'1.
NMR-Spektrum (in CDCI3) <5 ppm: 2,85 6 H, m CH2Y 3,55 6 H, s N-CH3Y 6,7 A H, s "
7,4-8,05 (3 H, m Arom.) und 8,4 (II!, m 8-H).
Herstellung von 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril
Eine Mischung aus 4,4 g 4-Hydroxy-2-methylisocarbostyril, 7,2 g Natriumcarbonatdecahydrat, 10 g Epichlorhydrin
und 50 ml Methanol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die flüssige Reaktionsmischung
wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt, wobei man 4,5 g 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyril
erhielt.
Beispiel 1
ιό Herstellung von 4-(3-lsopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-rnethylisocarbostyril-hydrochlorid
ιό Herstellung von 4-(3-lsopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-rnethylisocarbostyril-hydrochlorid
In einem geschlossenen Behälter aus rostfreiem Stahl wurden 10 g 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyril
und 11,7 g Isopropylamin eingeführt und 7 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Nach Beendigung der
Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung destilliert, um überschüssiges Isopropylamin daraus zu entfernen,
wobei 14,6 g eines zurückbleibenden öligen Produktes erhalten wurden.
Das dabei erhaltene ölige Produkt wurde in Benzol gelöst und die Lösung wurde an einer Silicagelsäule, die
mit 100 gSilicagel einer Teilchengröße von 0,063 bis 0,2 mm gefüllt war, absorbiert. Das Eluieren wurde zuerst
mit Benzol und dann mit 2% Methanol enthaltendem Benzol und mit 5% Methanol enthaltendem Benzol
durchgeführt. Die Eluate wurden miteinander vereinigt und dann destilliert, wobei die Lösungsmittel daraus
entfernt wurden, wodurch das Endprodukt in Form einer freien Base isoliert wurde. Zu der auf diese Weise
isolierten freien Base wurden 50 ml mit ChlorwasserstolTgas gesättigtem Äther zugegeben und die Mischung
wurde über Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen weißen amorphen Kristalle wurden mit Aceton gewaschen
und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 6,6 g4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid,
F. 183 bis I85°C, erhielt.
Elementaranalyse RJrCi6H22NiO3 · HCI:
ber.: C 58,8 H 7,09 N 8,57%; gef: C 58,7 H 7,00 N 8,60%.
IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1640, 1620, 1590, 770 cm '.
/ CH>\
NMR-Spektrum (in CD,OD) δ ppm: 1,45 (6 H, d —/ ),
V CH3/
O —
3,55 (3H, s N —CH3Y 3,95-4,6(511, m—O — CH2-CH-CH2-N-Y
3,55 (3H, s N —CH3Y 3,95-4,6(511, m—O — CH2-CH-CH2-N-Y
6,95 (\ H, s Ä H>\ und 7,3-8,4 (411, m Arom.).
2°
Beispiel 2
Herstellung von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid
Herstellung von 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbostyril-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 10,5 g 4-(2-3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril in 100 m! Methanol wurden 20 g
tert.-Butylamin zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde die Mischung destilliert, um überschüssiges tert.-Butylamin daraus zu entfernen, wobei
man 14,2 g eines zurückbleibenden öligen Produkts erhielt.
Das so erhaltene ölige Produkt wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde an einer Silicagelsäule,
die mit 100 g Silicagel einer Teilchengröße von 0,063 bis 2,0 mm gefüllt war, absorbiert. Das Eluieren wurde
zuerst mit Chloroform und dann mit 2% Methanol enthaltendem Chloroform und mit 5% Methanol enthaltendem
Chloroform durchgeführt. Die Eluate wurden miteinander vereinigt und dann destilliert, um die Lösungsmittel
daraus zu entfernen, wodurch das Endprodukt in Form einer freien Base isoliert wurde. Zu der so isolierten
freien Base wurden 50 ml von mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äther zugegeben, und die Mischung
wurde über Nacht stehen gelassen. Die ausgefallenen weißen, amorphen Kristalle wurden abfiltriert, mit
Äthylacetat gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, wobei man 7,3 g 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy^-methyl-isocarbostyril-hydrochlorid,
F. 122 bis 127°C, erhielt.
Elementaranalyse für Ci7H24N2O3 - HCl:
ber.: C 59,9 H 7,39 N 8,22%; gef.: C 59,95 H 7,31 N 8,20%.
IR-Spektrum (Nujol): 3300, 1640, 1620, 1590, 770 cm"1.
NMR-Spektrum (in CD3OD) δ ppm: 1,5
CH3
9H,s—C — CH3 CH3
3,55 (3H, s N—CH3Y 4,1-4,6 fsH, m —O — CH2-CH-CH2-N-Y
6,95 /1H, s *Λ und 7,4-8,4 (4 H, m Arom.).
6,95 /1H, s *Λ und 7,4-8,4 (4 H, m Arom.).
40
60
fis
Beispiel 3
Herstellung von 4-(3-sec.-Bulylarnino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril-hydrochlorid
Herstellung von 4-(3-sec.-Bulylarnino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril-hydrochlorid
In ein geschlossenes Gefäß aus rostfreiem Stahl wurden 4 g 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyril
und 7,56 g sec.-Butylamin eingeführt und die Mischung wurde 6 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde die flüssige Reaktionsmischung dann auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 behandelt
und anschließend gereinigt, wobei man 2,0 g weißes, amorphes, kristallines 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxyj-propoxy^-methylisocarbostyril-hydrochlorid,
F. 91-96°C, erhielt.
Elementaranalyse IUrCi7H24N2O, ■ HCI:
ber.: C 59,9 H 7,39 N 8,22%;
gef.: C 59,83 H 7,4 N 8,14%.
ber.: C 59,9 H 7,39 N 8,22%;
gef.: C 59,83 H 7,4 N 8,14%.
IR-Spektrum (Nujol): 3280, 1640, 1600, 780 cm '.
NMR-Spektrum (in CD1OD) δ ppm: 1,0 (l H, t
CH3
CH3
1 Λ (i LJ A y
C H
1,4/i? H, d-<^ Y 3,55(3H, s N-CH3Y 3,95-4,6
o—
s H, m—O — CH2-CH-CH2-N-Y 6,95 (\ H, s H\ und 7,4-8,4 (4 H, m Arom.).
/Vy/
Beispiel 4
Herstellung von 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril-hydrochlorid
Herstellung von 4-(3-sec.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril-hydrochlorid
Eine Mischung aus 6,0 g4-Hydroxy-2-methyl-isocarbostyril, 41 g Epichlorhydrin und 0,1 ml Piperidin wurde
3 Stunden lang auf 90 bis 1000C erhitzt. Die dabei erhaltene Reaktionsmischung wurde destilliert, um überschüssiges
Epichlorhydrin zu entfernen, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen. Bei der dabei
erhaltenen rohen kristallinen Masse (6,5 g) handelte es sich um eine Mischung aus 4-(2,3-Epoxy)propoxy-2-methyl-isocarbostyril
und 4-(2-Hydroxy-3-chlor)-propoxy-2-methyl-isocarbostyril (F. 133-137°C). 4,0 g dieser Mischung wurden auf die in dem obigen Beispiel 3 erwähnte Weise mit 7,56 g sec.-Butylamin umgesetzt,
wobei man 2,0 g 4-(3-sec.-ButyIamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methyl-isocarbostyriI erhielt.
Untersuchung der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die Antiarrhythmie-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach dem Verfahren von Sekiya
und Vanghan Williams, beschrieben im »Britisch Journal of Pharmacology«, 21,462 (1963), bestimmt und die
dabei erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend angegeben. In der folgenden Tabelle bedeuten »+++«, »++«,
daß die betreffende Verbindung bei einer Dosis von 1 mg/kg und 3 mg/kg wirksam war.
Erfindungsgemäße Antiarrhythmie-Aktivität
Verbindung
A
B ++
Zur Bedeutung von A, B und C vergl. Vergleichsversuch A.
Zur Bewertung der./f-adrenergen Blockierungswirkung der erfindungsgemäßen Isocarbostyril-Derivate der
allgemeinen Formel I im Vergleich zu Propranolol als Kontrollverbindung wurden Versuche durchgeführt, um
die antagonistische Reaktion gegenüber derjS-adrenergen stimulierenden Wirkung zu bestimmen, die auf die
Anwesenheit von Isoproterenol in isolierten Meerschweinchen-Atria und isolierten Meerschweinchen-Tracheen zurückzuführen war.
Unter Verwendung von mit Reserpin behandelten anästhesierten Ratten wurde auch die stimulierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf das Herzinnere bestimmt.
Zur Bestimmung der akuten Toxizität der erfindungsgemäßen Isocarbostyril-Derivate der allgemeinen
Formel I wurden ebenfalls Versuche durchgeführt, wobei die nachfolgend angegebenen LDso-Werte für die
erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden.
| If ff..-. |
Tabelle | jS-adrenergc Blocki (relative Stärke) |
orungswirkung | Innere llerzstimu- lierungswirkung |
LD41, (mg/kg. Maus, i.v.) |
| || | ErfindungsgcmäUc Verbindungen |
Atria ED51, |
Trachea Uh) |
||
| S.- W'· |
|||||
| 3.2 | 0.44 | 0 | 105 | ||
| !>■ | A | 2.5 | 0.52 | 0 | 119 |
| fe | B | 4.5 | 0.05 | 0 | 120 |
| I | C | 1 | 1 | 0 | 31 |
| I | Propranolol (Kontrollverbindung) |
||||
A = 4-(3-Iscpropylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-melliylisocarbostyrilliydrochlorid.
B = 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbost.\rilliydrochlorid.
C = 4-(3-sec-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbostyrilhydrochlorid.
B = 4-(3-tert-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbost.\rilliydrochlorid.
C = 4-(3-sec-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2-methylisocarbostyrilhydrochlorid.
Vergleichsversuch B
Im folgenden wird nochmals die^-adrenerge Blockierungswirkung der erfindungsgemäßen lsocarbostyril-Derivate
im Vergleich mit dem Handelsprodukt Propranolol untersucht, durch Bestimmung der antagonistischen
Reaktion gegenüber der jS-adrenergen stimulierenden Wirkung, die auf die Verabreichung von Isoproterenol
an Beagelhunde auf peroralem Wege zurückzuführen war.
Bei der Bestimmung der akuten Toxizität (LD 50) der erfindungsgemäßen lsocarbostyril-Derivate A bis C
wurde festgestellt, daß diese nicht bestimmt werden konnte, da sich die Versuchstiere vorher erbrachen, wenn
ihnen die erfindungsgemäßen Verbindungen in großen Dosen verabreicht wurden.
Die bei den Versuchen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Erfindungsgemäße
Verbindung
Verbindung
Verabreichte
Dosis
Dosis
(mg/kg, p.o.)
Ö-Blockierungsaklivitäl (in %) nach*)
6 Std.**)
Dosis, die zum Erbrechen führte
(mg/kg, p.o.)
Propranolol
1,0
0,2
0,2
1,0
0,2
0,2
1,0
0,2
0,2
1,0
0,2
0,2
78 48 81 69
70 52
76 12
83 62 86 78 84 56
77 23
200 300 200
*) !nhiöicrung der durch Isoprotereno! hervorgerufenen Erhöhung der Herzfrequenz (in %).
**) Zeit (in Stunden) nach Verabreichung der Verbindung.
**) Zeit (in Stunden) nach Verabreichung der Verbindung.
Die vorstehend wiedergegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, verglichen
mit dem Handelsprodukt, eine starkejß-adrenerge Blockierungswirkung aufweisen, wenn sie in Dosen (ED 50)
von 0,2 und 1,0 mg/kg peroral verabreicht werden.
Aus den in der letzten Spalte angegebenen Ergebnissen ergibt sich, daß die Toxizität (LD 50), die wegen
des auftretenden Erbrechens nicht ermittelt werden konnte, in jedem Fall so hoch lag, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen gefahrlos verabreicht werden können.
Vergleichsversuch C
1. Untersuchungsmethode (nach Brit J. Pharmac. 66, 409-418 (1979)
1. Untersuchungsmethode (nach Brit J. Pharmac. 66, 409-418 (1979)
Hunde wurden mit Urethan-Chloralose anaesthesiert. Der Luftwegwiderstand wurde mit einem Atem-Strömungsgerät
zweimal, vor der Verabreichung und 10 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden
Verbindungen, gemessen. Die Ergebnisse wurden als Ausmaß der Änderung der Werte vor der Verabreichung
dargestellt
2. Ergebnisse
Probe Dosis (;ig/kg. i.v.) Ausmaß der Zunahme
des Luitweg-Widerslandes
ErfindungsgemiiBe Verbindung B 100 2,06 ± 0,55
Vergleichsverbindung 100 10,78 ± 1,00
5-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy)-propoxy-10 3,4-dihydro-carbostyril-hydrochlorid
(Japan J. Pharmacol. 24. 853-861 (1974)
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die bekannte Verbindung eine fünffach stärkere Steigerung
des Lultwegwiderstandes im Vergleich mit der erfindungsgemäßen Verbindung bewirkt.
Claims (1)
1. Isocarbostyril-Derivate der allgemeinen Formel
H
OCH2CH-CH2N-R
OCH2CH-CH2N-R
OH N-CH3
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| US05/751,522 US4129565A (en) | 1975-07-11 | 1976-12-16 | Isocarbostyril derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB29335/75A GB1501149A (en) | 1975-07-11 | 1975-07-11 | Isocarbostyril derivatives |
Publications (2)
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|---|---|
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Family
ID=10289929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2631080A Expired DE2631080C2 (de) | 1975-07-11 | 1976-07-09 | Isocarbostyril-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Country Status (3)
| Country | Link |
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-
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Also Published As
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