Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden Es sind nur wenige natürliche und synthetische Amide der Lysergsäure bekannt. Diese besitzen verschiedene nützliche pharmakologische Eigen schaften. Besonders wertvoll ist Ergonovin, das N-[L(;-)-1-Oxy-isopropyl]-amid der d-Lysergsäure, das als wehenanregendes Mittel verwendet wird.
Versuche, Lysergsäureamide nach den üblichen Verfahren zur Herstellung von Amiden, z. B. durch Umsetzung eines Amins mit Lysergsäurechlorid oder mit einem Ester der Lysergsäure, herzustellen, waren erfolglos. Nach andern Verfahren kann zwar die gewünschte Umwandlung der Lysergsäure in eines ihrer Amide erreicht werden. Diese bekannten Ver fahren besitzen jedoch gewisse Nachteile.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von Lysergsäureamiden, das da durch gekennzeichnet ist, dass man trockene Lyserg- säure mit Trifluoressigsäureanhydrid bei einer Tem peratur unterhalb von 0 C in einem Dispergierungs- mittel, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, zum Mischanhydrid der Lyserg- und Trifluoressigsäure umsetzt und dieses Mischanhydrid mit einer stickstoffhaltigen Base,
die mindestens ein am Stickstoffatom sitzendes Wasserstoffatom auf weist, umsetzt.
Das erhaltene Lysergsäureamid kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden. Der für die Umsetzung der Lysergsäure mit dem Trifluoressigsäureanhydrid bevorzugte Temperatur bereich liegt zwischen etwa -15 und etwa -20 C. Bei diesen Temperaturen kann die Reaktiorf noch mit genügender Geschwindigkeit ablaufen. Höhere Reaktionstemperaturen haben in der Regel eine übermässig starke Zersetzung des Mischanhydrids zur Folge.
Es hat sich gezeigt, dass für die rasche und voll ständige Umsetzung der Lysergsäure in das Misch- anhydrid zwei Mol Trifluoressigsäureanhydrid pro Mol Lysergsäure erforderlich sind.
Es hat den An schein, dass ein Molekül Trifluoressigsäureanhydrid sich mit einem Molekül der ein basisches Stickstoff atom enthaltenden Lysergsäure assoziiert, und dass es dieses Addukt ist, welches mit einem zweiten Mo lekül Trifluoressigsäureanhydrid unter Bildung des Mischanhydrids sowie eines Moleküls Trifluoressig- säure reagiert.
Die Umwandlung der Lysergsäure in das Mischanhydrid erfolgt bei den angegebenen Temperaturen innerhalb einer verhältnismässig kurzen Zeit; um jedoch eine vollständige Umwand lung sicherzustellen, lässt man die Reaktion gewöhn lich etwa ein bis drei Stunden laufen.
Das Mischanhydrid aus Lysergsäure und Tri- fluoressigsäure ist verhältnismässig unbeständig, insbesondere bei Raumtemperatur und darüber, und muss bei tiefer Temperatur aufbewahrt werden.
Wegen dieser Temperaturunbeständigkeit des Misch anhydrids ist es zweckmässig, es ohne Verzögerung in das Lysergsäureamid umzuwandeln. Das Misch anhydrid selbst kann, da es eine Lysergsäuregruppe enthält, im Reaktionsgemisch zum grossen Teil auch als Addukt mit Trifluoressigsäureanhydrid oder Tri- fluoressigsäure auftreten.
Erfindungsgemäss wird trockene Lysergsäure verwendet, was zur Erzielung maximaler Ausbeuten wesentlich ist. Es ist am zweckmässigsten, die Säure so zu trocknen, dass man sie bei etwa 105 bis 110 C im Vakuum von etwa 1 mm Hg oder weniger einige Stunden lang erwärmt. Es können aber auch andere übliche Trocknungsverfahren angewendet werden.
Die Umwandlung des Mischanhydrids in ein Amid durch Umsetzung des Anhydrids mit einer stickstoffhaltigen nicht tertiären Base, z. B. mit einem primären oder sekundären Amin, kann bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt wer- den. Am einfachsten wird die Reaktion so durch geführt, dass man die kalte Lösung des Misch- anhydrids zu der Base oder einer Raumtemperatur besitzenden Lösung derselben zugibt.
Wegen der im Reaktionsgemisch anwesenden sauren Bestandteile sind etwa 5 Mol Base pro MoI Mischanhydrid zur Erzielung der maximalen Umwandlung des Misch anhydrids in das Amid erforderlich. Vorzugsweise wird ein geringer überschuss über diese 5 Mol ver wendet, um das Mischanhydrid voll auszunutzen. Gewünschtenfalls kann zur Neutralisation auch eine andere basische Substanz verwendet werden, z. B. ein stark basisches tertiäres Amin.
In diesem Fall wird vorzugsweise etwa ein Moläquivalent nicht tertiäre Base zusammen mit einer zur Neutralisation der sauren Bestandteile ausreichenden Menge des tertiären Amins verwendet. Mit dem Mischanhydrid nicht in Reaktion getretene Base sowie nicht um gesetzte Lysergsäure können aus dem Reaktions gemisch wiedergewonnen und bei andern Umsetzun gen wieder verwendet werden.
Eine bevorzugte Ausführungsart des erfindungs gemässen Verfahrens wird nachfolgend beschrieben: Trockene Lysergsäure wird in Acetonitril suspen- diert und die Suspension auf etwa -15 oder -20 C gekühlt. Der Suspension wird dann langsam eine Lösung von etwa zwei Moläquivalenten Tri- fluoressigsäureanhydrid zugesetzt, die in Acetonitril gelöst und zuvor auf etwa -20 C gekühlt worden sind.
Das Gemisch wird etwa 1 bis 3 Stunden lang bei tiefer Temperatur gehalten, um die möglichst vollständige Bildung des Mischanhydrids aus Lyserg- und Trifluoressigsäure sicherzustellen.
Der erhaltenen Lösung werden dann etwa 5 Mol- äquivalente eines nicht tertiären Amins zugesetzt. Das Amin kann als solches oder in Form einer Lö sung zugesetzt werden. Man lässt das Reaktionsge misch bei Raumtemperatur oder einer etwas darunter liegenden Temperatur ein bis zwei Stunden, vorzugs weise im Dunkeln, stehen. Das Lösungsmittel wird dann durch Eindampfen im Vakuum bei einer Tem peratur entfernt, die vorzugsweise nicht wesentlich über Raumtemperatur liegt.
Der viskose Rückstand, der aus dem Amid sowie dem überschüssigen Amin und Aminsalzen besteht, wird in einer Mischung aus Chloroform und Wasser aufgenommen. Das Wasser wird abgetrennt und die das Amid enthaltende Choloroformlösung mehrere Male mit Wasser ge waschen, um überschüssiges Amin und die bei der Reaktion gebildeten verschiedenen Aminsalze ein schliesslich des Salzes der nicht umgesetzten Lyserg- säure zu entfernen.
Die Chloroformlösung wird dann getrocknet und eingedampft, wobei das Lysergsäure- amid als Rückstand zurückbleibt. Das auf diese Weise erhaltene Amid kann nach üblichen Verfahren gereinigt werden. Als Dispersionsmittel können solche verwendet werden, die bei den erfindungs gemäss angewandten niedrigen Reaktionstemperatu ren flüssig bleiben.
Geeignete Dispersionsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid und Propionitril. Von den genannten Dispersions- mitteln wird Acetonitril bevorzugt, da es bei den angewendeten tiefen Temperaturen nicht reaktions fähig aber beweglich ist, und da es verhältnismässig flüchtig und infolgedessen von dem Reaktions gemisch durch Eindampfen im Vakuum leicht ab trennbar ist.
Eine grosse Anzahl von stickstoffhaltigen Basen der genannten Art, z. B. Aminoverbindungen, kann mit dem gemischten Anhydrid unter Bildung eines Lysergsäüreamids umgesetzt werden. Beispiele für geeignete Basen sind Ammoniak, Hydrazin, primäre Amine, wie z. B. Glycin, Äthanolamin, Diglycylgly- cin, Norephedrin, Aminopropanol, Butanolamin, Di- äthylaminoäthylamin und sekundäre Amine, wie z.
B. Diäthylamin, Ephedrin und dergleichen.
Wenn ein Alkanolamin, wie z. B. Äthanolamin oder Aminopropanol, mit dem gemischten Anhydrid der Lyserg- und Trifluoressigsäure umgesetzt wird, enthält das Reaktionsgemisch nicht nur das ge wünschte Oxyamid, sondern auch in geringerem Ausmass etwas Aminoester. Gewöhnlich macht der Aminoester nicht mehr als 25 bis 300/9 der Gesamt menge des Reaktionsproduktes aus.
In den Fällen jedoch, in denen die Aminogiuppe sterisch gehindert ist, erhöht sich der Anteil des Aminoesters. Der Aminoester kann leicht in das gewünschte Oxyamid umgewandelt und damit die Gesamtausbeute des letzteren erhöht werden, indem man den Amino- ester oder das aus Amid und Ester bestehende Ge misch mit alkoholischem Alkali behandelt, um die Umwandlung des Aminoesters in das gewünschte Oxyamid zu bewirken.
Am zweckmässigsten wird die Umwandlung durchgeführt, indem man den Aminoester oder ein den Aminoester enthaltendes Gemisch in einer minimalen Menge Alkohol löst und dem Gemisch die doppelte Menge vierfach nor maler alkoholischer Kaliumhydroxydlösung zusetzt. Das Gemisch wird dann bei Raumtemperatur für mehrere Stunden abgestellt; das Alkali wird mit Säure neutralisiert, und das Lysergsäureamid dann isoliert und gereinigt.
Sämtliche vier möglichen stereoisomeren Lyserg- säuren können nach dem erfindungsgemässen Ver fahren in Amide übergeführt werden. Die erhaltenen Amide können nach bekannten Verfahren abgetrennt oder isomerisiert werden.
<I>Beispiel 1</I> Herstellung von d-Lyser,säure-N,N-diäthylamid. 5,36 g d-Lysergsäure werden in 125 cm3 Aceto- nitril suspendiert, und die Suspension wird auf etwa -20 C gekühlt. Dieser Suspension wird eine kalte (-20 C) Lösung von 8,82 g Trifluoressigsäure- anhydrid in 75 cm3 Acetonitril zugesetzt.
Das Ge misch wird bei -20 C für die Dauer von etwa anderthalb Stunden stehengelassen; während dieser Zeit löst sich das suspendierte Material, und die d-Lysergsäure wird in das Mischanhydrid der Ly- serg- und Trifluoressigsäure umgewandelt. Das ge- mischte Anhydrid kann in Form eines Öls abge trennt werden, indem man das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb etwa 0 C eindampft.
Die das Mischanhydrid enthaltende Acetonitril- lösung wird zu 150 cm3 Acetonitril zugesetzt, das 7,6g Diäthylamin enthält. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden lang im Dunkeln bei Raumtemperatur gehalten.
Das Acetonitril wird im Vakuum ver dampft und lässt einen Rückstand zurück, der aus den Normal und Iso -Formen des d-Lysergsäure- N,N-diäthylamids sowie etwas Lysergsäure, dem Di- äthylaminsalz der Trifluoressigsäure und ähnlichen Nebenprodukten besteht. Der Rückstand wird in einem Gemisch von 150 cm3 Chloroform und 20 em3 Eiswasser gelöst.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird vier mal mit jeweils 50 cm3 Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt und viermal mit jeweils etwa 50 cm3 kaltem Wasser gewaschen, um restliche Mengen Aminsalze zu entfernen. Die Chloroformschicht wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird im Vakuum verdampft. Es werden 3,45 g fester Rückstand erhalten, der aus den Normal - und Iso -Formen des d-Lysergsäure-N,N-diäthylamids besteht.
Dieses Material wird in 160 cm-' eines aus Benzol und Chloroform im Verhältnis 3: 1 be stehenden Gemisches gelöst und über 240 g basischer Tonerde chromatographiert. Bei Entwicklung des Chromatogrammes mit dem gleichen Lösungsmittel erscheinen auf der Tonerdesäule zwei blau fluor eszierende Zonen. Die sich schneller bewegende Zone besteht aus d-Lysergsäure-N,N-diäthylamid, das mit etwa 3000 cms des gleichen vorstehend ge nannten Lösungsmittels ausgewaschen wird, wobei das Auswaschen überprüft wird, indem man die Abwärtsbewegung der sich schneller bewegenden blau fluoreszierenden Zone kontrolliert.
Das Eluat wird mit Weinsäure behandelt, wobei das saure Tar- trat des d-Lysergsäure-N,N-diäthylamids entsteht, das isoliert wird. Das saure Tartrat des d-Lyserg- säure-N,N-diäthylamids schmilzt unter Zersetzung bei etwa 190 bis 196 C.
Das d-Isolysergsäure-N,N-diäthylamid, das als zweite fluoreszierende Zone auf der Tonerdesäule adsorbiert bleibt, wird aus der Säule durch Aus waschen mit Chloroform entfernt. Die Iso -Form des Amids wird durch Eindampfen des Chloroform- Eluats im Vakuum zur Trockne gewonnen.
<I>Beispiel 2</I> Herstellung von d-Lysergsäure-N-diäthylamino- äthylamid.
Eine Lösung des Mischanhydrids aus Lyserg- säure und Trifluoressigsäure wird nach dem Ver fahren des Beispiels 1 aus 2,68 g d-Lysergsäure und 4,4 g Trifluoressigsäureanhydrid in 100 cm3 Aceto- nitril hergestellt. Diese Lösung wird zu 6,03g Di- äthylaminoäthylamin zugegeben. Das Reaktions- gemisch wird anderthalb Stunden lang bei Raum temperatur im Dunkeln gehalten.
Das Acetonitril wird verdampft und der Rückstand nach dem in Bei spiel 1 beschriebenen Verfahren mit Chloroform und Wasser behandelt, der d-Isolysergsäure-N-diäthyl- aminoäthylamid enthaltende Rückstand in mehreren cm3 Äthylacetat gelöst und die Lösung auf etwa 0 C gekühlt, worauf d-Isolysergsäure-N-diäthylamino- äthylamid in kristalliner Form ausfällt. Das kristal line Material wird abfiltriert, und das Filtrat wird zur Erzielung einer weiteren Menge kristallinen Amids eingeengt.
Die Umkristallisierung der ver einigten Fraktionen des kristallinen Materials aus Athylacetat ergibt d-Isolysergsäure-N-diäthylamino- äthylamid, das bei etwa 157 bis 158 C schmilzt. Die optische Drehung ist wie folgt: [a,] D = + 372 (c = 1,3 in Pyridin). <I>Beispiel 3</I> Herstellung von Ergonovin.
Eine Lösung des Mischanhydrids aus Lyserg- und Trifluoressigsäure wird nach dein Verfahren des Beispiels 1 aus 530 mg d-Lysergsäure und 930 mg Trifluoressigsäureanhydrid in 30 cm3 Acetonitril bei -20 C hergestellt.
Die das Mischanhydrid enthal tende Lösung wird einer Lösung von 300 mg L(+)-2-Aminopropan-l-ol und 640 mg Triäthyl- amin in 15 cm3 Acetonitril zugesetzt; das Triäthyl- amin wurde hierbei verwendet, um sämtliches L(+)-2-Aminopropan-l-ol aus Addukten mit sauren Bestandteilen des Reaktionsgemisches zu verdrängen.
Nach 15 Minuten dauerndem Stehen bei Raum temperatur wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das auf diese Weise erhaltene kristalline Mate rial wird mit Acetonitril gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieses Material besteht im wesent lichen aus reiner d-Lysergsäure. Das das ge wünschte Reaktionsprodukt enthaltende Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rück stand wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 mit Chloroform und Wasser behandelt.
Die vereinigten Chloroformextrakte werden eingedampft und er geben ein kristallines Material, das sich abscheidet, wenn das Volumen der zurückbleibenden Lösung auf etwa 2 cm3 herabgesetzt wird. Die Lösung wird ab gekühlt, was die Abscheidung weiteren kristallinen Materials aus der Lösung bewirkt. Das kristalline Material besteht im wesentlichen aus reinem Ergo novin. Das kristalline Ergonovin wird aus der Lö sung abfiltriert, mit kaltem Chloroform gewaschen und getrocknet. Es schmilzt bei etwa<B>153</B> bis 154 C.
Die Papierchromatographie zeigt, dass diese Verbin dung mit authentischem, aus rohem Mutterkorn her gestelltem Ergonovin identisch ist.
Die Mutterlaugen und Chloroformwaschflüssig- keiten aus der vorstehenden Kristallisation von Ergo- novin werden vereinigt und die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Ergonovinin (die Iso - Form des Ergonovin) enthaltende Rückstand wird in 2 cm3 Äthylacetat gelöst. Aus dieser Lösung fällt kristallines Ergonovinin fast sofort aus.
Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Eine Probe schmilzt bei etwa 188 bis 190 C. Das Ergo- novinin kann nach bekannten Verfahren, z. B. durch Anwendung des Verfahrens von Stoll und Hofmann, Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, Seite 944 (1943) mit Alkali zu Ergonovin isomerisiert werden.
Die Äthylacetat-Mutterlauge aus der vorstehen den Isolierung des Ergonovinins wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand, der die 1-Aminopropan-2-ol-ester der d-Lysergsäure und der d-Isolysergsäure enthält, wird in 2 cm3 Äthanol gelöst.
0.4 cm3 4fach normaler Kalium hydroxydlösung in 50a/oigem, wässrigem Athanol werden dann zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur in der Dunkelheit für die Dauer von etwa 2 Stunden abgestellt.
Diese Behand lung der Aminopropanolester der d-Lysergsäure und d-Isolysergsäure mit Basen verwandelt sie in die Propanolamide der d-Lysergsäure und d-Isolyserg- säure, das heisst in Ergonovin bzw. Ergonovinin. Festes Kohlendioxyd wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um das Kaliumhydroxyd zu neutralisieren.
Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum ent fernt, und der aus Ergonovin und Ergonovinin be stehende Rückstand wird nach dem vorstehend be schriebenen Verfahren in seine Bestandteile zerlegt. <I>Beispiel 4</I> Synthese von Ergonovin.
5,36 g (0,02 Mol) d-Lysergsäure, die in 125 cm3 Acetonitril gelöst worden sind, werden mit 8,8 g (0,042 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid vermischt, das in 75 cm3 Acetonitril gelöst ist, wo durch das gemischte Anhydrid aus Lysergsäure und Trifluoressigsäure entsteht. Das Reaktionsgemisch wird für die Dauer von eindreiviertel Stunden ab gestellt, während die Temperatur zwischen -15 und -18 gehalten wird.
Eine Lösung von 7,18 g (0,104 Mol) L(+)-2-Aminopropan-l-ol in 200 cm3 Acetonitril wird der Lösung des gemischten Anhy- drids zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für die Dauer von anderthalb Stunden im Dunkeln gehalten.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und der erhaltene feste Rückstand wird mit 25 cm3 eines Eis-Wasser-Ge- misches behandelt und dann viermal mit jeweils 225 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit einer sehr stark ver dünnten Natriumhydroxydlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die Verdampfung des Chloroforms im Vakuum auf ein Volumen von wenigen cms ergibt kristallines Ergo- novin, welches abfiltriert und getrocknet wird. Es schmilzt bei etwa 155 bis l56 C.
Die Mutterlaugen aus der Filtrierung des kristallinen Ergonovins wer den dann in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt, um sowohl Ergonovinin als auch die Aminopropanolester der d-Lysergsäure und d-Iso- lysergsäure zu gewinnen. <I>Beispiel 5</I> Herstellung von Lysergsäurehydrazid.
Ein gemischtes Anhydrid wird nach dem Ver fahren des Beispiels 1 aus 530 mg d-Lysergsäure und 840 mg Trifluoressigsäureanhydrid in 25 cm 3 Acetonitril hergestellt. Diese Lösung wird zu 15 cm3 einer Acetonitrillösung mit einer Temperatur von 0 C zugesetzt, die 320 mg wasserfreies Hydrazin enthält. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtempe ratur in Dunkelheit für die Dauer von anderthalb Stunden abgestellt. Das Lösungsmittel wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt.
Der d-Ly- sergsäurehydrazid und d-Isolysergsäurehydrazid ent haltende Rückstand wird nach dem in Beispiel 2 be schriebenen Verfahren gereinigt.
<I>Beispiel 6</I> Herstellung von Ergin (Lysergsäureamid).
Eine Lösung des gemischten Anhydrids aus Lyserg- und Trifluoressigsäure wird nach dem Ver fahren des Beispiels 1 aus 530 mg d-Lysergsäure und 840 mg Trifluoressigsäureanhydrid in 25 cm3 Acetonitril hergestellt. Dieser Lösung werden etwa 5 cm3 wasserfreies flüssiges Ammoniak zugesetzt, wodurch die Temperatur auf etwa -35 herab gesetzt wird. Man lässt das Gemisch sich innerhalb von drei Stunden auf Raumtemperatur erwärmen, wobei der grösste Teil des Ammoniaks verdampft.
Das Acetonitril und zurückbleibendes Ammoniak werden dann durch Verdampfen im Vakuum ent fernt, und der Rückstand wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren mit Wasser und Chloro form behandelt. Der nach der Verdampfung der ge waschenen und getrockneten Chloroformextrakte zu rückbleibende feste Rückstand ist eine Mischung von Ergin und Isoergin.