RU2663117C2 - Препараты гидрофобных терапевтических средств, способы их получения и применения - Google Patents
Препараты гидрофобных терапевтических средств, способы их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2663117C2 RU2663117C2 RU2014149115A RU2014149115A RU2663117C2 RU 2663117 C2 RU2663117 C2 RU 2663117C2 RU 2014149115 A RU2014149115 A RU 2014149115A RU 2014149115 A RU2014149115 A RU 2014149115A RU 2663117 C2 RU2663117 C2 RU 2663117C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nanocrystals
- phase
- fluticasone propionate
- approximately
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 148
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 206
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title description 62
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 23
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims abstract description 209
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims abstract description 194
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 claims abstract description 147
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 271
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 63
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 51
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 44
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 35
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 26
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 23
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 23
- 238000010606 normalization Methods 0.000 claims description 20
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 19
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 13
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 11
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 11
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 11
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 claims description 9
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 claims description 9
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 8
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 claims description 7
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 7
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 5
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 71
- -1 1-oxopropoxy Chemical group 0.000 description 70
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 43
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 40
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 38
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 38
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 30
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 29
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 29
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 27
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 27
- 239000002055 nanoplate Substances 0.000 description 27
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 26
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 26
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 26
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 26
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 25
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 23
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 21
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 21
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 description 20
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 19
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 19
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 19
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 19
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 19
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 18
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 18
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 14
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 14
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 14
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 12
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 12
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 10
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 10
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 10
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 10
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 10
- 229940085861 flovent Drugs 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 10
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 10
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 10
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 9
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 9
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 9
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 9
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 8
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 8
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 8
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 8
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 8
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 7
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 7
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 7
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 7
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 7
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 7
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 7
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 6
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 6
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 5
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 5
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 5
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 5
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 5
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 5
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 4
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 4
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 4
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 4
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 4
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 4
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 4
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 4
- 229940033835 flonase Drugs 0.000 description 4
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- 229940084873 genteal Drugs 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 4
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 4
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 4
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 3
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 101000942680 Sus scrofa Clusterin Proteins 0.000 description 3
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 3
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 3
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 3
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical class O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 3
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 3
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 3
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 3
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 3
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 3
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 3
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 3
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 3
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 3
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229950008554 levamlodipine Drugs 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 3
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 3
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000005430 oxychloro group Chemical group 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical group OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 3
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 3
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 3
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 2
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVOIQBFMTVCINR-WWMZEODYSA-N 11-deoxycorticosterone pivalate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VVOIQBFMTVCINR-WWMZEODYSA-N 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoic acid Chemical compound CCC(Cl)C(O)=O RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNBGFESBSAEKAE-VRWDCWMNSA-N 3-[3-[2-[2-[2-[3-(3-carboxy-2,4,6-triiodoanilino)-3-oxopropoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoylamino]-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCOCCOCCOCCOCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I LNBGFESBSAEKAE-VRWDCWMNSA-N 0.000 description 2
- VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl hexadecanoate Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)CCCC4OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)=NOC2=C1 VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyphenyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 GLQPTZAAUROJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 4-[(2e)-2-[(2e,4e,6z)-7-[1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)benzo[e]indol-3-ium-2-yl]hepta-2,4,6-trienylidene]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-yl]butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS(O)(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NEZONWMXZKDMKF-JTQLQIEISA-N Alkannin Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C([C@@H](O)CC=C(C)C)=CC(=O)C2=C1O NEZONWMXZKDMKF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical class CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N Estradiol dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N 0.000 description 2
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHYGPBKGZGRQKT-XGQKBEPLSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-chloro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O OHYGPBKGZGRQKT-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 108091006088 activator proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- UNNKKUDWEASWDN-UHFFFAOYSA-N alkannin Natural products CC(=CCC(O)c1cc(O)c2C(=O)C=CC(=O)c2c1O)C UNNKKUDWEASWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N all-trans-alpha-carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1C(C)=CCCC1(C)C ANVAOWXLWRTKGA-XHGAXZNDSA-N 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229940006003 beclomethasone 17-monopropionate Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 2
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 2
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 2
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 2
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 2
- IZLPZXSZLLELBJ-UHFFFAOYSA-N captodiame Chemical compound C1=CC(SCCCC)=CC=C1C(SCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IZLPZXSZLLELBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002574 captodiame Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005465 clobetasone butyrate Drugs 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Chemical class CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 2
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 2
- 229950008390 desoxycorticosterone pivalate Drugs 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 2
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003645 econazole nitrate Drugs 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 2
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 2
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229950010215 estradiol dipropionate Drugs 0.000 description 2
- 229940031124 ethanolamine oleate Drugs 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N ethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosapentaenoate Chemical compound CCOC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC SSQPWTVBQMWLSZ-AAQCHOMXSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 2
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 2
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STANDTQHKUAYEO-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;4-tetradecylbenzenesulfonic acid Chemical compound ClO.CCCCCCCCCCCCCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 STANDTQHKUAYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940029355 iodipamide Drugs 0.000 description 2
- 229940040553 latisse Drugs 0.000 description 2
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 2
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 2
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 2
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 2
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229940096984 ophthalmic cream Drugs 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960000635 paliperidone palmitate Drugs 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 2
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 2
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000490 permethrin Drugs 0.000 description 2
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 2
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 239000008171 pumpkin seed oil Substances 0.000 description 2
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 2
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 2
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 2
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 2
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 2
- 229960003660 sertraline hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 2
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 2
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940036266 tears naturale Drugs 0.000 description 2
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 2
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 2
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M treprostinil sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C(OCC([O-])=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 IQKAWAUTOKVMLE-ZSESPEEFSA-M 0.000 description 2
- 229960001726 treprostinil sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- XNSJRSAITGCUKS-HHHXNRCGSA-N (2r)-3-[[4-[[4-(cyclohexen-1-yl)-n-[(3,5-dichlorophenyl)carbamoyl]anilino]methyl]benzoyl]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NC[C@@H](O)C(O)=O)=CC=C1CN(C=1C=CC(=CC=1)C=1CCCCC=1)C(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XNSJRSAITGCUKS-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N (2s)-2-cyclopentyl-2-[3-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-[(1r)-2-hydroxy-1-phenylethyl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](C=2C=CC=C(C=2)CN2C3=CC=CC=C3C3=C(C)C=C(N=C32)C)C(=O)N[C@@H](CO)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AMNXBQPRODZJQR-DITALETJSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N (3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-ol Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 ISHXLNHNDMZNMC-VTKCIJPMSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 1
- DJAHKBBSJCDSOZ-AJLBTXRUSA-N (5z,9e,13e)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one;(5e,9e,13e)-6,10,14,18-tetramethylnonadeca-5,9,13,17-tetraen-2-one Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C/CCC(C)=O.CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(C)=O DJAHKBBSJCDSOZ-AJLBTXRUSA-N 0.000 description 1
- SFLXYFZGKSGFKA-XUDSTZEESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-hydroxy-13-methyl-16-methylidene-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 SFLXYFZGKSGFKA-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 LKQVYBSBDWEBEM-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N (9e,12e)-n-(1-phenylethyl)octadeca-9,12-dienamide Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 RWIUTHWKQHRQNP-ZDVGBALWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(2-ethylhexyl)-5-methyl-1,3-diazinan-5-amine Chemical compound CCCCC(CC)CN1CN(CC(CC)CCCC)CC(C)(N)C1 DTOUUUZOYKYHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-10,11-dihydrodibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)imidazole Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C1N1C=CN=C1 MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-piperidinol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CCN1CCCC(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 MDLAAYDRRZXJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-iodo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(I)=C(Br)C=C1F CPKOXUVSOOKUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-HWCYFHEPSA-N 13-cis-retinol Chemical compound OC/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-HWCYFHEPSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHRJPJFJANRFG-PUCGBOPISA-N 2,3-bis[[(z)-9,10-bis(iodanyl)octadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-9,10-bis(iodanyl)octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C([125I])=C(\[125I])CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C([125I])=C(\[125I])CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C([125I])=C(\[125I])CCCCCCCC XXHRJPJFJANRFG-PUCGBOPISA-N 0.000 description 1
- IXUATGFEVCPOOD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl octadecanoate;octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO IXUATGFEVCPOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRBJWBMXZYUGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[6-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridazin-3-yl]sulfanylbutan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)(C)SC(N=N1)=CC=C1N1C=NC=N1 ICRBJWBMXZYUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWCQGGNKDBSNT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CWWCQGGNKDBSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(diaminomethylideneamino)guanidine Chemical compound NC(N)=NNC(N)=N ZILVNHNSYBNLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDBEODKTNUEMS-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-(2-ethylbutoxy)-2,2-diphenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(C)C)(OCC(CC)CC)C1=CC=CC=C1 RSDBEODKTNUEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVZOORKDNCGCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1 HQVZOORKDNCGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDIOASGXLPOBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 BGDIOASGXLPOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUOJDKLEFIHYPS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl)methyl]hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 IUOJDKLEFIHYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHLVBVRNXHSAN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-nonylphenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 KWHLVBVRNXHSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUQZXROIVGBRGR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7-chloroquinoxalin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=N1 NUQZXROIVGBRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 2-[4-[(z)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNOBKGAEATQHX-UHFFFAOYSA-M 2-[dodecanoyl(methyl)amino]acetate;tetrakis-decylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O.CCCCCCCCCC[N+](CCCCCCCCCC)(CCCCCCCCCC)CCCCCCCCCC XQNOBKGAEATQHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YVJCCFYYZBHAMK-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(O)O YVJCCFYYZBHAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol 3-[3-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]-2-hydroxyphenyl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C=C(C=C1)N2C(=O)C(=C(N2)C)N=NC3=CC=CC(=C3O)C4=CC(=CC=C4)C(=O)O)C.C(CO)N.C(CO)N DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical class Cl.CN(C)CCO YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNPBHXSBDADRBT-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CCO FNPBHXSBDADRBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLWUCKSEMIGJSG-OUKQBFOZSA-N 2-methylpropyl 2-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]oxybenzoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 KLWUCKSEMIGJSG-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=N1 SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetraiodothyroacetic acid Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLQIGBUDSUVJCO-WZTVWXICSA-N 3-[[2-[2-[2-[2-(3-carboxy-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoethoxy]ethoxy]ethoxy]acetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzoic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)COCCOCCOCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I WLQIGBUDSUVJCO-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 4,4'-disulfanyldibutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSCCCC(O)=O YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXPDSQEMZRBBG-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenyl-6-piperidin-1-ylheptan-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 DTXPDSQEMZRBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 4-[(1r,2s)-1-ethyl-2-(4-hydroxyphenyl)butyl]phenol Chemical compound C1([C@H](CC)[C@H](CC)C=2C=CC(O)=CC=2)=CC=C(O)C=C1 PBBGSZCBWVPOOL-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPYQFIISZQCINN-QVXDJYSKSA-N 4-amino-1-[(2r,3e,4s,5r)-3-(fluoromethylidene)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one;hydrate Chemical compound O.O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XPYQFIISZQCINN-QVXDJYSKSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWMHYHGBDEQJF-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]naphthalene-2-carboxylic acid;benzoyl benzenecarboperoxoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 UXWMHYHGBDEQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZCVMXDGSSXWFT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;2-[4-[[4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-2-propylbenzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O OZCVMXDGSSXWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUNGCZLFHHXKBX-UHFFFAOYSA-N 8-methoxypsoralen Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=C1CCOC1=C2OC BUNGCZLFHHXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N Aclacinomycin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(=O)C(C)O1 PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 1
- BDNVAHNPDXGBIR-UHFFFAOYSA-N Amarin Natural products CC(=O)OCC(=C)C(=O)OC1CC(C)=CCCC(CO)=CC2OC(=O)C(=C)C12 BDNVAHNPDXGBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 1
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N Brotizolam Chemical compound C1=2C=C(Br)SC=2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl UMSGKTJDUHERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- ORBCNTQEJSCMBG-UTCPCPRISA-N CCCCCCCCCCCCCCCCOC(CCCCCCCCCCCCC)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCOC(CCCCCCC/C=C\CCCC)=O.CC(C)C(C=CC(C)=C1)=C1O.I Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(CCCCCCCCCCCCC)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCOC(CCCCCCC/C=C\CCCC)=O.CC(C)C(C=CC(C)=C1)=C1O.I ORBCNTQEJSCMBG-UTCPCPRISA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N Cefuroxime axetil Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-YJBYXUATSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- GTNDZRUWKHDICY-DJHAJVGHSA-N Clindamycin palmitate hydrochloride Chemical compound Cl.O1[C@H](SC)[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1[C@@H]([C@H](C)Cl)NC(=O)[C@H]1N(C)C[C@H](CCC)C1 GTNDZRUWKHDICY-DJHAJVGHSA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N Clobetasone butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-AVVSTMBFSA-N 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- VQOAQMIKPYNCMV-FMQUCBEESA-N Diethylstilbestrol dimethyl ether Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OC)C=C1 VQOAQMIKPYNCMV-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEFNOZRLAWVAQF-UHFFFAOYSA-N Dinitolmide Chemical compound CC1=C(C(N)=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ZEFNOZRLAWVAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000064 Ethyl eicosapentaenoic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VMZUTJCNQWMAGF-UHFFFAOYSA-N Etizolam Chemical compound S1C(CC)=CC2=C1N1C(C)=NN=C1CN=C2C1=CC=CC=C1Cl VMZUTJCNQWMAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010016029 Face oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010051283 Fluid imbalance Diseases 0.000 description 1
- RXKMOPXNWTYEHI-RDRKJGRWSA-N Flunarizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 RXKMOPXNWTYEHI-RDRKJGRWSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine enanthate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LRWSFOSWNAQHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017918 Gastroenteritis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- XKVYZLLWKHGKMT-BEJOYRPXSA-N Gemin D Natural products O([C@@H]([C@@H](O)C=O)[C@@H]1[C@@H](O)COC(=O)c2c(c(O)c(O)c(O)c2)-c2c(O)c(O)c(O)cc2C(=O)O1)C(=O)c1cc(O)c(O)c(O)c1 XKVYZLLWKHGKMT-BEJOYRPXSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N Haloperidol decanoate Chemical compound C1CC(OC(=O)CCCCCCCCC)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GUTXTARXLVFHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 241000218228 Humulus Species 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003367 Hypopigmentation Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 241001071917 Lithospermum Species 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 235000018330 Macadamia integrifolia Nutrition 0.000 description 1
- 240000000912 Macadamia tetraphylla Species 0.000 description 1
- 235000003800 Macadamia tetraphylla Nutrition 0.000 description 1
- IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N Madelen Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CC(O)CCl IPWKIXLWTCNBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027627 Miliaria Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N Nandrolone Decanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 JKWKMORAXJQQSR-MOPIKTETSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBIOZWXPDBWYHB-UHFFFAOYSA-N Nobiletin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2O1 OBIOZWXPDBWYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N Norethindrone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 APTGJECXMIKIET-WOSSHHRXSA-N 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- CGSLYBDCEGBZCG-UHFFFAOYSA-N Octicizer Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(OCC(CC)CCCC)OC1=CC=CC=C1 CGSLYBDCEGBZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N Octyl 4-methoxycinnamic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010052251 Respiratory tract congestion Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N Retinol hexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsasapogenin Natural products O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 1
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N Seratrodast Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(C(CCCCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040744 Sinus headache Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N Starch acetate Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OC(C)=O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- CRKGMGQUHDNAPB-UHFFFAOYSA-N Sulconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(Cl)=CC=C1CSC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 CRKGMGQUHDNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N Talipexole dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DPQAXNSOFFYKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043528 Throat tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIQIJXOWVAHQES-UNAKLNRMSA-N Tocoretinate Chemical compound C([C@@](OC1=C(C)C=2C)(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CC1=C(C)C=2OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C RIQIJXOWVAHQES-UNAKLNRMSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043967 Tongue oedema Diseases 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N [(1r,2s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C(O)[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H]2OC[C@H]1O2 NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 1
- BWLFDVURIJOONL-YTFSRNRJSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl hexadecanoate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 BWLFDVURIJOONL-YTFSRNRJSA-N 0.000 description 1
- FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N [17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-10,13,16-trimethyl-3,11-dioxo-7,8,12,14,15,16-hexahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2(F)C1C1CC(C)C(C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)C1(C)CC2=O FBRAWBYQGRLCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPTKVJWWVFLEJL-GVPGRCOTSA-N [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-17-(cyclopropanecarbonyloxy)-9-luoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] cyclohexanecarboxylate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)COC(=O)C1CCCCC1)C(=O)C1CC1 JPTKVJWWVFLEJL-GVPGRCOTSA-N 0.000 description 1
- JCTITVWENFVLBV-SIVNAAEPSA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O JCTITVWENFVLBV-SIVNAAEPSA-N 0.000 description 1
- VZMLEMYJUIIHNF-DQRAZIAOSA-N [4-[(z)-4-(4-propanoyloxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenyl] propanoate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CC)=CC=C1C(\CC)=C(\CC)C1=CC=C(OC(=O)CC)C=C1 VZMLEMYJUIIHNF-DQRAZIAOSA-N 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQSLXQPHPOTHG-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 Chemical compound [K+].[K+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 FZQSLXQPHPOTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNGNNDHCZLENEQ-UHFFFAOYSA-N [Na].C(N)(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=O Chemical compound [Na].C(N)(OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)=O GNGNNDHCZLENEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- OMZAMQFQZMUNTP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-[[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylindol-5-ol Chemical compound CC(O)=O.C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 OMZAMQFQZMUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical group 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960002916 adapalene Drugs 0.000 description 1
- LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N adapalene Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C3=CC=C(C(=C3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)OC)=CC=C21 LZCDAPDGXCYOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N adipiodone Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I FFINMCNLQNTKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229940060237 akwa tears Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019232 alkannin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- OBDOVFRMEYHSQB-UHFFFAOYSA-N almitrine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C=2N=C(NCC=C)N=C(NCC=C)N=2)CC1 OBDOVFRMEYHSQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000011795 alpha-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N alpha-carotene Natural products C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=1C(C)(C)CCCC=1C)/C)\C)(\C=C\C=C(/C=C/[C@H]1C(C)=CCCC1(C)C)\C)/C ANVAOWXLWRTKGA-HLLMEWEMSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FJVOAGWAAYLCGO-OIODSIPPSA-K aluminum;(2s,4as,6ar,6as,6br,8ar,10s,12as,14br)-10-acetyloxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-13-oxo-3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,14b-dodecahydro-1h-picene-2-carboxylate Chemical compound [Al+3].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1(C)C.C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1(C)C.C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1(C)C FJVOAGWAAYLCGO-OIODSIPPSA-K 0.000 description 1
- ZPFXAOWNKLFJDN-UHFFFAOYSA-N alverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCN(CC)CCCC1=CC=CC=C1 ZPFXAOWNKLFJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099544 americaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000959 amineptine Drugs 0.000 description 1
- ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N amineptine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C21 ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical class C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003200 antithyroid agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N aprindine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1N(CCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 NZLBHDRPUJLHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004957 aprindine Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical class C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Chemical class 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940067095 b synthetic conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- FFIAPLNALYDYQK-UHFFFAOYSA-L barium(2+);[2,3,4-trihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound [Ba+2].OCC1OC(O)(COP([O-])([O-])=O)C(O)C1O FFIAPLNALYDYQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229960003713 bazedoxifene acetate Drugs 0.000 description 1
- FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N benorilate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004277 benorilate Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DUTFBSAKKUNBAL-UHFFFAOYSA-N benzestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(CC)C(CC)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 DUTFBSAKKUNBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000135 benzestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001574 benzoxonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M benzyl-bis(2-chloroethyl)-ethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].ClCC[N+](CC)(CCCl)CC1=CC=CC=C1 BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N besifloxacin Chemical compound C1[C@H](N)CCCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960004024 besifloxacin Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 description 1
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940035183 bion tears Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960002326 bithionol Drugs 0.000 description 1
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005668 blepharoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229950002871 blonanserin Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 1
- 229960003051 brotizolam Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003273 butenafine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZHPWRQIPPNZNML-UHFFFAOYSA-N butoconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 ZHPWRQIPPNZNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002120 butoconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- ZCZLQYAECBEUBH-UHFFFAOYSA-L calcium;octadec-9-enoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCC=CCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCC=CCCCCCCCC([O-])=O ZCZLQYAECBEUBH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000006013 carbendazim Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960001805 chloramphenicol palmitate Drugs 0.000 description 1
- PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N chloramphenicol palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PXKHGMGELZGJQE-ILBGXUMGSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229930002869 chlorophyll b Natural products 0.000 description 1
- NSMUHPMZFPKNMZ-VBYMZDBQSA-M chlorophyll b Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C=O)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 NSMUHPMZFPKNMZ-VBYMZDBQSA-M 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004714 clindamycin palmitate Drugs 0.000 description 1
- OYSKUZDIHNKWLV-PRUAPSLNSA-N clindamycin palmitate Chemical compound O1[C@H](SC)[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1[C@@H]([C@H](C)Cl)NC(=O)[C@H]1N(C)C[C@H](CCC)C1 OYSKUZDIHNKWLV-PRUAPSLNSA-N 0.000 description 1
- 229960000792 clindamycin palmitate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- UOYOWSGCMGEQHC-MSEXXDKFSA-N clobenoside Chemical compound CCCO[C@@H]1[C@@H](O)C(OCC)O[C@@H]1[C@H](OCC=1C=CC(Cl)=CC=1)COCC1=CC=C(Cl)C=C1 UOYOWSGCMGEQHC-MSEXXDKFSA-N 0.000 description 1
- 229950003781 clobenoside Drugs 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229960003769 clofoctol Drugs 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 229940046989 clomiphene citrate Drugs 0.000 description 1
- ZVAQGQOEHFIYMQ-PRLJFWCFSA-N co-artemether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OOC1(C)O4.C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 ZVAQGQOEHFIYMQ-PRLJFWCFSA-N 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960003479 colfosceril palmitate Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 201000005937 cranial nerve palsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 229940018869 cutivate Drugs 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N decoquinate Chemical compound N1C=C(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1C=C(OCC)C(OCCCCCCCCCC)=C2 JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001878 decoquinate Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M decyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M decyl-heptyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCC SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229960000408 denaverine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229950001264 dexamethasone cipecilate Drugs 0.000 description 1
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- MXCPYJZDGPQDRA-UHFFFAOYSA-N dialuminum;2-acetyloxybenzoic acid;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O MXCPYJZDGPQDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960000691 diiodohydroxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 229960003497 diloxanide furoate Drugs 0.000 description 1
- BDYYDXJSHYEDGB-UHFFFAOYSA-N diloxanide furoate Chemical compound C1=CC(N(C(=O)C(Cl)Cl)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CO1 BDYYDXJSHYEDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical class Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960003934 dinitolmide Drugs 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005234 diphenoxylate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OPTDDWCXQQYKGU-UHFFFAOYSA-N diphenyldichloromethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 OPTDDWCXQQYKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 108700042119 disaccharide tripeptide Proteins 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- LWYLQNWMSGFCOZ-UHFFFAOYSA-L disodium 2,6-bis(propan-2-yl)phenoxymethyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1OCOP([O-])([O-])=O LWYLQNWMSGFCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940073551 distearyldimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QLHSTCNVGBLGHQ-ZCVIPUSMSA-N dodecyl 2-methylprop-2-enoate;(3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]oxolan-2-one;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C.CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C QLHSTCNVGBLGHQ-ZCVIPUSMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N dodecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCN HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071161 dodecylbenzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960002919 dronedarone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 1
- 229960003062 eberconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229950005370 egualen Drugs 0.000 description 1
- KXGWXVVNYQOMQZ-UHFFFAOYSA-M egualen sodium Chemical compound [Na+].C1=C(C(C)C)C=CC=C2C(CC)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 KXGWXVVNYQOMQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950007611 elcometrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001827 eltrombopag olamine Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025351 epiduo Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 1
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- ARNAHNTWKSJFHG-KVVVOXFISA-N ethanamine;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCN.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ARNAHNTWKSJFHG-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- LWZCMKGGFONJPB-UHFFFAOYSA-N etiroxate Chemical compound IC1=CC(CC(C)(N)C(=O)OCC)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 LWZCMKGGFONJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010737 etiroxate Drugs 0.000 description 1
- 229960004404 etizolam Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 1
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 229950007545 falecalcitriol Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 229960002807 flunarizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 1
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000787 fluphenazine enanthate Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical group O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000690 flutrimazole Drugs 0.000 description 1
- QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N flutrimazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002431 foraging effect Effects 0.000 description 1
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960002933 fosamprenavir calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001026 fospropofol disodium Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H gadofosveset Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Gd+3].C1CC(OP([O-])(=O)OC[C@@H](CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC(=O)[O-])N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H 0.000 description 1
- 229960003023 gadofosveset trisodium Drugs 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229930192479 gemin Natural products 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- ZFSXZJXLKAJIGS-UHFFFAOYSA-N halocarban Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZFSXZJXLKAJIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006625 halocarban Drugs 0.000 description 1
- 229960003527 halofantrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005007 haloperidol decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229940059489 heme arginate Drugs 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004068 hexachlorophene Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950001996 hexestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004867 hexetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound OC1=CC(O)=C(C2=O)C3=C1C1C(O)=CC(=O)C(C4=O)=C1C1=C3C3=C2C(O)=CC(C)=C3C2=C1C4=C(O)C=C2C MPGWGYQTRSNGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003425 hypopigmentation Effects 0.000 description 1
- 229940030216 hypotears Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002600 icosapent ethyl Drugs 0.000 description 1
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000375 imipramine pamoate Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229950005809 implitapide Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000077 insect repellent Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- DGIAUNUPXILTJW-VRWDCWMNSA-N iodipamide dimeglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(O)=O)C(I)=CC=2I)I)=C1I DGIAUNUPXILTJW-VRWDCWMNSA-N 0.000 description 1
- UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N iodoquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(I)C2=C1 UXZFQZANDVDGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002487 iodoxamic acid Drugs 0.000 description 1
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002973 irritant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical group CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004384 ketorolac tromethamine Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N levomethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[C@@H](C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002710 levomethadone Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N limaprost Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(O)=O OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N 0.000 description 1
- 229950009365 limaprost Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 1
- CAQGVXNKMLYRMF-UHFFFAOYSA-L lonazolac calcium Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.[O-]C(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CAQGVXNKMLYRMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N loteprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)OCCl)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YPZVAYHNBBHPTO-MXRBDKCISA-N 0.000 description 1
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 1
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000345 lubiprostone Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940018415 meclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940013798 meclofenamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229940072923 meglumine iotroxinate Drugs 0.000 description 1
- 229950008446 melinamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N menaquinone-4 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N 0.000 description 1
- 235000009491 menaquinone-4 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011676 menaquinone-4 Substances 0.000 description 1
- 229960005481 menatetrenone Drugs 0.000 description 1
- PCWIWQHAGMGLFA-CVBJKYQLSA-L mercury(2+);(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [Hg+2].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O PCWIWQHAGMGLFA-CVBJKYQLSA-L 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- RAOHHYUBMJLHNC-UHFFFAOYSA-N methixene hydrochloride Chemical compound [H+].O.[Cl-].C1N(C)CCCC1CC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RAOHHYUBMJLHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098953 methixene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 1
- SQBBOVROCFXYBN-UHFFFAOYSA-N methoxypsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C(OC)=CC2=CC2=C1OC=C2 SQBBOVROCFXYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate;trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N metixene Chemical compound C1N(C)CCCC1CC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005103 metixene Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 229960002439 mibefradil dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N mifamurtide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OCCNC(=O)[C@H](C)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O JMUHBNWAORSSBD-WKYWBUFDSA-N 0.000 description 1
- 229960005225 mifamurtide Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 201000004169 miliaria rubra Diseases 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940099374 moisture eyes pm Drugs 0.000 description 1
- 229940112689 moisture-eyes Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005406 motretinide Drugs 0.000 description 1
- IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N motretinide Chemical compound CCNC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C IYIYMCASGKQOCZ-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000015001 muscle soreness Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YUTIXVXZQIQWGY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]oxy-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical class C1=CC=C2SC(NC(=O)C)=NC2=C1OC(N=CN=1)=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YUTIXVXZQIQWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-nitrophenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VGJDSNZOPPZCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001935 nandrolone decanoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- MRIAQLRQZPPODS-UHFFFAOYSA-N nobiletin Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C(OC)=C2O1 MRIAQLRQZPPODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 description 1
- 229920004921 nonoxynol-15 Polymers 0.000 description 1
- 229940073554 nonoxynol-30 Drugs 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229960002667 norelgestromin Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002082 norethindrone enanthate Drugs 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229960000417 norgestimate Drugs 0.000 description 1
- KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N norgestimate Chemical compound O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 KIQQMECNKUGGKA-NMYWJIRASA-N 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001774 octenidine Drugs 0.000 description 1
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001679 octinoxate Drugs 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N oridonin Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@@]3(O)OC2 SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N 0.000 description 1
- CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N oridonin Natural products CC1(C)C=CC(O)C23COC(O)(C(O)C12)C45C(O)C(CCC34)C(=C)C5=O CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002313 ornidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001173 oxybenzone Drugs 0.000 description 1
- 229940067767 oxychlorosene Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N pasireotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2C[C@@H](C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCN)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NCCN)C1=CC=CC=C1 VMZMNAABQBOLAK-DBILLSOUSA-N 0.000 description 1
- 229960005415 pasireotide Drugs 0.000 description 1
- 108700017947 pasireotide Proteins 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004505 penfluridol Drugs 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- IJXFBPWHGGIUAV-YQUITFMISA-N phenoxymethylpenicillin hydrabamine Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)C[NH2+]CC[NH2+]C[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 IJXFBPWHGGIUAV-YQUITFMISA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 description 1
- KTOYYUONFQWSMW-UHFFFAOYSA-N pipotiazine palmitate Chemical compound C1CC(CCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KTOYYUONFQWSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001485 pipotiazine palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910021426 porous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFMWJQJPLISUJU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate;octadecanoic acid Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NFMWJQJPLISUJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N potassium;oxido(oxo)borane Chemical compound [K+].[O-]B=O JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- SBEOBYJLAQKTQX-UHFFFAOYSA-N pramiverine Chemical compound C1CC(NC(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SBEOBYJLAQKTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003626 pramiverine Drugs 0.000 description 1
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 1
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 1
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 1
- JOLPFRQHFARWCF-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;prop-1-ene Chemical compound CC=C.OCC(O)CO JOLPFRQHFARWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001424 quinestrol Drugs 0.000 description 1
- PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N quinestrol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@]4(O)C#C)C)CC2=CC=3OC1CCCC1 PWZUUYSISTUNDW-VAFBSOEGSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940116161 refresh pm Drugs 0.000 description 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- LECZXZOBEZITCL-UHFFFAOYSA-N revaprazan Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(C)N1C(C(=C(C)N=1)C)=NC=1NC1=CC=C(F)C=C1 LECZXZOBEZITCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000859 revaprazan Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 1
- XKFZYVWWXHCHIX-UHFFFAOYSA-N riodoxol Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C(O)=C1I XKFZYVWWXHCHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009861 riodoxol Drugs 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 229960003090 seratrodast Drugs 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003466 sibutramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 1
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 1
- IDBYLPRJLWSMAI-UHFFFAOYSA-M sodium;1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydroazulene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C1CCCCC2C(S(=O)(=O)[O-])CCC21 IDBYLPRJLWSMAI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNBYZUQCDMNXML-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chlorobutanoate Chemical compound [Na+].CCC(Cl)C([O-])=O GNBYZUQCDMNXML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000006076 specific stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- GPNFRRPXCRWXHN-MNSAWQCASA-L strontium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Sr+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 GPNFRRPXCRWXHN-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004718 sulconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000028684 sweat gland disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940080150 systane Drugs 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008418 talipexole Drugs 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NHLSSOMFJSWGTD-VYWRQCFVSA-N tbi-pab Chemical compound O=C([C@]12C(OC(O1)C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C[C@@H]1[C@@]2(CC(O)C2(F)[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]21)C)COC(=O)C(C)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 NHLSSOMFJSWGTD-VYWRQCFVSA-N 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 210000001760 tenon capsule Anatomy 0.000 description 1
- 229950006156 teprenone Drugs 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960000921 testosterone cypionate Drugs 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N testosterone cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N 0.000 description 1
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 1
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 1
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 description 1
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N testosterone undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006410 tezacitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229960003503 thera tears Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003553 tolterodine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N tolvaptan Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1C(=O)N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)CCC1 GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001256 tolvaptan Drugs 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 229950010156 tretinoin tocoferil Drugs 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- FGKCGMMQJOWMFW-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FGKCGMMQJOWMFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N triparanol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(C)=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005498 triparanol Drugs 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004747 ubidecarenone Drugs 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-HGBQGYOLSA-N vinorelbine D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-HGBQGYOLSA-N 0.000 description 1
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940028445 visine Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001643 xibornol Drugs 0.000 description 1
- RNRHMQWZFJXKLZ-XUWXXGDYSA-N xibornol Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(O)=C1[C@H]1[C@](C2(C)C)(C)CC[C@@H]2C1 RNRHMQWZFJXKLZ-XUWXXGDYSA-N 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- FYDPELQJHOCRKA-UHFFFAOYSA-L zinc;2,4-dibromo-6-[(4-bromophenyl)carbamoyl]phenolate Chemical compound [Zn+2].[O-]C1=C(Br)C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1.[O-]C1=C(Br)C=C(Br)C=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 FYDPELQJHOCRKA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-QPLCGJKRSA-N zuclomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N zuclopenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 WFPIAZLQTJBIFN-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/009—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by only one oxygen atom doubly bound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Abstract
Изобретение относится к нанокристаллам полиморфа 1 флутиказона пропионата, имеющего кристаллическую форму (форма А), кристаллографическая ось которых по существу перпендикулярна к поверхностям, которые определяют толщину нанокристаллов, нанокристаллы имеют распределение по размеру приблизительно 100-1000 нм и характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики при приблизительно 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 и 32,5 градусах 2θ и дополнительные пики при приблизительно 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 и 34,3 градусах 2θ, и дополнительно характеризуются температурой плавления 299,5°C с интервалом плавления 10°C. Изобретение также относится к составам для местного применения, способу получения нанокристаллов флутиказона пропионата. Технический результат: получены химически стабильные нанокристаллы полиморфа 1 флутиказона пропионата, имеющие высокую чистоту. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 39 ил., 43 табл., 12 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной заявки на патент США № 61/644105, зарегистрированной 8 мая 2012 года; № 61/657239, зарегистрированной 8 июня 2012 года; № 61/692487, зарегистрированной 23 августа 2012 года, № 61/763770, зарегистрированной 12 февраля 2013 года и № 61/788519, зарегистрированной 15 марта 2013 года, и безусловной заявки на патент США № 13/735973, зарегистрированной 7 января 2013 года. Содержание каждой из этих заявок включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение предлагает способ получения стерильных нанокристаллов гидрофобных терапевтических средств (таких как флутиказона пропионат и триамцинолона ацетонид), которые оптимизированы с точки зрения соответствия фармацевтическим стандартам введения лекарственных средств (например, местного или интраназального введения).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Флутиказона пропионат [S-фторметиловый эфир (6α,11β,16α,17α)-6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-(1-оксопропокси)андроста-1,4-диен-17-тиокарбоновой кислоты], является синтетическим фторированным кортикостероидом. Кортикостероиды образуют класс преимущественно синтетических стероидов, применяемых в качестве противовоспалительных и противозудных средств. Флутиказона пропионат (FP) производится промышленностью в качестве кортикостероида для лечения воспаления, связанного с такими заболеваниями, как аллергический ринит, астма и атопический дерматит. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства этого соединения были хорошо изучены в процессе его продолжительного применения на людях.
Флутиказона пропионат описывается химической формулой C25H31F3O5S. Флутиказона пропионат имеет молекулярную массу 500,6. Это порошок от белого до желтовато-белого цвета и он не растворим в воде. Как и другие кортикостероиды местного применения, флутиказона пропионат обладает противовоспалительными, противозудными и сосудосуживающими свойствами. Механизм противовоспалительного действия стероидов местного применения в целом не ясен. Однако считается, что кортикостероиды оказывают воздействие в результате индуцирования белков, ингибирующих фосфолипазу A2, в совокупности называемых липокортинами. Предполагается, что эти белки регулируют биосинтез мощных медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены, в результате ингибирования высвобождения их общего предшественника, арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов мембран под воздействием фосфолипазы A2. Соединение имеет высокую противовоспалительную активность и его, в частности, применяют для лечения респираторных расстройств, особенно, астмы. При исследованиях in vitro с использованием цитозольных препаратов легких человека было установлено, что флутиказона пропионат в качестве агониста человеческого глюкокортикоидного рецептора обладает аффинностью в 18 раз большей, чем дексаметазон, и почти в два раза большей, чем беклометазон-17-монопропионат (BMP), активный метаболит будесонида.
Побочные действия производимых в настоящее время промышленностью форм флутиказона пропионата включают признаки и симптомы поражения лимфатической системы; сердечнососудистые пальпитации; реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек, кожную сыпь, эдему лица и языка, зуд, крапивницу, бронхоспазм, свистящее дыхание, затрудненное дыхание и анафилактические/анафилактоидные реакции; отит среднего уха; тонзиллит; ринорею/постназальный синдром/выделения из носа; боль в ухе; кашель; ларингит; осиплость/дисфонию; носовое кровотечение; тонзиллит; назальные признаки и симптомы; орофарингеальные язвы неустановленного происхождения; полипы в ушах, носу и горле; чихание; боль в носовых пазухах; ринит; констрикцию горла; аллергические заболевания ушей, носа и горла; изменение или потерю чувства вкуса и/или запаха; септальную перфорацию перегородки носа; кровь в слизистой оболочке носа; язву носовой полости; изменения голоса; нарушение жидкостного баланса; увеличение массы тела; разрастание щитовидной железы; расстройства метаболизма мочевой кислоты; нарушения аппетита; раздражение глаз; расфокусированное зрение; глаукому; повышенное внутриглазное давление и катаракты; кератит и конъюнктивит; блефароконъюнктивит; тошноту и рвоту; боли в области живота; вирусный гастроэнтерит; гастроэнтерит/колит; желудочно-кишечные инфекции; желудочно-кишечный дискомфорт; диарею; запор; аппендицит; диспепсию и расстройство желудка; нарушение функции печени; телесные повреждения; лихорадку; кариес; дентальные проблемы; раздражение ротовой полости; заболевания ротовой полости и языка; холецистит; инфекции нижних дыхательных путей; пневмонию; артралгию и артикулярный ревматизм; мышечные судороги и спазмы; переломы; раны и разрывы; ушибы и гематомы; чувство жжения; воспаление скелетно-мышечной системы; заболевания костей и хрящей; боль в суставах; растяжение связок/растяжение сухожилий; заболевание/симптомы заболевания шеи; мышечные болезненные ощущения/мышечную боль; боли и страдания; боль в конечности; головокружение/вертиго; тремор; снотворные действия; синдромы ущемления нерва; нарушения сна; паралич черепных нервов; мигрень; повышенную возбудимость; бронхит; заложенность и/или симптомы заложенности грудной клетки; чувство дискомфорта и усталости; боль; отек и опухание; бактериальные инфекции; грибковые инфекции; двигательные расстройства; кисты, узлы и разрастания; расстройства настроения; острый назофарингит; затруднение дыхания; раздражение при ингаляции; аллергическую сыпь; сыпь/высыпание на коже; заболевания потовых и сальных желез; повышенное потовыделение; световой дерматоз; дерматит и дерматоз; вирусные инфекции кожи; экзему; грибковые инфекции кожи; зуд; угри и фолликулит; чувство жжения; гипертрихоз; повышенное покраснение кожи; крапивницу; фолликулит; гипопигментацию; периоральный дерматит; атрофию кожи; образование полос; потницу; пустулезный псориаз; инфекции мочевых путей; бактериальные инфекции репродуктивных органов; дисменорею; кандидоз влагалища; воспалительное заболевание тазовых органов; вагинит/вульвовагинит и нерегулярный менструальный цикл.
Механизм действия флутиказона во всех его выпускаемых промышленностью и исследуемых продуктах является одинаковым: проникновение через плазменную мембрану в клетку и затем связывание молекулы с цитозольными глюкокортикоидными рецепторами, представленными двумя отдельными рецепторами GR-α и GR-β, транскрибируемыми одним геном. Из двух рецепторов, GR-α участвует в формировании противовоспалительных ответных реакций. Другие механизмы регуляции воспаления включают секвестрацию белок - белок посредством связывания с другими провоспалительными транскрипционными факторами, такими как белок-активатор (AP-1), что приводит к ингибированию транскрипции генов воспаления. Комплекс GC-GR может также действовать косвенно путем индуцирования ингибирующих белков, например, Ικβ, который подавляет NF-KB активность. Таким образом, противовоспалительное действие также повреждает иммунологический сигнальный путь, что приводит к подавлению иммунитета, одному из побочных эффектов, наблюдаемых при применении этого лекарственного средства. Другими побочными эффектами, которые имеют место, являются офтальмические эффекты, такие как повышение внутриглазного давления (глаукома) и образование катаракт. Однако эти побочные эффекты зависят от концентрации лекарственного средства и способа его введения.
Существует необходимость в препаратах флутиказона для местного применения, которые можно было бы применять в офтальмологии.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение основывается на открытии способа получения стерильных стабильных нанокристаллов гидрофобных лекарственных средств, таких как нанокристаллы флутиказона пропионата или нанокристаллы триамцинолона ацетонида. Способ изобретения позволяет концентрировать суспензии нанокристаллов гидрофобного лекарственного средства (например, флутиказона пропионата и триамцинолона ацетонид) от 0,0001% до 10%, сохраняя при этом их размер, чистоту, форму (палочка или пластинка), pH и осмоляльность. Этот способ позволяет получать лекарственную форму для наружного применения при более высоких переносимых концентрациях, чем концентрации, которые достигались ранее для лечения офтальмических и дерматологических воспалительных заболеваний. Этот способ также позволяет получать более гидрофобные кристаллические лекарственные средства и регулировать размеры и распределение по размерам нанокристаллов гидрофобных лекарственных средств. Регулирование размера и распределения по размерам может быть достигнуто путем выбора специальных условий осуществления способа, таких как температура, pH и/или вязкость растворов компонентов для способа, тип, молекулярная масса и/или вязкость стабилизатора, продолжительность нормализации, выделяемая энергия при обработке ультразвуком, размер партии и объемные скорости потоков.
В одном аспекте, изобретение предлагает морфологическую форму флутиказона пропионата (форму А), характеризуемую порошковой рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5, и 32,5 градусах 2θ.
Изобретение также предлагает множество нанопластинок флутиказона пропионата, имеющих средний размер приблизительно 10-10000 нм, (например, 100-1000 нм или 300-600 нм).
Кроме того, изобретение предлагает кристаллическую форму очищенного флутиказона пропионата, характеризующуюся плотностью утряски не менее чем 0,35 г/см3 (например, не менее чем 0,40 г/см3, не менее чем 0,45 г/см3, не менее чем 0,50 г/см3 или не менее чем 0,55 г/см3).
Описываемые в изобретении морфологическая форма, кристаллическая форма и/или нанокристаллы могут включать одну или более из следующих характерных черт.
Морфологическая форма дополнительно характеризуется порошковой рентгенограммой, дополнительно включающей пики при приблизительно 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1, и 34,3 градусах 2θ.
Морфологическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу такой же, как изображенная на фигуре 31 A.
Морфологическая форма имеет чистоту более чем 80% по массе (например, >85%, >90%, >95%, >97%, >98%, или >99%).
Морфологическая форма дополнительно характеризуется плотностью утряски не менее чем 0,35 г/см3, (например, не менее чем 0,40 г/см3, не менее чем 0,45 г/см3, не менее чем 0,50 г/см3, или не менее чем 0,55 г/см3).
Морфологическая форма дополнительно характеризуется температурой плавления 299,5°C с интервалом плавления 10°C.
Морфологическая форма дополнительно характеризуется скоростью растворения в воде приблизительно 1 мкг/г/день в воде при комнатной температуре.
Морфологическая форма включает нанопластинки флутиказона пропионата со средним размером приблизительно 10-10000 нм, (например, 100-1000 нм, 300-600 нм, 400-800 нм или 500-700 нм).
Морфологическая форма включает нанопластинки флутиказона пропионата с узким диапазоном распределения по размеру. Другими словами, нанопластинки имеют по существу одинаковый размер.
Морфологическая форма включает нанопластинки флутиказона пропионата с распределением по размеру 50-100 нм, 100-300 нм, 300-600 нм, 400-600 нм, 400-800 нм, 800-2000 нм, 1000-2000 нм, 1000-5000 нм, 2000-5000 нм, 2000-3000 нм, 3000-5000 нм или 5000-10000 нм.
Каждая из нанопластинок имеет толщину от 5 нм до 500 нм (например, 5-400 нм, 5-200 нм, 10-150 нм или 30-100 нм).
Нанопластинки имеют [001] кристаллографическую ось, практически перпендикулярную к поверхностям, которые определяют толщину нанопластинок.
Множество нанопластинок характеризуется плотностью утряски не менее чем 0,35 г/см3 (например, не менее чем 0,40 г/см3, не менее чем 0,45 г/см3, не менее чем 0,50 г/см3 или не менее чем 0,55 г/см3).
Множество нанопластинок характеризуется температурой плавления 299,5°C с интервалом плавления 10°C.
Множество нанопластинок характеризуется скоростью растворения в воде приблизительно 1 мкг/г/день в воде при комнатной температуре.
Множество нанопластинок характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 и 32,5 градусах 2θ.
Множество нанопластинок дополнительно характеризуется порошковой рентгенограммой, дополнительно включающей пики при приблизительно 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 и 34,3 градусах 2θ.
Множество нанопластинок характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу такой же, как изображенная на фигуре 31 A.
Множество нанопластинок имеет чистоту более чем 80% по массе (например, >85%, >90%, >95%, >97%, >98% или >99%).
Кристаллическая форма дополнительно характеризуется температурой плавления 299,5°C с интервалом плавления 10°C.
Кристаллическая форма дополнительно характеризуется скоростью растворения в воде приблизительно 1 мг/г/день в воде при комнатной температуре.
Кристаллическая форма дополнительно характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 и 32,5 градусах 2θ.
Кристаллическая форма дополнительно характеризуется порошковой рентгенограммой, дополнительно включающей пики при приблизительно 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 и 34,3 градусах 2θ.
Кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу такой же, как изображенная на фигуре 31 A.
Кристаллическая форма имеет чистоту более чем 80% по массе (например, >85%, >90%, >95%, >97%, >98%, или >99%).
В другом аспекте, это изобретение предлагает новую морфологическую форму триамцинолона ацетонида, то есть, форму B, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 11,9, 13,5, 14,6, 15,0, 16,0, 17,7 и 24,8 градусах 2θ.
Форма B дополнительно характеризуется порошковой рентгенограммой, дополнительно включающей пики при приблизительно 7,5, 12,4, 13,8, 17,2, 18,1, 19,9, 27,0 и 30,3 градусах 2θ.
Форма B характеризуется порошковой рентгенограммой, по существу такой же, как изображенная на фигуре 39.
Форма B по существу не содержит примесей.
Форма B имеет чистоту более чем 85%, более чем 90%, более чем 92%, более чем 95%, более чем 96%, более чем 97%, более чем 98% или более чем 99%.
Изобретение также предлагает способ получения множества описанных выше нанопластинок. Способ включает:
приготовление раствора фазы I (например, стерильного раствора), включающего флутиказона пропионат и растворитель для флутиказона пропионата;
приготовление раствора фазы II (например, стерильного раствора), включающего, по меньшей мере, один поверхностный стабилизатор и антирастворитель для флутиказона пропионата, где, по меньшей мере, один поверхностный стабилизатор включает целлюлозный поверхностный стабилизатор;
смешение раствора фазы I и раствора фазы II с получением раствора фазы III, где при смешении двух растворов используют обработку ультразвуком, и смешение проводят при первой температуре не более чем 25°C; и
нормализацию смеси фазы III при второй температуре, которая выше чем первая температура, в течение периода времени (T1), для того чтобы получить суспензию фазы III, включающую множество нанопластинок флутиказона пропионата.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ получения очищенных, стабильных, стерильных нанокристаллов гидрофобного терапевтического средства. Способ включает:
приготовление раствора фазы I (например, стерильного раствора), включающего гидрофобное терапевтическое средство и растворитель для гидрофобного терапевтического средства;
приготовление раствора фазы II (например, стерильного раствора), включающего, по меньшей мере, один поверхностный стабилизатор и антирастворитель для гидрофобного терапевтического средства;
смешение раствора фазы I и раствора фазы II с получением раствора фазы III, где смешение проводят при первой температуре не более чем 25°C; и
нормализацию смеси фазы III при второй температуре, которая выше чем первая температура, в течение периода времени (T1), для того чтобы получить суспензию фазы III, включающую множество нанокристаллов гидрофобного терапевтического средства.
Описываемые в изобретении способы могут включать одну или более из следующих характерных черт.
Гидрофобное терапевтическое средство представляет собой стероидное лекарственное средство, такое как кортикостероид.
Гидрофобное терапевтическое средство представляет собой флутиказон или его эфир или триамцинолона ацетонид.
Гидрофобное терапевтическое средство представляет собой флутиказона пропионат.
При смешении стерильного раствора фазы I и стерильного раствора фазы II применяется обработка ультразвуком (например, с мощностью 10-75 ватт или приблизительно 50-70 ватт).
Первая температура представляет собой температуру от -10°C до 30°C, от -10°C до 25°C (например, 22°C или не более чем 20°C), или от -5°C до 10°C, или от 0°C до 5°C, или от 0°C до 2°C, или от 2°C до 4°C, или от 2°C до 8°C.
Вторая температура представляет собой температуру от 4°C до 60°C, или от 10°C до 40°C, или от 15°C до 25°C.
T1 составляет, по меньшей мере, 8 часов.
По меньшей мере, один поверхностный стабилизатор в растворе фазы II включает целлюлозный поверхностный стабилизатор.
Целлюлозный поверхностный стабилизатор представляет собой метилцеллюлозу с молекулярной массой не более чем 100 килодальтонов.
Метилцеллюлоза присутствует в суспензии фазы III при концентрации приблизительно от 0,1% до 0,5%.
Целлюлозный поверхностный стабилизатор, используемый для раствора фазы II, является водным раствором.
Водный раствор целлюлозного поверхностного стабилизатора имеет вязкость не более чем 4000 сантипуаз (например, не более чем 2000 сантипуаз, не более чем 1000 сантипуаз, не более чем 500 сантипуаз, не более чем 100 сантипуаз, не более чем 50 сантипуаз, не более чем 30 сантипуаз или не более чем 15 сантипуаз).
Водный раствор целлюлозного поверхностного стабилизатора имеет вязкость приблизительно от 4 сантипуаз до 50 сантипуаз, и целлюлозный поверхностный стабилизатор является метилцеллюлозой.
Антирастворитель включает воду (например, дистиллированную воду).
По меньшей мере, один поверхностный стабилизатор в растворе фазы II дополнительно включает бензалкония хлорид.
Концентрация бензалкония хлорида в растворе фазы II составляет приблизительно от 0,005% до 0,15% (например, приблизительно 0,01%-0,12% или 0,02%-0,08%).
Величина рН раствора фазы II составляет не более чем 6,5, или не более чем 6,0, или не более чем 5,5.
Растворитель раствора фазы I включает полиэфир.
Полиэфир выбирают из полиэтиленгликоля (PEG), полипропиленгликоля (PPG) и их смеси.
Полиэфир выбирают из PEG400, PPG400 и их смеси.
PEG 400 присутствует в растворе фазы I при концентрации приблизительно от 20 до 35%.
PPG 400 присутствует в растворе фазы I при концентрации приблизительно от 65% до 75%.
Растворитель раствора фазы I включает один или более полиолов, такие как мономерные полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль) и полимерные полиолы (например, полиэтиленгликоль).
Раствор фазы I дополнительно включает поверхностный стабилизатор.
Поверхностный стабилизатор в растворе фазы I представляет собой Tween 80, например, при концентрации приблизительно от 7,0% до 15% в растворе фазы I.
Объемное отношение раствора фазы I к раствору фазы II изменяется от 1:10 до 10:1 (например, от 1:3 до 3:1, или от 1:2 до 2:1 или приблизительно 1:1).
Целлюлозный поверхностный стабилизатор представляет собой метилцеллюлозу с молекулярной массой не более чем 100 килодальтонов, первая температура представляет собой температуру от 0°C до 5°C, вторая температура представляет собой температуру от 10°C до 40°C, и T1 составляет, по меньшей мере, 8 часов.
Способ дополнительно включает очистку множества нанокристаллов гидрофобного терапевтического средства путем проточной фильтрации вдоль потока или путем центрифугирования в непрерывном потоке. Способ может дополнительно включать сушку множества нанокристаллов гидрофобного терапевтического средства с помощью, например, фильтрации, вакуумной сушки или центрифугирования. Способ может дополнительно включать, после очистки нанокристаллов с помощью, например, центрифугирования, смешение очищенных нанокристаллов с подходящим водным раствором, в который могут быть добавлены дополнительные вспомогательные вещества для получения конечного состава, который удовлетворяет критериям Управления по продовольствию и лекарствам США для офтальмического или дерматологического применения. Например, смешение проводят в миксере (например, марки Silverson Lab Mixer) при комнатной температуре при 6000 об/мин в течение приблизительно 60 минут или более.
Очищенные в результате смешения стерильного раствора фазы I флутиказона со стерильным раствором фазы II, включающим бензалкония хлорид, метилцеллюлозу и дистиллированную воду, стабильные стерильные нанокристаллы флутиказона используют для получения суспензии фазы III, содержащей суспензию нанокристаллов флутиказона. Нанокристаллы имеют размеры 400-800 нм. Для очистки, то есть, для удаления и/или уменьшения концентрации кристаллизационных растворителей фазы I и раствора фазы II, нанокристаллы флутиказона промывают и переносят в подходящий водный раствор. Перенос осуществляется, например, путем использования проточной фильтрации вдоль потока (TFF) или картриджа с половолоконным фильтром. В некоторых аспектах, нанокристаллы переносят в состав, который удовлетворяет критериям Управления по продовольствию и лекарствам США для офтальмического или дерматологического применения. В качестве варианта, нанокристаллы переносят в стерильный водный раствор, в который добавлены дополнительные вспомогательные вещества для получения конечного состава, которая удовлетворяет критериям Управления по продовольствию и лекарствам США для офтальмического или дерматологического применения. Концентрация флутиказона в конечном водном буферном растворе составляет приблизительно от 0,0001% до 10% (в отношении веса к объему). В некоторых аспектах, стадию нормализации проводят до стадии замены буфера. Стадию нормализации проводят приблизительно при 25-40°C и приблизительно в течение от 30 минут до 24 часов.
Предпочтительно, чтобы концентрации флутиказона в растворе фазы I составляла приблизительно от 0,4% до 1,0% в отношении веса к объему. Более предпочтительно, чтобы концентрации флутиказона в растворе фазы I составляла приблизительно 0,45% в отношении веса к объему.
В некоторых аспектах, раствор фазы I дополнительно содержит Tween 80, полиэтиленгликоль (PEG) 400 и полипропиленгликоль (PPG) 400. Tween 80 присутствует при концентрации приблизительно от 7,0% до 15% (в отношении веса к объему). Концентрация PEG 400 составляет приблизительно от 20 до 35% (в отношении веса к объему). PPG 400 присутствует при концентрации приблизительно от 65% до 75% (в отношении веса к объему). В предпочтительном варианте осуществления, раствор фазы I содержит флутиказон при концентрации приблизительно 0,45% в отношении веса к объему, Tween 80 - при концентрации приблизительно 7,44%, PEG 400 - при концентрации приблизительно 23% (в отношении веса к объему) и PPG 400 - при концентрации приблизительно 69,11% (в отношении веса к объему).
Смешение фазы I и фазы II проводят при температуре не более чем 8°C (например, 0-2°C, 2-4°C или 2-8°C). Объемное отношение фазы I к фазе II составляет от 0,15 до 0,3 или от 1:1 до 1:3. Раствор фазы I смешивают с раствором фазы II при объемной скорости от 0,5 до 1,4 мл/мин, где раствор фазы II находится в неподвижном состоянии. См., например, фигуру 3. В других вариантах осуществления, фазу III получают в проточном реакторе путем объединения раствора фазы I при объемной скорости 0,5-900 мл/мин (например, 0,5-2,0 мл/мин, 10-900 мл/мин, 12-700 мл/мин, 50-400 мл/мин, 100-250 мл/мин или 110-130 мл/мин) и раствора фазы II при объемной скорости 2,5-2100 мл/мин (например, 2,5-10 мл/мин, 10-900 мл/мин, 12-700 мл/мин, 50-400 мл/мин, 100-250 мл/мин или 110-130 мл/мин). См., например, фигуру 4. В некоторых вариантах осуществления, объемная скорость раствора фазы I и объемная скорость раствора фазы II являются по существу одинаковыми. В других вариантах осуществления, объемная скорость фазы I меньше чем объемная скорость фазы II, например, объемное отношение раствора фазы I к раствору фазы II составляет приблизительно 1:2 или 1:3. В некоторых вариантах осуществления, объемная скорость суспензии фазы III, выходящей из проточного реактора, составляет приблизительно 20-2800 мл/мин (например, приблизительно 100-800 мл/мин или 200-400 мл/мин). Необязательно, смесь фазы III подвергают обработке ультразвуком.
В некоторых вариантах осуществления, конечный водный буфер содержит метилцеллюлозу, усилитель проницаемости и увлажняющее средство. Метилцеллюлоза присутствует, например, при концентрации приблизительно 0,5% (в отношении веса к объему).
Изобретение также включает в себя множество нанокристаллов, получаемых способами изобретения, и композиции (например, фармацевтическая композиция), содержащие нанокристаллы. Композиция практически не содержит органических растворителей. Нанокристаллы имеют средний размер в диапазоне 400-800 нм (например, 300-600 нм, 400-600 нм или 500-700 нм). Нанокристаллы не образуют агломератов и не увеличиваются в размере в течение 24 часов. Нанокристаллы представляют собой нанопластинки, например, нанопластинки флутиказона пропионата, имеющие [001] кристаллографическую ось, по существу перпендикулярную поверхностям, которые определяют толщину нанопластинок. Нанопластинки могут иметь толщину в диапазоне приблизительно от 5 нм до 100 нм. Необязательно, нанокристаллы имеют слой покрытия из метилцеллюлозы.
Изобретение дополнительно предлагает стерильный состав нанокристаллов флутиказона для местного применения, содержащий суспензию нанокристаллов флутиказона изобретения в диапазоне 0,0001%-10% (в отношении веса к объему) и фармацевтически приемлемое водное вспомогательное вещество. В некоторых аспектах, состав имеет вязкость в диапазоне 10-20 сантипуаз при 20°C. Осмоляльность состава составляет приблизительно 280-350 миллиосмоль/кг. Величина pH состава составляет приблизительно 6-7,5.
В другом аспекте, изобретение предлагает способ лечения или облегчения симптома болезни глазного заболевания (например, блефарита, дисфункции мейбомиевых желез, послеоперационной боли или послеоперационного воспаления глаза, сухости глаз, аллергического заболевания глаз или увеита) путем введения, например, местно, в край века, кожу или поверхность глаза субъекта, если для него это необходимо, эффективного количества составов изобретения (например, составов для местного применения). Состав вводят, например, путем использования аппликатора (например, кисточки или валика). В одном варианте осуществления, терапевтически эффективное количество состава вводят субъекту, если это для него необходимо, для лечения блефарита, с помощью, например, аппликатора (например, кисточки, такой как кисточка Latisse®, или валика, такого как валик 25-3317-U). В некоторых вариантах осуществления, состав представляет собой стерильный состав нанокристаллов флутиказона пропионата для местного применения, включающий суспензию 0,001%-5% нанокристаллов флутиказона пропионата изобретения (например, 0,01-1% или приблизительно 0,25%, 0,1% или 0,05%) и фармацевтически приемлемое водное вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления, состав дополнительно содержит приблизительно 0,002-0,01% (например, 50 ppm ± 15%) бензалкония хлорида (BKC). В некоторых вариантах осуществления, состав дополнительно содержит одно или более диспергирующих веществ, используемых при нанесении покрытия (например, тилоксапол, полисорбат 80 и стеарат PEG, такой как стеарат PEG40), одно или более смачивающих ткани средств (например, глицерин), один или более полимерных стабилизаторов (например, метилцеллюлозу с вязкостью 4000 сантипуаз), одно или более буферных веществ (например, двухосновный фосфат натрия Na2HPO4 и одноосновный фосфат натрия NaH2PO4) и/или одно или более средств, корректирующих тоничность (например, хлорид натрия). В некоторых вариантах осуществления, состав имеет вязкость в диапазоне 40-50 сантипуаз при 20°C. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность состава составляет приблизительно 280-350 миллиосмоль/кг (например, приблизительно 285-305 миллиосмоль/кг). В некоторых вариантах осуществления, pH состава составляет приблизительно 6,8-7,2. В некоторых вариантах осуществления, состав имеет вязкость в диапазоне 40-50 сантипуаз при 20°C. В некоторых вариантах осуществления, нанокристаллы флутиказона пропионата в составе имеют медианные размеры 300-600 нм, средний размер 500-700 нм, величину медианного диаметра D50 300-600 нм и/или величину D90 менее чем 2 мкм (например, менее чем 1,5 мкм).
В еще одном аспекте, изобретение предлагает способ лечения или облегчения респираторного заболевания (например, астмы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ)), ринита, дерматита или эзофагита путем введения субъекту, если это для него это необходимо, эффективного количества фармацевтической композиции изобретения.
Также предлагается фармацевтическая композиция, включающая один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ и нанокристаллы гидрофобных лекарственных средств (например, флутиказона пропионата), полученные с помощью способов изобретения. Композиция может находиться в форме сухого порошка/ингаляционного препарата, глазных препаратов, спреев, мазей, кремов, пилюль и в других формах.
В дополнительном аспекте, изобретение предлагает гибкий полиуретановый аппликатор, включающий нанокристаллы флутиказона изобретения и фармацевтически приемлемое водное вспомогательное вещество.
В еще одном аспекте, изобретение предлагает хирургическое или имплантируемое устройство (например, стент, баллон для ангиопластики, катетер, шунт, хирургический инструмент для создания доступа, проволочный проводник катетера, трансплантируемую систему, устройство для получения изображения внутри сосудов, устройство для перекрытия сосуда, вспомогательное приспособление для эндоскопии или другое описанное в изобретении устройство), на которое нанесено покрытие или которое пропитано кристаллами флутиказона пропионата по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления, нанесение покрытия или введение кристаллов флутиказона пропионата в хирургическое или имплантируемое устройство изменяет время высвобождения лекарственного средства. Например, нанесение покрытия или введение кристаллов флутиказона пропионата в хирургическое или имплантируемое устройство увеличивает время высвобождения лекарственного средства.
Если не указано иначе, то все используемые в изобретении технические и научные термины имеют значения, которые являются общепринятыми для специалистов в области, к которой относится изобретение. При осуществлении настоящего изобретения могут быть использованы методы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в изобретении, и далее описаны подходящие методы и материалы. Содержание всех упоминаемых в изобретении публикаций, патентных заявок, патентов и других цитируемых источников приводится в изобретении путем ссылки на них. В случаях возникновения противоречия, настоящее описание изобретения, включающее определения, будет иметь приоритет. Кроме того, описанные в изобретении материалы, методы и примеры являются только иллюстрациями и ни в коей мере не ограничивают изобретение.
Преимущества способов изобретения заключаются в том, что получаемый продукт (например, нанокристаллы гидрофобного лекарственного средства) является более чистым (или, по меньшей мере, не менее чистым), является более кристалличным и/или является более стабильным, чем исходный материал лекарственного средства. Преимущества также заключаются в том, что регулируется размер и распределение по размерам частиц продукта, и частицы продукта могут иметь практически одинаковый размер (что позволяет лучше регулировать высвобождение лекарственного средства in vivo), и что способы изобретения вызывают в очень небольшой степени или вообще не вызывают разложение лекарственного средства. Другие характерные черты и преимущества изобретения будут очевидными из следующих далее подробного описания и пунктов формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 приведены физические и химические характеристики флутиказона пропионата.
На фигуре 2 приведена хроматограмма ВЭЖХ флутиказона пропионата и свойственных ему примесей.
На фигуре 3 изображена схема варианта осуществления способа изобретения (названного "периодическим процессом").
На фигуре 4 изображена схема другого варианта осуществления способа изобретения (названного "поточным процессом").
На фигуре 5 приведена диаграмма, на которой показано, что средние размеры нанокристаллов флутиказона пропионата можно регулировать путем изменения конкретных композиций раствора фазы II.
На фигуре 6 приведена диаграмма, на которой показаны размеры частиц флутиказона пропионата, полученных с помощью нисходящих методов, таких как микропсевдоожижение, размол на струйной мельнице, обработка ультразвуком (влажный размол) и гомогенизация.
На фигуре 7 приведена диаграмма, на которой показано влияние pH раствора фазы II на размер частиц флутиказона пропионата.
На фигуре 8 приведена диаграмма, на которой показано влияние различных стабилизаторов в растворе фазы II на размер частиц флутиказона пропионата.
На фигуре 9 приведена диаграмма, на которой показано влияние pH смеси фазы III на размер частиц флутиказона пропионата.
На фигуре 10 приведена диаграмма, на которой показано, что нанокристаллы очищенного флутиказона пропионата не образуют агрегаты с течением времени.
На фигуре 11 приведена диаграмма, на которой показано влияние температуры при смешении раствора фазы I и раствора фазы II на размер частиц флутиказона пропионата.
На фигуре 12 приведена диаграмма, на которой показано влияние температуры нормализации на размер частиц флутиказона пропионата при концентрации 0,1% в суспензии фазы III.
На фигуре 13 приведена диаграмма, на которой показано влияние температуры нормализации на размер частиц флутиказона пропионата при концентрации 10% в суспензии фазы III.
На фигуре 14 приведена диаграмма, на которой показано влияние типа фильтра на потери кристаллов лекарственного средства.
На фигуре 15 приведена диаграмма, на которой показано влияние размера пор фильтра на потери кристаллов лекарственного средства.
На фигуре 16 приведена диаграмма, на которой показана зависимость степени дисперсности составов от количества получаемой партии (слева направо: 20 г, 100 г, 250 г, 1000 г, и 2000 г).
На фигуре 17 приведена диаграмма, на которой показана зависимость степени дисперсности составов от концентрации флутиказона пропионата (FP) (слева направо: 10%, 5%, 1%, 0,1%, 0,05%, 0,01% и 0,005%).
На фигуре 18 приведена диаграмма, на которой показана зависимость однородности состава от времени.
На фигуре 19 изображена схема проточного реактора.
На фигуре 20 приведена диаграмма, на которой показано влияние объемных скоростей на размер частиц флутиказона пропионата в случае проточного процесса.
На фигурах 21A-C приведены диаграммы, на которых показаны распределения размеров частиц нанокристаллов флутиказона пропионата (FP), полученных в периодическом процессе, частиц нанокристаллов флутиказона пропионата (FP), полученных гомогенизацией, и исходного флутиказона пропионата (FP), поставляемого фирмой-производителем.
На фигуре 22 приведена группа диаграмм, иллюстрирующих стабильность размера частиц наносуспензии флутиказона пропионата при 25°C и 40°C в течение времени до 75 дней.
На фигуре 23 приведена графическая зависимость, характеризующая скорости растворения гомогенизированного флутиказона пропионата (1-5 микрон, в виде серых квадратиков) и кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса (400-600 нм, в виде черных ромбиков).
На фигурах 24A и 24B показаны хроматограммы исходного материала флутиказона пропионата и нанокристаллов, полученных с помощью периодического процесса, соответственно.
На фигурах 25A и 25B показаны микроизображения в оптическом микроскопе (модель: OMAX, 1600X) высушенных кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, и исходного материала флутиказона пропионата (FP), соответственно.
На фигурах 26A и 26B показаны микроизображения в растровом микроскопе высушенных кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса.
На фигурах 27A и 27B показаны микроизображения в растровом микроскопе высушенного исходного материала флутиказона пропионата и кристаллов флутиказона пропионата (FP), полученных гомогенизацией, соответственно.
На фигурах 28A и 28B совместно изображены кривые DSC/TGA (дифференциальной сканирующей калориметрии/термогравиметрии) нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, и исходного материала флутиказона пропионата (FP), соответственно.
На фигуре 29 представлено Фурье-преобразование ИК-спектра нанокристаллов флутиказона пропионата (FP), полученных с помощью периодического процесса согласно настоящему изобретению.
На фигуре 30 представлено Фурье-преобразование ИК-спектра исходного материала флутиказона пропионата (FP).
На фигуре 31A приведена порошковая рентгенограмма нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса (изображена черным цветом).
На фигуре 31B приведена порошковая рентгенограмма нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса (изображена черным цветом), наложенная на рассчитанную порошковую рентгенограмму полиморфа 1 (изображена красным цветом) и полиморфа 2 (изображена голубым цветом). Стрелками голубого цвета отмечены некоторые различия в рентгенограммах.
На фигуре 32 приведена диаграмма, на которой показано распределение по размерам кристаллов триамцинолона ацетонида, полученных с помощью способа по настоящему изобретению.
На фигуре 33 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии исходного материала триамцинолона ацетонида.
На фигуре 34 показана кривая дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллов триамцинолона ацетонида, полученных с помощью способов по настоящему изобретению.
На фигуре 35 показана кривая термогравиметрии исходного материала триамцинолона ацетонида.
На фигуре 36 показана кривая термогравиметрии кристаллов триамцинолона ацетонида, полученных с помощью способов по настоящему изобретению.
На фигурах 37A-E показаны микроизображения в растровом микроскопе исходного материала триамцинолона ацетонида и кристаллов триамцинолона ацетонида, полученных с помощью способов изобретения, при различных степенях увеличения: A и B - исходный материал триамцинолона ацетонида при увеличениях 100X и 5000X, соответственно; C, D, и E - кристаллы триамцинолона ацетонида, полученные с помощью способов изобретения, при увеличениях 100X, 5000X и 10000X, соответственно.
На фигуре 38 изображена схема варианта осуществления способа изобретения для получения и очистки нанокристаллов флутиказона пропионата.
На фигуре 39 приведена порошковая рентгенограмма нанокристаллов триамцинолона ацетонида, полученных с помощью способов изобретения (изображена красным цветом), наложенная на порошковую рентгенограмму исходного материала триамцинолона ацетонида (изображенную голубым цветом). Стрелками отмечены некоторые различия в рентгенограммах.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В изобретении описываются способы и композиции для получения стерильных нанокристаллов (необязательно, наносуспензий) гидрофобных терапевтических средств (таких как флутиказона пропионат), которые оптимизированы, для того чтобы соответствовать фармацевтическим стандартам по введению лекарственных средств (например, местному или интраназальному введению). Приготовленные с помощью способов композиции идеально подходят для местного лечения воспалительных заболеваний, таких как глазных заболеваний и дерматологических заболеваний. Приготовленные с помощью способов композиции также идеально подходят для системного или несистемного лечения заболеваний, для которых в композициях используют гидрофобные лекарственные средства, таких как воспалительные заболевания, респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания и рак.
Нанокристаллы лекарственного средства, полученные с помощью способов изобретения, при введении субъекту, если это для него это необходимо, могут находиться в различных формах, которые подходят для конкретного способа введения, например, в форме глазных капель, гелей, мазей, сухих порошков, гелей, аэрозолей или коллоидной суспензии (например, жидкой суспензии). Например, нанокристаллы лекарственного средства представляют собой "дисперсную" фазу, суспендированную в другой фазе, которая представляет собой "непрерывную" фазу. Наносуспензия может быть определена как коллоидная дисперсия наноразмерных частиц лекарственного средства, которые получены соответствующим методом и стабилизированы соответствующим стабилизатором или поверхностным стабилизатором. Если не указано иначе, то термины "стабилизатор", "поверхностный стабилизатор" и "стерический стабилизатор" используются в изобретении взаимозаменяемо. В одном варианте осуществления, лекарственное средство доставляют или лекарственное средство подвергают обработке для доставки путем системного или местного введения. Например, лекарственное средство доставляют или лекарственное средство подвергают обработке для доставки напрямую или с помощью аппликатора (например, кисточки или валика). Например, лекарственное средство доставляют или лекарственное средство подвергают обработке для доставки путем местного применения на ткани, такой как глазная ткань и/или прилегающие органы. Лекарственное средство может быть доставлено или может быть подвергнуто обработке для доставки путем внутриглазной инъекции, инъекции в стекловидное тело, субретинальной инъекции, интракапсулярной инъекции, супрахориоидальной инъекции, субтеноновой инъекции, подконъюктивальной инъекции, интракамеральной инъекции, интрапалпебральныой инъекции, инъекции в ретробульбарное пространство или околобульбарной инъекции. Лекарственное средство может быть доставлено или может быть подвергнуто обработке для доставки путем местного нанесения на ткань, такую как глазная ткань и/или прилегающие органы. Лекарственное средство может быть доставлено или может быть подвергнуто обработке для доставки с помощью имплантируемого или хирургического устройства (например, устройства для доставки лекарственного средства).
Наносуспензии, такие как суспензии нанокристаллов, нерастворимых лекарственных средств могут сильно понижать их эффективную концентрацию путем повышения биодоступности. Под "биодоступным" подразумевают растворенное лекарственное средство, которое на молекулярном уровне доступно для поглощения клетками.
Флутиказона пропионат практически не растворим в воде, растворимость его составляет 0,14 микрограмм/мл. Так как большинство офтальмических суспензий являются водными, размер частиц нерастворимого лекарственного средства определяет его скорость растворения и превращение в растворенное лекарственное средство (или, биодоступное лекарственное средство) при любом заданном времени. Одним способом увеличения биодоступности является получение раствора полностью растворенного лекарственного средства. Для нерастворимых лекарственных средств, способом увеличения биодоступности водонерастворимого лекарственного средства является использование микронизированных или наноразмерных лекарственных форм. В случае флутиказона пропионата, скорость растворения очень сильно увеличивается с уменьшением размера частиц. Скорость высвобождения частиц флутиказона пропионата размером 800-900 нм во много раз больше, чем скорость высвобождения частиц размером >10 микрон. Таким образом, наносуспензии флутиказона пропионата дают возможность получать сильнодействующие лекарственные препараты, которые эффективны при концентрациях, не вызывающих нежелательные побочные эффекты. При более высоких концентрациях, флутиказона пропионат может вызывать увеличение внутриглазного давления, приводящее к глаукоме и катарактам. Эффективная лекарственная форма флутиказона пропионата может быть реализована при более низких концентрациях, если лекарственное средство находится в форме наночастиц, или в морфологической форме, которая является более растворимой в воде. Для флутиказона пропионата эффективная концентрация в выпускаемых промышленностью готовых лекарственных формах изменяется в диапазоне от 0,005% (кутивейт) до 0,5% (флоназ). Таким образом, делая лекарственное средство "эффективным" при концентрациях, которые раньше не использовались при таком лечении, можно получить поразительный и неожиданный результат. Аналогично, для триамцинолона ацетонида, другого гидрофобного лекарственного средства (с растворимостью в воде 17,5 мкг/мл при 28°C), когда лекарственное средство находится в форме наночастиц, получаемых, например, с помощью способов изобретения, может быть получена эффективная лекарственная форма триамцинолона ацетонида (триамцинолона ацетонид) при неожиданно низких концентрациях триамцинолона ацетонида (триамцинолона ацетонид), которые ранее не использовались при конкретном лечении.
Таким образом, при разработке лекарственных препаратов для местного применения, от которых требуется сначала быстрое высвобождение, а затем замедленное высвобождение, предполагается, что нанокристаллическая суспензия, которая также является и биоадгезивной, будет способствовать увеличению времени пребывания лекарственного средства, при одновременном улучшении биодоступности. В примерах, описанных в этом изобретении, были разработаны суспензии флутиказона пропионата для лечения блефарита, который характеризуется воспалением и инфекцией века. Однако описанные в изобретении композиции флутиказона пропионата могут также применяться для предотвращения или лечения других офтальмических воспалительных состояний. Например, описанные в изобретении композиции могут быть использованы для послеоперационного ухода после хирургического вмешательства. Например, композиция изобретения может быть использована для уменьшения боли после хирургического вмешательства, против воспаления после хирургического вмешательства, аргоновой лазерной трабекулопластики и фоторефракционных процедур. Кроме того, композиции флутиказона пропионата могут применяться для лечения других офтальмических расстройств, таких как аллергические заболевания глаз, аллергический конъюнктивит, кистозный макулярный отек, увеит или дисфункция мейбомиевых желез. Кроме того, композиции флутиказона пропионата могут быть использованы для лечения дерматологических заболеваний, таких как атопический дерматит, дерматологическое поражение, экзема, псориаз или сыпь.
ПРОБЛЕМЫ ПОЛУЧЕНИЯ СТАБИЛЬНЫХ НАНОКРИСТАЛЛОВ ГИДРОФОБНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Для успешного получения наносуспензий необходимо решить две главных проблемы. Первой проблемой является получение частиц требуемого размера. Для большинства лекарственных средств, которые нерастворимы в воде, требуемый размер частиц составляет меньше микрона, изменяясь в диапазоне от нижнего предела в один нанометр (нм) до верхнего предела в 10-990 нм. Вторая стадия заключается в сохранении размера частиц в течение длительного времени. Обе стадии представляют собой проблемы.
Суспензии лекарственного средства обычно получают "нисходящими" методами, с помощью которых дисперсию механически разрушают до более мелких частиц. Методы, такие как влажный размол, обработка ультразвуком, микропсевдоожижение и гомогенизация под высоким давлением, являются примерами этого метода создания микронизированных и наноразмерных частиц. При гомогенизации под высоким давлением, размер нанокристалла, полученного в результате проведения процесса, зависит не только от твердости материала лекарственного средства, но также и от используемого давления при гомогенизации и числа циклов. Но он, однако, не зависит от типа стабилизатора. Таким образом, эффективность стабилизатора - вне зависимости от того, способен он или не способен предотвращать агрегацию частиц - проявляется после процесса обработки и во время хранения. Соответственно, чрезвычайно важным является понимание явлений, происходящих при образовании частиц в конкретно используемом процессе.
При размоле или механических методах уменьшения размера частиц, в емкости для размола происходят два противоположных процесса: дробление материала на более мелкие частицы и увеличение размера частиц в результате столкновений между частицами. Возникновение этих двух противоположных явлений зависит от параметров проведения процесса. Часто после определенного момента времени размер частиц достигает постоянного уровня, и продолжение размола не приводит к дополнительному уменьшению размера частиц. В некоторых случаях, увеличение времени измельчения может даже приводить к постепенному увеличению размера частиц и неоднородности материала, в то время как уменьшение размера частиц достигается при пониженных скоростях измельчения. В процессе измельчения могут также происходить изменения физической формы или аморфизация. Механическое прессование при давлении выше определенных критических значений увеличивает колебания кристаллической решетки, которые нарушают устойчивость кристаллической решетки. Увеличивается число дефектов и происходит трансформация в аморфное состояние при концентрации дефектов выше критической величины. Высокие напряжения, воздействующие на кристаллы лекарственного средства при использовании методов уменьшения размера частиц, приводят к нарушению устойчивости кристаллической структуры, потери кристалличности и, иногда, к сдвигу к менее стабильным полиморфологическим формам. Образование аморфных областей в кристаллических структурах приводит к постепенному увеличению размера частиц по мере того, как происходит сдвиг суспензии в сторону стабильной кристаллической морфологии.
Другой проблемой при получении нанокристаллов является постепенное увеличение размера частиц, также называемое "созреванием Оствальда". Рост кристаллов в коллоидных суспензиях обычно называют созреванием Оствальда, и оно ответственно за изменения размера частиц и распределения по размерам. Созревание Оствальда возникает вследствие наличия зависимости растворимости частиц от их размеров. Согласно уравнению Оствальда-Фрейндлиха, мелкие кристаллы имеют более высокую растворимость при насыщении, чем более крупные кристаллы, что приводит к возникновению градиента концентраций между мелкими и крупными кристаллами. В результате, молекулы диффундируют из области с более высокой концентрацией вокруг мелких кристаллов в области вокруг более крупных кристаллов с более низкой концентрацией лекарственного средства. Это приводит к возникновению состояния пересыщенного раствора вокруг крупных кристаллов, что вызывает кристаллизацию лекарственного средства на крупных кристаллах. В результате этого процесса диффузии происходит образование ненасыщенного раствора вокруг мелких кристаллов, что вызывает вымывание молекул лекарственного средства из мелких кристаллов в окружающую среду. Этот диффузионный процесс продолжается до тех пор, пока все мелкие кристаллы не растворятся. Созревание Оствальда представляет собой по существу процесс, в котором частицы крупных кристаллов образуются за счет более мелких кристаллов. Затем это приводит к сдвигу размеров кристаллов и распределения по размерам коллоидной суспензии в более высокую область. Дисперсии с растворенным лекарственным средством в непрерывной фазе также неизменно приводят к нестабильности размеров частиц.
Другой проблемой для нанокристаллов является агломерация или комкование частиц. Стабилизатор играет очень важную роль в стабилизации дисперсии. Стабилизатор должен адсорбироваться на поверхностях частиц для обеспечения соответствующей стабилизации. Кроме того, адсорбция должна быть достаточно сильной, для того чтобы сохраняться в течение длительного времени. Адсорбция стабилизатора может возникать в результате ионного взаимодействия, образования водородных связей, действия сил Ван-дер-Ваальса или ион-дипольного взаимодействия или в результате гидрофобного эффекта.
Перед тем как выбрать пару лекарственное средство-стабилизатор, всегда необходимо учитывать возможные взаимодействия между функциональными группами стабилизатора и материалами лекарственных средств. Многие лекарственные средства имеют структуры, содержащие функциональности, такие как фенольные группы, аминогруппы, гидроксильные группы, эфирные группы или группы карбоновых кислот, которые способны к взаимодействиям. Сильные ионные взаимодействия, образование водородных связей, индуцированные диполем силы и слабые взаимодействия Ван-дер-Ваальса или Лондона могут усиливать или нарушать образование частиц. Важное значение имеет и концентрация стабилизатора. Отношение адсорбция/площадь является свойством поверхности, которое обычно не зависит от размера частицы. Так как адсорбированное количество коррелирует с площадью поверхности, этот означает, что суммарное количество стабилизатора напрямую связано с размерами кристаллов. Адсорбция полимерных молекул на поверхности кристаллов тогда, когда уменьшение свободной энергии в результате адсорбции компенсирует сопровождающиеся потери энтропии. Так как стерическая стабилизация основана на процессах адсорбции/десорбции, то переменные параметры процесса, такие как концентрация стабилизатора, размер частиц, растворитель и другие параметры, являются важными факторами для эффективности стабилизатора.
Другим способом стабилизации размера кристаллов является распылительная сушка суспензии частиц в присутствии специфических стабилизаторов, способ, который был использован для получения аэрозольных микрочастиц флутиказона пропионата. Для получения частиц требуемого размера также используют комбинации нисходящих методов. Еще одним способом стабилизации размера частиц является лиофилизация частиц суспензии.
Другим способом, обычно используемым для получения наносуспензий, является способ осаждения антирастворителем, в котором из раствора лекарственного средства осаждают нанокристаллы в антирастворителе. Этот подход называют методом "восходящей" кристаллизации, в котором нанокристаллы получают in situ. Осаждение лекарственного средства в виде нанокристаллов обычно сопровождают гомогенизацией или обработкой ультразвуком. Если лекарственное средство растворяют в органическом растворителе, таком как ацетон, перед осаждением, то органический растворитель должен быть удален после образования частиц. Это обычно осуществляют путем испарения растворителя. Наличие этой стадии испарения является недостатком этого метода образования частиц, так как процесс испарения может изменять динамику стабилизации частиц, что часто приводит к быстрому увеличению размера частиц. Кроме того, остаточные содержания органических растворителей часто остаются связанными со вспомогательными веществами, используемыми при приготовлении состава. Таким образом, этот способ, хотя и был исследован, обладает присущими ему недостатками и, в целом, он не является предпочтительным.
При получении нанокристаллов гидрофобного лекарственного средства с помощью способа, определяемого в этом изобретении, не используются токсичные органические растворители, которые необходимо удалять, и у нанокристаллов отсутствует проявление нестабильности частиц, описанное в разделах выше.
ГЛАВНЫЕ ХАРАКТЕРНЫЕ ЧЕРТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает способ ультразвуковой кристаллизации/очистки, с помощью которого можно получать нанокристаллы лекарственного средства (например, гидрофобного лекарственного средства) или суспензии, содержащие нанокристаллы. Способ: (a) включает стерильную фильтрацию всех компонентов перед получением нанокристаллов, (b) позволяет получать кристаллы требуемого размера, (c) обеспечивает стабилизацию нанокристаллов путем использования специфических стерически стабилизирующих композиций в комбинации с нормализацией при конкретных температурах, (d) предлагает гибкий подход при очистки частиц путем замены исходной непрерывной фазы на другую непрерывную фазу и (d) предлагает гибкий подход для достижения конечной требуемой концентрации лекарственного средства в среде конечного состава. На стадии (d), значимость стадии очистки может быть ключевым и критическим аспектом изобретения, так как композиция, которая позволяет получать и стабилизировать частицы требуемого размера, имеет свои нюансы и зависит от ионной силы, молекулярной массы полимера и структуры и pH. Композиция, используемая для получения частиц, обычно не является композицией, которую разработчик представляет себе в качестве конечной лекарственной формы или конечной концентрации лекарственного средства. Для этого используют распылительную сушку или лиофилизацию. Нанокристаллы, получаемые с помощью этого способа, имеют размер в диапазоне 100-500 нм, 500-900 нм, 400-800 нм и от 900 нм до 10000 нм. Предпочтительно, чтобы нанокристаллы имели размер в диапазоне 400-800 нм (например, 400-600 нм). Размер и распределение по размерам нанокристаллов изобретения могут быть определены традиционными методами, такими как динамическое рассеяние света (DLS), растровая электронная микроскопия (SEM), трансмиссионная электронная микроскопия (TEM) и порошковая рентгеноскопия (XRPD). В этом изобретении, нанокристаллы очищают путем замены на конечный биосовместимый и совместимый с тканями буфер.
Двухстадийный процесс: Способ характеризуется двухстадийным процессом получения нанокристаллов, состоящим из стадии 1 и стадии 2. Процесс необязательно может быть одностадийным, в котором конечный состав получают на единственной стадии (только на стадии 1). Для двухстадийного процесса (стадия 1, затем стадия 2), на первой стадии процесса получают нанокристаллы требуемого размера (стадия 1). На второй стадии процесса проводят очистку нанокристаллов с получением нанокристаллов высокой чистоты, суспендированных при требуемой концентрации лекарственного средства, и оптимизированной композиции вспомогательных веществ для конечного состава (стадия 2).
Концентрации лекарственного средства: В предпочтительном варианте осуществления исходная концентрация нанокристаллов (после стадии 1) составляет 0,1% лекарственного средства (например, кортикостероида, такого как флутиказона пропионат), но конечный состав может содержать до 10% (после стадии 2). Исходная концентрация суспензии может составлять не менее чем 0,1% (на стадии 1) и может быть повышена до 10% во время процесса очистки (стадия 2) с помощью среды с аналогичной композицией или среды с другой композицией. Исходная концентрация суспензии может составлять 0,1% или менее чем 0,1%, предпочтительно, 0,06%. Исходная суспензия может быть подвергнута очистки до более низкой концентрации (на стадии 2) с помощью с помощью среды с аналогичной композицией или среды с другой композицией. В предпочтительной композиции, исходная суспензия может быть образована при 0,06% (на стадии 1) и очищена до 0,06% или менее (на стадии 2) с помощью среды с аналогичной композицией или среды с другой композицией. Исходная концентрация наносуспензии может составлять 1%, 1%-0,5%, 0,5%-0,1%, 0,1%-0,05%, 0,05%-0,01%, 0,01%-0,005%, 0,005%-0,001%, 0,001%-0,0005%, 0,0005%-0,0001%, 0,0001%-0,00001%.
Стадия 1 включает растворение лекарственного средства во вспомогательных веществах, одобренных Управлением по продовольствию и лекарствам США, с образованием фазы I. Раствор (фазу I) затем стерильно фильтруют через поливинилиденфторидный (PVDF) фильтр с размером пор 0,22 микрона. Готовят раствор, содержащий конкретную композицию стерического стабилизатора с конкретной вязкостью, pH и ионной силой. Этот раствор является фазой II. В одном варианте осуществления, лекарственное средство представляет собой стероидное лекарственное средство. В предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство представляет собой флутиказона пропионат. В другом предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство представляет собой флутиказона фуроат. В другом варианте осуществления, лекарственное средство представляет собой любую солевую форму флутиказона пропионата.
В одном варианте осуществления, стадия 1 включает:
приготовление раствора фазы I (например, стерильного раствора), включающего гидрофобное терапевтическое средство и растворитель для гидрофобного терапевтического средства;
приготовление раствора фазы II (например, стерильного раствора), включающего, по меньшей мере, один поверхностный стабилизатор и антирастворитель для гидрофобного терапевтического средства;
смешение раствора фазы I и раствора фазы II с получением раствора фазы III, где смешение проводят при первой температуре не более чем 25°C;
нормализацию смеси фазы III при второй температуре, которая выше чем первая температура, в течение периода времени (T1), для того чтобы получить суспензию фазы III, включающую множество нанокристаллов гидрофобного терапевтического средства, и
необязательно, очистку нанокристаллов с помощью, например, проточной фильтрации вдоль потока, фильтрации через половолоконный картридж или центрифугирования (например, центрифугирования в непрерывном потоке).
Необязательно, но центрифугирование проводят при расходе 1,6 л/мин при приблизительно 39000×g.
Необязательно, но стадия 1 включает стадию разбавления с помощью раствора, затем стадию нормализации перед стадией очистки. Например, стадия разбавления включает повторное диспергирование нанокристаллов в растворе. Раствор, используемый для разбавления, может включать приблизительно 0,002-0,01% (например, 50 ppm ±15%) бензалкония хлорида, 0,01-1% полисорбата 80 (например, приблизительно 0,2%), 0,01-1% стеарата PEG40 (например, приблизительно 0,2%), буферное вещество (например, цитратный буфер, pH 6,25) и воду. Осадок, образующийся во время очистки (например, во время центрифугирования) повторно диспергируют в конечный состав (см., например, фигуру 38). Осадок может быть добавлен в подходящий водный раствор для повторного диспергирования нанокристаллов, содержащихся в миксере (например, миксере Silverson Lab). Повторное диспергирование может быть проведено при комнатной температуре при 6000 об/мин в течение приблизительно 45 минут или более (например, в течение приблизительно 60 минут или более) с получением конечного состава, который удовлетворяет критериям Управления по продовольствию и лекарствам США для офтальмического или дерматологического применения. Состав может содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
Например, гидрофобное терапевтическое средство представляет собой стероид.
Например, гидрофобное терапевтическое средство представляет собой флутиказона пропионат или триамцинолона ацетонид.
Например, по меньшей мере, один поверхностный стабилизатор включает целлюлозный поверхностный стабилизатор, такой как метилцеллюлоза.
Например, метилцеллюлоза имеет молекулярную массу не более чем 100 килодальтонов.
Например, целлюлозный стабилизатор (например, метилцеллюлоза), используемый для раствора фазы II, имеет вязкость от 4 сантипуаз до 50 сантипуаз, например, 15-45 сантипуаз.
Например, первая температура составляет, например, не более чем 20°C, не более чем 8°C, например, <4°C, или <2°C или 0-4°C.
Например, вторая температура, то есть, температура нормализации, составляет от 20°C до 60°C.
Например, стадия нормализации является необходимой для уменьшения размера частиц нанокристаллов и/или для упрочнения нанокристаллов (например, для увеличения твердости нанокристаллов).
Например, центрифугирование в непрерывном потоке проводят при расходе 1,6 л/мин при приблизительно 39000×g.
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, имеют средний размер от 10 нм до 10000 нм (например, 50-5000 нм, 80-3000 нм, 100-5000 нм, 100-2000 нм, 100-1000 нм или 100-800 нм).
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, имеют средний размер, подходящий для введения с помощью микроигл (то есть, размера 27-41). Например, при инъекции в супрахориоидальное пространство глаза, нанокристаллы могут быть эффективно доставлены к задней части глаза или будут более медленно растворяться, в результате чего лекарственное средство оказывает лечебное воздействие на целевые ткани без попадания в ткани передней части глаза, такие как хрусталик, цилиарное тело, стекловидное тело, и другие ткани, в результате чего сводятся до минимума побочные воздействия на глаза, такие как высокое внутриглазное давление (IOP) или образование катаракты.
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, имеют узкий диапазон распределения по размерам. Другими словами, нанокристаллы имеют по существу одинаковые размеры.
Например, отношение величин D90 и D10 для нанокристаллов составляет менее чем 10, например, менее чем 5, менее чем 4, менее чем 3, менее чем 2 или менее чем 1,5. Например, нанокристаллы имеют распределение по размерам 50-100 нм, 100-300 нм, 300-600 нм, 400-600 нм, 400-800 нм, 800-2000 нм, 1000-2000 нм, 1000-5000 нм, 2000-5000 нм, 2000-3000 нм, 3000-5000 нм или 5000-10000 нм.
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, имеют величину D90 не более чем 5000 нм (например, не более чем 4000 нм, не более чем 3000 нм, не более чем 2000 нм, не более чем 1000 нм, не более чем 900 нм, не более чем 800 нм, не более чем 700 нм, не более чем 700 нм, не более чем 600 нм, не более чем 500 нм, не более чем 400 нм, не более чем 300 нм, не более чем 200 нм, не более чем 100 нм, или не более чем 80 нм).
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, имеют покрытие из метилцеллюлозы.
Например, нанокристаллы с покрытием из метилцеллюлозы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, являются стабильными, например, они не образуют агрегатов.
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, представляют собой нанокристаллы флутиказона пропионата, имеющие распределение по размерам 400-600 нм.
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, представляют собой нанокристаллы триамцинолона ацетонида, имеющие распределение по размерам 300-400 нм.
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, находятся либо в форме жидкой суспензии, либо в форме сухого порошка.
Например, нанокристаллы, получаемые с помощью описываемых в изобретении способов, имеют концентрацию от 0,0001% до 10%, до 20%, до 30%, до 40%, до 50%, до 60%, до 70%, до 80%, до 90%, до 99% или до 99,99%.
Например, при смешении растворов фазы I и фазы II применяют обработку ультразвуком.
Например, концентрация метилцеллюлозы в растворе фазы II составляет от 0,1% до 0,5% (например, 0,2-0,4%).
Например, раствор фазы II дополнительно включает второй стабилизатор, например, бензалкония хлорид, при концентрации от 0,005% до 0,1% (например, 0,01-0,02%).
Например, раствор фазы II имеет pH 5,5, когда гидрофобное лекарственное средство представляет собой флутиказона пропионат.
Например, раствор фазы II имеет pH приблизительно 4, когда гидрофобное лекарственное средство представляет собой триамцинолона ацетонид.
Например, растворитель для приготовления раствора фазы I включает полиэфир.
Например, полиэфир выбирают из полиэтиленгликоля (PEG), полипропиленгликоля (PPG) и их смеси.
Например, полиэфир выбирают из PEG400, PPG400, стеарата PEG40 и их смеси.
Например, концентрация PEG 400 в растворе фазы I составляет приблизительно от 20 до 35%.
Например, концентрация PPG 400 в растворе фазы I составляет приблизительно от 65% до 75%.
Например, растворитель для приготовления раствора фазы I включает один или более полиолов, таких как мономерные полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль), и полимерные полиолы (например, полиэтиленгликоль).
Например, растворитель для приготовления раствора фазы I включает один или более мономерных полиолов.
Например, раствор фазы I дополнительно включает поверхностный стабилизатор,
Например, поверхностный стабилизатор в растворе фазы I представляет собой Tween 80, например, при концентрации приблизительно от 7,0% до 15% в растворе фазы I.
Например, концентрация гидрофобного лекарственного средства в растворе фазы I составляет приблизительно 0,1-10%, например, от 0,1 до 5,0%, 0,2-2,5%, или от 0,4 до 10%.
Например, когда гидрофобное лекарственное средство представляет собой флутиказона пропионат (FP), концентрация флутиказона пропионата в растворе фазы I составляет приблизительно 0,1-10%, например, от 0,4 до 1,0%.
Например, объемное отношение раствора фазы I к раствору фазы II находится в диапазоне от 1:10 до 10:1 (например, от 1:3 до 3:1, или от 1:2 до 2:1 или приблизительно 1:1).
Например, целлюлозный поверхностный стабилизатор представляет собой метилцеллюлоза с молекулярной массой не более чем 100 килодальтонов, первая температура представляет собой температуру от 0°C до 5°C, вторая температура представляет собой температуру от 10°C до 40°C, и T1 составляет, по меньшей мере, 8 часов.
Способы изобретения позволяют получать кристаллы лекарственного средства с узким диапазоном распределения частиц по размерам (PSD) от очень маленьких размеров (например, <75 нм) до более крупных размеров (например, 5000 нм) и позволяют использовать частицы конкретного размера, либо сами по себе, либо в комбинации с частицами меньшего или большего размера кристаллов этого же лекарственного средства, полученных с помощью описанных в изобретении способов, или в комбинации с другой формой лекарственного средства (например, исходным материалом или формой, полученной с помощью гомогенизации) или с другими вспомогательными веществами (такими как растворители, средства для уменьшения раздражения, мукоадгезивные средства) для регулирования высвобождения, распределения, метаболизирования или выведения, или для усиления проникновения в ткани или для увеличения времени пребывания в тканях такого лекарственного средства.
В одном варианте осуществления, суспензию лекарственного средства получают в реакторе периодического действия в стационарном режиме, используя обработку ультразвуком или ультрагомогенизацию для диспергирования осаждающегося лекарственного средства в антирастворителе. В одном варианте осуществления, процесс обработки ультразвуком осуществляют путем помещения в ультразвуковую ванну, подводя энергию ультразвука ко всей жидкости. В другом варианте осуществления, процесс обработки ультразвуком осуществляют путем использования зонда сонотрода. В еще одном варианте осуществления, стадия диспергирования во время осаждения лекарственного средства в антирастворителе представляет собой гомогенизацию при высоком давлении.
В другом варианте осуществления, суспензию лекарственного средства получают в проточном реакторе во время обработки ультразвуком или ультрагомогенизации. Температура раствора может составлять 0-4 или 2-8 градусов Цельсия. В другом варианте осуществления, температура раствора может составлять 22-30 градусов Цельсия. Проточный реактор может быть снабжен рубашкой для регулирования температуры.
Отмеренное количество раствора лекарственного средства (фазы I) загружают в реактор с помощью шприцевого насоса. В другом варианте осуществления, отмеренное количество суспензии лекарственного средства загружают в реактор с помощью других автоматизированных насосных устройств. Объемная скорость фазы I может составлять от 0,1 мл/мин до 40 мл/мин. В проточном реакторе, объемная скорость фазы I может составлять от 0,1 мл/мин до 40 мл/мин или от 0,5 до 900 мл/мин (например, 0,5-2,0 мл/мин, 10-900 мл/мин, 12-700 мл/мин, 50-400 мл/мин, 100-250 мл/мин или 110-130 мл/мин). В проточном реакторе, объемная скорость фазы II может составлять от 0,1 мл/мин до 40 мл/мин или от 2,5-2100 мл/мин (например, 2,5-900 мл/мин, 2,5-2,0 мл/мин, 10-900 мл/мин, 12-700 мл/мин, 50-400 мл/мин, 100-250 мл/мин или 110-130 мл/мин).
Компоненты фазы I и фазы II на стадии 1: Вспомогательные вещества, используемые для растворения лекарственного средства с целью получения раствора фазы I, выбирают так, чтобы они могли смешиваться с фазой II и растворяться в фазе II. Компоненты фазы II являются такими компонентами, которые позволяют этой фазе действовать в качестве антирастворителя только в отношении лекарственного средства. По мере того как фазу I добавляют к фазе II при воздействии ультразвука, лекарственное средство осаждается в виде нанокристаллов. Фазу II стерильно фильтруют через поливинилиденфторидный фильтр с размером пор 0,22 микрона в контейнер для выдерживания, в котором поддерживается температура 0-4°C или 2-8°C. Отмеренное количество фазы II загружают в камеру, снабженную сонотродом или ультразвуковым зондом. Затем в камеру вводят отмеренное количество раствора фазы I, добавляя по каплям к фазе II при воздействии ультразвука. Нанокристаллы, полученные на стадии 1, могут храниться в емкости для выдерживания при температуре 2-8°C или 22-25°C или 30-40°C. Этот процесс "выдерживания" называют нормализацией, целью которой является стабилизация нанокристаллов, полученных на стадии 1. Нормализация, или физическое старение, наносуспензии, полученной на стадии 1, позволяет молекулам лекарственного средства "релаксировать" и располагаться в наиболее стабильном для них состоянии. Выбор температуры нормализации зависит от физико-химических характеристик лекарственного средства. Продолжительность нормализации является также важным параметром. В одном варианте осуществления, продолжительность нормализации составляет 30 минут. В другом варианте осуществления, продолжительность нормализации составляет от 30 минут до 90 минут. В другом варианте осуществления, продолжительность нормализации составляет от 90 минут до 12 часов. В другом варианте осуществления, продолжительность нормализации составляет от 12 часов до 24 часов.
Компоненты фазы I и фазы II имеют низкую вязкость, в результате чего каждая ваза может быть стерильно отфильтрована через фильтр с диаметром пор 0,22 микрона. В качестве варианта, стерильная фильтрация может быть осуществлена с помощью других способов стерилизации, таких как стерилизация в автоклаве, облучение гамма-лучами, облучение при обработке оксидом этилена (ETO).
Растворители для создания фазы I для исходной наносуспензии могут быть выбраны, но этим не ограничивая, из PEG400, PEG300, PEG 100, PEG 1000, PEG-стеарата, PEG40-стеарата, PEG-лаурата, лецитина, фосфатидилхолинов, PEG-олеата, PEG-глицерина, эфиров полиоксиэтилена и жирной кислоты (Tweens), эфиров сорбита и жирной кислоты (Spans), полипропиленгликоля, диметилсульфоксида, этанола, изопропанола, N-метилпирролидона, диметилформамида, ацетона, метиленхлорида, сорбитов.
Стерически стабилизирующий раствор, используемый в качестве фазы II, для исходной наносуспензии может быть выбран, но этим не ограничивая, из водных растворов метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, гидроксипропилметилцеллюлозы, целлюлозы, поверхностно-активных веществ Pluronic F127, Pluronic F68, карбомера, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиэтиленгликолей (PEG), лецитина, фосфатидилхолинов, поликватерниума-1, полилизина, полиаргинина, полигистидина, гуаровой камеди, ксантановых камедей, цитозанов, альгинатов, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, Tween 20, Tween 80, Spans, сорбитов, аминокислот. В предпочтительном варианте осуществления, стерический стабилизатор представляет собой метилцеллюлозу с вязкостью 15 сантипуаз. В другом варианте осуществления, стерический стабилизатор в фазе II представляет собой метилцеллюлозу с вязкостью 4 сантипуаза. В другом варианте осуществления, стерический стабилизатор представляет собой метилцеллюлозу с вязкостью 50 сантипуаз. В другом варианте осуществления, стерический стабилизатор представляет собой метилцеллюлозу с вязкостью 4000 сантипуаз. В другом варианте осуществления, стерический стабилизатор представляет собой метилцеллюлозу с вязкостью 100000 сантипуаз. Концентрация метилцеллюлозы составляет 0,10%-0,20%, 0,20%-0,40% и 0,40%-0,50%. В предпочтительном варианте осуществления, концентрация метилцеллюлозы в фазе II составляет 0,20%. В другом предпочтительном варианте осуществления, концентрация метилцеллюлозы в фазе II составляет 0,39%. В одном варианте осуществления, стерический стабилизатор в фазе II представляет собой карбомер 940 при концентрациях от 0,1-1% до 1%-10%. В другом варианте осуществления, стерический стабилизатор в фазе II представляет собой карбоксиметилцеллюлозу при концентрациях от 0,1%-1% до 1%-10%. В другом варианте осуществления, стерический стабилизатор в фазе II представляет собой карбоксиметилцеллюлозу в комбинации с карбомером 940. В другом варианте осуществления, стерический стабилизатор в фазе II представляет собой поливиниловый спирт в концентрациях от 0,1%-1% до 1-10%. В другом варианте осуществления, стерический стабилизатор в фазе II представляет собой поливиниловый спирт в концентрациях от 0,1% до 10%.
Стерический стабилизатор может также быть катионным. Примеры применяемых катионных поверхностных стабилизаторов включают, но этим не ограничивая, полимеры, биополимеры, полисахариды, целлюлозы, альгинаты, фосфолипиды и неполимерные соединения, такие как цвиттер-ионные стабилизаторы, поли-н-метилпиридиний, антрилпиридиния хлорид, катионные фосфолипиды, цитозан, полилизин, поливинилимидазол, полибрен, полиметилметакрилата триметиламмония бромид (PMMTMABr), гексилдецилтриметиламмония бромид (HDMAB), поливинилпирролидон-2-диметиламиноэтил-метакрилатдиметилсульфат, 1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин-N-[аминополиэтиленгликоль)2000] (натриевую соль) (также известную как DPPE-PEG(2000)-амин Na), поли(2-метакрилоксиэтилтриметиламмониябромид), полоксамины, такие как Tetronic 908®, также известный как Poloxamine 908®, лизоцим, длинноцепочечные полимеры, такие как альгиновая кислота и каррагенан. Другие применяемые катионные стабилизаторы включают, но этим не ограничивая, катионные липиды, сульфоний, фосфоний и соединения четвертичного аммония, такие как стеарилтриметиламмония хлорид, бензил-ди(2-хлорэтил)этиламмония бромид, модифицированный кокосовым маслом триметиламмония хлорид или бромид, модифицированный кокосовым маслом метил дигидроксиэтиламмония хлорид или бромид, децилтриэтиламмония хлорид, децилдиметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, C12-15 диметилгидроксиэтиламмоний хлорид или бромид, модифицированный кокосовым маслом диметилгидроксиэтиламмония хлорид или бромид, миристилтриметиламмония метилсульфат, лаурилдиметилбензиламмония хлорид или бромид, лаурилдиметил(этенокси)4 аммония хлорид или бромид, N-алкил(C12-18)диметилбензиламмония хлорид, N-алкил(C14-18)диметилбензиламмония хлорид, N-тетрадецилидметилбензиламмония хлорид моногидрат, диметилдидециламмония хлорид, N-алкил и (C12-14)диметил 1-нафтилметиламмония хлорид, триметиламмония галогенид, соли алкилтриметиламмония и соли диалкилдиметиламмония, лаурилтриметиламмония хлорид, соль этоксилированного алкиламидоалкилдиалкиламмония и/или соль этоксилированного триалкиламмония, диалкилбензолдиалкиламмония хлорид, N-дидецилдиметиламмония хлорид, N-тетрадецилдиметилбензиламмония хлорид моногидрат, N-алкил(C12-14)диметил 1-нафтилметиламмония хлорид и додецилдиметилбензиламмония хлорид, диалкилбензолалкиламмония хлорид, лаурилтриметиламмония хлорид, алкилбензилметиламмония хлорид, алкилбензилдиметил аммония бромид, C12, C15, C17 триметиламмония бромиды, додецилбензилтриэтиламмония хлорид, полидиаллилдиметиламмония хлорид (DADMAC), диметиламмония хлориды, алкилдиметиламмония галогениды, трицетилметиламмония хлорид, децилтриметиламмония бромид, додецилтриэтиламмония бромид, тетрадецилтриметиламмония бромид, метилтриоктиламмония хлорид (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, тетрабутиламмония бромид, бензилтриметиламмония бромид, эфиры холина (такие как эфиры холина жирных кислот), бензалкония хлорид, соединения стеарилалкония хлорида (такие как стеарилтримония хлорид и дистеарилдимония хлорид), цетилпиридиния бромид или хлорид, галогенидные соли четвертичных полиоксиэтилалкиламинов, MIRAPOL™ и ALKAQUAT™, соли алкилпиридиния; амины, такие как алкиламины, диалкиламины, алканоламины, полиэтиленполиамины, Ν,Ν-диалкиламиноалкилакрилаты и винилпиридин, соли аминов, такие как лауриламинацетат, стеариламинацетат, соль алкилпиридиния и соль алкилимидазолия и аминоксиды; соли имидазолия; протонированные четвертичные акриламиды; метилированные четвертичные полимеры, такие как поли[диаллилдиметиламмония хлорид] и поли[N-метилвинилпиридиния хлорид]; и катионный гуар.
Компоненты стадии 2: Компоненты стадии 2 выбирают таким образом, чтобы можно было провести очистку нанокристаллов, полученных на предыдущей стадии. Процесс очистки представляет собой проточную фильтрацию вдоль потока (TFF) или проточную фильтрацию в нормальном потоке (NFF) для осуществления ультрафильтрации или диафильтрации или микрофильтрации. В другом варианте осуществления, стадию 2 проводят путем центрифугирования. Выбор фильтра зависит от размера получаемых нанокристаллов. Размер пор фильтра может составлять 0,1 мкм, или 0,2 мкм, или 0,5 мкм, или 0,8 мкм или 1 мкм, или 10 мкм, или 20 мкм. Если распределение по размерам наночастиц имеет максимум при 0,5 мкм, то тогда размер пор поливинилиденфторидного фильтра будет составлять 0,1 мкм. Предпочтительно, чтобы максимум соответствовал размеру наночастиц, составляющему 0,5 мкм. На этой стадии, суспензию нанокристаллов подвергают очистке таким образом, чтобы полностью заменить исходную непрерывную фазу на новую непрерывную фазу. Новую непрерывную фазу выбирают таким образом, чтобы в ней лекарственное средство имело минимальную растворимость. Такой подход позволяет минимизировать или исключить созревание Оствальда.
Компоненты процесса очистки могут быть выбраны, но этим не ограничивая, из группы, содержащей водные растворы гидроксипромилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, карбомеров, целлюлоз, полиэтиленгликолей, цитозанов, альгинатов, поливинилпирролидона, F127, F68, гиалуроновой кислоты, полиакриловой кислоты.
Компоненты стадии 2 могут включать компоненты, обладающие тканевой адгезией, которые увеличивают время пребывания нанокристаллов в заданном месте и, следовательно, пролонгируют эффективность терапии. Компоненты, обладающие тканевой адгезией, могут быть катионными или анионными. Молекулы катионных компонентов, обладающих тканевой адгезией, представляют собой поликвад-1, полиэтиленимин, дендример поли(амидоамина), дендример полиэтиленимина, цитозан, альгинат и их производные.
Полученные с помощью описанных способов нанокристаллы лекарственного средства (необязательно, наносуспензии) могут представлять собой иммуномодуляторы для лечения воспалительных состояний глаз. Была доказана эффективность иммуномодуляторов при различных воспалительных состояниях, резистентных к действию стероидов, или в случае длительного применения стероидов. Доступные в настоящее время средства действуют как цитотоксические средства, блокирующие пролиферацию лимфоцитов, или как иммуномодуляторы, блокирующие синтез лимфокинов. Циклоспорин A является предпочтительным иммуномодулятором, который может быть получен с помощью способа, описанного в этом изобретении.
Наносуспензия лекарственного средства может представлять собой комбинацию двух лекарственных средств, которые подвергают обработке с помощью одного и того же способа. Таким образом, можно предположить, что оба лекарственных средства совместно растворяют в общих вспомогательных веществах, затем осаждают с помощью методов, указанных в этом изобретении.
Гидрофобные терапевтические средства
Используемый в изобретении термин "гидрофобное терапевтическое средство" или "гидрофобное лекарственное средство" относится к терапевтическим средствам, которые плохо растворяются в воде, например, имеющие растворимость в воде менее чем приблизительно 10 мг/мл (например, менее чем 1 мг/мл, менее чем 0,1 мг/мл или менее чем 0,01 мг/мл).
Способы изобретения могут применяться для получения нанокристаллов и/или новых морфологических форм гидрофобного лекарственного средства. Примеры гидрофобных лекарственных средств включают, но этим не ограничивая, ингибиторы ROCK, SYK-специфические ингибиторы, JAK-специфические ингибиторы, SYK/JAK или мультикиназные ингибиторы, MTORs, ингибиторы STAT3, ингибиторы VEGFR/PDGFR, ингибиторы c-Met, ингибиторы ALK, ингибиторы mTOR, ингибиторы PI3K5, ингибиторы PBK/mTOR, ингибиторы p38/MAPK, нестероидные противовоспалительные средства, стероиды, антибиотики, противовирусные средства, противогрибковые средства, противопаразитарные средства, средства, понижающие кровяное давление, противораковые лекарственные средства или антибластомные средства, иммуномодулирующие лекарственные средства (например, иммунодепрессанты), психиатрические лекарственные средства, дерматологические лекарственные средства, гиполипидемические средства, антидепрессанты, противодиабетические средства, противосудорожные средства, средства против подагры, антигипертензивные средства, противомалярийные средства, средства против мигрени, антимускариновые средства, антитиреоидные средства, транквилизаторы, седативные средства, снотворные средства, нейролептики, β-блокаторы, кардиоинотропные средства, кортикостероиды, диуретики, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминовых H-рецепторов, средства регуляции липидного обмена, нитраты и другие антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные аналгетики, половые гормоны и стимулирующие средства.
Гидрофобные лекарственные средства, применяемые в способах изобретения, могут представлять собой стероиды. Стероиды включают, например, флутиказон, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, кортизона ацетат, тиксокортола пивалат, преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолона ацетонид, спиртовой раствор триамцинолона, мометазон, амцинонид, будезонид, дезонид, флуоцинонид, флуоцинолон, флуоцинолона ацетонид, флунизолид, флуорометолон, клобетазола пропионат, лотепреднол, медризон, римексолон, дифлупреднат, хальцинонид, беклометазон, бетаметазон, бетаметазона фосфат натрия, циклесонид, дексаметазон, дексаметазона фосфат натрия, дексаметазона ацетат, флуокортолон, гидрокортизон-17-бутират, гидрокортизон-17-валерат, аклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, предникарбат, клобетазон-17-бутират, клобетазол-17-пропионат, флуокортолона капроат, флуокортолона пивалат, флупреднидена ацетат, преднизолона ацетат, преднизолона фосфат натрия, флуорометалон, флуорометалона ацетат, лотепреднола этабонат и бетаметазона фосфат, в том числе их эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
Гидрофобные лекарственные средства, применяемые в способах изобретения, могут представлять собой нестероидные противовоспалительные средства, например, бромфенак, диклофенак натрия, флурбипрофен, кеторолака трометамин, мапракорат, напроксен, оксапрозин, ибупрофен и непафенак, в том числе их эфиры и фармацевтически приемлемые соли.
Другие гидрофобные лекарственные средства, применяемые в способах изобретения, включают бесифлоксацин, DE-110 (Santen Inc.), ребамипид, андрогены (дегидроэпиандростерон, тестостерон, аналоги и производные, имеющие низкую растворимость в воде), эстрогены (плохо растворимые в воде соединения, которые являются производными эстрадиола, эстриола и эстрона, например, эстрадиол, левоноргестерол, их аналоги, изомеры или производные), прогестерон и прогестины (от первого до четвертого поколения) с низкой растворимостью в воде (например, норэтиндрон, его аналоги и производные, медроксипрогестерон или тагапрогет) и прегненолон. Примеры прогестинов различных поколений включают: первое поколение (эстран), такие как норэтиндрон, норэтинодрел, норэтиндрона ацетат и этинодиола диацетат; второе поколение (гонан), такие как левоноргестрел, норэтистерон и норгестрел; третье поколение (гонан), такие как дезогестрел, гестоден, норгестимат и дроспиренон; и четвертое поколение, такое как диеногест, дроспиренон, несторон, номегестрола ацетат и тримегестон.
Другие примеры гидрофобных лекарственных средств включают, например, 10-алкокси-9-нитрокамптотецин, 17b-эстрадиол, 3'-азидо-3'-деокситимидина пальмитат, 5-аминолевулиновую кислоту, ABT-963, ацеклофенак, аклациномицин A, альбендазол, алканнин/шиконин, все транс-изомеры ретиноевой кислоты (ATRA), альфа-токоферола ацетат, AMG 517, ампренавир, апрепитант, артемизинин, азадирактин, байкалеин, производные бензимидазола, бензопорфирин, производные бензопиримидина, бикалутамид, BMS-232632, BMS-488043, бромазепам, бропиримин, кабамезапин, кандесартан цилексетил, карбамазепин, карбендазим, карведилол, цефдиторен, цефотиам, цефподоксим проксетил, цефуроксим аксетил, целекоксиб, церамид, цилостазол, клобетазола пропионат, клотримазол, кофермент Q10, куркумин, циклоспорин, даназол, дапсон, дексибупрофен, диазепам, дипиридамол, доцетаксел, доксорубицин, эконазол, ER-34122, эзомепразол, эторикоксиб, этравирин, эверолимус, эксеместан, фелодипин, фенофибрат, флурбипрофен, флутамид, фуросемид, гамма-оризанол, глибенкламид, гликлазид, гонадорелин, гризеофульвин, гесперетин, HO-221, индометацин, инсулин, изониазид, изотретиноин, итраконазол, кетопрофен, LAB687, лимапрост, липонавир, лоперамид, мебендазол, мегестрол, мелоксикам, MFB-1041, мифепристон, MK-0869, MTP-PE, набилон, нарингенин, никотин, нильвадипин, нимесулид, нимодипин, нитрендипин, нитроглицерин, NNC-25-0926, нобилетин, октафторпропан, оридонин, оксазепам, окскарбазепин, оксибензон, паклитаксел, палиперидона пальмитат, пенцикловир, PG301029, PGE2, фенитоин, пироксикам, подофиллотоксин, свиную панкреатическую липазу и колипазу, пробукол, пиразинамид, кверцетин, ралоксифен, ресвератрол, реин, рифампицин, ритонавир, розувастатин, саквинавир, силимарин, сиролимус, спиронолактон, ставудин, сульфизоксазол, такролимус, тадалафил, таншинон, полифенолы чая, теофиллин, тиапрофеновую кислоту, типранавир, толбутамид, толтеродина тартрат, траниласт, третиноин, триамцинолона ацетонид, триптолид, троглитазон, валацикловир, верапамил, винкристин, винорелбин-битартрат, винпоцетин, витамин E, варфарин и XK469. Еще одни примеры включают, например, амфотерицин B, гентамицин и другие аминогликозидные антибиотики, цефтриаксон и другие цефалоспорины, тетрациклины, циклоспорин A, алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальция, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, набуметон, оксифенбутазон, фенилбутазон, сулиндак, бензнидазол, клиохинол, декохинат, дийодгидроксихинолин, дилоксанида фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол и тинидазол.
Гидрофобные лекарственные средства, применяемые в способах изобретения, могут также представлять собой лекарственные средства, одобренные Управлением по продовольствию и лекарствам США, с величиной логарифма коэффициента распределения соединения в системе н-октанол-вода (cLogP), равной пяти или более, такие как соединения, перечисленные в таблице ниже.
2-(4-гидрокси-3,5-дийодбензил)циклогексанкарбоновая кислота | Альфа-каротин | |
3,3',4',5-тетрахлорсалиуиланилид | Альфа-циклогексил-4-гидрокси-3,5-дийодгидрокоричная кислота | |
4,6-бис(1-метилпентил)резорцин | Витамин E | |
4,6-дихлор-2-гексирезорцин | Витамина E ацетат | |
Ацитретин | Альверин, альверина цитрат | |
Адапален | Амиодарон | |
Альфа-бутил-4-гидрокси-3,5-дийодгидрокоричная кислота | Астемизол | |
Атипримода дигидрохлорид | Хлорофилл, хлорофилл unk | |
Аторвастатин, аторвастатин кальция | Хлортрианизен | |
Бензестрол | Хлорпротиксен | |
Бепридил, бепридила гидрохлорид | Холекальциферол | |
Бета-каротин | Холестерин | |
Бексаротен | Холина йодида себацинат | |
Битионол | Цинакальцет | |
Битолтерол, битолтерола мезилат | Циннаризин | |
Бромтимоловый синий | Клиндамицина пальмитат, клиндамицина пальмитата гидрохлорид | |
Буклизин, буклизина гидрохлорид | Клофазимин | |
Бунамиодил натрия | Клофлукарбан | |
Бутенафин, бутенафина гидрохлорид | Кломифен, энкломифен, зукломифен, кломифена цитрат | |
Бутоконазол, бутоконазола нитрат | Клотримазол | |
Кальцифедиол | Колфосцерила пальмитат | |
Олеат кальция | Кониваптан | |
Стеарат кальция | Циверина гидрохлорид, циверин | |
Кандесартан цилексетил | Дезоксикортикостерона триметилацетат, дезоксикортикостерона пивалат |
|
Каптодиам, каптодиама гидрохлорид | Декстрометорфан полистирекс | |
Цетиловый спирт | Дихлордифенилметан | |
Хаульмугровая кислота | Диэтилстилбестрол | |
Хлорамфеникола пальмитат | Диэтилстилбестрола дипальмитат | |
Хлорофенотан | Диэтилстилбестрола дипропионат | |
Диместрол | Этиламина олеат | |
Димиристоиллецитин | Этретинат | |
Дифеноксилат, атропина сульфат, дифеноксилата гидрохлорид | Фенофибрат | |
Дипипанон, дипипанона гидрохлорид | Фенретинид | |
Докозанол | Флунаризин, флунаризина гидрохлорид | |
Докузат натрия | Флуфеназина деканоат | |
Домин | Флуфеназина энантат | |
Доксеркальциферол | Фозиноприл, фозиноприл натрия | |
Дромостанолона пропионат | Фулвестрант | |
Дронабинол | Гамоленовая кислота, гамма линоленовая кислота | |
Дутастерида моностеарат | Глицерилстеарат, глицерил | |
Эконазол, эконазола нитрат | Грамицидин | |
Витамин D2, эргокальциферол | Галофантрин, галофантрина гидрохлорид | |
Эргостерол | Галоперидола деканоат | |
Эстрадиолбензоат | Гексахлорофен | |
Эстрадиолципионат | Гексэстрол | |
Эстрадиолдипропионат, эстрадиолдипропионат | Гексетидин | |
Эстрадиолвалерат | Гумулус | |
Эстрамустин | Гидрокси прогестерона капроат | |
Этаноламина олеат | Гиперицин | |
Этопропазин, этопропазина гидрохлорид |
Имплитапид | |
Этиликосапентат, эйкозапентаеновой кислоты этиловый эфир, этил | Индигозол | |
Индоцианин зелены | Митотан | |
Иокармат меглюмин | Мометазона фуроат | |
Йодипамид | Моноксихлоросен | |
Йодальфионовая кислота | Монтелукаст, монтелукаст натрия | |
Йодоксамат меглумин | Мотексафин гадолиния | |
Иофендилат | Миристиловый спирт | |
Изобутилсалицил циннамат | Набилон | |
Итраконазол | Нафтифин, нафтифина гидрохлорид | |
Левометадон | Нандролона деканоат | |
Линолевая кислота | Нандролона фенилпропионат | |
Лукантон, лукантона гидрохлорид | N-миристил-3-гидроксибутиламина гидрохлорид 1 мг, n миристил 3 | |
Меклизин, меклизина гидрохлорид | Ноноксинол 9, ноноксинол, ноноксинол 10, ноноксинол 15, ноноксинол 30 | |
Меклофенамовая кислота, меклофенамат, меклофенамат натрия | Октицайзер | |
Мефенамовая кислота | Октилметоксициннамат | |
Ментил салицилат | Олеиновая кислота | |
Ртути линолеат | Омега 3 кислоты этиловые эфиры | |
Ртути олеат | Орлистат | |
Местилбол 5 мг, местилбол | Оксиконазол, оксиконазола нитрат | |
Метиксен, метиксена гидрохлорид | Оксихлоросен | |
Мибефрадил, мибефрадила дигидрохлорид | Парарозанилина памоат | |
Миконазол | Пенициллин V гидрабамин | |
Мифепристон | Перфлуброн | |
Пергексилин, пергексилина малеат | Бенгальский розовый, бенгальский розовый натрия | |
Перметрин | Сертаконазол | |
Витамин K, фитонадион | Сертралин, сертралина гидрохлорид | |
Пимекролимус | Сибутрамин, сибутрамина гидрохлорид | |
Пимозид | Рапамицин, сиролимус, рапамун | |
Полиэтилен | Ситостерин, ситостерины | |
Поливинил н-октадецил карбамат | Натрия бета-(3,5-дийод-4-гидроксифенил)атропат | |
Порфимер, порфимер натрия | Натрия додецилбензолсульфонат нг, додецилбензолсульфоновая кислота | |
Посаконазол | Натрия олеат | |
Калия олеат | Тетрадецилсульфат, натрия тетрадецилсульфат | |
Калия рицинолеат | Сорбитан-полуторный олеат | |
Калия стеарат | Стеариновая кислота | |
Преднимустин | Сулконазол, сулконазола нитрат | |
Пробукол | Сурамин, сурамин гексанатрия | |
Прогестерона капроат | Такролимус | |
Прометестрола дипропионата | Тамоксифен, тамоксифена цитрат | |
Пирробутамина фосфат | Дубильная кислота | |
Квазепам | Тазаротен | |
Квинакрин, квинакрина гидрохлорид | Телитромицин | |
Квинестрол | Телмисартан | |
Ралоксифен, ралоксифена гидрохлорид | Темопорфин | |
Ритонавир | Темсиролимус, тезацитабин | |
Тербинафин | Тиропаноат, тиропаноат натрия | |
Терконазол | Убидекаренон, кофермент Q10 | |
Терфенадин | Верапамил, дексверапамил | |
Тестостерона ципионат | Вертепорфин | |
Тестостерона энантат | Витамина A ацетат | |
Тестостерона фенилацетат | Витамина A пальмитат | |
Тетрадециламин лаурил саркозинат | Зафирлукаст | |
Тиоридазин | Цетилмиристат | |
Йодид тимола | Цетилмиристолеат | |
Тиоконазол | Докозагексаеновая кислота, доконексент | |
Типранавир | Гемин | |
Тиратрисол | Лютеин | |
Вспомогательное вещество из токоферола | Хлорофилл b из шпината | |
Толнафтат | Госсипол | |
Толтеродин | Имипрамин памоат | |
Торемифен, торемифена цитрат | Йодипамид меглюмин | |
Алитретиноин, изотритиноин, неовитамин a, ретиноевая кислота, третиноин, 9-цис-ретиноевая кислота | Ондаскора | |
Трибромсалан | Стеарат цинка | |
Триолеин I 125 | Фенилбутазон, изомер фенилбутазона | |
Трипаранол | Бриостатин-1 | |
Троглитазон | Дексанабинол | |
Тилоксапол | Природные жирные кислоты - паклитаксел | |
Дисахарид трипептид глицериндипальмитоил | Тетрайодтироуксусная кислота | |
Оксиконазола нитрат | (NZ)-N-[10,13-диметил-17-(6-метилгептан-2-ил)- | |
Сарсасапогенин |
Гидрофобные лекарственные средства, применяемые в способах изобретения, могут также представлять собой лекарственные средства, одобренные Управлением по продовольствию и лекарствам США, с величиной логарифма коэффициента распределения соединения в системе н-октанол-вода (cLogP), равной пяти или более, такие как соединения, перечисленные в таблице ниже.
токоретинат | битолтерола мезилат |
индоцианин зеленый, Daiichi | фалекалцитриол |
колфосцерила пальмитат | йоксагловая кислота |
октенидин | фезотиродина фумарат |
гадофосвесет тринатрия | квазепам |
пробукол | фосапрепитант димеглюмин |
талапорфин натрия | левокабастин |
менатетренон | циклесонид |
мириплатина гидрат | мометазона фуроат |
триаминкобальта хлорофиллат | ревапразан |
монтелукаст натрия | мометазона фуроат, назальный |
эверолимус | мометазона фуроат, ингалятор сухого порошка Твистхейлер |
стент, выделяющий эверолимус | мометазона фуроат+формотерол |
дексаметазона линолеат | мометазона фуроат, фирмы Almirall |
эстрамустина фосфат натрия | тиотропия бромид+формотерола фумарат+циклесонид, фирмы Cipla |
зотаролимус | мометазона фуроат, имплант, фирмы Intersect ENT |
Липо-дексаметазона пальмитат | клобетазона бутират |
темопорфин | изоконазол |
артеметер+лумефантрин | миконазол+пероксид бензоила |
ацетоксолона алюминиевая соль | миконазола нитрат |
пипотиазина пальмитат | миконазол |
телмисартан | миконазол |
телмисартан+гидрохлоротиазид (HCTZ) | миконазол, фирмы Barrier |
телмисартан+амлодипин, BI | миконазол, буккальный |
(S)-амлодипин+телмисартан | биластин |
сиролимус | дексаметазона ципецилат |
сиролимус, нанокристаллы | этретинат |
сиролимус, стент, Cordis-1 | тибезония йодид |
темсиролимус | мепитиостан |
докозанол | этравирин |
клофоктол | синтетические конъюгированные эстрогены, B |
йодоксамат меглюмин | сулконазол |
AGP-103 | ормелоксифен |
итраконазол | блонансерин |
итраконазол, фирмы Choongwae | масло энотеры |
итраконазол, фирмы Barrier | флутримазол |
галофантрин | гамма линоленовая кислота |
этироксат | SH-U-508 |
тестостерона ундеканоат | лофепрамин |
меглюмин йотроксинат | трепростинил натрия |
тебороксим | римексолон |
тирилазада мезилат | трепростинил натрия, для ингаляции |
фазадиния бромид | диеногест+эстрадиола валерат |
фоспропофол динатрия | эстрадиол+ левоноргестрел (пластырь) |
амиодарон | ксиборнол |
амиодарон | натрия прастерон сульфат, S-P |
фулвестрант | этил эйкосапентат, фирмы Amarin |
индометацин фарнезил | бепридил |
мелинамид | бифоназол |
милтефозин | лоназолак кальция |
кандесартан цилексетил | аморолфин |
кандесартан цилексетил+гидрохлоротиазид | тербинафин |
кандесартан цилексетил+амлодипин | аморолфин, лак, фирмы Kyorin |
цитарабин октосфат | питавастатин |
пенфлуридол | перфлексан |
палиперидона пальмитат | алпразолам |
зуклопентиксола деканоат | алпразолам |
преднизолон фамезил | алпразолам |
аторвастатин кальция | сертаконазол |
аторвастатин кальция+амлодипин | телитромицин |
аторвастатин стронция | зафирлукаст |
аторвастатин+фенофибрат (микронизированный), фирмы Ethypharm | диклофенак один раз в сутки |
аспирин+аторвастатин+рамиприл+ метопролол пролонгированного действия | диклофенак калия |
(S)-амлодипин+аторвастатин | диклофенак натрия, система регулируемого высвобождения Diffucaps |
преднимустин | диклофенак два раза в сутки |
фидаксомицин | диклофенак |
терфенадин | диклофенак, Applied-1 |
орлистат | диклофенак |
бексаротен | диклофенак |
бексаротен, гель, Ligand | рифаксимин |
кальция карбонат+витамин D3 | рифаксимин крем |
алендронат натрия+витамин D | диклофенак натрия |
этиловые эфиры омега-3-кислоты | диклофенак калия |
пасиреотид | диклофенак натрия гель |
эбастин | диклофенак калия, для глаз |
эбастин, для перорального растворения | диклофенак калия |
эноцитабин | диклофенак натрия |
маларекс | пимозид |
пимекролимус | набиксимолс |
фосампренавир кальция | дронабинол |
клинофибрат | дронедарона гидрохлорид |
толциклат | сестамиби |
тепренон | ацитретин |
дексаметазона фосфат натрия | прамиверин |
адапален | сетастин |
фентиконазол | рилпивирин |
иксабепилон | мифепристон |
эпидуо | сератродаст |
эфалекс | азилсартан |
бротизолам | мифепристон |
элтромбопаг оламин | атракурия безилат |
базедоксифена ацетат | цисатракурия безилат |
бутенафин | эберконазол |
клодермин | астемизол+псевдоэфедрин |
хлоргексидин | йопромид |
хлоргексидин | отилония бромид |
эстрадиол валерат+норэтистерон энантат | пилоплекс |
цинакальцета гидрохлорид | порфимер натрия |
этил айкосапентат | бензбромарон |
фексофенадин HCl | тамибаротен |
фексофенадин+псевдоэфедрин | эпросартана мезилат |
алмитрина бисмезилат | риодоксол |
бутоконазол | эпросартана мезилат+гидрохлоротиазид |
бутоконазол | ивермектин |
TBI-PAB (21-[3-(бензоиламино)-2-метил-1-оксодиметиламино)фенил] метилен]бис(окси)]-9-фтор-11-гидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион | нафтифин |
медроксипрогестерон, депо | хинестрол |
медроксипрогестерона ацетат LA | ралоксифена гидрохлорид |
дутастерид | репаглинид |
флунаризин | метформин+репаглинид |
дутастерид+тамсулозин | эконазола нитрат |
лиранафтат | берапрост |
набилон | берапрост натрия, SR |
лидофлазин | винфлунин |
этаноламин олеат | этинилэстрадиол+ норэлгестромин |
лазофоксифен | денаверина гидрохлорид |
маравирок | апрепитант |
такролимус | флюокортин бутил |
такролимус, с модифицированным высвобождением | моносиалоганглиозид GM-1, Amar |
такролимус, для местного применения | моносиалоганглиозид GM1 |
такролимус | ирбесартан |
америкаин | ирбесартан+ гидрохлоротиазид |
конивптана гидрохлорид | амлодипина безилат+ирбесартан, фирмы Dainippon |
посаконазол | толваптан |
этизолам | проместриен |
типранавир | эпавир |
азулен натрия сульфонат | уфенамат |
триазолам | априндин |
триазолам | клобенозид |
гидроксипрогестерона капроат, фирмы Hologic | атазанавира сульфат |
мифамуртид | проглуметацин |
лопинавир+ритонавир | гемепрост |
ритонавир | рифапентин |
ритонавир, мягкие желатиновые капсулы-2 | софалкон |
меклофенамат натрия | мотретинид |
альфакальцидол | верапамил |
эгуален натрия | верапамил |
тамоксифен | верапамил, OROS |
тамоксифен | верапамил |
торемифена цитрат | верапамил |
тамоксифен, пероральная жидкая форма, фирмы Savient | верапамил SR |
Масло Efamol Marine | трандолаприл+верапамил |
терконазол | верапамил |
флувастатин | верапамил гидрохлорид |
флувастатин, пролонгированного действия | валзартан |
лозартан+гидрохлоротиазид | валзартан+ гидрохлоротиазид |
лозартан калия | амлодипин+валзартан |
амлодипин+лозартан | энзалутамид |
(S)-амлодипин+лозартан | Sm153 лексидронам |
беклометазона дипропионат, 3M | лубипростон |
беклометазон дипропионат, LA | парикальцитол |
клотримазол | парикальцитол, пероральный |
беклометазона дипропионат, Dai | аминептин |
беклометазон+формотерол | унопростон изопропил |
аргинат гема | лоперамид |
толтеродин | лоперамид |
толтеродин, пролонгированное высвобождение | промегестон |
оксиконазол | сертралина гидрохлорид |
Другие лекарственные средства, применяемые в способах изобретения, включают бронходилататоры длительного действия (например, салметерол ксинафоат и формотерол), противовоспалительные лекарственные средства (статины, такие как аторвастатин, симвастатин, ловастатин и розувастатин), макролидные антибиотики (например, азитромицин), средства против рвоты, лекарственные средства, подвергающиеся сильному метаболизму в результате пресистемного метаболизма (например, имипрамин, морфин, бупренорфин, пропранолол, диазепам и мидазолам), белковые препараты (например, ранибизумаб, бевацизумаб, афлиберцепт), рилонацепт и те лекарственные средства, которые перечислены в таблице ниже.
Название лекарственного средства | Примеры назначений | Примеры способа введения/дозированной формы |
Азолы Кетоконазол Итраконазол Флуконазол Посаконазол Вориконазол Изавуконазол Миконазол Терконазол Бутоконазол Тиоконазол Аллиламин тербинафин |
Себорея, опоясывающий лишай, разноцветный лишай, кожное воспаление, эпидермофития стопы, кандидозный стоматит, гистоплазмоз, синдром Кушинга, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, лейшманиоз, хронический кандидоз кожи и слизистых, акантамебный кератит, вульвовагинальный кандидоз | Офтальмический состав для местного применения (например, офтальмический противогрибковый состав) |
Флуконазол, итраконазол, кетоназол имеют активность против кератита, вызванного дрожжевыми грибами, и эндофтальмита | ||
Эхинокандины Анидулафунгин |
Показаны против грибов рода аспергилла и кандида, анидулафунгин одобрен к применению при кандидозах желудка | Пероральная форма, форма для местного применения (например, для лечения кандидозных инфекций, особенно в случае азол-резистентных штаммов) |
Галопрогин | Широкого спектра antifungal | |
Толнафтат | Широкого спектра antifungal | |
Нафтифин | Широкого спектра antifungal | |
Бутенафин | Широкого спектра antifungal | |
Циклопирокс оламин | Противогрибковое средство широкого спектра, например, против C. albicans, E. floccosum, M. сanis | |
Гризеофульвин | Стригущий лишай, дерматомикоз, дерматофития стоп, грибковое поражение ногтей | Для местного применения |
Флутиказон Дезоксиметазон Кальципотриол |
Псориаз | Для местного применения |
Бетаметазона дипропионат Клобетазола пропионат Дифлоразона диацетат Галобетазола пропионат Амцинонид Флуоцинонид Дифлоразона диацетат Хальцинонид Моментазона фуроат Гидрокортизона валерат Дезонид Амцинонид Флуоцинолон ацетонид |
Для местного применения | |
Циклоспорин | Гнездная алопеция (аутоиммунное нарушение), атопический дерматит, псориаз, сухость глаз | Для местного применения |
Латанопрост, биматопрост, травопрост и другие простагландины или их аналоги | Андрогенная алопеция (рост волос) Глаукома |
Для местного применения |
Миноксидил | Андрогенная алопеция (рост волос) | Для местного применения |
Такролимус | Псориаз | Для местного применения |
Дапсон | Герпетиформный дерматит и проказа; дерматоз, пустулезный псориаз | Для перорального введения и для местного применения |
Клиндамицин | Угри | Для местного применения |
Третиноин | Угри, кожная саркома Капоши | |
Стистемные ретиноиды Этретинат Бексаротен |
Угри, псориаз, ихтиоз, болезнь Дарье, розовые угри | Для перорального введения или в форме препаратов для кожи |
Ацитретин | Псориаз | Для перорального введения и для местного применения |
Изотретиноин | Угри, химиотерапия | Для местного применения, для системного введения |
Азеластин | Аллергия | Назальное введение |
Беклометазон | Аллергия | Назальное введение |
Флунизолид | Аллергия | Назальное введение |
Будесонид | Назальное введение | |
Имиквимод | Остроконечные бородавки, фотохимически активный кератоз и некоторые типы рака кожи, назывемые базально-клеточной карциномой кожи | Для местного применения |
Занамивир | Ингаляция | |
Камптотецин | Химиотерапевтическое средство | Для перорального введения |
Эрлотиниб | Химиотерапевтическое средство | |
Лапатиниб | Химиотерапевтическое средство | |
Сорафениб | Химиотерапевтическое средство | Для перорального введения или в форме офтальмического препарата против возрастной макулярной дистрофии, дистрофии сетчатки |
Азитромицин | Конъюнктивит | Для офтальмического применения |
Бацитрацин | Конъюнктивит, блефарит, кератит, язвы роговицы | |
Натамицин | Противогрибковое средство, одобренное для применения в офтальмологии | Для офтальмического применения |
Амфотерицин B | Мощное офтальмическое средство против дрожжевого и грибкового кероатита и эндофтальмита | Для офтальмического применения |
Псоралены и ультрафиолетовые лучи спектра А | Перорально вводимый 8-метоксипсорален+УФ-A фототерапия одобрена Управлением по продовольствию и лекарствам США для лечения псориаза и витилиго. | Пероральная форма или форма для местного применения псораленов+ фототерапия |
Перметрин | Средство от насекомых, от вшей | Пероральная форма и форма для местного применения |
Финастерид | Андрогенная алопеция | Пероральная форма, форма для местного применения на коже головы |
Дополнительные примеры гидрофобных лекарственных средств можно также найти, например, в базе данных Системы биофармацевтической классификации (BCS) (http://69.20.123.154/services/bcs/search.cfm) компании Therapeutic systems Research Laboratory, Inc., Ann Arbor, MI (www.tsrlinc.com); в публикациях M Linderberg, et al., "Classification of Orally Administered Drugs on the WHO Model List of Essential Medicines According to the Biopharmaceutics Classification System," Eur J Pharm & Biopharm, 58:265-278(2004); NA Kasim et al., "Molecular properties of WHO Essential Drugs & Provisional Biopharmaceutical Classification," Molec Pharm, 1(1): 85-96 (2004); A Dahan & GL Amidon, "Provisional BCS Classification of the Leading Oral Drugs on the Global Market," in Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery & Development, 2010; Elgart A, et al. Lipospheres and pro-nano lipospheres for delivery of poorly water soluble compounds. Chem. Phys. Lipids. 2012 May; 165(4):438-53; Parhi R, et al., Preparation and characterization of solid lipid nanoparticles-a review. Curr Drug Discov Technol. 2012 Mar; 9(1):2-16; Linn M, et al. Soluplus® as an effective absorption enhancer of poorly soluble drugs in vitro and in vivo. Eur J Pharm Sci. 2012 Feb 14; 45(3):336-43; Salustio PJ, et al. Advanced technologies for oral controlled release: cyclodextrins for oral controlled release. AAPS PharmSciTech. 2011 Dec; 12(4): 1276-92. PMCID: PMC3225529; Kawabata Y, et al. Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications. Int J Pharm. 2011 Nov 25; 420(1): 1-10; van Hoogevest P, et al. Drug delivery strategies for poorly water-soluble drugs: the industrial perspective. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Nov; 8(11): 1481-500; Bikiaris DN. Solid dispersions, part I: recent evolutions and future opportunities in manufacturing methods for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Nov; 8 (11): 1501-19; Singh A, et al. Oral formulation strategies to improve solubility of poorly water-soluble drugs. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Oct; 8(10): 1361-78; Tran PH-L, et al. Controlled release systems containing solid dispersions: strategies and mechanisms. Pharm Res. 2011 Oct; 28(10):2353-78; Srinarong P, et al. Improved dissolution behavior of lipophilic drugs by solid dispersions: the production process as starting point for formulation considerations. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Sep; 8(9): 1121-40; Chen H, et al. Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs. Drug Discov. Today. 2011 Apr; 16(7-8):354-60; Kleberg K, et al. Characterising the behaviour of poorly water soluble drugs in the intestine: application of biorelevant media for solubility, dissolution and transport studies. J. Pharm. Pharmacol. 2010 Nov; 62 (11): 1656-68; and He C-X, et al. Microemulsions as drug delivery systems to improve the solubility and the bioavailability of poorly water-soluble drugs. Expert Opin Drug Deliv. 2010 Apr; 7 (4):445-60; содержание каждой из публикаций включено в настоящую заявку посредством ссылки на нее.
Нанокристаллы гидрофобных лекарственных средств, полученные с помощью способов по настоящему изобретению, идеально подходят для системного или несистемного лечения заболеваний, при которых используют гидрофобные лекарственные средства, таких как воспалительные заболевания, респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, сердечнососудистые заболевания и рак. Например, нанокристаллы изобретения могут быть использованы для лечения ревматоидного артрита, волчанки (в том числе, например, волчаночного нефрита и системной эритематозной волчанки), аллергической астмы, лимфомы (в том числе, например, неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза), иммунной тромбоцитопенической пурпуры, псориаза, псориатического артрита, дерматита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, подагры, атопического дерматита, множественного склероза, пузырчатки (в том числе буллезного пемфигоида), аутоиммунной гемолитической анемии, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, синдрома Гийена - Барре, гранулематоза Вегенера, и/или гломерулонефрита. Нанокристаллы изобретения могут также быть использованы при первичной профилактике основных неблагоприятных кардиальных событий у пациентов с заболеванием коронарной артерии.
Новые морфологические формы
Одно неожиданное преимущество способов изобретения состоит в том, что нанокристаллы гидрофобных лекарственных средств, полученных с помощью этих методов, имеют новые морфологии, отличные от морфологии производимого промышленностью исходного материала или известных морфологий гидрофобных лекарственных средств. Новые морфологии могут быть более стабильными (например, термически стабильными), обладая при этом более высокими плотностями утряски и/или более высокой кристалличностью.
В одном аспекте, это изобретение предлагает новую морфологическую форму флутиказона пропионата, то есть, форму A, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 и 32,5 градусах 2θ.
Например, форма A дополнительно характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей дополнительные пики при приблизительно 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 и 34,3 градусах 2θ.
Например, форма A характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики, перечисленные в таблице A ниже.
Таблица A | ||||
2тета (градусы) |
Значение d (Å) | Интенсивность в импульсах (I) | I/I0 | %I |
7,778 | 11,3667 | 242 | 0,11 | 2,030712 |
9,933 | 8,9044 | 2170 | 1 | 18,20928 |
11,463 | 7,7191 | 82 | 0,04 | 0,688093 |
12,34 | 7,1724 | 111 | 0,05 | 0,931442 |
12,998 | 6,8107 | 214 | 0,1 | 1,795754 |
14,648 | 6,0471 | 1,059 | 0,49 | 8,886465 |
15,699 | 5,6447 | 1,987 | 0,92 | 16,67366 |
16,038 | 5,5262 | 385 | 0,18 | 3,230679 |
16,896 | 5,2473 | 985 | 0,45 | 8,265503 |
18,101 | 4,9007 | 353 | 0,16 | 2,962155 |
19,342 | 4,5889 | 121 | 0,06 | 1,015356 |
20,085 | 4,4209 | 266 | 0,12 | 2,232105 |
20,838 | 4,2627 | 645 | 0,3 | 5,412436 |
22,003 | 4,0396 | 259 | 0,12 | 2,173366 |
22,763 | 3,9064 | 146 | 0,07 | 1,225141 |
23,705 | 3,7532 | 594 | 0,27 | 4,984476 |
24,52 | 3,6304 | 996 | 0,46 | 8,357808 |
25,621 | 3,4768 | 129 | 0,06 | 1,082487 |
26,141 | 3,4088 | 122 | 0,06 | 1,023748 |
26,853 | 3,32 | 247 | 0,11 | 2,072669 |
32,462 | 2,758 | 342 | 0,16 | 2,86985 |
34,293 | 2,6149 | 267 | 0,12 | 2,240497 |
34,736 | 2,5825 | 195 | 0,09 | 1,636318 |
Например, форма A характеризуется нанокристаллами, имеющими морфологию удлиненной пластинки или лезвия.
Например, форма A по существу не содержит примесей.
Например, форма A имеет чистоту более чем 90%, более чем 92%, более чем 95%, более чем 96%, более чем 97%, более чем 98% или более чем 99%.
Например, форма A имеет плотность утряски 0,5786 г/см3. В отличие от этого, плотность утряски исходного флутиказона пропионата составляет 0,3278 г/см3.
Например, теплота плавления для формы A является значительно более высокой (54,21 Дж/г), тем самым указывая на то, что указанная форма является более кристаллическим материалом, требующим большей энергии для разрыва внутримолекулярных связей, таких как ионные и водородные связи.
Например, форма A имеет интервал плавления 10°C, что также указывает на более высоко упорядоченную микроструктуру. В отличие от этого, исходный материал флутиказона пропионата плавится в чуть более широком интервале (11,1°C).
Например, форма A растворяется более медленно, чем исходный материал или гомогенизированный материал. Форма A достигает растворимости при насыщении через 6 недель инкубирования в водной среде, в то время как исходный материал или гомогенизированный материал достигает растворимости при насыщении через 2 недели инкубирования в водной среде.
Например, форма А характеризуется скоростью растворения в водной среде (например, воде или водном растворе) приблизительно 1 мкг/г/день в воде при комнатной температуре.
Например, структура элементарной ячейки формы А является моноклинной, P21, a=7,7116 Å, b=14,170 Å, c=11,306 Å, бета=98,285, объем 1222,6.
Например, форма А имеет температуру плавления 299,5°C, в отличие от 297,3°C для исходного материала (полиморф 1).
Например, форма А характеризуется нанопластинками со средним размером приблизительно 10-10000 нм, (например, 100-1000 нм или 300-600 нм).
Например, форма А характеризуется нанопластинками флутиказона пропионата с узким диапазоном распределения по размеру. Например, форма А характеризуется нанопластинками флутиказона пропионата с распределением по размеру 50-100 нм, 100-300 нм, 300-600 нм, 400-600 нм, 400-800 нм, 800-2000 нм, 1000-2000 нм, 1000-5000 нм, 2000-5000 нм, 2000-3000 нм, 3000-5000 нм или 5000-10000 нм.
Например, каждая из нанопластинок имеет толщину от 5 нм до 200 нм (например, 10-150 нм или 30-100 нм).
Например, нанопластинки имеют [001] кристаллографическую ось по существу перпендикулярную к поверхностям, которые определяют толщину нанопластинок.
В другом аспекте, это изобретение предлагает новую морфологическую форму триамцинолона ацетонида, то есть, форму B, которая характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики при приблизительно 11,9, 13,5, 14,6, 15,0, 16,0, 17,7 и 24,8 градусах 2θ.
Например, форма B дополнительно характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей дополнительные пики при приблизительно 7,5, 12,4, 13,8, 17,2, 18,1, 19,9, 27,0 и 30,3 градусах 2θ.
Например, форма B характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей пики, перечисленные в таблице B ниже.
Таблица B | |||
2тета (градусы) |
Значение d (Å) |
Интенсивность (импульсы) | Относительная интенсивность |
7,5265 | 11,73621 | 925,01 | 1,86 |
11,9231 | 8,89089 | 36615,41 | 73,8 |
12,3561 | 7,82749 | 3250,64 | 6,55 |
13,4675 | 7,09394 | 4914,03 | 9,9 |
13,8284 | 6,73828 | 1483,26 | 2,99 |
14,5734 | 6,07325 | 49613,49 | 100 |
15,0476 | 5,88291 | 17123,8 | 34,51 |
15,9576 | 5,54942 | 10066,26 | 20,29 |
17,2466 | 5,13746 | 9609,43 | 19,37 |
17,6737 | 5,01424 | 18104,74 | 36,49 |
18,0594 | 4,90802 | 9517,13 | 19,18 |
19,9414 | 4,44887 | 9426,99 | 19 |
20,3221 | 4,36638 | 2783,08 | 5,61 |
21,3275 | 4,16275 | 1140,83 | 2,3 |
22,6548 | 3,92178 | 1719,17 | 3,47 |
22,9528 | 3,87154 | 1148,04 | 2,31 |
23,5648 | 3,77235 | 388,92 | 0,78 |
24,7819 | 3,58977 | 15106,92 | 30,45 |
25,0765 | 3,54827 | 1873,17 | 3,78 |
25,6279 | 3,47315 | 1345,05 | 2,71 |
26,4662 | 3,36501 | 2669,5 | 5,38 |
27,0149 | 3,2979 | 6198,27 | 12,49 |
28,6085 | 3,11772 | 2865,29 | 5,78 |
28,8669 | 3,09039 | 190,73 | 0,38 |
29,3538 | 3,04023 | 1382,62 | 2,79 |
30,0926 | 2,96725 | 1987,77 | 4,01 |
30,3395 | 2,94367 | 4605,47 | 9,28 |
30,5632 | 2,92263 | 1072,11 | 2,16 |
31,0498 | 2,87793 | 1892,56 | 3,81 |
32,0078 | 2,79393 | 1593,63 | 3,21 |
32,2282 | 2,77533 | 1331,46 | 2,68 |
32,6746 | 2,73843 | 958,6 | 1,93 |
33,5827 | 2,66643 | 2812,44 | 5,67 |
33,7886 | 2,65064 | 1308,18 | 2,64 |
34,2731 | 2,61428 | 777,59 | 1,57 |
34,8978 | 2,5689 | 792,47 | 1,6 |
35,3332 | 2,53823 | 1252,96 | 2,53 |
35,7276 | 2,51111 | 517,17 | 1,04 |
36,3522 | 2,46939 | 317,67 | 0,64 |
36,5664 | 2,45541 | 1046,14 | 2,11 |
36,7679 | 2,44241 | 354,44 | 0,71 |
37,9856 | 2,36687 | 2169,29 | 4,37 |
38,5534 | 2,33331 | 175,82 | 0,35 |
39,3381 | 2,28855 | 1348,09 | 2,72 |
39,5372 | 2,27749 | 842,58 | 1,7 |
39,9377 | 2,25557 | 1022,85 | 2,06 |
Например, форма B характеризуется порошковой рентгенограммой, которая является по существу такой же, как рентгенограмма, изображенная красным цветом на фигуре 39.
Например, форма B практически не содержит примесей.
Например, Форма B имеет чистоту более чем 90%, более чем 92%, более чем 95%, более чем 96%, более чем 97%, более чем 98% или более чем 99%.
Фармацевтические композиции
Характерными особенностями изобретения являются также фармацевтические композиции, включающие эффективное количество описанных в изобретении гидрофобных нанокристаллов лекарственного средства и фармацевтически приемлемый носитель, используемые для системного или несистемного лечения или облегчения заболеваний, при которых применяют гидрофобное лекарственное средство, например, воспалительных заболеваний, таких как офтальмические заболевания и дерматологические заболевания, респираторных заболеваний, таких как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, или рака, такого как лимфома.
В одном варианте осуществления, характерными особенностями изобретения являются новые фармацевтические композиции для местного применения, включающие эффективное количество нанокристаллов гидрофобного лекарственного средства (например, флутиказона) и фармацевтически приемлемый носитель, применяемые для лечения или облегчения признака или симптома и предотвращения блефарита и/или дисфункции мейбомиевой железы (MGD). Эффективное количество композиций изобретения может быть использовано для уменьшения воспаления края века, в результате чего осуществляется лечение блефарита и/или дисфункции мейбомиевой железы (MGD).
Например, описываемые в изобретении композиции могут быть использованы для послеоперационного ухода после хирургического вмешательства. Например, композиция изобретения может быть использована для ослабления боли после хирургического вмешательства, ослабления воспаления после хирургического вмешательства, аргоновой лазерной трабекулопластики и фоторефракционных процедур. Кроме того, композиции могут быть использованы для лечения других офтальмических заболеваний, таких как офтальмические аллергии, аллергический конъюнктивит, кистозный макулярный отек или дисфункция мейбомиевой железы.
Кроме того, описываемая в изобретении композиция может быть использована для системного или несистемного лечения или облегчения признака или симптома и предотвращения дерматологических заболеваний, таких как атопический дерматит, дерматологическое повреждение, экзема, псориаз или сыпь.
Признаки и симптомы, которые связаны с блефаритом, включают, например, покраснение век, отечность век, ощущение дискомфорта в области век, зуд в области век, шелушение кожи век и покраснение глаз.
Признаки и симптомы аномальной секреции мейбомиевой железы включают, но этим не ограничивая, повышенную вязкость, помутнение, окрашивание секрета мейбомиевой железы, а также увеличение времени (рефракционного периода) между выделениями секретов железы. Признаки и симптомы заболеваний, связанных с аномальной секрецией мейбомиевой железы (например, дисфункцией мейбомиевой железы (MGD)), включают, но этим не ограничивая, сухость глаз, красноту глаз, зуд и/или раздражение конца век и отек, ощущение присутствия инородного тела и слипание ресниц.
Компонент активного средства улучшает, оказывает лечебное действие, облегчает, ингибирует, предотвращает или же уменьшает признаки и симптомы блефарита и/или дисфункции мейбомиевой железы (MGD). Композиции изобретения удобно наносить на глаз, веко, ресницы или конец века субъекта, и они могут быть использованы для облегчения состояния острого или хронического блефарита и/или дисфункции мейбомиевой железы (MGD), и они, в частности, подходят как для периодического, так и для длительного применения.
Кроме того, описываемая в изобретении композиция может быть использована для системного или несистемного лечения, облегчения признака или симптома и предотвращения респираторных заболеваний (например, астмы или хронического обструктивного заболевания легких), аутоиммунных заболеваний (например, волчанки или псориаза) и рака (например, лимфомы).
Флутиказон включает в себя его эфиры и фармацевтически приемлемые соли. Флутиказона пропионат является его предпочтительной фармацевтически приемлемой солью. Флутиказона пропионат, также известный как S-фторметил-6-α-9-дифтор-11-β-гидрокси-16-α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-β-карботиоат, 17-пропионат, представляет собой синтетический трифторированный кортикостероид, имеющий химическую формулу C25H31F3O5S. Он представляет собой желтовато-белый порошок с молекулярной массой 500,6 г/моль. Флутиказона пропионат практически не растворим в воде (0,14 мкг/мл), легко растворим в диметилсульфоксиде и диметилформамиде и слегка растворим в метаноле и 95% этаноле.
Фармацевтические офтальмические композиции обычно содержат эффективное количество, например, от приблизительно 0,0001% до приблизительно 10% в отношении веса к объему, предпочтительно, от приблизительно 0,001% до приблизительно 5%, более предпочтительно, от приблизительно 0,01% до приблизительно 3%, еще более предпочтительно, от приблизительно 0,01% до приблизительно 1% офтальмического лекарственного средства (например, флутиказона), подходящего для кратковременного или длительного применения при лечении или предотвращении офтальмических и дерматологических заболеваний. Количество офтальмического лекарственного средства (например, флутиказона) будет зависеть от конкретной композиции и указанного применения.
Предпочтительно, чтобы эффективное количество нанокристаллов гидрофобного лекарственного средства (например, флутиказона), присутствующего в композициях, было достаточным для лечения или предотвращения воспалительного заболевания, респираторного заболевания или рака.
В конкретных вариантах осуществления, описываемая в изобретении композиция представляет собой композицию с медленным высвобождением. В других вариантах осуществления, описываемая в изобретении композиция представляет собой композицию с быстрым высвобождением. Не приводя для подтверждения какой-либо теории, тем не менее, можно считать, что скорость высвобождения лекарственное средство из композиции изобретения можно контролировать путем выбора специфической морфологической формы или размера частиц лекарственного средства. Например, композиция может включать флутиказона пропионат только в морфологической форме формы А или может включать смесь формы А и полиморфа 1 и/или полиморфа 2 флутиказона пропионата. В качестве другого примера, композиция может включать нанокристаллы лекарственного средства различных размеров и/или дисперсии размеров, например, комбинацию нанокристаллов 300-600 нм (то есть, D10-D90) и нанокристаллов приблизительно 800-900 нм (то есть, D10-D90).
Описанные фармацевтические композиции изобретения могут быть введены сами по себе или в комбинации с другими лекарственными средствами. Например, описанные выше фармацевтические композиции изобретения могут дополнительно включать другие активные ингредиенты (необязательно, в форме нанокристаллов, полученных с помощью способов этого изобретения), в том числе, но этим не ограничивая, и вазоконстрикторы, противоаллергические средства, анестезирующие средства, анальгетики, средства от сухости глаз (например, средства, усиливающие секрецию, имитаторы слизи, полимеры, липиды, антиоксиданты) и другие средства, или могут быть введены совместно (одновременно или последовательно) с фармацевтическими композициями, включающими другие активные ингредиенты, в том числе, но этим не ограничивая, и вазоконстрикторы, противоаллергические средства, анестезирующие средства, анальгетики, средства от сухости глаз (например, средства, усиливающие секрецию, имитаторы слизи, полимеры, липиды, антиоксиданты) и другие средства.
Составы
Фармацевтические композиции изобретения могут быть превращены в различные дозированные формы, подходящие для системного или несистемного лечения или облегчения заболеваний, при которых используют гидрофобное лекарственное средство, например, воспалительные заболевания, такие как офтальмические заболевания и дерматологические заболевания, респираторные заболевания, такие как астма, или рак, такой как лимфома. Описываемые в изобретении композиции могут быть превращены в составы, подходящие для конкретного способа введения, например, местного, перорального (в том числе, например, для пероральной ингаляции), интраназального, энтерального или парентерального (инъекции в систему кровообращения).
В конкретных вариантах осуществления, описываемый в изобретении состав представляет собой состав с замедленным высвобождением. В других вариантах осуществления, описываемый в изобретении состав представляет собой состав с быстрым высвобождением.
В конкретных вариантах осуществления, композиции для местного применения согласно настоящему изобретению составляют в виде растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гелей, глазных капель и других дозированных форм, подходящих для местного офтальмического и дерматологического применения. В других вариантах осуществления, композиции согласно настоящему изобретению приготавливают в виде сухих порошков, аэрозолей, растворов, суспензий, мазей, эмульсий, гелей и других дозированных форм, подходящих для интразального или перорального введения.
Предпочтительно, чтобы офтальмическую композицию для местного применения приготавливали для введения в веко, ресницы, край века, кожу или поверхность глаза. Кроме того, таким препаратам могут быть приданы дополнительные свойства, такие как замедленное высвобождение, стабильность и легкость всасывания и другие подобные свойства. Эти дозированные формы стерилизуют, например, фильтрацией через отделяющий микроорганизмы фильтр, тепловой стерилизацией или другими подобными методами.
Водные растворы обычно являются предпочтительными, исходя из легкости их приготовления, а также возможности для пациента легкого введения таких композиций путем нанесения состава на веко, ресницы и край века. Нанесение может быть осуществлено с помощью аппликатора, такого как палец пациента, валики Wek-Cel, Q-tip, хлопковые валики, полиуретановые валики, полиэфирные валики, валики 25-3318-U, валики 25-3318-H, валики 25-3317-U, валики 25-803 2PD, валики 25-806 1-PAR, кисточки (например, кисточки Latissie®) или другое устройство для доставки состава на веко, ресницы или край века.
Однако композиции могут также представлять собой суспензии, вязкие или полувязкие гели или другие типы твердых или полутвердых композиций. В одном варианте осуществления, составы (например, составы флутиказона) изобретения представляют собой водные составы. Водные составы изобретения обычно содержат более чем 50%, предпочтительно, более чем 75%, и наиболее предпочтительно, более 90% по массе воды. В другом варианте осуществления, составы представляют собой лиофилизированные составы.
В конкретном варианте осуществления, составы изобретения приготавливают в виде суспензий. Такие составы обычно имеют размер частиц не более чем 800 нм. Кроме того, суспензионная форма изобретения может включать суспендирующие и диспергирующие вещества для предотвращения агломерации частиц.
В конкретных вариантах осуществления, носитель является неводным. Неводный носитель включает масло, например, касторовое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло австралийского ореха, ореховое масло, миндальное масло, тыквенное масло, хлопковое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, соевое масло, масло авокадо, пальмовое масло, кокосовое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, льняное масло, масло из виноградных косточек, масло канолы, силиконовое масло с низкой вязкостью, легкое минеральное масло или любую их комбинацию.
В вариантах осуществления, в которых составом является мазь, предпочтительной основой мази, используемой для приготовления офтальмической мази настоящего изобретения, может являться основа, которую используют в традиционных офтальмических мазях. В частности, основа может представлять собой жидкий парафин, медицинский вазелин, очищенный ланолин, желатинизированный углеводород, полиэтиленгликоль, гидрофильную мазевую основу, белую мазевую основу, впитывающую мазевую основу, мазевую основу Macrogol (торговое название), простую мазевую основу и другие подобные основы. Например, без ограничения, мазевая форма изобретения содержит флутиказона пропионат, вазелин и минеральное масло.
В вариантах осуществления, в которых составом является гель, предпочтительной основой геля, используемой для приготовления офтальмического геля настоящего изобретения, может являться основа, которую используют в традиционных офтальмических гелях, таких как Genteal Gel.
В вариантах осуществления, в которых составом является крем, предпочтительной основой крема, используемой для приготовления офтальмического крема настоящего изобретения, может являться основа, которую используют в традиционном офтальмическом креме. Например, без ограничения, состав в виде крема изобретения содержит флутиказона пропионат, PEG 400, масло и поверхностно-активное вещество.
Состав для местного применения может дополнительно требовать присутствия солюбилизатора, в частности, если активные или неактивные ингредиенты имеют тенденцию образовывать суспензию или эмульсию. Солюбилизатор, подходящий для рассматриваемой выше композиции, выбирают, например, из группы, состоящей из тилоксапола, эфиров жирной кислоты, глицерина и полиэтиленгликоля, эфиров жирной кислоты и полиэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, эфиров глицерина, циклодекстрина (например альфа-, бета- или гамма-циклодекстрина, например, алкилированных, гидроксиалкилированных, карбоксиалкилированных или алкилоксикарбонил-алкилированных производных, или моно- или дигликозил-aльфа-, бета- или гамма-циклодекстрина, моно- или димальтозил-альфа-, бета- или гамма-циклодекстрина или панозилциклодекстрина), полисорбата 20, полисорбата 80 или смесей этих соединений. Конкретным примеров особенно предпочтительного солюбилизатора является продукт реакции касторового масла и оксида этилена, например, коммерческие продукты Cremophor EL® или Cremophor RH40®. Было доказано, что продукты реакции касторового масла и оксида этилена являются особенно хорошими солюбилизаторами, которые очень хорошо переносятся глазами. Другой предпочтительный солюбилизатор выбирают из тилоксапола и из циклодекстрина. Используемая концентрация зависит, главным образом, от концентрации активного ингредиента. Добавляемое количество обычно является достаточным повышения растворимости активного ингредиента. Например, концентрация солюбилизатора отличается от концентрации активного ингредиента от 0,1 до 5000 раз.
Другие соединения могут также быть добавлены в составы согласно настоящему изобретению для корректировки (например, повышения) вязкости носителя. Примеры веществ, увеличивающих вязкость, включают, но этим не ограничивая: полисахариды, такие как гиалуроновая кислота и ее соли, хондроитинсульфат и его соли, декстраны, различные полимеры семейства целлюлоз; виниловые полимеры и полимеры акриловой кислоты.
В другом варианте осуществления, составы для местного применения этого изобретения не включают консервант. Такие составы могли бы быть полезны для пациентов, которые носят контактные линзы, или для пациентов, которые используют различные офтальмические капли для местного применения, и/или для пациентов с уже нарушенной глазной поверхностью (например, с сухостью глаз), для которой может быть более желательным ограничение воздействия консерванта.
В составах настоящего изобретения может быть использован любой из разнообразных носителей. Вязкость носителя изменяется в диапазоне от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 4000000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 3000000, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 2000000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 1000000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 500000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 400000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 300000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 200000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 100000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 50000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 40000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 30000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 20000 сантипуаз, от приблизительно 1 сантипуаза до приблизительно 10000 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 10000 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 5000 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 2500 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 1000 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 500 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 400 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 300 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 200 сантипуаз, от приблизительно 50 сантипуаз до приблизительно 100 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 1000 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 900 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 800 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 700 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 600 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 500 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 400 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 300 сантипуаз, от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 200 сантипуаз или от приблизительно 10 сантипуаз до приблизительно 100 сантипуаз.
Вязкость может быть измерена при температуре 20°C ±1°C, используя вискозиметр Брукфильда с системой конуса и плиты модели VDV-III Ultra+ со шпинделем CP40 или эквивалентным со скоростью сдвига приблизительно 22,50± приблизительно 10 (1/сек), или вискозиметр Брукфильда модели LVDV-E со шпинделем SC4-18 или эквивалентным со скоростью сдвига приблизительно 26±10 (1/сек). В качестве варианта, вязкость может быть измерена при 25°C ±1°C, используя вискозиметр Брукфильда с системой конуса и плиты модели VDV-III Ultra+ со шпинделем CP40 или эквивалентным со скоростью сдвига приблизительно 22,50± приблизительно 10 (1/сек), или вискозиметр Брукфильда модели LVDV-E со шпинделем SC4-18 или эквивалентным со скоростью сдвига приблизительно 26± приблизительно 10 (1/сек).
Другие соединения могут также быть добавлены в составы настоящего изобретения для корректировки (например, повышения) вязкости носителя. Примеры веществ, увеличивающих вязкость, включают, но этим не ограничивая: полисахариды, такие как гиалуроновая кислота и ее соли, хондроитинсульфат и его соли, декстраны, различные полимеры семейства целлюлоз; виниловые полимеры и полимеры акриловой кислоты.
Кристаллы настоящего изобретения (например, кристаллы флутиказона пропионата) могут быть нанесены на хирургические или имплантируемые устройства или они могут быть импрегнированы в хирургические или имплантируемые устройства. В некоторых вариантах осуществления, нанесение или внедрение кристаллов (например, кристаллов флутиказона пропионата) в хирургическое или имплантируемое устройство увеличивает время высвобождения лекарственного средства, при этом обеспечивая доставку лекарственного средства в строго определенное место. Преимущество этого способа введения заключается в том, что могут быть достигнуты более точные концентрации и возникает меньше побочных эффектов. В одном варианте осуществления, имплантируемое устройство представляет собой глазное имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства. В других вариантах осуществления, имплантируемое устройство представляет собой имплант резервуара, имплантируемое с помощью хирургических средств. В другом варианте осуществления, имплантируемое устройство представляет собой биоразлагаемое вещество, например, биоразлагаемые микрочастицы. В дополнительных вариантах осуществления, имплантируемое устройство изготавливают из кремния, например, наноструктурированного пористого кремния. Примеры хирургических устройств включают, но этим не ограничивая, стенты (например, саморасширяющиеся стенты, расширяемые баллоном спиральные стенты, расширяемые баллоном трубчатые стенты и расширяемые баллоном гибридные стенты), баллоны для ангиопластики, катетеры (например, микрокатетеры, катетеры для доставки стента), шунты, инструменты доступа, проволочные проводники катетера, системы для пересадки, устройства получения изображения внутри сосуда, устройства перекрытия сосудов, приспособления для эндоскопии. Например, устройство, используемое в способе или композиции изобретения, представляет собой устройство фирмы iScience, устройство фирмы iVeena, устройство фирмы Clearside или устройство Ocusert. Нанесение нанокристаллов на хирургическое устройство может быть осуществлено известными в технике стандартными методами, такими как методы, упоминаемые в патентном документе US20070048433A1, содержание которого приводится в настоящем изобретении путем ссылки на него.
Вспомогательные вещества
В некоторых вариантах осуществления, составы изобретения включают одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Используемый в изобретении термин вспомогательное вещество в широком смысле относится к биологически неактивному веществу, используемому в комбинации с активными средствами состава. Вспомогательное вещество может быть использовано, например, в качестве солюбилизирующего средства, стабилизатора, поверхностно-активного вещества, средства, уменьшающего раздражение, средства, регулирующего вязкость, разбавителя, инертного носителя, консерванта, связующего, разрыхлителя, вещества для образования покрытия, ароматизатора или окрашивающего средства. Предпочтительно, чтобы выбиралось, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество для придания составу одного или более положительных физических свойств, таких как повышенная стабильность и/или растворимость активного средства (активных средств). "Фармацевтически приемлемое" вспомогательное вещество представляет собой вспомогательное вещество, которое было одобрено государственным или федеральным органом управления для применения на животных и, предпочтительно, для использования на людях, или которое указано в Фармакопее США, Европейской фармакопее или другой обычно общепризнанной фармакопее для использования на животных и, предпочтительно, для использования на людях.
Примеры носителей, которые могут использоваться в составах настоящего изобретения, включают воду, смеси воды и смешивающихся с водой растворителей, таких как C1-С7 алканолы, растительные масла или минеральные масла, включающие от 0,5 до 5% нетоксичных водорастворимых полимеров, природные продукты, такие как, желатин, альгинаты, пектины, трагакантовая камедь, камедь карайи, ксантановая камедь, каррагенин, агар и гуммиарабик, производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропилкрахмал, а также другие синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилметиловый эфир, полиэтиленоксид, предпочтительно, сшитая полиакриловая кислота, такая как нейтральный Carbopol, или смеси этих полимеров. Концентрация носителя обычно отличается от концентрации активного ингредиента от 1 до 100000 раз.
Примеры вспомогательных веществ включают некоторые инертные белки, такие как альбумины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота (которая может иначе называться аспартатом), глутаминовая кислота (которая может иначе называться глутаматом), лизин, аргинин, глицин и гистидин; жирные кислоты и фосфолипиды, такие как алкилсульфонаты и каприлаты; поверхностно-активные вещества, такие как додецилсульфат натрия и полисорбат; неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN®, PLURONICS® или полиэтиленгликоль (PEG) марки 200, 300, 400 или 600; Carbowax марки 1000, 1500, 4000, 6000 и 10000; углеводы, такие как глюкоза, сахароза, манноза, мальтоза, трегалоза и декстрины, в том числе циклодекстрины; полиолы, такие как маннит и сорбит; хелатообразующие реагенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; и солеобразующие противоионы, такие как натрий.
В конкретном варианте осуществления, носитель представляет собой полимерную мукоадгезивную среду. Примеры мукоадгезивных сред, подходящих для использования в способах или составах изобретения, включают, но этим не ограничивая, водные полимерные суспензии, включающие одно или более полимерных суспендирующих средств, в том числе, без ограничения, декстраны, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, гели полисахаридов, Gelrite®, полимеры целлюлозы и карбоксисодержащие полимерные системы. В конкретном варианте осуществления, полимерное суспендирующее средство включает сшитый карбоксисодержащий полимер (например, поликарбофил). В другом конкретном варианте осуществления, полимерное суспендирующее средство включает полиэтиленгликоль (PEG). Примеры сшитых карбоксисодержащих полимерных систем, подходящих для использования в стабильных офтальмических составах изобретения для местного применения включают, но этим не ограничивая, Noveon AA-1, Carbopol® и/или DuraSite® (InSite Vision).
В других конкретных вариантах осуществления, составы изобретения включают одно или более вспомогательных веществ, выбранных среди следующих: заменитель слезы, усилитель тоничности, консервант, солюбилизатор, вещество, повышающее вязкость, средство, уменьшающее раздражение, эмульгатор, увлажняющее средство, реагент стабилизатор и наполнитель. Количество и тип добавляемого вспомогательного вещества подбирают в соответствии с конкретными требованиями к составу и обычно количество составляет от приблизительно 0,0001% до 90% по массе.
Заменители слезы
Согласно некоторым вариантам осуществления, составы могут включать искусственный заменитель слезы. Термин "заменитель слезы" или "увлажняющее средство" относится к молекулам или композициям, которые смазывают, "увлажняют", являются близкими по консистенции к вырабатываемым организмом слезам, способствуют образованию натуральных слез или же обеспечивают временное облегчение в случае признаков или симптомов и состояний сухости глаз при глазном введении. В технике известно большое разнообразие заменителей слез, и они включают, но этим не ограничивая, мономерные полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль; полимерные полиолы, такие как полиэтиленгликоль; эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и гидроксипропилцеллюлоза; декстраны, такие как декстран 70; водорастворимые белки, такие как желатин; виниловые полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и повидон; и карбомеры, такие как карбомер 934P, карбомер 941, карбомер 940 и карбомер 974P. Многие такие заменители слез выпускаются промышленностью, и они включают, но этим не ограничивая, эфиры целлюлозы, такие как Bion Tears®, Celluvisc®, Genteal®, OccuCoat®, Refresh®, Systane®, Teargen II®, Tears Naturale®, Tears Natural II®, Tears Naturale Free®, и TheraTears®; и поливиниловые спирты, такие как Akwa Tears®, HypoTears®, Moisture Eyes®, Murine Lubricating® и Visine Tears®, Soothe®. Заменители слез могут также состоять из парафинов, таких как выпускаемые промышленностью мази Lacri-Lube®. Другие выпускаемые промышленностью мази, которые используют в качестве заменителей слез, включают Lubrifresh PM®, Moisture Eyes PM® и Refresh PM®.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, заменитель слезы включает гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу или ГПМЦ). Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация ГПМЦ составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация ГПМЦ составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация ГПМЦ составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация ГПМЦ составляет от приблизительно 0,6% до приблизительно 1% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. В предпочтительных вариантах осуществления, концентрация ГПМЦ составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,0% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона (то есть, 0,1-0,2%, 0,2-0,3%, 0,3-0,4%, 0,4-0,5%, 0,5-0,6%, 0,6-0,7%, 0,7-0,8%, 0,8-0,9%, 0,9-1,0%; приблизительно 0,2%, приблизительно 0,21%, приблизительно 0,22%, приблизительно 0,23%, приблизительно 0,24%, приблизительно 0,25%, приблизительно 0,26%, приблизительно 0,27%, приблизительно 0,28%, приблизительно 0,29%, приблизительно 0,30%, приблизительно 0,70%, приблизительно 0,71%, приблизительно 0,72%, приблизительно 0,73%, приблизительно 0,74%, приблизительно 0,75%, приблизительно 0,76%, приблизительно 0,77%, приблизительно 0,78%, приблизительно 0,79%, приблизительно 0,80%, приблизительно 0,81%, приблизительно 0,82%, приблизительно 0,83%, приблизительно 0,84%, приблизительно 0,85%, приблизительно 0,86%, приблизительно 0,87%, приблизительно 0,88%, приблизительно 0,89% или приблизительно 0,90%).
Например, без ограничения, заменитель слезы, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу, представляет собой увлажняющие глазные капли GenTeal®. GenTeal® (CibaVision - Novartis) является стерильными увлажняющими глазными каплями, содержащими гидроксипропилметилцеллюлозу 3 мг/г и консервант в виде пербората натрия. Имеются и другие примеры заменителей слез на основе ГПМЦ.
В другом предпочтительном варианте осуществления, заменитель слезы включает карбоксиметилцеллюлозу натрия. Например, без ограничения, заменитель слезы, который включает карбоксиметилцеллюлозу натрия, представляет собой Refresh® Tears. Refresh® Tears является увлажняющей лекарственной формой, аналогичной нормальным слезам, содержащей мягкий несенсибилизирующий консервант, стабилизированный оксихлоркомплекс (Purite™), который при использовании в конечном счете превращается в компоненты натуральных слез.
В некоторых вариантах осуществления, заменитель слезы или один или более его компонентов подвергается буферированию до значений pH от 5,0 до 9,0, предпочтительно, до значений pH от 5,5 до 7,5, более предпочтительно, до значений pH от 6,0 до 7,0 (или до любого конкретного значения внутри указанных диапазонов), с помощью соответствующей соли (например, фосфатных солей). В некоторых вариантах осуществления, заменитель слезы дополнительно включает один или более ингредиентов, в том числе, без ограничения, глицерин, пропиленглицерин, глицин, борат натрия, хлорид магния и хлорид цинка.
Соли, буферы и консерванты
Составы настоящего изобретения могут также содержать фармацевтически приемлемые соли, буферные вещества или консерванты. Примеры таких солей включают соли, получаемые из следующих кислот: хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, фосфорной, малеиновой, уксусной, салициловой, лимонной, борной, муравьиной, малоновой, янтарной и других подобных кислот. Такие соли могут быть также получены в виде солей щелочного металла или щелочноземельного металла, таких как соли натрия, калия или кальция. Примеры буферных веществ включают фосфат, цитрат, ацетат и 2-(N-морфолино)этансульфоновую кислоту (MES).
Составы настоящего изобретения могут включать буферную систему. Используемые в этом изобретении термины "буфер" или "буферная система" обозначают соединение, которое, обычно в комбинации, по меньшей мере, с одним другим соединением, образует буферную систему в растворе, которая обладает буферной емкостью, то есть, способностью нейтрализовывать, в определенных пределах, либо кислоты, либо основания (щелочи), при относительно небольшом изменении или без изменения исходного значения pH. Согласно некоторым вариантам осуществления, буферные компоненты присутствуют от 0,05% до 2,5% (в отношении веса к объему) или от 0,1% до 1,5% (в отношении веса к объему).
Предпочтительные буферы включают боратные буферы, фосфатные буферы, кальциевые буферы и их комбинации и смеси. Боратные буферы включают, например, борную кислоту и ее соли, например, борат натрия или борат калия. Боратные буферы также включают соединения, такие как тетраборат калия или метаборат калия, которые образуют борную кислоту или ее соль в растворах.
Предпочтительно, чтобы фосфатная буферная система включала один или более одноосновных фосфатов, двухосновных фосфатов и других подобных соединений. В частности, подходящими фосфатными буферами являются буферы, выбранные из фосфатных солей щелочных и/или щелочноземельных металлов. Примеры подходящих фосфатных буферов включают один или более двухосновного фосфата натрия (Na2HPO4), одноосновного фосфата натрия (NaH2PO4) и одноосновного фосфата калия (KH2PO4). Компоненты фосфатного буфера обычно используют в количествах от 0,01% и до 0,5% (в отношении веса к объему) в расчете на фосфатный ион.
Предпочтительной буферной системой является система на основе борная кислота/борат, моно- и/или двухосновной фосфат/фосфорная кислота или смешанная буферная система борная кислота/фосфат. Например, смешанная буферная система борная кислота/фосфат может быть приготовлена из смеси бората натрия и фосфорной кислоты, или комбинации бората натрия и одноосновного фосфата.
В смешанной буферной системе борная кислота/фосфат, раствор включает приблизительно от 0,05 до 2,5% (в отношении веса к объему) фосфорной кислоты или ее соли и от 0,1 до 5,0% (в отношении веса к объему) борной кислоты или ее соли. Фосфатный буфер используют (в целом) при молярной концентрации от 0,004 до 0,2M, предпочтительно от 0,04 до 0,1M. Боратный буфер (в целом) используют при концентрации от 0,02 до 0,8M, предпочтительно, от 0,07 до 0,2M.
Другие известные буферные соединения могут быть необязательно добавлены в композиции для ухода за контактными линзами, например, цитраты, бикарбонат натрия, TRIS и другие подобные вещества. Другие ингредиенты в растворе, даже если они выполняют другие функции, могут также влиять на буферную емкость. Например, этилендиаминтетрауксусную кислоту часто используют в качестве комплексообразующего реагента, но она также оказывает заметное влияние на буферную емкость раствора.
Согласно некоторым вариантам осуществления, величина pH водного офтальмического раствора равняется или почти равняется физиологическому значению pH. Предпочтительно, чтобы величина pH водного офтальмического раствора составляла от приблизительно 5,5 до приблизительно 8,0, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, величина pH водного офтальмического раствора составляет приблизительно от 6,5 до 7,5, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона (например, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5). Согласно некоторым вариантам осуществления, величина pH водного офтальмического раствора составляет приблизительно 7. Для специалиста в этой области является очевидным, что величина pH может быть скорректирована до более оптимального значения pH, в зависимости от стабильности активных ингредиентов, входящих в состав. Согласно некоторым вариантам осуществления, величину pH корректируют с помощью основания (например, 1N гидроксида натрия) или кислоты (например, 1N хлористоводородной кислоты).
Для корректировки величины pH, предпочтительно, до физиологического значения pH, могут быть особенно полезны буферы. Величину pH растворов изобретения следует поддерживать в диапазоне от 5,5 до 8,0, более предпочтительно, приблизительно от 6,0 до 7,5, более предпочтительно, приблизительно от 6,5 до 7,0 (или любое конкретное значение внутри указанных диапазонов). Могут быть добавлены подходящие буферы, такие как, борная кислота, борат натрия, цитрат калия, лимонная кислота, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (в том числе комбинации Na2HPО4, NaH2PО4 и KH2PО4) и их смеси. Боратные буферы являются предпочтительными. Обычно, буферы будут использоваться в количествах от приблизительно 0,05 до 2,5 процентов по массе, и, предпочтительно, от 0,1 до 1,5 процентов.
Согласно предпочтительным вариантам осуществления, составы настоящего изобретения не содержат консервант. В конкретных вариантах осуществления, офтальмические составы дополнительно включают консервант. Обычно консервант может быть выбран из соединения четвертичного аммония, такого как бензалкония хлорид, бензоксония хлорид или других подобных соединений. Бензалкония хлорид лучше описывается химической формулой N-бензил-N-(C8-C18алкил)-N,N-диметиламмония хлорид. Дополнительные примеры консервантов включают антиоксиданты, такие как витамин A, витамин E, витамин C, ретинилпальмитат и селен; аминокислоты цистеин и метионин; лимонную кислоту и цитрат натрия; и синтетические консерванты, такие как тимеросал и алкилпарабены, в том числе, например, метилпарабен и пропилпарабен. Другие консерванты включают октадецилдиметилбензиламмония хлорид, гексаметония хлорид, бензетония хлорид, фенол, катехин, резорцин, циклогексанолол, 3-пентанол, м-крезол, фенилртутьнитрат, фенилртутьацетат или фенилртутьборат, перборат натрия, хлорит натрия, спирты, такие как хлорбутанол, бутиловый или бензиловый спирт или фенилэтанол, производные гуанидина, такие как, хлоргексидин или полигексаметиленбигуанидин, перборат натрия, Germal®II, сорбиновую кислоту и стабилизированные оксихлоркомплексы (например, Purite®). Предпочтительными консервантами являются соединения четвертичного аммония, в частности, бензалкония хлорид или его производное, такое как Polyquad (см. патентный документ U.S. № 4407791), соли алкилртути, парабены и стабилизированные оксихлоркомплексы (например, Purite®). Когда это целесообразно, для обеспечения защиты против вторичных загрязнений во время использования, вызванных бактериями и грибами, к офтальмической композиции добавляют достаточное количество консерванта
В конкретных вариантах осуществления, составы изобретения включают консервант, выбранный из следующих консервантов: бензалкония хлорид, от 0,001 до 0,05%; бензетония хлорид, до 0,02%; сорбиновая кислота, от 0,01% до 0,5%; полигексаметиленбигуанид, от 0,1 ppm до 300 ppm; поликватерниум-1 (Omamer M) - от 0,1 ppm до 200 ppm; соединения гипохлорита, перхлорита или хлорита, 500 ppm или менее, предпочтительно, от 10 до 200 ppm); стабилизированные растворы пероксида водорода, источник пероксида водорода, выделяющий пероксид водорода с получением концентрации от 0,0001 до 0,1% по массе вместе с подходящим стабилизатором; алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты и их смеси, предпочтительно, метилпарабен и пропилпарабен, от 0,01% до 0,5%; хлоргексидин, от 0,005% до 0,01%; хлорбутанол, до 0,5%; и стабилизированный оксихлоркомплекс (Purite®) от 0,001% до 0,5%.
В другом варианте осуществления, офтальмические составы этого изобретения не включают консервант. Такие составы могут применяться в случае пациентов, которые носят контактные линзы, или пациентов, которые используют различные глазные капли для местного применения, и/или пациентов с уже нарушенной глазной поверхностью (например, с сухостью глаз), когда более желательным может быть ограничение воздействия консерванта.
Средства, увеличивающие вязкость, и средства, уменьшающие раздражение
В конкретных вариантах осуществления, к составам по настоящему изобретению могут быть добавлены средства, увеличивающие вязкость. Примеры таких средств включают полисахариды, такие как гиалуроновая кислота и ее соли, хондроитинсульфат и его соли, декстраны, различные полимеры семейства целлюлозы, виниловые полимеры и полимеры акриловой кислоты.
В технике известно много разнообразных средств, увеличивающих вязкость, и они включают, но этим не ограничивая: полиолы такие как, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80, пропиленгликоль и этиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон и поливинилпирролидон; производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (известная также как гипромеллоза и ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза; декстраны, такие как декстран 70; водорастворимые белки, такие как желатин; карбомеры, такие как карбомер 934P, карбомер 941, карбомер 940 и карбомер 974P; и камеди, такие как HP-гуар, или их комбинации. Другие соединения могут также быть добавлены в составы настоящего изобретения для повышения вязкости носителя. Примеры средств, увеличивающих вязкость, включают, но этим не ограничивая: полисахариды, такие как, гиалуроновая кислота и ее соли, хондроитинсульфат и его соли, декстраны, различные полимеры семейства целлюлозы; виниловые полимеры и полимеры акриловой кислоты. Также применяются комбинации и смеси указанных выше средств.
Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация средства, увеличивающего вязкость, или комбинации средств составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, осуществления, концентрация средства, увеличивающего вязкость, или комбинации средств составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, осуществления, концентрация средства, увеличивающего вязкость, или комбинации средств составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 1% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, осуществления, концентрация средства, увеличивающего вязкость, или комбинации средств составляет от приблизительно 0,6% до приблизительно 1% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, осуществления, концентрация средства, увеличивающего вязкость, или комбинации средств составляет от приблизительно 0,7% до приблизительно 0,9% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона (то есть, приблизительно 0,70%, приблизительно 0,71%, приблизительно 0,72%, приблизительно 0,73%, приблизительно 0,74%, приблизительно 0,75%, приблизительно 0,76%, приблизительно 0,77%, приблизительно 0,78%, приблизительно 0,79%, приблизительно 0,80%, приблизительно 0,81%, приблизительно 0,82%, приблизительно 0,83%, приблизительно 0,84%, приблизительно 0,85%, приблизительно 0,86%, приблизительно 0,87%, приблизительно 0,88%, приблизительно 0,89% или приблизительно 0,90%).
В конкретных вариантах осуществления, составы изобретения включают офтальмические средства, уменьшающие раздражение, и/или полимеры, увеличивающие вязкость, выбранные из одного или более из следующих веществ: производных целлюлозы, таких как карбоксиметилцеллюлоза (от 0,01% до 5%) гидроксиэтилцеллюлоза (от 0,01% до 5%), гидроксипропилметилцеллюлоза или гипромеллоза (от 0,01% до 5%) и метилцеллюлоза (от 0,02% до 5%); декстрана 40/70 (от 0,01% до 1%); желатина (от 0,01% до 0,1%); полиолов, таких как глицерин (от 0,01% до 5%), полиэтиленгликоль 300 (от 0,02% до 5%), полиэтиленгликоль 400 (от 0,02% до 5%), полисорбат 80 (от 0,02% до 3%), пропиленгликоль (от 0,02% до 3%), поливиниловый спирт (от 0,02% до 5%) и повидон (от 0,02% до 3%); гиалуроновой кислоты (от 0,01% до 2%); и хондроитинсульфата (от 0,01% до 2%).
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения, компонент, повышающий вязкость, включает гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллоза или ГПМЦ). Функции ГПМЦ заключаются в обеспечении требуемого уровня вязкости и обеспечении средства, снижающего раздражающее действие. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация ГПМЦ составляет от приблизительно 0% до приблизительно 2% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация ГПМЦ составляет от приблизительно 0% до приблизительно 1,5% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация ГПМЦ составляет от приблизительно 0% до приблизительно 0,5% в отношении веса к объему, или любое конкретное значение внутри указанного диапазона.
В другом предпочтительном варианте осуществления, компонент, повышающий вязкость, включает карбоксиметилцеллюлозу натрия.
Вязкость офтальмических составов изобретения может быть измерена известными в технике стандартными методами, такими как использование вискозиметра или реометра. Для любого специалиста в этой области является очевидным, что на измерение вязкости могут влиять такие факторы, как температура и скорость сдвига. В конкретном варианте осуществления, вязкость офтальмических составов изобретения измеряют при 20°C±1°C, используя вискозиметр Брукфильда с системой конуса и плиты модели VDV-III Ultra+ со шпинделем CP40 или эквивалентным со скоростью сдвига приблизительно 22,50± приблизительно 10 (1/сек) или вискозиметр Брукфильда модели LVDV-E со шпинделем SC4-18 или эквивалентным со скоростью сдвига приблизительно 26±10 (1/сек).
Усилители тоничности
Тоничность корректируют, при необходимости, обычно с помощью средств для усиления тоничности. Такие средства могут, например, быть ионного и/или неионного типа. Примерами ионных усилителей тоничности являются галогениды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как, например, CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr или NaCl, Na2SO4 или борная кислота. Неионными средствами усиления тоничности являются, например, мочевина, глицерин, сорбит, маннит,
пропиленгликоль или декстроза. Водные растворы настоящего изобретения обычно корректируют с помощью средств для усиления тоничности приблизительно до осмотического давления нормальных слезных жидкостей, которое эквивалентно осмотическому давлению 0,9% раствора хлорида натрия или 2,5% раствора глицерина. Предпочтительная осмоляльность составляет от приблизительно 200 до 1000 миллиосмоль/кг, более предпочтительно, от 200 до 500 миллиосмоль/кг, или любое конкретное значение внутри указанных диапазонов (например, 200 миллиосмоль/кг, 210 миллиосмоль/кг, 220 миллиосмоль/кг, 230 миллиосмоль/кг, 240 миллиосмоль/кг, 250 миллиосмоль/кг, 260 миллиосмоль/кг, 270 миллиосмоль/кг, 280 миллиосмоль/кг, 290 миллиосмоль/кг, 300 миллиосмоль/кг, 310 миллиосмоль/кг, 320 миллиосмоль/кг, 330 миллиосмоль/кг, 340 миллиосмоль/кг, 350 миллиосмоль/кг, 360 миллиосмоль/кг, 370 миллиосмоль/кг, 380 миллиосмоль/кг, 390 миллиосмоль/кг или 400 миллиосмоль/кг). В конкретном варианте осуществления, офтальмические составы изобретения корректируют с помощью средств, регулирующих тоничность, до осмоляльности в диапазоне от приблизительно 240 до 360 миллиосмоль/кг (например, 300 миллиосмоль/кг).
пропиленгликоль или декстроза. Водные растворы настоящего изобретения обычно корректируют с помощью средств для усиления тоничности приблизительно до осмотического давления нормальных слезных жидкостей, которое эквивалентно осмотическому давлению 0,9% раствора хлорида натрия или 2,5% раствора глицерина. Предпочтительная осмоляльность составляет от приблизительно 200 до 1000 миллиосмоль/кг, более предпочтительно, от 200 до 500 миллиосмоль/кг, или любое конкретное значение внутри указанных диапазонов (например, 200 миллиосмоль/кг, 210 миллиосмоль/кг, 220 миллиосмоль/кг, 230 миллиосмоль/кг, 240 миллиосмоль/кг, 250 миллиосмоль/кг, 260 миллиосмоль/кг, 270 миллиосмоль/кг, 280 миллиосмоль/кг, 290 миллиосмоль/кг, 300 миллиосмоль/кг, 310 миллиосмоль/кг, 320 миллиосмоль/кг, 330 миллиосмоль/кг, 340 миллиосмоль/кг, 350 миллиосмоль/кг, 360 миллиосмоль/кг, 370 миллиосмоль/кг, 380 миллиосмоль/кг, 390 миллиосмоль/кг или 400 миллиосмоль/кг). В конкретном варианте осуществления, офтальмические составы изобретения корректируют с помощью средств, регулирующих тоничность, до осмоляльности в диапазоне от приблизительно 240 до 360 миллиосмоль/кг (например, 300 миллиосмоль/кг).
Составы настоящего изобретения могут дополнительно включать средство, регулирующее тоничность, или комбинацию средств, регулирующих тоничность. Согласно некоторым вариантам осуществления, составы изобретения могут включать эффективное количество компонента, корректирующего тоничность. Среди подходящих компонентов, корректирующих тоничность, которые могут быть использованы, присутствуют компоненты, традиционно используемые в продуктах для ухода за контактными линзами, такие как различные неорганические соли. Для корректировки тоничности могут также быть использованы полиолы и полисахариды. Эффективным количеством компонента, корректирующего тоничность, является количество, которое обеспечивает осмоляльность от 200 миллиосмоль/кг до 1000 миллиосмоль/кг или любое конкретное значение внутри указанного диапазона.
Предпочтительно, чтобы компонент, регулирующий тоничность, содержал физиологически сбалансированный солевой раствор, который имитирует минеральную композицию слез. Согласно некоторым вариантам осуществления, тоничность может быть скорректирована с помощью средств, повышающих тоничность, которые включают, например, средства ионного и/или неионного типа. Примерами ионных усилителей тоничности являются галогениды щелочного металла или щелочноземельного металла, такие как, например, CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr или NaCl, Na2SO4 или борная кислота. Неионными усилителями тоничности являются, например, мочевина, глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстроза.
Согласно некоторым вариантам осуществления, компонент, регулирующий тоничность, включает две или более из солей NaCl, KCl, ZnCl2, CaCl2 и MgCl2 в соотношении, которое обеспечивает осмоляльность в указанном выше диапазоне. Согласно некоторым вариантам осуществления, диапазон осмоляльности составов настоящего изобретения составляет от приблизительно 100 до приблизительно 1000 миллиосмоль/кг, предпочтительно, от приблизительно 500 до приблизительно 1000 миллиосмоль/кг. Согласно некоторым вариантам осуществления, компонент, регулирующий тоничность, включает три или более из солей NaCl, KCl, ZnCl2, CaCl2 и MgCl2 в соотношении, которое обеспечивает осмоляльность в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 1000 миллиосмоль/кг, предпочтительно, от приблизительно 500 до приблизительно 1000 миллиосмоль/кг. Согласно некоторым вариантам осуществления, компонент, регулирующий тоничность, включает четыре или более из солей NaCl, KCl, ZnCl2, CaCl2 и MgCl2 в соотношении, которое обеспечивает осмоляльность в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 1000 миллиосмоль/кг, предпочтительно, от приблизительно 500 до приблизительно 1000 миллиосмоль/кг. Согласно некоторым вариантам осуществления, компонент, регулирующий тоничность, включает NaCl, KCl, ZnCl2, CaCl2, и MgCl2 в соотношении, которое обеспечивает осмоляльность в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 1000 миллиосмоль/кг, предпочтительно, от приблизительно 500 до приблизительно 1000 миллиосмоль/кг.
Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация NaCl составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 1% в отношении веса к объему, предпочтительно, от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,8% в отношении веса к объему, более предпочтительно, приблизительно 0,39% в отношении веса к объему. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация KCl составляет от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,5% в отношении веса к объему, предпочтительно, от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,3% в отношении веса к объему, более предпочтительно, приблизительно 0,14% в отношении веса к объему. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация CaCl2 составляет от приблизительно 0,0005 до приблизительно 0,1% в отношении веса к объему, предпочтительно, от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,08% в отношении веса к объему, более предпочтительно, приблизительно 0,06% в отношении веса к объему. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация MgCl2 составляет от приблизительно 0,0005 до приблизительно 0,1% в отношении веса к объему, предпочтительно, от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,08% в отношении веса к объему, более предпочтительно, приблизительно 0,06% в отношении веса к объему. Согласно некоторым вариантам осуществления, концентрация ZnCl2 составляет от приблизительно 0,0005 до приблизительно 0,1% в отношении веса к объему, предпочтительно, от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,08% в отношении веса к объему, более предпочтительно, приблизительно 0,06% в отношении веса к объему.
Согласно некоторым вариантам осуществления, офтальмические составы настоящего изобретения могут быть скорректированы с помощью средств для усиления тоничности приблизительно до осмотического давления нормальных слезных жидкостей, которое эквивалентно давлению 0,9% раствора хлорида натрия или 2,5% раствора глицерина. Предпочтительной величиной осмоляльности является осмоляльность приблизительно от 225 до 400 миллиосмоль/кг, более предпочтительно, от 280 до 320 миллиосмоль/кг.
Солюбилизаторы
Состав для местного применения может дополнительно требовать присутствия солюбилизатора, в частности, если один или более из ингредиентов имеют тенденцию образовывать суспензию или эмульсию. Подходящие солюбилизаторы включают, например, тилоксапол, эфиры жирной кислоты, глицерина и полиэтиленгликоля, эфиры жирной кислоты и полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоли, эфиры глицерина, циклодекстрин (например альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин, например, алкилированные, гидроксиалкилированные, карбоксиалкилированные или алкилоксикарбонил-алкилированные производные, или моно- или дигликозил-альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин, моно- или димальтозил-альфа-, бета- или гамма-циклодекстрин или панозилциклодекстрин), полисорбат 20, полисорбат 80 или смеси этих соединений. В предпочтительном варианте осуществления, солюбилизатор представляет собой продукт реакции касторового масла и оксида этилена, например, коммерческие продукты Cremophor EL® или Cremophor RH40®. Было доказано, что продукты реакции касторового масла и оксида этилена являются особенно хорошими солюбилизаторами, которые очень хорошо переносятся глазами. В другом варианте осуществления, солюбилизатор представляет собой тилоксапол или циклодекстрин. Используемая концентрация зависит, главным образом, от концентрации активного ингредиента. Добавляемое количество обычно является достаточным повышения растворимости активного ингредиента. Например, концентрация солюбилизатора отличается от концентрации активного ингредиента от 0,1 до 5000 раз.
Средства, уменьшающие раздражение
Применяемые в настоящем изобретении средства, уменьшающие раздражения, используют в эффективных количествах (то есть "количествах, при которых уменьшается раздражение") для обеспечения действия, уменьшающего раздражение, то есть достаточных для смазывания поверхностей мембран слизистой оболочки и для облегчения состояния сухости и раздражения. Примеры подходящих средств, уменьшающих раздражение, могут включать поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, а другие компоненты, такие как полиэтиленоксид и полиакриловая кислота в частности, исключаются. В еще одних вариантах осуществления, другие или дополнительные средства, уменьшающие раздражение, могут быть использованы в комбинации с глицерином и пропиленгликолем. Например, могут быть также использованы поливинилпирролидон, поливиниловый спирт.
Конкретные количества средств, уменьшающих раздражение, используемых в настоящем изобретении, будут зависеть от способа нанесения; однако, различные средства, уменьшающие раздражение, обычно применяют в следующих количествах: глицерин: от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,5%, но, предпочтительно, приблизительно 1% (по массе); пропиленгликоль: от приблизительно 0,2 до приблизительно 1,5%, но, предпочтительно, приблизительно 1% (по массе); производное целлюлозы: от приблизительно 0,2 до приблизительно 3%, но, предпочтительно, приблизительно 0,5% (по массе). В случае применения дополнительных средств, уменьшающих раздражение, их обычно используют в количествах, указанных в упомянутой выше легко доступной монографии. Предпочтительным производным целлюлозы является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) фармацевтической чистоты.
Стабильность
Составы настоящего изобретения обеспечивают химическую стабильность подвергнутому обработке гидрофобному лекарственному средству (например, стероиду) и другим необязательным активным средствам лекарственной формы. "Стабильность" и "стабильный" в этом контексте относятся к устойчивости гидрофобного лекарственного средства (например, стероида) и других необязательных активных средств к химическому разложению и физическим изменениям, таким как расслоение или осаждение при данных условиях производства, приготовления, транспортировки и хранения. Предпочтительно, чтобы "стабильные" составы изобретения также сохраняли, по меньшей мере, 90%, 95%, 98%, 99% или 99,5% исходного или базового количества при данных условиях производства, приготовления, транспортировки и/или хранения. Количество гидрофобного лекарственного средства (например, стероида) и других необязательных активных средств может быть определено, используя любой принятый в данной области техники метод, например, спектрофотометрию в УФ- и видимой области и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).
В конкретных вариантах осуществления, составы стабильны при температурах от приблизительно 20°C до 30°C в течение, по меньшей мере, 1 недели, по меньшей мере, 2 недель, по меньшей мере, 3 недель, по меньшей мере, 4 недель, по меньшей мере, 5 недель, по меньшей мере, 6 недель, или, по меньшей мере, 7 недель. В других вариантах осуществления, составы стабильны при температурах от приблизительно 20°C до 30°C в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 3 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 5 месяцев, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 7 месяцев, по меньшей мере, 8 месяцев, по меньшей мере, 9 месяцев, по меньшей мере, 10 месяцев, по меньшей мере, 11 месяцев, или, по меньшей мере, 12 месяцев. В одном варианте осуществления, состав стабилен в течение, по меньшей мере, 3 месяцев при 20-25°C.
В других вариантах осуществления, составы стабильны при температурах от приблизительно 2°C до 8°C в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 8 месяцев, по меньшей мере, 10 месяцев, по меньшей мере, 12 месяцев, по меньшей мере, 14 месяцев, по меньшей мере, 16 месяцев, по меньшей мере, 18 месяцев, по меньшей мере, 20 месяцев, по меньшей мере, 22 месяцев, или, по меньшей мере, 24 месяцев. В одном варианте осуществления, состав стабилен в течение, по меньшей мере, 2 месяцев при температуре от 2°C до 8°C.
В других вариантах осуществления, составы стабильны при температурах приблизительно -20°C в течение, по меньшей мере, 1 месяца, по меньшей мере, 2 месяцев, по меньшей мере, 4 месяцев, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 8 месяцев, по меньшей мере, 10 месяцев, по меньшей мере, 12 месяцев, по меньшей мере, 14 месяцев, по меньшей мере, 16 месяцев, по меньшей мере, 18 месяцев, по меньшей мере, 20 месяцев, по меньшей мере, 22 месяцев, или, по меньшей мере, 24 месяцев. В одном варианте осуществления, состав стабилен в течение, по меньшей мере, 6-12 месяцев при -20°C.
В конкретном варианте осуществления, состав гидрофобного лекарственного средства изобретения стабилен при температурах приблизительно 20-30°C при концентрациях до 0,10% в течение, по меньшей мере, 3 месяцев. В другом варианте осуществления, состав стабилен при температурах приблизительно 2-8°C при концентрациях до 0,10% в течение, по меньшей мере, 6 месяцев.
В некоторых вариантах осуществления, состав представляет собой стерильный состав для местного применения нанокристаллов флутиказона пропионата, содержащий суспензию 0,001%-5% нанокристаллов флутиказона пропионата изобретения (например, 0,01-1%, или приблизительно 0,25%, 0,1%, или 0,05%) и фармацевтически приемлемое водное вспомогательное вещество.
В некоторых вариантах осуществления, состав дополнительно содержит приблизительно 0,002-0,01% (например, 50 ppm +15%) бензалкония хлорида (BKC).
В некоторых вариантах осуществления, состав дополнительно содержит одно или более способствующих образованию покрытия диспергирующих веществ (например, тилоксапол, полисорбат 80 и стеарат PEG, такой как стеарат PEG40), одно или более увлажняющих ткань средств (например, глицерин), один или более полимерных стабилизаторов (например, метилцеллюлозу 4000 сантипуаз), одно или более буферных веществ (например, двухосновной фосфат натрия Na2HPO4 и одноосновной фосфат натрия NaH2PO4) и/или одно или более средств, регулирующих тоничность (например, хлорид натрия).
В одном варианте осуществления, состав включает 0,01%-1% нанокристаллов флутиказона пропионата изобретения (например, приблизительно 0,25%, 0,1% или 0,05%), бензалкония хлорид (например, 0,002-0,01% или приблизительно 0,005%), полисорбат 80 (например, 0,01-1% или приблизительно 0,2%), стеарат PEG40 (например, 0,01-1% или приблизительно 0,2%), глицерин (например, 0,1-10% или приблизительно 1%), метилцеллюлозу 4000 сантипуаз (например, 0,05-5% или 0,5%), хлорид натрия (например, 0,05-5% или 0,5%), двухосновной фосфат натрия Na2HPO4 и одноосновной фосфат натрия NaH2PO4 и воду, и состав имеет величину pH приблизительно 6,8-7,2. В другом варианте осуществления, состав включает 0,01%-1% нанокристаллов флутиказона пропионата изобретения (например, приблизительно 0,25%, 0,1% или 0,05%), бензалкония хлорид (например, 0,002-0,01% или приблизительно 0,005%), тилоксапол (например, 0,01-1% или приблизительно 0,2%), глицерин (например, 0,1-10% или приблизительно 1%), метилцеллюлозу 4000 сантипуаз (например, 0,05-5% или 0,5%), хлорид натрия (например, 0,05-5% или 0,5%), двухосновной фосфат натрия Na2HPO4 и одноосновной фосфат натрия NaH2PO4 и воду, и состав имеет величину pH приблизительно 6,8-7,2.
В некоторых вариантах осуществления, состав имеет вязкость 40-50 сантипуаз при 20°C. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность состава составляет приблизительно 280-350 (например, приблизительно 285-305) миллиосмоль/кг. В некоторых вариантах осуществления, величина pH состава составляет приблизительно 6,8-7,2. В некоторых вариантах осуществления, состав имеет вязкость 40-50 сантипуаз при 20°C.
В некоторых вариантах осуществления, нанокристаллы флутиказона пропионата в составе имеют медиану размеров 300-600 нм, средний размер 500-700 нм, величину D50 300-600 нм и/или величину D90 менее чем 2 мкм.
В некоторых вариантах осуществления, состав вводят в терапевтически эффективном количестве для лечения блефарита, с помощью, например, аппликатора (например, кисточки, такой как кисточка Latisse®, или валика, такого как валик 25-3317-U). В одном варианте осуществления, две капли (объем капли приблизительно 40 мкл) состава наносят на аппликатор (например, кисточку или валик) и затем вводят субъекту, если это для него необходимо, путем, например, проведения аппликатором по нижнему веку (один раз или два раза) и затем по верхнему веку (один раз или два раза) и, в случае необходимости, указанные выше стадии повторяют для другого глаза с помощью нового аппликатора.
Способы применения
Изобретение также предлагает применение описанных в изобретении составов для системного или несистемного лечения, предотвращения или облегчения симптома заболевания, для которого используется гидрофобное лекарственное средство, например, воспалительных заболеваний, респираторных заболеваний, аутоиммунных заболеваний или рака.
В вариантах осуществления, в зависимости от способа введения, флутиказона пропионат может быть использован для лечения, например, заболеваний, связанных с респираторными нарушениями, таких как астма, эмфизема, синдром дыхательной недостаточности, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), хронический бронхит, кистозный фиброз, синдром приобретенного иммунодефицита, в том числе связанная со СПИД пневмония, сезонный или постоянный ринит, сезонный или постоянный аллергический и неаллергический (вазомоторный) ринит или болезненные состояния кожи, поддающиеся излечению с помощью кортикостероидов для местного применения. Также как и другие кортикостероиды для местного применения, флутиказона пропионат обладает противовоспалительными, противозудными и вазоконстрикторными свойствами.
При введении в виде аэрозоля, флутиказона пропионат оказывает местное действие в легких; поэтому, его уровни в плазме не позволяют предсказать терапевтический эффект. Исследования с использованием перорального дозирования меченого и немеченого традиционного флутиказона пропионата показали, что пероральная системная биодоступность флутиказона пропионата ничтожно мала (<1%), главным образом вследствие недостаточного всасывания и пресистемного метаболизма в кишках и печени.
Степень всасывания через кожу кортикостероидов для местного применения определяется многими факторами, в том числе лекарственной средой и целостностью эпидермального барьера. Окклюзивные повязки усиливают проникновение. Кортикостероиды для местного применения могут всасываться через нормальную здоровую кожу. Воспалительные и/или другие процессы на коже увеличивают всасывание через кожу.
Способы доставки
В конкретных вариантах осуществления, раскрываемые в настоящем изобретении, способы лечения включают все местные (несистемные) способы доставки в ткани глаза и прилежащие органы. Они включают, но этим не ограничивая, составы для местного применения, такие как глазные капли, гели или мази и любые внутриглазные, интравитриальные, субретинальные, интракапсулярные, супрахориоидальные, субтеноновые, подконъюктивальные, интракамеральные, интрапальпебральные, в ретробульбарные и околобульбарные пространства глаза инъекции или имплантируемые или хирургические устройства.
Флутиказона пропионат получали в кристаллической форме, обозначаемой формой 1, путем растворения неочищенного продукта (полученного, например, как описано в патентном документе Великобритании № 2088877) в этилацетате и затем перекристаллизации. Было также показано, что стандартные методы распылительной сушки позволяют получать только известную форму 1 флутиказона пропионата. См. патентный документ U.S. № 6406718 Cooper et al. Вторая полиморфологическая форма флутиказона пропионата, получаемая с использованием технологии суперкритической жидкости, описана в указанном выше патентном документе Cooper et al.
В патентном документе Cooper et al. описан способ формирования частиц продукта флутиказона пропионата, включающий совместное введение суперкритической жидкости и среды, содержащей, по меньшей мере, флутиказона пропионат в растворе или суспензии, в емкость для образования частиц, в которой температура и давление регулируется так, чтобы дисперсия и экстракция среды происходили практически одновременно под воздействием суперкритической жидкости. Химические вещества, рекомендуемые для применения в качестве суперкритических жидкостей, включают диоксид углерода, закись азота, гексафторид серы, ксенон, этилен, хлортрифторметан, этан и трифторметан. Суперкритическая жидкость может необязательно содержать один или более модификаторов, таких как метанол, этанол, этилацетат, ацетон, ацетонитрил или их смесь. Модификатор суперкретической жидкости (или сорастворитель) представляет собой химическое вещество, которое при добавлении к суперкритической жидкости изменяет внутренние свойства суперкритической жидкости в критической точке или около нее. Согласно патентному документу Cooper et al., частицы флутиказона пропионата, получаемые с помощью суперкритических жидкостей, имеют размер частиц в интервале от 1 до 10 микрон, предпочтительно, от 1 до 5 микрон.
Имеется несколько недостатков, относящихся к композициям флутиказона, описанным в патентном документе Cooper et al. Прежде всего, желательно, чтобы размер частиц составлял менее чем 1 микрон, так как частицы с меньшими размерами могут более быстро растворяться при введении, и, как следствие, быстрее начинают оказывать действие, а также обладают более высокой биодоступностью. Более того, желательно, чтобы частицы флутиказона были очень маленькими, то есть, менее чем приблизительно 150 нм в диаметре, так как такие композиции могут быть стерильно отфильтрованы. Кроме того, частицы флутиказона, раскрытые в патентном документе Cooper et al., могут включать остатки суперкритической жидкости, которые являются нежелательными, так как они не обладают лечебными свойствами, и они могут теоретически вызывать побочные реакции.
Флутиказона пропионат предлагается на рынке в нескольких различных торговых формах. ADVAIR DISKUS® (фирмы GlaxoSmithKline, Research Ttiangle Park, N.C.) представляет собой порошок для ингаляции комбинации микрочастиц флутиказона пропионата и салметерола ксинофоата, который является высоко селективным бета2-адренергическим бронходилататором. Дозированную форму предлагают на рынке в трех дозах флутиказона пропионата: 100 мкг, 250 мкг и 500 мкг. После введения ADVAIR DISKUS® здоровым субъектам, максимальные концентрации флутиказона пропионата в плазме достигались через 1-2 часа. См. публикацию Physicians' Desk Reference, 57th Edition, pp. 1433 (Thompson PDR, N.J. 2003). После введения ADVAIR DISKUS® 500/50 (содержащего 500 мкг флутиказона пропионата и 50 мкг салметерола ксинофоата), порошка флутиказона пропионата 500 мкг и порошка салметерола 50 мкг, вводимых одновременно, или только порошка флутиказона пропионата 500 мкг, средние максимальные равновесные концентрации флутиказона пропионата в плазме составляли 57, 73 и 70 пикограмм/мл, соответственно. См. упомянутую выше публикацию. Максимальная равновесная концентрация флутиказона пропионата в плазме у взрослых пациентов (n=11) изменялась в диапазоне от необнаруживаемой до 266 пикограмм/мл после ингаляции порошка флутиказона пропионата два раза в сутки при дозе 500 мкг с помощью устройства DISKUS®. Средняя концентрация флутиказона пропионата в плазме составляла 110 пикограмм/мл. Системная биодоступность порошка флутиказона пропионата при ингаляции с использованием устройства DISKUS® у здоровых добровольцев составляет в среднем 18%. ADVAIR DISKUS® предназначен для длительного поддерживающего лечения астмы с дозированием два раза в сутки.
FLOVENT® DISKUS® (фирмы GlaxoSmithKline) представляет собой порошок для ингаляции микрочастиц флутиказона пропионата (50 мкг, 100 мкг и 250 мкг) в лактозе. При стандартизированных условиях проведения испытаний in vitro, FLOVENT® DISKUS® обеспечивает доставку 47, 94 или 235 мкг флутиказона пропионата из FLOVENT® DISKUS® 50 мкг, 100 мкг и 250 мкг, соответственно. Системная биодоступность флутиказона пропионата из устройства DISKUS® у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет приблизительно 18%. FLOVENT® DISKUS® предназначен для поддерживающего лечения астмы в качестве профилактической терапии и для пациентов, которым необходима пероральная кортикостероидная терапия при астме.
FLOVENT® ROTADISK® (фирмы GlaxoSmithKline) представляет собой порошок для пероральной ингаляции микрокристаллического флутиказона пропионата (50 мкг, 100 мкг и 250 мкг), смешанного с лактозой. При стандартизированных условиях проведения испытаний in vitro, FLOVENT® ROTADISK® обеспечивает доставку 44, 88 или 220 мкг флутиказона пропионата из FLOVENT®ROTADISK® 50 мкг, 100 мкг или 250 мкг, соответственно. См. упомянутую выше публикацию. Системная биодоступность флутиказона пропионата из устройства ROTADISK® у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет приблизительно 13,5%. См. упомянутую выше публикацию. FLOVENT® ROTADISK® предназначен для поддерживающего лечения астмы в качестве профилактической терапии и для пациентов, которым необходима пероральная кортикостероидная терапия при астме.
FLOVENT® (фирмы GlaxoSmithKline) представляет собой пероральный аэрозоль суспензии микрокристаллического флутиказона пропионата (44 мкг, 110 мкг или 220 мкг) в смеси двух хлорфторуглеводородных пропеллентов (трихлорфторметана и дихлордифторметана) с лецитином. Каждое срабатывание ингалятора доставляет 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата из клапана, и 44, 110 или 220 мкг, соответственно, флутиказона пропионата из исполнительного устройства. Системная биодоступность при ингаляции аэрозоля флутиказона пропионата у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет приблизительно 30% от доставляемой дозы исполнительным устройством. Максимальные концентрации в плазме после ингалируемой дозы 880 мкг изменяются в диапазоне от 0,1 до 1,0 нанограмм/мл. См. упомянутую выше публикацию. FLOVENT® предназначен для поддерживающей терапии астмы в качестве профилактической терапии.
FLONASE® (фирмы GlaxoSmithKline) представляет собой назальный спрей водной суспензии микрокристаллов флутиказона пропионат (50 мкг/доза), вводимый с помощью дозирующего микрокапельного распылительного насоса. Дозированная форма также содержит микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, декстрозу, 0,02% по массе бензалкония хлорида, полисорбат 80 и 0,25% по массе фенилэтилового спирта. Косвенные расчеты указывают, что флутиказона пропионат, доставляемый интраназальным способом, имеет абсолютную биодоступность, составляющую в среднем менее 2%. После интраназального лечения пациентов с аллергическим ринитом в течение 3 недель, концентрации флутиказона пропионата в плазме были выше уровня обнаружения (50 пикограмм/мл) только в случае превышения рекомендованных доз и только в случайных образцах при низких концентрациях в плазме. Вследствие низкой биодоступности при интраназальном способе введения, большинство фармакокинетических данных было получено для других способов введения. Исследования с использованием перорального дозирования меченого радиоактивным изотопом лекарственного средства показали, что флутиказона пропионат в высокой степени экстрагируется из плазмы, и всасываемость является низкой. Пероральная биодоступность пренебрежительно мала, и большая часть циркулирующей радиоактивности обусловлена неактивным метаболитом. Исследования по сравнению воздействия перорального и назального дозирования показали, что терапевтический эффект FLONASE® может быть объяснен местными эффектами флутиказона пропионата, нанесенного на слизистую оболочку носа. Назальный спрей FLONASE® предназначен для лечения назальных симптомов сезонного и постоянного аллергического и неаллергического ринита.
CUTIVATE® (фирмы GlaxoSmithKline) представляет собой дерматологический крем или мазь флутиказона пропионата для местного применения (концентрация 0,05% и 0,005%). Крем и мазь представляют собой кортикостероид среднего действия, предназначенные для облегчения воспалительных проявлений и проявлений зуда при дерматозах, чувствительных к лечению кортикостероидами. При исследовании на 12 здоровых мужчинах, получающих 12,5 г крема с 0,05% флутиказона пропионата два раза в сутки в течение 3 недель, уровни в плазме были обычно ниже уровня определения (0,05 нанограмм/мл). При другом исследовании 6 здоровых мужчин, которым вводили 25 г крема с 0,05% флутиказона пропионата с окклюзивной повязкой в течение 5 дней, уровни флутиказона в плазме изменялись в диапазоне от 0,07 до 0,39 нанограмм/мл. При исследовании 6 здоровых добровольцев, которым наносили 26 г мази с 0,005% флутиказона пропионата два раза в сутки на торс и ноги в течение до 5 дней с окклюзивной повязкой, уровни флутиказона в плазме изменялись в диапазоне от 0,08 до 0,22 нанограмм/мл.
В изобретении описаны способы лечения, предотвращения или облегчения симптома глазного заболевания, такого как блефарит и/или дисфункция мейбомиевых желез, у субъекта, включающие использование описанных выше новых составов. Например, способ лечения или предотвращения глазного заболевания (например, блефарита и/или дисфункции мейбомиевых желез) может включать введение в глаз, веко, ресницы или край века субъекта, если это для него это необходимо, состава, включающего описанные выше новые составы.
В изобретении дополнительно описаны способы лечения дерматологических заболеваний у субъекта, включающие использование описанных в изобретении новых составов.
В изобретении дополнительно описаны способы лечения респираторного заболевания (например, астмы или хронического обструктивного заболевания легких), ринита, дерматита или эзофагита путем введения субъекту, если это для него необходимо, описанных в изобретении составов.
В изобретении также описаны способы лечения рака (например, лимфомы) путем введения субъекту, если это для него необходимо, описанных в изобретении составов.
В изобретении также описаны способы лечения аутоиммунного заболевания (например, волчанки или псориаза) путем введения субъекту, если это для него необходимо, описанных в изобретении составов.
Эффективное количество активного средства, включаемого в данный состав, и эффективность состава при лечении, предотвращении или облегчении симптома заболевания, против которого направлено лечение, например, блефарита и/или дисфункции мейбомиевых желез, могут быть оценены с помощью одного или более из следующих методов: методом оценки с помощью щелевой лампы, методом окраски флуоресцеином, по времени разрушения слезной пленки и методом оценки качества секретов мейбомиевых желез (путем оценки одного или более показателей из вязкости секрета, цвета секрета, правильности расположения желез, особенности васкуляризации, покраснения васкуляризации, гиперкератоза, задней каймы века, ресниц, слизисто-кожной каймы, околожелезистого покраснения, формы желез и размера желез).
Эффективное количество активного средства (активных средств) в составе будет зависеть от всасывания, инактивации и скоростей выведения лекарственного средства, а также скорости доставки активного средства (активных средств) из состава. Следует отметить, что величины доз могут также изменяться в зависимости от тяжести состояния, подвергаемого лечению. Кроме того, следует иметь в виду, что для любого конкретного субъекта, конкретный режим дозирования должен быть скорректирован в динамике по времени в соответствии с необходимостью индивидуума и профессиональным заключением лица, вводящего или контролирующего введение композиций. Обычно дозирование будет определяться с помощью методов, хорошо известных любому специалисту в этой области.
Доза любого соединения настоящего изобретения будет зависеть от симптомов, возраста и других физических характеристик пациента, природы и тяжести заболевания, которое подвергают лечению или которое стремятся предотвратить, требуемой степени удобства введения, способа введения и формы вспомогательного средства. Любой из рассматриваемых составов может быть введен в виде разовой дозы или в виде дробных доз. Дозы для составов настоящего изобретения могут быть легко определены с помощью методов, известных специалистам в этой области, или описанных в изобретении. В вариантах осуществления, для лечения блефарита, приблизительно 1-100 мкг (например, 10-100 мкг) наночастиц флутиказона пропионата вводят в каждое веко. В одном варианте осуществления, две капли (общим объемом приблизительно 80 мкл) состава, содержащего нанокристаллы флутиказона пропионата (например, 0,01-1%, или приблизительно 0,25%, 0,1% или приблизительно 0,05%), закапывают в каждый глаз. Например, две капли состава сначала наносят на аппликатор (например, кисточку или валик) и затем вводят субъекту, если это для него это необходимо, путем, например, проведения аппликатором по нижнему веку (один раз или два раза) и затем по верхнему веку (один раз или два раза) и, в случае необходимости, указанные выше стадии повторяют для другого глаза с помощью нового аппликатора.
Для любого конкретного состава настоящего изобретения может быть необходимым определение эффективной дозы или количества и любых возможных обстоятельств, влияющих на время введения состава. Это может быть осуществлено путем проведения обычного эксперимента, описанного в изобретении. Эффективность любого состава и способа лечения или предотвращения может быть оценена путем введения состава и оценки эффекта введения путем измерения одного или более описанных в изобретении показателей, связанных с эффективностью композиции и со степенью удобства введения для пациента, и путем сравнения величин этих показателей после проведенного лечения с величинами этих же показателей до проведения лечения, или путем сравнения величин этих показателей после проведенного лечения с величинами этих же показателей при использовании другого состава.
Точное время введения и точное количество любого конкретного состава, которые будут обеспечивать наиболее эффективное лечение данного пациента, будут зависеть от активности, фармакокинетики и биодоступности конкретного соединения, физиологического состояния пациента (в том числе возраста, пола, типа заболевания и его стадии, общего физического состояния, восприимчивости к данной дозе и типу лекарственного средства), способа введения и других подобных факторов. Представленные в изобретении общие принципы могут быть использованы для оптимизации лечения, например, определения оптимального времени введения и/или вводимого количества, для чего потребуется проведение более чем обычного эксперимента, заключающегося в постоянном наблюдении за субъектом и корректировке дозы и/или подбора конкретного времени введения.
Совместное применение нескольких активных средств, приготовленных в виде одной композиции настоящего изобретения, может позволить уменьшить требуемую дозу для любого индивидуального компонента, в силу того, что начало и продолжительность действия различных компонентов могут дополнять друг друга. При такой комбинированной терапии, различные активные средства могут быть введены вместе или раздельно, и одновременно или в различные моменты времени в течение суток.
Расфасовка
Составы настоящего изобретения могут быть расфасованы либо в виде продукта с разовой дозой, либо в виде продукта, содержащего большое число доз. Продукт с разовой дозой является стерильным до открытия упаковки и предполагается, что вся композиция будет использована при одноразовом нанесении на один или оба глаза пациента. Использование противомикробного консерванта для сохранения стерильности композиции после открытия упаковки обычно не требуется. Составы, если они являются мазью, могут быть расфасованы соответствующим образом как мазь, способы расфасовки которой известны любому специалисту в этой области.
Продукты, содержащие большое число доз, являются также стерильными до открытия упаковки. Однако так как перед тем, как вся композиция в контейнере будет израсходована, контейнер с композицией может быть открыт много раз, продукты, содержащие большое число доз, могут обладать достаточной противомикробной активностью для предотвращения заражения композиции микробами в результате повторного открывания и хранения контейнера. Уровень противомикробной активности, требуемой для этой цели, хорошо известен специалистам в этой области, и указан в официальных публикациях, таких как Фармакопея США ("USP"), и других публикациях Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США и в соответствующих публикациях в других странах. В этих публикациях приводятся подробные описания инструкций по консервации офтальмических фармацевтических продуктов от микробного заражения и методики оценки эффективности консерванта в конкретных составах. В США, стандарты по оценки эффективности консервантов обычно называют "USP PET" требованиями (акроним "PET" означает "испытание эффективности консерванта").
Использование упаковок с разовой дозой исключает необходимость применения в композиции противомикробного консерванта, что является существенным преимуществом с точки зрения перспективы медицинского применения, так как традиционные противомикробные средства, используемые для консервации офтальмических композиций (например, бензалкония хлорид) могут вызывать раздражение слизистой оболочки глаз, в частности, у пациентов, страдающих от состояний сухости глаз или уже существующего раздражения слизистой оболочки глаз. Однако доступные в настоящее время упаковки с разовой дозой, такие как пластмассовые флаконы небольшого объема, изготавливаемые с помощью процесса, известного как "формуй, заполняй и герметизируй", имеют несколько недостатков с точки зрения производителей и потребителей. Главные недостатки систем упаковки с разовой дозы заключаются в необходимости расходования значительно больших количеств упаковочных материалов, что является и нерациональным и затратным, и в неудобстве для потребителей. Кроме того, существует риск, что потребители не будут выбрасывать контейнеры с разовой дозой после нанесения одной или двух капель на глаза, как это рекомендовано делать в инструкции по применению, а вместо этого будут сохранять вскрытый контейнер и любую оставшуюся в нем композицию для последующего использования. Это неправильное использование продуктов с разовой дозой создает риск микробного заражения продукта с разовой дозой и взаимосвязанный с ним риск возникновения глазной инфекции при нанесении зараженной композиции на глаза.
Несмотря на то, что предпочтительно, чтобы составы настоящего изобретения приготавливали в виде "готовых к применению" водных растворов, тем не менее, предполагается, что в объем этого изобретения входят и альтернативные составы. Так, например, активные ингредиенты, поверхностно-активные вещества, соли, хелатообразующие реагенты или другие компоненты офтальмического раствора или их смеси, могут быть подвергнуты лиофилизации или же приготовлены в виде сухого порошка или таблетки, готовых для растворения в воде (например, в деионизированной или дистиллированной). Так как уже сам раствор обладает консервирующими свойствами, стерильная вода не требуется.
Офтальмические мази могут быть приготовлены следующим образом: если необходимо, антисептики, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, спирты, эфиры или масла смешивают с основой мази, такой как жидкий парафин или медицинский вазелин, помещенной в ступку или смесительное устройство для мази с получением смеси. Приготовленной таким образом мазью заполняют сосуд или тюбик для мази.
Наборы
В еще одном варианте осуществления, это изобретение предлагает наборы для фасовки и/или хранения и/или применения описанных в изобретении составов, а также наборы для осуществления описанных в изобретении способов. Так, например, наборы могут включать один или более контейнеров, содержащих один или более офтальмических растворов, мазей, суспензий или составов, таблеток или капсул этого изобретения. Наборы могут быть предназначены для облегчения одного или более аспектов транспортировки, применения и хранения.
Наборы могут также необязательно включать аппликатор для местного применения для облегчения нанесения предлагаемых изобретением составов. В некоторых аспектах, составы уже предварительно нанесены на аппликатор для местного применения. Аппликаторы для местного применения включают, например, валик или палочку.
Наборы могут необязательно включать инструктивные материалы, содержащие указания (то есть, протоколы), объясняющие, каким образом применять содержащиеся в них составы. Наборы могут также необязательно включать аппликатор для местного применения, облегчающий нанесение содержащихся в них составов. Несмотря на то, что инструктивные материалы обычно включают написанные или напечатанные материалы, тем не менее, инструктивные материалы не ограничиваются этими материалами. Любой носитель информации, способный хранить такие инструкции и передавать их конечному пользователю, предусматривается этим изобретением. Такие носители включают, но этим не ограничивая, электронный носитель информации (например, магнитные диски, ленты, картриджи, чипы), оптический носитель (например, CD ROM) и другие подобные носители. Такой носитель информации может включать адреса сайтов в Интернете, которые предоставляют такие инструктивные материалы.
Содержание всех упомянутых в описании публикаций и патентов включено в настоящую заявку посредством ссылки во всей своей полноте, так же как если содержание каждой публикации или патента конкретно и индивидуально приводилось бы в изобретении посредством ссылки на публикацию или патент. В случае противоречия, настоящая заявка на изобретение, включающая в себя любые определения, будет иметь преимущественную силу. Все используемые в изобретении проценты и отношения, если не указано иначе, приводятся по массе. Все используемые в изобретении средние значения, если не указано иначе, являются среднечисленными значениями. Например, описанные в изобретении средние размеры нанокристаллов являются среднечисленными размерами. Кроме того, описанные в изобретении молекулярные массы, если не указано иначе, являются среднечисленной молекулярной массой указанного полимера. Используемые в изобретении диапазоны/распределения размеров или толщины наночастиц, за исключением диапазонов средних размеров наночастиц, являются диапазонами, определяемыми значениями D10 и D90.
Определения
Термин "D10" или "значение D10" относится к величине, при которой 10% совокупности лежит ниже этого значения. Аналогично, "D90" или "значение D90" относится к величине, при которой 90 процентов совокупности лежит ниже D90, и "D50" или "значение D50" относится к величине, при которой 50 процентов совокупности лежит ниже D50.
Термин "статистическая мода" или "мода" относится к величине, которая появляется наиболее часто в наборе данных. Довольно часто встречается набор данных, который имеет более чем одну моду. Распределение с двумя модами называют бимодальным. Распределение с тремя модами называют тримодальным. Мода распределения случайной величины, имеющей непрерывное распределение, является максимальным значением функции. Как и в случае дискретных распределений, и в этом случае может быть более чем одна мода.
Термин "медиана" или "статистическая медиана" представляет собой численное значение, разделяющее более высокую половину выборки данных, совокупности или случайное распределения от более низкой половины.
Термин "ненормальная секреция мейбомиевой железы" относится к секреции мейбомиевой железы с повышенной вязкостью, мутностью, окрашиванием и/или к увеличенному времени (рефракционному периоду) между секрециями железы.
Термин "водный" обычно обозначает водную композицию, в которой носитель составляет в некоторой степени >50, более предпочтительно, >75, и, в частности, >90 по массе воды.
Термин "блефарит" относится к заболеванию, включающему воспаление века, при котором воспаление приводит в результате к покраснению века, опуханию века, дискомфортным ощущениям в веке, зуду века, шелушению кожи века и покраснению глаза. Некоторую роль играют ненормальные секреции мейбомиевой железы и наблюдаются кератинизация века, закругление края века, обскурация серой линии, повышенная прозрачность края века и повышенная васкуляризация. Несмотря на то, что термины дисфункция мейбомиевой железы (MGD) и воспаление мейбомиевых желез большинство исследователей обычно относят к блефариту, тем не менее, важно отметить, что они являются разными заболеваниями, связанными с ненормальным секретом meibum (то есть, секрециями мейбомиевой железы) и что термины не являются взаимозаменяемыми. Блефарит может вызывать хроническую дисфункцию мейбомиевой железы. Дисфункция мейбомиевой железы в свою очередь будет вызывать симптомы сухости глаз вследствие плохого качества секрета meibum, который служит в качестве внешнего слоя слезной пленки и действует как замедлитель испарения слез.
Используемый в изобретении термин "комфортный" относится к ощущению хорошего физического самочувствия или облегчения в отличие от физического ощущения боли, жжения, острой боли, зуда, раздражения или других симптомов, связанных с физическим дискомфортом.
Используемый в изобретении термин "комфортный офтальмический состав" относится к офтальмическому составу, который обеспечивает физическое облегчение признаков или симптомов, связанных с воспалением края века, и/или ощущениях дискомфорта в глазу, и вызывает при закапывании в глаз только приемлемый уровень боли, жжения, острой боли, зуда, раздражения или других симптомов, связанных с ощущениями дискомфорта в глазу.
Фраза "эффективное количество" является общепринятым в данной области техники термином и относится к количеству лекарственного средства, которое будучи введенным в фармацевтическую композицию настоящего изобретения продуцирует некоторый желаемый эффект при приемлемом отношении между выгодой и риском, применяемом при любом медицинском лечении. В конкретных вариантах осуществления, термин относится к такому количеству, которое необходимо или достаточно для исключения, облегчения или сохранения в неизменном виде (например, для предотвращения распространения) симптома раздражения края века или предотвращения или лечения воспаления края века. Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как заболевание или болезненное состояние, подвергаемое лечению, конкретная применяемая композиция или тяжесть заболевания или болезненного состояния. Любой специалист в этой области техники может эмпирически определить эффективное количество конкретного средства, не проводя при этом ненужных экспериментов.
Фраза "фармацевтически приемлемый" является общепринятой в данной области техники и относится к композициям, полимерам и другим материалам и/или их солям и/или дозированным формам, которые на основании тщательного медицинского исследования считаются подходящими для использования при контакте с тканями людей и животных, которые не проявляют чрезмерной токсичности и не вызывают воспаление, аллергическую реакцию или другую проблему или осложнение, соразмерно с приемлемым отношением между выгодой и риском.
Фраза "фармацевтически приемлемый носитель" является общепринятой в данной области техники и относится, например, к фармацевтически приемлемым материалам, композициям или средам, таким как жидкий (водный или неводный) или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал, которые принимают участие в переносе или транспортировке любого дополнительного вещества или композиции или ее компонента из одного органа или части организма в другой орган или часть организма или в доставке лекарственного средства к поверхности глаза. Каждый носитель должен быть "приемлемым" с точки зрения его совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия опасности для пациента. В конкретных вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель не является пирогенным. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) измельченная в порошок трагакантовая камедь; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как касторовое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло ореха макадамии, ореховое масло, миндальное масло, тыквенное масло, хлопковое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, соевое масло, масло авокадо, пальмовое масло, кокосовое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, льняное масло, масло из виноградных косточек, масло канолы, силиконовое масло с низкой вязкостью, легкое минеральное масло или любая их комбинация; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) апирогенная вода; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера; (21) камеди, такие как HP-гуар; (22) полимеры и (23) другие нетоксичные совместимые вещества, используемые в фармацевтических составах.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" является общепринятым в данной области техники и относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот композиций настоящего изобретения или любых их компонентов, в том числе, без ограничения, терапевтических средств, вспомогательных веществ, других материалов и других подобных средств. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, образованные из минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота и серная кислота, и соли, образованные из органических кислот, таких как этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и другие подобные кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония исходного соединения, образованного, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают соли, образованные их неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, и азотная кислоты; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, муравьиновая, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетиксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, щавелевая и изэтиновая кислоты.
Термин "местный" относится к способу введения, то есть, к введению лекарственного средства в поверхности тела, такие как кожа, ткани или мембраны слизистой оболочки субъекта, если это для него это необходимо. Например, лекарственные средства для местного применения могут быть введены в веко, на ресницы, край века, кожу или в глаз (например, поверхность глаза, в виде глазных капель, нанесенных на конъюнктиву). Лекарственные средства для местного применения могут также быть ингалированы, такие как, лекарственные средства для лечения астмы, или лекарственные средства могут быть нанесены на поверхность зуба.
Используемый в изобретении термин "внутриглазной" относится к любой области внутри глазного яблока.
Используемый в изобретении термин "интравитреальный" относится к внутренней поверхности заднего отдела глаза. Например, инъекцию луцентиса (инъекцию ранибизумаба) делают интравитреально.
Используемый в изобретении термин "субретинальный" относится к области между сетчаткой и сосудистой оболочкой глаза. Например, устройство iScience вводят субретинально.
Используемый в изобретении термин "интракапсулярный" относится к внутренним мембранам хрусталика. Например, устройство iVeena вводят интракапсулярно.
Используемый в изобретении термин "супрахориоидальный" относится к области между сосудистой оболочкой и склерой. Например, устройство Clearside вводят супрахориоидально.
Используемый в изобретении термин "субтеноновый" относится к области после глазничной перегородки, снаружи склеры, ниже теноновой капсулы. Например, инъекции триамцинолона делают субтеноново.
Используемый в изобретении термин "субконъюнктивальный" относится к области между конъюнктивой и склерой. Например, инъекцию рапамуцина торговой марки Macusight делают в субконъюнктивальную область.
Используемый в изобретении термин "интракамеральный" означает "в камеру" глаза, например, в переднюю или заднюю камеру глаза. Например, любые инъекции во время хирургического вмешательства по поводу катаракты делают интракамерально.
Используемый в изобретении термин "интрапальпебральный" означает внутри века. Например, инъекции ботокса делают интрапальпебрально.
Используемый в изобретении термин "замкнутое пространство" относится к пространству между веком и глазным яблоком. Например, устройство Ocusert вводят в замкнутое пространство.
Используемый в изобретении термин "ретробульбарный" означает позади глазной орбиты. Используемый в изобретении термин "перибульбарный" означает внутри глазной орбиты или рядом с глазом. Например, анестезирующий блок перед хирургическим вмешательством в глазу вводят в ретробульбарное или перибульбарное пространство.
Используемое в изобретении выражение "субъекту, если это для него это необходимо" относится к субъекту, страдающему заболеванием, для лечения которого применяют описанное в изобретении гидрофобное лекарственное средство, например, воспалительными заболеваниями, респираторными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями или раком. Термин "субъект" включает млекопитающее. Млекопитающее может являться, например, человеком или соответствующим не принадлежащим к человеческому роду млекопитающим, таким как примат, мышь, крыса, собака, кот, корова, лошадь, коза, верблюд, овца или свинья. Субъектом может также являться птица или домашняя птица. В одном варианте осуществления, млекопитающим является человек.
Термин "предотвращение" при использовании в отношении состояния, такого как блефарит, является общепринятым в данной области техники и относится к введению композиции, которая снижает частоту возникновения признаков и/или симптомов медицинского состояния или задерживает появление признаков и/или симптомов медицинского состояния у субъекта по сравнению с субъектом, которому не вводят композицию
Термин "лечение" является общепринятым в данной области техники термином, который относится к лечению, а также к облегчению, по меньшей мере, одного симптома любого состояния или заболевания.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: ПРИГОТОВЛЕНИЕ НАНОЧАСТИЦ 0,1% ФЛУТИКАЗОНА ПРОПИОНАТА
Методы: был разработан метод ВЭЖХ для определения концентрации флутиказона пропионата, подробности которого приведены в разделе A.
Конкретная композиция фазы I зависит от растворимости лекарственного средства в этой фазе. Растворимость флутиказона пропионата в растворителях и вспомогательных веществах, одобренных Управлением по продовольствию и лекарствам США, определяли путем растворения 10 мг лекарственного средства в каждом растворителе, интенсивного перемешивания и приведения к равновесию в течение ночи при 25 градусах Цельсия. Суспензию центрифугировали при 10000 об/мин, и надосадочную жидкость анализировали методом ВЭЖХ с обращенной фазой при 239 нм. Оценивали растворимость и совместимость флутиказона пропионата в каждом из растворителей.
A. Разработка метода ВЭЖХ
Во всех методах Фармакопеи США для анализа флутиказона пропионата (крема, мази) перед разбавлением подвижной фазой используется метод экстракции гексаном, вероятнее всего вследствие присутствия вспомогательных веществ, которые могут разлагаться или забивать колонку, понижать разрешение при разделении пиков и уменьшать высоту пика. Методы экстракции позволяют в результате выделять продукты разложения, особенно те, которые не были ранее идентифицированы. Поэтому было необходимо разработать метод, который бы позволял количественно определять активные фармацевтические ингредиенты (активный фармацевтический ингредиент), а также продукты разложения, содержание которых может возрастать вследствие возможной несовместимости с вспомогательными веществами.
Метод приготовления образца
1. 400 мкл образца (суспензии 1 мг/мл лекарственного средства) смешивали с 1,6 мл подвижной фазы и интенсивно перемешивали. (В результате образец содержал 0,2 мг/мл).
2. 2 мл образца отбирали в шприц объемом 5 мл, затем фильтровали путем надавливания рукой на шток через шприцевой фильтр Millex GV (фирмы Millipore, 33 мм диаметр, 0,22 мкм, Durapore (поливинилиденфторид), cat#: SLGV033RB, желтый). Действие требовало несильного надавливания рукой на шток.
3. Отфильтрованный образец вводили непосредственно в установку для ВЭЖХ, используя изократический метод.
Промывка колонки
После нескольких впрыскиваний образцов, содержащих состав, которые были подвергнуты обработке с использованием нового метода разбавления/фильтрации, давления в колонке слегка повышались от 222 бар (22,2 МПа) до 230 бар (23 МПа). Было обнаружено, что промывка колонки с помощью подвижной фазы или комбинации метанола и 0,1M раствора ацетата аммония при pH=7 была целесообразной с точки зрения снижения давлений в колонке до первоначальных давлений приблизительно 222 бар (22,2 МПа). При текущем расходе в колонке 1,5 мл в минуту и длине колонки 250 мм ожидалось, что давления в колонки будут выше, чем в случае аналогичного метода с более низкими расходами и с более короткими колонками. Установка для ВЭЖХ имела давление отключения 400 бар (40 МПа). Мониторинг давлений в колонке будет важным для определения момента, когда требуется промывка колонки, поэтому в методе ВЭЖХ сейчас регистрируются давления, равно как и сканы. Кроме того, впрыскивания дополнительного разбавления, которое не содержит состав, будет производиться более часто для промывки колонки и предотвращения возникновения слишком высокого давления, размытой формы пика и уменьшения высоты пика.
Порядок введения образцов
Последовательность при проведении анализа множества образцов составов должна включать холостые впрыскивания для предотвращения увеличения давления в колонке. Когда на установке ВЭЖХ проводили анализ образцов с точно известным содержанием, было сделано 12 впрысков лекарственной среды в те моменты, когда давление повышалось от 221 бар (22,1 МПа) до 230 бар (23 МПа). После этих впрыскиваний вводили 8 образцов, которые не содержали никакой среды, и давление падало до 228 бар (22,8 МПа). После этой последовательности впрыскиваний проводили дополнительную промывку для снижения давления до долее низкого уровня. Исходя из этих результатов, суммарно от 6 до 8 впрыскиваний состава, приготовленного, как описано выше, должны сопровождаться от 2 до 4 впрыскиваниями подвижной фазы. В случае необходимости, должна быть предусмотрена дополнительная промывка колонки перед очередной последовательностью впрыскиваний состава.
Условия проведения хроматографии
Установка: хроматограф для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Agilent 1200 с автоматическим дозатором и детектором на диодной матрице.
Подвижная фаза: изократическая, 50% метанола, 35% 0,01M фосфата аммония pH=3,5, 15% ацетонитрила.
Расход: 1,5 мл/мин.
Продолжительность цикла: 20 минут.
Колонка: Phenomenex Luna C18 5 микрон 100A 250-4,6 мм P/N 00G-4041-EO.
Температура колонки: 40°C.
Температура лотка для проб: комнатная температура.
Объем вводимой пробы: 50 микролитров.
Детектирование с помощью детектора на диодной матрице: 239 нм.
Порядок введения образцов: холостые образцы вводили в промежутках между экспериментами для исключения явления переноса.
Приготовления стандарта: Готовили стандартный исходный раствор флутиказона с концентрацией 5 мг/мл путем взвешивания твердого вещества и растворения его в 100% ацетонитриле. Разбавление этого исходного раствора для получения калибровочной кривой для образцов осуществляли в разбавителе для образцов. (50% ацетонитрил/вода).
Разбавитель для образцов: 50% ацетонитрил/вода.
Аспекты разработки метода
Избирательность
Форма и высота пика и времена удерживания флутиказона пропионата и его примесей должны быть аналогичны форме и высоте пика и временам удерживания образцов, которые содержат еще и среду или подвижную фазу в качестве разбавителя. В таблице 1 ниже приведено сравнение площади и высоты пиков для ВЭЖХ образцов, которые содержат среду или только подвижную фазу, изображенные на фигуре 2.
Таблица 1 Анализ площади и высоты пиков флутиказона пропионата |
||||
Образец | Среда | Разбавитель (ПФ) | ||
Площадь | Высота | Площадь | Высота | |
0,153 мг/мл | 10672,1 | 531,6 | 10639,7 | 561 |
0,2044 мг/мл | 14180,7 | 710,3 | 14288,15 | 753,7 |
0,2555 мг/мл | 17864,6 | 894,45 | 17981,5 | 947,9 |
Имеется очень высокая степень совпадения между образцами, содержащими и несодержащими среду для состава. В таблице 2 приведены площади и высоты пиков для этих образцов.
Таблица 2 Высоты и площади пиков образцов, содержащих 50% ацетонитрил/вода |
||
Разбавитель 50% ацетонитрил/вода | ||
Образец | Площадь | Высота |
0,2112 мг/мл | 11096,5 | 578,2 |
0,1976 мг/мл | 14781,2 | 767,6 |
0,264 мг/мл | 18727,7 | 972,2 |
Примеси B, C и D
Примеси B, C и D из впрыскиваний среды также сравнивали с аналогичными примесями из образцов, которые не содержали среду. В таблице 3 ниже показана эквивалентность этих двух образцов. Разбавителем является подвижная фаза.
Таблица 3 Примеси B, C и D |
|||||
Среда | Разбавитель(ПФ) | ||||
Образец | Примесь | Площадь | Высота | Площадь | Высота |
0,153 мг/мл | B | 5,5 | 0,41 | 3,3 | 0,28 |
C | 7,25 | 0,48 | 6,3 | 0,46 | |
D | 7,35 | 0,5 | 7,2 | 0,49 | |
0,2044 мг/мл | B | 4,2 | 0,4 | 4,4 | 0,37 |
C | 9,3 | 0,52 | 8,3 | 0,6 | |
D | 10,1 | 0,685 | 9,5 | 0,64 | |
0,2555 мг/мл | B | 4,9 | 0,49 | 5,9 | 0,48 |
C | 11,2 | 0,77 | 10,8 | 0,78 | |
D | 13,3 | 0,93 | 11,9 | 0,8 |
Времена удерживания
Времена удерживания флутиказона пропионата и примесей B, C и D представляют собой следующие значения:
Таблица 4 Времена удерживания различных препаратов образцов |
||||||
Среда | Подвижная фаза | 50% ацетонитрил/вода | ||||
Образец | RT | RRT | RT | RRT | RT | RRT |
Флутиказона пропионат | 14,1 | 1 | 14,2 | 1 | 13,8 | 1 |
Примесь B | 7,8 | 0,55 | 7,8 | 0,55 | 7,5 | 0,54 |
Примесь C | 10,3 | 0,73 | 10,3 | 0,73 | 9,9 | 0,72 |
Примесь D | 11,7 | 0,83 | 11,7 | 0,82 | 11,6 | 0,84 |
RT - время удерживания; RRT - относительное время удерживания. |
Линейность
Линейность нового препарата образца оценивали путем введения в холостые образцы среды известного количества флутиказона пропионата, растворенного в ацетонитриле. Добавки 300, 400 и 500 мкл 5,11 мг/мл флутиказона пропионата растворяли в 2 граммах среды и разбавляли до 10 мл с помощью подвижной фазы (ПФ). Подвижная фаза представляла собой: 50% метанола, 35% 0,01M фосфата аммония при pH=3,5 и 15% ацетонитрила. Результаты приведены ниже в таблице 5. По оси x отложены мг/мл флутиказона пропионата. Методика считается линейной, если коэффициент корреляции или значение R2 равняется 0,999 или более.
Таблица 5 Линейность в случае введения флутиказона пропионата в среду для состава |
||||||||
Файл | Образец | Площадь | Высота | Концент рация |
Площадь | Наклон | Отсекаемый отрезок на оси | |
Feb16B02 | 1-ый впрыск | 0,153 | 10671 | 530,1 | 0,153 | 10672,1 | 70168,8628 | -96,3653395 |
Feb16B03 | 2-ой впрыск | 10673,2 | 533,1 | 0,2044 | 14180,7 | |||
Feb16B04 | 1-ый впрыск | 0,2044 | 14169,7 | 708,2 | 0,2555 | 17864,6 | ||
Feb16B05 | 2-ой впрыск | 14191,7 | 712,4 | |||||
Feb16B06 | 1-ый впрыск | 0,2555 | 17870,3 | 893,3 | ||||
Feb16B07 | 2-ой впрыск | 17858,9 | 895,6 |
Аналогичные добавки были сделаны при использовании 100% подвижной фазы. Линейность в случае этих образцов продемонстрирована ниже в таблице 6. В этом случае по оси x отложены мг/мл флутиказона пропионата.
Таблица 6 Линейность при использовании подвижной фазы в качестве разбавителя |
||||||||
Файл | Образец | Площадь | Высота | Концент- рация |
Площадь | Наклон | Отсекаемый отрезок на оси | |
FEB16B16 | 1-ый впрыск | 0,153 | 10637,5 | 560,2 | 0,153 | 10639,65 | 71627 | -330,332 |
FEB16B17 | 2-ой впрыск | 10641,8 | 561,8 | 0,2044 | 14288,15 | |||
FEB16B18 | 1-ый впрыск | 0,2044 | 14290,7 | 754,5 | 0,2555 | 17981,5 | ||
FEB16B19 | 2-ой впрыск | 14285,6 | 752,8 | |||||
FEB16B20 | 1-ый впрыск | 0,2555 | 17980,4 | 947,6 | ||||
FEB16B21 | 2-ой впрыск | 17982,6 | 948,2 |
Хроматограммы приведенных выше образцов при одних и тех же концентрациях среды и разбавленных образцов накладывали друг на друга и обнаруживали идентичные формы и высоты пиков для флутиказона пропионата и для примесей B, C и D.
Воспроизводимость
Воспроизводимость оценивали путем впрыскивания 10 раз образца 0,2 мг/мл, который приготавливали из образца суспензии. Результаты приведены ниже в таблице 7.
Таблица 7 Воспроизводимость |
|||
Файл | RT | Площадь | Высота |
Feb15B01 | 14,626 | 14017,6 | 650,2 |
Feb15B02 | 14,631 | 14004,5 | 654,5 |
Feb15C00 | 14,604 | 13975,8 | 655,5 |
Feb15C01 | 14,588 | 13971,5 | 656,93 |
Feb15C02 | 14,59 | 13962,4 | 658,2 |
Feb15C03 | 14,579 | 13955 | 658,4 |
Feb15C04 | 14,569 | 13941,7 | 660,3 |
Feb15C05 | 14,566 | 13931,7 | 662 |
Feb15C06 | 14,568 | 13935,4 | 665,4 |
Feb15C07 | 14,559 | 13935,4 | 664,6 |
Среднее | 14,6 | 13963,1 | 658,6 |
Стандартное отклонение | 0,0 | 29,7 | 4,7 |
Относительное стандартное отклонение | 0,2 | 0,2 | 0,7 |
RT - время удерживания |
Требуемая величина относительного стандартного отклонения (RSD) для оценки воспроизводимости составляет <1,0%. Все полученные значения хорошо укладываются в этот диапазон.
Точность
Точность метода при трех 3 уровнях с новым препаратом образца оценивали путем введения известного количества флутиказона пропионата приблизительно в 2 грамма среды и сравнения рассчитанных значений с фактическими результатами. В таблице 8 ниже показаны данные по определению введенных количеств флутиказона пропионата при использовании калибровочной кривой, приведенной в таблице 5.
Таблица 8 Вводимые образцы |
|||||
Образец | Площадь | Средняя площадь | Рассчитанное значение | Фактическое значение | Совпадение |
360 | 12618,4 | 12617,2 | 0,181 | 0,184 | 98,5 |
12616 | |||||
420 | 14803,7 | 14803,6 | 0,212 | 0,215 | 98,9 |
14803,5 | |||||
480 | 17063 | 17059,8 | 0,244 | 0,245 | 99,7 |
17056,6 |
Критерий допустимости в этом случае представляет собой определение от 99 до 101% введенных количеств флутиказона пропионата. В этом случае существует высокая корреляция между фактическими и рассчитанными значениями.
Уровень количественного определения (LOD) и нижний предел количественного определения (LLOQ)
При анализе холостой пробы этим методом, шум составляет приблизительно 0,1 единицы оптической плотности, что совпадает с вычислениями LOD и LLOQ в разделе A описания примеров. LLOQ и LOD должны составлять 10X и 3X этой высоты, соответственно. Так как высоты пиков очень похожи, как в случае присутствия, так и отсутствия среды, величины LOD и LLOQ получали для тех же диапазонов концентраций, что и в разделе A описания примеров, но в этом случае добавляемые концентрации готовили в подвижной фазе, вводя в 2 грамма среды и разбавляя до 10 мл с помощью подвижной фазы до концентраций LOD и LLOQ. Образцы впрыскивали 2X, и средние результаты приведены ниже. Образец 511 нанограмм/мл давал отношение воспроизводимая площадь/высота 31,4/1,7 (LLOQ). Для LOD, образец 153,3 нанограмм/мл давал отношение площадь/высота 8,1/0,44. Величины высот, как в случае LLOQ, так и в случае LOD, являются приблизительными, так как их рассчитывали на основе измеренного шума.
B. Определение растворимости флутиказона пропионата
Растворимость флутиказона пропионата приведена в таблице 9. Конкретная композиция фазы I зависит от растворимости лекарственного средства в этой фазе. Растворимость флутиказона пропионата в растворителях и вспомогательных веществах, одобренных Управлением по продовольствию и лекарствам США, определяли путем растворения 10 мг лекарственного средства в каждом растворителе, интенсивно перемешивая и приводя в состояние равновесия в течение ночи при 25 градусов Цельсия. Суспензию центрифугировали и 10000 об/мин, и надосадочную жидкость анализировали методом ВЭЖХ с обращенной фазой при 239 нм. Оценивали растворимость и совместимость флутиказона пропионата в каждом из растворителей.
Таблица 9 Растворимость флутиказона пропионата |
|
Растворитель | Растворимость (мг/мл) |
Этанол | 4,4462 |
Полиэтиленгликоль (PEG 400) | 4,3310 |
Глицерин | 0,1441 |
Пропиленгликоль | 0,7635 |
Phosal 50 PG | 0,4261 |
Phosal 53 MCT | 0,4000 |
Phosal 50 PG | 0,6601 |
Полисорбат 60 | 4,9099 |
Полисорбат 80 | 4,6556 |
Метиленхлорид | 9,2472 |
Полисорбат 20 | 7,0573 |
Span 80 | 0,0521 |
Span 20 | 0,0469 |
Полипропиленгликоль (PPG) | 2,2269 |
н-Октанол | 0,0873 |
Кукурузное масло | 0,0069 |
Касторовое масло | 0,0180 |
Минеральное масло | 0,0000 |
Олеиновая кислота | 0,0136 |
PEG 200 | 4,2060 |
Фосфатный буфер pH=7 | 0,0095 |
Ацетон | 62,976 |
Декстроза 5% | 0,0053 |
Вода | 0,00014 |
C. Получение нанокристаллов путем кристаллизации в антирастворителе при обработке ультразвуком (первая стадия процесса)
Процесс показан на фигуре 3 без стадии очистки. В случае флутиказона пропионата, лекарственное средство растворяли в следующей композиции: флутиказона пропионат (0,45%), Tween 80 (7,44%), PEG 400 (23%), полипропиленгликоль 400 (69,11%). Эта композиция являлась фазой I. Растворимость флутиказона пропионата максимизировали в каждом из этих растворителей. Данные таблицы 9 использовали для приготовления композиции фазы I. Конечная композиция (после добавления фазы I к фазе II) содержала лекарственное средство при 0,1% по массе и вспомогательные вещества при концентрациях, одобренных для офтальмических лекарственных препаратов.
Фазу I и фазу II обе стерильно фильтровали через поливинилиденфторидные фильтры с размером пор 0,22 микрона перед смешением. В эксперименте, в котором исследовали кинетику связывания лекарственного средства флутиказона пропионата в фазе I с фильтром, было обнаружено, что происходит небольшое связывание флутиказона пропионата с поливинилиденфторидным фильтром или такое связывание полностью отсутствует.
Стерильную фазу I добавляли по каплям в стерильную непрерывную фазу (раствор фазы II) при обработке ультразвуком. 4,3 г фазы I добавляли по каплям к 15,76 г фазы II. Обработку ультразвуком осуществляли с помощью прибора Sonic Rupture 400 (фирмы Omni International, Inc.). Условия обработки ультразвуком были следующие: (a) размер наконечника (12,7 мм), температура 2-4°C, выходная мощность 10 ватт, продолжительность: 1,5 минуты, объем партии составлял 20 мл. Обработку проводили в химическом стакане объемом 50 мл. Скорость, при которой фазу I добавляли к фазе II, обуславливала размер частиц образующихся кристаллов. Для партии объемом 20 мл, скорость, при которой фазу I добавляли к фазе II, составляла 2,15 мл/мин.
Конкретная композиция фазы II должна быть очень точно приготовлена, так как компоненты этой фазы действуют в качестве стабилизирующей фазы для капель в процессе образования нанокристаллов. Эффективность стабилизатора зависит от молекулярной массы и химической структуры стабилизирующего полимера, его адгезии к поверхности лекарственного средства и его способности понижать поверхностную энергию нанокристаллов. Кроме того, по-видимому, концентрация полимера в непрерывной фазе влияет на размер частиц суспензии. Функция стабилизирующей фазы заключается также в том, чтобы предотвращать коалесценции капель перед образованием наночастиц. Для приготовления 0,1% флутиказона пропионата, конечная композиция фазы II содержала 0,013% бензалкония хлорида, 0,25% метилцеллюлозы и 99,7% воды. Для флутиказона пропионата, суспензия, получаемая в конце стадии 1, содержит вспомогательные вещества в регламентированных количествах, одобренных Управлением по продовольствию и лекарствам США для офтальмических лекарственных препаратов. Суспензия наночастиц 0,1% флутиказона пропионата содержит 0,1% лекарственного средства, 3,23% Tween 80, 4,97% PEG 400, 14,95% PPG 400, 0,010% бензалкония хлорида, 0,38% метилцеллюлозы и соответствующее количество очищенной воды. Размер частиц на этой стадии находится в диапазоне 400-800 нм. Величина pH составляла 5,8 и осмоляльность равнялась 546 миллиосмоль/кг.
Для лечения блефарита, может быть предложен гиперосмоляльный раствор, хотя изотоничность суспензии также является желательной, так как местом нанесения является внутренняя поверхность века и поверхность глаза.
При концентрации лекарственного средства 0,06%, композиция среды является изотонической (316 миллиосмоль/кг). При этой концентрации лекарственного средства, соответствующие концентрации вспомогательных веществ в непрерывной фазе составляют 2,57% Tween 80, 2,99% PEG 400, 8,97% PPG 400, 0,010% бензалкония хлорида и соответствующее количество очищенной воды. Величина pH этого раствора составляет 6,5. Для доведения величины pH до нейтрального значения pH может быть добавлен NaOH. Все это затем может быть разбавлено до более низких концентраций нанокристаллов флутиказона пропионата, суспендированных в среде. В таблице 10 представлены составы флутиказона пропионата, приготовленные с концентрациями 0,06%-0,001%.
Таблица 10 Концентрации 0-0,06% флутиказона пропионата |
|||||
Концентрация флутиказона пропионата (%) |
Концентрация флутиказона пропионата (мг/мл) | Среда | Осмоляльность (миллиосмоль/кг) | pH | Размер частиц (микроны) |
0,06 | 0,6 | PEG 400 (2,99%), PPG 400 (8,97%), Tween 80 (2,57%), бензалкония хлорид (0,011%), метилцеллюлоза (0,2%), вода (соответствующее количество), NaOH (корректировка pH) |
316 | 7,01 | 1,09 |
0,01 | 0,1 | 310 | 7,02 | 1,08 | |
0,001 | 0,01 | 305 | 7,01 | раствор | |
0 | 0 | 306 | 7,00 | раствор |
Растворы удовлетворяют офтальмическим критериям в отношении pH, композиции вспомогательных веществ и осмоляльности. Составы при концентрациях более чем 0,06% имеют значения осмоляльности >350 миллиосмоль/кг. Одной из проблем с этим составом является "созревание Оствальда", или рост размера частиц. Рост размера частиц наблюдается при растворении флутиказона пропионата. Вспомогательные вещества, присутствующие в составе, растворяют некоторую часть лекарственного средства в непрерывной фазе. Это приводит к нестабильности частиц при длительном хранении.
a. Влияние полимерной композиции фазы II на исходный размер частиц
Композиция фазы II является очень важным моментом, и любой специалист в этой области техники не способен ее предсказать. Стадия образования частиц представляет собой совместное действие двух противоположных процессов дисперсии и коалесценции капель перед осаждением. Кроме того, необходимо, чтобы свойства лекарственного средства были совместимы со свойствами полимера, стабилизирующего частицы.
Как показано на фигуре 5, использование гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, поверхностно-активных веществ Pluronic и их смесей позволяло получать частицы со средним диаметром более чем 1 микрон. Было очевидно, что комбинация 2% Tween 20 и 0,5% карбоксиметилцеллюлозы в воде в качестве растворителя фазы II позволяла получать более мелкие частицы (0,4-0,6 микрон). Эти частицы, однако, увеличивались во времени до размера 1,2 микрона. Использование высоковязких полимеров, таких как ксантановая камедь при концентрации 0,5%, приводило к образованию очень крупных частиц (>20 микрон).
Фаза III (комбинация фазы I + фазы II): Комбинация 0,12% бензалкония хлорида/0,25% метилцеллюлозы (15 сантипуаз)/вода в фазе II, по-видимому, является композицией, с помощью которой можно воспроизводимо получать самые маленькие по размеру частицы (400-600 нм, 15 партий). Комбинация фазы I и фазы II является фазой III, в которой образуются нанокристаллы при обработке ультразвуком.
Эта композиция фазы III была также химически стабильна в течение более чем 4 недель при 40°C. Эта комбинация полимеров также поддерживает исходный размер частиц в течение 5-14 дней.
b. Размер частиц в партиях, получаемых нисходящими методами
Проводили сравнение частиц, получаемых нисходящими методами, такими как микропсевдоожижение, размол на струйной мельнице, обработка ультразвуком (мокрое измельчение) и гомогенизация. Как показано на фигуре 6, партии, получаемые этими методами, характеризовались частицами, размер которых был более чем 2 микрона. Некоторые из частиц имели размер 8 микрон. Под микроскопом частицы выглядели поврежденными и похожими на осколки.
c. Влияние pH фазы II на исходный размер частиц
Очевидно, что значение pH очень сильно влияет на исходный размер частиц, как это показано на фигуре 7. Когда величину pH фазы II сдвигали в сторону pH 7-7,2 с помощью фосфатного буфера при концентрации 0,1% по массе, исходный размер частиц неизменно составлял большую величину (1,0-1,3 микрона). Когда величину pH сдвигали влево от нейтрального значения, размер частиц неизменно составлял 500-800 нм. На фигуре 7 приведены средние размеры частиц партий, которые получали при нейтральном значении pH и которые получали при отклонении от нейтрального значения pH. Величина pH при отклонении от нейтрального значения составляла 5,5 для партий (n=3) с концентрацией 0,1% флутиказона пропионата и 6,5 для партий (n=3) с концентрацией 0,06% флутиказона пропионата. Любой специалист в этой области техники не смог бы спрогнозировать и предсказать это влияние pH на размер частиц.
d. Влияние молекулярной массы стерически стабилизирующего полимера в фазе II на размер частиц
Молекулярная масса стерически стабилизирующего полимера в фазе II значительно влияет на размер частиц нанокристаллов, как это показано на фигуре 8. Например, использование гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) при 4000 сантипуазах неизменно дает частицы, которые значительно крупнее, чем частицы, получаемые при использовании гидроксипропилметилцеллюлозы при 45 сантипуазах.
e. Влияние pH на стабильность размеров частиц
Стабильность нанокристаллов регулируется с помощью pH фазы III, которая образуется путем комбинации фазы I и фазы II. Партию нанокристаллов массой в 20 граммов получали при pH 5,5 и испытывали на стабильность при 25°C. Другую партию массой 20 граммов получали при pH 7,5, и определяли стабильность при 25°C в течение 30 дней. Неожиданно, частицы, полученные при рН 7,5, быстро увеличивались до среднего размера частиц более чем 1 микрон. См. фигуру 9. Это явление проверяли для партий массой 50 граммов.
f. Конечная композиция получаемой фазы III (фаза I + фаза II)
Композиция фазы III представляет собой 0,1% флутиказона пропионата, 1,63% Tween 80, 5% PEG 400, 15% PPG 400, 0,01% бензалкония хлорида, 0,2% метилцеллюлозы и 77,95% воды. Величина pH этой фазы составляет 5,5.
g. Очистка нанокристаллов флутиказона пропионата
Нанокристаллы флутиказона пропионата очищали путем замены непрерывной фазы, либо с помощью проточной фильтрации вдоль потока, либо с помощью фильтрации через половолоконный картридж. Для фильтрации используют мембрану с большой пропускной способностью. Для этой цели подходят такие фильтры, как поливинилиденфторидные, полиэфирсульфоновые, с диаметром пор 0,22 микрона или менее. Для этой цели может быть использовано устройство с тангенциальным потоком фирмы Millipore (система Pellicon XL 50).
Для партии объемом 250 г, суспензию нанокристаллов (фазу III) выливали в резервуар емкостью 500 мл при скорости насоса 3 и при давлении, никогда не превышающем 30 фунтов на квадратный дюйм (0,207 МПа). Когда наносуспензию промывали вплоть до 10 мл, добавляли промывную жидкость. Промывная жидкость представляла собой 0,1% tween 80, которую вводили в резервуар при 30°C. Промывную жидкость заменяли дважды для обеспечения полной замены буфера. Концентрат затем анализировали на содержание лекарственного средства. На основе результатов анализа, для достижения требуемой концентрации корректировали объем раствора. Кроме того, для получения осмоляльной композиции добавляли метилцеллюлозу, хлорид натрия и фосфат.
Как показано на фигуре 10, нанокристаллы очищенного флутиказона пропионата не обнаруживают никакой агломерации в течение времени.
ПРИМЕР 2: ПРИМЕР СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НАНОКРИСТАЛЛОВ
Способ получения очищенных, стабильных, стерильных нанокристаллов флутиказона пропионата с размером в диапазоне 400-600 нм включает:
in situ стадию кристаллизации, на которой стерильный раствор фазы I флутиказона пропионата в PEG 400, PPG 400 и Tween80 смешивают при обработке ультразвуком при объемной скорости 1-1,4 мл/мин со стерильным раствором фазы II, включающим метилцеллюлозу с вязкостью 15 сантипуаз - 45 сантипуаз, бензалкония хлорид и очищенную воду, при соотношении 0,2-1 и величине pH 5-6 с получением стерильной суспензии фазы III; и
стадию нормализации, на которой нанокристаллы флутиказона пропионата в фазе III выдерживают в емкости для хранения при температуре 25-40 градусов Цельсия в течение времени от 30 минут до 24 часов; и
стадию очистки, на которой нанокристаллы флутиказона пропионата промывают с помощью обменной фильтрации через мембрану с размером пор 0,1-0,22 микрон стерильным водным раствором, включающим 0,1-0,5% Tween 80; и
стадию концентрирования, на которой нанокристаллы флутиказона пропионата концентрируют до содержания 0,0001%-10%; и
стадию получения конечного состава, на которой добавляют в стерильной форме дополнительные вспомогательные вещества для удовлетворения критериев Управления по продовольствию и лекарствам США и требований к свойствам полученного лекарственного средства в отношении осмоляльности, pH, вязкости, биосовместимости и проницаемости, считаемых соответствующими для конкретного продукта и медицинского назначения.
ПРИМЕР 3: СПОСОБ ПЕРИОДИЧЕСКОГО ПОЛУЧЕНИЯ НАНОКРИСТАЛЛОВ
Описываемый в этом примере способ применяли для получения кристаллов флутиказона пропионата с размером 400-600 нм. Оптимизация размера частиц, используемая в этом способе, зависит от композиции фазы I и II, выделяемой энергии при ультразвуковой обработке, объемной скорости фазы I, температуры фазы I и II. Объемная скорость фазы I для всех партий (20-2000 г) составляла 1,43 мл/мин.
Композиция фазы I: флутиказона пропионат: 0,45% по массе; Tween 80: 7,67% по массе; PEG 400: 23,18% по массе, PPG 400 (PPG=полипропиленгликоль): 68,70% по массе. Композиция фазы II: бензалкония хлорид: 0,020% по массе, метилцеллюлоза 15 сантипуаз 0,40% по массе, вода (требуемое количество до 100%). Композиция дисперсии фазы III: флутиказона пропионат: 0,225% по массе, Tween 80: 3,796% по массе, PEG 400: 11,577% по массе, PPG 400: 34,41% по массе, бензалкония хлорид 0,01%, метилцеллюлоза (MC 15 сантипуаз): 0,2% по массе, вода (требуемое количество до 100%). Объемное отношение фазы I к фазе II составляла 1:1 для этого периодического процесса.
Температура каждой фазы I и II составляла 0-1°C (суспензия воды со льдом). Выделяемая энергия при ультразвуковой обработке составляла 25% при использовании зонда ¾" и ультразвукового аппарата Omni Cellruptor. Величина pH фазы II составляла 5,5. Более высокое значение pH приводило к образованию более крупных кристаллов. Кроме того, было отмечено, что при значениях pH<5 размер частиц составлял 150-220 нм, но при более низких значениях pH лекарственное средство начинала разлагаться.
Так же как в случае примера 1, было обнаружено, что размер кристаллов флутиказона пропионата можно регулировать путем выбора соответствующих стабилизаторов и значений pH раствора фазы II. См., например, фигуры 7 и 8.
Размер частиц в диапазоне 400-600 нм достигался при более низких температурах (фигура 11). Частицы, полученные при комнатной температуре, были крупными и агрегированными, что указывало на мягкие аморфные области.
После получения кристаллов флутиказона пропионата ультразвуковой кристаллизацией, дисперсию (фазу III) нормализовали при 25°C. Частицы приобретали устойчивые размеры, по меньшей мере, после 8 часов нормализации (фигуры 12 и 13). На этой стадии нормализации размер частиц неожиданно уменьшался. Как показано на фигурах 12 и 13, равновесный размер частиц выходит на горизонтальный участок через 8 часов и отсутствует статистическое различие между различными температурами нормализации, то есть, 4°C, 25°C и 40°C. Кроме того, эффект нормализации имеет место для флутиказона пропионата при концентрациях от 0,1% до 10%.
Кристаллы, полученные упомянутым выше способом, подвергали очистке, либо путем проточной фильтрации вдоль потока, либо путем непрерывного центрифугирования. Лабораторное устройство для фильтрации Pellicon XL50 использовали для разработки условий фильтрации. Целью этой стадии была очистка кристаллов, полученных на предыдущих стадиях. На фигурах 14 и 15 показано, что потери лекарственного средства при использовании поливинилиденфторидных фильтров с размером пор 0,1 микрон были минимальными. Очистку центрифугированием проводили путем замены жидкости на раствор 0,1% по массе.
Конечная композиция содержала флутиказона пропионата 0,0001-10% по массе, метилцеллюлозы 0,2% по массе (4000 сантипуаз), бензалкония хлорида 0,01% и воду (соответствующее количество). Конечный состав является универсальным в том смысле, что к нему, в зависимости от предполагаемого дальнейшего применения, могут быть добавлены дополнительные вспомогательные вещества.
ПРИМЕР 4: ДИСПЕРГИРУЕМОСТЬ НАНОКРИСТАЛЛОВ, ПОЛУЧЕННЫХ В ПЕРИОДИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ
Было отмечено, что конечные композиции или составы флутиказона пропионата, полученные в примере 3, оставались в диспергированном состоянии в течение, по меньшей мере, 8 часов. В частности, 5 мл наносуспензии помещали в стеклянные флаконы с завинчивающимися крышками объемом 10 мл, каждый из которых содержал наносуспензию 0,1% флутиказона пропионата в конечной композиции. Каждый флакон встряхивали 10 раз путем переворачивания сверху вниз для хорошего диспергирования образца. После встряхивания, каждый флакон хранили при 25°C и отбирали пробу в динамике по времени до 24 часов.
Каждую пробу образца повторно диспергировали через 24 часа и повторно отбирали пробу (показано голубыми стрелками на фигурах 16 и 17). Отбор проб осуществляли путем взятия 0,5 мл образца из середины слоя состава. Образцы анализировали методом ВЭЖХ. Как показано на фигурах 16 и 17, конечные составы оставались диспергированными, по меньшей мере, до 8 часов и повторно хорошо диспергировались при встряхивании. Кроме того, повторное диспергирование проходило хорошо при всех концентрациях флутиказона пропионата 0,005%-10%, и повторная диспергируемость воспроизводилась для партий различных объемов (20 г - 2000 г). При всех концентрациях диспергирование сохранялось более чем на 80% через 24 часа при комнатной температуре. При всех концентрациях достигалось повторное диспергирование путем встряхивания флакона, доказательством которого было образование флоккулированной устойчивой суспензии. Был сделан вывод, что более высокие концентрации не приводят к более высокой скорости расслоения.
ПРИМЕР 5: СТАБИЛЬНОСТЬ НАНОКРИСТАЛЛОВ, ПОЛУЧЕННЫХ В ПЕРИОДИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ
Было отмечено, что конечные композиции или составы флутиказона пропионата являются стабильными при всех испытуемых концентрациях, то есть, 0,005%, 0,01%, 0,1% и 10%. Образцы помещали в камеры для исследования стабильности при температурах 4°C, 25°C, 40°C. Стабильность на моменты времени: T=0 дней, T=1 неделя, T=2 недели, T=4 недели.
Анализ методом ВЭЖХ показал: 99-101% для 4°C, 25°C и 106% для 40°C. Не было изменений для примесей B, C и D в образцах, испытуемых от T=0 дней. Величина pH (6,5-6,8) испытуемых составов не изменялась от T=0 дней. Кроме того, размер частиц флутиказона пропионата (505-620 нм) также не изменялся от T=0 дней.
ПРИМЕР 6: ОДНОРОДНОСТЬ НАНОКРИСТАЛЛОВ КОМПОЗИЦИИ
Новый суспензионный состав флутиказона пропионата (FP), содержащий хлорид натрия, фосфат, метилцеллюлозу, tween 80, бензалкония хлорид и воду, подвергали испытанию на однородность в течение времени путем отбора пробы из верхней части, середины и нижней части раствора суспензии. Цель заключалась в определении продолжительности времени, в течение которого частицы суспензии оставались в одинаковой степени распределенными в растворе после встряхивания.
Приблизительно 20 мл суспензии 0,07% флутиказона пропионата помещали во флакон и встряхивали 10 раз путем переворачивания сверху вниз для суспендирования частиц флутиказона пропионата. Пробы объемом 200 мкл отбирали в верхней части, середине и нижней части раствора суспензии в моменты времени 0, 0,5, 1, 3, 6,5 и 23 часа. Все образцы анализировали методов ВЭЖХ, используя калибровочную кривую. Образцы помещали непосредственно во флакон для ВЭЖХ и разбавляли с помощью 800 мкл разбавителя (75/25 ацетонитрил/вода). Массы 200 мкл образца и 800 мкл разбавителя регистрировали и использовали при окончательном расчете количества флутиказона пропионата в каждом образце.
Результаты показали, что существует небольшое различие или оно полностью отсутствует между образцами, взятыми из верхней части, середины и нижней части раствора суспензии в первые 6,5 часов. Однако через 23 часа, визуально отмечалось расслаивание, что подтверждалось результатами ВЭЖХ.
На основе описанного выше разбавления, был выбран диапазон для калибровки из трех точек от 0,056 до 0,45 мг/мл. См. таблицу 11 ниже. Готовили три стандартных раствора флутиказона пропионата из исходного стандарта 0,5787 мг/мл.
Таблица 11 Приготовление стандартных растворов |
||||
Концентрация (мг/г) |
Масса исходного раствора (г) | Масса среды (200 мкл) (г) | Масса разбавителя (г) | Суммарная масса образца (г) |
0,05645 | 0,0822 | 0,1780 | 0,5825 | 0,8427 |
0,2813 | 0,4121 | 0,1891 | 0,2467 | 0,8479 |
0,4506 | 0,6579 | 0,1870 | 0 | 0,8449 |
Калибровочную кривую получали, используя три известных концентрации описанного выше исходного раствора и 200 мкл холостой среды для корректировки любых матричных воздействий, которые среда может оказывать на стандарты.
Расчет концентраций основывался на формуле:
(Масса исходного раствора)×(Стандартный раствор)/(Суммарная масса образца).
Данные по калибровочной кривой приведены ниже в таблице 12. Все стандарты выражены в мг флутиказона пропионата на граммы раствора.
Таблица 12 Данные калибровочной кривой флутиказона пропионата |
|||||
# впрыскиваний |
Стандартная концентрация (мг/г) |
Расчет площади | Средняя площадь (впрыскивание 1, впрыскивание 2) |
Наклон | Отсекаемый на оси отрезок |
1 | 0,05645 | 3731,8 | 3729,45 | 65428,92758 | 37,85164626 |
2 | 3727,1 | ||||
1 | 0,2813 | 18448 | 18447,35 | ||
2 | 18446,7 | ||||
1 | 0,4506 | 29517,1 | 29517,65 | ||
2 | 29518,2 | ||||
Совпадение данных: R2=1 |
Используя калибровочную кривую в таблице 12, анализировали образцы, взятые в различные моменты времени, используя наклон и отсекаемый на оси отрезок. В таблице 13 ниже приведены данные, полученные при анализе образцов, взятых в различные моменты времени.
Таблица 13 Анализ образцов, взятых в различные моменты времени |
||||||
Образец (час) |
Площадь (ВЭЖХ) |
Концентрация (мг/г) образца для ВЭЖХ |
Масса образца (г) для ВЭЖХ | Масса флутиказона пропионата в образце для ВЭЖХ (мг) |
Масса 200 мкл слоя (г) | Концентрация слоя (мг/г) |
0 ч - Верх | 9310,8 | 0,1417 | 0,8393 | 0,119 | 0,1779 | 0,6686 |
0 ч - Середина | 9842,3 | 0,1498 | 0,8574 | 0,128 | 0,1927 | 0,6667 |
0 ч - Низ | 10312,2 | 0,1570 | 0,8649 | 0,136 | 0,2007 | 0,6767 |
0,5 ч - Верх | 9233,2 | 0,1405 | 0,8397 | 0,118 | 0,1764 | 0,6690 |
0,5 ч - Середина | 10364,8 | 0,1578 | 0,8659 | 0,137 | 0,2054 | 0,6654 |
0,5 ч - Низ | 10324,1 | 0,1572 | 0,8653 | 0,136 | 0,2015 | 0,6751 |
1 ч - Верх | 9142,1 | 0,1391 | 0,8329 | 0,116 | 0,1736 | 0,6676 |
1 ч - Середина | 10089,1 | 0,1536 | 0,8611 | 0,132 | 0,2002 | 0,6608 |
1 ч - Низ | 10883,2 | 0,1658 | 0,877 | 0,145 | 0,2163 | 0,6721 |
3 ч - Верх | 9268,7 | 0,1411 | 0,8397 | 0,118 | 0,1787 | 0,6629 |
3 ч - Середина | 9454,8 | 0,1439 | 0,8471 | 0,122 | 0,1874 | 0,6506 |
3 ч - Низ | 10351,5 | 0,1576 | 0,875 | 0,138 | 0,2136 | 0,6457 |
6,5 ч - Верх | 9588,2 | 0,1460 | 0,8504 | 0,124 | 0,1879 | 0,6606 |
6,5 ч - Середина | 9555,9 | 0,1455 | 0,8553 | 0,124 | 0,1935 | 0,6430 |
6,5 ч - Низ | 10128,3 | 0,1542 | 0,8665 | 0,134 | 0,2051 | 0,6515 |
23 ч - Верх | 2479,1 | 0,0373 | 0,8478 | 0,032 | 0,1868 | 0,1693 |
23 ч - Середина | 4041,1 | 0,0612 | 0,8507 | 0,052 | 0,1859 | 0,2800 |
23 ч - Низ | 27409,7 | 0,4183 | 0,867 | 0,363 | 0,2034 | 1,7832 |
Данные были также представлены в графическом виде в течение всего диапазона моментов времени и показаны на фигуре 18.
ПРИМЕР 7: НЕПРЕРЫВНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОКРИСТАЛЛОВ
Наносуспензии флутиказона пропионата с размером частиц в диапазоне 400-600 нм также получали, используя схему с непрерывным процессом.
Наносуспензии флутиказона пропионата получали, используя проточный реактор, показанный на фигуре 19. Как показано на технологической схеме, приведенной на фигуре 4, в проточный реактор загружали отмеренное количество фазы I и фазы II.
Размер частиц этих наносуспензий измеряли с помощью системы Malvern Zetasizer S90. Оба раствора фазы I и фазы II, которые использовали для приготовления наносуспензий, закачивали непрерывно в ультразвуковую установку проточного типа. Получали 25 партий образцов при различных условиях. Изучали влияние объемных скоростей обеих фаз, температуры нормализации фазы III и амплитуды ультразвуковой установки на размер частиц. Кроме того, также применимы большое количество аспектов "переменных параметров периодического процесса", описанных в примерах 1 и 3, таких как температура смешения фаз, тип и вязкость/молекулярная масса целлюлозного стабилизатора в фазе II, pH фазы II и температура и время нормализации.
Материалы и оборудование:
(A) Исходные ингредиенты приведены в таблице 14 ниже.
(B) Система для измерения размера частиц Malvern Nanosizer S90.
(C) Проточный реактор.
(D) Ультразвуковой зонд, размер 25 мм. С удлинителем зонда 1".
(E) Насос I (NE-9000, фирмы New Era Pump Systems Inc.).
(F) Насос II (консольный привод, фирмы Cole-Palmer).
Таблица 14 | |
Вспомогательные вещества/лекарственное средство | Фирма-производитель |
Флутиказон | Hovione |
Метилцеллюлоза (15 сантипуаз) | ShinEtsu |
Бензалкония хлорид (BKC) | Sigma-Aldrich |
Полипропиленгликоль 400 | Alfa Aesar |
Полиэтиленгликоль 400 | Spectrum Chemical |
Tween 80 | Spectrum Chemical |
Оба раствора фазы I и фазы II приготавливали заранее, перед тем как их закачивали в проточную систему при соотношении 1:1. Подробности приготовления и композиции обеих фаз описаны ниже для партии объемом 500 г в качестве примера.
Приготовление фазы I (объем партии 500 г)
2,28 г флутиказона пропионата постепенно добавляли в раствор 38,34 г tween 80, 116 г PEG 400 и 344 г PPG 400. Раствор всех компонентов интенсивно перемешивали и обрабатывали ультразвуком, используя стандартную обработку ультразвуком в водяной бане, до тех пор, пока все твердые вещества не переходили в раствор.
(граммы) | (%) | |
Флутиказона пропионат | 2,282 | 0,46 |
Tween 80 | 38,337 | 7,66 |
PEG 400 | 115,994 | 23,17 |
PPG 400 | 343,987 | 68,71 |
Приготовление фазы II (объем партии 500 г)
1 г 10% раствора бензалкония хлорида добавляли в 299 г воды и 200 г 1% смеси метилцеллюлозы (15 сантипуаз). Смесь интенсивно перемешивали. Композиция фазы II была следующей: бензалкония хлорид 0,020%, метилцеллюлоза 15 сантипуаз 0,4%, вода 99,58%.
Условия смешения фазы I и фазы II (500 г каждой фазы; суммарно 1000 г фаза III)
Условия для стадии смешения приведены ниже:
Температура смеси фазы I и фазы II: 0-5°C.
Размер наконечника ультразвуковой установки: 25 мм в диаметре.
Амплитуда ультразвуковой установки: 25-75% (в зависимости от конкретного эксперимента).
Объемная скорость фазы I: 12-700 мл/мин (в зависимости от конкретного эксперимента).
Объемная скорость фазы II: 12-700 мл/мин.
Температура холодильника: 0°C - -10°C.
Охлаждающий воздух: давление 5 фунтов на квадратный дюйм.
Продолжительность эксперимента: 2-8 мин.
Методы смешения (объем партии 500 г для каждой фазы)
250 г фазы II загружали в ультразвуковую установку. Затем включали холодильник (0°C - -10°C) и охлаждающий воздух (давление 5 фунтов на квадратный дюйм). 500 г фазы I добавляли в химический стакан объемом 1000 мл, который был установлен в бане со смесью лед/вода. Оставшиеся 250 г фазы II добавляли в другой химический стакан объемом 1000 мл, который был установлен в бане со смесью лед/вода. Температура каждой фазы стабилизировалась в течение, по меньшей мере, 30 минут. Объемные скорости подачи каждой из двух фаз составляли 12-700 мл/мин. Затем включали ультразвуковую установку и корректировали амплитуду. Включали насосы. Как только фазы были закачены, останавливали обработку ультразвуком, выключали насосы и генератор сжатого воздуха.
25 партий образцов приготавливали при различных условиях. Большинство партий имели максимальный средний размер частиц меньше 1 микрона, за исключением трех партий, которые были приготовлены при относительно высоких объемных скоростях (например, 700 мл/мин для каждой фазы и 250 мл/мин для каждой фазы).
Влияние объемных скоростей обеих фаз на размер частиц
Обе фазы закачивали при одной и той же фактической объемной скорости (отношение фаза I: фаза II составляла 1). Строили графическую зависимость размера частиц (изображенного квадратными точками на фигуре 20) от конечных объемных скоростей (изображенных вертикальными диаграммами на фигуре 20) фазы III, которая приведена на фигуре 20. Три образца, приготовленных при объемной скорости 200 мл/мин, имели самый маленький размер частиц приблизительно 400-600 нм.
Эти эксперименты показали, что нанокристаллы флутиказона пропионата могут быть получены, используя технологическую схему непрерывного процесса, изображенную на фигуре 4. Исследования под микроскопом продемонстрировали пластинчатую морфологию кристаллов. Предварительное исследование стабильности составов, полученных с использованием непрерывного процесса (стабильность в течение 4 недель при 25°C и 40°C), продемонстрировало стабильность размера частиц и их химическую целостность.
В целом, были отмечены тенденции, касающиеся переменных параметров процесса, которые регулируют размер частиц. Регулирование температуры фазы I и фазы II до <2°C приводило к неизменному и надежному получению частиц одинакового размера. Другие переменные представляли собой выделяемую энергию при ультразвуковой обработке и объемные скорости фазы I и фазы II. Очевидно, что объемные скорости представляли собой регулирующую переменную при образовании частиц с размерами, попадающими в однородный диапазон. При данной конструкции зонда ультразвуковой установки, самые высокие объемные скорости, при которых достигался размер частиц в диапазоне 400-600 нм, составляли ~200 мл/мин/закачка или 400 мл/мин для фазы III.
ПРИМЕР 8: ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НАНОКРИСТАЛЛОВ, ПОЛУЧЕННЫХ В ПЕРИОДИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ
Нанокристаллы флутиказона пропионата получали, используя периодический процесс с загрузкой 1000 г, аналогичный процессу, описанному в примерах 1 или 3. Суспензии центрифугировали с получением твердых веществ и сушили в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 часов. Были получены две дополнительные партии (то есть, b и c) с использованием аналогичного процесса.
Гомогенизированные частицы флуказона пропионата получали с помощью гомогенизатора Polytron (фирмы Kinematica) при скорости, установленной на значение 4, в водной дисперсии. Образцы промывали, используя метод центрифугирования, и сушили в вакуумном сушильном шкафу.
Использовали исходный флутиказона пропионат в той форме, в которой он был получен от фирмы-производителя.
Оценка размера частиц
Размер частиц нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, измеряли системой Malvern ZetaSizer S90. Размер частиц партий (b) и (c) измеряли системой Malvern MasterSizer S. Как показано на фигуре 21, нанокристаллы, полученные с помощью периодического процесса, давали узкое распределение кристаллов по размерам в диапазоне 400-600 нм, в то время как исходный материал флутиказона пропионата и гомогенизированный материал флутиказона пропионата имели широкое распределение частиц по размерам (фигуры 21B и 21C, соответственно).
Суспензия кристаллов флутиказона пропионата обладает высокой стабильностью
Нанокристаллы, полученные с помощью периодического процесса, подвергали испытаниям на стабильность, путем оценки, остается ли распределение частиц по размерам в узком диапазоне 400-600 нм. Наночастицы перерабатывали в конечной среде в состав, который содержал 0,1% в отношении веса к объему флутиказона пропионата, 0,90% в отношении веса к объему хлорида натрия, 0,51% в отношении веса к объему метилцеллюлозы (MC 4000 сантипуаз), 0,10% в отношении веса к объему фосфата натрия, 0,20% в отношении веса к объему Tween 80, 0,01% в отношении веса к объему бензалкония хлорида и 98,18% в отношении веса к объему воды. Составы помещали в инкубаторы для исследования стабильности при 25°C и 40°C.
Измеряли размер частиц, pH, осмоляльность образцов и проводили анализ концентрации флутиказона пропионата. Во всех образцах сохранялись неизменными значения pH, осмоляльность, размер частиц и содержание флутиказона пропионата в течение 75 дней при 25°C и 40°C. На фигуре 22 продемонстрирована стабильность размера частиц в течение 75 дней даже при 40°C.
Эти данные позволяют сделать вывод о том, что флутиказона пропионат, полученный с помощью способа изобретения, состоит из кристаллов с высокой кристалличностью и стабильной морфологической микроструктуры, что подтверждается отсутствием роста кристаллов в течение времени (созревания Оствальда).
Растворимость при насыщении и скорость растворения
Растворимость при насыщении флутиказона пропионата измеряли методом ВЭЖХ для нанокристаллов, полученных с помощью периодического процесса изобретения, гомогенизированного флутиказона пропионата и исходного материала флутиказона пропионата. Растворимость при насыщении для всех трех материалов составляла 40-45 мкг/мл. В другом исследовании, скорость растворения нанокристаллов (с диапазоном размеров 400-600 нм) сравнивали с партией, которая содержала суспендированный и микронизированный флутиказона пропионат с диапазоном размеров 1-5 микрон. Сравнительные скорости растворения приведены на фигуре 23.
Чистоту нанокристаллы флутиказона пропионата оценивали и сравнивали с чистотой исходного материала флутиказона пропионата в том виде, в котором он был получен от фирмы-производителя. На фигуре 24A приведена хроматограмма лекарственного вещества флутиказона пропионата (время удерживания: 13,388 минут) и его известных примесей (времена удержания 6,457 минут и 9,720 минут). На фигуре 24B приведена хроматограмма нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса. По сравнению с исходным лекарственным веществом, нанокристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, имели более высокую чистоту, с явным отсутствием примесей с временами удерживания при 6,457 и 9,720 минут. Следует отметить, что масштаб для ВЭЖХ хроматограммы кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, составлял 0-500 миллиединиц оптической плотности по сравнению с 0-1200 миллиединиц оптической плотности для исходного материала. Соответственно, можно сделать вывод, что способ нанокристаллизации и очистки изобретения позволяет получать более чистые нанокристаллы флутиказона пропионата.
Морфология нанокристаллы флутиказона пропионата
На фигурах 25A и B приведены микроизображения в оптическом микроскопе (модель: OMAX, 1600X) высушенных кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, и их сравнивают с микроизображениями в оптическом микроскопе исходного материала флутиказона пропионата. Внешний вид кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью процесса нанокристаллизации, заметно отличается от исходного лекарственного вещества флутиказона пропионат. Как показано на фигуре 25A, нанокристаллы флутиказона пропионата имеют форму стержней с определенно ориентированной геометрией. В отличие от этого, очевидно, что исходный материал флутиказона пропионата не имеет никакой предпочтительной конкретной формы или геометрии.
Внешний вид и морфологию кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, сравнивали с исходным материалом флутиказона пропионата. Микроизображения в растровом микроскопе получали при 10000X увеличении, используя растровый электронный микроскоп Hitachi SEM. Эксперименты проводились на фирме Micro vision, Inc., Chelmsford, MA.
Визуально, разница между кристаллами, полученными с помощью периодического процесса, и другими образцами, является поразительной. Кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, представляли собой похожие на лезвия пластинки или стержни с определенно ориентированной геометрией (фигуры 26A и 26B). В отличие от этого, морфология исходных кристаллов флутиказона пропионата выглядела закругленной, непластинчатой или с изогнутыми краями при сравнении с кристаллами флутиказона пропионата, полученными с помощью периодического процесса (фигура 27 A).
На фигуре 27B показано микроизображения в растровом микроскопе гомогенизированных частиц флутиказона пропионата (нисходящий процесс). Визуально, эти частицы выглядят также как исходный материал.
Термические характеристики
Для измерения термических свойств, брали каждую навеску флутиказона пропионата, приблизительно 10 мг, и помещали в чистый тигель из оксида алюминия. В таблице ниже кратко приводятся условия и параметры для одновременного термического анализа. Образцы представляли собой (a) нанокристаллы флутиказона пропионата и (b) исходный материал флутиказона пропионата. Образцы испытывали при скорости нагрева 10°C/мин, начиная при 30°C и по достижению конечной температуры 350°C. Этот процесс повторяли для каждого образца. Эксперименты проводили на приборе EBATCO, LLC, Eden Prairie, MN.
Таблица 15 Условия и параметры одновременного термического анализа образцов |
|
Образцы | Исходный флутиказона пропионат, кристаллы флутиказона пропионат, полученные с помощью периодического процесса |
Прибор | STA 449 F3-Jupiter |
Тигли | Оксид алюминия (Al2O3) |
Скорость нагрева | 10°C/мин |
Начальная температура | 30°C |
Конечная температура | 350°C |
Продувочный газ | Азот, 20 мл/мин |
Защитная среда | Азот, 30 мл/мин |
Результаты термического анализа приведены для каждого образца в таблице 16 ниже. Температура размягчения вещества, известная также как температура стеклования, была значительно ниже для исходного материала флутиказона пропионата (57,6°C) по сравнению с кристаллами флутиказона пропионата, полученными с помощью периодического процесса. Кроме того, теплота плавления для кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью нового процесса, была значительно выше (54,21 Дж/г), чем для исходного материала флутиказона пропионата (48,44 Дж/г), указывая на то, что первые представляли собой более кристалличный материал, требующий большей энергии для разрыва внутримолекулярных связей, таких как ионные и водородные связи.
Таблица 16 | ||||
Образец | Изменение массы (%) |
Верхний предел температуры стеклования (°C) |
Интервал температуры плавления (°C) |
Скрытая теплота плавления (Дж/г) |
Нанокристаллы флутиказона пропионата | -46,12 | 63,5 | 10,1 | 54,21 |
Образец исходного флутиказона пропионата | -47,96 | 57,6 | 11,0 | 48,44 |
На фигуре 28A показаны объединенные данные дифференциальной сканирующей калориметрии/термогравиметрического анализа кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса. При сравнении с термическими характеристиками исходного материала флутиказона пропионата (фигура 28B), начало плавления нанокристаллов флутиказона пропионата происходила при более высокой температуре, чем начало плавления исходного флутиказона пропионата: температура начала плавления (нанокристаллов флутиказона пропионата из периодического процесса) 299,5°C > температуры начала плавления (исходного флутиказона пропионата) 297,3°C. Кроме того, как видно из термогравиметрического анализа (TGA), температура начала потери массы (нанокристаллов флутиказона пропионата из периодического процесса) 299°C выше, чем температура начала потери массы (исходного флутиказона пропионата) 250°C. На основе этих данных можно сделать вывод, что кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, имеют термические характеристики, которые указывают на то, что этот материал более кристаллический и упорядоченный, чем исходный материал флутиказона пропионата.
Кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, не являются сольватами или гидратами
В теории, когда растворители входят в кристаллическую структуру, кристаллы называют "сольватами". Когда конкретным растворителем является вода, кристаллы называют "гидратами". Сольваты и гидраты конкретной кристаллической формы проявляют различные свойства, такие как растворение, плотность и другие свойства. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) может быть использована для обнаружения включенного в кристаллическую решетку растворителя, который может быть удален из кристаллической решетки при нагревании. Для кристаллов, полученных с помощью периодического процесса, отсутствовали дополнительные переходы плавления (DSC) или потеря массы многофазной среды (TGA) (фигура 28A), указывая на то, что кристаллы представляли собой чистые кристаллы, а не сольваты или гидраты. Исходный материал флутиказона пропионата также не являлся сольватом или гидратом, а представлял собой, как и ожидалось, кристаллическую структуру (фигура 28B).
Кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, имеют более высокую насыпную плотность утряски по сравнению с исходным материалом флутиказона пропионата
Плотность утряски высушенных кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, составляла 0,5786 г/см3. В отличие от этого, плотность утряски исходного флутиказона пропионата составляла 0,3278 г/см3. Эти данные позволяют сделать вывод, что кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, имеют более высокую плотность упаковки, чем исходный флутиказона пропионат.
Кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, не являются аморфными или частично аморфными
Следует отметить, что кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, не характеризовались "холодной кристаллизацией" или кристаллизацией или наличием аморфных фаз перед плавлением. Присутствие единственного резкого перехода плавления при 299,5°C позволяет сделать вывод об отсутствии некристаллической или аморфной фазы в материале. Резкость перехода плавления (интервал плавления 10°C) также говорит о высоко упорядоченной микроструктуре. В отличие от этого, исходный материал флутиказона пропионата плавился в несколько более широком интервале (11,1°C).
Кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью периодического процесса, и исходный материал флутиказона пропионата сравнивали друг с другом в отношении их инфракрасных колебательных спектров (с помощью инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием), используя ИК-спектрофотометр с Фурье-преобразованием Nicolet Fourier Transform Infrared Spectrophotometer. Инфракрасную спектроскопию с Фурье-преобразованием используют для подтверждения/верификации идентичности известного органического вещества, так как конкретные связи и функциональные группы колеблются при известных частотах. ИК-спектр с Фурье-преобразованием кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, не показывал присутствия каких-либо дополнительных частот колебаний (фигура 29) по сравнению с известным спектром флутиказона пропионата (фигура 30).
Сравнение структуры кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью способа изобретения, с двумя известными формами флутиказона пропионата
Ранее в научных публикациях сообщалось о двух кристаллических формах флутиказона пропионата, полиморфе 1 и полиморфе 2. См., например, патентный документ US Patent 6406718 Bl и публикацию J. Cejka, B. Kratochvil and A. Jegorov. 2005. "Сrystal Structure of Fluticasone Propionate", Z. Kristallogr. NCS 220 (2005) 143-144. Согласно опубликованным данным, полиморф 1 является наиболее стабильной известной формой флутиказона пропионата, в которой он чаще всего встречается. Полиморф 1 образуется при свободной кристаллизации из растворителей средней полярности (ацетона, этилацетата и дихлорметана). Полиморф 2 кристаллизуется из суперкритической жидкости и описан только в патентном документе US 6406718 B1, при отсутствии ссылок на другие публикации.
Кристаллическая структура полиморфа 1 приведена в публикации Cejka, et. al, со следующими характеристиками элементарной ячейки: C25H31F3O5S, моноклинная, P121l (no. 4), a=7,6496 Å, b=14,138 Å, c=10,9833 Å.
Кристаллическая структура полиморфа 2 приведена в патентном документе US 6406718 B1 и в публикации Kariuki et al, 1999. Chem. Commun., 1677-1678. Параметры элементарной ячейки решетки составляют a=23,2434 Å, b=13,9783 Å и c=7,65 Å. Элементарная ячейка описывается как орторомбическая. Как отмечено в публикации Kariuki et. al, существует исключительное сходство между двумя кристаллическими структурами. Для сравнения, на фигуре 31B показаны рассчитанные порошковые рентгенограммы полиморфа 1 (красным цветом) и полиморфа 2 (синим цветом).
В первом наборе исследований, для того чтобы определить кристаллическую структуру нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, и сравнить с кристаллической структурой исходного материала флутиказона пропионата, снимали порошковые рентгенограммы обоих материалов на рентгеновском диффрактометре (дифрактометре Shimadzu XRD 6000 при 40 киловольт и 30 миллиампер). Образцы для анализа измельчали и растирали в порошок. Образцы сканировали от 10 до 65 градусов два-тета с шагом 0,02° с продолжительностью шага 2 секунды. Рассеянные рентгеновские лучи коллимировали с помощью 0,05° принимающей щели и детектировали с помощью твердотельного сцинтилляционного детектора. Максимум интенсивности и калибровку разрешения проверяли, используя твердый кварцевый стандарт 640d. Эти исследования проводили в компании XRD Laboratories, IL.
Порошковые рентгенограммы, как кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, так и исходного материала флутиказона пропионата, сравнивали с рассчитанными рентгенограммами из опубликованных кристаллических структур полиморфа 1 и полиморфа 2. Наложение рентгенограмм исходного флутиказона пропионата и полиморфа 1 флутиказона пропионата показало, что исходный материал флутиказона пропионата существовал в форме полиморфа 1, наиболее часто встречающегося и стабильного полиморфа.
Наложение рентгенограмм кристаллов флутиказона пропионата, полученных гомогенизаций (пример "нисходящего" процесса), и исходного материала флутиказона пропионата показало превосходное совпадение "пик к пику" между рентгенограммами, и даже по интенсивностям. На основании этого можно сделать вывод, что гомогенизированный образец флутиказона пропионата является идентичным полиморфу исходного флутиказона пропионата (полиморфу 1). В отличие от этого, рентгенограмму кристаллов флутиказона пропионата (периодический процесс) накладывали (показана черным цветом) на рентгенограмму для опубликованных полиморфа 1 (показана красным цветом) и полиморфа 2 (показана синим цветом), и были обнаружены четкие различия в рентгенограмме, приведенной на фигуре 31B. В дополнительных экспериментах, проведенных в компании Triclinic Labs, Inc., были определены структура элементарной ячейки кристаллов, полученных с помощью периодического процесса, и микроструктурные отличия от стандартного полиморфа 1. Эти данные позволяют сделать вывод, что кристаллы флутиказона пропионата, полученные с помощью нового процесса, имеют новую и отличающуюся от стандартного полиморфа 1 микроструктуру.
Структура элементарной ячейки нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса
Все образцы готовили путем заполнения углубления в держателе образца порошком и осторожного надавливания на образец для получения плоской контрольной поверхности. Любой избыток материала удаляли и возвращали в исходный контейнер. Наборы всех измеренных данных подвергали предварительной обработке для удаления фона и масштабировали до общей области 100000 импульсов в пределах общего диапазона измерений. Индексирование представляет собой определение элементарных ячеек кристаллов с использованием измеренных положений дифракционных пиков. Положение пиков порошковых рентгенограмм файлов данных сначала определяли с помощью программного обеспечения Winplot R.
Для моделирования различий в интенсивностях пиков порошковых рентгенограмм наборов данных (флутиказона пропионат, периодический процесс и полиморф 1), к описанию кристаллической структуры добавляли гармоническую функцию предпочтительной ориентации кристалла, для проверки гипотезы, что кристаллы флутиказона пропионата (периодический процесс) имели новую форму кристаллизации. Разрешенные гармонические симметрии представляли собой 2/m и "волокно", использующее 8 гармонических термов при расширении. С функцией предпочтительной ориентации, добавленной к описанию кристаллической структуры стандартного полиморфа 1, порошковые рентгенограммы стандартного полиморфа 1 и кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, могли бы совпадать. Это доказывало, что флутиказона пропионат (периодический процесс) представлял собой новую форму кристаллизации полиморфа 1.
По определению, форма кристаллизации известного полиморфа имеет другую микроструктуру, отличающуюся, например, плоскостями ориентации и другими параметрами (кристаллографическими индексами Миллера), которые могут приводить к другой форме и внешнему виду, при этом имея такую же структуру и тип элементарной ячейки. В случае флутиказона пропионата, полученного с помощью периодического процесса, кристаллы имели другой внешний вид (показано с помощью сканирующей растровой электронной микроскопии на фигуре 26), чем исходный материал (фигура 27).
Различия между порошковыми рентгенограммами, полученными на партиях микронизированного флутиказона пропионата и партий кристаллов флутиказона пропионата изобретения, представляли собой по существу различия в интенсивности дифракционных пиков. Пики с ненулевыми "1" кристаллографическими индексами Миллера наблюдались при значительном увеличении интенсивности для материала изобретения. Моделирование материала изобретения методом Ритвелда подтвердил, что внутри отражения порошков образцов, нанокристаллы флутиказона пропионата из периодического процесса строго совпадали с [001] (c-осью) кристаллографического направления, перпендикулярного к поверхности образца. Это позволяет сделать вывод, что при использовании способа получения изобретения образуется четко определенная форма кристаллизации и что наиболее вероятной формой кристаллизации по своему характеру является пластинка или форма похожая на лезвие. Материал изобретения утрамбовывался неодинаково в держателе образца для порошковой рентгеновской дифракции вследствие его консистенции, что приводило к наблюдаемой преимущественной ориентации (PO). С другой стороны, исходный материал не характеризовался какой либо значительной преимущественной ориентацией (PO).
Эффективная кристаллическая структура, получаемая для материала изобретения, дополнительно предлагает форму кристаллов в виде лезвий или пластинок с кристаллографической a-b плоскостью, лежащей почти параллельно самой большой поверхности, подверженной воздействию. Эффективная кристаллическая структура может быть использована для исследования функциональных групп активных фармацевтических ингредиентов, подверженных воздействию самой большой плоскости кристалла в форме лезвия.
Структура элементарной ячейки кристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, является моноклинной, P21, a=7,7116 Å, b=14,170 Å, c=11,306 Å, beta=98,285, объем 1222,6. Для сравнения, кристаллическая структура полиморфа 1 приводится в публикации Cejka, et. al со следующими характеристиками элементарной ячейки: C25H31F3O5S, моноклинная, P1211 (no. 4), a=7,6496 Å, b=14,138Å, c=10,9833 Å.
Таким образом, можно сделать вывод, что флутиказона пропионат (полученный с помощью периодического процесса) представляет собой новую кристаллическую форму, которая занимает аналогичную элементарную ячейку, такую же, как в полиморфе 1, который является наиболее стабильным и самым распространенным кристаллическим состоянием, известным на настоящий момент. Так как самые стабильные полиморфы имеют теоретически самые высокие температуры плавления, то можно сделать вывод, что новая кристаллическая форма (флутиказона пропионат, полученный способом изобретения) может являться самой стабильной кристаллической структурой лекарственного вещества, известной на настоящий момент. Как было упомянуто выше, температура плавления новых кристаллов составляла 299,5°C по сравнению с 297,3°C для исходного материала (полиморфа 1), показанные на фигурах 28A и 28B. Кроме того, существование новой кристаллической формы нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью процесса изобретения, являлось воспроизводимым.
Программное обеспечение MAUD (Анализ материалов с помощью дифракции) позволяет получать "полюсные фигуры" для конкретных кристаллографических направлений на основе параметров предпочтительной ориентации, выведенных при моделировании методом Ритвелда. Для каждой выбранной кристаллографической оси, полюсная фигура иллюстрирует угловое распределение той кристаллической оси, которая находится на поверхности отражения образца в держателе. Для идеального порошка, все кристаллографические оси будут ориентированы случайным образом, давая полюсную фигуру с однородным цветом. Для образца монокристалла, каждая кристаллографическая ось будет ориентирована в единственном направлении. Если такое направление является перпендикулярным к поверхности образца, то тогда полюсная фигура будет характеризоваться единственным пятном с высокой интенсивностью в центре диаграммы. Полюсные фигуры, выведенные из данных рентгенограмм нанокристаллов флутиказона пропионата, полученных с помощью периодического процесса, характеризовались единственным центральным полюсом с высокой интенсивность для [001] кристаллографической оси. Это указывает на сильную предпочтительную ориентацию с кристаллографической c-осью, являющейся перпендикулярной к поверхности порошкообразного образца. Одна возможная движущая сила для этой сильной предпочтительной ориентации возникает, если кристаллическая форма похожа на пластинку или лезвие. При упаковке образца в держателе для отражения и его уплотнении, плоские поверхности кристалла имеют тенденцию ориентироваться параллельно поверхности образца (как листы бумаги). Это позволяет сделать вывод, что для нанокристаллов флутиказона пропионата из периодического процесса кристаллографическая c-ось находится близко к перпендикуляру через самую большую плоскость грани кристалла. В отличие от этого, полюсные фигуры, рассчитанные для исходного материала флутиказона пропионата, характеризовались общим распределением кристаллографических ориентаций, более типичных для ориентированного почти случайным образом образца.
ПРИМЕР 9: ПОЛУЧЕНИЕ КРИСТАЛЛОВ ТРИАМЦИНОЛОНА АЦЕТОНИДА (TA) С ПОМОЩЬЮ ПЕРИОДИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
Триамцинолона ацетонид представляет собой синтетический кортикостероид, применяемый для лечения различных болезненных состояний кожи, облегчения дискомфорта от язвочек в ротовой полости и в форме назального спрея в качестве безрецептурного средства для облегчения при аллергическом и постоянном аллергическом рините. Он является более сильнодействующим производным триамцинолона, обладая в 8 раз более сильным действием, чем преднизон. Его химическое название в соответствии с номенклатурой ЮПАК является следующим: (4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10bS)-4b-фтор-6b-гликолоил-5-гидрокси-4a,6a,8,8-тетраметил-4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,12-додекагидро-2H-нафто[2',1':4,5]индено[1,2-d][1,3]диоксол-2-он, с молекулярной формулой C24H31FO6 и молекулярной массой 434,5 г·моль-1.
Растворимость триамцинолона ацетонида
Использовали исходный триамцинолона ацетонид (TA) в той форме, в которой он был получен от фирмы-производителя. Растворимость триамцинолона ацетонида (TA) измеряли в пропиленгликоле, полипропиленгликоле, Tween 20, Tween 80, PEG 400.
Сначала, 5 мг триамцинолона ацетонида добавляли к 10 г растворителя; смесь интенсивно перемешивали в течение 5 минут и подвергали обработке ультразвуком в течение 10 минут в водяной бане. Добавляли 1-5 мг триамцинолона ацетонида, когда начальное количество полностью растворялось в растворителе - то есть в прозрачный раствор триамцинолона ацетонида в растворителе. Процесс продолжали до тех пор, пока не достигалась растворимость при насыщении. Растворитель, который обеспечивал самую высокую растворимость, выбирали для дальнейшего получения в качестве фазы I.
Растворимость триамцинолона ацетонида оценивали в различных чистых неводных системах для приготовления фазы I. Триамцинолона ацетонид практически не растворим в воде. Оценивали растворимость триамцинолона ацетонида в пропиленгликоле, полипропиленгликоле, PEG 400, Tween 20 и Tween 80. Сначала, к этим растворителям добавляли 5 мг триамцинолона ацетонида, и суспензию интенсивно перемешивали и подвергали воздействию ультразвука в течение 15 минут в водяной бане при 37°C. При растворении активного фармацевтического ингредиента (то есть, триамцинолона ацетонида), 1 мг лекарственного средства добавляли во флакон. Этот процесс продолжали до тех пор, пока не достигалась предварительная оценка растворимости лекарственного средства во всех растворителях. Растворимость триамцинолона ацетонида в пропиленгликоле, полипропиленгликоле, PEG 400, Tween 20 и Tween 80 составляла 14, 8, 7, 5,5 и 4 мг/мл, соответственно.
Получение нанокристаллы триамцинолона ацетонида
Фаза I
Эта фаза является фазой, в которой растворяют лекарственное средство. Фазу I приготавливают с самой высокой концентрацией активного фармацевтического ингредиента в выбранном растворителе. Так как пропиленгликоль показал себя в качестве лучшего растворителя, он был выбран для дальнейшего исследования. Конечная композиция фаза I: триамцинолона ацетонид: 1,4% по массе, PG (PG=пропиленгликоль). Объем партии составлял 50 грамм.
Фаза II
Композиция фазы II: бензалкония хлорид: 0,0125% по массе, метилцеллюлоза 15 сантипуаз 0,257% по массе, вода (требуемое количество 100%). Так как триамцинолона ацетонид разлагается при более высоком значении pH (см., например, публикацию Ungphaiboon S et al. Am J Health Syst Pharm. 2005 Mar 1; 62(5): 485-91), добавляли 0,1% лимонной кислоты для снижения величины pH растворителя. Конечное значение pH фазы II составляло 3,91. Объем партии составлял 100 грамм. Фазу II охлаждали до 0°C в суспензии лед-вода.
Образование фазы III и нормализация
Этим методом получают 150 грамм фазы III. Комбинация фазы I и фазы II дает нанокристаллы активного фармацевтического ингредиента, диспергированные в среде. Эта дисперсия представляет собой фазу III.
Фазу III готовили путем добавления 50 г фазы I в 100 г фазы II.
50 грамм фазы I загружали в шприц объемом 60 мл, снабженный иглой, которая имела длину 6 дюймов и размер № 18. 100 грамм фазы II выливали в химический стакан объемом 250 мл и охлаждали до 0°C, используя суспензию лед-вода. Обработку ультразвуком проводили с помощью ультразвукового гомогенизатора Sonic Ruptor™ (фирмы Omni International) при его установке на 20% интенсивности, используя титановый зонд с диаметром 3/4 дюйма. Объемную скорость фазы I поддерживали при 1,43 мл/мин. Фазу III собирали в химический стакан из стекла пирекс объемом 250 мл. Полученная фаза III представляла собой дисперсию молочно-белого цвета. Дисперсию подвергали нормализации при 25°C в течение 4 часов в стакане объемом 250 мл, накрытом парафильмом. Композиция дисперсии фазы III: триамцинолона ацетонид: 0,41% по массе, пропиленгликоль: 32,86% по массе, бензалкония хлорид 0,01%, метилцеллюлоза (MC 15cP): 0,2% по массе, вода 66,93% по массе.
Очистка
Эту суспензию затем подвергали центрифугированию (3X) при 10000 об/мин и 4°C. Проводили следующие стадии:
Суспензию разделяли на 6 полипропиленовых центрифужных пробирок объемом 50 мл по 25 мл в каждую пробирку. В каждую пробирку добавляли 25 мл "промывного" раствора. Промывной раствор состоял из 0,01% по массе бензалкония хлорида и 0,2% по массе Tween 80 в дистиллированной воде. Таким образом, разбавление составляло 1:1.
Разбавленную суспензию центрифугировали при 10000 об/мин и 4°C в течение 90 минут, используя многоскоростную центрифугу Thermo-Scientific IEC CL31R Multi-Speed.
После образования осадка, осадки повторно диспергировали в промывном растворе, заполняя пробирки до отметки 50 мл. Дисперсию центрифугировали, как описано выше.
После двух промывок, осадки объединяли в двух центрифужных пробирках объемом 1,5 мл и повторно диспергировали с помощью ~1 мл промывного раствора. Дисперсию снова центрифугировали, используя центрифугу Eppendorf Centrifuge 5415D при 12000 об/мин в течение 12 минут.
Осадки собирали и объединяли в центрифужной пробирке объемом 50 мл и повторно диспергировали в 40 мл промывного раствора. Диспергирование достигалось в результате интенсивного перемешивания и затем обработки ультразвуком в водяной бане в течение 15 минут при комнатной температуре. Дисперсию центрифугировали при 10000 об/мин в течение 10 минут.
Надосадочную жидкость декантировали, и осадок сушили в течение 72 часов при комнатной температуре в вакуумном сушильном шкафу (фирмы VWR International, Oregon, USA).
ПРИМЕР 10: ХАРАКТЕРИСТИКА КРИСТАЛЛОВ ТРИАМЦИНОЛОНА АЦЕТОНИДА, ПОЛУЧЕННЫХ С ПОМОЩЬЮ НЕПРЕРЫВНОГО ПРОЦЕССА
Измерение размера частиц проводили после нормализации дисперсии фазы III, приготовленной в примере 9 выше. Для определения размеров и распределения по размерам нанокристаллов использовали прибор для динамического рассеяния света Malvern (Model S90). Для измерения размера частиц, 40 микролитров суспензии добавляли с помощью пипетки в 2960 микролитров 0,1% бензалкония хлорида (BKC). Достигалось интенсивность 5×104-1×106 импульсов/секунда. Измерение распределение частиц состава по размерам проводили три раза. Средний размер частиц триамцинолона ацетонида из примера 9 находился в диапазоне размеров 300-400 нм (n=3). См. фигуру 32.
Термические характеристики нанокристаллов триамцинолона ацетонида в сравнении с исходным материалом триамцинолона ацетонида
Термические свойства частиц триамцинолона ацетонида из примера 9 изучали на приборах Shimadzu DSC-60 и TGA-50.
Приблизительно 10 мг образца подвергали анализу в алюминиевом тигле и нагревали при скорости нагрева 10°C⋅мин-1 от комнатной температуры до 320°C. На фигуре 33 приведена кривая дифференциальной калориметрии активного фармацевтического ингредиента триамцинолона ацетонида. Пик теплоты плавления наблюдается при 289,42°C, имея значение ΔHm=83,50 Дж/г. Для сравнения, пик теплоты плавления нанокристаллов, полученных с помощью процесса, описанного в примере 9, наблюдается при 275,78°C, имея значение ΔHm=108,45 Дж/г (фигура 34). Эти данные позволяют сделать вывод, что нанокристаллы триамцинолона ацетонида являются более кристалличными, что подтверждается более высокой теплотой плавления. Кроме того, большой сдвиг в температуре плавления для нанокристаллов (по сравнению с активным фармацевтическим ингредиентом) позволяет предположить наличие различий во внутренних кристаллических структурах.
На фигурах 35 и 36 приведены кривые термогравиметрического анализа исходного материала триамцинолона ацетонида и нанокристаллов триамцинолона ацетонида, соответственно. При сравнении, является очевидным, что оба эти материала при нагревании имеют очень похожие кривые потери массы, что указывает на то, что по мере нагревания веществ происходит разрыв одних и тех же молекулярных связей. Однако так как на кривых дифференциальной сканирующей калориметрии для этих материалов наблюдаются заметные различия в моменте начала потери массы каждой фазы, это позволяет сделать вывод о различии кристаллической структуры и морфологии.
Морфология нанокристаллов триамцинолона ацетонида в сравнении с исходным материалом триамцинолона ацетонида
Морфологию нанокристаллов триамцинолона ацетонида, полученных в примере 9, исследовали с помощью растровой электронной микроскопии (SEM) (электронный сканирующий микроскоп Amray 1000A с электронной информационной системой Spirit (фирмы Princeton Gamma Tech)/системой формирования изображения). Образец в атмосфере аргона покрывали золотом (~200 Å) методом напыления (устройство для напыления Hummer V фирмы Anatech). Образец закрепляли на двухсторонней ленте. На фигурах 37A и 37B показаны изображения растровой электронной микроскопии исходного материала триамцинолона ацетонида при двух различных увеличениях. На фигурах 37C-E приведены изображения растровой электронной микроскопии нанокристаллов триамцинолона ацетонида. Как видно на изображениях растровой электронной микроскопии, морфология нанокристаллов, полученных с помощью процесса изобретения, заметно отличается от морфологии исходного материала от фирмы-производителя.
Нанокристаллы триамцинолона ацетонида, полученные с помощью процесса изобретения, сохраняют свою чистоту и целостность
Измерение триамцинолона ацетонида проводилось в соответствие с методикой, описанной в публикации Matysova et al. (2003), "Determination of methylparaben, propylparaben, triamcinolon", и единственная модификация, которая была сделана, заключалась в увеличении времени цикла в связи с более длинной колонкой, используемой для анализа. Образцы пропускали при низких концентрациях с целью усиления пиков любых примесей относительно пиков триамцинолона ацетонида (эффект, наблюдаемый при анализе флутиказона). Полученные хроматограммы были очень чистыми, с пиком элюирования триамцинолона ацетонида, наблюдаемым при 28,9 минут. Условия были следующими:
Система ВЭЖХ: Agilent 1100 с программным обеспечением Chemstation Software.
Колонка: Phenomenex Luna; C18, размер пор 5 мкм, 100 Å, размеры: 250×4,60 мм.
Подвижная фаза: 40/60 по объему ацетонитрил и вода чистая для ВЭЖХ.
Объем вводимой пробы: 20 мкл.
Время анализа: 30 минут.
Длина волны при детектировании: 240 нм.
Сравнение ВЭЖХ хроматограмм нанокристаллов триамцинолона ацетонида с хроматограммами исходного материала триамцинолона ацетонида показало, что нанокристаллы, полученные с помощью процесса изобретения, не разлагаются в результате использования процесса изобретения.
Сравнение кристаллической структуры триамцинолона ацетонида, полученного с помощью процесса изобретения, с кристаллической структурой исходного материала триамцинолона ацетонида
Кристаллы триамцинолона ацетонида (то есть, форма B), полученные с помощью способа этого изобретения, имеют другую кристаллическую форму, отличающуюся от кристаллической формы исходного материала, что подтверждается различными порошковыми рентгенограммами на фигуре 39. Другими словами, молекулы триамцинолона внутри элементарной ячейки упакованы иначе, чем в случае исходного материала. Аналогично нанокристаллам флутиказона (форма А), эта новая морфологическая форма триамцинолона может иметь другие физиологические свойства по сравнению с исходным материалом триамцинолона.
ПРИМЕР 11: МОДИФИЦИРОВАННЫЙ НЕПРЕРЫВНЫЙ ПРОЦЕСС ПОЛУЧЕНИЯ НАНОКРИСТАЛЛОВ И ПРОЦЕСС ОЧИСТКИ
Эксперименты проводили с целью определения условий осуществления процесса, которые позволяли бы: (a) воспроизводимо получать нанокристаллы с комулянтными средними размерами приблизительно 500 нм (±200 нм), (b) воспроизводимо получать стабильные кристаллы, подразумевая под стабильностью химическую и физическую стабильность, и (c) воспроизводимо сохранять размер кристаллов после очистки при высоких скоростях центрифугирования.
Были сделаны несколько изменений в непрерывном процессе, описанном в примере 7. В частности, была добавлена стадия смешения между стадией образования кристаллов и стадией нормализации. Другие добавленные стадии включают: (a) разбавление с помощью "промывного раствора" между стадиями нормализации и центрифугирования, (b) повторное диспергирование осадка в промывном растворе для дальнейшей очистки, (c) сбор осадка и его повторное диспергирование в конечную композицию состава. Используя этот модифицированный непрерывный процесс, производящий наносуспензию с содержанием 0,09% лекарственного средства при 3500 г/мин, может быть получена наносуспензия в объемах, соответствующих промышленным масштабам. Проточный реактор был оборудован санитарно-техническим оборудованием, предназначенным для стерилизации в автоклаве. Стадии, показанные на фигуре 38, позволяли получать конечный продукт кристаллов высокочистого лекарственного средства с кумулянтными средними размерами 500 нм (±200 нм).
Роль конструкции зонда
Масштабированные эксперименты с целью повышения эффективности проводили, как со стандартным ультразвуковым зондом размером 1" с единственным активным наконечником в нижней части зонда, так и с зондом "прижимного-стержневого" типа с множеством ультразвуковых наконечников на стержне.
Эксперименты со стандартным зондом:
Испытывали различные комбинации концентрации флутиказона пропионата, объемных скоростей, температур и амплитуды ультразвукового воздействия для определения их влияния на средний размер кристаллов. Концентрации флутиказона пропионата изменялись в диапазоне от 0,224% до 0,229%. Объемная скорость фазы I изменялась в диапазоне от 0 до 825 мл/мин. Объемная скорость фазы II изменялась в диапазоне от 10 до 900 мл/мин. Объемная скорость фазы III изменялась в диапазоне от 25 до 1400 мл/мин. Отношение объемной скорости фазы II к объемной скорости фазы I составляло 1. Температуры составляли 0-22°C для фазы I, 0-22°C для фазы II, 10-40°C для фазы III. Средняя температура фазы III составляла от 12,5 до 40°C. Амплитуда ультразвукового воздействия составляла от 25% до 75% выходной мощности. Получаемый средний размер (например, d50, или массовая медиана величины диаметра) кристаллов составлял от 0,413 мкм до 7 мкм.
Самая высокая объемная скорость фазы I и фазы II, при которой образовывались частицы размера d50 ~500 нм, составляла 250 мл/мин для всех значений выходной мощности (при 25% выходной мощности, при 75% выходной мощности). Самые высокие объемные скорости (при отношении фаза II/фаза I=1) при 700 мл/мин для фазы I и фазы II приводили к образованию частиц крупных размеров >7 мкм.
Эксперименты с прижимным стержневым зондом показали, что могут быть достигнуты более высокие объемные скорости фазы I и фазы II, что в результате повышает эффективность непрерывного процесса во много раз. Размер частиц d50<500 нм может быть получен при синергетическом взаимодействии с другими переменными параметрами, такие как выбор буфера, величины pH фазы II или выходной мощности ультразвукового воздействия. Все другие эксперименты, описанные в этом примере, проводили с прижимным стержневым зондом.
Влияние буфера и величины pH на фазу II
Величина pH фазы II влияла на размер частиц. Величина pH фазы II составляла ~8, после смешения фазы I и фазы II величина рН изменяясь до pH ~7. Исследовали буферы на основе аскорбиновой кислоты и лимонной кислоты с величиной pH 4 и pH 5 в качестве буферов для фазы II. Размер частиц измеряли с помощью прибора Malvern S90. Прибор Malvern S90™ измеряет размер частиц на основе динамического рассеяния света (DLS). Для кристаллов игольчатой формы, которыми являются кристаллы флутиказона пропионата изобретения, полученные с помощью этого процесса, наиболее релевантной величиной для размера частиц, измеряемых методом динамического рассеяния света, является максимальная средняя величина или кумулянтная средняя величина. Таким образом, все величины размеров частиц приводятся в виде кумулянтной средней величины. Пример приведен в таблице 17.
Таблица 17 Влияние на размер частиц (кумулянтное максимальное среднее значение) буфера на основе аскорбиновой кислоты, pH 5 |
||||
Нормализация при 25°C | ||||
Время | Размер частиц (нм)1 | Размер частиц (нм)2 | Размер частиц (нм)3 | |
t0 (после титрования) | 748,90 | 768,10 | 678,60 | |
t1 (+98 часов) | 596 | 510,8 | 509,2 | |
Нормализация при 40°C | ||||
Время | Размер частиц (нм)1 | Размер частиц (нм)2 | Размер частиц (нм)3 | |
t0 (после титрования) | 748,90 | 768,10 | 678,60 | |
t1 (+98 часов) | 596,9 | 441,8 | 766,3 |
Обе температуры 25°C и 40°C подходят в качестве температур нормализации. Другие дополнительные температуры могут также подходить для нормализации. Аскорбатный буфер с pH 5, используемый в фазе II, позволял получать частицы с размером 500-800 нм (d50). Цитратный буфер при pH 4 и pH 5 исследовали в качестве буферного средства в фазе II при многих загрузках проточного реактора. Типичные примеры приведены в таблицах 18-19.
Таблица 18 Влияние цитратного буфера при pH 4 на размер частиц (кумулянтное максимальное среднее значение) |
|||
Время | Размер частиц (нм)1 | Размер частиц (нм)2 | Размер частиц (нм)3 |
t1 предварительное смешение | 476,1 | 510,2 | 610,6 |
t2 после 30 минут минут смешения | 588,5 | 617,1 | 465,7 |
Таблица 19 Влияние цитратного буфера при pH 5 на размер частиц (d50) |
|||
Время | Размер частиц (нм)1 | Размер частиц (нм)2 | Размер частиц (нм)3 |
t0 предварительное смешение | 630,4 | 625,6 | 654,5 |
t1 после 30 минут минут смешения | 624,7 | 516,4 | 645,5 |
В целом, и цитратный буфер и аскорбатный буфер являлись подходящими, и между ними не было обнаружено статистических различий. Цитратный буфер был выбран в качестве подходящего буфера вследствие его присутствия во многих составах. Величина pH 5 была выбрана в качестве подходящей величины pH фазы II, вследствие небольшого увеличения содержания примесей, которое отмечалось в наносуспензиях, приготовленных при pH 4 и подвергнутых нормализации при 25°C. Наносуспензии, полученные в фазе II при pH 5 с цитратным буфером, не показывали увеличения содержания примесей во время нормализации.
Влияние выходной мощности ультразвуковой обработки
Исследовали выходную мощность ультразвуковой обработки в качестве переменного параметра при получении нанокристаллов с размером частиц, составляющим кумулянтное среднее значение 500 нм (±200 нм). Для получения подробных статистически значимых данных по размеру частиц, использовали лазерный дифракционный анализатор размера частиц Horiba LA-950, который выдает величину статистического среднего, медианы и моды для каждой анализируемой партии.
В таблице 21 приведен пример партии, приготовленной при выходной мощности 40%, отношении фаза I: фаза II=1:4. Композиция фазы II содержала 0,4% метилцеллюлозы 15 сантипуаз (MC), 0,005% бензалкония хлорида, 0,1% стеарата PEG 40 в цитратном буфере, pH 5 и дистиллированную воду. Данные, представленные в таблицах 22-24, являются типичными для партий, полученных при выходной мощности 50%, 60% и 70%, со всеми другими идентичными или, по возможности, подобными параметрами. Таким образом, композиции фазы I, фазы II и фазы III были одинаковыми, температуры каждой из фаз для каждой партии были аналогичными, также как и температуры нормализации. Температура нормализации в инкубаторе поддерживалась в диапазоне 25-28°C при относительной влажности 65%-75%. Объемная скорость фазы III для каждой партии составляла 3250 г/мин (±200 г/мин). После получения нанокристаллов, каждую партию перемешивали с помощью миксера Scilogix при 250 об/мин при комнатной температуре. Объемы партий составляли приблизительно 3500 грамм. Композиция фаза III для каждой партии приведена в таблице 20.
Таблица 20 Композиция фазы III при отношении фаза I: фаза II=1:4 |
||
Компонент | граммы | % |
Флутиказона пропионат | 3,15 | 0,09 |
Tween 80 | 53,13 | 1,52 |
Полипропиленгликоль 400 | 481,67 | 13,762 |
Полиэтиленгликоль 400 | 162,05 | 4,63 |
Метилцеллюлоза 15 сантипуаз | 11,2 | 0,32 |
Стеарат PEG40 | 2,8 | 0,08 |
Бензалкония хлорид | 0,14 | 0,004 |
Цитратный буфер (0,1M), pH 5 | 44,8 | 1,28 |
Вода | 2714,06 | 78,32 |
Данные по размеру частиц были представлены в виде среднего значения, медианы и моды. По определению, мода размера частиц означает самое большое число частиц с этим размером, медиана размера частиц означает число частиц, которые находятся в "середине" распределения, и средний размер частиц представляет собой среднее значение всех размеров для полного распределения. Для истинного мономодального распределения Гаусса, среднее значение, медиана и мода являются все одинаковыми. Для распределений, которые являются искаженными, эти значения значительно различаются. Значения среднего, медианы и моды все находятся в диапазоне 250 нм после нормализации в течение, по меньшей мере, 24 часов.
Таблица 21 Типичная партия, полученная при выходной мощности 40% |
||||||
Партия с отношением 1:4, pH 5, амплитудой 40% | ||||||
Объемная скорость: | Амплитуда: 40% | |||||
Время | Среднее (мкм) |
Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
PEG-стеарат 0,1% |
t0 | 0,67215 | 0,44926 | 0,3638 | 1,4063 | 0,4493 | |
(+) 30 минут смешения | 0,6827 | 0,44473 | 0,3632 | 1,4527 | 0,4447 | |
(+)24 | 0,7038 | 0,44397 | 0,3629 | 1,5136 | 0,444 |
Таблица 22 Типичная партия, полученная при выходной мощности 50% |
||||||
Партия с отношением 1:4, 0,005% бензалкония хлорид, 0,1% PEG-стеарат, pH 5 фазы II. Фаза III температура=11,5°С; объем выпуска=3495 г объем партии; 50% амплитуда | ||||||
Объемная скорость: 3608 г/мин | Амплитуда: 50% | |||||
Время (часы) |
Среднее (мкм) |
Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) | |
0 | 0,59984 | 0,43397 | 0,3647 | 1,179 | 0,434 | PEG-стеарат 0,1% |
(+)30 минут смешения | 0,56879 | 0,40337 | 0,3619 | 1,1672 | 0,4034 | |
96 | 0,61444 | 0,41099 | 0,3618 | 1,2931 | 0,411 | |
112 | 0,64135 | 0,4125 | 0,3616 | 1,3758 | 0,4125 |
Таблица 23 Типичная партия, полученная при выходной мощности 60% |
||||||
Партия с отношением 1:4, 0,005% бензалкония хлорид, 0,1% PEG-стеарат, pH 5,05 фазы II. 13°C Фаза III - 3498 г партия. 60% амплитуда | ||||||
Объемная скорость: | Амплитуда: 60% | |||||
Время | Среднее (мкм) |
Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
PEG-стеарат 0,1% |
t0 | 0,72887 | 0,54961 | 0,4781 | 1,3807 | 0,5496 | |
(+)30 минут смешения | 0,71239 | 0,51732 | 0,4172 | 1,429 | 0,5173 | |
(+)24 | 0,69401 | 0,52177 | 0,418 | 1,3659 | 0,5218 | |
(+)48 | 0,76579 | 0,52094 | 0,4173 | 1,5413 | 0,5209 | |
(+)144 | 0,6936 | 0,51772 | 0,4181 | 1,348 | 0,5177 | |
(+)144 | 0,75277 | 0,52247 | 0,4176 | 1,5225 | 0,5225 |
Таблица 24 Типичная партия, полученная при выходной мощности 70% |
||||||
Партия с отношением 1:4, 0,005% бензалкония хлорид, 0,1% PEG-стеарат, pH 5 фазы II. Фаза III температура=13°С; объем выпуска=3470 г объем партии; 70% амплитуда | ||||||
Объемная скорость: 3495 г/мин |
Амплитуда: 70% | |||||
Время | Среднее (мкм) |
Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
PEG-стеарат 0,1% |
t0 | 2,93615 | 0,43001 | 0,3631 | 2,9617 | 0,43 | |
(+)30 минут смешения | 0,65677 | 0,4636 | 0,38867 | 1,5569 | 0,3887 | |
(+)96 | 0,52345 | 0,40234 | 0,363 | 1,0063 | 0,4023 | |
(+) 112 | 0,5985 | 0,3935 | 0,3611 | 1,2603 | 0,3936 |
Таблица 25 Типичная партия, полученная при выходной мощности 80% |
||||||
Партия с отношением 1:4, pH 5, 80% амплитуда | ||||||
Объемная скорость: | Амплитуда: 80% | |||||
Время | Среднее (мкм) |
Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
PEG-стеарат 0,1% |
t0 | 0,88407 | 0,34681 | 0,1836 | 2,2933 | 0,3468 | |
(+)30 минут смешения | 1,19832 | 0,56541 | 0,3645 | 2,8992 | 0,5654 | |
(+)24 | 1,61358 | 0,57793 | 0,365 | 3,4731 | 0,5779 |
Таким образом, исходный размер частиц (T=0 значения), получаемых кристаллизацией при обработке ультразвуком почти прямо коррелируют с выходной мощностью, то есть, чем выше выходная мощность, тем меньше значение статистической моды (наиболее часто встречающегося размера).
В результате нормализации, частицы могут переходить в более низкое энергетическое состояние. Частицы имеют высокую поверхностную энергию при увеличении выходной мощности ультразвуковой обработки, что приводит к агломерации частиц. Это подтверждается данными, приведенными в таблице 24, которые описывают динамику изменения размера частиц партии, полученной при выходной мощности 70%. При T=0, партия имела средний размер частиц 2,93 микрона и величину моды ("наиболее часто встречающуюся" величину) 0,3631 микрона, что указывает на то, что если даже большинство частиц имели размер <500 нм, тем не менее, в распределении существовали несколько крупных частиц, которые искажали среднее значение. При T=96 часов нормализации при 25°C, значения среднего, медианы и моды укладывались в рамки 250 нм, доказывая тем самым, что более крупные частицы, искажавшие среднее значения, представляли собой агломераты. Нормализация партии понижала поверхностную энергию до равновесного основного состояния, тем самым разрушая агрегаты частиц.
Уменьшение размера частиц при нормализации
На основе приведенных выше данных было показано, что нормализация является очень важной частью периодического процесса. Кроме того, было доказано, что нормализация кристаллов, получаемых с помощью непрерывного процесса, также является очень важной частью процесса, как это обсуждалось в предшествующем разделе.
Выше было также показано, что очень важным моментом является кинетика нормализации. В различных экспериментах, на самом деле представлялось, что размер частиц партий, подвергнутых нормализации при 25°C, 40°C и 60°C, значительно не отличаются друг от друга с точки зрения размера частиц. Однако нормализация преследует другую цель. Кристаллизация может быть "закончена" в результате проведения нормализации до "упрочнения" кристаллов. С этой точки зрения, чем более высокая температура нормализации без разложения, тем будут более кристалличными частицы.
В таблице 26 приведены данные для партии, полученной с забуференной аскорбатом фазой II, pH 5, подвергнутой нормализации при двух различных температурах. Эти партии были получены с буфером на основе аскорбиновой кислоты, pH 5, при отношении фаза I: фаза II=1:3, при выходной мощности 60%. Размер частиц измеряли с помощью прибора Malvern S90. Одна и та же партия частиц, нормализованная при двух различных температурах, показывает различные средние максимальные размеры, измеренные с помощью этого прибора. Однако оба набора данных демонстрируют уменьшение размера частиц при нормализации.
Таблица 26 Типичная партия после нормализации при 25°C |
|||
Нормализация при 25°C | |||
Время | Размер частиц d50, (нм)1 | Размер частиц d50,(нм)2 | Размер частиц d50, (нм)3 |
t0 (после титрования) | 748,90 | 768,10 | 678,60 |
t1 (+98 часов) | 596 | 510,8 | 509,2 |
Таблица 27 Типичная партия после нормализации при 40°C |
|||
Нормализация при 40°C | |||
Время | Размер частиц d50, (нм)1 | Размер частиц d50,(нм)2 | Размер частиц d50, (нм)3 |
t0 (после титрования) | 748,90 | 768,10 | 678,60 |
t1 (+98 часов) | 296,9 | 441,8 | 766,3 |
Влияние конструкции смесительной насадки
Конструкция смесительной насадки является важным моментом для смешения наносуспензии сразу после кристаллизации в проточном реакторе. Смесительные насадки испытывали во многих экспериментах. Были оценены смесительные насадки Silverson™. Смесительные насадки со средней и низкой величиной сдвига (соосные и лопастные) давали наилучший размер частиц. Лопастной смеситель был выбран в качестве подходящей смесительной насадки для всех партий.
Влияние бензалкония хлорида
Бензалкония хлорид необходим для образования частиц со значением статистической моды ~500 нм.
В таблице 28 приводятся данные по типичной партии, которую получали при отсутствии бензалкония хлорида в фазе II. Вариация значения среднего, медианы и моды было в диапазоне 250 нм. Величина моды составляла 1,07 микрона. Так как для всех партий, полученных при отсутствии бензалкония хлорида, размер частиц составлял ~1 микрон и более, был сделан вывод о необходимости присутствия бензалкония хлорида в фазе II, для того чтобы получать размеры частиц со значением статистической моды ~500 нм. Партии, описанные в таблицах 28, 29, 30A и 30B, анализировали с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц Horiba LA-950.
Таблица 28 | |||||
Партия с соотношением 1:4 при отсутствии бензалкония хлорида; pH 5,21 фаза II - 14°C фаза III - 4346,87 г/мин, 3332,6 г объем партии. 60% амплитуда | |||||
Фаза III Объемная скорость: 4346,87 г/мин | |||||
Время | Среднее (мкм) | Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
1,16041 | 0,85161 | 1,0782 | 2,3984 | 0,8516 | |
(+) 30 минут смешения | 1,22985 | 0,9466 | 1,2295 | 2,4875 | 0,9466 |
(+) 60 часов | 1,24168 | 0,93764 | 1,2274 | 2,5123 | 0,9376 |
В таблице 29 приводятся данные по типичной партии, которую получали в присутствии 20 ppm (0,002%) бензалкония хлорида в фазе II. Фаза II была забуферена цитратом, pH 5. Объемная скорость фазы III составляла 3250+200 г/мин. Партия характеризовалась отношением фаз 1:4. Так, концентрация бензалкония хлорида в фазе III составляла 16 ppm. Партия удовлетворяла размеру частиц при T=0 при величине статистической моды <500 нм (±200 нм).
Таблица 29 | |||||
Партия с соотношением 1:5 с содержанием 0,002% бензалкония хлорида, pH 5,0 фаза II; 11°C фаза III; 3369,2 г объем партии; 60% амплитуда | |||||
Объемная скорость: 3369,5 г/мин | Амплитуда: 60% | ||||
Время | Среднее (мкм) | Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
0 часов | 0,54942 | 0,45566 | 0,416 | 0,9908 | 0,4557 |
0 часов (+) 30 минут смешения | 0,41045 | 0,26352 | 0,2104 | 0,9282 | 0,2635 |
(+) 15 часов | 0,58982 | 0,46256 | 0,3658 | 1,1239 | 0,4626 |
(+) 48 часов | 0,7226 | 0,45139 | 0,3636 | 1,5348 | 0,4514 |
(+) 72 часа | 0,63121 | 0,43998 | 0,3628 | 1,2978 | 0,44 |
В таблице 30A и 30B представлены данные для типичных партий, полученных при содержании 50 ppm (0,005%) бензалкония хлорида в фазе II. Фаза II также была забуферена цитратом, pH 5. Объемная скорость фазы III составляла 3250±200 г/мин. Партия характеризовалась отношением фаз 1:4. Так, концентрация бензалкония хлорида в фазе III составляла 40 ppm. Партии удовлетворяли размеру частиц при T=0 при величине статистической моды <500 нм (± 200 нм). Эти партии также содержали PEG40-стеарат в качестве стабилизирующего средства.
Таблица 30A | ||||||
Партия с соотношением 1:4 с содержанием 0,005% бензалкония хлорида, 0,1% PEG40-стеарата, pH 5,04 фаза II. 13°C фаза III - 3498 г/мин, 60% амплитуда | ||||||
Объемная скорость: 3250 г/мин | Амплитуда: 60% | PEG-стеарат 0,1% | ||||
Время | Среднее (мкм) |
Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
|
t0 | 0,72887 | 0,54961 | 0,4781 | 1,3807 | 0,5496 | |
(+) 30 минут смешения | 0,71239 | 0,51732 | 0,4172 | 1,429 | 0,5173 | |
(+)24 | 0,69401 | 0,52177 | 0,418 | 1,3659 | 0,5218 | |
(+)48 | 0,76579 | 0,52094 | 0,4173 | 1,5413 | 0,5209 | |
(+)144 | 0,6936 | 0,51772 | 0,4181 | 1,348 | 0,5177 | |
(+)144 | 0,65277 | 0,52247 | 0,4176 | 1,5225 | 0,5225 |
Таблица 30B | ||||||
Партия с соотношением 1:4 с содержанием 0,005% бензалкония хлорида, 0,1% PEG40-стеарата, pH 5,04 фаза II. Фаза III температура = 11,5°С; объем выпуска = 3498 г/мин, 50% амплитуда | ||||||
Объемная скорость: 3608 г/мин | Амплитуда: 50% | PEG-стеарат 0,1% | ||||
Время | Среднее (мкм) |
Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
|
t0 | 0,59984 | 0,43397 | 0,3647 | 1,179 | 0,434 | |
(+) 30 минут смешения | 0,56879 | 0,40337 | 0,3619 | 1,1672 | 0,4034 | |
96 | 0,61444 | 0,41099 | 0,3618 | 1,2931 | 0,411 | |
112 | 0,64135 | 0,4125 | 0,3616 | 1,3758 | 0,4125 |
Влияние PEG 40-стеарата
0,01 PEG40-стеарат использовали в качестве стабилизатора в забуференной цитратом фазе II, при отношении фаза I/фаза II = 1:3, 60% амплитуде. Эти данные получали с помощью прибора Malvern S90. Приведенные данные размера частиц представляет собой кумулянтное среднее значение. Как показано в таблице 31, размер частиц соответствовал кумулянтному среднему значению 500 нм. Концентрация PEG40-стеарата будет зависеть от того, получают ли партию, не содержащую бензалкония хлорид, или нет.
Таблица 31 | |||
0,01% PEG-стеарат в фазе II, смешение с помощью лопастного смесителя при 250 об/мин в течение 30 минут. Конечное значение pH=5,47 | |||
Нормализация при 25°C | |||
Время | Размер частиц (нм)1 |
Размер частиц (нм)2 | Размер частиц (нм)3 |
t0 | 556,1 | 665,1 | 582,2 |
t1+68 часов | 554,7 | 863,7 | 426,6 |
Нанокристаллы флутиказона пропионата, очищенные с помощью непрерывного проточного центрифугирования
Непрерывное проточное центрифугирование было продемонстрировано в качестве предпочтительного способа очистки кристаллов. В процессе очистки, непрерывную фазу выделяют из фазы III путем центрифугирования. Осадок повторно диспергируют в виде концентрата в промывном растворе, и дисперсию повторно центрифугируют. Может быть использовано непрерывное центрифугирование с помощью центрифуги Sorvall Contifuge или центрифуги Beckman Coulter JI-30 с ротором JCF-Z.
Обычно, после того, как суспензия была подвергнута нормализации в течение ночи, партию затем разбавляют 1:1 с помощью 0,1% PEG40-стеарата, 0,1% Tween 80 и 50 ppm бензалкония хлорида. Разбавление наносуспензии понижает вязкость фазы III, что позволяет легче проводить центрифугирование.
Центрифугу Beckman охлаждают до 4°C, и суспензию центрифугируют при 1,6 л/мин при 39000 G. Надосадочная жидкость выглядела прозрачной и не содержала частиц. Распределение частиц по размеру приведено в таблице 32. Эта партия была приготовлена без использования бензалкония хлорида. Таким образом, размер частиц является большим, чем обычное значение статистической моды 500 нм. Удивительно, что после очистки, величина моды сдвигается в сторону <500 нм. Это показывает, что центрифугирование разрушает агломерированные частицы. Это является способом удаления крупных частиц.
Таблица 32 | |||||
Партия с соотношением 1:4, без использования бензалкония хлорида; pH 5,21 фаза II - 14°C фаза III - 4346,87 г/мин, 3332,6 г объем партии. 60% амплитуда | |||||
Объемная скорость: 4346,87 г/мин | |||||
Время | Среднее (мкм) |
Медиана (мкм) |
Мода (мкм) |
d90 (мкм) |
d50 (мкм) |
1,16041 | 0,85161 | 1,0782 | 2,3984 | 0,8516 | |
(+) 30 мин смешения | 1,22985 | 0,9466 | 1,2295 | 2,4875 | 0,9466 |
(+) 60 часов | 1,24168 | 0,93764 | 1,2274 | 2,5123 | 0,9376 |
очищенная через 60 часов | 1,1979 | 0,73998 | 0,4747 | 2,6483 | 0,74 |
Переменными параметрами непрерывного процесса, которые влияют на размер частиц, являются температуры фазы I и фазы II, pH фазы II, композиция фазы II, выходная мощность, конструкция зонда, объемная скорость, отношение фазы II к фазе I, температура нормализации, условия смешения после получения частиц и композиция промывного раствора перед очисткой. Эти результаты в первую очередь демонстрируют, что непрерывный процесс позволяет производить наносуспензию кристаллов флутиказона пропионата в промышленном масштабе и что кристаллы могут быть очищены путем использования высокопроизводительного непрерывного центрифугирования.
ПРИМЕР 12: СОСТАВЫ НАНОКРИСТАЛЛОВ ФЛУТИКАЗОНА ПРОПИОНАТА И ИХ ОЦЕНКА
Приготавливали и оценивали содержащие нанокристаллы флутиказона пропионата составы с различными содержаниями флутиказона пропионата (например, 0,25%±0,0375% (0,21-0,29%), 0,1%±0,015% (0,085-0,115%) и 0,05%±0,0075% (0,043-0,058%)). Оценивали следующие параметры для каждого состава: распространение состава по коже (предпочтительным является минимальный угол стекания), химическую совместимость (другого ингредиента) с флутиказоном пропионатом, постоянство дозы и способность к повторному диспергированию, стабильность частиц (например, предпочтительным является неизменный размер частиц) и размера капель (функция вязкости и интермолекулярного поверхностного натяжения, предпочтительным является максимальный размер капель).
В таблицах 33 и 34 ниже перечисляются компоненты двух различных фармацевтических форм (содержащих каждая по 0,25% флутиказона пропионата), которые были приготовлены для использования при лечении, например, блефарита.
Таблица 33 Состав I |
||
Ингредиенты | Композиция (%) | Предусматриваемая функция |
Флутиказона пропионат | 0,250 | Действующее вещество |
Бензалкония хлорид | 0,005 | Консервант |
Полисорбат 80 | 0,200 | Диспергирующее вещество при нанесении покрытия |
Глицерин | 1,000 | Увлажняющее ткань средство |
PEG стеарат | 0,200 | Диспергирующее вещество при нанесении покрытия |
Метилцеллюлоза 4000cP | 0,500 | Полимерный стабилизатор |
Хлорид натрия | 0,500 | Корректировка тоничности |
Двухосновной фосфат натрия | 0,022 | Буферное средство |
Одноосновной фосфат натрия | 0,040 | Буферное средство |
Вода | 97,340 |
Таблица 34 Состав II |
||
Ингредиенты | Композиция (%) | Предусматриваемая функция |
Флутиказона пропионат | 0,250 | Действующее вещество |
Бензалкония хлорид | 0,005 | Консервант |
Глицерин | 1,000 | Увлажняющее ткань средство |
Тилоксапол | 0,200 | Диспергирующее вещество при нанесении покрытия |
Метилцеллюлоза 4000cP | 0,500 | Полимерный стабилизатор |
Хлорид натрия | 0,500 | Корректировка тоничности |
Двухосновной фосфат натрия | 0,022 | Буферное средство |
Одноосновной фосфат натрия | 0,040 | Буферное средство |
Вода | 97,483 |
Была проведена оценка состава I, ингредиенты которого приведены в таблице 33 выше, и он имел следующие свойства: вязкость=45±4,1 сантипуаз; pH=6,8-7,2; осмоляльность=290-305 миллиосмоль/кг; размер частиц: статистическую моду: 400 нм, медиану: 514 нм, среднее значение: 700 нм, d50: 400 нм, d90: 1,4 мкм; и размер капель=40±2 мкл. Затем, состав I повторно диспергировали при встряхивании, и он сохранял постоянство дозы в течение, по меньшей мере, одного часа после встряхивания; и размер частиц был стабильным в течение, по меньшей мере, 21 дня при температуре от 25°C до 40°C.
Было проведена оценка состава II, ингредиенты которого приведены в таблице 34 выше, и он имел следующие свойства: вязкость=46±3,2 сантипуаз; pH=6,8-7,2; осмоляльность=290-305 миллиосмоль/кг; размер частиц: статистическую моду: 410 нм, медиану: 520 нм, среднее значение: 700 нм, d50: 520 нм, d90: 1,4 мкм; и размер капель=40±2,3 мкл. Затем, состав II повторно диспергировали при встряхивании, и он сохранял постоянство дозы в течение, по меньшей мере, одного часа после встряхивания; и размер частиц был стабильным в течение, по меньшей мере, 18 дней при температуре от 25°C до 40°C.
Была проведена оценка среднего размера капель других составов, имеющих различные содержания флутиказона пропионата (то есть, приблизительно 0,25%, 0,1%, 0,05% и 0%), и полученные данные приведены в таблице 35 ниже. Испытание проводили, используя бутылочку для закапывания глазных капель объемом 7 мл с образующим капли наконечником, которую заполняли 5 мл состава и у которой образующий капли наконечник был направлен вертикально вниз. Количество флутиказона пропионата в капле определяли методом ВЭЖХ.
Таблица 35 | |||||||
0,25% флутиказона пропионата |
0,1% флутиказона пропионата |
0,05% флутиказона пропионата |
0% флутиказона пропионата |
||||
Средний размер капли (мкл) |
Флутиказона пропионат в капле (мкг) | Средний размер капли (мкл) |
Флутиказона пропионат в капле (мкг) | Средний размер капли (мкл) |
Флутиказона пропионат в капле (мкг) | Средний размер капли (мкл) |
Флутиказона пропионат в капле (мкг) |
41,17 | 102,925 ±3,5766 |
39,54 | 39,54 ±3,1263 |
40,65 | 20,325 ±1,950 |
40,27 | 0 |
Как показано в таблице 35 выше, размер капель был постоянным для всех испытуемых составов.
Для испытания эффективности доставки состава с помощью различных аппликаторов, упомянутый выше состав I, содержащий 0,25% флутиказона пропионата, наносили на различные аппликаторы, такие как валики и кисточки (например, валик Foamec-1, полиуретановый валик, полиэфирный валик, валик 25-3318-U, валик 25-3318-H, валик 25-3317-U, валик 25-803 2PD, валик 25-806 1-PAR, ватный валик и кисточка Latisse®), и затем каждый аппликатор с нанесенным на него флутиказона пропионатом проводили вдоль полипропиленовой мембраны для определения количества флутиказона пропионата, перенесенного на мембрану.
Более конкретно, для каждого аппликатора, наносили на аппликатор две капли состава I перед тем, как два раза провести аппликатор по полипропиленовой мембране. Перенесенный на мембрану флутиказона пропионат затем экстрагировали с помощью подвижной фазы, используемой в анализе ВЭЖХ, для определения количества перенесенного на мембрану флутиказона пропионата. Для каждого вида аппликатора, одно и то же измерение повторяли 3-8 раз. Было отмечено, что кисточки Latisse® демонстрировали более эффективную доставку состава (то есть, приблизительно в среднем 56% перенесенного флутиказона пропионата) на полипропиленовую мембрану, чем другие аппликаторы. Вторым по эффективности был валик 25-3317-U (то есть, приблизительно в среднем 34% перенесенного флутиказона пропионата). Средний процент флутиказона пропионата, доставленного на полипропиленовые мембраны с помощью каждого из других испытуемых аппликаторов, приведен в таблице 36 ниже.
Таблица 36 | |||||||
Foamec-1 | Полиуретановый валик | Полиэфирный валик | 25- 3318-U |
25- 3318-H |
25-803 2PD |
25-806 1-PAR |
Ватный валик |
6,9-22,17 | 1,06 | 0,41 | 13,92 | 18,71 | 14,39 | 1,03 | 0,94 |
Было также отмечено, что полиэфирные валики и ватные валики быстро абсорбировали капли состава; и при проведении по мембране, флутиказона пропионат переносился очень плохо. С другой стороны, в случае полиуретановых валиков капли "пузырились" и скатывались. Для абсорбции первой капли для кисточки Latisse© требовалось 2 секунды, а для абсорбции первой капли для валика 25-3317-U требовалось 1,3 секунды. С точки зрения удобства применения, кисточки Latisse® использовать удобнее, чем другие испытанные аппликаторы.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
Специалисты в этой области техники смогут обнаружить или установить с помощью не более чем обычного эксперимента наличие многих эквивалентов для описанных конкретных вариантов осуществления изобретения. Несмотря на то, что в описании изобретения были обсуждены конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, тем не менее, приведенное выше описание является иллюстративным, но не ограничительным. После ознакомления с этим описанием, для специалистов в этой области техники станут очевидными многие варианты изобретения. Полный объем изобретения должен определяться исходя из пунктов формулы изобретения, а также из полного объема эквивалентов и описания и наряду с такими вариантами. Предполагается, что такие эквиваленты охватываются следующими далее пунктами формулы изобретения.
Claims (35)
1. Нанокристаллы полиморфа 1 флутиказона пропионата, имеющего кристаллическую форму (форма А), отличающиеся тем, что [001] кристаллографическая ось по существу перпендикулярна к поверхностям, которые определяют толщину нанокристаллов, где нанокристаллы имеют распределение по размеру приблизительно 100-1000 нм и характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики при приблизительно 7,8, 15,7, 20,8, 23,7, 24,5 и 32,5 градусах 2θ и дополнительные пики при приблизительно 9,9, 13,0, 14,6, 16,0, 16,9, 18,1 и 34,3 градусах 2θ, и дополнительно характеризуются температурой плавления 299,5°C с интервалом плавления 10°C.
2. Нанокристаллы по п. 1, отличающиеся тем, что они являются моноклинными кристаллами, пространственная группа P 21, со следующими параметрами элементарной ячейки:
a=7,7116 Å,
b=14,170 Å,
c=11,306 Å,
бета=98,285 градусов, и
объем=1222,6 Å3.
3. Нанокристаллы флутиказона пропионата по п. 1, имеющие скорость растворения в воде приблизительно 1 мкг/г/день в воде при комнатной температуре.
4. Нанокристаллы флутиказона пропионата по п. 1, имеющие распределение по размеру приблизительно 400-800 нм.
5. Нанокристаллы флутиказона пропионата по п. 1, имеющие распределение по размеру приблизительно 400-600 нм.
6. Нанокристаллы флутиказона пропионата по п. 5, имеющие плотность утряски 0,5786 г/см3.
7. Нанокристаллы флутиказона пропионата по п. 6, характеризуемые температурой плавления 299,5°C с интервалом плавления 10°C.
8. Нанокристаллы флутиказона пропионата по п. 7, имеющие скорость растворения в воде приблизительно 1 мкг/г/день в воде при комнатной температуре.
9. Состав для местного применения, содержащий суспензию нанокристаллов флутиказона пропионата по п. 1, где концентрация нанокристаллов флутиказона пропионата составляет 0,001-5%; и состав включает 0,002-0,01% бензалкония хлорида; одно или более способствующих образованию покрытия диспергирующих веществ; одно или более увлажняющих ткань средств; один или более полимерных стабилизаторов; одно или более буферных веществ и/или одно или более средств, регулирующих тоничность.
10. Состав для местного применения, содержащий суспензию нанокристаллов флутиказона пропионата по п. 1, где концентрация нанокристаллов флутиказона пропионата составляет 0,01-1%; и состав включает 0,002-0,01% бензалкония хлорида; 0,01-1% полисорбата 80; 0,01-1% стеарата PEG40; 0,1-10% глицерина; 0,05-5% метилцеллюлозы с вязкостью 4000 сП; 0,05-5% хлорида натрия; двухосновный фосфат натрия и одноосновный фосфат натрия; воду, и состав имеет величину pH приблизительно 6,8-7,2.
11. Состав для местного применения, содержащий суспензию нанокристаллов флутиказона пропионата по п. 1, где концентрация нанокристаллов флутиказона пропионата составляет 0,01-1%; и состав включает 0,002-0,01% бензалкония хлорида; 0,01-1% тилоксапола; 0,1-10% глицерина; 0,05-5% метилцеллюлозы с вязкостью 4000 сП; 0,05-5% хлорида натрия; двухосновной фосфат натрия Na2HPO4 и одноосновной фосфат натрия NaH2PO4; воду, и состав имеет величину pH приблизительно 6,8-7,2.
12. Способ получения нанокристаллов флутиказона пропионата по п. 1, включающий:
1) приготовление стерильного раствора фазы I, включающего: флутиказона пропионат при концентрации приблизительно от 0,4 до 1,0%; полиэтиленгликоль (PEG) 400 при концентрации приблизительно от 20 до 35% (в отношении веса к объему); полипропиленгликоль (PPG) 400 при концентрации приблизительно от 65 до 75% (в отношении веса к объему); и полисорбат 80 (Tween 80) при концентрации приблизительно от 7,0 до 15% (в отношении веса к объему);
2) приготовление стерильного раствора фазы II, включающего: воду, метилцеллюлозу, имеющую вязкость приблизительно от 4 до 50 сП, при концентрации приблизительно от 0,1 до 0,5%; бензалкония хлорид при концентрации от 0,005 до 0,15% (в отношении веса к объему); и pH раствора фазы II составляет 5,5;
3) смешение раствора фазы I и раствора фазы II с получением смеси фазы III, где:
раствор фазы I смешивают с раствором фазы II при объемной скорости от 0,5 до 1,4 мл/мин, и при этом раствор фазы II находится в неподвижном состоянии;
объемное отношение раствора фазы I к раствору фазы II составляет от 1:1 до 1:3;
при смешении стерильного раствора фазы I и стерильного раствора фазы II применяют обработку ультразвуком, и
смешение проводят при первой температуре не более чем 8°C;
4) нормализацию смеси фазы III при температуре от 10 до 40°C в течение такого периода времени, чтобы получить суспензию фазы III, включающую множество нанокристаллов флутиказона пропионата,
5) необязательно очистку нанокристаллов с помощью проточной фильтрации вдоль потока или непрерывного центрифугирования.
13. Способ по п. 12, где:
композицию фазы I составляют: 0,45% флутиказона пропионата; 23,18% (по массе) полиэтиленгликоля (PEG) 400, 68,70% (по массе) полипропиленгликоля (PPG) 400 и 7,67% (по массе) полисорбата 80 (Tween 80);
композицию фазы II составляют: 0,020% (по массе) бензалкония хлорида, 0,40% (по массе) метилцеллюлозы с вязкостью 15 сП, вода (требуемое количество до 100%), и pH составляет 5,5;
раствор фазы I при обработке ультразвуком смешивают с раствором фазы II при объемной скорости 1,4 мл/мин;
объемное отношение фазы I к фазе II составляет 1:1;
температура каждой фазы I и II составляет 0-1°C;
дисперсию фазы III нормализуют при 25°C в течение по меньшей мере 8 часов;
полученные кристаллы очищают путем проточной фильтрации вдоль потока или путем непрерывного центрифугирования.
14. Способ по п. 12 или 13, где применяют обработку ультразвуком с выходной мощностью приблизительно 10-75 ватт.
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261644105P | 2012-05-08 | 2012-05-08 | |
US61/644,105 | 2012-05-08 | ||
US201261657239P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US61/657,239 | 2012-06-08 | ||
US201261692487P | 2012-08-23 | 2012-08-23 | |
US61/692,487 | 2012-08-23 | ||
US13/735,973 | 2013-01-07 | ||
US13/735,973 US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2013-01-07 | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
US201361763770P | 2013-02-12 | 2013-02-12 | |
US61/763,770 | 2013-02-12 | ||
US201361788519P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/788,519 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2013/039694 WO2013169647A1 (en) | 2012-05-08 | 2013-05-06 | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018125932A Division RU2789479C2 (ru) | 2012-05-08 | 2013-05-06 | Препараты гидрофобных терапевтических средств, способы их получения и применения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014149115A RU2014149115A (ru) | 2016-06-27 |
RU2663117C2 true RU2663117C2 (ru) | 2018-08-01 |
Family
ID=49551187
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014149115A RU2663117C2 (ru) | 2012-05-08 | 2013-05-06 | Препараты гидрофобных терапевтических средств, способы их получения и применения |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10174071B2 (ru) |
EP (3) | EP2847207B1 (ru) |
JP (4) | JP6285419B2 (ru) |
KR (1) | KR102129426B1 (ru) |
CN (2) | CN104350063B (ru) |
AU (1) | AU2013259872B2 (ru) |
BR (1) | BR112014027681B8 (ru) |
CA (1) | CA2872845C (ru) |
DK (1) | DK3517541T3 (ru) |
ES (2) | ES2813397T3 (ru) |
HK (2) | HK1207087A1 (ru) |
HU (1) | HUE050993T2 (ru) |
IN (1) | IN2014DN09326A (ru) |
MX (1) | MX361886B (ru) |
PL (1) | PL3517541T3 (ru) |
PT (1) | PT3517541T (ru) |
RU (1) | RU2663117C2 (ru) |
WO (1) | WO2013169647A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201408119B (ru) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3010628B1 (fr) | 2013-09-18 | 2015-10-16 | Medicrea International | Procede permettant de realiser la courbure ideale d'une tige d'un materiel d'osteosynthese vertebrale destinee a etayer la colonne vertebrale d'un patient |
FR3012030B1 (fr) | 2013-10-18 | 2015-12-25 | Medicrea International | Procede permettant de realiser la courbure ideale d'une tige d'un materiel d'osteosynthese vertebrale destinee a etayer la colonne vertebrale d'un patient |
CN106233141B (zh) | 2014-02-18 | 2018-08-21 | 罗伯特·I·汉金 | 用于诊断和治疗味觉或嗅觉的损失和/或失真的方法和组合物 |
CA2946373C (en) | 2014-05-01 | 2018-07-31 | Integral Biosystems Llc | Membrane-adherent self-assembled systems for treatment of ocular disorders |
EP3721868B1 (en) * | 2015-01-26 | 2022-06-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic suspension composition |
JP2017059651A (ja) | 2015-09-16 | 2017-03-23 | 株式会社東芝 | 光電変換材料分散液とその製造方法、光電変換膜の製造方法と製造装置、および光電変換素子 |
WO2017221314A1 (ja) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | エム・テクニック株式会社 | 有機物微粒子の製造方法 |
WO2018109556A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Medicrea International | Systems and methods for patient-specific spinal implants |
EP3612125A1 (en) | 2017-04-21 | 2020-02-26 | Medicrea International | A system for providing intraoperative tracking to assist spinal surgery |
AU2018318123A1 (en) | 2017-08-15 | 2020-03-19 | Nephron Pharmaceuticals Corporation | Aqueous nebulization composition |
US10918422B2 (en) | 2017-12-01 | 2021-02-16 | Medicrea International | Method and apparatus for inhibiting proximal junctional failure |
WO2019133690A1 (en) * | 2017-12-28 | 2019-07-04 | Nichiban Co., Ltd. | Transdermal drug delivery system and method for using same |
CN108815129A (zh) * | 2018-07-12 | 2018-11-16 | 天津双硕医药科技有限公司 | 一种恩杂鲁胺纳米晶体口服固体药物组合物 |
CN108853017B (zh) * | 2018-09-17 | 2021-03-02 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种雌三醇纳米口服制剂的组方与制备工艺 |
US11877801B2 (en) | 2019-04-02 | 2024-01-23 | Medicrea International | Systems, methods, and devices for developing patient-specific spinal implants, treatments, operations, and/or procedures |
US11925417B2 (en) | 2019-04-02 | 2024-03-12 | Medicrea International | Systems, methods, and devices for developing patient-specific spinal implants, treatments, operations, and/or procedures |
CA3136814A1 (en) * | 2019-04-16 | 2020-10-22 | Clearside Biomedical, Inc. | Injectable triamcinolone formulations |
KR20220038443A (ko) * | 2019-07-23 | 2022-03-28 | 니콕스 오프탈믹스,아이엔씨. | 무균 안과용 수성 플루티카손 프로피오네이트 a형 나노결정 현탁액을 제조하는 방법 |
US11769251B2 (en) | 2019-12-26 | 2023-09-26 | Medicrea International | Systems and methods for medical image analysis |
JP2020107912A (ja) * | 2020-04-06 | 2020-07-09 | 株式会社東芝 | 光電変換膜の製造方法と光電変換素子の製造方法 |
WO2021258326A1 (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-30 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 咪达唑仑纳米晶用于制备改善血脑屏障通透性的药物中的应用 |
KR102229716B1 (ko) * | 2020-10-14 | 2021-03-18 | 주식회사 판촉사랑 | 목걸이형 마스크 |
KR102326648B1 (ko) * | 2020-12-04 | 2021-11-17 | 주식회사 피씨이노베이션 | 걸이끈이 구비된 마스크 |
CN115192524B (zh) * | 2021-04-13 | 2023-08-29 | 杭州汉菁生物科技有限公司 | 一种包载链状难溶药物的聚合型胶束及制备方法和应用 |
WO2023038114A1 (ja) * | 2021-09-10 | 2023-03-16 | 国立大学法人 奈良先端科学技術大学院大学 | 有機ナノ結晶およびその製造方法、並びにその分散液 |
WO2023122469A2 (en) * | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Implants for loss of taste and smell |
WO2023183603A1 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Topical use of terbinafine and similar compounds for inflammatory ocular conditions |
CN115804756B (zh) * | 2022-12-28 | 2024-04-05 | 山东中医药大学附属医院 | 超临界流体制备奥硝唑脂质体及其制剂 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998017676A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Glaxo Group Limited | A novel polymorphic crystalline form of fluticasone propionate, a method for its production and pharmaceutical compositions thereof |
RU2003111926A (ru) * | 2003-04-24 | 2004-10-20 | Ципла Лтд. (In) | Способ получения флутиказонпропионата |
US20060009435A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-12 | Joseph Kaspi | Synthesis and powder preparation of fluticasone propionate |
WO2012029077A2 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CY1291A (en) | 1980-02-15 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 beta carbothioates |
US4407791A (en) | 1981-09-28 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solutions |
GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US6486274B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-11-26 | Fina Technology, Inc. | Hydrogen response Ziegler-Natta catalyst for narrowing MWD of polyolefin, method of making, method of using, and polyolefins made therewith |
US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
JP3402195B2 (ja) * | 1997-05-14 | 2003-04-28 | 千寿製薬株式会社 | 再分散性の良い水性懸濁液剤 |
DE69837664T2 (de) * | 1997-05-14 | 2008-01-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Wässrige suspensionspräparationen mit exzellenter redispersibilität |
DE19724397A1 (de) | 1997-06-10 | 1999-01-14 | Bayer Ag | UV-Stabilisatoren für Siloxan-Systeme |
GB9806477D0 (en) | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Improved crystals |
US6740664B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-05-25 | Alcon, Inc. | Methods for treating otic and ophthalmic infections |
US20040141925A1 (en) | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
GB9828721D0 (en) * | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
US6725281B1 (en) | 1999-06-11 | 2004-04-20 | Microsoft Corporation | Synchronization of controlled device state using state table and eventing in data-driven remote device control model |
EP1143930B8 (en) | 1999-09-11 | 2008-03-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
US7037999B2 (en) | 2001-03-28 | 2006-05-02 | Texas Petrochemicals Lp | Mid-range vinylidene content polyisobutylene polymer product and process for producing the same |
GB9925934D0 (en) | 1999-11-03 | 1999-12-29 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
AU2206801A (en) | 1999-12-24 | 2001-07-09 | Alan Leslie Cripps | Pharmaceutical aerosol formulation of salmeterol and fluticasone propionate |
US20070087637A1 (en) | 2004-10-15 | 2007-04-19 | Zart Bryan J | Connector assembly for an implantable medical device and process for making |
GB0016040D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
GB0015981D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
WO2005049357A2 (en) | 2003-11-18 | 2005-06-02 | The Braun Corporation | Electronic control system and method for an auxiliary device interlock safety system |
GB0023653D0 (en) | 2000-09-27 | 2000-11-08 | Cambridge Consultants | Device for dispensing particulate material |
US7055721B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-06-06 | Chong Woo Co., Ltd. | Finger-operated spray pump ejaculating fluid in fixed quantity |
US20030003263A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-01-02 | Smith Ronald L. | Kit for making decorative articles |
US7840634B2 (en) | 2001-06-26 | 2010-11-23 | Eastman Kodak Company | System and method for managing images over a communication network |
JP4200348B2 (ja) | 2001-07-06 | 2008-12-24 | 日本電気株式会社 | 移動体端末及びその着信鳴動方法 |
US6955905B2 (en) | 2001-07-18 | 2005-10-18 | The Burnham Institute | PR/SET-domain containing nucleic acids, polypeptides, antibodies and methods of use |
GB0125604D0 (en) | 2001-10-25 | 2001-12-19 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
GB0201400D0 (en) | 2002-01-22 | 2002-03-13 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
GB0202564D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Process |
JP3979113B2 (ja) | 2002-02-12 | 2007-09-19 | セイコーエプソン株式会社 | チャンバ装置の大気置換方法、チャンバ装置、これを備えた電気光学装置および有機el装置 |
ES2318145T3 (es) | 2002-02-19 | 2009-05-01 | Resolution Chemicals Limited | Esterilizacion de esteroides por medio de disolventes. |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
GB0208609D0 (en) | 2002-04-13 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
WO2003088949A2 (de) | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Bioghurt Biogarde Gmbh & Co. Kg. | Matrix mit einer bioaktiven phospholipid-haltigen komponente |
AU2003251303A1 (en) | 2002-05-21 | 2003-12-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical products and methods of manufacture |
EP1375517A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-02 | Smithkline Beecham Corporation | Structure of a glucocorticoid receptor ligand binding domain comprising an expanded binding pocket and methods employing same |
US6778145B2 (en) | 2002-07-03 | 2004-08-17 | Northrop Grumman Corporation | Wideband antenna with tapered surfaces |
US7190468B2 (en) | 2002-07-17 | 2007-03-13 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Background document rendering system and method |
TW200409746A (en) | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
US6778740B2 (en) | 2002-07-31 | 2004-08-17 | Agilent Technologies, Inc. | Alignment of optical fiber elements |
US20040020883A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Brokaw Paul E. | Adhesive mounted storage rack, method, and kit |
ITMI20022674A1 (it) * | 2002-12-18 | 2004-06-19 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione. |
US20040208833A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
DK1610878T3 (da) | 2003-02-21 | 2014-12-01 | Univ Bath | Fremgangsmåde til fremstilling af partikler |
US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
ATE450511T1 (de) | 2003-05-08 | 2009-12-15 | Theravance Inc | Kristalline formen eines arylanilin-beta-2- adrenergenrezeptor-agonists |
US20050009067A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-01-13 | Craig Logsdon | Expression profile of pancreatic cancer |
JP4249544B2 (ja) | 2003-06-06 | 2009-04-02 | セイコーエプソン株式会社 | 液晶表示装置、及び電子機器 |
US20050012360A1 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Clark Equipment Company | Work vehicle cab screen |
GB0318353D0 (en) | 2003-08-05 | 2003-09-10 | Phoqus Pharmaceuticals Ltd | Coating of surgical devices |
EP1526139A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-04-27 | S.N.I.F.F. Italia S.P.A. | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters |
CA2536401C (en) | 2003-11-04 | 2011-08-30 | Shire Laboratories Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
JP2005154815A (ja) | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Mitsui Mining & Smelting Co Ltd | 電解銅箔製造用銅電解液及び電解銅箔の製造方法 |
EP1729724A4 (en) | 2003-12-31 | 2008-07-23 | Cydex Inc | INHALATION FORMULATION WITH SULFOALKYL ETHER GAMMA CYCLODEXTRIN AND CORTICOSTEROID |
US20070020298A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
EP1711186A4 (en) | 2004-02-04 | 2009-03-18 | Retmed Pty Ltd | SLOWLY RELEASED STEROID COMPOSITION |
US7150432B2 (en) | 2004-06-18 | 2006-12-19 | The Boeing Company | Horizontal augmented thrust system and method for creating augmented thrust |
JP2006017782A (ja) | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | 電子ビーム描画方法 |
US20060004585A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Supplier advisory management system |
US7375245B2 (en) | 2004-07-07 | 2008-05-20 | Everlight Usa, Inc. | N-(4-oxo-butanoic acid) -L-amino acid-ester derivatives and methods of preparation thereof |
CZ2007129A3 (cs) | 2004-07-26 | 2007-05-23 | Chemagis Ltd. | Nové krystalické formy 6alfa, 9alfa-difluor-11beta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karboxylové kyseliny a zpusob její prípravy |
US20060045850A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Qpharma, Llc | Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids |
US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
CN101175480A (zh) | 2005-03-16 | 2008-05-07 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂 |
EA200702049A1 (ru) | 2005-03-23 | 2008-02-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Композиции наночастиц кортикостероидов с антигистаминами |
US7602077B2 (en) | 2005-05-03 | 2009-10-13 | Magenn Power, Inc. | Systems and methods for tethered wind turbines |
SE528741C2 (sv) | 2005-06-20 | 2007-02-06 | Metso Paper Inc | Malapparat av skivtyp |
US7414623B2 (en) | 2005-06-29 | 2008-08-19 | Microsoft Corporation | Adaptive sampling for procedural graphics |
JP2007011785A (ja) | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Toshiba Corp | 情報処理装置、およびタッチパネルの振動制御方法 |
JP2007012937A (ja) | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Seiko Epson Corp | 表示ドライバ |
US7707786B2 (en) | 2005-07-06 | 2010-05-04 | Morgan Theophilus | Modular area wall |
TWI319160B (en) | 2005-07-11 | 2010-01-01 | Via Tech Inc | Memory card capable of supporting various voltage supply and control chip and method of supporting voltage thereof |
US20100011960A1 (en) | 2005-07-18 | 2010-01-21 | Colin Lawrence | Electrostatic Air Filter |
GB0516148D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Cavendish Kinetics Ltd | Method of integrating an element |
CN101394834A (zh) | 2005-10-18 | 2009-03-25 | 阿勒根公司 | 用糖皮质激素衍生物选择性渗透后段组织来治疗眼睛 |
US20090082321A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
EP1973523A2 (en) | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
LV13630B (en) | 2006-03-16 | 2007-12-20 | Olainfarm As | Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone |
CA2654644C (en) | 2006-06-14 | 2014-02-18 | Generics [Uk] Limited | Novel process and intermediates |
US20080031219A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Lucent Technologies, Inc. | Accessing an access network to enable grade of service in calls or flow requests for target users of access terminals |
WO2008036412A2 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Uniform magnetic field spherical coil for mri |
PL2077830T3 (pl) | 2006-10-17 | 2013-04-30 | Lithera Inc | Sposoby, kompozycje i formulacje do leczenia orbitopatii tarczycowej |
CN100497367C (zh) * | 2006-12-19 | 2009-06-10 | 高邮市兆康制药有限公司 | 丙酸氟替卡松的合成方法 |
ATE428135T1 (de) | 2006-12-20 | 2009-04-15 | Sick Ag | Modulare sicherheitsschaltvorrichtung und sicherheitsschaltverfahren |
JP2010520210A (ja) | 2007-02-28 | 2010-06-10 | アーシエックス セラピューティックス, インコーポレイテッド | マイボーム腺分泌を正常化するための方法および組成物 |
GB0705159D0 (en) | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Prosonix Ltd | Process for making crystals |
GB0711680D0 (en) | 2007-06-18 | 2007-07-25 | Prosonix Ltd | Process |
ES2493641T3 (es) | 2007-06-28 | 2014-09-12 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides |
US8818272B2 (en) | 2007-07-18 | 2014-08-26 | Broadcom Corporation | System and method for remotely controlling bluetooth enabled electronic equipment |
US7707534B2 (en) | 2007-07-25 | 2010-04-27 | Dell Products, Lp | Circuit board design tool and methods |
US20090042936A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-12 | Ward Keith W | Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation |
US7737414B2 (en) | 2007-10-26 | 2010-06-15 | Academia Sinica | Atomically sharp iridium tip |
WO2009064458A2 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Meritage Pharma, Inc. | Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract |
US20090233891A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Glenmark Generics Ltd. | Pharmaceutical lotion comprising fluticasone propionate |
US20110000380A1 (en) | 2008-04-08 | 2011-01-06 | Jamison Will C | Food steamer |
US20100001885A1 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Chung-Ping Chi | Automatic key function switch device by sensing direction for a handheld apparatus |
MX2011000405A (es) | 2008-07-18 | 2011-03-04 | Prosonix Ltd | Proceso para mejorar la cristalinidad. |
US20100024062A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Monsanto Technology Llc | Soybean variety d5589654 |
WO2010016931A2 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof |
DE102008037025C5 (de) | 2008-08-08 | 2016-07-07 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform |
JP2010111592A (ja) | 2008-11-04 | 2010-05-20 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤 |
CN101798331A (zh) * | 2008-12-25 | 2010-08-11 | 国家纳米技术与工程研究院 | 一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺及其制品 |
US10201548B2 (en) | 2009-03-06 | 2019-02-12 | Sun Pharma Global Fze | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
EP2408453B1 (en) | 2009-03-17 | 2022-01-05 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
JP2010215133A (ja) | 2009-03-18 | 2010-09-30 | Central Glass Co Ltd | 装飾モールおよび枠体付き車両用窓ガラス |
WO2010108107A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and processes for preparation thereof |
WO2010141834A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use |
CN105687111A (zh) | 2009-07-02 | 2016-06-22 | 爱尔康研究有限公司 | 用于治疗眼、耳或鼻感染的包含非那沙星的组合物和方法 |
EP2273405A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-12 | Irdeto Access B.V. | Processing recordable content in a stream |
TW201103350A (en) | 2009-07-09 | 2011-01-16 | Ralink Technology Corp | Base station selection method for a wireless communication system and device using the same |
US8217116B2 (en) | 2009-07-15 | 2012-07-10 | Braskem America, Inc. | Polypropylene composition for buried structures |
US20110022417A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Rao Nagaraj V | Insurance quoting system and method |
CA2940931C (en) | 2009-10-01 | 2019-04-30 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Orally administered corticosteroid compositions |
CN102811715A (zh) | 2009-12-08 | 2012-12-05 | 悉尼大学 | 可吸入制剂 |
WO2011093813A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone |
TR201000622A2 (tr) | 2010-01-28 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren farmasötik kombinasyonlar. |
TR201000681A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları. |
GB2487868B (en) | 2010-01-15 | 2014-12-10 | Neothetics Inc | Lyophilized cake formulations |
WO2011093811A2 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical preparations comprising formoterol and fluticasone |
TR201000685A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar. |
TR201000733A2 (tr) | 2010-02-02 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler. |
WO2011136753A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | Combination of carmoterol and fluticasone for use in the treatment respiratory diseases |
EP2571486A4 (en) * | 2010-05-20 | 2013-12-04 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | DRY POWDER INHALATION COMPOSITION |
US20120006517A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Heatron, Inc. | Thermally Conductive Sleeve, Heating System, and Method of Use |
BR112013017183A2 (pt) | 2011-01-04 | 2017-07-25 | Bausch & Lomb | composições de bepostatina |
GB201102237D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Kuecept Ltd | Particle formulation |
KR20140048237A (ko) | 2011-07-08 | 2014-04-23 | 화이자 리미티드 | 플루티카손 프로피오네이트 형태 1의 제조 방법 |
-
2013
- 2013-05-06 EP EP13787795.7A patent/EP2847207B1/en active Active
- 2013-05-06 RU RU2014149115A patent/RU2663117C2/ru active
- 2013-05-06 KR KR1020147031322A patent/KR102129426B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-06 EP EP19156409.5A patent/EP3517541B1/en active Active
- 2013-05-06 EP EP20177447.8A patent/EP3741772A1/en active Pending
- 2013-05-06 AU AU2013259872A patent/AU2013259872B2/en active Active
- 2013-05-06 JP JP2015511572A patent/JP6285419B2/ja active Active
- 2013-05-06 MX MX2014013523A patent/MX361886B/es active IP Right Grant
- 2013-05-06 PT PT191564095T patent/PT3517541T/pt unknown
- 2013-05-06 CN CN201380030423.1A patent/CN104350063B/zh active Active
- 2013-05-06 PL PL19156409T patent/PL3517541T3/pl unknown
- 2013-05-06 DK DK19156409.5T patent/DK3517541T3/da active
- 2013-05-06 WO PCT/US2013/039694 patent/WO2013169647A1/en active Application Filing
- 2013-05-06 ES ES19156409T patent/ES2813397T3/es active Active
- 2013-05-06 HU HUE19156409A patent/HUE050993T2/hu unknown
- 2013-05-06 ES ES13787795T patent/ES2727474T3/es active Active
- 2013-05-06 IN IN9326DEN2014 patent/IN2014DN09326A/en unknown
- 2013-05-06 BR BR112014027681A patent/BR112014027681B8/pt active IP Right Grant
- 2013-05-06 CA CA2872845A patent/CA2872845C/en active Active
- 2013-05-06 CN CN201711181360.6A patent/CN107880091B/zh active Active
-
2014
- 2014-11-06 ZA ZA2014/08119A patent/ZA201408119B/en unknown
-
2015
- 2015-08-10 HK HK15107693.8A patent/HK1207087A1/xx unknown
-
2017
- 2017-07-26 US US15/660,470 patent/US10174071B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-01 JP JP2018016232A patent/JP6564891B2/ja active Active
- 2018-09-13 HK HK18111789.2A patent/HK1252481A1/zh unknown
- 2018-11-28 US US16/203,324 patent/US10954263B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-17 JP JP2019111678A patent/JP6752940B2/ja active Active
-
2020
- 2020-08-19 JP JP2020138684A patent/JP6972255B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-17 US US17/178,026 patent/US11814408B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998017676A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Glaxo Group Limited | A novel polymorphic crystalline form of fluticasone propionate, a method for its production and pharmaceutical compositions thereof |
RU2003111926A (ru) * | 2003-04-24 | 2004-10-20 | Ципла Лтд. (In) | Способ получения флутиказонпропионата |
US20060009435A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-12 | Joseph Kaspi | Synthesis and powder preparation of fluticasone propionate |
WO2012029077A2 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
D. Murnane et al. "Crystallization and Crystallinity of Fluticasone Propionate" CRYSTAL GROWTH & DESIGN, vol.8, N8, 2008, 2753-2764. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11814408B2 (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
US9822142B2 (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
US9815865B2 (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
JP2011121972A (ja) | フルチカゾン製剤 | |
CA2897670C (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
KR20220038443A (ko) | 무균 안과용 수성 플루티카손 프로피오네이트 a형 나노결정 현탁액을 제조하는 방법 | |
RU2789479C2 (ru) | Препараты гидрофобных терапевтических средств, способы их получения и применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |