DE1793364A1 - Basische alpha-Nortricyclyl-(3)-benzyl-aether,ihre quartaeren Salze und N-Oxide und pharmazeutische Produkte hieraus - Google Patents

Basische alpha-Nortricyclyl-(3)-benzyl-aether,ihre quartaeren Salze und N-Oxide und pharmazeutische Produkte hieraus

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DE1793364A1 DE19681793364 DE1793364A DE1793364A1 DE 1793364 A1 DE1793364 A1 DE 1793364A1 DE 19681793364 DE19681793364 DE 19681793364 DE 1793364 A DE1793364 A DE 1793364A DE 1793364 A1 DE1793364 A1 DE 1793364A1
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Norbert Prof Dr Med Brock
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

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Description

Neue, vollständige für den Druck der Offenlegungsschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen
Aktenzeichen: P 17 93 364.1-42
Anmelder: Asta-Werke AG, Chemische Fabrik 4812 Brackwede (Westf.)
Basischeod-Nortricyclyl-(3)-benzyl-äther, ihre quartären Salze und N-Oxide und pharmazeutische Produkte hieraus
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
O-alk-A
in welcher H^ Wasserstoff, ein Halogenatom, ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe oder ein niedrigmolekularer Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rp Wasserstoff, ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Ä" thinylgruppe, -alk- die Gruppe -OHq-J-CJH5CHo- oder -CH- und A der
Heat der Formel CHx
ORtQiNAL INSPECTED
-OH
Γ /
OH H"
H"
worin R* und R^ niedere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder.zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, der Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidino-Rest sind und Rg ein Wasserstoffatom
oder eine Methyl- oder Äthylgruppe ist,
oder A
der Rest oder der Rest
worin Hr ein niederer Alkylrest mit Λ bis Ψ Kohlenstoffatomen ist,
und deren Säureadditionssalze,, quartäre Ammoniumsalze und N-Oxide wertvolle Eigenschaften, insbesondere als therapeutisch wirksame Verbindungen haben.
Als Säureadditionssalze kommen insbesondere diejenigen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren in Frage.
Als quarbäre Salze Kommen insbesondere diejenigen in Frage, die sich von Alkylhalogeniden, insbesondere Chloriden und Bromiden, und Alkylsulfaten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
109885/1999
im Alkylrest ableiten.
Wegen ihrer besonders guten Eigenschaften sind diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen R. für ein Wasserstoffatom, das Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Methyl-, Methoxy- oder die Trifluormethylgruppe, R2 für Wasserstoff, die Methyl- oder Äthinylgruppe, -alk- für die Methylen- oder die Äthylen-Gruppe, R* und R^ für die Methyl- oder Äthylgruppe und H1- für die Methyl- oder Äthylgruppe stehen.
Als Säureadditionssalze kommen insbesondere diejenigen der Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, ß-Oxy-naphthoesäure und Embonsäure in Betracht. Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken spasmolytisch und - sofern es sich um tertiäre Amine handelt antiallergisch, antidepressiv und tremorhemmend.
Die Prüfung erfolgte am Meerschweinchendünndarm in situ nach N. BROOK, D. LORENZ und H. BARTLIKG, Arch. exp. Path. Pharmakol. 215, 512 - 524 (1952). Die Substanzen wurden intravenös appliziert. Als DE 75 wurde die Dosis bestimmt, welche die durch Neostigmin oder Bariumchlorid induzierten Spasmen um 75 % reduzierte.
109885/1999 ~V
a) Tertiäre Amine (Tabelle 1):
Im Vergleich mit dem analogen endocyclischen Produkt E wirken die erfindungsgemäßen Substanzen A und B drei- bis viermal so stark myotrop spasmolytisch (BaGl^-Spasmus). Die neurotrop spasmolytische Wirkung von B entsprach der des E, A wirkte viermal stärker (Neostigmin-Spasmus). Die noch mitgeführten Vergleichssubstanzen Avacan und Papaverin waren schwächer wirksam als A, B und E.
b) Quartäre Ammoniumbasen (Tabelle 2):
Die geprüften quartären Ammoniumbasen zeichneten sich durch besonders hohe spasmolytische Aktivität aus.
Bezüglich der neurotrop spasmolytischen Wirkung wurde das Vergleichspräparat Gicloniumbromid durch die erfindungsgemäße Verbindung 1 um 32 % und durch die -erfindungsgemäße Verbindung G um 93 % übertroffen.
Am Bariumchloridspasmus wirkte G doppelt so stark und F ui 25 /i stärker als Cicloniumbromid. Das noch zum Vergleich mitgeführte Methantelinbromid wurde von G sowohl in bezug auf muskulotrop als auch auf neurotrop spasmolytische Wirkung übertroffen. Auch bei F war die neurotrop spasmolytische Wirkung deutlich stärker als die des Methant elinbromid.
109885/1999
.Ai- ;>: ;*f SAD ORIGINAL
Tabelle 1: Spasmolytische Wirkung von .tertiären Aminen
Präparat Neostigmin-Spesmus mg/kg pmol/kg Relative Wirksam
keit 024.002 =
1,00 bezogen auf		 ymol/kg BaGIp-Spasmus DE 75 pmol/kg Relative Wirksam
keit 024.002 =
1,00 bezogen auf		 pmol/kg
A 5212 DE 75 Q, 74 2,48 mg/kg 4,03 mg/kg 2,40 mg/kg 4,17
B 5237 2,89 9,22 4,73 1,08 0,72 3,17 4,86 3,15
C Papaverin 13,9 55,8 1,21 0,18 0,99 69 3,54 0,14
D Avacan 4,1 10,4 0,19 0,96 26 18,6 0,13 0,54
E 024.002 3,5 10,0 0,85 1,00 7,3 10,0 0,43 1,00
1,00 3,5 1,00
+) nach Injektion bei allen Dosen z. T. schwere Atemstörungen
iO OJ OJ
Tabelle 2: Spasmolytische Wirkung von quartären Ammoniumbasen
O S ©
O CD OO 00
CD CD
ca
Präparat Neostigmin-Spasmus jjmo l/kg Relative Wirksam
keit Ciclonrumbro-
mid =1,00 bezogen		 pmol/kg BaCl2-Spasmus DE 75 pmol/kg Relative Wirksam
keit Cicloniumbro-
mid=1,00 bezogen
auf ■		 pmol/kg
5213 1
DE 75		 0,41 mg/kg 1,32 mg/kg 0,88 mg/kg 1,25
G 5238 mg/kg 0,26 1,69 1,93 0,28 0,54 1,57 ; 2,04
H Methantelin-
bromid		 0,13 0,62 2,37 0,87 0,18 0,88 2,44 1,25
J Ciolonium-
bromid
(024.014)		 0,093 0,54 0,85 1,00 0,37 1,1 1,19 1,00
0,26 1,00 0,44 1,00
0,22
σ» J
Die in den Tabellen 1 und 2 verwendeten Produktenkurzbezeichnungen haben die folgende Bedeutung:
Symbol Bedeutung
A Präparat 5212:
ß-Diäthylamino-äthyl- £>l-nortricyclyl- (3 )-benzyl}
-äther . Hydrochlorid,
Substanz gemäß Beispiel 1
B Präparat 5237:
ß-Diäthylamino-ätnyl- £c4 -methyl- oC-nortricyclyl-
(3)-benzylJ-äther . Hydrochlorid,
Substanz gemäß Beispiel 5
Papaverin
D Avacan^- ': c^-(ß-Diäthylamino-äthyl)-phenyl-
Essißsäure-iso-amylester . Hydrochlorid}
Deutsches Patent Nr. 842 204, Beispiel 1
E Produkt 024.002:
ß-Diäthylamino-räthyl-(2f5-endomethylen-^i - '
tetra-hydro-oi.-methyl-benzhydryl)-äther . Hydro
chlorid;
Deutsches Patent Kr. 1 052 982, Beispiel 7
F Präparat 5213:
ß-Diäthylamino-äthyl-Cot-nortricyclyl-(3)-benzyl7
-äther-Brommethylat, Substanz gem. Beisp. 10
G Präparat 5238:
ß-Diäthylamino-äthyl- fet -methyl- <* -nortricyclyl-
(3)-benzylJ -äther-Brommethylat,
Substanz gemäß Beispiel 5
H \le t hant e 1 inb r omid:
Xo.nthen-9-carbonsaure-3-diathylamino-ath.yl-e st er-
Brommethylat
I Ciclonium-bromid:
ß-Diäthylaminoäthyl-(2,5-endomethylen-Δ -tetra-
iydro-ot-methyl-benzhydryl)-ö.bher-Broinmethv1at:
BAD OFUOWAl.
1 } ■■
ι ■ ι
Die Verbindungen gemäß der Formel I lassen sich,£n an sich bekannter Weise dadurch herstellen, daß man eine iVerbindung der allgemeinen Formel II
II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III Y-alk-A^ III
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter (Temperatur umsetzt, wobei in den Formeln II und III Rx., Rg und· alk die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, X ein Halogenatom und dabei Y die Hydroxylgruppe oder X die Hydroxylgruppe und dabei Y .ein Halogenatom ist! und die gleiche Bedeutung wie/in Formel I hat oder der Rest
I ist, worin Hai ein Halogenatom ist, und, falls . A^ der Rest -OH2HaI ist, die erhaltenen Ver bindungen mit einem sekundären Amin der Formel IV /
IT
worin R* und R^ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben,
109885/1999 " 9 ~
in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I, falls erwünscht, in ein Säureadditionssalz oder ein N-Oxid oder, durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat, in eine quartäre Verbindung umwandelt.
Das am besten verlaufende und daher bevorzugte Verfahren geht von einer Verbindung der Formel II, in der X eine Hydroxylgruppe ist, und einer Verbindung der Formel III, m in der Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom ist, aus.
Die Umwandlung in die N-Oxide geschieht nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit Wasserstoffperoxyd odei auch mit Persäuren wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure.
Als bevorzugte säurebindende Mittel kommen Natriummetall, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumoxyd, Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -alkoholat in Betracht. ' ™
Vorzugsweise wird die genannte Reaktion in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.
Vorzugsweise werden die Umsetzungen bei erhöhten Teraperaturen zwiäcnen etwa 50 C und der Siedetemperatur des Heaktions gemisches bei Normaldruck durchgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der
BAD ORIGINAL Beispiel 1
ß-Diäbhylamino-äbhyl-r^-nortricyclyl-C^-benzylJ-äfcher Zu einer Suspension von 49 g Natriumamid in 1200 ml Toluol werden unter Rühren 200 g oC-Nortricyclyl-(5)-benzylalkohol gegeben. Nach 10 Minuten wird zum Sieden erhitzt und 170 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid langsam zugegeben. Das Gemisch wird dann 2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler zum Sie-, den erhitzt. Käch dem Erkalten wird mit Wasser gewaschen, das Toluol abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert* ; ' ' ,,. : Kp0 01:119 - 121° 0. . , Ausbeute 248 g = 82 % d. Th.
Zur Herstellung des Hydrochlorids wird die Base in absol. Äther gelöst und unter Rühren mit etwas weniger als der theoretischen Menge chlorwasserstoffhaltigem absol. Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert.
Fp.: 107 - 110° 0.
Beispiel 2
ß-Dimethylamino-äthyl- roC-nortricyclyl-Q)-benzy3j-äther Zu einer Suspension von 15 g Natriumhydrid in 700 al Toluol werden 100 go£-NortricycIyI-O)-benzylalkohol gegeben und wie im Beispiel 1 mit 67 g ß-Dimethylaminoäthylchlorid verethert.
Kp0,02: "U-IDO.
Ausbeute: 93 g = 68,5 % d. Th.
Hydrochlorid: Fp.: HH - 141° 0 (auti EuuiKenboi?).
N-Oxid . Hydrochlorid: Fp. 147 - 153° G.
- 11-10988.$/199.9.
' 0A'r 8ADORlGlNAt
- 1T-
Beispiel 3
brommethylat
51 S ß-Dimethylaraino-äthyl-roi.-nortricyclyl-(3)-benzy3j-
fflit äther (Beispiel 2) werden in 250 ml Aceton Relöst und/22 g Methylbromid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt und nach, dem Erkalten mit 1500 ml absol. Äther gefällt. Das ausgefallene Salz wird noch einmal in wenig Aceton gelöst undmit Äther gefällt.
Fp.: 168 - 1?0° 0.
Ausbeute: 35 g - 83 % d. Th.
Beispiel 4-
ß-Dimethylamino-äthyl-Cc<L-nortricyclyl-(3)-benzylJ-äther 100 g cC-Nortricyclyl-(3)-benzylalkohol und 67 g ß-Dimethyl aminoäthylchlorid in 700 ml Tduol werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Als Kondensationsmittel wurde 11,5 g Natrium als Dispersion verwendet.
Kp0 Q^: 108 ■- 112° C.
Ausbeute: 9Og= 66,3 % d. Th. . \
Chlormethylat: Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3. Fp.: 184- - 187° C (aus Alkohol + Äther). " · .
Jodmethylat: Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3· Fp.: 93 - 97° 0 (aus Aceton + Äther).
Methylsulfat: Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 3· Fp.: 172 - 174·° 0 (aus Aceton).
- 12 -
109885/1999
Original
Beispiel 5
ß-Diäthylamino-äthyl- D^-methyl-<4.-nortricyclyl-Q3)--benzyL7 -
ätiier
Eine Suspension von 16,5 S Natriumamid in 100 ml Benzol wird unter Rühren mit 73 g^-Methyl-c£-nortricyclyl-(3)-benzylalkohol versetzt und zum Sieden erhitzt. Zu der Suspension tropft man dann langsam eine Lösung von ß-Diäthylamino-äthylbromid in 500 ml Benzol*. (Die Benzollösung wurde aus 112 g ß-Diäthylamino-äthylbromid-Hydrobromid durch Zusatz von Natronlauge, Ausschütteln mit Benzol und trocknen über Natriumsulfat erhalten.) Das Gemisch wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt und dann wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute: 86 g = 81,1 % 'd. Th.
Hydrochlorid:
Fp.: 121 - 123° C (aus Essigester).
Brommethylat:
Pp.: 167 - 168° C (aus Aceton + Alkohol).
Beispiel 6
ß-Piperidino-äthyl-EoC-nortricyclyl-(3)-benzylJ-äfaher Eine Suspension von 27 g Kaliumhydroxyd-Pulver in"300 ml Toluol wird mit 47,5 g oC-Nortricyclyl-(3)-benzyl-alkohol versetzt und zum Sieden erhitzt. In der Siedehitze werden dann 44 g ß-Piperidino-äthylchlorid zugetropft und weitere 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Wasser p;ewaschen, sauer alkalisch auf-
COPY - 1'; -
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'·■■'" r BAD ORIGINAL
gearbeitet und im Vakuum fraktioniert.
: 151 - 153° C. Ausbeute: 34 g = 46 % d. OJh.
Hydrochlorid; Ip.: 164 - 167° C (aus Essigester). Brommetiiylat: Fpt: 173 - 185° G (aus Alkohol + Äther).
.10988.5/19 99
?.! i-£?ir« "■'«/<" BAD ORIGINAL
Analog den vorstehenden Beispielen wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
Bei
spiel		 Bezeiolmune; ΕίίξΘΐΐοοΙιαί bon
7 ß-Dimethylamino-
äthyl-fo^-nortri-
cycl7/l-(3)-benzylJ-
äther		 Base: KpQ QZ'. 110-115° C,
Athosulfat: Fp.: 115-117° G.
8 )f -Dirne bhylamino-
propyl-EoC-nortri-
cyclyl-(3)-benzylJ
-äbher		 Base: Kp0 Q,:116-120° C,
Hydrochlorid: Pp.: 151-13^° G,
Brommethylat: Fp.: 142-144° G,
Jodmethylab: Fp.: 162-165° C.
9 ß-Dimethylamino-
is opr opyl- [<*—
nortricyclyl-( 3 )-
benzyl^-äther		 Base: Kp0 o.i117-120° G,
Hydrochlorid: Fp:' 136-144°cC,
Brommethylat: Fp.: 201-203° C.
10 ß-Diä bhylamino-
äthyl-£r°C -nortr i-
cyclyl-(3)-benzyl3
-äbher		 Base: KpQ Q1:119-121° G,
ürommethylat: Fp.: ' 149-152° G,
Citrat: Fp.: 90- 94° G.
11 d-Diäthylamino-
äthyl .-ITo^-nortri-
cycIyI-(3)-p-methyl
-benzyj3-äther		 Base: Kp0^01:130-135° G,
Hydrochlorid: Fp.: 130-132° G,
Brommethylat: Fp.: 155-157° G.
12 ß-Dimethylamino-
äbhyl-Γ°^-methyl-
°t -nortricyclyl-(3)
-p-chlor-benzylj
-äther		 Base: KP0,1: Λ^'Λ^7° °»
Hydrochlorid: Fp.: 148-151° 0.
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BAD ORIGINAL
is
Bei Bezeichnung Eigenschaften Base: KD0, 05 Fp. : . : 136-142° σ, c,
spiel ß-Diäuhylamino- Base: Hydrochlorid: Fp.: Fd .: 101-103° σ, σ,
13 Kthyl-CoC-nortricy- Hydrochlorid: Brommethylat: Fp.: 156-158° σ. σ.
clyl-(3)-p-methoxy- Brommethylat: Kp0 . •
benzylj-äbher Base: KpO, V Fp.: 128-132° σ,
ß-ϋiä bhylamino- Base: Hydrochlorid: Fp.: Fp.: 98-100° C,
14 äthyl- CöL-nortricy- Hydrochlorid: Brommethylat: Fp.: 128-142° σ.
cIy1-(ο)-o-chlor- Brommethylat:
benzylj -äther Base: Kpo, 01 : 128-132° σ,
li-Diäthylamino- Base: Hydrochlorid: Fp. : 111-115° ο,
15 äthyl- Cck-nortricy- Hydrochlorid: Brommethylat: Fp.: 161-163° σ.
clyl-(3)-p-rchlor- Brommethylat: •
benzylJ-äther • Base: Kpo, 2; 114-118° σ, .
ß-Diächylamino- Hydrochlorid: Fp. : 102-105° σ,
16 iithyl-C oC-nortricy- Brommethylat: Fp. : 160-162° σ.
clyl-(3)-m-trifluor-
methyl-benzylj-äther KD 126-132° σ,
[i-Diäthylamino-äthyl- Fp.: I 117-119° σ,
17 C c^ -me ühyl- <A.-nor t r i- Fp.: 174-178° σ.
cyclyl-(3)-p-fluor-
benzyrj -äther 134-137° σ,
!?—Diä chylaminoTäthyl- 147-150° σ,
18 LoC-mc tliyl-o(-nortri- 189-193°
cyc iyl-(3)-o-brom-
beiizylj -äther 130-133°
!i-Diji ch^/laniino-äthyl- 130-132°
19 EoC-&thyl- «(.-nortri- 125-129°.
cycIyI-(3)-benzylj
-iither
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- 16 -
8AD OFUGiKAL
Bei
spiel		 Bezeichnung Eigenschaften
20 ß-Diäthylamino-räthyl
- £<><.-(2-methyl-pro-
pyl)- o£ -nortricyclyl
- ( 3 ) -benzylj-äther		 Base: KpQ Qy. 128-135° 0,
Hydrochloride Fp.: 107-109° 0,
Brommethylat: pp.j 152-135° 0.
21 <f -Diäthylamino-pro-
pyl-DoC -nortricyclyl
-(3)-benzylJ -äther		 Base: KpQ 12:125-132° G,
Brommethylat: Fp.: 111-117° 0.
22 ß-Pyrollidino-äthyl
- E^-nortricyclyl-
(3)-benzy]J -äther		 Base: KPopO5:154"159° Gi
Hydrochloridi Fp.: 123-126° G,
Brommethylat:·Fp.: 144-146° G.
25 ß-Morpholinyl-äthyl
- D* -nortr icyclyl-
( 3 ) -benzyl!) -äther		 Base: KpQ ^»135-1^5° C,
Hyeirochlorid: Fp.! 173-175° G,
Brommethylati Fp.: 72- 73° G.
24 ß-Diäthylaiflino-
äthyl-£<?C-nortri
cyclyl- (3)-p-methyl
-benzylj -äther		 Base: KpQ 06s116-119° G,
Hydrochlorid: Fp.: 110-114° G,
Brommethylat: Fp.: 165-167° G.
25 ß-[N-Methyl-pyrro-
lidyl-(23.äthyl
Cot- nortricyc IyI-
(3)-p-chlor-benzyl]
-äther		 Base: KpQ Q1:140-145° G,
Hydrochlorid: Fp.: 143-147° G.
109885/1999
BAD ORIGINAL Beispiel 26;
Pragees mit 10 mg Wirkstoff
a)Vcrbindung gemäß Beispiel 1 10,0 mg
MüiooliürlcGeranülQb (Maiflßtärke DAB 7) 23,0 rag
Aerosil comp. (Degussa) 1,0 mg
Ca-phosph. sek. wasserfr. DAB 7 20,0 rag Talkum DAB 7 eisenfrei 2,5 rag
Mg-stearat USP 17 1,0 ™8
Milchzucker D 10 DAB 7 , 32,5 mg
90,0 mg
b)Verbindung gemäß Beispiel 5 10,0 mg
Maisstärkegranulat (Maisstärke DAB 7) 23,0 mg
Aerosil comp. (Degussa) 1,0 mg
Ca-phosphat sek. wasserfr. DAB 7 20,0 mg
Talkum DAB 7 eisenfrei 2,5 mg
Magnesiumstearat USP 17 1,0 mg
Milchzucker D 10 DAB 7 32,5 mg
90,0 mg
Die Bestandteile werden durch ein 1 mm V2A-Sieb gegeben und 30 Minuten intensiv (Kubusmischer)·gemischt. Diese Masse wird ohne vorherige Granulation zu Kernen von 90 mg, 6 mm Durchmesser und 5 mm Wölbungsradius gepreßt. In üblicher Weise wird dann bis zu einem Endgewicht von 165 mg dragiert.
Beispiel 27;
Injektionslösüng mit 10 mg Wirkstoff pro 2ml Lösung
)Verbindung gemäß Beispiel 1 · 10,000 mg
Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat 6,254 mg
Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat 3,8 mg
Aqua bidest. ad 1 ml
Verbindung gemäß Beispiel 5 10,0 mg
Aqua bidest. pro inj. ad 2 ml
Die Substanz wird ohne Erwärmen in dem Wasser für Injektionszwecke gelöst und unter aseptischen Bedingungen unter Stickstoff-Begasung durch ein steriles Seitz-EKS-Pilter gegeben und in weiße 2 ml-Ampullen abgefüllt.-
Beispiel 28;
Suppositorien
10 9 8 8 5 /19 9 9
a) Verbindung gemäß Beispiel 1 20 mg Witepsol H 19 1980 mg
b) Verbindung gemäß Beispiel 5 20 mg Witepsol H 19 1980 mg
Die auf eine Korngröße 100 /U gesiebte Substanz wird in der Schmelze des Witepsol homogen suspendiert und bei einer 420O nicht überschreitenden !Temperatur in formen zu Zäpfchen von 2,0 g ausgegossen.
10988&/1999

Claims (2)

  1. Patentansprüche;
    in welcher R^ Wasserstoff, ein Halogenatom,- ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe oder ein niedrig-molekularer Alkoxyrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, Rp Wasserstoff, ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Äthinylgruppe, -alkdie Gruppe -CE^-» -GHgO^- oder -GH- und A der Rest der Formel GHx
    -GH - N
    worin R-, und R^ niedere Alkylgruppen mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, der Piperidino-, Morpholino- oder !Pyrrolidino-Rest sind und R^ ein Wasserstoff atom oder eine Methyl- oder jithylgruppe ist,
    e Unterlagen ^
    109885/1999 . .o
    der Her.t oder der Rest
    \ v/
    ist,
    worin R1- ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ißt,
    ihre Säureadditionesalze, quartären Salze und N-Oxide.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß EL ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder die Trifluorinethylgruppe, fip Wasserstoff, die J.isbbyl- oder Äthinylgruppe, -alk- die Methylen- oder Äthyleiv-ruppe, R^ und R^. Methyl- oder Äthylgruppen und R[- eine Methyl- oder iithyl^ruppe iüb, ihre N-Oxide, Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren und die sich von Hiederalky!halogeniden und Diniedex^alkylsulfaten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Kiederalkylgruppen ableitenden quartären Salze.
    3· Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dais R^ yfasserstoff, Eg Wasserstoff oder die Methylgruppe, alxc die Methylengruppe und A die Diathylaminomethylen.^ruppe ist, seine Säureadditionssalze mit pharmakolo:5isch unbedenklichen Säuren, Η-Oxide und Brommethylate.
    - 19 109885/1999
    Pharjiiazeutische Zubereitlinien, enthaltend eine Verbin
    dung gemäß Ansprüchen 1 bis 4·
    J?. X3IIiU-1JiIaZ1OIiUiUChO Zuboroi bunkern ßoinäli Annpruch 1V^ dadurch ßOlcGimauichnol;, dali sio nc bon einem V/irkoboi'f ßomüß Ansprüchen 1 bis 5 noch einen pharmazeutisch inerten rJ?rägerstoff und gegebenenfalls andere übliche Zusatzstoffe für pharmazeutische Zubereitungen onbhalten·
    109885/1999
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