DE1102156B

DE1102156B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Estern der Hydracrylsaeure

Info

Publication number: DE1102156B
Application number: DEF27817A
Authority: DE
Inventors: Dr Hartmund Wollweber; Dr Rudolf Hiltmann; Dr Georg Kimmerle; Dr Horst Kreiskott
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1959-02-27
Filing date: 1959-02-27
Publication date: 1961-03-16
Also published as: CH385808A; FR454M; FR453M; BE588016A

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Estern der Hydracrylsäure Es ist bekannt, daß man basische Ester von Carbonsäuren erhält, wenn man die freien Säuren oder ihre funktionellen Säurederivate mit Aminoalkoholen oder deren Derivaten, die unter Esterbildung mit den Säuren oder Säurederivaten reagieren, umsetzt.
Es wurde nun gefunden, daß man therapeutisch wertvolle, insbesondere bei Morbus Parkinson hochwirksame Verbindungen erhält, wenn man als Carbonsäuren p-substituierte Hydracrylsäuren der allgemeinen Formel I oder ihre funktionellen Säurederivate verwendet.
In ihr bedeutet Ri Wasserstoff oder einen Acylrest und R einen gegebenenfalls gesättigten oder ungesättigten Bicyclo- (2, 2, 1)-heptylrest, den Nortricyclyl-, den Isopropyl-, den Isopropenyl-oder den tert.-Butylrest ; der Phenylkern kann gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy-, Methylendioxy-oder Alkylmercaptogruppen substituiert sein. Durch Umsetzung mit tert.-Aminoalkoholen oder deren funktionellen Derivaten entstehen daraus die noch nicht beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel in welcher R und R1 die obengenannte Bedeutung besitzen, X einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette oder einen Cycloalkylenrest und R2 und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, wobei R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom oder mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe X einen mono-oder bicyclischen Heterocyclus bilden können, der außerdem als weitere Heteroatome oder heteroatomhaltige Gruppen Stickstoff-, Schwefel-oder Sauerstoffatome bzw. N-Alkylgruppen enthalten kann.
Die Herstellung der genannten basisch substituierten Ester ß-substituierter Hydracrylsäuren erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsverfahren.
So können die freien Carbonsäuren oder deren Alkalisalze mit reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen, zweckmäßig in Gegenwart inerter Lösungsmittel, z. B.
Isopropanol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, umgesetzt werden. In manchen Fällen ist es dabei auch vorteilhaft, in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie Alkalialkoholat, zu arbeiten.
Ferner können ß-substituierte Hydracrylsäureester mit Aminoalkoholen umgeestert werden. Die Umsetzung wird dabei zweckmäßig so ausgeführt, daß man die ß-substituierten Hydracrylsäureester mit Aminoalkoholen in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetalls, in An-oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Toluol oder Xylol, bei Temperaturen bis zu 150°C, gegebenenfalls auch unter vermindertem Druck, umestert. Anschließend kann die Hydroxylgruppe mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden bei normaler oder erhöhter Temperatur acyliert werden. Die so erhaltenen racemischen Verbindungen können in ihre optisch aktiven Komponenten zerlegt werden.
Soweit nach den beschriebenen Verfahren ungesättigte Verbindungen entstehen, können sie durch Hydrierung in die entsprechenden gesättigten Verbindungen übergeführt werden.
Es sind zwar schon basische ß-Diphenylhydracrylsäureester beschrieben (Annual Report Tohuku College Pharm., Nr. 2, 1955, S. 42 bis 49 ; Journal of the American Chemical Society, Bd. 65, 1943, S. 1967), die eine mäßige analgetische, lokalanästhetische und mydriatische Wirkung besitzen. Durch die Einführung des Bicyclo- (2, 2, 1)-heptenyl-, Nortricyclyl-, Isopropyl-oder tert.-Butylrestes an Stelle einer Phenylgruppe werden nun Verbindungen erhalten, die gegenüber den genannten ß-Diphenylhydracrylsäureestem eine andersartige pharmakologische Wirkung entfalten.
Sie erweisen sich nämlich im Tierversuch als starke Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit, was z. B. für die bekannten basischen Diphenylhydracrylsäureester nicht zutrifft. Gegenüber bekannten, zur Behandlung des Morbus Parkinson verwendeten Mitteln, wie etwa dem I-Phenylcyclopentan-1-carbonsaurediathylaminoathylester, zeichnen sich die erfindungsgemäß hergestellten Stoffe durch zum Teil erhebliche höhere Wirksamkeit bei durchweg geringer Giftigkeit aus. Diese Überlegenheit der neuen Verbindungen kommt besonders bei einem Vergleich der therapeutischen Indizes zum Ausdruck.

Die nachstehende Tabelle enthält eine Zusammenfassung der Ergebnisse von Tierversuchen. Zur Prüfung auf die Wirksamkeit gegen die Parkinsonsche Krankheit wurde eine abgeänderte Form der Versuchsanordnung von Everett (Science, Bd. 177, 1956, S. 1238) benutzt.

ED50 I LDSO Terapeu-

mg/kg mg/kg tischer

Maus i. v. Maus i. v. Index

a) Bekannte Stoffe ~

v/O H

GH2-COOCH2CH2N\

C2 Hb

./CsHg

/COOCH2CH2N\. HCl 2, 5 50 20

c C, H5

b) Erfindungsgemäß hergestellte neue Stoffe :

H 0 H

c c C H

H

C\/C2Hb

H2C CH2 C-H CH2COOCH2CH2N Citrat 5, 0 125 25

CH2 I C2H5

HC\ E/CH

. L

H

H \C/

. C -C C, Hg

HC I \ C-H CH2-COOCH2CH2N Citrat 1, 4 100 71

CH2, C2H5

HC \ /CH2

C

H

F\

/O H

(CH3) 3C CH2COOCH2CH2N\ Citrat 3JO 150 50

C2H5

. OH

0, 75 87, 5 115

c

(CH3) 2CH CH2COOCH2CH2N S Citrat

Die in den Beispielen als Ausgangsverbindungen verwendeten ß,ß-disubstituierten Hydracrylsäureester kann man in bekannter Weise durch Umsetzung eines entsprechenden Ketons mit Bromessigester nach Reformatzki erhalten. Durch Verseifung entstehen daraus die freien Carbonsäuren. Nach diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt : ß-Phenyl-ß-(2-bicyclo-[2,2,1]-hepten-(5)-yl)-hydracrylsäure, F. = 124 bis 126°C; Äthylester Kp-o, 2 = 140° C ; i-Phenyl-ß- (2-nortricyclyl)-hydracrylsaureathylester, Kp. 0, i = 140°C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure, F. = 118 bis 119°C; Äthylester Kp.0,7 = 108 bis 110°C; ß-Phenyl-ß-isopropylhydracrylsäure, F. = 124 bis 126°C; Äthylester Kp.1,5 = 124 bis 126°C; ß-Phenyl-ß-tert.-butyl-hydracrylsäure, F. = 114 bis 115° C ; Äthylester Kp. o, 2 = 100° C ; ß- (p-Methoxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsäure, F. = 115°C; ß-(p-Äthoxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsäure, F. = 115 bis 116° C ; ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsaure, F. = 113 bis 114° C ; ß- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsaure, F. = 133 bis 134° C.

Beispiel 1 40 g ß-Phenyl-ß-(2-bicyclo-[2, 2, 1]-hepten- (5)-yl)-hydracrylsäureäthylester werden mit 38 g 2-N, N-Diäthylaminoäthanol und 0, 5 g Natrium so lange im Ölbad auf 110 bis 120°C erhitzt, bis das bei der Umsetzung frei werdende Äthanol über eine 20 cm lange Vigreuxkolonne abdestilliert ist. Man destilliert das überschüssige Diäthylaminoäthanol im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, wäscht die Lösung mit Äther und macht sie mit Pottaschelösung alkalisch.
Das ausgeschiedene 01 wird in Äther aufgenommen und nach dem Trocknen über Pottasche im Vakuum destilliert.
Man erhält 33 g ß-Phenyl-ß-(2-bicyclo-[2, 2, 1]-hepten-(5)-yl)-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester vom Kp. o, 15 180 bis 184° C. Das Citrat wird aus dem Ester durch Zugabe eines Mols Citronensäure in Isopropanollösung hergestellt. F. = 86 bis 87° C.
In analoger Arbeitsweise wird aus ß-Phenyl-ß-(2-nortricyclyl)-hydracrylsäureäthylester und 2-N, N-Diäthylaminoäthanol der ß-Phenyl-ß-(2-nortricyclyl)-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester, Kp. l = 190° C, erhalten. Citrat F. = 92 bis 93° C.
Beispiel 2 22, 2 g ß-Phenyl-ß-tert.-butyl-hydracrylsäure werden zu einer Lösung von 2, 3 g Natrium in 100 ccm Isopropanol gefügt, 18 g 2-N, N-Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid eingetragen und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Man destilliert anschließend das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, äthert aus der Lösung nicht umgesetzte Ausgangsverbindung aus und macht die salzsaure Lösung alkalisch.
Das abgeschiedene 01 wird nach der Extraktion mit Äther destilliert. Man erhält 22 g ß-Phenyl-ß-tert.-butylhydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester vom Kip. os = 146 bis 148° C. Citrat F. = 101 bis 102° C.
Beispiel 3 15 g ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure werden mit 13 g 3-N-Pyrrolidinopropylchlorid in 100 ccm Isopropanol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren der heißen Lösung dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und setzt die Base durch Zusatz von Pottasche in Freiheit.
Aus der ätherischen Lösung erhält man nach dem Trocknen über Kaliumkarbonat und Abdestillieren des Lösungsmittels den ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-3-N-pyrrolidinopropylester vom Kp.0,3 = 158 bis 162°C in einer Menge von 290 g als fast farbloses Öl. Zur Überführung in das Citrat wird eine alkoholische Lösung des Esters mit der berechneten Menge (1 Mol) Citronensäure versetzt, worauf sich beim Abkühlen das Citrat in farblosen Kristallen abscheidet. F. = 107 bis 108° C.
In der gleichen Arbeitsweise können aus entsprechenden ß-disubstituierten Hydracrylsäuren und entsprechenden Aminoalkylhalogeniden folgende Verbindungen erhalten werden : ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-3-N, N-dimethylaminopropylester, Kp. o, 3 = 140°C ; Citrat F. = 63 bis 65° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N-dimethylaminopropylester, Kp. 0, = 134° C ; Hydrochlorid F. = 104 bis 105° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N-dimethylaminoäthylester, Kp.0,3 = 128°C ; Citrat F. = 74 bis 75° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N-pyrrolidinoisopropylester, Kp. 0, = 162° C ; Citrat F. = 78 bis 80° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N-pyrrolidinoäthylester, Kp. 0, 3 = 158° C ; Citrat F. = 75 bis 76° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-3-N-, N-diäthylaminopropylester, Kp. o3=164°C ; Citrat F. = 77 bis 78° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester, Kp. 0,1 = 144° C ; Citrat F. = 77° C ; Das Hydrochlorid schmilzt bei 112 bis 114°C. 15g dieses Hydrochlorids werden in 60 ccm Essigsäureanhydrid aufgenommen, mit 200 ccm Acetylchlorid versetzt und die Mischung 2 Stunden auf 30° C erwärmt.
Anschließend wird im Vakuum bei 40 bis 50° C (Badtemperatur) eingedampft. Das zurückbleibende ß-Phenylß-isopropyl-ß-acetoxypropionsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylesterhydrochlorid wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt dann bei 165 bis 166° C.
ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-(2-piperidino-N-methyl)-äthylester, Kp. o, 3 = 180° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-N-(methyl-3-piperidyl)-ester, Kp. o, 6 = 170°C ; Hydrochlorid F. = 124 bis 126° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N-, N-dimethylamino-2, 2-dimethyläthylester, Kp. o 8 = 128° C ; Hydrochlorid F. = 98 bis 99° C ; ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester, Kp.0,5 = 154 bis 156°C ; Hydrochlorid F. = 99° C ; ß- (p-Methoxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N-pyrriolidinoäthylester, Kp.0,5 = 185° C ; Citrat F. = 69 bis 70° C ; ß- (p-Methoxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester Kp.0,3 = 175°C ; Citrat F. = 85 bis 87° C ; ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester, Kp.0,3 = 190° C ; Citrat F. = 98 bis 99° C ; ß-(3-4-Methylendioxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester, Kp. 0, 5 = 186 bis 188° C ; Citrat F. = 80 bis 82° C ; ß-(p-Äthoxyphenyl)-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N, N-diäthylaminoäthylester, Kp. 03 = 180° C ; F. = 89° C.
Beispiel 4 22, 2 g ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure werden in 100 ccm Isopropanol mit 14, 7 g 2-N-Piperidinoäthylchlorid über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird heiß abfiltriert, auf 45 ccm eingeengt und mit Äther verrieben. Man erhält 30 g ß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N-piperidinoäthylester-hydrochlorid. F. = 122 bis 123° C.
Nach dergleichenArbeitsweise erhältman ausß-Phenylß-isopropyl-hydracrylsäure und 2-N-Morpholinoäthylchlorid dasß-Phenyl-ß-isopropyl-hydracrylsäure-2-N-morpholinoäthylester-hydrochlorid. F. = 125 bis 126° C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Estern der Hydracrylsäure der allgemeinen Formel in welcher R einen gesättigten oder ungesättigten Bicyclo- [2, 2, 1]-heptylrest, einen Nortricyclyl-, einen Isopropyl-, einen Isopropenyl-oder einen tert.-Butylrest, Ri Wasserstoff oder einen Acylrest, X einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette oder einen Cycloalkylenrest und R2 und R3 Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, wobei R2 und R3 gemeinsam mit einem Stickstoffatom oder mit einem Kohlenstoffatom der Gruppe X einen Mono-oder bicyclischen Heterocyclus bilden können, der außerdem als weitere Heteroatome oder heteroatomhaltige Gruppen Stickstoff-, Schwefel-oder Sauerstoffatome bzw. N-Alkylgruppen enthalten kann, und in der der Phenylkern gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkoxy-, Alkykmerkapto-oder Methylendioxygruppen substituiert sein kann, deren O-Acylderivaten und bzw. oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäuren der allgemeinen Formel in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, ihre Salze oder ihre funktionellen Carbonsäurederivate in an sich bekannter Weise in Aminoalkylester, die am Stickstoff substituiert sein können, überführt und in den erhaltenen Produkten gegebenenfalls die Hydroxylgruppe mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäurechloriden bei normaler oder erhöhter Temperatur acyliert.