JP2020189877A - 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 - Google Patents
疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020189877A JP2020189877A JP2020138684A JP2020138684A JP2020189877A JP 2020189877 A JP2020189877 A JP 2020189877A JP 2020138684 A JP2020138684 A JP 2020138684A JP 2020138684 A JP2020138684 A JP 2020138684A JP 2020189877 A JP2020189877 A JP 2020189877A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phase
- fluticasone propionate
- nanocrystals
- solution
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 211
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 199
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title claims abstract description 73
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 294
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims abstract description 229
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims abstract description 215
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 claims abstract description 190
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims abstract description 71
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims abstract description 39
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims abstract description 39
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 143
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 139
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 64
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 49
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 49
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 48
- 239000002055 nanoplate Substances 0.000 claims description 45
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 44
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 32
- 238000000137 annealing Methods 0.000 claims description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 28
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 25
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 25
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 23
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 19
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 18
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 18
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical group OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 16
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 16
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 10
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 10
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 5
- 206010015907 eye allergy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 claims 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 22
- 206010065062 Meibomian gland dysfunction Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 14
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract description 13
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 abstract description 4
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 165
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 149
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 138
- 239000000463 material Substances 0.000 description 82
- 230000008569 process Effects 0.000 description 70
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 62
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 61
- -1 1-oxopropoxy Chemical group 0.000 description 60
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 60
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 54
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 31
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 31
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 26
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 23
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 21
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 19
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 19
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 14
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 14
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 13
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 12
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 11
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 11
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 11
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 11
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 10
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229940085861 flovent Drugs 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 9
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 8
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 8
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 8
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 7
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 7
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 7
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 7
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 7
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 6
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 6
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 6
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 4
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 4
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 4
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 125000005430 oxychloro group Chemical group 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 101000942680 Sus scrofa Clusterin Proteins 0.000 description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 3
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 3
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 3
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 3
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229940033835 flonase Drugs 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 3
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 3
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 3
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanol;hydrobromide Chemical compound [Br-].C[NH+](C)CCO BSTPEQSVYGELTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCO YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 235000018330 Macadamia integrifolia Nutrition 0.000 description 2
- 240000000912 Macadamia tetraphylla Species 0.000 description 2
- 235000003800 Macadamia tetraphylla Nutrition 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000032159 Vaginal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 2
- OHYGPBKGZGRQKT-XGQKBEPLSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-chloro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O OHYGPBKGZGRQKT-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 2
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 2
- 229940006003 beclomethasone 17-monopropionate Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 229940018869 cutivate Drugs 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N dihydrospirorenone Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C=C3C3CC33)C)C3C1C1CC1C21CCC(=O)O1 METQSPRSQINEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960004845 drospirenone Drugs 0.000 description 2
- METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N drospirenone Chemical compound C([C@]12[C@H]3C[C@H]3[C@H]3[C@H]4[C@@H]([C@]5(CCC(=O)C=C5[C@@H]5C[C@@H]54)C)CC[C@@]31C)CC(=O)O2 METQSPRSQINEEU-HXCATZOESA-N 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N glyceric acid Chemical compound OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UACIBCPNAKBWHX-CTBOZYAPSA-N gonane Chemical compound C1CCC[C@@H]2[C@H]3CC[C@@H]4CCC[C@H]4[C@@H]3CCC21 UACIBCPNAKBWHX-CTBOZYAPSA-N 0.000 description 2
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000013028 medium composition Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940112689 moisture-eyes Drugs 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- HICYUNOFRYFIMG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthalen-1-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(C[NH+](C)C)=CC=CC2=C1 HICYUNOFRYFIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007709 nanocrystallization Methods 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000914 phenoxymethylpenicillanyl group Chemical group CC1(S[C@H]2N([C@H]1C(=O)*)C([C@H]2NC(COC2=CC=CC=C2)=O)=O)C 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008171 pumpkin seed oil Substances 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 2
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 2
- 208000014903 transposition of the great arteries Diseases 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- XNSJRSAITGCUKS-HHHXNRCGSA-N (2r)-3-[[4-[[4-(cyclohexen-1-yl)-n-[(3,5-dichlorophenyl)carbamoyl]anilino]methyl]benzoyl]amino]-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NC[C@@H](O)C(O)=O)=CC=C1CN(C=1C=CC(=CC=1)C=1CCCCC=1)C(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XNSJRSAITGCUKS-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPMWRYLTBNCCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4,7-dimethoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CN=C(OC)C=2NC=C1C(=O)C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DBPMWRYLTBNCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZZSOOGQLOEOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-n-(4-hydroxyphenyl)-n-methylacetamide Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N(C)C1=CC=C(O)C=C1 GZZZSOOGQLOEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRHJJQHHSOXCQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)O DBRHJJQHHSOXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRBJWBMXZYUGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-[6-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridazin-3-yl]sulfanylbutan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)(C)SC(N=N1)=CC=C1N1C=NC=N1 ICRBJWBMXZYUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-3-one Chemical compound O=C1C(OCCC(C)(O)C)=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=NN1C1=CC=C(F)C(F)=C1 XNTLXAUHLBBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- NUQZXROIVGBRGR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(7-chloroquinoxalin-2-yl)oxyphenoxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C(O)=O)=CC=C1OC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=N1 NUQZXROIVGBRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical class C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCAFJTGMAAIZNN-UHFFFAOYSA-N 3,4-diiodo-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(I)C(O)=NC2=C1 XCAFJTGMAAIZNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 3,5,7-trihydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl hexadecanoate Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC3=C(C)N=C4N(C3=O)CCCC4OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)=NOC2=C1 VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 4-fluoro-2-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-yl]phenol Chemical compound C([C@@](O)(CC=1NC2=CN=CC=C2C=1)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC=C1O JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- USJVSASRKOHVHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[1,5-bis(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-dimethoxymethyl]-2-chlorobenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(C(OC)(OC)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)C(N)=O)=NN1C1=CC=C(OC)C=C1 USJVSASRKOHVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- NEZONWMXZKDMKF-JTQLQIEISA-N Alkannin Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C([C@@H](O)CC=C(C)C)=CC(=O)C2=C1O NEZONWMXZKDMKF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N Bromazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=N1 VMIYHDSEFNYJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036045 Colipase Human genes 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010017543 Fungal skin infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017918 Gastroenteritis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 101000876022 Homo sapiens Colipase Proteins 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 241001175904 Labeo bata Species 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027627 Miliaria Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026344 Nasal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028780 Nasal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 208000030880 Nose disease Diseases 0.000 description 1
- JRCZIFHJMQVSTJ-UHFFFAOYSA-N O1C(OC2=C1CC=1C=CC=CC=12)=O Chemical compound O1C(OC2=C1CC=1C=CC=CC=12)=O JRCZIFHJMQVSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010067721 Oropharyngeal plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000012823 PI3K/mTOR inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009675 Perioral Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 208000023668 Pharyngeal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N Rebamipida Chemical compound C=1C(=O)NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)O)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ALLWOAVDORUJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010052251 Respiratory tract congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N Starch acetate Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OC(C)=O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010798 Tongue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043967 Tongue oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010070488 Upper-airway cough syndrome Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010065173 Viral skin infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N [(1r,2s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C(O)[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H]2OC[C@H]1O2 NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N 0.000 description 1
- DERCOWNWEPPIHD-SOMXGXJRSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-17-(2-chloroacetyl)-9-fluoro-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] butanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DERCOWNWEPPIHD-SOMXGXJRSA-N 0.000 description 1
- FZQSLXQPHPOTHG-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 Chemical compound [K+].[K+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 FZQSLXQPHPOTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000003926 acrylamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940060237 akwa tears Drugs 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000316 alkaline earth metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019232 alkannin Nutrition 0.000 description 1
- UNNKKUDWEASWDN-UHFFFAOYSA-N alkannin Natural products CC(=CCC(O)c1cc(O)c2C(=O)C=CC(=O)c2c1O)C UNNKKUDWEASWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000342 anti-suppressant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003208 anti-thyroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 229940043671 antithyroid preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001574 benzoxonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M benzyl-bis(2-chloroethyl)-ethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].ClCC[N+](CC)(CCCl)CC1=CC=CC=C1 BCOZLGOHQFNXBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M benzyl-diethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WNBGYVXHFTYOBY-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-tetradecylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 WNBGYVXHFTYOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N besifloxacin Chemical compound C1[C@H](N)CCCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1Cl QFFGVLORLPOAEC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229960004024 besifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229940035183 bion tears Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940057324 biore Drugs 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 229960002729 bromazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000006013 carbendazim Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229910001919 chlorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052619 chlorite group Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Cl AFYPFACVUDMOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N decoquinate Chemical compound N1C=C(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1C=C(OCC)C(OCCCCCCCCCC)=C2 JHAYEQICABJSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001878 decoquinate Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M decyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AWROWGIIYVKUMM-UHFFFAOYSA-M decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO AWROWGIIYVKUMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M decyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCO RLGGVUPWOJOQHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M decyl-heptyl-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCC SMHVOXJXEIAKRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 1
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001111 diloxanide Drugs 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- 208000033420 disorder of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 229940073551 distearyldimonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- VVNBOKHXEBSBQJ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(triethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC VVNBOKHXEBSBQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 208000007176 earache Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N ethynodiol diacetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=C[C@@H](OC(=O)C)CC[C@@H]3[C@H]21 ONKUMRGIYFNPJW-KIEAKMPYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011318 facial edema Diseases 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N fluorometholone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N 0.000 description 1
- 229960001629 fluorometholone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930183299 formosterol Natural products 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N gamma-Oryzanol (TN) Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)O[C@@H]2C([C@@H]3CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@H]([C@@]5(C)CC[C@@]54C[C@@]53CC2)[C@H](C)CCC=C(C)C)(C)C)=C1 FODTZLFLDFKIQH-FSVGXZBPSA-N 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940084873 genteal Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N hesperetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AIONOLUJZLIMTK-UHFFFAOYSA-N hesperetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010209 hesperetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001587 hesperetin Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTODBIPDTXRIGS-UHFFFAOYSA-N homoeriodictyol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 FTODBIPDTXRIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940040553 latisse Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229950009365 limaprost Drugs 0.000 description 1
- OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N limaprost Chemical compound CCCC[C@H](C)C[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCC\C=C\C(O)=O OJZYRQPMEIEQFC-UAWLTFRCSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N megestrol Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 JBVNBBXAMBZTMQ-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate;trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018962 mouth sore Diseases 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENLDUJVTGGYIH-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-3-[[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]-[2-[bis[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]amino]ethyl]amino]propanamide Chemical compound NCCNC(=O)CCN(CCC(=O)NCCN)CCN(CCC(=O)NCCN)CCC(=O)NCCN SENLDUJVTGGYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTIXVXZQIQWGY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidin-4-yl]oxy-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2SC(NC(=O)C)=NC2=C1OC(N=CN=1)=CC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YUTIXVXZQIQWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKXWMGOTZJGIIK-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxy-3-chlorophenyl]carbamoyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1OC1=NC=C(Br)C=N1 WKXWMGOTZJGIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 1
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 description 1
- 208000037916 non-allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N oridonin Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@@]3(O)OC2 SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001173 oxybenzone Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960000635 paliperidone palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001601 polyetherimide Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011527 polyurethane coating Substances 0.000 description 1
- 229910021426 porous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N potassium;oxido(oxo)borane Chemical compound [K+].[O-]B=O JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229950000033 proxetil Drugs 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124811 psychiatric drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000001303 quality assessment method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004535 rebamipide Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940116161 refresh pm Drugs 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012898 sample dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940036266 tears naturale Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000012032 thrombin generation assay Methods 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- FAGMGMRSURYROS-UHFFFAOYSA-M trihexadecyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCCCCCC FAGMGMRSURYROS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N trimegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 JUNDJWOLDSCTFK-MTZCLOFQSA-N 0.000 description 1
- 229950008546 trimegestone Drugs 0.000 description 1
- FGKCGMMQJOWMFW-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FGKCGMMQJOWMFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/009—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by only one oxygen atom doubly bound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
- C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2012年5月8日に出願した米国仮出願第61/644,105号;20
12年6月8日に出願した米国仮出願第61/657,239号;2012年8月23日
に出願した米国仮出願第61/692,487号、2013年2月12日に出願した米国
仮出願第61/763,770号;および2013年3月15日に出願した米国仮出願第
61/788,519号、ならびに2013年1月7日に出願した米国非仮出願第13/
735,973号の優先権および利益を主張する。これらの出願のそれぞれの内容は、こ
れら全体において、参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、投与の医薬品規格(例えば、局所的または鼻腔内投与)を満たすように最適
化された、無菌ナノ結晶の疎水性治療剤(例えば、プロピオン酸フルチカゾンおよびトリ
アムシノロンアセトニドなど)の製造の方法を提供する。
プロピオン酸フルチカゾン[(6α,11β,16α,17α)−6,9,−ジフルオ
ロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−(1−オキソプロポキシ)ア
ンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオ酸,S−フルオロメチルエステル]、合
成フッ化コルチコステロイド。このコルチコステロイドは、抗炎症剤および鎮痒剤として
使用される、主に合成ステロイドのクラスで構成される。プロピオン酸フルチカゾン(F
P)は、炎症関連疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息およびアトピー性皮膚炎などを
処置するためのコルチコステロイドとして商業化されてきた。この分子のPK/PD特性
は、ヒトにおけるその長期にわたる使用により十分に確立されている。
酸フルチカゾンは500.6の分子量を有する。プロピオン酸フルチカゾンは、白色から
オフホワイト色の粉末であり、水に不溶性である。他の局所用コルチコステロイドと同様
に、プロピオン酸フルチカゾンは抗炎症性であり、かゆみを止め、血管収縮を引き起こす
特性を有する。この局所用ステロイドの抗炎症活性の機序は、一般的に不明確である。し
かし、コルチコステロイドは、総合的にリポコルチンと呼ばれるホスホリパーゼA2阻害
性タンパク質の誘発により作用すると考えられている。これらのタンパク質は、炎症の強
力な伝達物質、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンなどの生合成を、これ
らの一般的な前駆体、アラキドン酸の放出を阻害することにより制御すると推定される。
アラキドン酸は、ホスホリパーゼA2により膜リン脂質から放出される。この化合物は、
強力な抗炎症活性を有し、特に呼吸障害、特に喘息の処置に対して有用である。ヒト肺サ
イトゾル調製物を使用するインビトロアッセイは、プロピオン酸フルチカゾンを、デキサ
メタゾンの18倍を超える親和性、およびブデソニドの活性代謝物であるベクロメタゾン
−17−モノプロピオネート(BMP)のほとんど2倍の親和性を有する、ヒトグルココ
ルチコイド受容体アゴニストとして確立した。
の徴候および症状;心血管動悸;過敏性反応(血管性浮腫、皮膚発疹、顔および舌の浮腫
、かゆみ症、じんま疹、気管支攣縮、喘鳴、呼吸困難、およびアナフィラキシー反応/ア
ナフィラキシー様反応を含む);中耳炎;扁桃炎;鼻漏/後鼻漏/鼻汁;耳痛;咳;喉頭
炎;嗄声/発声困難;鼻血;扁桃炎;鼻の徴候および症状;詳細不明の口腔咽頭プラーク
;耳、鼻および喉のポリープ;くしゃみ;副鼻腔の疼痛;鼻炎;喉の収縮;アレルギー性
の耳障害、鼻障害および咽頭障害;味覚および/または臭覚の感覚の変化または消失;鼻
中隔せん孔;鼻粘膜への出血;鼻の潰瘍;声の変化;体液の乱れ;体重増加;甲状腺腫;
尿酸代謝障害;食欲障害;眼の刺激;かすみ目;緑内障;眼内圧の増加および白内障;角
膜炎および結膜炎;眼瞼結膜炎;悪心および嘔吐;腹痛;ウイルス性胃腸炎;胃腸炎/大
腸炎;胃腸感染症;腹部の不快感;下痢;便秘;虫垂炎;消化不良および胃障害;異常な
肝機能;外傷;発熱;虫歯;歯の問題;口の刺激;口および舌の障害;胆嚢炎;下気道感
染症;肺炎;関節痛および関節リウマチ;筋肉の痙攣および痙縮;骨折;創傷および裂傷
;挫傷および血腫;火傷;筋骨格炎症;骨および軟骨の障害;関節痛;捻挫/ひずみ;頸
部の障害/症状;筋肉のうずき/疼痛;痛みおよび疼痛;手足の疼痛;めまい感/めまい
;振戦;入眠作用;圧縮神経症候群;睡眠障害;脳神経の麻痺;片頭痛;神経質;気管支
炎;胸部のうっ血および/または症状;倦怠感および疲労;疼痛;浮腫および腫脹;細菌
感染症;真菌感染症;移動障害;嚢胞、こぶおよび塊;気分障害;急性鼻咽頭炎;呼吸困
難;吸入剤による刺激;じんま疹;発疹/皮疹;汗および皮脂の障害;発汗;光線皮膚炎
;皮膚炎および皮膚病;ウイルス性皮膚感染症;湿疹;真菌性皮膚感染症;かゆみ症;ざ
瘡および毛包炎;火傷;多毛症;紅斑の増加;じんま疹;毛包炎;色素欠乏症;口周囲皮
膚炎;皮膚萎縮;皮膚線条;汗疹;膿疱性乾癬;泌尿器感染症;細菌性生殖期感染症;月
経困難症;膣カンジダ症;骨盤腹膜炎;膣炎/外部膣炎;および不規則な月経周期が挙げ
られる。
浸透およびそれに続くサイトゾルのグルココルチコイド受容体への分子の結合(単一遺伝
子により転写される2種の別々の受容体GR−αおよびGR−βで表される)。2種の受
容体のうち、GR−αは、抗炎症性応答の生成に関わっている。炎症を調整する他の機序
は、タンパク質を介する−他の炎症誘発性転写因子、例えば、活性化タンパク質(AP−
1)との結合を介してタンパク質隔離が生じ、これが炎症性遺伝子の転写の阻害をもたら
す。GC−GR複合体はまた、阻害性タンパク質、例えば、NF−κB活性を抑制するΙ
κΒの誘発を介して間接的に作用することができる。このようにして、抗炎症性作用は免
疫学的経路にも影響を及ぼし、薬物で観察される副作用の1つである免疫抑制をもたらす
。関連する他の副作用は、眼の作用、例えば、眼内圧(緑内障)の増加および白内障の増
大などである。しかし、これらの副作用は、薬物の濃度および投与経路に相関する。
本発明は、疎水性薬物の安定した無菌ナノ結晶、例えば、プロピオン酸フルチカゾンナ
ノ結晶またはトリアムシノロンアセトニドナノ結晶などを調製するための方法の発見に基
づく。本発明の方法は、疎水性薬物(例えば、プロピオン酸フルチカゾンおよびトリアム
シノロンアセトニド)ナノ結晶の懸濁液を、サイズ、純度、形状(棒またはプレート)、
pH、および重量オスモル濃度を維持しながら、0.0001%〜10%の濃縮形態にす
ることを可能にする。本プロセスは、眼および皮膚の炎症性障害の処置に対して以前に達
成された濃度より高い許容濃度で局所用製剤の生産を可能にした。本プロセスはまた、よ
り多くの結晶性の疎水性薬物の生産および疎水性薬物のナノ結晶のサイズおよびサイズ分
布の制御を可能にする。サイズおよびサイズ分布の制御は、プロセスの特定の条件、例え
ば、プロセスに対する成分溶液の温度、pHおよび/または粘度、安定剤の種類、分子量
、および/または粘度、アニーリング継続時間、超音波処理出力エネルギー、バッチサイ
ズ、ならびに流量などを選択することによって達成することができる。
よび32.5度2θでのピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とするプロピオン酸フ
ルチカゾンの定形形態(形態A)を提供する。
0〜600nm)の平均サイズを有する、プロピオン酸フルチカゾンの複数のナノプレー
トを提供する。
cm3以上、0.50g/cm3以上、または0.55g/cm3以上)のタップ密度を
特徴とする、結晶形態の精製したプロピオン酸フルチカゾンをさらに提供する。
徴のうちの1つまたは複数を含み得る。
34.3度2θでのピークをさらに含む粉末X線回折パターンをさらに特徴とする。
徴とする。
%、>97重量%、>98重量%、または>99重量%)純度を有する。
g/cm3以上、0.50g/cm3以上、または0.55g/cm3以上)のタップ密
度をさらに特徴とする。
る。
00nm、400〜800nm、または500〜700nm)の平均サイズを有するプロ
ピオン酸フルチカゾンナノプレートを含む。
含む。言い換えると、ナノプレートはサイズが実質的に均一である。
600nm、400〜800nm、800〜2000nm、1000〜2000nm、1
000〜5000nm、2000〜5000nm、2000〜3000nm、3000〜
5000nm、または5000〜10000nmのサイズ分布を有するプロピオン酸フル
チカゾンナノプレートを含む。
5〜200nm、10〜150nmまたは30〜100nm)を有する。
軸を有する。
0.45g/cm3以上、0.50g/cm3以上、または0.55g/cm3以上)の
タップ密度を特徴とする。
する。
32.5度2θでのピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする。
1、および34.3度2θでのピークをさらに含む粉末X線回折パターンをさらに特徴と
する。
ターンを特徴とする。
>95重量%、>97重量%、>98重量%、または>99重量%)純度を有する。
る。
2θでのピークを含む粉末X線回折パターンをさらに特徴とする。
34.3度2θでのピークをさらに含む、粉末X線回折パターンをさらに特徴とする。
徴とする。
%、>97重量%、>98重量%、または>99重量%)純度を有する。
形態Bを提供し、この形態Bは、約11.9、13.5、14.6、15.0、16.0
、17.7、および24.8度2θでのピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする
。
および30.3度2θでの追加的ピークを含む粉末X線回折パターンをさらに特徴とする
。
特徴とする。
%を超える、97%を超える、98%を超える、または99%を超える純度を有する。
含む:
プロピオン酸フルチカゾンと、プロピオン酸フルチカゾンの溶媒とを含む第I相溶液(
例えば滅菌溶液)を準備するステップ、
少なくとも1種の表面安定剤と、プロピオン酸フルチカゾンの貧溶媒とを含む第II相
溶液(例えば滅菌溶液)を準備するステップであって、少なくとも1種の表面安定剤がセ
ルロース系表面安定剤を含むステップ、
第I相溶液と第II相溶液とを混合して、第III相混合物を得るステップであって、
2種の溶液を混合する際に、超音波処理が適用され、混合が、25℃以下の第1の温度で
実施されるステップ、および
ある期間(T1)、例えば、プロピオン酸フルチカゾンの複数のナノプレートを含む第
III相懸濁液を生成するための期間の間、第1の温度を超える第2の温度で第III相
混合物をアニーリングするステップ。
る方法を提供する。本方法は以下を含む:
疎水性治療剤と疎水性治療剤の溶媒とを含む第I相溶液(例えば滅菌溶液)を準備する
ステップ、
少なくとも1種の表面安定剤と疎水性治療剤の貧溶媒とを含む第II相溶液(例えば滅
菌溶液)を準備するステップ、
第I相溶液と第II相溶液とを混合して、第III相混合物を得るステップであって、
混合が25℃以下の第1の温度で実施されるステップ、および
ある期間(T1)、例えば、疎水性治療剤の複数のナノ結晶を含む第III相懸濁液を
生成するための期間の間、第1の温度を超える第2の温度で第III相混合物をアニーリ
ングするステップ。
ドである。
Wまたは約50〜70Wの電力)が適用される。
20℃以下)、または−5℃〜10℃の間、または0℃〜5℃の間、または0℃〜2℃の
間、または2℃〜4℃の間、または2℃〜8℃の間の温度である。
の間の温度である。
る。
1000cP以下、500cP以下、100cP以下、50cP以下、30cP以下、ま
たは15cP以下)の粘度を有する。
表面安定剤はメチルセルロースである。
む。
ば、約0.01%〜0.12%または0.02%〜0.08%)である。
PG)、およびこれらの混合物から選択される。
。
例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール)およびポリ
マー性ポリオール(例えば、ポリエチレングリコール)などを含む。
een80である。
1、または1:2〜2:1、または約1:1)の範囲である。
、第1の温度は0℃〜5℃の間の温度であり、第2の温度は10℃〜40℃の間の温度で
あり、T1は少なくとも8時間である。
疎水性治療剤の複数のナノ結晶の精製をさらに含む。本方法は、例えば、濾過、真空乾燥
、または遠心分離による、疎水性治療剤の複数のナノ結晶の乾燥をさらに含み得る。本方
法は、例えば、遠心分離によってナノ結晶を精製した後、精製したナノ結晶を、適切な水
溶液(これに追加的添加剤を加えて、眼または皮膚への投与に対するFDA基準を満たす
最終製剤を形成することができる)と混合することを、さらに比較し得る。例えば、混合
は、混合器(例えば、Silverson Lab Mixer)の中で、室温にて、6
000RPMで、約60分間またはそれ以上実施される。
び例えば、フルチカゾンナノ結晶の懸濁液を含有する第III相懸濁液を生成するための
蒸留水を含む第II相滅菌溶液とを混合することによるフルチカゾンの精製された、安定
な無菌ナノ結晶。ナノ結晶は400〜800nmの間である。精製するため、すなわち、
第I相および第II相溶液の結晶化溶媒を除去するため、およびまたはその濃度を減少さ
せるため、フルチカゾンナノ結晶は、洗浄し、適切な水溶液へと交換する。この交換は、
例えば、タンジェンシャルフローフィルトレーション(TFF)または中空繊維フィルタ
カートリッジを使用することによって実施する。一部の態様では、ナノ結晶は、眼または
皮膚への投与に対するFDA基準を満たす製剤へと交換する。あるいは、ナノ結晶は、無
菌水溶液へと交換し、この水溶液に追加的添加剤を加えて、眼または皮膚への投与に対す
るFDA基準を満たす最終製剤を形成する。最終の水性緩衝液中のフルチカゾン濃度は約
0.0001%〜10%(w/v)の間である。一部の態様では、アニーリングステップ
を、緩衝液の交換ステップ以前に実施する。アニーリングステップは、約25〜40℃で
実施し、約30分間〜24時間の間の継続時間の間実施する。
。より好ましくは、第I相溶液のフルチカゾンは、約0.45%w/vの濃度である。
400およびポリプロピレングリコール(PPG)400をさらに含有する。Tween
80は、約7.0%〜15%w/vの濃度である。PEG400は、約20〜35%(w
/v)の濃度である。PPG400は、約65%〜75%(w/v)の濃度である。好ま
しい実施形態では、第I相溶液は、フルチカゾンを約0.45%w/vの濃度で、Twe
en80を約7.44%の濃度で、PEG400を約23%(w/v)の濃度で、PPG
400を約69.11%(w/v)の濃度で含有する。
の温度で実施する。第I相と第II相との容量比は、0.15〜0.3または1:1〜1
:3である。第I相溶液は、0.5〜1.4ml/分の流量で第II相溶液と混合し、こ
の場合第II相溶液は静止型である。例えば図3を参照。他の実施形態では、第III相
は、0.5〜900ml/分(例えば、0.5〜2.0ml/分、10〜900ml/分
、12〜700ml/分、50〜400ml/分、100〜250ml/分、または11
0〜130ml/分)の流量の第I相溶液と、2.5〜2100ml/分(例えば、2.
5〜10ml/分、10〜900ml/分、12〜700ml/分、50〜400ml/
分、100〜250ml/分、または110〜130ml/分)の流量の第II相溶液と
を、フロー反応器内で合わせることによって形成される。例えば図4を参照。一部の実施
形態では、第I相の流量および第II相溶液の流量は実質的に同じである。他の実施形態
では、第I相の流量は第II相の流量より低い、例えば、第I相溶液と第II相溶液との
容量比は約1:2または1:3である。一部の実施形態では、フロー反応器から出る第I
II相懸濁液の流量は、約20〜2800ml/分(例えば、約100〜800ml/分
または200〜400ml/分)である。場合によって、第III相混合物は超音波処理
される。
衝液。メチルセルロースは、例えば約0.5%(w/v)の濃度である。
のナノ結晶を含有する組成物(例えば医薬組成物)である。組成物は、有機溶媒を実質的
に含まない。ナノ結晶は、400〜800nmの間(例えば、300〜600nm、40
0〜600nmまたは500〜700nm)の範囲の平均サイズを有する。ナノ結晶は凝
集せず、24時間の期間にわたりサイズが増加しない。ナノ結晶はナノプレート、例えば
、ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な[001]結晶軸を有するプロピ
オン酸フルチカゾンナノプレートである。ナノプレートは、約5nm〜100nmの範囲
の厚さを有することができる。場合によって、ナノ結晶はメチルセルロースでコーティン
グされている。
ルチカゾンナノ結晶懸濁液と、薬学的に許容される水性添加剤とを含有する、局所用無菌
ナノ結晶フルチカゾン製剤である。一部の態様では、製剤は、20℃において10〜20
cPの間の粘度を有する。この製剤の重量オスモル濃度は約280〜350mOsm/k
gである。製剤のpHは約6〜7.5である。
に、局所的に本発明の製剤(例えば局所用製剤)の有効量を投与することによって、眼の
障害の症状(例えば、眼瞼炎、マイボーム腺機能障害、術後の疼痛または術後の眼の炎症
、ドライアイ、眼アレルギーまたはブドウ膜炎)を処置または軽減する方法を提供する。
製剤は、例えば、塗布器(例えば、ブラシまたはスワブ)を使用して投与される。一実施
形態では、製剤の治療有効量は、眼瞼炎を処置するために、例えば、塗布器(例えば、L
atisse(登録商標)ブラシなどのブラシまたは25−3317−Uスワブなどのス
ワブ)を介してそれを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、製剤は、0.
001%〜5%の間の本発明のFPナノ結晶(例えば、0.01〜1%、または約0.2
5%、0.1%または0.05%)の懸濁液と、薬学的に許容される水性添加剤とを含有
する局所用無菌ナノ結晶プロピオン酸フルチカゾン製剤である。一部の実施形態では、製
剤は、約0.002〜0.01%(例えば50ppm+15%)の塩化ベンズアルコニウ
ム(BKC)をさらに含有する。一部の実施形態では、製剤は、1種または複数のコーテ
ィング分散剤(例えば、チロキサポール、ポリソルベート80、およびPEGステアレー
ト、例えばPEG40ステアレート)、1種または複数の組織湿潤剤(例えばグリセリン
)、1種または複数のポリマー安定剤(例えばメチルセルロース4000cP)、1種ま
たは複数の緩衝剤(例えば、二塩基性のリン酸ナトリウムNa2HP04およびリン酸一
ナトリウムNaH2P04、および/または1種または複数の等張性調整剤(例えば塩化
ナトリウム)をさらに含有する。一部の実施形態では、製剤は、20℃で40〜50cP
の間の粘度を有する。一部の実施形態では、製剤の重量オスモル濃度は約280〜350
(例えば約285〜305)mOsm/kgである。一部の実施形態では、製剤のpHは
約6.8〜7.2である。一部の実施形態では、製剤は20℃で40〜50cPの間の粘
度を有する。一部の実施形態では、製剤中のFPナノ結晶は、300〜600nmの中央
値サイズ、500〜700nmの平均サイズ、300〜600nmのD50値、および/
または2μm未満(例えば1.5μm未満)のD90値を有する。
象に投与することによって、呼吸器疾患(例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患(COP
D))、鼻炎、皮膚炎または食道炎を処置または軽減する方法を提供する。
明の方法で生成された疎水性薬物のナノ結晶(例えばプロピオン酸フルチカゾン)とを含
む医薬組成物である。組成物は、ドライパウダー/吸入器、眼用調製物、スプレー剤、軟
膏剤、クリーム剤、丸剤などの形態とすることができる
さらなる態様では、本発明は、本発明のフルチカゾンナノ結晶と、薬学的に許容される
水性添加剤とを含む半軟性ポリウレタン塗布器を提供する。
グまたは含浸させた、外科的または移植可能なデバイス(例えば、ステント、血管形成バ
ルーン、カテーテル、シャント、アクセス機器、ガイドワイヤ、グラフト系、血管内画像
化デバイス、血管系閉鎖デバイス、内視鏡検査付属品、または本明細書中に開示されてい
る他のデバイス)を提供する。一部の実施形態では、プロピオン酸フルチカゾン結晶を、
外科的または移植可能なデバイスにコーティングまたは包埋することによって、薬物の放
出時間を改変させる。例えば、プロピオン酸フルチカゾン結晶を外科的または移植可能な
デバイスにコーティングまたは包埋することによって、薬物の放出時間が伸びる。
発明が関係する技術分野の当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する
。本明細書に記載されているものと同様の、またはこれらに相当する方法および材料を本
発明の実施において使用することができるが、適切な方法および材料は以下に記載されて
いる。全ての刊行物、特許出願、特許および本明細書中に記述されている他の言及は、こ
れらの全体において参照により明示的に取り込まれる。矛盾がある場合には、定義を含め
た本発明の明細書が優先される。さらに、本明細書に記載されている材料、方法および例
は例示のみであり、限定することを意図しない。
であり(または少なくとも純粋でないことはない)、より結晶性があり、および/または
薬物のストック材料より安定していることが挙げられる。また利点として、生成物のサイ
ズおよびサイズ分布が制御可能であること、および生成物のサイズを実質的に均一にでき
ること(インビボでの薬物放出のより良い制御をもたらし得る)、および本発明の方法は
薬物に対してほとんどまたはまったく分解を引き起こさないことが挙げられる。
明らかとなり、これらにより包含されることになる。
本発明は、投与(例えば、局所用または鼻腔内投与)の医薬品規格を満たすように最適
化された疎水性治療剤(例えば、プロピオン酸フルチカゾン)の無菌ナノ結晶(場合によ
ってナノ懸濁液)を生成するための方法および組成物について記載している。本方法によ
り生成された組成物は、理想的には、炎症性障害、例えば、眼の障害および皮膚の障害の
局所的処置に適している。本方法により生成された組成物はまた、理想的には、例えば、
炎症性障害、呼吸障害、自己免疫性疾患およびがんに対して、組成物中の疎水性薬物が使
用される、障害の全身性または非全身性処置に適している。
合、特定の投与経路、例えば、点眼剤、ゲル剤、軟膏剤、乾燥粉末、ゲル剤、エアゾール
剤、またはコロイド状懸濁液(例えば液体懸濁液)の形態に対して適切である様々な形態
にすることができる。例えば、薬物ナノ結晶は、「連続的」相であるもう1つの相の中に
懸濁されている「分散した」相である。ナノ懸濁液とは、適切な方法で生成され、適切な
安定剤または表面安定剤で安定化されている、ナノサイズの薬物粒子のコロイド状分散液
として定義することができる。特に明記しない限り、「安定剤」、「表面安定剤」および
「立体安定剤」という用語は、本明細書中で交換可能なように使用される。一実施形態で
は、薬物は、全身性または局所的経路を介する送達に対して、送達または製剤化される。
例えば、薬物は、直接送達または塗布器(例えば、ブラシまたはスワブ)を介する送達に
対して、送達または製剤化される。例えば、薬物は、組織、例えば、眼組織および/また
は付属器への局所的経路を介する送達に対して、送達または製剤化される。薬物は、眼内
、硝子体内、網膜下、嚢内、上脈絡膜内、テノン嚢下、結膜下、腔内、眼窩内、カルデサ
ク眼球後部、または球周囲の注射を介する送達に対して送達または製剤化することができ
る。薬物はまた、組織、例えば、眼組織および/または付属器への局所用適用を介する送
達に対して送達または製剤化することができる。薬物はまた、移植可能または外科的(例
えば薬物送達)デバイスを介する送達に対して送達または製剤化することができる。
化することによって、その有効濃度を劇的に低下させることができる。「バイオアベイラ
ブル」とは、細胞による吸収に対して分子的に利用可能である、溶解された薬物を意味す
る。
ぼ不溶性である。大部分の眼用懸濁液は水性であるため、不溶性薬物の粒径が、溶解した
薬物(またはバイオアベイラブルな薬物)への任意の所与の時点におけるその溶解速度を
決定する。バイオアベイラビリティーを増強させるための1つの方法は、完全に溶解した
薬物溶液を確保することである。不溶性薬物に対して、水不溶性薬物のバイオアベイラビ
リティーを増強させるための方式は、微粉化したまたはナノサイズの剤形の利用である。
プロピオン酸フルチカゾンの場合、溶解速度は、粒径を低下させることによって劇的に増
強する。サイズ800〜900nmのプロピオン酸フルチカゾン粒子の放出速度は、10
ミクロンより大きな粒子の放出速度の数倍である。よって、プロピオン酸フルチカゾンの
ナノ懸濁液は、有害な副作用を引き起こさない濃度で効果的である強力な医薬を生成する
潜在能力を有する。より高い濃度において、プロピオン酸フルチカゾンは、緑内障および
白内障をもたらす眼内圧の上昇を引き起こす可能性がある。プロピオン酸フルチカゾンの
効果的製剤は、薬物がナノ粒子、またはより水溶性である定形形態である場合、より低い
濃度で想定することができる。プロピオン酸フルチカゾンについて、商業化された薬物製
品の有効濃度は、0.005%(Cutivate)および0.5%(Flonase)
の範囲である。よって、その適応症に対して以前に想定していなかった濃度で薬物を「効
果的」にすることは、驚くべきかつ予期しない結果である。同様に、もう1つの疎水性薬
物であるトリアムシノロンアセトニドについては(28℃において17.5μg/mLの
水溶性)、薬物が、例えば、本発明の方法を介して生成されたナノ粒子形態である場合、
TAの効果的な製剤は、ある特定の適応症に対して以前に想定されていなかったTAのよ
り低い濃度で予想外に得ることができる。
接着性もあるナノ結晶(nanocrystaline)懸濁液は、同時にバイオアベイラビリティーを増
加しながら、薬物の滞留時間の強化を支援することが推測される。本発明において記載さ
れている例において、プロピオン酸フルチカゾン懸濁液は、眼瞼の炎症および感染を特徴
とする眼瞼炎の処置のために開発された。しかし、本明細書に記載されているプロピオン
酸フルチカゾン組成物はまた、他の眼の炎症状態の予防または処置に対しても利用するこ
とができる。例えば、本発明に記載されている組成物は、手術後に術後のケアのために使
用することができる。例えば、本発明の組成物は、手術後の疼痛を制御するため、手術、
アルゴンレーザー線維柱帯形成術(trabceuloplasty)およびフォトリフラクティブ手術の
後の炎症を制御するために使用することができる。さらに、プロピオン酸フルチカゾン組
成物は、他の眼の障害、例えば、眼のアレルギー、アレルギー性結膜炎、嚢胞様黄斑浮腫
ブドウ膜炎、またはマイボーム腺機能障害を処置するために使用することができる。さら
に、プロピオン酸フルチカゾン組成物は、皮膚の障害、例えば、アトピー性皮膚炎、皮膚
の病変、湿疹、乾癬、または発疹を処置するために使用することができる。
ナノ懸濁液の製作の成功には、2つの主要な難題がある。第1の難題は、所望のサイズ
である粒子の生成である。水に不溶性である大部分の薬物に対して、所望の粒径は、低い
nmから高いnmの範囲にわたる(10〜990nm)サブミクロンである。第2のステ
ップは、粒径を長期的に維持することである。両ステップとも困難である。
り分散液は力学的に破壊されてより小さな粒子になる。湿式ミリング、超音波処理、顕微
溶液化および高圧均質化などの技術は、微粉化したおよびナノサイズの粒子を作り出すた
めのこの技法の例である。高圧均質化において、このプロセスから生成されるナノ結晶サ
イズは、薬物材料の硬度ばかりでなく、均質化の圧力およびサイクル数にも依存する。し
かし、高圧均質化は、安定剤の種類には依存しない。よって、安定剤の効率、すなわち、
安定剤が粒子の凝集を防止することができるかどうかは、プロセシング後および貯蔵中に
示される。したがって、使用される特定のプロセスにおける粒子形成に関与する現象を理
解することが非常に重要である。
互作用している:材料のより小さな粒子へのフラグメント化および粒子間衝突を介する粒
子の増大。これら2つの反対の現象の出現は、プロセスパラメーターに依存する。多くの
場合ある時間点の後で、粒径は一定のレベルに達成し、ミリングを継続しても粒径はさら
に低減しない。ある場合には粉砕時間の増加は、ミリング速度の低減により粒径の低減を
達成する一方で、材料の粒径および不均質性のゆっくりとした増加さえもたらすこともあ
る。物理的形態の変化または非晶質化もまたミリング中に起こり得る。ある重要な圧力値
より上の機械的な圧力は、格子振動を増加させ、結晶格子を不安定にする。欠陥の数が増
加し、非晶質状態への変換が、重要な欠陥濃度より上で生じる。粒子減少技法の間に薬物
結晶に課された高いストレスが結果として、結晶構造の不安定化、結晶化度の消失、およ
び時には、より安定性の低い多形形態へのシフトを生じる。結晶構造内の非晶質領域の形
成は、懸濁液が安定な、結晶性形態へとシフトして戻るにつれて、粒径のゆっくりとした
増加をもたらす。
これはまた「オストワルド熟成」とも呼ばれている。コロイド状懸濁液における結晶増大
は、オストワルド熟成として一般的に公知であり、粒径およびサイズ分布における変化に
関与している。オストワルド熟成は、粒子のサイズに対するこれらの溶解依存性から生じ
る。Ostwald−Freundlich方程式によると、小さな結晶は、より大きな
結晶より高い飽和溶解度を有し、小さな結晶と大きな結晶との間に薬物濃度勾配を作り出
す。その結果、分子は、小さな結晶の周辺のより高い濃度から、より低い薬物濃度を有す
るより大きな結晶の周りの領域へと拡散する。これによって、大きな結晶の周りに過飽和
溶液状態が生成し、大きな結晶への薬物結晶化をもたらす。この拡散プロセスにより、小
さな結晶の周辺には不飽和溶液が残り、小さな結晶からバルクメディア(medium)への薬物
分子の溶解を引き起こす。この拡散プロセスは、全ての小さな結晶が溶解するまで継続す
る。オストワルド熟成は、基本的に、大きな粒子結晶が小さな結晶を犠牲にする工程であ
る。これは続いて、結晶サイズおよびコロイド状懸濁液のサイズ分布を、より高い範囲へ
シフトさせる。連続相内に溶解した薬物を有する分散液もまた粒径における不安定さを常
にもたらす。
安定化に決定的役割を果たす。安定剤は、粒子表面を吸着することによって、整然とした
、適切な安定化を達成しなければならない。さらに、吸着は、長時間持続するだけの十分
な強さを有するべきである。安定剤の吸着は、イオン性相互作用、水素結合、ファンデル
ワールスもしくはイオン双極子相互作用により、または疎水性効果により生じ得る。
に常に考慮する必要がある。多くの薬物は、フェノール、アミン、ヒドロキシル基、エー
テルまたはカルボン酸基などの官能基を含有する構造を有し、これらは相互作用すること
が可能である。強いイオン性相互作用、水素結合、双極子誘発性の力、および弱いファン
デルワールスまたはロンドン相互作用は、粒子形成を増強または撹乱し得る。安定剤の濃
度レベルもまた重要である。吸着/領域は、普通粒径に依存しない表面特性である。吸着
される量は表面積に相関するので、これは、安定剤の総量が結晶サイズに直接関係するこ
とを意味する。吸着による遊離エネルギーの減少が付随的なエントロピー損失を埋め合わ
せる際に、ポリマー分子の結晶表面への吸着が生じる。立体安定化は吸着/脱離プロセス
に基づくので、プロセスの変動要素、例えば、安定剤濃度、粒径、溶媒などは安定剤の有
効性に対して重要な因子である。
スプレー乾燥させるという、プロピオン酸フルチカゾンのエアゾール化微小粒子を生成す
るために使用されてきた技法である。トップダウン法の組合せもまた、所望のサイズの粒
子を生成するために使用されている。粒径を安定化させるためのまたもう1つの方法は、
粒子状懸濁液を凍結乾燥させることである。
、この場合、薬物溶液はナノ結晶として貧溶媒中に沈殿させる。この手法は「ボトムアッ
プ」結晶化手法と呼ばれ、この場合、ナノ結晶はインサイチュー(in situ)で生成される
。ナノ結晶としての薬物の沈殿は普通、均質化または超音波処理が付随して起こる。薬物
が、沈殿以前にアセトンなどの有機溶媒中に溶解している場合、有機溶媒は、粒子の形成
後に除去しなければならない。これは普通、溶媒の蒸発により実施される。この蒸発ステ
ップは粒子形成のこの方法に難題を提示する。これは、蒸発プロセスは粒子安定化のダイ
ナミクスを変化させる可能性があるからで、多くの場合粒径の急速な増加が見られる。さ
らに、残留レベルの有機溶媒は、多くの場合、製剤に使用された添加剤に結合したままで
ある。よって、この方法は探究されてきたにもかかわらず、その難題を有し、一般的には
好ましくない。
る必要がある有毒性有機溶媒を使用せず、上記セクションにおいて定義された粒子の不安
定さを示さない。
本発明は、薬物のナノ結晶(例えば疎水性薬物)またはナノ結晶を含有する懸濁液を生
成することができる超音波結晶化/精製プロセスを提供する。本プロセスは、(a)ナノ
結晶の生成前に全て成分の滅菌濾過を取り込み、(b)所望のサイズの結晶を生成し、(
c)特定の立体安定化組成物を、特定の温度でのアニーリングと組み合わせて使用するこ
とによって、ナノ結晶を安定化させ、(d)元の連続相をもう1つの連続相で置き換える
ことによって、粒子を精製するための柔軟性を処方者に提供し、(d)最終の製剤媒体中
の薬物の所望の最終濃度を達成するための柔軟性を提供する。ステップ(d)では、粒子
を所望のサイズで生成および安定化させる組成物は、イオン強度、ポリマー分子量および
構造およびpHのパラメーターに特別な意味合いを持たせ、これらに依存するので、精製
ステップの意義が本発明の主要および重要な態様となり得る。粒子を作り出すために使用
される組成物は普通、最終製剤または最終薬物の濃縮物として処方者が心に描く組成物で
はない。これはスプレー乾燥または凍結乾燥により対処される。このプロセスで生成され
たナノ結晶は、100nm〜500nm、500〜900nm、400〜800nmおよ
び900nm〜10000nmの範囲のサイズである。好ましくは、ナノ結晶は400〜
800nm(例えば、400〜600nm)の範囲のサイズである。本発明のナノ結晶の
サイズおよびサイズ分布は、従来の方法、例えば、動的光散乱(DLS)、走査型電子顕
微鏡(SEM)、透過型電子顕微鏡(TEM)、およびX線パワー回折(XRPD)によ
り決定することができる。本発明において、ナノ結晶は、最終の生体適合性の、組織適合
性のある緩衝液と交換することにより精製される。
晶を調製するための2部プロセスであることを特徴とする。場合によって、このプロセス
は一ステップであり、この場合最終製剤は一ステップで(ステップ1のみ)で調製される
。この2ステッププロセス(ステップ1、続いてステップ2)に対して、本プロセスの第
1の部分は、所望のサイズのナノ結晶生成である(ステップ1)。本プロセスの第2の部
分は、所望の薬物濃度で懸濁された高度に純粋なナノ結晶、および最終製剤に対して最適
化された添加剤組成物を生成するためのナノ結晶の精製である(ステップ2)。
1%(例えばコルチコステロイド、例えばFP)であるが、最終製剤は10%まで高くて
もよい(ステップ2の後)。懸濁液の初濃度は0.1%未満であってよく(ステップ1)
、同じ媒体組成物または異なる媒体組成物を用いて、精製プロセス中に10%に濃縮し得
る(ステップ2)。懸濁液の初濃度は、0.1%または0.1%未満、好ましくは0.0
6%であってよい。初期の懸濁液は、同じ媒体組成物または異なる媒体組成物を用いて、
より低い濃度へと精製されてもよい(ステップ2)。好ましい組成物の中で、初期の懸濁
液は、0.06%で形成し(ステップ1)、同じ初期の媒体組成物または異なる媒体組成
物を用いて、0.06%以下に精製してもよい(ステップ2)。ナノ懸濁液の初濃度は、
1%、1%〜0.5%、0.5%〜0.1%、0.1%〜0.05%、0.05%〜0.
01%、0.01%〜0.005%、0.005%〜0.001%、0.001%〜0.
0005%、0.0005%〜0.0001%、0.0001%〜0.00001%であ
ってよい。
を含む。次いで、溶液(第I相)を、0.22ミクロンPVDF(ポリフッ化ビニリデン
)フィルタを介して滅菌濾過する。ある粘度、pHおよびイオン強度で、立体安定剤の特
定の組成物を含有する溶液を調製する。これが第II相である。一実施形態では、薬物は
ステロイド性薬物である。好ましい実施形態では、薬物はプロピオン酸フルチカゾンであ
る。別の好ましい実施形態では、薬物はフロ酸フルチカゾンである。別の実施形態では、
薬物はプロピオン酸フルチカゾンの任意の塩形態である。
疎水性治療剤と疎水性治療剤の溶媒とを含む第I相溶液(例えば滅菌溶液)を準備する
ステップ;
少なくとも1種の表面安定剤と疎水性治療剤の貧溶媒とを含む第II相溶液(例えば滅
菌溶液)を準備するステップ;
第I相溶液と第II相溶液とを混合して、第III相混合物を得るステップであって、
この混合が25℃以下の第1の温度で実施されるステップ;
ある期間(T1)、例えば、疎水性治療剤の複数のナノ結晶を含む第III相懸濁液を
生成するための期間の間、第1の温度を超える第2の温度で第III相混合物をアニーリ
ングするステップ、および
例えば、タンジェンシャルフローフィルトレーション、中空繊維カートリッジ濾過、ま
たは遠心分離(例えば連続流遠心分離)により、ナノ結晶を場合によって精製するステッ
プ。
で希釈するステップを含む。例えば、この希釈ステップは、ナノ結晶を溶液中に再分散さ
せることを含む。希釈のために使用される溶液は、約0.002〜0.01%の(例えば
50ppm±15%)塩化ベンズアルコニウム、0.01〜1%のポリソルベート80(例
えば約0.2%)、0.01〜1%のPEG40ステアレート(例えば約0.2%)、緩衝
剤(例えば、クエン酸塩緩衝剤、pH6.25)、および水を含むことができる。精製中
に(例えば遠心分離中)に形成されたペレットは、最終製剤中に再分散させる(例えば図
38を参照)。ペレットを適切な水溶液に加えることによって、混合器(例えば、Sil
verson Lab Mixer)内に含有されたナノ結晶を再分散させることができ
る。再分散を、6000RPMで、室温で約45分間以上(例えば約60分間以上)実施
することによって、眼または皮膚の投与に対してFDA基準を満たしている最終製剤を得
ることができる。製剤は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤を含有してもよい
。
である。
ロースを含む。
、4cP〜50cPの間、例えば、15〜45cPの粘度を有する。
<2℃であるか、または0〜4℃である。
ナノ結晶を硬化させるため(例えば、ナノ結晶の硬度を増加させるため)に必要である。
0nmの間(例えば、50〜5000nm、80〜3000nm、100〜5000nm
、100〜2000nm、100〜1000nm、または100〜800nm)の平均サ
イズを有する。
わち、27〜41ゲージ)による送達に対して適切な粒径を有する。例えば、眼の上脈絡
膜の空間に注入する場合、ナノ結晶は眼の後方に効率的に送達することができるか、また
は薬物が、眼の最前部組織、例えば、レンズ、毛様体の本体、硝子体などにまつわりつく
ことなく標的組織を処置するように、よりゆっくりと溶解することによって、眼の副作用
、例えば、高い眼内圧(IOP)または白内障の形成を最小限に抑える。
布を有する。言い換えると、ナノ結晶はサイズが実質的に均一である。
4より低く、3より低く、2より低くまたは1.5より低い。例えば、ナノ結晶は、50
〜100nm、100〜300nm、300〜600nm、400〜600nm、400
〜800nm、800〜2000nm、1000〜2000nm、1000〜5000n
m、2000〜5000nm、2000〜3000nm、3000〜5000nm、また
は5000〜10000nmのサイズ分布を有する。
例えば、4000nm以下、3000nm以下、2000nm以下、1000nm以下、
900nm以下、800nm以下、700nm以下、700nm以下、600nm以下、
500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下、100nm以下、
または80nm以下)D90値を有する。
コーティングされている。
れたナノ結晶は安定しており、例えばこれらは凝集しない。
のサイズ分布を有するプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶である。
のサイズ分布を有するトリアムシノロンアセトニドナノ結晶である。
ライパウダーのいずれかの形態である。
10%まで、20%まで、30%まで、40%まで、50%まで、60%まで、70%ま
で、80%まで、90%まで、99%まで、または99.99%までの濃度を有する。
2〜0.4%)の濃度範囲である。
5%〜0.1%(例えば、0.01〜0.02%)の濃度範囲でさらに含む。
5を有する。
4を有する。
ール(PPG)、およびこれらの混合物から選択される。
よびこれらの混合物から選択される。
オール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコール)お
よびポリマー性ポリオール(例えば、ポリエチレングリコール)を含む。
濃度のTween80である。
5.0%、0.2〜2.5%または0.4〜10%である。
、例えば0.4〜1.0%である。
3〜3:1、または1:2〜2:1、または約1:1)の範囲である。
ースであり、第1の温度は0℃〜5℃の間の温度であり、第2の温度は10℃〜40℃の
間の温度であり、T1は少なくとも8時間である。
000nm)までの狭い粒径分布(PSD)範囲の薬物結晶の製造を可能にし、特定のサ
イズの粒子を、単独で、あるいは、本明細書に記載されている方法を介して作製された同
じ薬物結晶のより小さなサイズもしくはより大きなサイズの粒子と組み合わせて、または
異なる形態の薬物(例えば、均質化により得たストック材料または形態)または放出、分
布、代謝もしくは排除を制御するための、またはこのような薬物の組織浸透または組織滞
留時間を増強するための他の添加剤(例えば、溶媒、粘滑薬、粘膜接着剤)と組み合わせ
て使用することを可能にする。
理(例えば超音波処理)または超均質化を使用して、静的なバッチ式反応器内で調製する
。一実施形態では、超音波処理プロセスは、超音波処理槽内に配置して、流体全体に超音
波エネルギーを提供することによって遂行される。別の実施形態では、超音波処理プロセ
スは、プローブのソノトロードを使用して遂行する。さらに別の実施形態では、薬物の貧
溶媒中への沈殿中の分散ステップは高圧均質化である。
で調製する。溶液の温度は摂氏0〜4度または2〜8度であってよい。別の実施形態では
、溶液の温度は摂氏22〜30度であってよい。フロー型反応器は、温度制御のためジャ
ケット付きであってよい。
は、薬物懸濁液は、他の自動化されたポンプデバイスを用いて反応器内に計量する。第I
相の流量は、0.1ml/分〜40ml/分の範囲であってよい。フロースルー反応器(
またはフロー反応器)内で、第I相の流量は、0.1ml/分〜40ml/分または0.
5〜900ml/分(例えば、0.5〜2.0ml/分、10〜900ml/分、12〜
700ml/分、50〜400ml/分、100〜250ml/分、または110〜13
0ml/分)の範囲であってよい。フロースルー反応器内で、第II相の流量は、0.1
ml/分〜40ml/分または2.5〜2100ml/分(例えば、2.5〜900ml
/分、2.5〜2.0ml/分、10〜900ml/分、12〜700ml/分、50〜
400ml/分、100〜250ml/分、または110〜130ml/分)の範囲であ
ってよい。
解するために使用される添加剤は、第II相の中でこれらが混和性および可溶性であるよ
うに選択される。第II相成分は、薬物に対してのみ貧溶媒としてこの相が作用するよう
な成分である。第I相が超音波処理の存在下で第II相に加えられると、薬物は沈殿して
ナノ結晶となる。第II相は、0.22ミクロンPVDFフィルタを介して滅菌濾過し、
0〜4℃または2〜8℃で維持された保持容器に入れる。第II相を計量し、ソノトロー
ド、または超音波処理プローブを備えたセルに入れる。次いで第I相溶液を計量し、超音
波処理しながら、セルへ滴下して第II相となる。ステップ1で生成されたナノ結晶は、
2〜8℃、22〜25℃または30〜40℃で保持タンク内に保持することができる。こ
の「保持する」プロセスはアニーリングと呼ばれ、ステップ1で生成されたナノ結晶を安
定化させる。
分子が「リラックスする」こと、およびその最も安定した熱力学的状態に配列することを
可能にする。アニーリング温度の選択は、薬物の生理化学的特徴に依存する。アニーリン
グの継続時間もまた重要である。一実施形態では、アニーリングの継続時間は30分間で
ある。別の実施形態では、アニーリングの継続時間は30分間〜90分間の間である。別
の実施形態では、アニーリングの継続時間は90分間〜12時間の間である。別の実施形
態では、アニーリングの継続時間は12時間〜24時間の間である。
ロンフィルタを介して無菌化濾過することができる。代わりに、無菌化濾過は、他の殺菌
手段、例えば、オートクレーブする、ガンマ線照射、エチレンオキシド(ETO)照射に
より遂行することができる。
PEG400、PEG300、PEG100、PEG1000、PEG−ステアレート、
PEG40−ステアレート、PEG−Laureate、レシチン、ホスファチジルコリ
ン、PEG−オレイン酸塩、PEG−グリセロール、Tweens、スパン、ポリプロピ
レングリコール、DMSO、エタノール、イソプロパノール、NMP、DMF、アセトン
、塩化メチレン、ソルビトールから選択することができる。
されないが、メチルセルロース、PVP、PVA、HPMC、セルロース、Pluron
ic F127、Pluronic F68、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、PEG、レシチン、ホスファチジルコリン、ポリクオ
タニウム(polyquarternium)−1、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、グア
ーガム、キサンタンガム、キトサン、アルジネート、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸
、tween20、tween80、スパン、ソルビトール、アミノ酸の水溶液から選択
することができる。好ましい実施形態では、立体安定剤は粘度15cPのメチルセルロー
スである。別の実施形態では、第II相の立体安定剤は粘度4cPのメチルセルロースで
ある。別の実施形態では、立体安定剤は粘度50cPのメチルセルロースである。別の実
施形態では、立体安定剤は粘度4000cPのメチルセルロースである。別の実施形態で
は、立体安定剤は粘度100,000cPのメチルセルロースである。メチルセルロース
の濃度は0.10%〜0.20%、0.20%〜0.40%および0.40%〜0.50
%である。好ましい実施形態では、第II相中のメチルセルロースの濃度は0.20%で
ある。別の好ましい実施形態では、第II相中のメチルセルロースの濃度は0.39%で
ある。一実施形態では、第II相中の立体安定剤は、0.1〜1%、1%〜10%の濃度
のカルボマー940である。別の実施形態では、第II相中の立体安定剤は、0.1%〜
1%の間および1%〜10%の間の濃度のカルボキシメチルセルロースである。別の実施
形態では、第II相中の立体安定剤は、カルボマー940と組み合わせたカルボキシメチ
ルセルロースである。別の実施形態では、第II相中の立体安定剤は、0.1%〜1%の
間および1〜10%の間の濃度のPVAである。別の実施形態では、第II相中の立体安
定剤は、0.1%〜10%の間の濃度のPVPである。
例として、これらに限定されないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース系、
アルギン酸塩、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、両性イオン安定剤、ポリ
−n−メチルピリジニウム、アントリルピリジニウムクロリド、カチオン性リン脂質、キ
トサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート
トリメチルアンモニウムブロミドブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメ
チルアンモニウムブロミド(HDMAB)、ポリビニルピロリドン−2−ジメチルアミノ
エチルメタクリレートジメチルスルフェート、1,2ジパルミトイル−sn−グリセロ−
3−ホスホエタノールアミン−N−[アミノ(ポリエチレングリコール)2000](ナト
リウム塩)(DPPE−PEG(2000)−アミンNaとしても公知)、ポリ(2−メ
タクリルオキシエチルトリメチルアンモニウムブロミド)、ポロキサミン(例えば、Te
tronic 908(登録商標)、Poloxamine 908(登録商標)として
も公知)、リゾチーム、長鎖ポリマー、例えば、アルギン酸およびカラギーナンが挙げら
れる。他の有用なカチオン性安定剤として、これらに限定されないが、カチオン性脂質、
スルホニウム、ホスホニウム、および第4級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリ
ルトリメチルアンモニウム、ベンジル−ジ(2−クロロエチル)エチルアンモニウムブロ
ミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはココナツトリメチルアンモニウム
ブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはココナツメチ
ルジヒロドキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、
デシルジメチルヒドロキシエチル塩化アンモニウムまたはデシルジメチルヒドロキシエチ
ルアンモニウムブロミド、C12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド
またはC12〜15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチル
ヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはココナツジメチルヒドロキシエチルアンモ
ニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメ
チルベンジルアンモニウムクロリドまたはラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミ
ド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはラウリルジメチル(
エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N−アルキル(C12〜18)ジメチルベンジル
アンモニウムクロリド、N−アルキル(C14〜18)ジメチル−ベンジルアンモニウム
クロリド、N−テトラデシルジメチルベンジル(tetradecylidmethylbenzyl)アンモニウム
クロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N−アルキルおよび(C1
2〜14)ジメチル1−ナフチルメチル(napthylmethyl)アンモニウムクロリド、トリメ
チルアンモニウムハライド、アルキル−トリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメ
チルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキルア
ミドアルキルジアルキルアンモニウム(alkyamidoalkyldialkylammonium)塩および/また
はエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム
クロリド、N−ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N−テトラデシルジメチルベン
ジルアンモニウム、クロリド一水和物、N−アルキル(C12〜14)ジメチル1−ナフ
チルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド
、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウム
クロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルア
ンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシ
ルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアリルジメチルアンモニウムクロ
リド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウム
ハロゲナイド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウム
ブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニ
ウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336(商
標))、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジル
トリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル(例えば、脂肪酸のコリンエステル)
、塩化ベンズアルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物(例えば、ステアリルトリモ
ニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド)、臭化セチルピリジニウムまた
は塩化セチルピリジニウム、4級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、
MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩;アミン
、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノルアミン、ポリエチレンポリア
ミン、N,N−ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジンなど、ア
ミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩
、およびアルキルイミダゾリウム塩など、ならびにアミンオキシド;イミドアゾリニウム
塩;プロトン化第4級アクリルアミド;メチル化第4級ポリマー、例えば、ポリ[ジアリ
ルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ−[N−メチルビニルピリジニウムクロリ
ド];ならびにカチオン性グアーが挙げられる。
という作業課題が遂行されるように選択される。精製プロセスは、タンジェンシャルフロ
ーフィルトレーション(TFF)、または限外濾過を遂行するための垂直な流れの濾過(
NFF)、透析濾過または精密濾過法である。別の実施形態では、ステップ2は遠心分離
により遂行される。フィルタの選択は、生成されるナノ結晶のサイズに依存する。フィル
タの細孔サイズは、0.1μm、0.2μm、0.5μm、0.8μm、1μm、10μ
mまたは20μmとすることができる。ナノ粒子のサイズ分布が0.5μmをピークとす
る場合、PVDFフィルタの細孔サイズは0.1μmとなる。好ましくは、ナノ粒子のサ
イズは、0.5μmをピークとする。このステップにおいて、ナノ結晶懸濁液は、初期の
連続的なステップが新規連続相で完全に置き換えられるように精製する。新規連続相は、
薬物の中での溶解度が最小となるように選択する。これにより、オストワルド熟成は、最
小限に抑えられるか、または排除される。
ロース、PEG、キトサン、アルギン酸塩、PVP、F127、F68、ヒアルロン酸、
ポリアクリル酸の水溶液を含有する群から選択することができる。
を長引かせる組織接着剤成分を有し得る。組織接着剤成分は、カチオン性またはアニオン
性であってよい。カチオン性の組織接着剤分子は、polyquad−1、ポリエチレン
イミン、PAMAMデンドリマー、PEIデンドリマー、キトサン、アルギン酸塩および
これらの誘導体である。
症性の状態を処置するための免疫調節物質とすることができる。免疫調節物質は、ステロ
イドに耐性がある様々な炎症性の状態において、またはステロイドの慢性使用がステロイ
ドに関連する場合、効果的であることが証明済みである。現在利用可能な薬剤は、リンパ
球の増殖を遮断する細胞毒性剤として、またはリンフォカインの合成を遮断する免疫調節
物質として作用する。シクロスポリンAは、本発明において定義されたプロセスを使用し
て調製することができる好ましい免疫調節物質である。
とができる。よって、両方の薬物を共通の添加剤に同時に溶解させ、次いで、本発明にお
いて特定された技法を使用して沈殿させることを想定することができる。
本明細書中で使用されている「疎水性治療剤」または「疎水性薬物」という用語は、水
中への可溶性が乏しい、例えば約10mg/mL未満(例えば、1mg/mL未満、0.
1mg/mL未満、または0.01mg/mL未満)の水溶性を有する治療剤を指す。
ことができる。疎水性薬物の例として、これらに限定されないが、ROCK阻害剤、SY
K特異的阻害剤、JAK特異的阻害剤、SYK/JAKまたはマルチ−キナーゼ阻害剤、
MTOR、STAT3阻害剤、VEGFR/PDGFR阻害剤、c−Met阻害剤、AL
K阻害剤、mTOR阻害剤、PI3Kδ阻害剤、PI3K/mTOR阻害剤、p38/M
APK阻害剤、NSAID、ステロイド、抗生剤、抗ウイルス剤、抗真菌性、駆虫剤(a
ntiparsitic)、降圧剤、がん薬物または抗悪性腫瘍剤、免疫調節性薬物(例
えば、免疫抑制剤)、精神科の医薬、皮膚科の薬、脂質低下剤、抗抑制剤、抗糖尿病剤、
抗てんかん剤、抗痛風剤、抗高血圧剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗
甲状腺剤、抗不安薬、鎮静剤、睡眠薬、神経弛緩薬、β−遮断剤、強心剤、コルチコステ
ロイド、利尿剤、抗パーキンソン剤、胃腸剤、ヒスタミンH−受容体アンタゴニスト、脂
質調整剤、硝酸塩および他の抗狭心症剤、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、性ホルモン、なら
びに刺激剤が挙げられる。
ドとして、例えば、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コル
チゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニ
ゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシ
ノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセ
トニド、フルニソリド、フルオロメトロン、クロベタゾールプロピオネート、ロテプレド
ノール、メドリゾン、リメキソロン、ジフルプレドネート、ハルシノニド、ベクロメタゾ
ン、ベタメタゾン、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、シクレソニド、デキサメタゾン、リ
ン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチ
ゾン−17−ブチレート、ヒドロコルチゾン−17−バレレート、アクロメタゾン二プロ
ピオン酸、吉草酸ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、ク
ロベタゾン−17−ブチレート、クロベタゾール−17−プロピオネート、カプロン酸フ
ルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオレニリデンアセテート(flupredni
dene acetate)、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、フルオロメト
ロン(fluoromethalone)、酢酸フルオロメタロン、エタボン酸ロテプレドノール、および
リン酸ベタメタゾン(これらのエステルおよび薬学的に許容される塩を含む)が挙げられ
る。
フェナク、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、ケトロラクトロメタミン、
マプラコラト、ナプロキセン、オキサプロジン、イブプロフェン、およびネパフェナク(
これらのエステルおよび薬学的に許容される塩を含む)であることができる。
(Santen Inc.)、レバミピド、アンドロゲン(DHEA、テストステロン、
水溶性の乏しい類似体および誘導体)、エストロゲン(エストラジオール、エストリオー
ル、およびエストロンの誘導体である、水溶性の乏しい化合物;例えば、エストラジオー
ル、レボノルゲストレル(levonorgesterol)、その類似体、異性体または誘導体)、水溶
性の乏しいプロゲステロンおよびプロゲスチン(第1世代から第4世代)(例えば、ノルエ
チンドロン、その類似体および誘導体、メドロキシプロゲステロン、またはタナプロゲッ
ト(tagaproget))、およびプレグネノロンが挙げられる。様々な世代のプロゲスチンの例
として、以下が挙げられる:第1世代(エストラン)例えば、ノルエチンドロン、ノルエチ
ノドレル、酢酸ノルエチンドロン、および二酢酸エチノジオール;第2世代(ゴナン)、例
えば、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、およびノルゲストレル;第3世代(ゴナ
ン)、例えば、デソゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、およびドロスピレノン
;および第4世代、例えば、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ネストロン、酢酸ノメゲス
トロールおよびトリメゲストン。
17b−エストラジオール、3’−アジド−3’−デオキシチミジンパルミテート、5−
アミノレブリン酸、ABT−963、アセクロフェナク、アクラシノマイシン A、アル
ベンダゾール、アルカンニン/シコニン、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、アル
ファ酢酸トコフェリル、AMG517、アンプレナビル、アプレピタント、アーテミシニ
ン、アザジラクチン、バイカレイン、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾポルフィリン、
ベンゾピリミジン誘導体、ビカルタミド、BMS−232632、BMS−488043
、ブロマゼパム、ブロピリミン、カルバマゼピン、カンデサルタンシレキセチル、カルバ
マゼピン、カルベンダジム、カルベジロール、セフジトレン、セフォチアム、セフポドキ
シムプロキセチル、セフロキシムアクセチル、セレコキシブ、セラミド、シロスタゾール
、クロベタゾールプロピオネート、クロトリマゾール、コエンザイムQ10、クルクミン
、シクロスポリン(Cyclcoporine)、ダナゾール、ダプソン、デクスイブプロフェン、ジア
ゼパム、ジピリダモール、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン、エコナゾー
ル、ER−34122、エソメプラゾール、エトリコキシブ、エトラビリン、エベロリム
ス、エクセメスタン、フェロジピン、フェノフィブラート、フルルビプロフェン、フルタ
ミド、フロセミド、ガンマ−オリザノール、グリベンクラミド、グリクラジド、ゴナドレ
リン、グリセオフルビン、ヘスペレチン、HO−221、インドメタシン、インスリン、
イソニアジド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ケトプロフェン、LAB687、
リマプロスト、ロピナビル(Liponavir)、ロペラミド、メベンダゾール、メゲストロール
、メロキシカム、MFB−1041、ミフェプリストーン、MK−0869、MTP−P
E、ナビロン、ナリンゲニン、ニコチン、ニルバジピン、ニメスリド、ニモジピン、ニト
レンジピン、ニトログリセリン、NNC−25−0926、ノビレチン、オクタフルオロ
プロパン、オリドニン、オキサゼパム、オキシカルバゼピン、オキシベンゾン、パクリタ
キセル、パリペリドンパルミテート、ペンシクロビル、PG301029、PGE2、フ
ェニトイン、ピロキシカム、ポドフィロトキシン、ブタ膵臓リパーゼおよびコリパーゼ、
プロブコール、ピラジナミド、ケルセチン、ラロキシフェン、リスベラトロール、レイン
、リファンピシン、リトナビル、ロスバスタチン、サキナビル、シリマリン、シロリムス
、スピロノラクトン、スタブジン、スルフイソキサゾール、タクロリムス、タダラフィル
、タンシノン、ティーポリフェノール、テオフィリン、チアプロフェン酸、チプラナビル
、トルブタミド、酒石酸トルテロジン、トラニラスト、トレチノイン、トリアムシノロン
アセトニド、トリプトリド、トログリタゾン、バラシクロビル、ベラパミル、ビンクリス
チン、ビノレルビン酒石酸水素塩、ビンポセチン、ビタミン−E、ワルファリン、および
XK469が挙げられる。さらなる例として、例えば、アムホテリシンB、ゲンタマイシ
ンおよび他のアミノグリコシド抗生剤、セフトリアキソンおよび他のセファロスポリン、
テトラサイクリン、シクロスポリンA、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾ
ン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカル
シウム、メクロフェナム酸、メファナミン酸、ナブメトン、オキシフェンブタゾン、フェ
ニルブタゾン、スリンダク、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨー
ドヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロ
ニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、およびチニダゾールが挙
げられる。
可薬物、例えば、以下の表に列挙したものなどとすることもできる。
可薬物、例えば、以下の表に列挙されたものなどとすることもできる。
ナホ酸サルメテロールおよびホルモテロール)、抗炎症剤(スタチン、例えばアトルバス
タチン、シンバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチン)、マクロライド系抗生物
質(例えばアジスロマイシン)、制嘔吐剤、初回通過代謝により高度に代謝される薬物(
例えば、イミプラミン、モルヒネ、ブプレノルフィン、プロプラノロール、ジアゼパムお
よびミダゾラム)、タンパク質治療薬(例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブ、アフリバ
ーセプト)、リロナセプト、および以下の表に列挙されたものが挙げられる。
本明細書中に参照により組み込まれている、Therapeutic systems
Research Laboratory、Inc.、Ann Arbor、MI(ww
w.tsrlinc.com)による、Biopharmaceutics Class
ification System(BCS)データベース(http://69.20
.123.154/services/bcs/search.cfm);M Lind
erbergら、「Classification of Orally Admini
stered Drugs on the WHO Model List of Es
sential Medicines According to the Bioph
armaceutics Classification System」Eur J
Pharm & Biopharm、58巻:265〜278頁(2004年);NA
Kasimら、「Molecular properties of WHO Esse
ntial Drugs & Provisional Biopharmaceuti
cal Classification」Molec Pharm,、1巻(1号):8
5〜96頁(2004年);A Dahan & GL Amidon、「Provis
ional BCS Classification of the Leading
Oral Drugs on the Global Market」 in Burg
er’s Medicinal Chemistry、Drug Discovery
& Development、2010年;Elgart Aら、Liposphere
s and pro−nano lipospheres for delivery
of poorly water soluble compounds.Chem.P
hys.Lipids.2012年5月;165巻(4号):438〜53頁;Parh
i Rら、Preparation and characterization of
solid lipid nanoparticles−a review.Curr
Drug Discov Technol.2012年3月;9巻(1号):2〜16
頁;Linn Mら、Soluplus(登録商標) as an effective
absorption enhancer of poorly soluble d
rugs in vitro and in vivo.Eur J Pharm Sc
i.2012年2月14日;45巻(3号):336〜43頁;Salustio PJ
ら、Advanced technologies for oral control
led release:cyclodextrins for oral contr
olled release.AAPS Pharm SciTech.2011年12
月;12巻(4号):1276〜92頁.PMCID:PMC3225529;Kawa
bata Yら、Formulation design for poorly wa
ter−soluble drugs based on biopharmaceut
ics classification system: basic approac
hes and practical applications.Int J Pha
rm.2011年11月25日;420巻(1号):1〜10頁;vanHoogeve
stPら、Drug delivery strategies for poorly
water−soluble drugs:the industrial pers
pective.Expert Opin Drug Deliv.2011年11月;
8巻(11号):1481〜500頁;Bikiaris DN.Solid disp
ersions、part I:recent evolutions and fut
ure opportunities in manufacturing metho
ds for dissolution rate enhancement of p
oorly water−soluble drugs.Expert Opin Dr
ug Deliv.2011年11月;8巻(11号):1501〜19頁;Singh
Aら、Oral formulation strategies to impro
ve solubility of poorly water−soluble dr
ugs.Expert Opin Drug Deliv.2011年10月;8巻(1
0号):1361〜78頁;Tran PH−Lら、Controlled relea
se systems containing solid dispersions:
strategies and mechanisms.Pharm Res.2011
年10月;28巻(10号):2353〜78頁;Srinarong Pら、Impr
oved dissolution behavior of lipophilic
drugs by solid dispersions:the productio
n process as starting point for formulat
ion considerations.Expert Opin Drug Deli
v.2011年9月;8巻(9号):1121〜40頁;Chen Hら、Nanoni
zation strategies for poorly water−solub
le drugs.Drug Discov.Today.2011年4月;16巻(7
〜8号):354〜60頁;Kleberg Kら、Characterising t
he behaviour of poorly water soluble dru
gs in the intestine:application of biore
levant media for solubility、dissolution
and transport studies.J.Pharm.Pharmacol.
2010年11月;62巻(11号):1656〜68頁;およびHe C−Xら、Mi
croemulsions as drug delivery systems to
improve the solubility and the bioavail
ability of poorly water−soluble drugs.Ex
pert Opin Drug Deliv.2010年4月;7巻(4号):445〜
60頁;において見出すことができる。
害、例えば、炎症性障害、呼吸障害、自己免疫性疾患、循環器疾患およびがんの全身性ま
たは非全身性処置に適している。例えば、本発明のナノ結晶は、関節リウマチ、ループス
(例えば、ループス腎炎および全身性エリテマトーデスを含む)、アレルギー性喘息、リ
ンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病を含む)、免疫性血小
板減少性紫斑病、乾癬、乾癬性関節炎、皮膚炎、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸
炎、痛風、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、天疱瘡(水疱性類天疱瘡を含む)、自己免
疫性溶血性貧血、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギランバレー症候群、ヴェグナ
ー肉芽腫症、および/または糸球体腎炎を処置するために使用することができる。本発明
のナノ結晶はまた、冠動脈疾患を有する患者における主要な心臓の有害事象の主要な予防
において使用することができる。
本発明の方法の1つの予期しない利点は、本方法を介して生成される疎水性薬物のナノ
結晶は、市販のストック材料の形態または疎水性薬物の公知の形態とは異なる新規の形態
を有することである。より高いタップ密度、および/またはさらなる結晶性を有する新規
の形態は、さらに安定し得る(例えば、熱的に安定)。
形態Aを提供し、この形態は、約7.8、15.7、20.8、23.7、24.5、お
よび32.5度2θでのピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする。
および34.3度2θでの追加的ピークを含む粉末X線回折パターンをさらに特徴とする
。
する。
。
る、97%を超える、98%を超えるまたは99%を超える純度を有する。
オン酸フルチカゾンストックのタップ密度は0.3278g/cm3である。
さらに結晶性の材料であり、分子間結合、例えば、イオン結合および水素結合を破壊する
ためにより多くのエネルギーを必要とすることを示している。
。対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストック材料は、わずかにより広い範囲(11.
1℃)にわたり融解する。
態Aが水溶媒中で6週間のインキュベーション後飽和溶解に到達するのに対して、ストッ
ク材料または均質化された材料は、水媒体中での2週間のインキュベーション内に飽和溶
解に到達する。
水溶液)への溶解速度を特徴とする。
170Å、c=l1.306Å、ベータ=98.285、容量1222.6である。
9.5℃の融点を有する。
300〜600nm)の平均サイズを有するナノプレートを特徴とする。
ートを特徴とする。例えば、形態Aは、50〜100nm、100〜300nm、300
〜600nm、400〜600nm、400〜800nm、800〜2000nm、10
00〜2000nm、1000〜5000nm、2000〜5000nm、2000〜3
000nm、3000〜5000nm、または5000〜10000nmのサイズ分布を
有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレートを特徴とする。
たは30〜100nm)の間の厚さを有する。
1]結晶軸を有する。
を提供し、この形態Bは、約11.9、13.5、14.6、15.0、16.0、17
.7、および24.8度2θでのピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とする。
27.0および30.3度2θでの追加的ピークを含む粉末X線回折パターンをさらに特
徴とする。
とを特徴とする。
ターンを特徴とする。
る、97%を超える、98%を超える、または99%を超える純度を有する。
本発明はまた、疎水性薬物が使用される障害、例えば炎症性障害、例えば眼の障害およ
び皮膚の障害など、呼吸障害、例えば喘息またはCOPDなど、またはがん、例えばリン
パ腫などの全身性もしくは非全身性処置または軽減に対して有用な、本明細書に記載され
ている疎水性薬物のナノ結晶の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を
特徴とする。
候もしくは症状の処置または軽減、およびこれらの予防に対して有用な、疎水性薬物(例
えばフルチカゾン)のナノ結晶の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む新規の局所
用医薬組成物を特徴とする。本発明の製剤の有効量を使用して、眼瞼縁の炎症を低減する
ことができ、これによって眼瞼炎およびまたはMGDを処置する。
できる。例えば、本発明の組成物は、手術後の疼痛の制御、手術、アルゴンレーザー線維
柱帯形成術およびフォトリフラクティブ手術の後の炎症の制御に使用することができる。
さらに、組成物は、他の眼の障害、例えば眼のアレルギー、アレルギー性結膜炎、嚢胞様
黄斑浮腫またはマイボーム腺機能障害を処置するために使用することができる。
皮膚の病変、湿疹、乾癬、または発疹の徴候もしくは症状の全身性もしくは非全身性処置
または軽減およびこれらの予防のために使用することができる。
感、眼瞼のそう痒、眼瞼皮膚の剥離および眼の赤みが挙げられる。
度の増加、不透明さ、色、ならびに腺分泌の間の時間(不応期)の増加が挙げられる。異
常なマイボーム腺(例えばMGD)分泌物に関連する疾患の徴候および症状として、これ
らに限定されないが、ドライアイ、眼の赤み、眼瞼縁のそう痒および/または刺激ならび
に浮腫、身体の違和感、およびまつ毛のもつれが挙げられる。
害、予防する、またはさもなければ低減する。本発明の組成物は、対象の眼、眼蓋、まつ
毛、または眼瞼縁への適用の際に心地良く、急性もしくは慢性の眼瞼炎および/またはM
GDの解決のために使用することができ、特に断続的使用および長期使用の両方に対して
適切である。
自己免疫性疾患(例えば、ループスまたは乾癬)、およびがん(例えば、リンパ腫)の全
身性もしくは非全身性処置、これらの徴候もしくは症状の軽減およびこれらの予防のため
に使用することができる。
ゾンは、好ましい薬学的に許容される塩である。プロピオン酸フルチカゾンは、S−フル
オロメチル−6−α−9−ジフルオロ−11−β−ヒドロキシ−16−α−メチル−3−
オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17−β−カルボチオエートとしても公知であり
、17−プロピオネートは合成の、トリフルオロ化した、化学式C25H31F3O5S
を有するコルチコステロイドである。これは、500.6g/モルの分子量を有する白色
からオフホワイト色の粉末である。プロピオン酸フルチカゾンは、水(0.14μg/m
l)に実質的に不溶性であり、ジメチルスルホキシドおよびジメチル−ホルムアミド中で
自由に溶解でき、メタノールおよび95%エタノール中でわずかに溶解する。
は長期の使用に対して適切な有効量、例えば、約0.0001%〜約10%wt/vol
、好ましくは約0.001%〜約5%、より好ましくは約0.01%〜約3%、さらによ
り好ましくは約0.01%〜約1%の眼用の薬物(例えばフルチカゾン)を含有する。眼
の薬物(例えばフルチカゾン)の量は、特定の製剤および適応された使用と共に変動する
ことになる。
は、炎症性障害、呼吸障害またはがんを処置または予防するのに十分な量であるべきであ
る。
施形態では、本明細書に記載されている組成物は、速放性組成物である。理論に制約され
ることを望むことなく、本発明の組成物の薬物放出速度は、薬物粒子の特定の定形形態ま
たはサイズを選択することにより制御することができる。例えば、組成物は、プロピオン
酸フルチカゾンを形態Aの定形形態だけの形で含むことができるか、または形態AとFP
の多形体1および/または多形体2との混合物を含むことができる。もう1つの例として
、組成物は、異なるサイズおよび/またはサイズ分散の薬物のナノ結晶、例えば、300
〜600nm(すなわちD10〜D90)のナノ結晶と約800〜900nm(すなわち
D10〜D90)のナノ結晶との組合せを含むことができる。
ることができる。例えば、上記本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、血管収
縮剤、抗アレルゲン剤、麻酔剤、鎮痛剤、ドライアイ剤(例えば、分泌促進物質、粘液模
倣物質、ポリマー、脂質、酸化防止剤)などを含めた他の活性成分(場合によって、本発
明の方法を介してナノ結晶の形態で)をさらに含んでもよいし、または、これらに限定さ
れないが、血管収縮剤、抗アレルゲン剤、麻酔剤、鎮痛剤、ドライアイ剤(例えば分泌促
進物質、粘液模倣物質、ポリマー、脂質、酸化防止剤)などを含めた他の活性成分を含む
医薬組成物と共に(同時にまたは逐次的に)投与してもよい。
本発明の医薬組成物は、疎水性薬物が使用される障害、例えば、炎症性障害、例えば眼
の障害および皮膚の障害など、呼吸障害、例えば喘息など、またはがん、例えばリンパ腫
などの全身性もしくは非全身性処置または軽減に対して適切な様々な剤形で製剤化するこ
とができる。本明細書に記載されている組成物は、特定の投与経路、例えば局所用、経口
用(例えば経口の吸入を含む)、鼻腔内、経腸または非経口(循環系への注入)に対して
適切な形態で製剤化することができる。
態では、本明細書に記載されている製剤は速放性製剤である。
ゲル剤、点眼剤、および眼および皮膚への局所的投与に対して適切な他の剤形として製剤
化する。他の実施形態では、本発明による組成物は、乾燥パワー、エアゾール剤、液剤、
懸濁剤、軟膏剤、乳濁剤、ゲル剤および鼻腔内または経口投与に対して適切な他の剤形と
して製剤化する。
投与に対して調製する。さらに、改質、例えば、持続性放出、安定化、および容易な吸収
特性などをこのような調製物にさらに適用してもよい。これらの剤形は、例えば、微生物
分離フィルタを介する濾過、加熱殺菌などにより滅菌する。
って、このような組成物を容易に投与できることから、水溶液が一般的に好ましい。適用
は、塗布器、例えば、患者の指、Wek−Cel、Q−tip、コットンスワブ、ポリウ
レタンスワブ、ポリエステルスワブ、25−3318−Uスワブ、25−3318−Hス
ワブ、25−3317−Uスワブ、25−803 2PDスワブ、25−8061−PA
Rスワブ、ブラシ(例えばLatissie(登録商標)ブラシ)または製剤を眼蓋、まつ毛
または眼瞼縁に送達することが可能な他のデバイスを用いて実施することができる。
たは半固体の組成物であってもよい。一実施形態では、本発明の製剤(例えばフルチカゾ
ン製剤)は水性の製剤である。本発明の水性の製剤は、典型的に、50重量%を超える、
好ましくは75重量%を超える、最も好ましくは90重量%を超える水である。別の実施
形態では、製剤は凍結乾燥された製剤である。
般的に、800nm以下の粒径を有する。さらに本発明の懸濁製剤は、懸濁化剤および分
散剤を含むことによって、粒子の凝集を防止し得る。
オリーブ油、ピーナッツ油、マカデミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、カボチャ種
油、綿実油、ゴマ油、コーン油、ダイズ油、アボカド油、パーム油、ヤシ油、ヒマワリ油
、ベニバナ油、アマニ油、ブドウ種油、キャノーラ油、低粘度シリコーン油、軽油、また
はこれらの任意の組合せを含む。
好ましい軟膏基剤は、従来の眼の軟膏剤に使用されてきたものであってよい。特に基剤は
、流動パラフィン、白色ワセリン、精製したラノリン、ゲル化炭化水素、ポリエチレング
リコール、親水性軟膏基剤、白色の軟膏基剤、吸収性軟膏基剤、マクロゴール(商標名)
軟膏基剤、単一軟膏基剤などであってよい。例えば、制限なしで、本発明の軟膏製剤は、
プロピオン酸フルチカゾン、ワセリンおよび鉱油を含有する。
使用される好ましいgelement基剤は、従来の眼のgelmentに使用されてき
たもの、例えばGenteal Gelであってよい。
用される好ましいクリーム剤基剤は、従来の眼のクリーム剤に使用されてきたものであっ
てよい。例えば、制限なしで、本発明のクリーム剤製剤は、プロピオン酸フルチカゾン、
PEG400、油および界面活性剤を含有する。
ある場合、可溶化剤の存在をさらに必要とすることがある。上記に関係した組成物に対し
て適切な可溶化剤は、例えば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコ
ールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリ
セロールエーテル、シクロデキストリン(例えばアルファ−、ベータ−またはガンマ−シ
クロデキストリン、例えばアルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化ま
たはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ−またはジグリコシル−
アルファ−、−ベータ−または−ガンマ−シクロデキストリン、モノ−またはジマルトシ
ル−アルファ−、ベータ−またはガンマ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデ
キストリン)、ポリソルベート20、ポリソルベート80またはこれらの化合物の混合物
からなる群から選択される。特に好ましい可溶化剤の具体例は、ヒマシ油とエチレンオキ
シドの反応生成物、例えばCremophor EL(登録商標)またはCremoph
or RH40(登録商標)などの商品である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成
物は、眼に極めて十分に許容される特に良好な可溶化剤であることが立証されている。別
の好ましい可溶化剤は、チロキサポールおよびシクロデキストリンから選択される。使用
される濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。添加量は典型的には、活性成分を可溶化
させるのに十分な量である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の0.1〜50
00倍である。
えることができる。粘性増強剤の例として、これらに限定されないが:多糖、例えば、ヒ
アルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロース
ファミリーの様々なポリマー;ビニルポリマー;およびアクリル酸ポリマーが挙げられる
。
剤への曝露を制限することがより望ましいこともある、コンタクトレンズを装着する患者
、またはいくつかの局所用点眼剤を使用する患者、および/または眼の表面にすでに欠陥
がある(例えばドライアイ)患者に対して有用である。
約1cP〜約4,000,000cP、約1cP〜約3,000,000、約1cP〜約
2,000,000cP、約1cP〜約1,000,000cP、約1cP〜約500,
000cP、約1cP〜約400,000cP、約1cP〜約300,000cP、約1
cP〜約200,000cP、約1cP〜約100,000cP、約1cP〜約50,0
00cP、約1cP〜約40,000cP、約1cP〜約30,000cP、約1cP〜
約20,000cP、約1cP〜約10,000cP、約50cP〜約10,000cP
、約50cP〜約5,000cP、約50cP〜約2500cP、約50cP〜約1,0
00cP、約50cP〜約500cP、約50cP〜約400cP、約50cP〜約30
0cP、約50cP〜約200cP、約50cP〜約100cP、約10cP〜約100
0cP、約10cP〜約900cP、約10cP〜約800cP、約10cP〜約700
cP、約10cP〜約600cP、約10cP〜約500cP、約10cP〜約400c
P、約10cP〜約300cP、約10cP〜約200cP、または約10cP〜約10
0cPの範囲である。
当するスピンドルを備えたBrookfield Coneおよびプレート粘度計モデル
VDV−III Ultra+、または剪断速度約26+/−約10(1/秒)を有する
、SC4−18もしくは相当するスピンドルを備えたBrookfield粘度計モデル
LVDV−Eを使用して、温度20℃+/−1℃で測定することができる。もしくは、粘
度は、剪断速度約22.50+/−約10(1/秒)を有する、CP40もしくは相当す
るスピンドルを備えたBrookfield Coneおよびプレート粘度計モデルVD
V−III Ultra+、または剪断速度約26+/−約10(1/秒)を有する、S
C4−18もしくは相当するスピンドルを備えたBrookfield粘度計モデルLV
DV−Eを使用して、25℃+/−1℃で測定することもできる。
加えることができる。粘性増強剤の例として、これらに限定されないが、多糖、例えば、
ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロー
スファミリーの様々なポリマー;ビニルポリマー;およびアクリル酸ポリマーが挙げられ
る。
バイスへコーティングまたは含浸させることができる。一部の実施形態では、外科的また
は移植可能なデバイスへ結晶(例えばプロピオン酸フルチカゾン結晶)をコーティングま
たは包埋することによって、高度に局所的な薬物送達を提供しながら薬物の放出時間を延
長させる。この投与モードの利点は、さらに正確な濃度およびわずかな副作用を達成する
ことができることである。一実施形態では、移植可能なデバイスは、薬物送達のための眼
の移植可能なデバイスである。他の実施形態では、移植可能なデバイスは、外科的な手段
で移植可能な貯蔵式移植である。別の実施形態では、移植可能なデバイスは生分解性であ
り、例えば生分解性の微小粒子である。さらなる実施形態において、移植可能なデバイス
は、ケイ素、例えば、ナノ構造化した多孔質ケイ素で作製される。例示的外科的なデバイ
スとして、これらに限定されないが、ステント(例えば、自己拡張型ステント、バルーン
拡張式コイルステント、バルーン拡張式管状ステントおよびバルーン拡張式ハイブリッド
ステント)、血管形成バルーン、カテーテル(例えば、ミクロカテーテル、ステントデリ
バリーカテーテル)、シャント、アクセス機器、ガイドワイヤ、グラフト系、血管内画像
化デバイス、血管閉鎖デバイス、内視鏡検査付属品が挙げられる。例えば、本発明の方法
または組成物で使用されるデバイスは、iScienceデバイス、iVeenaデバイ
ス、Clearsideデバイス、またはOcusertデバイスである。外科的なデバ
イス上へのコーティングは、当技術分野で公知の標準的方法、例えば、その内容が本明細
書に参照により組み込まれているUS20070048433A1に参照されているもの
などを使用して実施することができる。
一部の実施形態では、本発明の製剤は、1種または複数の薬学的に許容される添加剤を
含む。添加剤という用語は、本明細書で使用する場合、製剤の活性剤と組み合わせて使用
される生物学的に不活性な物質を幅広く指す。添加剤は、例えば、可溶化剤、安定化剤、
界面活性剤、緩和薬、粘度剤、希釈剤、不活性担体、保存剤、結合剤、崩壊剤、コーティ
ング剤、香味剤、または着色剤として使用することができる。好ましくは、製剤に対して
1種または複数の有利な物理的特性、例えば、活性剤の安定性および/または溶解度の増
加などを提供するために、少なくとも1種の添加剤が選ばれる。「薬学的に許容される」
添加剤は、動物での使用に対して、好ましくはヒトでの使用に対して州または連邦の規制
当局により認可されたもの、または動物での使用に対して、好ましくはヒトでの使用に対
して、米国薬局方(Pharmacopia)、欧州薬局方または別の一般的に認識された薬局方に
列挙されているものである。
混合物、例えば、C1〜C7−アルカノールなど、植物油または鉱油(0.5〜5%の無
毒性水溶性ポリマーを含む)、天然物、例えば、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、ト
ラガント、インドゴム、キサンタンガム、カラギーナン(carrageenin)、寒天およびアカ
シアなど、デンプン誘導体、例えば、デンプンアセテートおよびヒドロキシプロピルデン
プンなど、ならびにまた他の合成生成物、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシドなど、好ましくは架橋した
ポリアクリル酸、例えば、中性カーボポール、またはこれらのポリマーの混合物などが挙
げられる。担体の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の1〜100000倍である。
ポリマー、例えばポリビニルピロリドンなど;アミノ酸、例えばアスパラギン酸(あるい
は代わりにアスパラギン酸塩と呼ばれることもある)、グルタミン酸(代わりにグルタミ
ン酸塩と呼ばれることもある)、リシン、アルギニン、グリシン、およびヒスチジン;脂
肪酸およびリン脂質、例えば、スルホン酸アルキルおよびカプリル酸塩など;界面活性剤
、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど;非イオン性界面活性剤、
例えばTWEEN(登録商標)など、PLURONICS(登録商標)またはポリエチレ
ングリコール(PEG)、200、300、400、または600で表されているもの;
Carbowax、1000、1500、4000、6000、および10000で表さ
れるもの;炭水化物、例えば、グルコース、スクロース、マンノース、マルトース、トレ
ハロース、およびデキストリンなど(シクロデキストリンを含む);ポリオール、例えば
、マンニトールおよびソルビトールなど;キレート剤、例えばEDTAなど;ならびに塩
形成対イオン、例えばナトリウムなどが挙げられる。
または製剤における使用に対して適切な粘膜付着性のビヒクルの例として、これらに限定
されないが、制限なしでデキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン
、多糖ゲル剤、Gelrite(登録商標)、セルロース系ポリマー、およびカルボキシ
含有ポリマー系を含む1種または複数のポリマー性懸濁剤を含む水性ポリマー性懸濁剤が
挙げられる。特定の実施形態では、ポリマー性懸濁剤は、架橋したカルボキシを含有する
ポリマー(例えばポリカルボフィル)を含む。別の特定の実施形態では、ポリマー性懸濁
剤はポリエチレングリコール(PEG)を含む。本発明の局所用の安定な眼の製剤におけ
る使用に対して適切な架橋カルボキシを含有するポリマー系の例として、これらに限定さ
れないが、NoveonAA−1、Carbopol(登録商標)、および/またはDu
raSite(登録商標)(InSite Vision)が挙げられる。
添加剤を含む:代用涙液、張度増強剤、保存剤、可溶化剤、粘性増強剤、粘滑薬、乳化剤
、湿潤剤、封鎖剤、および充填剤。添加剤の添加量および種類は、製剤の特定の必要性に
より、一般的に約0.0001重量%〜90重量%の範囲である。
一部の実施形態に従い、製剤は、人工の代用涙液を含み得る。「代用涙液」または「湿
潤剤」という用語は、潤滑し、「湿らせ」、内因性の涙液の一貫性に近づけ、天然の涙液
の蓄積を補助し、またはさもなければ眼への投与の際にドライアイの徴候または症状およ
び状態の一時的解決を提供する分子または組成物を指す。様々な代用涙液が当技術分野で
公知であり、これらに限定されないが、以下が挙げられる:モノマー性ポリオール、例え
ば、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなど;ポリマー性
ポリオール、例えばポリエチレングリコールなど;セルロースエステル、例えば、このよ
うなヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
びヒドロキシプロピルセルロース;デキストラン、例えばデキストラン70など;水溶性
タンパク質、例えばゼラチンなど;ビニルポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、およびポビドンなど;ならびにカルボマー、例えば、カルボマー9
34P、カルボマー941、カルボマー940およびカルボマー974Pなど。多くのこ
のような代用涙液が市販されており、これらに限定されないが、以下が挙げられる、セル
ロースエステル、例えば、Bion Tears(登録商標)、Celluvisc(登
録商標)、Genteal(登録商標)、OccuCoat(登録商標)、Refres
h(登録商標)、Systane(登録商標)、Teargen II(登録商標)、T
ears Naturale(登録商標)、Tears Natural II(登録商
標)、Tears Naturale Free(登録商標)、およびTheraTea
rs(登録商標);ならびにポリビニルアルコール、例えば、Akwa Tears(登
録商標)、HypoTears(登録商標)、Moisture Eyes(登録商標)
、Murine Lubricating(登録商標)、およびVisineTears
(登録商標)、Soothe(登録商標)など。代用涙液はまた、パラフィン、例えば、
市販のLacri−Lube@軟膏剤を含み得る。代用涙液として使用される他の市販の
軟膏剤として、Lubrifresh PM(登録商標)、Moisture Eyes
PM(登録商標)およびRefresh PM(登録商標)が挙げられる。
(ヒプロメロースまたはHPMC)を含む。ある実施形態によると、HPMCの濃度は、
約0.1%〜約2%w/vの範囲または前記範囲内の任意の特定の値である。ある実施形
態によると、HPMCの濃度は、約0.5%〜約1.5%w/vの範囲または前記範囲内
の任意の特定の値である。ある実施形態によると、HPMCの濃度は、約0.1%〜約1
%w/vの範囲または前記範囲内の任意の特定の値である。ある実施形態によると、HP
MCの濃度は、約0.6%〜約1%w/vの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値で
ある。好ましい実施形態では、HPMCの濃度は、約0.1%〜約1.0%w/vの範囲
、または前記範囲内の任意の特定の値(すなわち、0.1〜0.2%、0.2〜0.3%
、0.3〜0.4%、0.4〜0.5%、0.5〜0.6%、0.6〜0.7%、0.7
〜0.8%、0.8−0.9%、0.9〜1.0%;約0.2%、約0.21%、約0.
22%、約0.23%、約0.24%、約0.25%、約0.26%、約0.27%、約
0.28%、約0.29%、約0.30%、約0.70%、約0.71%、約0.72%
、約0.73%、約0.74%、約0.75%、約0.76%、約0.77%、約0.7
8%、約0.79%、約0.80%、約0.81%、約0.82%、約0.83%、約0
.84%、約0.85%、約0.86%、約0.87%、約0.88%、約0.89%、
または約0.90%)である。
Teal(登録商標)潤滑点眼剤である。GenTeal(登録商標)(CibaVis
ion−Novartis)は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース3mg/gを含有
する無菌の潤滑点眼剤であり、過ホウ酸ナトリウムで維持される。HPMCベースの涙液
の他の例が提供される。
む。例えば、制限なしで、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む代用涙液は、R
efresh(登録商標)Tearsである。Refresh(登録商標)Tearsは
、普通の涙液と類似の潤滑製剤であり、使用した時点で天然の涙液の成分へと最終的に変
化する、穏やかな非感作保存剤である安定化オキシクロロ複合体(Purite(商標))
を含有する。
ホスフェート塩)を用いて、pH5.0〜9.0、好ましくはpH5.5〜7.5、より
好ましくはpH6.0〜7.0(または前記範囲内の任意の特定の値)に緩衝させる。一
部の実施形態では、代用涙液は、1種または複数の構成成分をさらに含み、これら構成成
分には、制限なしで、グリセロール、プロピレングリセロール、グリシン、ホウ酸ナトリ
ウム、塩化マグネシウムおよび塩化亜鉛が含まれる。
本発明の製剤はまた、薬学的に許容される塩、緩衝剤または保存剤を含有し得る。この
ような塩の例として、以下の酸から調製したものが挙げられる:塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ホウ素、ギ酸、マロン酸、
コハク酸など。このような塩はまた、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば
、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩などとして調製することもできる。緩衝
剤の例として、リン酸、クエン酸、酢酸、および2−(N−モルホリノ)エタンスルホン
酸(MES)が挙げられる。
たは「緩衝系」という用語は、普通少なくとも1種の他の化合物と組み合わせて、緩衝化
能力、すなわち、元のpHからの比較的小さな変化で、または変化を起こさずに、酸また
は塩基(アルカリ)のいずれかを制限内で中和する能力を示す、溶液中の緩衝系を提供す
る化合物を意味する。一部の実施形態によると、緩衝成分は、0.05%〜2.5%(w
/v)または0.1%〜1.5%(w/v)存在する。
れらの組合せおよび混合物が挙げられる。ホウ酸緩衝液として、例えばホウ酸およびその
塩、例えばホウ酸ナトリウムまたはホウ酸カリウムが挙げられる。ホウ酸緩衝液としてま
た、例えば、溶液中でホウ酸またはその塩を生成する四ホウ酸カリウムまたはメタホウ酸
カリウムなどの化合物が挙げられる。
ン酸塩などが挙げられる。特に有用なリン酸緩衝液は、アルカリ金属および/またはアル
カリ土類金属のリン酸塩から選択されるものである。適切なリン酸緩衝液の例として、二
塩基性リン酸ナトリウム(Na2HPO4)、一塩基性リン酸ナトリウム(NaH2PO
4)および一塩基性リン酸カリウム(KH2PO4)のうちの1種または複数が挙げられ
る。リン酸緩衝液成分は、頻繁に、リン酸イオンとして計算した0.01%または0.5
%(w/v)の量で使用される。
リン酸、または合わせたホウ酸/リン酸緩衝液系に基づく。例えば、合わせたホウ酸/リ
ン酸緩衝液系は、ホウ酸ナトリウムとリン酸の混合物、またはホウ酸ナトリウムと一塩基
性リン酸塩の組合せから製剤化することができる。
のリン酸またはその塩および0.1〜5.0%(w/v)のホウ酸またはその塩を含む。
リン酸緩衝液は、0.004〜0.2M(モル)、好ましくは0.04〜0.1Mの濃度
で使用される(総量で)。ホウ酸塩緩衝剤(総量で)は、0.02〜0.8M、好ましく
は0.07〜0.2Mの濃度で使用される。
レンズケア組成物に場合によって加えることができる。溶液中の他の構成成分は、他の機
能を有するが、これらもまた緩衝能力に影響を及ぼし得る。例えば、EDTAは多くの場
合錯化剤として使用されるが、EDTAは溶液の緩衝能力に顕著な効果を生じることがで
きる。
ある。好ましくは、眼用水溶液のpHは、約5.5〜約8.0の間または前記範囲内の任
意の特定の値である。一部の実施形態によると、眼用水溶液のpHは、約6.5〜7.5
の間または前記範囲内の任意の特定の値(例えば、6.5、6.6、6.7、6.8、6
.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5)である。一部の実施形態によ
る、眼用水溶液のpHは約7である。当事者であれば、製剤内に含まれる活性成分の安定
性に応じてさらに最適なpHへと調整し得ることを認識されよう。一部の実施形態による
と、pHは、塩基(例えば1Nの水酸化ナトリウム)または酸(例えば1Nの塩酸)で調
整する。
。本発明の溶液のpHは、5.5〜8.0、より好ましくは約6.0〜7.5、より好ま
しくは約6.5〜7.0(または前記範囲内の任意の特定の値)の範囲内に維持するべき
である。適切な緩衝剤、例えば、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン
酸、炭酸水素ナトリウム、TRIS、および様々な混合したリン酸緩衝液(Na2HPO
4、NaH2PO4およびKH2PO4の組合せを含む)、ならびにこれらの混合物を加
えてもよい。ホウ酸塩緩衝剤が好ましい。一般的に、緩衝剤は、約0.05〜2.5重量
パーセント、好ましくは0.1〜1.5重量パーセントの範囲の量で使用される。
、眼用製剤は保存剤をさらに含む。保存剤は、典型的には、第四級アンモニウム化合物、
例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゾキソニウムなどから選択し得る。塩化ベン
ズアルコニウムは、N−ベンジル−N−(C8〜C18アルキル)−N,N−塩化ジメチ
ルアンモニウムとしてより詳細に記載される。保存剤のさらなる例として、酸化防止剤、
例えば、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、パルミチン酸レチニル、およびセレンな
ど;アミノ酸システインおよびメチオニン;クエン酸およびクエン酸ナトリウム;ならび
に合成保存剤、例えば、チメロサール、およびアルキルパラベンなど(例えば、メチルパ
ラベンおよびプロピルパラベンを含む)が挙げられる。他の保存剤として、オクタデシル
ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンゼトニウム、
フェノール、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、m
−クレゾール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀、過ホウ
酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコール、例えば、クロロブタノール、ブチルア
ルコールもしくはベンジルアルコールまたはフェニルエタノールなど、グアニジン誘導体
、例えば、クロロヘキシジンまたはポリヘキサメチレンビグアナイドなど、過ホウ酸ナト
リウム、Germal(登録商標)II、ソルビン酸および安定化オキシクロロ錯体(例
えば、Purite(登録商標))が挙げられる。好ましい保存剤は、第四級アンモニウ
ム化合物、特に塩化ベンズアルコニウムまたはその誘導体、例えば、Polyquad(
米国特許第4,407,791号を参照)、アルキル水銀塩、パラベンおよび安定化オキ
シクロロ錯体(例えば、Purite(登録商標))である。適切な場合には、十分な量
の保存剤を眼用組成物に加えて、細菌および真菌により引き起こされる使用中の二次汚染
に対する保護を徹底する。
化ベンズアルコニウム、0.001〜0.05%;塩化ベンゼトニウム、0.02%まで
;ソルビン酸、0.01%〜0.5%;ポリヘキサメチレンビグアナイド、0.1ppm
〜300ppm;ポリクオタニウム−1(Omamer M)−0.1ppm〜200p
pm;次亜塩素酸塩化合物、パークロライト(perchlorite)化合物または亜塩素酸塩化合
物、500ppm以下、好ましくは10〜200ppmの間);安定化過酸化水素溶液、
適切な安定剤と共に0.0001〜0.1%の重量%の過酸化水素が結果と得られる過酸
化水素供給源;p−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルおよびその混合物、好ましく
はメチルパラベンおよびプロピルパラベン、0.01%〜0.5%;クロルヘキシジン、
0.005%〜0.01%;クロロブタノール、0.5%まで;ならびに安定化したオキ
シクロロ複合体(Purite(登録商標))0.001%〜0.5%。
への曝露を制限することがさらに望ましいこととなり得る、コンタクトレンズを装着する
患者、またはいくつかの局所用点眼剤を使用する患者および/または眼の表面にすでに欠
陥がある患者(例えばドライアイ)に対して有用である。
特定の実施形態では、粘性増強剤を本発明の製剤に加えてもよい。このような薬剤の例
として、多糖、例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、
デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、およびアクリ
ル酸ポリマーが挙げられる。
れる:ポリオール、例えば、グリセロール、グリセリン、ポリエチレングリコール300
、ポリエチレングリコール400、ポリソルベート80、プロピレングリコール、および
エチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン、およびポリビニルピロリドンな
ど;セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース
およびHPMCとしても公知)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびメチルセルロース;デキストラ
ン、例えばデキストラン70など;水溶性タンパク質、例えばゼラチンなど;カルボマー
、例えば、カルボマー934P、カルボマー941、カルボマー940およびカルボマー
974Pなど;ならびにガム、例えばHP−グアーなど、またはこれらの組合せ。担体粘
度を増加させるために、他の化合物もまた本発明の製剤に加えることができる。粘性増強
剤の例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる:多糖、例えば、ヒアルロン
酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリ
ーの様々なポリマー;ビニルポリマー;およびアクリル酸ポリマー。上記薬剤の組合せお
よび混合物もまた適切である。
%w/vの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、
粘性増強剤または薬剤の組合せの濃度は、約0.5%〜約1.5%w/vの範囲、または
前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によると、粘性増強剤または薬剤の
組合せの濃度は、約0.5%〜約1%w/vの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値
である。一部の実施形態によると、粘性増強剤または薬剤の組合せの濃度は、約0.6%
〜約1%w/vの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態によ
ると、粘性増強剤または薬剤の組合せの濃度は、約0.7%〜約0.9%w/vの範囲、
または前記範囲内の任意の特定の値(すなわち、約0.70%、約0.71%、約0.7
2%、約0.73%、約0.74%、約0.75%、約0.76%、約0.77%、約0
.78%、約0.79%、約0.80%、約0.81%、約0.82%、約0.83%、
約0.84%、約0.85%、約0.86%、約0.87%、約0.88%、約0.89
%、または約0.90%)である。
用粘滑薬および/または粘度強化ポリマーを含む:セルロース誘導体、例えば、カルボキ
シメチルセルロース(methycellulose)(0.01〜5%)、ヒドロキシエチルセルロース
(0.01%〜5%)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒプロメロース(0
.01%〜5%)、およびメチルセルロース(methylcelluose)(0.02%〜5%);デ
キストラン40/70(0.01%〜1%);ゼラチン(0.01%〜0.1%);ポリ
オール、例えば、グリセリン(0.01%〜5%)、ポリエチレングリコール300(0
.02%〜5%)、ポリエチレングリコール400(0.02%〜5%)、ポリソルベー
ト80(0.02%〜3%)、プロピレングリコール(0.02%〜3%)、ポリビニル
アルコール(0.02%〜5%)、およびポビドン(0.02%〜3%);ヒアルロン酸
(0.01%〜2%);およびコンドロイチン硫酸(0.01%〜2%)。
ス(ヒプロメロースまたはHPMC)を含む。HPMCは所望のレベルの粘度を提供し、
粘滑活性を提供するために機能する。一部の実施形態によると、HPMCの濃度は、約0
%〜約2%w/vの範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。一部の実施形態に
よると、HPMCの濃度は約0%〜約1.5%w/vの範囲、または前記範囲内の任意の
特定の値である。一部の実施形態によると、HPMCの濃度は約0%〜約0.5%w/v
の範囲、または前記範囲内の任意の特定の値である。
含む。
オメーターの使用により測定することができる。当業者であれば、温度および剪断速度な
どの要素が粘度測定を実行し得ることを認識されよう。特定の実施形態では、本発明の眼
用製剤の粘度は、剪断速度約22.50+/−約10(1/秒)を有する、CP40もし
くは相当するスピンドルを備えたBrookfield Coneおよびプレート粘度計
モデルVDV−III Ultra+、または剪断速度約26+/−約10(1/秒))
を有する、SC4−18もしくは相当するスピンドルを備えたBrookfield粘度
計モデルLVDV−Eを使用して20℃+/−1℃で測定する。
張度は、必要である場合、典型的には張度増強剤で調整する。このような薬剤は、例え
ば、イオン性および/または非イオン性のタイプでよい。イオン性張度増強剤の例として
、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物、例えば、CaCl2、KBr、K
Cl、LiCl、Nal、NaBrまたはNaCl、Na2SO4またはホウ酸などがあ
る。非イオン性張度増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトー
ル、プロピレングリコールまたはデキストロースである。本発明の水溶液は典型的に、等
張化剤で調整することによって、塩化ナトリウムの0.9%溶液またはグリセロールの2
.5%溶液に相当する正常な涙液の浸透圧に接近させる。約200〜1000mOsm/
kgの重量オスモル濃度が好ましく、より好ましくは200〜500mOsm/kg、ま
たは前記範囲内の任意の特定の値(例えば、200mOsm/kg、210mOsm/k
g、220mOsm/kg、230mOsm/kg、240mOsm/kg、250mO
sm/kg、260mOsm/kg、270mOsm/kg、280mOsm/kg、2
90mOsm/kg、300mOsm/kg、310mOsm/kg、320mOsm/
kg、330mOsm/kg、340mOsm/kg、350mOsm/kg、360m
Osm/kg、370mOsm/kg、380mOsm/kg、390mOsm/kgま
たは400mOsm/kg)である。特定の実施形態では、本発明の眼用製剤は、約24
0〜360mOsm/kg(例えば300mOsm/kg)の範囲の重量オスモル濃度に
等張化剤で調整する。
によると、本発明の製剤は、有効量の張度調整成分を含み得る。中でも、使用することが
できる適切な張度調整成分は、コンタクトレンズケア製品に慣例的に使用されている、例
えば様々な無機塩などである。ポリオールおよび多糖もまた、張度を調整するために使用
することができる。200mOsmol/kg〜1000mOsmol/kgの重量オス
モル濃度、または前記範囲内の任意の特定の値を提供する張度調整成分の量が効果的であ
る。
。一部の実施形態によると、張度は、例えば、イオン性および/または非イオン性タイプ
である薬剤を含む張度増強剤により調整し得る。イオン性張度増強剤の例は、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物、例えば、CaCl2、KBr、KCl、LiC
l、Nal、NaBrまたはNaCl、Na2SO4またはホウ酸などである。非イオン
性張度増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレ
ングリコールまたはデキストロースである。
よびMgCl2のうちの2種以上を、上記のような重量オスモル濃度範囲が得られる比率
で含む。一部の実施形態によると、本発明の製剤の重量オスモル濃度範囲は、約100〜
約1000mOsm/kg、好ましくは約500〜約1000mOsm/kgである。一
部の実施形態によると、張度成分は、NaCl、KCl、ZnCl2、CaCl2および
MgCl2のうちの3種以上を、約100〜約1000mOsm/kg、好ましくは約5
00〜約1000mOsm/kgの重量オスモル濃度範囲が得られる比率で含む。一部の
実施形態によると、張度成分は、NaCl、KCl、ZnCl2、CaCl2およびMg
Cl2のうちの4種以上を、約100〜約1000mOsm/kg、好ましくは約500
〜約1000mOsm/kgの重量オスモル濃度範囲が得られる比率で含む。一部の実施
形態によると、張度成分は、NaCl、KCl、ZnCl2、CaCl2およびMgCl
2を、約100〜約1000mOsm/kg、好ましくは約500〜約1000mOsm
/kgの重量オスモル濃度範囲が得られる比率で含む。
〜約0.8%w/vの範囲、より好ましくは約0.39%w/vである。一部の実施形態
によると、KClは、約0.02〜約0.5%w/v、好ましくは約0.05〜約0.3
%w/vの範囲、より好ましくは約0.14%w/vである。一部の実施形態によると、
CaCl2は約0.0005〜約0.1%w/v、好ましくは約0.005〜約0.08
%w/vの範囲、より好ましくは約0.06%w/vである。一部の実施形態によると、
MgCl2は、約0.0005〜約0.1%w/v、好ましくは約0.005〜約0.0
8%w/vの範囲、より好ましくは約0.06%W/Vである。一部の実施形態によると
、ZnCl2は、約0.0005〜約0.1%w/v、好ましくは約0.005〜約0.
08%w/vの範囲、より好ましくは約0.06%W/Vである。
化ナトリウムの0.9%溶液またはグリセロールの2.5%溶液に相当する正常な涙液の
浸透圧に接近させることができる。約225〜400mOsm/kgの重量オスモル濃度
が好ましく、より好ましくは280〜320mOsmである。
局所用製剤は、特に構成成分の1種または複数が懸濁液または乳濁液を形成する傾向に
ある場合、可溶化剤の存在をさらに必要とし得る。適切な可溶化剤として、例えば、チロ
キサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレン
グリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、シクロデキスト
リン(例えばアルファ−、ベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、例えば、アルキ
ル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−
アルキル化誘導体、またはモノ−もしくはジグリコシル−アルファ−、ベータ−もしくは
ガンマ−シクロデキストリン、モノ−もしくはジマルトシル−アルファ−、ベータ−もし
くはガンマ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデキストリン)、ポリソルベー
ト20、ポリソルベート80またはこれらの化合物の混合物が挙げられる。好ましい実施
形態では、可溶化剤は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、例えば、Cremo
phor EL(登録商標)またはCremophor RH40(登録商標)などの商
品である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、眼に極めて十分に許容される特
に良好な可溶化剤であることが立証されている。別の実施形態では、可溶化剤はチロキサ
ポールまたはシクロデキストリンである。使用される濃度は特に活性成分の濃度に依存す
る。添加量は典型的に、活性成分を可溶化するのに十分な量である。例えば、可溶化剤の
濃度は、活性成分の濃度の0.1〜5000倍である。
本発明で使用される粘滑薬は、粘滑効果を得るための、すなわち、粘膜表面を潤滑し、
乾燥および刺激を緩和するのに十分な有効量(すなわち「粘滑化量」)で使用する。適切
な粘滑薬の例として、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリ
コールを挙げることができるが、具体的には、他の成分、例えば、ポリエチレンオキシド
およびポリアクリル酸などは除外される。さらなる他の実施形態では、他のまたは追加的
粘滑薬を、グリセリンおよびプロピレングリコールと組み合わせて使用することができる
。例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールもまた使用することができる。
、典型的には、いくつかの粘滑薬の範囲が提供される:グリセリン:約0.2〜約1.5
%であるが、好ましくは約1%(w/w);プロピレングリコール:約0.2〜約1.5
%であるが、好ましくは約1%(w/w);セルロース誘導体:約0.2〜約3%である
が、好ましくは約0.5%(w/w)。追加的粘滑薬が使用される場合、これらは典型的
に、上記で引用された市販薬のモノグラフで特定された量で使用する。好ましいセルロー
ス誘導体は、医薬品等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である。
本発明の製剤は、製剤化された疎水性薬物(例えばステロイド)および製剤の他の場合
による活性剤の化学的安定性を提供する。この文脈において「安定性」および「安定な」
とは、疎水性薬物(例えばステロイド)および他の場合による活性剤の化学分解および物
理的変化、例えば、所与の製造条件、調製条件、輸送条件および保存条件下での沈降また
は沈殿などに対する耐性を指す。本発明の「安定な」製剤はまた、好ましくは、所与の製
造条件、調製条件、輸送条件および/または保存条件下での出発量または基準量の少なく
とも90%、95%、98%、99%、または99.5%を保持する。疎水性薬物(例え
ばステロイド)および他の場合による活性剤の量は、任意の当技術分野において承認され
ている方法、例えば、UV−Vis分光光度法および高圧液体クロマトグラフィー(HP
LC)などを使用して決定することができる。
なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも
6週間、または少なくとも7週間安定である。他の実施形態では、製剤は、約20〜30
℃範囲の温度で、少なくとも1カ月間、少なくとも2カ月間、少なくとも3カ月間、少な
くとも4カ月間、少なくとも5カ月間、少なくとも6カ月間、少なくとも7カ月間、少な
くとも8カ月間、少なくとも9カ月間、少なくとも10カ月間、少なくとも11カ月間、
または少なくとも12カ月間安定である。一実施形態では、製剤は、20〜25℃で少な
くとも3カ月間安定である。
とも2カ月間、少なくとも4カ月間、少なくとも6カ月間、少なくとも8カ月間、少なく
とも10カ月間、少なくとも12カ月間、少なくとも14カ月間、少なくとも16カ月間
、少なくとも18カ月間、少なくとも20カ月間、少なくとも22カ月間、または少なく
とも24カ月間安定である。一実施形態では、製剤は、2〜8℃で少なくとも2カ月間安
定である。
カ月間、少なくとも4カ月間、少なくとも6カ月間、少なくとも8カ月間、少なくとも1
0カ月間、少なくとも12カ月間、少なくとも14カ月間、少なくとも16カ月間、少な
くとも18カ月間、少なくとも20カ月間、少なくとも22カ月間、または少なくとも2
4カ月間安定である。一実施形態では、製剤は−20℃で少なくとも6〜12カ月間安定
である。
%までの濃度で、少なくとも3カ月間安定である。別の実施形態では、製剤は、約2〜8
℃の温度で、0.10%までの濃度で、少なくとも6カ月間安定である。
または約0.25%、0.1%または0.05%)本発明のFPナノ結晶の懸濁剤、およ
び薬学的に許容される水性添加剤を含有する、無菌の局所用ナノ結晶プロピオン酸フルチ
カゾン製剤である。
5%)の塩化ベンズアルコニウム(BKC)をさらに含有する。
サポール、ポリソルベート80、およびPEGステアレート、例えばPEG40ステアレ
ートなど)、1種または複数の組織湿潤剤(例えばグリセリン)、1種または複数のポリ
マー安定剤(例えばメチルセルロース4000cP)、1種または複数の緩衝剤(例えば
、二塩基性リン酸ナトリウムNa2HPO4およびリン酸一ナトリウムNaH2PO4、
および/または1種または複数の等張性調整剤(例えば塩化ナトリウム)をさらに含有す
る。
0.25%、0.1%または0.05%)、塩化ベンズアルコニウム(例えば、0.00
2〜0.01%または約0.005%)、ポリソルベート80(例えば、0.01〜1%
または約0.2%)、PEG40ステアレート(例えば、0.01〜1%または約0.2
%)、グリセリン(例えば、0.1〜10%または約1%)、メチルセルロース4000
cP(例えば、0.05〜5%または0.5%)、塩化ナトリウム(例えば、0.05〜
5%または0.5%)、二塩基性リン酸ナトリウムNa2HPO4およびリン酸一ナトリ
ウムNaH2PO4および水を含み、製剤は約6.8〜7.2のpHを有する。別の実施
形態では、製剤は、0.01%〜1%の間の本発明のFPナノ結晶(例えば、約0.25
%、0.1%または0.05%)、塩化ベンズアルコニウム(例えば、0.002〜0.
01%または約0.005%)、チロキサポール(例えば、0.01〜1%または約0.
2%)、グリセリン(例えば、0.1〜10%または約1%)、メチルセルロース400
0cP(例えば、0.05〜5%または0.5%)、塩化ナトリウム(例えば、0.05
〜5%または0.5%)、二塩基性リン酸ナトリウムNa2HPO4およびリン酸一ナト
リウムNaH2PO4、および水を含み、製剤は約6.8〜7.2のpHを有する。
施形態では、製剤の重量オスモル濃度は約280〜350(例えば約285〜305)m
Osm/kgである。一部の実施形態では、製剤のpHは約6.8〜7.2である。一部
の実施形態では、製剤は20℃で40〜50cPの間の粘度を有する。
500〜700nmの平均サイズ、300〜600nmのD50値、および/または2μ
m未満のD90値を有する。
(例えばブラシ、例えば、Latisse(登録商標)ブラシまたはスワブ、例えば25
−3317−Uスワブ)を介して投与される。一実施形態では、2滴(約40μLの滴径
)の製剤を、塗布器、(例えば、ブラシまたはスワブ)に充填し、次いで、例えば、塗布
器を下眼瞼に(1回または2回)滑らせ、次いで上眼瞼に(1回または2回)滑らせるこ
とで、それを必要とする対象に送達し、必要であれば、上記ステップを新しい塗布器を用
いて他の眼に対して繰り返す。
本発明はまた、疎水性薬物が使用される障害、例えば、炎症性障害、呼吸障害、自己免
疫性疾患またはがんの症状の全身性もしくは非全身性処置、これらの予防または軽減に対
して本明細書に記載されている製剤の使用を提供する。
呼吸器の関連の病気、例えば、喘息、肺気腫、呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患(CO
PD)、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、後天性免疫不全症候群(AIDS関連の肺炎を含
む)、季節性もしくは通年性鼻炎、季節性もしくは通年性アレルギー性および非アレルギ
ー性(血管運動神経性)鼻炎、または局所用コルチコステロイドで治療可能な皮膚の状態
を処置することができる。他の局所用コルチコステロイドと同様に、プロピオン酸フルチ
カゾンは、抗炎症、かゆみ止めおよび血管収縮を引き起こす特性を有する。
;したがって、血漿レベルからは治療効果は予期されない。標識されたおよび標識されて
いない従来のプロピオン酸フルチカゾンの経口投薬を使用した実験により、プロピオン酸
フルチカゾンの経口の全身性バイオアベイラビリティーは、主に、腸および肝臓における
不完全な吸収および体循環前代謝によりごくわずかな(<1%)であることが実証された
。
性を含めた多くの因子により決定される。閉鎖包帯は浸透を高める。局所用コルチコステ
ロイドは、正常な、そのままの状態の皮膚から吸収され得る。皮膚における炎症および/
または他の疾患プロセスは、経皮的吸収を増加させる。
特定の実施形態では、本発明に開示された処置の方法は、眼組織および付属器への全て
の局所的(非全身性)送達経路を含む。送達経路は、これらに制限されないが、局所用製
剤、例えば、点眼剤、ゲル剤または軟膏剤および任意の眼内、硝子体内、網膜下、嚢内、
上脈絡膜、テノン嚢下、結膜下、腔内、眼窩内、カルデサク眼球後部および球周囲の注射
または移植可能もしくは外科的なデバイスなどを含む。
877号に記載されているように得た)を溶解し、次いで再結晶させることによって、形
態1と命名された結晶形態で得られた。標準的なスプレー乾燥技法を用いれば、プロピオ
ン酸フルチカゾンの公知の形態1だけがもたらされることも示されている。Cooper
らの米国特許第6,406,718号を参照されたい。超臨界流体技術を使用して調製さ
れた、第2の多形形態のプロピオン酸フルチカゾンが、Cooperらにおいて記載され
ている。
チカゾンを含有するビヒクルとを粒子形成容器へ同時導入することを含む、粒子状プロピ
オン酸フルチカゾン生成物を形成する方法について記載しており、この容器内の温度およ
び圧力は、ビヒクルの分散および抽出が超臨界流体の作用で実質的に同時に生じるように
制御されている。超臨界流体として有用であると記載されている化学物質は、二酸化炭素
、亜酸化窒素、硫黄六フッ化物、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタ
ンおよびトリフルオロメタンを含む。超臨界流体は、1種または複数の改質剤、例えば、
メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの任意の
混合物などを場合によって含有する。超臨界流体改質剤(または共溶媒)は、超臨界流体
に加えた場合、臨界点において、または臨界点の周辺において超臨界流体の内因性特性を
変化させる化学物質である。Cooperらによると、超臨界流体を使用して生成された
プロピオン酸フルチカゾン粒子は、1〜10ミクロン、好ましくは1〜5ミクロンの範囲
の粒径を有する。
1ミクロン未満の粒径が望ましい。なぜなら、より小さな粒径は、投与の際にさらに急速
な溶解を伴うことができ、より迅速な作用の開始、ならびにより大きなバイオアベイラビ
リティーが結果として生じるからである。さらに、極小フルチカゾン粒子、すなわち約1
50nm未満の直径が望ましく、これによって組成物を滅菌濾過することができる。さら
に、Cooperらのフルチカゾン粒子は、超臨界流体残渣を含む可能性があり、この超
臨界流体残渣は、薬学的特性を有せず、有害反応を潜在的に引き起こす可能性があるので
望ましくない。
VAIR DISKUS(登録商標)(GlaxoSmithKline、Resear
ch Triangle Park、N.C.)は、超微粒プロピオン酸フルチカゾンと
サルメテロールキシナホ酸塩の組合せの吸入粉末であり、これは、高度に選択的なベータ
2−アドレナリン作動性気管支拡張剤である。剤形は、プロピオン酸フルチカゾンの3種
の用量:100mcg、250mcg、および500mcgで市販されている。
ロピオン酸フルチカゾンのピーク血漿中濃度は、1〜2時間で達成された。Physic
ians’ Desk Reference、第57版、1433頁(Thompson
PDR、N.J.2003年)を参照されたい。ADVAIR(登録商標)DISKU
S(登録商標)500/50(500mcgのプロピオン酸フルチカゾンおよび50mc
gのサルメテロールキシナホ酸塩を含有)の投与の際に、プロピオン酸フルチカゾン粉末
500mcgおよびサルメテロール粉末50mcgを同時に提供するか、またはプロピオ
ン酸フルチカゾン粉末500mcgを単独で提供すると、プロピオン酸フルチカゾンの定
常状態の平均ピーク血漿中濃度は、それぞれ平均して57、73および70pg/mLで
あった。(同文献)。成人患者(n=11)における定常状態のプロピオン酸フルチカゾ
ンのピーク血漿中濃度は、DISKUS(登録商標)デバイスを使用したプロピオン酸フ
ルチカゾン吸入粉末の1日2回の500mcgの投薬後、検出不能な濃度から266pg
/mLまでの範囲であった。プロピオン酸フルチカゾンの平均血漿中濃度は110pg/
mLであった。DISKUS(登録商標)デバイスを使用した健康なボランティアにおけ
るプロピオン酸フルチカゾン吸入粉末の全身性バイオアベイラビリティーは、平均して1
8%であった。ADVAIR DISKUS(登録商標)は、長期的な、1日2回の喘息
の維持療法に適応される。
ne)は、ラクトース中の超微粒プロピオン酸フルチカゾン(50mcg、100mcg
、および250mcg)の経口の吸入粉末である。標準化されたインビトロ試験条件下で
、FLOVENT(登録商標)DISKUS(登録商標)は、FLOVENT(登録商標
)DISKUS(登録商標)50mcg、100mcgおよび250mcgから、47、
94または235mcgのプロピオン酸フルチカゾンをそれぞれ送達する。健康な成人ボ
ランティアにおいて、DISKUS(登録商標)デバイスからのプロピオン酸フルチカゾ
ンの全身性バイオアベイラビリティーは、平均して約18%である。FLOVENT(登
録商標)DISKUS(登録商標)は、予防的治療としての喘息の維持療法に対して、お
よび喘息に対する経口のコルチコステロイド治療を必要とする患者に対して適応される。
line)は、ラクトースとブレンドされた、超微粒プロピオン酸フルチカゾン(50m
cg、100mcgおよび250mcg)の経口の吸入粉末である。標準化されたインビ
トロの試験条件下で、FLOVENT(登録商標)ROTADISK(登録商標)は、F
LOVENT(登録商標)ROTADISK(登録商標)50mcg、100mcgまた
は250mcgから、それぞれ44、88または220mcgのプロピオン酸フルチカゾ
ンを送達する。(同文献)。健康な成人ボランティアにおいて、ROTADISK(登録
商標)デバイスからのプロピオン酸フルチカゾンの全身性バイオアベイラビリティーは、
平均して約13.5%である。(同文献)。FLOVENT(登録商標)ROTADIS
K(登録商標)は、予防的治療としての喘息の維持療法に対して、および喘息に対して経
口のコルチコステロイド治療を必要とする患者に対して適応される。
ルオロ炭素噴霧剤(トリクロロフルオロメタンおよびジクロロジフルオロメタン)とレシ
チンとの混合物中のプロピオン酸フルチカゾン(44mcg、110mcgまたは220
mcg)の微結晶性懸濁剤の経口の吸入エアゾール剤である。吸入器をそれぞれ作動する
と、50、125または250mcgのプロピオン酸フルチカゾンが弁から送達され、そ
れぞれ44、110または220mcgのプロピオン酸フルチカゾンがアクチュエータか
ら送達される。健康なボランティアにおいて、プロピオン酸フルチカゾン吸入エアゾール
剤の全身性バイオアベイラビリティーは、平均して、アクチュエータから送達された用量
の約30%である。880−mcgの用量が吸入された後のピーク血漿中濃度は、0.1
〜1.0ng/mlの範囲であった。(同文献)。FLOVENT(登録商標)は、予防
的治療として喘息の維持療法に適応される。
を用いて投与される超微粒プロピオン酸フルチカゾン(50mcg/用量)の水性懸濁剤
の点鼻薬である。この剤形はまた、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、デキストロース、0.02%w/wの塩化ベンズアルコニウム、ポリソルベー
ト80および0.25%w/wのフェニルエチルアルコールを含有する。間接的計算から
、鼻腔内経路により送達されたプロピオン酸フルチカゾンは、平均2%未満の絶対的バイ
オアベイラビリティーを有することが示されている。アレルギー性鼻炎を有する患者に3
週間鼻腔内の処置を施した後のプロピオン酸フルチカゾン血漿中濃度は、推奨された用量
を超えた場合にのみ、次いで血漿レベルが偶然の低かった試料においてのみ、検出レベル
(50pg/mL)を超えた。鼻腔内経路による低いバイオアベイラビリティーにより、
薬物動態学的データの大部分は、他の投与経路を介して得られた。放射標識された薬物の
経口投薬を使用した実験により、プロピオン酸フルチカゾンは血漿から高度に抽出され、
吸収が低いことが実証された。経口バイオアベイラビリティーはごくわずかであり、循環
する放射能の大部分は不活性な代謝物によるものである。経口投薬および鼻からの投薬の
効果を比較した実験により、FLONASE(登録商標)の治療効果は、鼻粘膜に適用し
たプロピオン酸フルチカゾンの局所用効果に起因し得ることが実証された。FLONAS
E(登録商標)点鼻薬は、季節性および通年性アレルギー性および非アレルギー性鼻炎の
鼻の症状の管理に対して適応される。
用のプロピオン酸フルチカゾンクリーム剤または軟膏剤(0.05%および0.005%
濃度)である。クリーム剤および軟膏剤は、コルチコステロイド反応性の皮膚病の炎症性
およびそう痒性の出現の解決に対して適応される中程度の効力のコルチコステロイドであ
る。12.5gの0.05%プロピオン酸フルチカゾンクリーム剤を1日2回3週間与え
られた12名の健康な男性のヒト実験において、血漿レベルは、定量化レベル(0.05
ng/ml)よりも全般的に下であった。閉塞下で5日間25gの0.05%プロピオン
酸フルチカゾンクリーム剤を投与された6名の健康な男性の別の実験において、フルチカ
ゾンの血漿レベルは0.07〜0.39ng/mlの範囲であった。1日2回5日間まで
の間、胴部および脚に、閉塞下で26gのプロピオン酸フルチカゾン軟膏剤0.005%
を塗布した6名の健康なボランティアの実験において、フルチカゾンの血漿レベルは、0
.08〜0.22ng/mLの範囲であった。
ば眼瞼炎および/またはMGDなどの症状、を処置、予防または軽減する方法を特徴とす
る。例えば、眼の障害(例えば、眼瞼炎またはMGD)を処置または予防する方法は、そ
れを必要とする対象の眼、眼蓋、まつ毛または眼瞼縁に、上記新規の製剤を含む製剤を投
与することを含み得る。
害を処置する方法をさらに特徴とする。
よって、呼吸器疾患(例えば、喘息またはCOPD)、鼻炎、皮膚炎または食道炎を処置
する方法をさらに特徴とする。
とによって、がん(例えばリンパ腫)を処置する方法を特徴とする。
とによって、自己免疫性疾患(例えば、ループスまたは乾癬)を処置する方法を特徴とす
る。
はMGDの症状を処置、予防または軽減するための製剤の効力は、以下のうちの1種また
は複数により査定することができる:スリットランプ評価、フルオレセイン染色、涙液層
破壊時間およびマイボーム腺分泌物の質の評価(分泌物粘度、分泌物の色、腺アライメン
ト、血管分布パターン、血管分布の赤み、過角化、後方蓋の端、まつ毛、皮膚と粘膜の接
合点、腺周囲の赤み、腺形状および腺の高さのうちの1種または複数を評価する)。
に活性剤(複数可)の製剤からの送達速度に依存することになる。用量値はまた、軽減す
べき状態の重症度により変動し得ることに注目されたい。任意の特定の対象に対して、具
体的な投与計画は、時間の経過と共に、個々の必要性および組成物の投与を管理または指
導する人間の専門的判断により、調整されるべきであることをさらに理解されたい。典型
的には、当業者に公知の技法を使用して、投薬は決定されることになる。
は予防するべき障害の性質および重症度、所望する快適さの程度、投与経路、ならびに補
充物の形態に応じて変動することになる。対象製剤のいずれも、単回用量または分割用量
で投与してもよい。本発明の製剤に対する用量は、当業者に公知の技法または本明細書中
で教示されたように容易に決定することができる。実施形態では、眼瞼炎を処置するため
に、約1〜100μg(例えば10〜100μg)のFPナノ粒子を、各眼瞼に投与する
。一実施形態では、FPナノ結晶を含有する(例えば0.01〜1%、または約0.25
%、0.1%または約0.05%)製剤2滴(総量約80μL)を各眼に適用する。例え
ば、2滴の製剤を、最初に塗布器(例えば、ブラシまたはスワブ)に充填し、次いで、例
えば、塗布器を下眼瞼に(1回または2回)滑らせ、次いで上眼瞼に(1回または2回)
滑らせることでそれを必要とする対象に送達し、必要であれば、新規塗布器を用いて上記
ステップを他の眼に対して繰り返す。
明の任意の特定の製剤に対して特定される必要がある。これは、本明細書に記載されてい
るような慣用的な実験により遂行することができる。任意の製剤および処置または予防の
方法の有効性は、製剤を投与し、本明細書に記載されているように、組成物の効力および
患者への快適さの程度に関連する1種または複数の指標を測定することによって投与の効
果を評価し、これらの指標の処理後の値を、処置前の同じ指標の値と比較することによっ
て、またはこれらの指標の処理後の値を、異なる製剤を使用した同じ指標の値と比較する
ことによって、査定することができる。
確な時間および量は、ある特定の化合物の活性、薬物動態、およびバイオアベイラビリテ
ィー、患者の生理学的状態(年齢、性別、疾患のタイプおよび段階、一般的な健康状態、
所与の用量および医薬のタイプに対する反応性を含む)、投与経路などに依存する。本明
細書中に提示されているガイドラインを使用して、処置を最適化する、例えば、最適時間
および/または投与の量を決定することができるが、これは対象のモニタリングならびに
用量および/またはタイミングの調整からなる慣用的な試験を行うだけである。
て、任意の個々の成分に対して必要とされる用量を減少させることができる。これは、異
なる成分の効果の開始および継続時間は、優遇し得るからである。このような併用療法に
おいて、異なる活性剤は、一緒にまたは別々に、同時にまたはその日の異なる時間に送達
されてもよい。
本発明の製剤は、単回用量の製品または複数回用量の製品のいずれかとして包装するこ
とができる。単回用量の製品は、包装の開封前に無菌であり、包装内の組成物の全てが、
患者の片眼または両眼への単回適用において消費されることが意図されている。包装を開
封した後の組成物の滅菌性を維持するための抗菌保存剤の使用は、一般的に必要ない。製
剤が軟膏製剤である場合、当業者には公知のように、必要に応じて、軟膏剤用に包装する
ことができる。
する前に組成物の容器を何度も開封し得るので、複数回用量の製品は、確実に容器の反復
開封および取扱いの結果として組成物が微生物によって汚染されないように、十分な抗菌
活性を有していなければならない。この目的のために必要とされる抗菌活性のレベルは当
業者に周知であり、公式刊行物、例えば米国薬局方(「USP」)および食品医薬品局に
よる他の刊行物、ならびに他の国の対応する刊行物などの中で特定されている。微生物汚
染に対する眼科医薬品の保存に対する仕様および特定の製剤の保存剤の効力を評価する手
順の詳述な説明は、これらの刊行物により提供される。米国では、保存剤の効力の基準は
、一般的に「USP PET」要件と呼ばれている(頭文字「PET」は、「保存剤効力
試験(preservative efficacy test)」を表す)。
くなり、医学的見解から有意な利点である。これは、眼用組成物(例えば塩化ベンズアル
コニウム)を保存するために利用する従来の抗菌剤は、特にドライアイ状態に罹患した患
者または眼の刺激が予め存在する患者において眼の刺激を引き起こし得るからである。し
かし、現在利用可能な単回用量包装のアレンジメント、例えば、「製袋充填包装」として
公知のプロセスを用いて調製された少量のプラスチックバイアルなどは、製造業者および
消費者に対していくつかの欠点を有する。単回用量包装システムの主な欠点は、莫大な量
の包装材料が必要であること(無駄が多く、高価である)、消費者に対して不便であるこ
とである。また、指導された通りに眼に1滴または2滴を適用した後に消費者が単回用量
容器を廃棄せず、代わりに、後で使用するために開封した容器および容器中に残存する任
意の組成物を保存するというリスクがある。単回用量製品のこの不適切な使用により、単
回用量製品の微生物汚染のリスク、および汚染した組成物を眼に適用した場合の関連する
眼の感染リスクが生まれる。
、本発明の範囲内で代替の製剤が想定される。よって、例えば、活性成分、界面活性剤、
塩、キレート剤または眼用溶液の他の成分、またはこれらの混合物を凍結乾燥させるか、
またはさもなければ、水での(例えば、脱イオン水または蒸留水中での)溶解の準備が整
った乾燥粉末または錠剤として提供することができる。溶液の自己保存性のために、滅菌
水は必要ない。
安定剤、アルコール、エステルまたは油を、軟膏基剤、例えば、乳鉢または軟膏剤用混合
機器の中に配置した流動パラフィンまたは白色ワセリンなどとブレンドすることによって
、混合物を形成する。こうして調製した軟膏剤を、軟膏剤用ボトルまたはチューブに充填
する。
さらなる別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている製剤を包装および/
または保存および/または使用するためのキット、ならびに本明細書に記載されている方
法を実施するためのキットを提供する。したがって、例えば、キットは、1種または複数
の本発明の眼用溶液、軟膏懸濁剤または製剤、錠剤またはカプセル剤を含有する1種また
は複数の容器を含み得る。キットは、出荷、使用および保存の1種または複数の態様を促
進することを目的とすることができる。
によって含み得る。一部の態様では、製剤は局所用塗布器に予め充填されている。局所用
塗布器は、例えば、スワブまたは棒を含む。
トコル)指示を含有する説明書の資料を場合によって含み得る。キットはまた、本明細書
中に提供されている製剤の投与を促進するための局所用塗布器を場合によって含み得る。
説明書の資料は書面または印刷物を典型的に含むが、これらはこのようなものに限定され
るわけではない。このような使用説明書を保存することおよびこれらをエンドユーザーに
伝えることが可能な任意のメディアが本発明により想定される。このようなメディアとし
て、これらに限定されないが電子記憶メディア(例えば、磁気ディスク、テープ、カート
リッジ、チップ)、光学的メディア(例えばCDROM)などが挙げられる。このような
メディアは、このような説明書の資料が得られるインターネットサイトのアドレスを含み
得る。
特許が参照により取り込まれるように、まるで具体的および個々に適応されているかのよ
うに、これら全体が参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書中
に任意の定義を含む本出願が優先される。本明細書中で使用されている全てのパーセンテ
ージおよび比率は、特に示さない限り、重量による。本明細書中で使用されている全ての
平均は、特に示さない限り、数平均である。例えば、本明細書に記載されているナノ結晶
の平均サイズは数の平均サイズである。さらに、本明細書に記載されているポリマーの分
子量は、特に示さない限り、前記ポリマーの数平均モル質量である。本明細書で使用する
場合、ナノ粒子の粒径または厚さの範囲/分布は、ナノ粒子の平均サイズの範囲を除いて
、D10およびD90値により定義された範囲である。
「D10」または「D10値」という用語は、集団の10%がこの値より下に位置する
値を指す。同様に、「D90」または「D90値」とは、集団の90パーセントがこのD
90より下に位置する値を指し、「D50」または「D50値」とは、集団の50パーセ
ントがD50より下に位置する値を指す。
する値を指す。1つのデータセットに対して、2つ以上のモードを有することも珍しくは
ない。2つのモードを有する分布を二峰性と呼ぶ。3つのモードを有する分布を三峰性と
呼ぶ。連続的なランダムな変動要素を有する分布モードは関数の最大値である。離散した
分布と同様に、2つ以上のモードが存在し得る。
布の上半分を、下半分から分離する数値である。
腺分泌の間の時間(不応期)の増加を伴うマイボーム腺分泌を指す。
は>75%、および特に>90%の範囲の水である水性組成物を意味する。
皮膚の剥離、および眼の赤みをもたらしている、眼瞼の炎症を含む障害を指す。異常なマ
イボーム腺分泌は、ある役割を果たし、眼瞼の角化、眼瞼縁の丸み、グレイラインのオブ
スキュレーション、眼瞼縁の透明性の増加、および血管分布の増加が観察される。マイボ
ーム腺機能障害(MGD)およびマイボーム腺炎という用語は、大部分の研究者に眼瞼炎
と一般的に呼ばれているが、これらは異常なマイバム(すなわちマイボーム腺分泌物)に
関連する異なる疾患であり、この用語は互換性がないことに注意することが重要である。
眼瞼炎は慢性のマイボーム腺機能障害を引き起こし得る。次に、マイバムが涙液層の最外
部層として作用し、涙液の蒸発を遅らせるように作用する場合、質が乏しいことから、M
GDはドライアイ症状を引き起こす。
かゆみ、刺激の物理的な感覚、または、肉体的不快感に関連する他の症状とは対照的に、
肉体的に満足した状態または安堵という感覚を指す。
徴候もしくは症状および/または眼の不快感からの肉体的解決が得られ、眼に注入した場
合、許容されるレベルの疼痛、火傷、刺すような感覚、かゆみ、刺激、または眼の不快感
に関連する他の症状しか生じない眼用製剤を指す。
組成物に取り込まれた場合、任意の医学的処置に適用可能な妥当な損益比で一部の所望の
効果を生じる薬剤の量を指す。特定の実施形態では、この用語は、眼瞼縁の刺激の症状を
排除、減少、または維持する(例えば拡散を防止する)、または眼瞼縁炎症を予防するも
しくは処置するのに必要なまたは十分な量を指す。有効量は、処置を受けている疾患また
は状態、投与されている特定の組成物、または疾患もしくは状態の重症度などの因子に応
じて変動し得る。当業者であれば、不当な試験を必要とせずに、ある特定の薬剤の有効量
を経験的に決定することができる。
的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を
生じることなく、妥当な損益比に見合うような、ヒトおよび動物の組織に接触させて使用
するのに適切な、組成物、ポリマーおよび他の材料および/もしくはその塩および/もし
くは剤形を指す。
、薬学的に許容される材料、組成物または媒体、例えば、液体(水性のまたは非水性の)
または固体の充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒または封入材料を指し、これらは、任意の補
充物もしくは組成物、もしくはその成分を、身体の1つの器官、もしくは部分から、身体
の別の器官、もしくは部分まで保持もしくは輸送すること、または薬剤を眼の表面まで送
達することに関与している。各担体は、組成物の他の成分と適合性があり、患者に有害で
はないという意味で「許容され」なければならない。特定の実施形態では、薬学的に許容
される担体は非発熱性である。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができ
る材料の一部の例として、以下が挙げられる:(1)糖、例えば、ラクトース、グルコー
スおよびスクロースなど;(2)デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデ
ンプンなど;(3)セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど;(4)粉末状トラガカント;
(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)添加剤、例えば、ココアバターおよ
び坐剤ワックスなど;(9)油、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、マカデ
ミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、カボチャ種油、綿実油、ゴマ油、コーン油、ダ
イズ油、アボカド油、パーム油、ヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、ブドウ種
油、カノーラ油、低粘度シリコーン油、軽油、もしくはこれらの任意の組合せなど;(1
0)グリコール、例えばプロピレングリコールなど;(11)ポリオール、例えば、グリ
セリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど;(12)エス
テル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど;(13)寒天;(14)
緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど;(15)アルギン
酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張生理食塩水;(18)リンガー溶液;
(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;(21)ガム、例えば、HP−グア
ーなど;(22)ポリマー;および(23)医薬製剤に利用されている他の無毒性、適合
性のある物質。
しで、治療剤、添加剤、他の材料などを含めた本発明の組成物または任意のその成分の、
比較的無毒性の無機酸および有機酸の付加塩を指す。薬学的に許容される塩の例として、
鉱酸、例えば塩酸および硫酸などからから導かれる塩、および有機酸、例えば、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などから導かれる塩が挙げられ
る。薬学的に許容される塩には、従来の無毒性の塩、または例えば無毒性無機酸もしくは
有機酸由来の、形成された親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このよ
うな従来の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸
、リン酸、および硝酸などから導かれる塩;ならびに有機酸、例えば、酢酸、フロン酸(f
uoric)、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニ
ル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香
酸、フマル酸、トルエンスルホン酸(tolunesulfonic)、メタンスルホン酸、エタン二スル
ホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などから調製した塩を含む。
要とする対象の皮膚、組織または粘膜などに投与することを指す。例えば、局所用医薬は
、眼蓋、まつ毛、眼瞼縁、皮膚、または眼(例えば眼の表面、例えば結膜に適用される点
眼剤など)に投与することができる。局所用医薬はまた、吸入によるもの、例えば喘息医
薬、または歯の表面に適用される医薬であってよい。
えば、Lucentis注射は硝子体内に投与される。
。例えば、iScienceデバイスは網膜下に投与される。
iVeenaデバイスは嚢内に投与される。
。例えば、Clearsideデバイスは上脈絡膜に投与される。
、テノン嚢の下の領域を指す。例えば、トリアムシノロン注射はテノン嚢下に投与される
。
例えば、Macusightラパマイシン注射は結膜下領域に投与される。
の前方または後方腔所へ入れることを指す。例えば、白内障手術中の任意の注射は腔内に
投与される。
、Botox注射は眼窩内に投与される。
。例えば、Ocusertデバイスは、カルデサクに投与される。
」という用語は、本明細書で使用する場合、眼窩内または眼に隣接することを指す。例え
ば、眼手術前の麻酔剤遮断は、眼球後部または球周囲の空間に投与される。
疎水性薬物を処置のために使用することが意図されている障害、例えば、炎症性障害、呼
吸障害、自己免疫性疾患またはがんを有する対象である。「対象」は哺乳動物を含む。哺
乳動物は、例えば、ヒトまたは適当な非ヒト哺乳動物、例えば、霊長類、マウス、ラット
、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタなどであってよい。対象は
また、トリまたは家禽であってよい。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。
おいて承認されており、組成物を与えられなかった対象と比べて、対象の医学的状態の頻
度を減少させ、または開始、徴候および/または症状を遅らせる組成物の投与を指す。
び改善することを指す、当技術分野において承認されている用語である。
方法:プロピオン酸フルチカゾンの濃度を決定するためのHPLC方法を開発し、詳細を
Aに提供した。
た溶媒および賦形剤中のプロピオン酸フルチカゾンの溶解性を、薬物10mgを各溶媒中
に溶解し、激しくボルテックスにかけ、25℃で一夜、平衡にすることにより決定した。
懸濁液を10000rpmで遠心分離し、上清をRP−HPLCにより239nmで分析
した。各溶媒中のプロピオン酸フルチカゾンの溶解性および相溶性を評価した。
プロピオン酸フルチカゾン(クリーム剤、軟膏剤)を分析するためのUSP方法は全て
、カラムを分解またはブロックし得る賦形剤が存在し、ピーク分離に対する分解能が低く
、ピーク高さがない可能性が高いため、移動相で希釈する前にヘキサンで抽出する方法を
利用するものである。抽出方法では、分解生成物、特に予め特徴付けられていなかったも
のが失われる結果となる。API、および賦形剤との潜在的な不適合性により生じ得る分
解生成物の定量化をもたらす方法を開発することが必要であると思われた。
1.試料400μl(1mg/ml薬物懸濁液)を移動相1.6mlと合わせ、ボルテ
ックスで混合した(試料は現在0.2mg/mlである)
2.試料2mlを5mlシリンジ中に回収し、次いで、シリンジMillex GVフ
ィルタ(Millipore、直径33mm、0.22um、Durapore(PVD
F)、カタログ番号:SLGV033RB、黄色)を通して、手圧(hand pressure)によ
り濾過した。この努力には中程度の量の手圧が必要である
3.濾過した試料を、イソクラティック方法を用いてHPLC上に直接注入した。
新たな希釈/濾過方法を用いて、処理加工した製剤を含んでいた試料を数回注入した後
、カラム圧を222バールから230バールまでわずかに上昇させた。カラムを移動相、
またはメタノールとpH=7の0.1Mの酢酸アンモニウム溶液との組合せで洗浄すると
、カラム圧を元の圧力の約222バールに下げるのに有用であることが見出された。毎分
1.5mlの現在のカラム流速、および長さ250mmのカラムでは、圧力は、流速がよ
り低く、カラム長さのより短い同様の方法よりも高いことが予想される。HPLCは、4
00バールのカットオフ圧力を有する。カラム圧のモニタリングは、HPLC方法が今度
はスキャンとともに圧力を記録するのに、カラム洗浄が必要とされる時期を決定するのに
不可欠である。製剤を含んでいないさらなる希釈液の注入も、さらに頻繁に加えて、カラ
ムを洗浄し、過剰な加圧、不十分なピーク形状、および高さの損失を防ぐ。
複数の試料の製剤を流すための順序は、カラム圧の増大を防ぐためのブランクの注入を
含んでいるべきである。精度試料をHPLC上に流す場合、圧力を221バールから23
0バールに上げ、ビヒクルを12回注入した。次いで、これらの注入の後、いかなるビヒ
クルも含んでいない試料を8回続け、圧力を228バールに落とした。圧力をより低いレ
ベルに落とす順序の後、さらなる洗浄を行った。これらの結果に基づいて、記載した通り
に調製した製剤を合計6から8回注入した後は、移動相を2回から4回注入するべきであ
る。必要である場合には、別の調合の順序の前に、さらなるカラム洗浄を考慮するべきで
ある。
機器:オートサンプラーおよびDAD検出器付きAgilent1200HPLC。
移動相:イソクラティック、50%メタノール、35%0.01Mリン酸アンモニウムp
H=3.5、15%アセトニトリル。
流速:1.5ml/分
分析時間:20分
カラム:Phenomenex Luna C18 5ミクロン 100A 250−4
.6mm P/N 00G−4041−EO
カラム温度:40℃
試料トレイ:室温
注入体積:50マイクロリットル
DAD検出:239nm
試料の準備:確実にキャリーオーバーがないように、ブランクを実験のセット間の順序で
流した。
標準品の調製:フルチカゾンの固体を秤量し100%アセトニトリル中に溶解することに
より、フルチカゾンの5mg/ml標準ストック溶液を調製した。このストックの希釈を
、検量線試料用に、試料希釈液において行った(50%アセトニトリル/水)。
試料希釈液:50%アセトニトリル/水。
特異性
FPおよびその不純物の、ピーク形状および高さ、ならびに保持時間は、ビヒクルまた
は希釈剤として移動相を含んでいる試料と同様であるべきである。以下の表1は、図2に
示す、ビヒクル、または移動相だけを含んでいるHPLC試料に対するピーク面積および
高さの比較を示す。
試料の面積および高さを示す。
また、ビヒクル注入からの不純物B、CおよびDを、ビヒクルを含んでいない試料から
の同じ不純物と比較した。以下の表3は、2つの試料間の当量を示す。希釈液は移動相で
ある。
プロピオン酸フルチカゾン、ならびに不純物B、CおよびDの保持時間は、以下の通り
である。
新たな試料調製物の直線性を、ブランクのビヒクルの試料に、アセトニトリル中に溶解
した既知量のプロピオン酸フルチカゾンをスパイクすることにより評価した。5.11m
g/mlプロピオン酸フルチカゾンの300μl、400μlおよび500μlスパイク
を、ビヒクル2グラム中に溶解し、移動相(MP)で10mlに希釈した。移動相は、5
0%メタノール、pH=3.5の35%0.01Mリン酸アンモニウム、および15%ア
セトニトリルであった。結果を以下の表5に示す。x軸の単位はFPのmg/mlである
。相関係数またはR2の値が0.999以上である場合、方法に直線性があるとみなされ
る。
表6に示す。この場合のx軸は、プロピオン酸フルチカゾンのmg/mlである。
、プロピオン酸フルチカゾンならびに不純物B、CおよびDに対して同一のピーク形状お
よび高さを示す。
懸濁液の試料から調製した0.2mg/ml試料を10回注入することにより、精度を
評価した。結果を以下の表7に提供する。
て十分にこの範囲内にあった。
新たな試料調製での3つのレベルでの方法の正確さを、既知量のプロピオン酸フルチカ
ゾンをビヒクル約2グラム中にスパイクし、計算値を実際の結果と比較することにより評
価した。以下の表8は、表5に示す検量線を用いた回収率を示す。
実測値と計算値との間に良好な相関が存在する。
この方法のブランクから、ノイズはおよそ0.1吸収単位であり、これはこの報告のパ
ートAにおけるLODおよびLLOQの計算に対して同じである。LLOQおよびLOD
はそれぞれ、この高さの10×および3×であるべきである。ピーク高さは、ビヒクルの
存在ありおよびなしで非常に類似するため、LODおよびLLOQをこの報告のパートA
と同じ濃度範囲に調製したが、この場合、スパイク濃縮を移動相中で調製し、ビヒクル2
グラム中にスパイクし、LODおよびLLOQの濃度に対して移動相で10mlに希釈し
た。試料を2×注入し、平均を以下に示す。511ng/mlの試料により、再現性のあ
る面積/高さ、31.4/1.7(LLOQ)がもたらされた。LODに対して、153
.3ng/mlの試料により、面積/高さ、8.1/0.44がもたらされた。LLOQ
およびLOD両方の高さはおよそ、測定したノイズに基づいて計算されたものであった。
プロピオン酸フルチカゾンの溶解性を表9に示す。第I相の具体的な組成は、この相に
おける薬物の溶解性に依存する。FDAに承認された溶媒および賦形剤中のプロピオン酸
フルチカゾンの溶解性を、薬物10mgを各溶媒中に溶解し、激しくボルテックスにかけ
、25℃で一夜、平衡にすることにより決定した。懸濁液を10000rpmで遠心分離
し、上清をRP−HPLCにより239nmで分析した。各溶媒中のプロピオン酸フルチ
カゾンの溶解性および相溶性を評価した。
プロセスは図3に示す通りであり、精製ステップはない。プロピオン酸フルチカゾンの
場合は、薬物を以下の組成において溶解した:プロピオン酸フルチカゾン(0.45%)
、Tween80(7.44%)、PEG400(23%)、ポリプロピレングリコール
400(69.11%)。この組成は第I相であった。プロピオン酸フルチカゾンの溶解
性は、これらの各溶媒中で最大となった。表9を利用して第I相の組成に到達した。最終
組成物(第I相を第II相に加えた後)は、0.1%w/wの薬物、および眼科医薬に認
可された濃度の賦形剤を含んでいた。
濾過した後、混合した。第I相におけるプロピオン酸フルチカゾンのフィルタに対する薬
物結合の動力学を調査する実験において、FPにはPVDFフィルタとの結合が殆どまた
は全く存在しないことが見出された。
添加した。第I相4.3gを、第II相15.76gに滴下添加した。超音波処理を、S
onic Rupture 400(Omni International,Inc.
)で行った。超音波処理条件は以下の通りであった:(a)チップサイズ(12.7mm
)、温度2〜4℃、出力10W、持続時間:1.5分、バッチサイズは20mlであった
。これを、50mlビーカーを用いて遂行した。第I相を第II相に加える速度が、形成
される結晶の粒子サイズを決定する。20mlバッチでは、第I相を第II相に加える速
度は2.15ml/分であった。
するため、この相の具体的な組成にはとりわけ微妙な差異がある。安定化剤の有効性は、
安定化ポリマーの分子量および化学構造、安定化剤の薬物表面に対する付着、ならびにナ
ノ結晶の表面エネルギーを低減する能力に依存する。さらに、連続相におけるポリマーの
濃度は、懸濁液の粒子サイズに効果を及ぼすと考えられる。安定化相の機能はまた、ナノ
粒子が形成する前に、液滴の癒着を防ぐことである。0.1%プロピオン酸フルチカゾン
の調製物に対して、第II相の最終組成は、0.013%塩化ベンズアルコニウム(benza
lkonium chloride)、0.25%メチルセルロール、および99.7%水であった。プロ
ピオン酸フルチカゾンに対して、ステップ1の終わりに得られた懸濁液は、FDA認可の
眼科医薬に許容される規制された量の賦形剤を含んでいる。0.1%プロピオン酸フルチ
カゾンナノ粒子懸濁液は、0.1%の薬物、3.23%のTween80、4.97%の
PEG400、14.95%のPPG400、0.010%の塩化ベンズアルコニウム、
0.38%のメチルセルロース、および十分量の精製水を含んでいる。このステップの粒
子サイズ範囲は400〜800nmである。pHは5.8、重量モル浸透圧濃度は546
mOsm/Kgであった。
の界面であるため、等張懸濁液が常に望ましい。
の薬物濃度では、連続相における賦形剤のそれぞれの濃度は、2.57%のTween8
0、2.99%のPEG400、8.97%のPPG400、0.010%の塩化ベンズ
アルコニウム、および精製水(十分量)である。この溶液のpHは6.5である。pHを
中性のpHに調節するために、NaOHを加えてもよい。次いで、これを希釈して、ビヒ
クル中に懸濁されるプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶の濃度を低減することができる。
表10は、0.06%〜0.001%の濃度で調製したプロピオン酸フルチカゾンの製剤
を示す。
.06%を超える濃度の製剤は、重量モル浸透圧濃度値>350mOsm/kgを有する
。この製剤での問題点の一つは、「オストワルド熟成」、すなわち粒子サイズの成長であ
る。溶解したプロピオン酸フルチカゾンが存在する場合、粒子サイズの成長が観察される
。製剤中に存在する賦形剤は、連続相中に薬物をいくらか溶解する。これにより、長期間
の貯蔵にわたって粒子の不安定がもたらされる。
第II相の組成は極めて重大であり、当業者には予想ができない。粒子を形成するステ
ップは、沈殿する前の液滴の分散と癒着との間の協同的現象である。さらに、薬物の性質
は、粒子安定化ポリマーの性質と適合している必要がある。
使用により、平均直径が1ミクロンを超える粒子が生成された。第II相の溶媒として水
中、2%のtween20と0.5%のCMCとの組合せにより、より小型の(0.4〜
0.6ミクロン)粒子が生成されると思われた。これらの粒子は、しかし、経時的に1.
2ミクロンのサイズに成長した。0.5%のキサンタンゴムなどの高粘度ポリマーの使用
により、非常に大型である(>20ミクロン)粒子が生成された。
ルコニウム/0.25%メチルセルロース(15cP)/水の組合せは、最小の粒子を再
現性よく(400〜600nm、15バッチ)生成する組成と思われた。第I相と第II
相とを組み合わせると第III相となり、第III相において超音波処理の間にナノ結晶
が形成される。
のポリマーも、5〜14日間、粒子サイズを元のサイズに維持する。
顕微溶液化、ジェット粉砕、超音波処理(湿式磨砕)、および均質化などの、トップダ
ウン技術により生成された粒子の比較を行った。図6に示す通り、これらの技術により生
成されたバッチは、全てが2ミクロンを超えた微粒子を生成する。いくらかの粒子はサイ
ズ8ミクロンであった。顕微鏡下の粒子は破壊され、デブリ様に見えた。
図7に示す通り、pHは、初期の粒子サイズにおいて極めて重大な役割を果たすと考え
られる。第II相を、0.1%w/wのリン酸バッファーでpH7〜7.2にpHを合わ
せた場合、初期の粒子サイズは一貫して高かった(1.0〜1.3ミクロン)。pHを合
わせないままでいると、粒子サイズは一貫して500〜800nmの間であった。図7は
、生成された、pHを釣り合わせたバッチ、およびpHを釣り合わせなかったバッチの平
均粒子サイズを示す。pH不釣り合いのバッチ(n=3)は、0.1%プロピオン酸フル
チカゾンでは5.5であり、0.06%プロピオン酸フルチカゾン(n=3)では6.5
であった。粒子サイズに対するpHの効果は、当業者には予期されないものであり、予測
できないものであった。
第II相における立体安定化ポリマーの分子量は、図8に示す通り、ナノ結晶の粒子サ
イズにおいて重大な役割を果たす。例えば、4000センチポアズのヒドロキシプロピル
メチルセルロース(HPMC)は、45センチポアズのHPMCを用いた場合に生成され
る粒子よりも大型である粒子を一貫して生成する。
ナノ結晶の安定性は、第I相と第II相との組合せにより形成される第III相のpH
によって制御される。20グラムバッチのナノ結晶をpH5.5で生成し、25℃の安定
性上に配置した。別の20グラムバッチをpH7.5で生成し、安定性を25℃で30日
間決定した。意外なことに、7.5の粒子は1ミクロンを超える平均粒子サイズに速やか
に成長した。図9を参照されたい。この現象を、50グラムスケールのバッチに対して検
証した。
第III相の組成は、0.1%のプロピオン酸フルチカゾン、1.63%のTween
80、5%のPEG400、15%のPPG400、0.01%の塩化ベンズアルコニウ
ム、0.2%のメチルセルロース、および77.95%の水である。この相のpHは5.
5である。
プロピオン酸フルチカゾンのナノ結晶を、タンジェンシャルフローフィルトレーション
、またはホローファイバーカートリッジフィルトレーションのいずれかにより、連続相を
交換することによって精製した。ハイフローメンブレンを濾過に用いる。孔サイズ0.2
2ミクロン以下のPVDF、PESなどのフィルタが、この目的に適する。Millip
ore(Pellicon XL 50システム)からのタンジェンシャルフロー装置を
、この目的に用いることができる。
下に、30psiを決して超えない圧力で、500ml容器中に注いだ。ナノ懸濁液を洗
い流して10mlにしたら、洗浄液を加えた。洗浄液は0.1%のtween80であり
、30℃の容器中に送り込んだ。洗浄液を2度交換して、バッファーが完全に交換するの
を確実にした。次いで、濃縮物を、薬物濃度に対してアッセイした。アッセイ結果に基づ
き、再構成の体積を調節して所望の濃度を実現した。さらに、メチルセルロース、塩化ナ
トリウムおよびホスフェートを加えて、重量モル浸透圧の組成に到達させた。
集塊も示さなかった。
サイズ範囲400〜600nmのプロピオン酸フルチカゾンの、精製された、安定な、
無菌のナノ結晶を製造するためのプロセスは以下を含む:
PEG400、PPG400、およびTween80中プロピオン酸フルチカゾンの滅
菌した第I相溶液を、超音波の下で、流速1〜1.4ml/分の間で、15cP〜45c
Pの間のメチルセルロース、塩化ベンズアルコニウム、ならびに比0.2〜1およびpH
5〜6の間の精製水を含んでいる、滅菌した第II相溶液と混合して、滅菌した第III
相懸濁液を生成する、インサイチュー結晶化ステップ、ならびに
第III相のプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶を、30分から24時間の範囲の持続
時間の間、25〜40℃の範囲の温度の保持タンク中に維持するアニーリングステップ、
ならびに
プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶を、0.1〜0.5%のTween80を含む滅菌
水溶液により、孔サイズ0.1〜0.22ミクロンのメンブレンを通して交換濾過するこ
とにより洗浄する、精製ステップ、ならびに
プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶を0.0001%〜10%の間の範囲に濃縮する、
濃縮ステップ、ならびに
さらなる賦形剤を滅菌形態に加えて、特定の生成物および臨床適応症に適するとみなさ
れる、重量モル浸透圧濃度、pH、粘度、生体適合性および透過性の、FDAおよび薬物
生成基準を満たす、最終の調合ステップ。
本例に記載するプロセスを適用して、サイズ範囲400〜600nmのFP結晶を生成
した。このプロセスを用いた粒子サイズの最適化は、第I相および第II相の組成、超音
波処理の出力エネルギー、第I相の流速、第I相および第II相の温度の関数である。全
てのバッチ(20〜2000g)に対する第I相の流速は、1.43ml/分であった。
400:23.18%w/w、PPG400(PPG=ポリプロピレングリコール):6
8.70%w/w。第II相の組成:塩化ベンズアルコニウム:0.020%w/w、メ
チルセルロース15cp 0.40%w/w、水(100%にする十分量)。第III相
分散液の組成:FP:0.225%w/w、Tween80:3.796%w/w、PE
G400:11.577%w/w、PPG400:34.41%w/w、塩化ベンズアル
コニウム0.01%、メチルセルロース(MC15cP):0.2%w/w、水100%
にする十分量。第I相の第II相に対する体積比は、このバッチプロセスでは1:1であ
った。
ネルギーは、3/4”プローブおよびOmni Cellruptor Sonicat
orを用いて25%であった。第II相のpHは5.5であった。pHが高いほど粒子が
大きい結果となった。pH<5では、粒子サイズは150〜220nmの間であったが、
低いpHでは薬物が分解を始めたことも観察された。
ることにより制御されることが見出された。例えば、図7および図8を参照。
温で生成された粒子は大型であり、凝集し、柔軟な非晶質領域が示された。
)を25℃でアニーリングした。粒子は、少なくとも8時間のアニーリング時間後、安定
な粒子サイズに平衡化した(図12および図13)。このアニーリングステップは、意外
なことに、粒子サイズを低減した。図12および図13に示す通り、平衡化された粒子サ
イズは8時間で横ばい状態となり、異なるアニーリング温度、すなわち4℃、25℃およ
び40℃の間に統計学的な差は存在しない。さらに、アニーリング効果は、0.1%およ
び10%の濃度のFPに対して一貫している。
たは連続遠心分離のいずれかにより精製した。実験室規模のPellicon XL50
濾過装置を用いて、濾過条件を開発した。このステップの目的は、先のステップにおいて
生成された結晶を精製することであった。図14および図15は、孔サイズ0.1ミクロ
ンのPVDFフィルタを用いた薬物の損失が最小であったことを示したものである。液体
を0.1%w/wの溶液と交換することにより、遠心分離による精製を遂行した。
ース0.2%w/w(4000cP)、塩化ベンズアルコニウム0.01%、および水(
十分量)であった。最終製剤は、適応症に応じて、さらなる賦形剤を製剤に加えることが
できるという点で柔軟である。
例3において生成されたFPの最終組成物または製剤は、少なくとも8時間を超えて依
然として分散していたことが観察された。とりわけ、ナノ懸濁液5mlを、その全てが最
終組成物中に0.1%FPナノ懸濁液を含んでいる10mlガラス製スクリューキャップ
付バイアル中に配置した。各バイアルを、10回、上下を逆さにして振盪し、試料を十分
に分散させた。振盪後、各バイアルを25℃で貯蔵し、経時的に24時間まで試料採取し
た。
矢印によって示す)。試料採取を、製剤の中央部から試料0.5mlを採取することによ
り行った。試料を、HPLCによるアッセイによって分析した。図16および図17に示
す通り、最終製剤は少なくとも8時間、依然として分散し、振盪すると十分に再分散した
。また、0.005%〜10%濃度のFPは全て十分に再分散し、再分散性はバッチスケ
ール(20g〜2000g)にわたって再現性があった。全ての濃度が、RTで24時間
に80%を超えて分散した。全ての濃度がバイアルの振盪で再分散し、綿毛状の頑強な懸
濁液を示した。濃度が高いほど定着の速度が速いわけではないことが結論付けられた。
FPの最終組成物または製剤は、試験した全ての濃度、すなわち、0.005%、0.
01%、0.1%および10%にわたって安定であることも観察された。試料を、4℃、
25℃、40℃の安定性チャンバー中に配置した。安定性の時間点:T=0d、T=1週
間、T=2週間、T=4週間。
6%であることを示した。T=0dから試験した試料において、不純物B、CおよびDに
変化はなかった。試験した製剤のpH(6.5〜6.8)はT=0dから変化しなかった
。さらに、FP粒子サイズ(505〜620nm)も、T=0dから変化しなかった。
塩化ナトリウム、ホスフェート、メチルセルロース、tween80、塩化ベンズアル
コニウム、および水を含んでいるプロピオン酸フルチカゾン(FP)に対する新しい懸濁
製剤を、懸濁溶液の上部、中央部および底部を試料採取することにより、経時の含量の均
一性に対して試験した。目的は、懸濁液の粒子が振盪後の溶液中に依然として等しく分散
している時間の長さを決定することであった。
子を懸濁させた。0時間、0.5時間、1時間、3時間、6.5時間および23時間に、
上部、中央部および底部の試料200μlを採取した。試料を全て、HPLCにより、検
量線を用いて分析した。試料を直接HPLCバイアル中に採取し、希釈液800μlで希
釈した(75/25アセトニトリル/水)。試料200μlおよび希釈液800μlの重
量を記録し、各試料中のFPの量の最終的な計算において用いた。
く存在しなかったことを示していた。しかし、23時間の試料は、肉眼的に定着し、HP
LCの結果によって支持された。
た。以下の表11を参照されたい。FPの標準溶液を3つ、ストック標準品0.5787
mg/mlから調製した。
0ulを用いて調製して、ビヒクルが標準品に対して有し得るあらゆるマトリックス効果
に対して補正した。
(ストックの重量)×(ストック標準品)/(試料の合計重量)
検量線を以下の表12に示す。標準品は全て、溶液1グラムあたりのFPのmgにおけ
るものである。
以下の表13は、時間点の試料分析から得たデータを示す。
また、粒子サイズ範囲400〜600nmのプロピオン酸フルチカゾンのナノ懸濁液を
、フロープロセススキームを用いて調製した。
した。図4における流れ図に示す通り、第I相および第II相をフローリアクター中に計
量した。
定した。ナノ懸濁液を作成するのに用いた、第I相および第II相の両方の溶液とも、超
音波処理器のフローシステム中に連続的にポンプで汲み入れた。試料25バッチを様々な
条件下で調製した。両方の相の流速、第III相のアニーリング温度、および超音波処理
器の振幅の、粒子サイズに対する効果を分析した。例1および例3に記載した「バッチプ
ロセス変数」の殆どの局面(例えば、2つの相を混合する温度、第II相におけるセルロ
ース系安定化剤のタイプおよび粘度/分子量、第II相のpH、ならびにアニーリング温
度および時間)が、やはり当てはまった。
(A)生の成分を以下の表14に列挙した
(B)Malvern Nanosizer S90
(C)フローリアクター
(D)超音波処理器プローブ、サイズ25mm。プローブエクステンダー付で1”
(E)ポンプI(NE−9000、New Era Pump Systems In
c.)
(F)ポンプII(Console Drive、Cole−Palmer)。
ーシステム中にポンプで汲み入れた。調製の詳細および両方の相の組成を、500gバッ
チを一例として以下に記載する。
プロピオン酸フルチカゾン2.28gを、tween80 38.34g、PEG40
0 116g、およびPPG400 344gの溶液中に徐々に加えた。溶液の全ての構
成成分をボルテックスにかけ、標準の超音波水浴を用いて、全ての固体が溶液になるまで
超音波処理した。
10%塩化ベンズアルコニウム溶液1gを、水299gと1%メチルセルロース(15
cP)200gとの混合物中に加えた。混合物をボルテックスにかけた。第II相の組成
は以下の通りであった:塩化ベンズアルコニウム0.020%、メチルセルロース15c
p 0.4%、水99.58%。
)
混合ステップに対する条件を以下に列挙する:
第I相および第II相の混合物の温度:0〜5℃
超音波チップのサイズ:直径25mm
超音波の振幅:25〜75%(具体的な実験に応じて)
第I相の流速:12〜700ml/分(具体的な実験に応じて)
第II相の流速:12〜700ml/分
冷却装置の温度:0〜−10℃
冷却空気:5psi
実験の持続時間:2〜8分
混合手順(各相に対して500gバッチ)。
よび冷却空気(5psi)のスイッチを入れた。第I相500gを、氷/水混合浴中にあ
る1000mlビーカー中に加えた。第II相の残りの250gを、氷/水混合浴中にあ
る別の1000mlビーカー中に加えた。各相の温度を、少なくとも30分間安定化させ
た。各2相のポンプの流速を12〜700ml/分に設定した。次いで、超音波処理器の
スイッチを入れ、振幅を調節した。ポンプのスイッチを入れた。両方の相が汲み入れられ
たら、超音波、ポンプおよびエアジェネレータを停止した。
00ml/分、および各相に対して250ml/分)で調製した3つのバッチ以外、殆ど
のバッチは、1ミクロン未満のピーク平均粒子サイズを有する。
両方の相を、同じ実流速で汲み入れた(第I相:第II相の比は1であった)。図20
において、粒子サイズ(図20における四角の点によって表される)を、第III相の最
終の流速(図20における垂直なバーによって表される)に対してプロットした。200
ml/分で調製した試料3つは、約400〜600nmの最小の粒子サイズを有する。
模式図を用いて調製することができることを実証するものであった。顕微鏡検査により、
結晶に対する平面様の形態が実証された。フロープロセスを用いて調製された製剤に対す
る予備的な安定性試験(25℃および40℃での4週間の安定性)により、粒子サイズの
安定性および化学的完全性が示された。
よび第II相の温度を<2℃に制御すると、均一にサイズ分けされた粒子の、一貫したか
つ頑強な生成がもたらされる。他の変数は、超音波処理の出力エネルギー、ならびに第I
相および第II相の流速であった。流速は、均一な範囲の粒子サイズを産生する上で制御
的な変数であると思われた。現在の超音波処理器のプローブのデザインでは、400〜6
00nmの範囲の粒子サイズを実現する最高の流速は、約200ml/分/ポンプ、また
は第III相に対して400ml/分であった。
FPのナノ結晶を、例1または例3に記載したものと同様の1000gバッチプロセス
を用いて調製した。懸濁液を、遠心分離により固体中に回収し、真空オーブンで12時間
乾燥させた。さらなる2バッチ(すなわち、bおよびc)を、同じプロセスを用いて調製
した。
ica)を用いて調製した。試料を、遠心分離プロセスを用いて洗浄し、真空オーブン中
で乾燥させた。
バッチプロセスによって調製されたFPナノ結晶の粒子サイズを、Malvern Z
etaSizer S90により測定した。バッチ(b)および(c)の粒子サイズを、
Malvern MasterSizer Sにより測定した。図21に示す通り、バッ
チプロセスにより生成されたナノ結晶は、サイズ範囲400〜600nm内の、狭い分布
の結晶を生成したが、FPストック材料および均質化されたFP材料は、広範な粒子サイ
ズ分布を有した(それぞれ図21Bおよび図21C)。
バッチプロセスにより調製されたナノ結晶を安定性に対して試験して、粒子サイズ分布
が依然として400〜600nmの狭い範囲であるか否かを評価した。ナノ粒子を、0.
1%w/vのFP、0.90%w/vの塩化ナトリウム、0.51%w/vのメチルセル
ロース(MC4000cP)、0.10%w/vのリン酸ナトリウム、0.20%w/v
のTween80、0.01%w/vの塩化ベンズアルコニウム、および98.18%w
/vの水を含む最終ビヒクル中に調合した。製剤を、25℃および40℃の安定性インキ
ュベーターに配置した。
ての試料が、25℃および40℃で75日にわたって、pH、重量モル浸透圧濃度、粒子
サイズおよびアッセイ[FP]を維持した。図22は、40℃でも75日を超えた粒子サ
イズの安定性を示すものである。
に結晶性の結晶を含み、経時的な結晶成長(オストワルド熟成)の非存在により証明され
る、安定な形態学的微細構造を含むことを示唆するものである。
FPの飽和溶解度を、本発明のバッチプロセスにより生成されたナノ結晶、均質化され
たFP、およびFPストック材料に対してHPLCにより測定した。3つの材料全てに対
する飽和溶解度は、40〜45μg/mlであった。別の一試験において、ナノ結晶(サ
イズ範囲400〜600nm)の溶解速度を、サイズ範囲1〜5ミクロンの懸濁化および
微粉化されたプロピオン酸フルチカゾンを含んでいるバッチと比較した。比較上の溶解速
度を図23に示す。
ク材料の純度と比較した。図24Aに示すのは、プロピオン酸フルチカゾン原薬(保持時
間:13.388分)および既知のその不純物(保持時間6.457分および9.720
分に示される)のクロマトグラムである。図24Bに示すのは、バッチプロセスにより生
成されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶のクロマトグラムである。ストック原薬に比
べて、バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾンナノ結晶は、純度がよ
り高く、6.457分および9.720分の不純物の非存在が顕著であった。バッチプロ
セスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶に対するHPLCクロマトグラムに
対するスケールは0〜500mAUであり、それに対してストック材料では0〜1200
mAUであったことに留意されたい。したがって、本発明のナノ結晶化および精製のプロ
セスにより、プロピオン酸フルチカゾンのより純粋なナノ結晶が作り出されることが結論
付けられる。
図25Aおよび図25Bに示すのは、バッチプロセスにより調製され、ストック材料の
FPと比較した、乾燥プロピオン酸フルチカゾン結晶の光学顕微鏡写真(Model:O
MAX、1600×)である。ナノ結晶化プロセスにより生成されたFP結晶の見かけは
、ストック材料であるプロピオン酸フルチカゾン原薬と明らかに区別される。図25Aに
見られる通り、プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶は桿状であり、輪郭のはっきりした定
方向の形状寸法を有する。それとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾンのストック材料
は、いかなる特定の形状または形状寸法を支持しないと考えられる。
のFPと比較した。走査型電子顕微鏡写真を、Hitachi SEM装置を用いて、1
0000×倍率で収集した。実験はMicrovision,Inc.、Chelmsf
ord、MAで行った。
バッチプロセスにより調製されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、刃物様平面、または
輪郭のはっきりした定方向の形状寸法を有する桿状であった(図26Aおよび図26B)
。これとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストック結晶の形態は、平面様ではなく
丸型のように見え、またはバッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結
晶のように角度のある縁を有していた(図27A)。
ある。視覚的に、これらの粒子はストック材料と同様に見える。
プロピオン酸フルチカゾンの各検体に対する熱的性質を測定するために、各検体からお
よそ10mgを収集し、清浄なアルミナ製るつぼに配置した。以下の表は、同時熱分析試
験に対する試験条件およびパラメーターを概要するものである。試料は、(a)プロピオ
ン酸フルチカゾンナノ結晶、および(b)プロピオン酸フルチカゾンストック材料であっ
た。検体を、30℃で開始し、最終温度350℃に到達するまで、10℃/分の加熱速度
の下で試験した。このプロセスを各検体に対して繰り返した。実験は、EBATCO、L
LC、Eden Prairie、MNで行った。
度は、ガラス転移温度としても知られており、バッチプロセスにより生成されたプロピオ
ン酸フルチカゾン結晶に比べて、プロピオン酸フルチカゾンストック材料では著しく低か
った(57.6℃)。さらに、新たなプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾ
ン結晶に対する融解熱は、FPストック材料(48.44J/g)よりも著しく高く(5
4.21J/g)、新たなプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、
より結晶性の材料であり、イオン結合および水素結合などの分子間結合を切断するのによ
り多くのエネルギーを必要とすることを指摘するものであった。
/TGAの組合せを示す。プロピオン酸フルチカゾンストック材料の熱的特性に比べて(
図28B)、FPナノ結晶の溶融の開始は、プロピオン酸フルチカゾンストックの溶融の
開始よりも高かった:開始溶融(バッチプロセスからのFPナノ結晶)299.5℃>開
始溶融(FP、ストック)297.3℃。さらに、熱重量分析(TGA)により証明され
る通り、開始温度質量放出(バッチプロセスからのFPナノ結晶)299℃は、開始温度
質量放出(FP、現状)250℃よりも高かった。データは、バッチプロセスにより生成
されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、プロピオン酸フルチカゾンストック材料よりも
結晶性であり秩序正しい材料であることを示す熱的挙動を有することを示唆するものであ
る。
和物でもない
理論上、溶媒が結晶構造に捕捉される場合、これらは「溶媒和化合物」と呼ばれる。具
体的な溶媒が水である場合、結晶は「水和物」と呼ばれる。特定の結晶形態の溶媒和化合
物および水和物は、例えば、溶解、密度など、様々な性質を示す。示差走査熱量測定(D
SC)を用いて、加熱されると結晶格子から逸脱するように誘導され得る、捕捉された溶
媒の存在を検出することができる。バッチプロセスを利用して調製された結晶には、さら
なる溶融転移(DSC)または多相性の質量放出(TGA)は存在せず(図28A)、結
晶が純粋な結晶であり、溶媒和化合物または水和物ではないことを意味する。プロピオン
酸フルチカゾンストック材料も、溶媒和化合物でも水和物でもないが、予想通り、結晶構
造である(図28B)。
カゾンストック材料に比べて高いバルクのタップ密度を有する
バッチプロセスにより調製された乾燥プロピオン酸フルチカゾン結晶のタップ密度は、
0.5786g/cm3であった。これとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストッ
クのタップ密度は、0.3278g/cm3であった。データは、バッチプロセスにより
生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、ストックプロピオン酸フルチカゾンよりも
高い充填を有することを示唆する。
に非晶質性でもない
バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、「冷結晶化」、す
なわち溶融前の結晶化または非晶質相を示さないことに留意されたい。299.5℃に単
一の、鋭い溶融転移が存在することで、材料に非晶質相または無定形相(amorphic phase)
がないことが示唆される。溶融転移の鋭さ(溶融範囲10℃)はまた、高度に秩序正しい
微細構造を意味する。これとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾンストック材料は、わ
ずかに広い範囲にわたって溶融した(11.1℃)。
フルチカゾンストック材料を、Nicoletフーリエ変換赤外線分光光度計を用いて、
これらの赤外振動周波数(FTIR)に関して相互に比較した。特定の結合および官能基
は既知の周波数で振動するため、既知の有機物質の同一性を確認/検証するのにFTIR
が利用される。バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶のFTI
Rスペクトルは、プロピオン酸フルチカゾンの既知のFITRスペクトルに比べた場合(
図30)、いかなるさらなる振動周波数の存在も示さなかった(図29)。
ロピオン酸フルチカゾンの結晶構造
多形1および多形2は、以前に公開されたプロピオン酸フルチカゾンの2つの結晶形態
である。例えば、米国特許第6,406,718B1号(特許文献1)、ならびにJ.Ce
jka、B.Kratochvil、およびA.Jegorov.、2005年、「Cr
ystal Structure of Fluticasone Propionat
e」、Z.Kristallogr.NCS220巻(2005年)143〜144頁を
参照。公開されている文献から、それが最も大量にあるという点で、多形1がプロピオン
酸フルチカゾンの最も安定な既知の形態である。多形1は、中度に極性の溶媒(アセトン
、酢酸エチル、およびジクロリメタン(dichlorimethane))からフリー結晶化により形成
される。多形2は、超臨界流体から結晶化し、米国特許第6,406,718B1号に記
載されているにすぎず、他に公開された記事はない。
する:C25H31F3O5S、単斜晶、P1211(no.4)、a=7.6496Å
、b=14.138Å、c=10.9833Å。
999年、Chem.Commun.、1677〜1678に提供されている。単位格子
パラメーターは、a=23.2434Å、b=13.9783Å、およびc=7.65Å
である。単位格子は斜方晶と記載されていた。Kariukiらにおいて注目される通り
、2つの結晶構造の間に顕著な類似性が存在した。参照のため、多形1(赤色)および多
形2(青色)の計算されたXRPD粉末パターンを図31Bに示す。
してプロピオン酸フルチカゾンストック材料の結晶構造と比べるための第1セットの試験
において、両方の材料の粉末X線回折(XRPD)のパターンを、40KVおよび30m
Aで操作するX線回折装置(Shimadzu XRD6000回折計)により収集した
。試料を分析用に分割し、微粉砕した。試料を、1ステップあたり2秒で、10度から6
5度まで2シータ0.02°ステップでスキャンした。回折したX線を、0.05°受光
スリットを用いて平行にし、固体状態シンチレーション検出器で検出した。ピーク強度お
よび分解能キャリブレーションを、固体石英標準品640dを用いて検証した。これらの
試験は、XRD Laboratories、ILで行った。
ルチカゾンストック材料両方のXRPDパターンを、公開されている多形1および2の結
晶構造から計算されたXRPDパターンと比較した。プロピオン酸フルチカゾンストック
およびプロピオン酸フルチカゾン多形1のXRPDパターンの上重ねにより、FPストッ
ク材料は、最も大量にあり安定な多形である多形1として存在することが指摘された。
RPDパターンの上重ねは、パターン間の、さらに強度間の、「ピーク対ピーク」の優れ
た一致を実証するものであった。プロピオン酸フルチカゾンの均一化された試料は、プロ
ピオン酸フルチカゾンストック(多形1)と同一の多形のものであると結論付けることが
できる。これとは対照的に、プロピオン酸フルチカゾン結晶(バッチプロセス)のXRP
Dパターンは、公開されている多形1(赤色)および多形2(青色)上に上重ねされ(黒
色)、図31Bに示す回折パターンに明らかな相違が存在した。Triclinic L
abs,Inc.で行ったさらなる実験により、バッチプロセスにより生成された結晶の
単位格子構造、および標準の多形1との微細構造の相違が決定された。データは、新たな
プロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶は、標準の多形1よりも新規か
つ区別された微細構造を有していたことを示唆している。
試料ホルダーの空隙を粉末で充填し、試料をやさしく押して平坦な基準表面をもたらす
ことにより、全ての試料を調製した。あらゆる過剰な材料を除去し、元の容器に戻した。
測定した全てのデータセットを予め処理加工してバックグラウンドを取り除き、通常の測
定範囲にわたって100000カウントの共通領域によって評価した。指数付けは、測定
した回折ピーク位置を用いた結晶単位格子の決定である。提供されたXRPDのデータフ
ァイルに対するピーク位置を、Winplot Rを用いて最初に決定した。
をモデル化するために、結晶高調波選択配向関数(crystalline harmonic preferred orie
ntation function)を結晶構造の記述に加えて、FP(バッチプロセス)は新規の結晶性
の晶癖であるという仮説を試験した。膨張における高調波項(harmonic term)8を用いて
、許容される高調波の対称性は2/mおよび「ファイバー(fiber)」であった。選択配向
関数を標準の多形1の結晶構造の記述に加えると、標準の多形1、およびバッチプロセス
により生成されたプロピオン酸フルチカゾン結晶のXRPDパターンは一致し得た。これ
により、FP(バッチプロセス)は、多形1の新規の結晶の晶癖であることが証明された
。
ど(ミラー指数)、様々な微細構造を有する一方で、同じ単位結晶格子構造およびタイプ
を有する。バッチプロセスにより生成されたプロピオン酸フルチカゾンの場合、結晶は、
ストック材料(図27)とは異なる見かけを有していた(図26におけるSEMにより示
される)。
ピーク強度において本質的に異なっていた。ゼロ以外の「1」のミラー指数を有するピー
クは、自社材料に対する強度において著しい増大が見られた。自社材料のリートベルトモ
デリングにより、回折粉末試料内で、バッチプロセスからのFPナノ結晶は、試料表面に
対して垂直な結晶学的方向で[001](c軸)に強力に整列したことが確認された。こ
れは、明確に規定された晶癖が自社の生成方法によって生成され、ハビット(habit
)は平面または刃物様の性質である可能性が高いことを示唆している。自社材料は、一貫
した癖のため、XRPD試料ホルダーに異なって充填され、選択配向(preferred orient
ation)(PO)の観察がもたらされた。一方、ストック材料は、いかなる著しい選択配向
(PO)を表さなかった。
面に対して殆ど平行に横たわる、刃物様または平面様の癖をさらに示唆するものである。
効果的な結晶構造を用いて、刃物の癖の最大の結晶面によって暴露されるAPIの官能基
を調査することができる。
斜晶、P21、a=7.7116Å、b=14.170Å、c=11.306Å、ベータ
=98.285、体積1222.6である。比べると、多形1の結晶構造は、Cejka
らにおいて提供されており、以下の単位格子の特徴を有する:C25H31F305S、
単斜晶、P1211(no.4)、a=7.6496Å、b=14.138Å、c=10
.9833Å。
されている最も安定で最も大量にある結晶状態である多形1と同様の、単位格子タイプを
占める新規の晶癖であると述べることができる。最も安定な多形は理論的に最も高い融点
を有するので、新規の晶癖(本発明のプロセスによるプロピオン酸フルチカゾン)はこれ
までに発明された原薬の中で最も安定な結晶構造であり得ると推定することができる。上
記に述べたが、図28Aおよび図28Bに示す通り、新規の結晶の融点は299.5℃で
あり、これに対してストック材料(多形1)では297.3℃であった。また、本発明の
プロセスにより生成されたFPナノ結晶における新規の晶癖の存在には、再現性があった
。
、特定の結晶学的方向に対する「極点図」を生成することができる。選択された結晶学的
な各軸に対して、極点図は、反射試料ホルダーの表面周囲のその結晶軸の角分布を図示す
るものである。理想的な粉末では、結晶学的な軸は全てランダムに配向され、均一な色を
有する極点図がもたらされる。単結晶の試料では、結晶学的な軸は各々、単一の方向に配
向される。その方向が試料表面に対して垂直であれば、極点図は、プロットの中心に単一
の高強度点を示す。バッチプロセスによるFPナノ結晶に対して収集したXRPDデータ
に由来する極点図は、[001]の結晶学的な軸に対して単一の高強度の中心極を示した
。これは、結晶学的なc軸が粉末試料の表面に対して垂直である、強力な選択配向を示す
ものである。この強力な選択配向に対する可能な一推進力は、晶癖が平面様または刃物様
である場合に生じる。反射ホルダー中に充填し、平らに押した場合、結晶の平らな表面は
、試料表面と平行に整列する傾向がある(数枚の紙のように)。これは、バッチプロセス
からのFPナノ結晶では、結晶学的なc軸は、最大の平らな結晶面を通って、垂直に近い
ことを示唆する。これとは対照的に、FPストック材料に対して計算した極点図は、関連
するランダムに配向した試料により特有である、結晶学的配向の一般的な分布を示した。
トリアムシノロンアセトニドは、様々な皮膚状態を処置し、口腔潰瘍(mouth sores)の
不快感を軽減するのに用いられ、点鼻薬形態において大衆薬としてアレルギー性および通
年性のアレルギー性鼻炎を軽減するのに用いられる、合成コルチコステロイドである。こ
れはトリアムシノロンのより強力な誘導体であり、プレドニゾンの約8倍強力である。こ
のIUPAC名は(4aS,4bR,5S,6aS,6bS,9aR,10aS,10b
S)−4b−フルオロ−6b−グリコロイル−5−ヒドロキシ−4a,6a,8,8−テ
トラメチル−4a,4b,5,6,6a,6b,9a,10,10a,10b,11,1
2−ドデカヒドロ−2H−ナフト[2’,1’:4,5]インデノ[1,2−d][1,
3]ジオキソール−2−オンであり、分子式C24H31FO6、分子量434.5g・
mol−1である。
トリアムシノロンアセトニド(TA)は、製造元から受け取ったストックを使用した。
トリアムシノロンアセトニド(TA)の溶解性を、プロピレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール、Tween20、Tween80、PEG400において測定した。
で10分間超音波処理した。最初の量が溶媒に完全に溶解(溶媒中TAの澄明な溶液)し
たら、TA1〜5mgを加えた。飽和溶解度に到達するまでこのプロセスを続けた。最高
の溶解性をもたらす溶媒を、第I相としてさらなる開発のために選んだ。
Aは、実際に水に不溶性である。プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、P
EG400、Tween20、およびTween80におけるTAの溶解性を評価した。
最初に、TA5mgをこれらの溶媒に加え、懸濁液をボルテックスにかけ、37℃の水浴
中で15分間超音波処理した。API(すなわちTA)が溶解したら、薬物1mgをバイ
アルに加えた。全ての溶媒における薬物の予備的な推定が実現するまで、このプロセスを
続けた。TAの、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、PEG400、T
ween20、およびTween80における溶解性は、それぞれ14、8、7、5.5
および4mg/mLであった。
第I相
これは、薬物がその中に溶解されている相である。第I相を、選んだ溶媒中最高濃度の
APIで調製した。プロピレングリコールがよりよい溶媒として示されたので、これをさ
らなる開発のために選んだ。第I相の最終組成:TA:1.4%w/w、PG(PG=プ
ロピレングリコール)。バッチサイズは50グラムであった。
第II相の組成:塩化ベンズアルコニウム0.0125%w/w、メチルセルロース1
5cp 0.257%w/w、水(100%まで適量)。TAはpHが高くなると分解す
るため(例えば、Ungphaiboon Sら、Am J Health Syst
Pharm.、2005年3月1日;62巻(5):485〜91頁を)、0.1%クエ
ン酸を加えて溶媒のpHを下げた。第II相の最終pHは3.91であった。バッチサイ
ズは100グラムであった。第II相を氷−水スラリー中0℃に冷却した。
この手順により第III相150グラムが産生される。第I相および第II相の組合せ
により、ビヒクル中に分散したAPIのナノ結晶が生成される。この分散系が第III相
である。
けた60mlシリンジ中に充填した。第II相100gを250mlビーカー中に注ぎ、
氷−水スラリーを用いて0℃に冷却した。Sonic Ruptor(商標)超音波ホモ
ジナイザー(Omni International)を、強度20%に設定し、直径3
/4インチのチタニウムプローブを用いて、超音波処理を行った。第I相の流速を1.4
3ml/分に維持した。第III相を250mlパイレックスビーカーに回収した。得ら
れた第III相は、乳白色分散系であった。分散系を、パラフィルムで覆いをした250
mlビーカー中、25℃で4時間アニーリングした。第III相分散系の組成:TA:0
.41%w/w、PG:32.86%w/w、塩化ベンズアルコニウム0.01%、メチ
ルセルロース(MC15cP):0.2%w/w、水66.93%w/w。
このスラリーを、引き続き10000rpmおよび4℃で遠心分離にかけた(3×)。
以下のステップを行った:
スラリーを、各25ml、50mlポリプロピレン製遠心チューブ6本に分割した。各チ
ューブに「洗浄」溶液25mlを加えた。洗浄溶液は、蒸留水中、0.01w/w%塩化
ベンズアルコニウムおよび0.2%w/wTween80を含んでいた。したがって、希
釈は1:1であった。
希釈したスラリーを、Thermo−Scientific IEC CL31R Mu
lti−Speedを用いて、4℃、10000rpmで90分間遠心分離した。
ペレット化した後、ペレットを洗浄溶液で再分散し、50mlの印まで充填した。分散系
を、先に記載した通りに遠心分離した。
2回洗浄した後、ペレットを、2本の1.5ml遠心チューブ中に合わせ、約1mlの洗
浄溶液で再分散した。分散系を、Eppendorf遠心分離機5415Dを用いて、1
2000RPMで12分間、再び遠心分離した。
ペレットを回収し、50ml遠心チューブ中に合わせ、洗浄溶液40ml中に再分散した
。ボルテックスにかけ、次いで室温で15分間、水浴中で超音波処理することにより、分
散を実現した。分散系を10000RPMで10分間遠心分離した。
上清をデカントし、ペレットを、真空オーブン(VWR International、
Oregon、USA)を用いて室温で72時間乾燥させた。
ション
粒子のサイズ分けを、上記例9で作成した第III相分散系に対して、アニーリング後
に行った。Malvern動的光散乱装置(Model S90)を用いて、ナノ結晶の
サイズおよびサイズ分布を決定した。粒子サイズを測定するために、懸濁液40マイクロ
リットルを、0.1%塩化ベンズアルコニウム(BKC)2960マイクロリットル中に
ピペッティングした。5×104〜1×106カウント/sの強度が実現された。製剤の
粒子サイズ分布を3回ずつ測定した。例9からのTA粒子の平均サイズは、300〜40
0nmのサイズ範囲であった(n=3)。図32を参照。
例9からのTA粒子の熱的性質を、Shimadzu DSC−60およびTGA−5
0を用いて調査した。
で10℃・分−1のスキャン速度で加熱した。図33は、TA APIの示差熱測定スキ
ャンを示す。融解熱のピークは、289.42℃で、ΔHm=83.5J/gであった。
比べると、例9に記載したプロセスにより生成されたナノ結晶に対する融解熱のピークは
275.78℃であり、ΔHm=108.45J/gである(図34)。データは、より
高い融解熱によって証明される通り、TAナノ結晶は著しくより結晶性であることを示唆
している。さらに、ナノ結晶では(APIに比べて)融点が大きく移行し、内部結晶構造
における相違が示唆される。
ンである。比べてみると、これらの材料は両方とも、加熱すると非常に似通った重量損失
のプロファイルを有すことが明らかであり、物質を加熱すると同じ分子結合が切断するこ
とが指摘される。しかし、DSCプロファイル同様、材料間の各相の重量損失の開始に著
しい相違が存在し、結晶構造および形態における相違が示唆される。
例9において作成したTAナノ結晶の形態を、走査型電子顕微鏡(SEM)(PGT(
Princeton Gamma Tech)でアップグレードしたAmray 100
0AのSpirit EDS/画像化システムで調査した。試料に、金(約200Å)で
アルゴンスパッタコーティングした(AnatechからのHummer V)。試料を
両面テープ上に搭載した。図37Aおよび図37Bは、異なる2つの倍率のTAストック
材料のSEM画像である。図37C〜EはTAナノ結晶のSEM画像である。SEM画像
に見られる通り、本発明のプロセスにより調製されたナノ結晶の形態は、製造元からのス
トック材料の形態と著しく異なる。
トリアムシノロンアセトニドの測定を、Matysovaら(2003)、「Dete
rmination of methylparaben,propylparaben
,triamcinolone」から適応し、行った唯一の修正は、アッセイに用いた本
発明者らのより長いカラムを補償するための作動時間の増大であった。あらゆる汚染物質
のピーク対TAピークを増幅しようと(フルチカゾン分析においてみられる効果)、低濃
度の試料を流した。得られたクロマトグラムは非常にきれいであり、28.9分にTAピ
ークの溶出が見られた。条件は以下の通りであった:
HPLCシステム:Agilent 1100 Chemstationソフトウエア付
カラム:Phenomenex Luna;C18、孔サイズ5μm、100Å、寸法:
250×4.60mm
移動相:40/60v/vアセトニトリルおよびHPLCグレードの水
注入体積:20μL
分析時間:30分
検出波長:240nm
TAナノ結晶のHPLCの痕跡をTAストック材料のHPLCの痕跡と比較し、本発明
のプロセスにより生成されたナノ結晶は、本発明のプロセスの結果として分解しないこと
が実証された。
アムシノロンアセトニドの結晶構造
本発明の方法により調製されたトリアムシノロンアセトニド結晶(すなわち形態B)は
、図39における異なるXRPDパターンにより証明される通り、ストック材料と異なる
晶癖を有する。換言すれば、トリアムシノロン分子は単位格子内で、ストック材料のもの
とは異なって充填される。フルチカゾンのナノ結晶(形態A)同様、この新しい定形形態
のトリアムシノロンは、トリアムシノロンのストック材料に比べて異なる物理学的性質を
有し得る。
(a)キュムラント平均サイズおよそ500nm(±200nm)のナノ結晶を再現性
良く産生し、(b)安定性が化学的安定性および物理的安定性によって規定される、安定
な結晶を再現性良く産生し、(c)高遠心力で精製後、結晶サイズを再現性良く維持する
プロセス条件を産生するように、実験をデザインした。
アニーリングとの間に混合ステップを加えた。加えた他のステップには、(a)アニーリ
ングと遠心のステップとの間の「洗浄溶液」での希釈、(b)さらなる精製のための洗浄
溶液中のペレットの再分散、(c)ペレットの回収および最終製剤組成物中へのペレット
の再分散が含まれる。この修正されたフロープロセスを用いて、3500g/分で0.0
9%の薬物のナノ懸濁液を生成し、商業的に関連のある体積のナノ懸濁液を製造すること
ができる。フローリアクターに、高圧蒸気滅菌するようデザインされた衛生器具を装着し
た。図38に規定したステップにより、キュムラント平均サイズ500nm(±200n
m)の、高度に純粋な薬物結晶の最終的な生成がもたらされた。
効率を増強する目的でのスケールアップ実験を、プローブの底部に単一のアクティブチ
ップを有する標準1”超音波処理用プローブ、および杖上に複数の超音波処理用チップを
有する「バンスティック(bump−stick)」プローブの両方で行った。
プロピオン酸フルチカゾンのパーセント値、流速、温度および超音波処理の振幅の様々
な組合せを試験して、結晶の平均サイズに対するこれらの効果を決定した。プロピオン酸
フルチカゾンのパーセント値は、0.224%から0.229%の範囲であった。第I相
の流速は0から825mL/分の範囲であった。第II相の流速は10から900mL/
分であった。第III相の流速は25から1400mL/分の範囲であった。第II相/
第I相の流速比の範囲は1であった。温度は、第I相に対して0〜22℃、第II相に対
して0〜22℃、第III相に対して10〜40℃であった。第III相の平均温度は1
2.5℃から40℃までの範囲であった。超音波処理の振幅は、出力25%から75%ま
での範囲であった。得られた結晶の平均サイズ(例えば、d50、すなわち質量中央値径
)は、0.413μmから7μmまでの範囲であった。
ての出力エネルギーで(25%出力、75%出力)250ml/分であった。第I相およ
び第II相に対して700ml/分のより高い流速(第II相/第I相比=1)により、
>7μmの大型の粒子サイズがもたらされた。
でき、よってフロープロセスの有効性が多数倍増強されることが実証された。バッファー
の選択、第II相のpH、または超音波処理の出力エネルギーなど、他のパラメーター変
数と一緒に用いた場合、d50≦500nmの粒子サイズを実現することができた。この
例に記載する他の実験は全て、バンスティックプローブで行った。
第II相のpHは粒子サイズに効果を及ぼした。第II相のpHは約8であり、第I相
および第II相の混合後は、pH約7となった。pH4およびpH5のアスコルビン酸バ
ッファーおよびクエン酸バッファーを、第II相に対するバッファーとして調査した。粒
子サイズは、Malvern S90を用いて測定した。Malvern S90(商標
)は動的光散乱(DLS)により粒子サイズを測定するものである。このプロセスによっ
て生成される自社のプロピオン酸フルチカゾン結晶として針形状の結晶では、DLSによ
り測定される粒子サイズに最も関連のある値は、ピーク平均またはキュムラント平均であ
る。したがって、全ての粒子サイズの値は、キュムラント平均として報告される。一例を
表17に示す。
アニーリングに適切であり得る。第II相において用いたアスコルビン酸バッファー、p
H5により、500〜800nm(d50)の間の粒子が産生された。pH4およびpH
5のクエン酸バッファーを、複数のフローリアクターバッチにおいて、第II相における
緩衝化剤として調査した。代表的な例を表18〜19に示す。
、統計的に差は認められなかった。クエン酸バッファーは多数の医薬品製剤中に存在する
ため、これを最適なバッファーとして選択した。pH4で調製し25℃でアニーリングし
たナノ懸濁液において、不純物のわずかな増大が示されため、第II相の最適なpHとし
てpH5を選択した。第II相においてpH5で調製したナノ懸濁液は、アニーリングの
間、クエン酸バッファーは不純物の増大を示さなかった。
超音波処理の出力エネルギーを、キュムラント平均値500nm(±200nm)を有
する粒子サイズのナノ結晶の産生における変数として調査した。粒子サイズに対する、詳
細な、統計学的に意味のあるデータを得るために、分析した各バッチの統計学的な平均値
、中央値および最頻値を提供する、Horiba LA−950レーザー回折/散乱式粒
子径分布測定装置(Laser Diffraction Particle Size
r)を利用した。
である。第II相の組成は、クエン酸バッファー、pH5中、0.4%15センチポアズ
メチルセルロース(MC)、0.005%塩化ベンズアルコニウム、0.1%PEG40
ステアレート、および蒸留水であった。表22〜表24に示すデータは、出力エネルギー
50%、60%および70%で生成したバッチを代表するものであり、他のパラメーター
は全て、同一であり、またはできるだけ類似する。したがって、第I相、第II相および
第III相の組成は同じであり、各バッチにおける各相の温度およびアニーリングの温度
は類似する。インキュベーターのアニーリング温度は25〜28℃の範囲であり、相対湿
度65%〜75%である。各バッチに対する第III相の流速は3250g/分(±20
0g/分)であった。ナノ結晶を生成した後、各バッチを室温で、250RPMのSci
logixミキサーで混合した。バッチサイズはおよそ3500グラムであった。各バッ
チの第III相の組成を表20に表として示す。
サイズの最頻値は、そのサイズでの粒子の最高数を意味し、粒子サイズの中央値は、分布
の「中央」にある粒子の数を意味し、粒子サイズの平均値は、分布全体に対する全てのサ
イズの平均である。完全な一峰性のガウス分布では、平均値、中央値および最頻値は、全
て類似する。歪んでいる分布においては、これらの値は広範囲に異なる。少なくとも24
時間のアニーリング後では、平均値、中央値および最頻値の値は、全て250nmの範囲
内にある。
0値)は、出力エネルギーに殆ど直接的に相関し、すなわち、出力エネルギーが高いほど
統計学的最頻値(最も頻繁に生じるサイズ)は小さい。
、出力エネルギーが増大するとともに高い表面エネルギーを有し、粒子の凝集をもたらす
。これは表24において証明されており、表24は出力エネルギー70%で産生されるバ
ッチの粒子サイズの動力学を記述するものである。T=0では、バッチは平均粒子サイズ
2.93ミクロン、および最頻値(「最も頻繁な」値)0.3631ミクロンを有し、殆
どの粒子が<500nmであっても、平均値を歪める大型の粒子がいくらか分布中に存在
したことが指摘される。25℃のアニーリングT=96時間には、平均値、中央値および
最頻値は相互に250nm以内であり、平均を歪める大型の粒子が凝集塊であったことが
証明された。バッチをアニーリングすると、表面エネルギーは平衡の基底状態に低下し、
ゆえに粒子を脱凝集(de-aggregating)した。
アニーリングは、先のデータで示した通り、バッチプロセスの極めて重大な部分である
ことが示されている。連続フロープロセスによって産生された結晶をアニーリングするこ
とは、先のセクションで論じた通り、プロセスの重要な部分であることも証明されている
。
25℃、40℃および60℃でアニーリングしたバッチの粒子サイズは、粒子サイズに関
して相互に著しく異ならないと思われた。しかし、アニーリングには別の目的がある。結
晶化はアニーリングにより「完了」し、よって結晶を「硬化」することができる。この見
地から、分解せずにアニーリングする温度が高いほど、粒子はより結晶性になる。
I相、pH5で調製したバッチを示す。これらのバッチは、アスコルビン酸バッファー、
pH5、第I相:第II相:1:3、出力エネルギー60%で調製されたものである。粒
子サイズはMalvern S90によって測定した。2つの異なる温度でアニーリング
した同じバッチの粒子は、この装置によって測定して、異なる平均ピークサイズを示す。
しかし、両方のセットともアニーリングとともに粒子サイズの低減を示す。
ミキシングヘッドのデザインは、フローリアクターにおける結晶化の直後にナノ懸濁液
を混合するのに重要である。ミキシングヘッドを複数の実験において試験した。Silv
erson(商標)ミキシングヘッドを評価した。中程度および低いせん断のミキシング
ヘッド(同軸およびパドル)により、最善の粒子サイズが提供された。全てのバッチに対
する最適のミキシングヘッドとして、パドルミキサーが選択された。
塩化ベンズアルコニウムは、統計学的最頻値約500nmを有する粒子を産生するのに
必要とされる。
るものである。平均値、中央値および最頻値の分散は、250nm以内であった。最頻値
は1.07ミクロンであった。約1ミクロン以上の粒子サイズが、塩化ベンズアルコニウ
ムなしで生成された全てのバッチに対して得られたことから、統計学的最頻値が約500
nmのサイズの粒子を産生するために、第II相に塩化ベンズアルコニウムが存在するこ
とが必要であると思われる。表28、表29、表30Aおよび表30Bに記載するバッチ
は、Horiba LA−950レーザー回折/散乱式粒子径分布測定装置で分析したも
のである。
製された代表的なバッチである。第II相はまた、クエン酸塩、pH5で緩衝化された。
第III相の流速は3250±200nmであった。バッチは1:4比のバッチであった
。ゆえに、第III相におけるBAK濃度は16ppmであった。このバッチは、統計学
的最頻値<500nm(±200nm)のT=0粒子サイズの規格を満たす。
アルコニウムで調製された代表的なバッチである。第II相はまた、クエン酸塩、pH5
で緩衝化した。第III相の流速は3250±200nmであった。バッチは1:4比の
バッチであった。ゆえに、第III相におけるBAK濃度は40ppmであった。バッチ
は、統計学的最頻値<500nm(±200nm)のT=0粒子サイズの規格を満たす。
これらのバッチは、安定化分子としてPEG40−ステアレートも含んでいた。
0.01%のPEG40−ステアレートを、クエン酸バッファー第II相、1:3の第
I相/第II相比、60%AMPにおける唯一の安定化剤として用いた。このデータをM
alvern S90によって分析した。示した粒子サイズはキュムラント平均である。
表31に示す通り、キュムラント平均500nmを満たす粒子サイズの規格が満たされた
。PEG40−ステアレートのレベルは、塩化ベンズアルコニウムフリーのバッチが調製
されるか否かに応じて変動する。
結晶を精製する好ましい手段として、連続フロー遠心分離を実演した。精製により、第
III相の連続相を遠心分離で除いた。ペレットを洗浄溶液中濃縮物として再分散し、分
散系を再び遠心分離する。連続遠心分離をSorvall遠心分離機により行い、または
Beckman CoulterのJI−30をJCF−Zローターとともに用いること
ができる。
0−ステアレート、0.1%Tween80、および50ppm塩化ベンズアルコニウム
で1:1希釈した。ナノ懸濁液の希釈により、第III相の粘度が低下して遠心分離を容
易にすることができる。
心分離した。上清は澄明で、粒子がないように見えた。粒子サイズ分布を表32に示す。
このバッチは、塩化ベンズアルコニウムなしで調製したものである。したがって、粒子サ
イズは、通常の500nm統計学的最頻値よりも大きい。驚くべきことに、精製後、最頻
値は<500nmに移行する。これは、遠心分離により凝集した粒子が分解することを示
す。これは大型の粒子を排除する一方法である。
度、第II相のpH、第II相の組成、出力エネルギー、プローブデザイン、流速、第I
I相の第I相に対する比、アニーリング温度、粒子が生成した後の混合条件、および精製
前の洗浄溶液の組成である。これらの結果は、初めて、製造のフロープロセスはプロピオ
ン酸フルチカゾンナノ懸濁液結晶の商業的な体積を生成し、結晶は高流動連続遠心分離を
用いて精製することができることを実証するものである。
プロピオン酸フルチカゾンナノ結晶を、様々なFP含量(例えば、0.25%±0.0
375%(0.21〜0.29%)、0.1%±0.015%(0.085〜0.115
%)、および0.05%±0.0075%(0.043〜0.058%))で含んでいる
製剤を調製し、評価した。各製剤の以下のパラメーターを評価した:製剤の皮膚上ののび
(接触角が最小であるのが好ましい)、(他の成分の)FPとの化学的相溶性、投与量の
均一さおよび再分散性、粒子の安定性(例えば、粒子のサイズが変わらないのが好ましい
)、ならびに液滴のサイズ(好ましい液滴サイズを最大にする、粘性および分子間表面張
力の関数)。
なる2つの医薬製剤(各々0.25%FPを含む)の構成成分を列挙するものである。
度=45+4.1cP;pH=6.8〜7.2;重量モル浸透圧濃度=290〜305m
Osm/kg;粒子サイズ:統計学的最頻値:400nm、中央値:514nm、平均値
:700nm、d50:400nm、d90:1.4μm;および液滴サイズ=40±2
μL。さらに、製剤Iは振盪すると再分散性であり、振盪後少なくとも1時間、均一な投
与量を示し、粒子サイズは、25℃と40℃との間の温度で、少なくとも21日間安定で
あった。
:粘度=46±3.2cP;pH=6.8〜7.2;重量モル浸透圧濃度=290〜30
5mOsm/kg;粒子サイズ:統計学的最頻値:410nm、中央値:520nm、平
均値:700nm、d50:520nm、d90:1.4μm;および液滴サイズ=40
±2.3μL。さらに、製剤IIは振盪すると再分散性であり、振盪後少なくとも1時間
、均一な投与量を示し、粒子サイズは、25℃と40℃との間の温度で、少なくとも18
日間安定であった。
る他の製剤の平均液滴サイズを試験し、以下の表35に概要する。試験は、5mLを充填
し、ドロップチップが垂直に下方を示す7mLドロップチップ点眼剤ボトルを用いて行っ
た。1滴あたりのFPの量をHPLCにより決定した。
。
に、スワブおよびブラシなど、様々な塗布器を搭載し(例えば、Foamec−1スワブ
、ポリウレタンスワブ、ポリエステルスワブ、25−3318−Uスワブ、25−331
8−Hスワブ、25−3317−Uスワブ、25−803 2PDスワブ、25−806
1−PARスワブ、コットンスワブ、およびLatisse(登録商標)ブラシ)、次い
で、FPを搭載した各塗布器をポリプロピレンメンブレンに対して強打して、メンブレン
上に移されたFPの量を決定した。
ポリプロピレンメンブレン上に2回強打した。次いで、メンブレン上に移されたFPを、
HPLC分析に用いる移動相で抽出して、メンブレン上に移されたFPの量を決定した。
各種類の塗布器に対して、同じ測定を3〜8回繰り返した。Latisse(登録商標)
ブラシが、他の塗布器よりもポリプロピレンメンブレンへのより良好な薬物送達を実証し
た(すなわち、平均で約56%のFPが移された)ことが観察された。2番目にランク付
けされたのは、25−3317−Uスワブであった(すなわち、平均で約34%のFPが
移された)。試験した他の各々の塗布器によりポリプロピレンメンブレンに送達されたF
Pの平均パーセント値を、以下の表36に列挙する。
ン上を強打した場合、FPは殆ど移らないことも観察された。一方、ポリウレタンスワブ
は液滴を「数珠状にし」、液滴は落下した。Latisse(登録商標)ブラシが第1の
液滴を吸収するのに2秒かかり、25−3317−Uスワブが第1の液滴を吸収するのに
1.3秒かかった。使いやすさの点では、Latisse(登録商標)ブラシは、試験し
た他の塗布器に比べて使いやすい。
当業者であれば、日常の実験を用いるだけで、本明細書に記載する本発明の特定の実施
形態に対する多くの同等物を認識し、または確認することができよう。本発明の具体的な
実施形態を論じてきたが、上記の明細書は説明的なものであり、限定的なものではない。
本発明の多くの変形は、当業者には、本明細書を検討すれば明らかになろう。本発明の完
全な範囲は、同等物の完全な範囲とともに特許請求の範囲を、およびこのような変形とと
もに明細書を参照することにより決定されるべきである。このような同等物は、以下の特
許請求の範囲により包含されるものとされる。
Claims (58)
- 約7.8、15.7、20.8、23.7、24.5、および32.5度2θでのピー
クを含む粉末X線回折パターンを特徴とするプロピオン酸フルチカゾンの定形形態(形態
A)。 - 約9.9、13.0、14.6、16.0、16.9、18.1、および34.3度2
θでのピークをさらに含む粉末X線回折パターンを特徴とする、請求項1に記載の定形形
態。 - 図31Aに示されたパターンと実質的に同様の粉末X線回折パターンを特徴とする、請
求項1に記載の定形形態。 - 99重量%を超える純度を有する、請求項1に記載の定形形態。
- 0.35g/cm3以上、0.40g/cm3以上、0.45g/cm3以上、0.5
0g/cm3以上、または0.55g/cm3以上のタップ密度をさらに特徴とする、請
求項1に記載の定形形態。 - 10℃の溶融範囲で、299.5℃の融点をさらに特徴とする、請求項1に記載の定形
形態。 - 約100〜1000nmの平均サイズを有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレート
を含む、請求項1に記載の定形形態。 - 前記ナノプレートがそれぞれ、約400〜800nmの平均サイズを有する、請求項7
に記載の定形形態。 - 前記ナノプレートが、ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な[001]
結晶軸を有する、請求項7に記載の定形形態。 - 室温の水における、約1μg/g/日の水への溶解率をさらに特徴とする、請求項1に
記載の定形形態。 - ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な[001]結晶軸を有する、プロ
ピオン酸フルチカゾンの複数のナノプレート。 - 約100〜1000nmの平均サイズを有する、請求項11に記載の複数のナノプレー
ト。 - 5nm〜500nmの間の厚さをそれぞれが有する、請求項11に記載の複数のナノプ
レート。 - 0.35g/cm3以上、0.40g/cm3以上、0.45g/cm3以上、0.5
0g/cm3以上、または0.55g/cm3以上のタップ密度を特徴とする、請求項1
1に記載の複数のナノプレート。 - 10℃の溶融範囲で、299.5℃の融点を特徴とする、請求項11に記載の複数のナ
ノプレート。 - 室温の水における、約1μg/g/日の水への溶解率を特徴とする、請求項11に記載
の複数のナノプレート。 - 0.35g/cm3以上、0.40g/cm3以上、0.45g/cm3以上、0.5
0g/cm3以上、または0.55g/cm3以上のタップ密度を特徴とする、精製した
プロピオン酸フルチカゾンの結晶形態。 - 10℃の溶融範囲で、299.5℃の融点をさらに特徴とする、請求項17に記載の結
晶形態。 - 室温の水における、約1μg/g/日の水への溶解率をさらに特徴とする、請求項17
に記載の結晶形態。 - 請求項1に記載の定形形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 0.0001%〜10%の間のプロピオン酸フルチカゾン懸濁液を含む局所用製剤であ
る、請求項20に記載の組成物。 - 請求項11に記載の複数のナノプレートと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物
。 - 請求項17に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 眼の障害の症状を処置または軽減する方法であって、請求項20に記載の組成物の有効
量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 前記眼の障害が、眼瞼炎、術後の眼の炎症、ブドウ膜炎、ドライアイまたは眼アレルギ
ーを含み、請求項20に記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象の眼瞼縁、皮膚
または眼の表面に局所的に投与することを含む、請求項24に記載の方法。 - 呼吸器疾患を処置または軽減する方法であって、請求項20に記載の組成物の有効量を
、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 前記呼吸器疾患が喘息またはCOPDである、請求項26に記載の方法。
- 請求項11に記載の複数のナノプレートを製造する方法であって、
プロピオン酸フルチカゾンと、プロピオン酸フルチカゾンの溶媒とを含む第I相無菌溶
液を準備するステップと、
少なくとも1種の表面安定剤と、プロピオン酸フルチカゾンの貧溶媒とを含む第II相
無菌溶液を準備するステップであって、前記少なくとも1種の表面安定剤がセルロース系
表面安定剤を含むステップと、
前記第I相溶液と前記第II相溶液とを混合して第III相混合物を得るステップであ
って、前記2種の溶液を混合する際に、超音波処理が適用され、前記混合が、25℃以下
の第1の温度で実施されるステップと、
ある期間(T1)、例えば、請求項11に記載の複数のナノプレートを含む第III相
懸濁液を生成するための期間の間、前記第1の温度を超える第2の温度で前記第III相
混合物をアニーリングするステップと
を含む方法。 - 前記超音波処理が、約10〜75ワットの出力で適用される、請求項28に記載の方法
。 - 前記セルロース系表面安定剤が約4〜50cPの粘度を有するメチルセルロース、また
は100kDa以下の分子量を有するメチルセルロースであり、第1の温度が0℃〜5℃
の間の温度であり、第2の温度が10℃〜40℃の間の温度であり、およびT1が少なく
とも8時間である、請求項28に記載の方法。 - 疎水性治療剤の、精製された、安定な無菌ナノ結晶を製造する方法であって、
疎水性治療剤と、前記疎水性治療剤の溶媒とを含む第I相無菌溶液を準備するステップ
と、
少なくとも1種の表面安定剤と、前記疎水性治療剤の貧溶媒とを含む、第II相無菌溶
液を準備するステップと、
前記第I相無菌溶液と前記第II相無菌溶液とを混合して第III相混合物を得るステ
ップであって、前記混合が25℃以下の第1の温度で実施されるステップと、
ある期間(T1)、例えば、疎水性治療剤の複数のナノ結晶を含む第III相懸濁液を
生成するための期間の間、第1の温度を超える第2の温度で前記第III相混合物をアニ
ーリングするステップと、を含む方法。 - 前記疎水性治療剤がフルチカゾンもしくはそのエステルまたはトリアムシノロンアセト
ニドである、請求項31に記載の方法。 - 前記疎水性治療剤がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項32に記載の方法。
- 第I相無菌溶液と第II相無菌溶液とを混合する際に超音波処理が適用される、請求項
31から33のいずれかに記載の方法。 - 前記第1の温度が、−10℃〜15℃の間、−5℃〜10℃の間、0℃〜5℃の間、0
℃〜2℃の間、または2℃〜4℃の間の温度である、請求項31から34のいずれかに記
載の方法。 - 前記第2の温度が、4℃〜60℃の間、10℃〜40℃の間、15℃〜25℃の間の温
度である、請求項31から35のいずれかに記載の方法。 - 前記T1が少なくとも8時間である、請求項31から36のいずれかに記載の方法。
- 第II相溶液中の少なくとも1種の表面安定剤が、セルロース系表面安定剤を含む、請
求項31から37のいずれかに記載の方法。 - 前記セルロース系表面安定剤が、100kDa以下の分子量を有するメチルセルロース
である、請求項38に記載の方法。 - 前記メチルセルロースが、第III相懸濁液中で約0.1%〜0.5%の濃度である、
請求項38または39に記載の方法。 - 前記セルロース系表面安定剤が、4000cP以下、2000cP以下、1000cP
以下、500cP以下、100cP以下、50cP以下、30cP以下、または15cP
以下の粘度を有する、請求項38から40のいずれかに記載の方法。 - 前記貧溶媒が蒸留水である、請求項31から41のいずれかに記載の方法。
- 前記第II相溶液のpHが、6.5以下、または6.0以下、または5.5以下である
、請求項31から42のいずれかに記載の方法。 - 前記第I相溶液の溶媒がポリエーテルを含む、請求項31から43のいずれかに記載の
方法。 - 前記ポリエーテルが、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール
(PPG)、およびこれらの混合物から選択される、請求項44に記載の方法。 - 前記ポリエーテルが、PEG400、PPG400、およびこれらの混合物から選択さ
れる、請求項45に記載の方法。 - 前記PEG400が第I相溶液中で約20〜35%の濃度である、請求項46に記載の
方法。 - 前記PPG400が第I相溶液中で約65%〜75%の濃度である、請求項46に記載
の方法。 - 前記第I相溶液が、表面安定剤をさらに含む、請求項31から48のいずれかに記載の
方法。 - 前記表面安定剤がTween80である、請求項49に記載の方法。
- 前記Tween80が、第I相溶液中で約7.0%〜15%の濃度である、請求項50
に記載の方法。 - 前記第II相溶液中の少なくとも1種の表面安定剤が、塩化ベンズアルコニウムをさら
に含む、請求項31から51のいずれかに記載の方法。 - 前記第II相溶液中の塩化ベンズアルコニウム濃度が、約0.005%〜0.15%ま
たは約0.01%〜0.12%である、請求項52に記載の方法。 - 疎水性治療剤の複数のナノ結晶の、タンジェンシャルフローフィルトレーションまたは
連続遠心分離による精製をさらに含む、請求項31から53のいずれかに記載の方法。 - 請求項31から54のいずれかに記載の方法により作製される、疎水性治療剤の複数の
ナノ結晶。 - 10nm〜100nmの範囲の厚さを有するナノプレートである、請求項55に記載の
複数のナノ結晶。 - 前記ナノ結晶が400〜800nmの範囲の平均サイズを有する、請求項55に記載の
複数のナノ結晶。 - 前記ナノプレートが、ナノプレートの厚さを規定する表面に実質的に垂直な[001]
結晶軸を有するプロピオン酸フルチカゾンナノプレートである、請求項56に記載の複数
のナノ結晶。
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261644105P | 2012-05-08 | 2012-05-08 | |
US61/644,105 | 2012-05-08 | ||
US201261657239P | 2012-06-08 | 2012-06-08 | |
US61/657,239 | 2012-06-08 | ||
US201261692487P | 2012-08-23 | 2012-08-23 | |
US61/692,487 | 2012-08-23 | ||
US13/735,973 | 2013-01-07 | ||
US13/735,973 US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2013-01-07 | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
US201361763770P | 2013-02-12 | 2013-02-12 | |
US61/763,770 | 2013-02-12 | ||
US201361788519P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/788,519 | 2013-03-15 | ||
JP2019111678A JP6752940B2 (ja) | 2012-05-08 | 2019-06-17 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019111678A Division JP6752940B2 (ja) | 2012-05-08 | 2019-06-17 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020189877A true JP2020189877A (ja) | 2020-11-26 |
JP6972255B2 JP6972255B2 (ja) | 2021-11-24 |
Family
ID=49551187
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015511572A Active JP6285419B2 (ja) | 2012-05-08 | 2013-05-06 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
JP2018016232A Active JP6564891B2 (ja) | 2012-05-08 | 2018-02-01 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
JP2019111678A Active JP6752940B2 (ja) | 2012-05-08 | 2019-06-17 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
JP2020138684A Active JP6972255B2 (ja) | 2012-05-08 | 2020-08-19 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015511572A Active JP6285419B2 (ja) | 2012-05-08 | 2013-05-06 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
JP2018016232A Active JP6564891B2 (ja) | 2012-05-08 | 2018-02-01 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
JP2019111678A Active JP6752940B2 (ja) | 2012-05-08 | 2019-06-17 | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10174071B2 (ja) |
EP (3) | EP3517541B1 (ja) |
JP (4) | JP6285419B2 (ja) |
KR (1) | KR102129426B1 (ja) |
CN (2) | CN104350063B (ja) |
AU (1) | AU2013259872B2 (ja) |
BR (1) | BR112014027681B8 (ja) |
CA (1) | CA2872845C (ja) |
DK (1) | DK3517541T3 (ja) |
ES (2) | ES2813397T3 (ja) |
HK (2) | HK1207087A1 (ja) |
HU (1) | HUE050993T2 (ja) |
IN (1) | IN2014DN09326A (ja) |
MX (1) | MX361886B (ja) |
PL (1) | PL3517541T3 (ja) |
PT (1) | PT3517541T (ja) |
RU (1) | RU2663117C2 (ja) |
WO (1) | WO2013169647A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201408119B (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3010628B1 (fr) | 2013-09-18 | 2015-10-16 | Medicrea International | Procede permettant de realiser la courbure ideale d'une tige d'un materiel d'osteosynthese vertebrale destinee a etayer la colonne vertebrale d'un patient |
FR3012030B1 (fr) | 2013-10-18 | 2015-12-25 | Medicrea International | Procede permettant de realiser la courbure ideale d'une tige d'un materiel d'osteosynthese vertebrale destinee a etayer la colonne vertebrale d'un patient |
WO2015126944A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Henkin Robert I | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
KR101890503B1 (ko) | 2014-05-01 | 2018-08-21 | 인티그럴 바이오시스템스 엘엘씨 | 안구 장애의 치료를 위한 막-부착성 자가-조립된 시스템 |
EP3470059B1 (en) | 2015-01-26 | 2020-04-01 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic suspension composition |
JP2017059651A (ja) | 2015-09-16 | 2017-03-23 | 株式会社東芝 | 光電変換材料分散液とその製造方法、光電変換膜の製造方法と製造装置、および光電変換素子 |
WO2017221314A1 (ja) * | 2016-06-20 | 2017-12-28 | エム・テクニック株式会社 | 有機物微粒子の製造方法 |
WO2018109556A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Medicrea International | Systems and methods for patient-specific spinal implants |
AU2018255892A1 (en) | 2017-04-21 | 2019-11-07 | Medicrea International | A system for providing intraoperative tracking to assist spinal surgery |
AU2018318123B2 (en) | 2017-08-15 | 2024-07-25 | Nephron Pharmaceuticals Corporation | Aqueous nebulization composition |
US10918422B2 (en) | 2017-12-01 | 2021-02-16 | Medicrea International | Method and apparatus for inhibiting proximal junctional failure |
JP7332602B2 (ja) * | 2017-12-28 | 2023-08-23 | センジュ ユーエスエー、インコーポレイテッド | 経皮薬物送達システムおよびその使用方法 |
CN108815129A (zh) * | 2018-07-12 | 2018-11-16 | 天津双硕医药科技有限公司 | 一种恩杂鲁胺纳米晶体口服固体药物组合物 |
CN108853017B (zh) * | 2018-09-17 | 2021-03-02 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 一种雌三醇纳米口服制剂的组方与制备工艺 |
US11877801B2 (en) | 2019-04-02 | 2024-01-23 | Medicrea International | Systems, methods, and devices for developing patient-specific spinal implants, treatments, operations, and/or procedures |
US11925417B2 (en) | 2019-04-02 | 2024-03-12 | Medicrea International | Systems, methods, and devices for developing patient-specific spinal implants, treatments, operations, and/or procedures |
CN114206348A (zh) * | 2019-04-16 | 2022-03-18 | 科尼尔赛德生物医学公司 | 可注射曲安奈德配制品 |
CN115120557B (zh) * | 2019-07-23 | 2024-05-07 | 尼科斯眼药公司 | 用于制备无菌眼用水性丙酸氟替卡松a型纳米晶体混悬液的方法 |
US11769251B2 (en) | 2019-12-26 | 2023-09-26 | Medicrea International | Systems and methods for medical image analysis |
JP2020107912A (ja) * | 2020-04-06 | 2020-07-09 | 株式会社東芝 | 光電変換膜の製造方法と光電変換素子の製造方法 |
WO2021258326A1 (zh) * | 2020-06-24 | 2021-12-30 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 咪达唑仑纳米晶用于制备改善血脑屏障通透性的药物中的应用 |
KR102229716B1 (ko) * | 2020-10-14 | 2021-03-18 | 주식회사 판촉사랑 | 목걸이형 마스크 |
KR102326648B1 (ko) * | 2020-12-04 | 2021-11-17 | 주식회사 피씨이노베이션 | 걸이끈이 구비된 마스크 |
CN115192524B (zh) * | 2021-04-13 | 2023-08-29 | 杭州汉菁生物科技有限公司 | 一种包载链状难溶药物的聚合型胶束及制备方法和应用 |
JPWO2023038114A1 (ja) * | 2021-09-10 | 2023-03-16 | ||
WO2023122469A2 (en) * | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Implants for loss of taste and smell |
WO2023183603A1 (en) * | 2022-03-24 | 2023-09-28 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Topical use of terbinafine and similar compounds for inflammatory ocular conditions |
WO2024118330A1 (en) * | 2022-11-29 | 2024-06-06 | Corning Incorporated | Aqueous solutions for cleaning glass articles and methods of using such |
CN115804756B (zh) * | 2022-12-28 | 2024-04-05 | 山东中医药大学附属医院 | 超临界流体制备奥硝唑脂质体及其制剂 |
WO2024146902A1 (en) * | 2023-01-05 | 2024-07-11 | Ascendis Pharma A/S | Methods of producing hydrogel microspheres |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1129463A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 再分散性の良い水性懸濁液剤 |
JP2002533205A (ja) * | 1998-12-24 | 2002-10-08 | グラクソ グループ リミテッド | 結晶粒子を調製するための装置および方法 |
JP2010535796A (ja) * | 2007-08-10 | 2010-11-25 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | 眼球前区炎症を治療し又は制御するための組成物及び方法 |
JP2011503073A (ja) * | 2007-11-13 | 2011-01-27 | メリテイジ ファーマ,インク. | コルチコステロイド組成物 |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CY1291A (en) | 1980-02-15 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 beta carbothioates |
US4407791A (en) | 1981-09-28 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solutions |
GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
GB9622173D0 (en) * | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
US6486274B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-11-26 | Fina Technology, Inc. | Hydrogen response Ziegler-Natta catalyst for narrowing MWD of polyolefin, method of making, method of using, and polyolefins made therewith |
US6503537B2 (en) | 1997-03-20 | 2003-01-07 | Schering Corporation | Preparation of powder agglomerates |
EP0995435B1 (en) * | 1997-05-14 | 2007-04-25 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility |
DE19724397A1 (de) | 1997-06-10 | 1999-01-14 | Bayer Ag | UV-Stabilisatoren für Siloxan-Systeme |
GB9806477D0 (en) | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Improved crystals |
US6740664B2 (en) | 1998-09-30 | 2004-05-25 | Alcon, Inc. | Methods for treating otic and ophthalmic infections |
US20040141925A1 (en) | 1998-11-12 | 2004-07-22 | Elan Pharma International Ltd. | Novel triamcinolone compositions |
US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
US6725281B1 (en) | 1999-06-11 | 2004-04-20 | Microsoft Corporation | Synchronization of controlled device state using state table and eventing in data-driven remote device control model |
GB2354007B (en) | 1999-09-11 | 2003-10-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulation of fluticasone propionate |
US7037999B2 (en) | 2001-03-28 | 2006-05-02 | Texas Petrochemicals Lp | Mid-range vinylidene content polyisobutylene polymer product and process for producing the same |
GB9925934D0 (en) | 1999-11-03 | 1999-12-29 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
ATE291898T1 (de) | 1999-12-24 | 2005-04-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason |
US20070087637A1 (en) | 2004-10-15 | 2007-04-19 | Zart Bryan J | Connector assembly for an implantable medical device and process for making |
GB0015981D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
GB0016040D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
WO2005049357A2 (en) | 2003-11-18 | 2005-06-02 | The Braun Corporation | Electronic control system and method for an auxiliary device interlock safety system |
GB0023653D0 (en) | 2000-09-27 | 2000-11-08 | Cambridge Consultants | Device for dispensing particulate material |
US7055721B2 (en) | 2001-03-23 | 2006-06-06 | Chong Woo Co., Ltd. | Finger-operated spray pump ejaculating fluid in fixed quantity |
US20030003263A1 (en) | 2001-06-06 | 2003-01-02 | Smith Ronald L. | Kit for making decorative articles |
US7840634B2 (en) | 2001-06-26 | 2010-11-23 | Eastman Kodak Company | System and method for managing images over a communication network |
JP4200348B2 (ja) | 2001-07-06 | 2008-12-24 | 日本電気株式会社 | 移動体端末及びその着信鳴動方法 |
US6955905B2 (en) | 2001-07-18 | 2005-10-18 | The Burnham Institute | PR/SET-domain containing nucleic acids, polypeptides, antibodies and methods of use |
GB0125604D0 (en) | 2001-10-25 | 2001-12-19 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
GB0201400D0 (en) | 2002-01-22 | 2002-03-13 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
GB0202564D0 (en) | 2002-02-04 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Process |
JP3979113B2 (ja) | 2002-02-12 | 2007-09-19 | セイコーエプソン株式会社 | チャンバ装置の大気置換方法、チャンバ装置、これを備えた電気光学装置および有機el装置 |
US8541399B2 (en) | 2002-02-19 | 2013-09-24 | Resolution Chemicals Limited | Solvent-based sterilisation of pharmaceuticals |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
GB0208609D0 (en) | 2002-04-13 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
WO2003088949A2 (de) | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Bioghurt Biogarde Gmbh & Co. Kg. | Matrix mit einer bioaktiven phospholipid-haltigen komponente |
AU2003251303A1 (en) | 2002-05-21 | 2003-12-12 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical products and methods of manufacture |
EP1375517A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-02 | Smithkline Beecham Corporation | Structure of a glucocorticoid receptor ligand binding domain comprising an expanded binding pocket and methods employing same |
US6778145B2 (en) | 2002-07-03 | 2004-08-17 | Northrop Grumman Corporation | Wideband antenna with tapered surfaces |
US7190468B2 (en) | 2002-07-17 | 2007-03-13 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Background document rendering system and method |
TW200409746A (en) | 2002-07-26 | 2004-06-16 | Theravance Inc | Crystalline β2 adrenergic receptor agonist |
US6778740B2 (en) | 2002-07-31 | 2004-08-17 | Agilent Technologies, Inc. | Alignment of optical fiber elements |
US20040020883A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Brokaw Paul E. | Adhesive mounted storage rack, method, and kit |
ITMI20022674A1 (it) * | 2002-12-18 | 2004-06-19 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione. |
US20040208833A1 (en) | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
SI1610878T1 (sl) | 2003-02-21 | 2015-02-27 | University Of Bath | Postopek za proizvodnjo delcev |
US9808471B2 (en) | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
RU2003111926A (ru) * | 2003-04-24 | 2004-10-20 | Ципла Лтд. (In) | Способ получения флутиказонпропионата |
DE602004024383D1 (de) | 2003-05-08 | 2010-01-14 | Theravance Inc | Kristalline formen eines arylanilin-beta-2-adrenergenrezeptor-agonists |
US20050009067A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-01-13 | Craig Logsdon | Expression profile of pancreatic cancer |
JP4249544B2 (ja) | 2003-06-06 | 2009-04-02 | セイコーエプソン株式会社 | 液晶表示装置、及び電子機器 |
US20050012360A1 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Clark Equipment Company | Work vehicle cab screen |
GB0318353D0 (en) | 2003-08-05 | 2003-09-10 | Phoqus Pharmaceuticals Ltd | Coating of surgical devices |
EP1526139A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-04-27 | S.N.I.F.F. Italia S.P.A. | A process for preparing highly pure androstane 17-beta-carboxylic acids and androstane 17-beta-carbothioic acid fluoromethyl esters |
US8709476B2 (en) | 2003-11-04 | 2014-04-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers |
JP2005154815A (ja) | 2003-11-21 | 2005-06-16 | Mitsui Mining & Smelting Co Ltd | 電解銅箔製造用銅電解液及び電解銅箔の製造方法 |
KR20070005586A (ko) | 2003-12-31 | 2007-01-10 | 사이덱스 인크 | 단위 용량 현탁액으로부터 제조된 술포알킬 에테르시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를 함유한 흡입용제형 |
US20070020298A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
EP1711186A4 (en) | 2004-02-04 | 2009-03-18 | Retmed Pty Ltd | SLOWLY RELEASED STEROID COMPOSITION |
US7150432B2 (en) | 2004-06-18 | 2006-12-19 | The Boeing Company | Horizontal augmented thrust system and method for creating augmented thrust |
US20060009435A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-12 | Joseph Kaspi | Synthesis and powder preparation of fluticasone propionate |
US20060004585A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Supplier advisory management system |
JP2006017782A (ja) | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | 電子ビーム描画方法 |
US7375245B2 (en) | 2004-07-07 | 2008-05-20 | Everlight Usa, Inc. | N-(4-oxo-butanoic acid) -L-amino acid-ester derivatives and methods of preparation thereof |
CA2575376A1 (en) | 2004-07-26 | 2006-02-02 | Chemagis Ltd. | Novel crystalline forms of 6alpha, 9alpha-difluoro-11beta hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-propionyloxy-androsta-1,4-diene-17beta-carboxylic acid and processes for preparationthereof |
US20060045850A1 (en) | 2004-08-30 | 2006-03-02 | Qpharma, Llc | Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids |
US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
WO2006099591A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
EA200702049A1 (ru) | 2005-03-23 | 2008-02-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Композиции наночастиц кортикостероидов с антигистаминами |
US7602077B2 (en) | 2005-05-03 | 2009-10-13 | Magenn Power, Inc. | Systems and methods for tethered wind turbines |
SE528741C2 (sv) | 2005-06-20 | 2007-02-06 | Metso Paper Inc | Malapparat av skivtyp |
US7414623B2 (en) | 2005-06-29 | 2008-08-19 | Microsoft Corporation | Adaptive sampling for procedural graphics |
JP2007011785A (ja) | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Toshiba Corp | 情報処理装置、およびタッチパネルの振動制御方法 |
JP2007012937A (ja) | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Seiko Epson Corp | 表示ドライバ |
US7707786B2 (en) | 2005-07-06 | 2010-05-04 | Morgan Theophilus | Modular area wall |
TWI319160B (en) | 2005-07-11 | 2010-01-01 | Via Tech Inc | Memory card capable of supporting various voltage supply and control chip and method of supporting voltage thereof |
US20100011960A1 (en) | 2005-07-18 | 2010-01-21 | Colin Lawrence | Electrostatic Air Filter |
GB0516148D0 (en) | 2005-08-05 | 2005-09-14 | Cavendish Kinetics Ltd | Method of integrating an element |
BRPI0613401B8 (pt) | 2005-10-18 | 2021-05-25 | Allergan Inc | composição oftálmica compreendendo derivados de glicocorticoides que penetram seletivamente nos tecidos do segmento posterior |
US20090082321A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-03-26 | Allergan, Inc. | Steroid containing drug delivery systems |
CA2631493A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
LV13630B (en) | 2006-03-16 | 2007-12-20 | Olainfarm As | Method of preparation and use of pharmaceutically active n-carbamoylmethyl-4(r)-phenyl-2-pyrrolidinone |
PL2044099T3 (pl) * | 2006-06-14 | 2012-10-31 | Generics Uk Ltd | Sposób wytwarzania S-fluorometylo-6,9-difluoro-11-hydroksy-16-metylo-17-propionyloksy-3-okso-androsta-1,4-dieno-17-karbotionianu oraz związki pośrednie |
US20080031219A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Lucent Technologies, Inc. | Accessing an access network to enable grade of service in calls or flow requests for target users of access terminals |
WO2008036412A2 (en) | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Uniform magnetic field spherical coil for mri |
MX2009004198A (es) | 2006-10-17 | 2009-10-19 | Lithera Inc | Metodos, composiciones y formulaciones para el tratamiento de enfermedad ocular tiroidea. |
CN100497367C (zh) * | 2006-12-19 | 2009-06-10 | 高邮市兆康制药有限公司 | 丙酸氟替卡松的合成方法 |
EP1936457B1 (de) | 2006-12-20 | 2009-04-08 | Sick Ag | Modulare Sicherheitsschaltvorrichtung und Sicherheitsschaltverfahren |
MX2009009207A (es) | 2007-02-28 | 2010-02-12 | Aciex Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para normalizar las secreciones de glandulas meibomianas. |
GB0705159D0 (en) | 2007-03-19 | 2007-04-25 | Prosonix Ltd | Process for making crystals |
GB0711680D0 (en) | 2007-06-18 | 2007-07-25 | Prosonix Ltd | Process |
ES2493641T3 (es) | 2007-06-28 | 2014-09-12 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides |
US8818272B2 (en) | 2007-07-18 | 2014-08-26 | Broadcom Corporation | System and method for remotely controlling bluetooth enabled electronic equipment |
US7707534B2 (en) | 2007-07-25 | 2010-04-27 | Dell Products, Lp | Circuit board design tool and methods |
US7737414B2 (en) | 2007-10-26 | 2010-06-15 | Academia Sinica | Atomically sharp iridium tip |
US20090233891A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Glenmark Generics Ltd. | Pharmaceutical lotion comprising fluticasone propionate |
US20110000380A1 (en) | 2008-04-08 | 2011-01-06 | Jamison Will C | Food steamer |
US20100001885A1 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Chung-Ping Chi | Automatic key function switch device by sensing direction for a handheld apparatus |
JP5936353B2 (ja) | 2008-07-18 | 2016-06-22 | プロソニックス リミテッドProsonix Limited | フルチカゾン粒子の結晶化度を改善する方法 |
US20100024062A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | Monsanto Technology Llc | Soybean variety d5589654 |
WO2010016931A2 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and process for preparation thereof |
DE102008037025C5 (de) | 2008-08-08 | 2016-07-07 | Jesalis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform |
JP2010111592A (ja) | 2008-11-04 | 2010-05-20 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | プロピオン酸フルチカゾンを含む局所投与剤 |
CN101798331A (zh) * | 2008-12-25 | 2010-08-11 | 国家纳米技术与工程研究院 | 一种丙酸氟替卡松微细颗粒的制备工艺及其制品 |
US10201548B2 (en) | 2009-03-06 | 2019-02-12 | Sun Pharma Global Fze | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
EP2408453B1 (en) | 2009-03-17 | 2022-01-05 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
JP2010215133A (ja) | 2009-03-18 | 2010-09-30 | Central Glass Co Ltd | 装飾モールおよび枠体付き車両用窓ガラス |
WO2010108107A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Plus Chemicals Sa | Polymorphs of fluticasone furoate and processes for preparation thereof |
CA2764473A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of fluticasone and methods of use |
KR101541823B1 (ko) | 2009-07-02 | 2015-08-04 | 알콘 리서치, 리미티드 | 눈, 귀, 또는 코 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
EP2273405A1 (en) | 2009-07-07 | 2011-01-12 | Irdeto Access B.V. | Processing recordable content in a stream |
TW201103350A (en) | 2009-07-09 | 2011-01-16 | Ralink Technology Corp | Base station selection method for a wireless communication system and device using the same |
US8217116B2 (en) | 2009-07-15 | 2012-07-10 | Braskem America, Inc. | Polypropylene composition for buried structures |
US20110022417A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Rao Nagaraj V | Insurance quoting system and method |
WO2011041509A1 (en) | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Eurand, Inc. | Orally administered corticosteroid compositions |
WO2011069197A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | The University Of Sydney | Inhalable formulations |
WO2011093813A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Dry powder pharmaceutical composition comprising tiotropium and fluticasone |
TR201000622A2 (tr) | 2010-01-28 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum içeren farmasötik kombinasyonlar. |
TR201000681A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | İnhalasyon yoluyla alınan kuru toz formülasyonları. |
WO2011088413A2 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Lithera, Inc. | Lyophilized cake formulations |
WO2011093811A2 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical preparations comprising formoterol and fluticasone |
TR201000685A2 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Salmeterol ve flutikazon içeren farmasötik preparatlar. |
TR201000733A2 (tr) | 2010-02-02 | 2011-08-22 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler. |
WO2011136753A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Mahmut Bilgic | Combination of carmoterol and fluticasone for use in the treatment respiratory diseases |
EP2571486A4 (en) * | 2010-05-20 | 2013-12-04 | Sun Pharma Advanced Res Co Ltd | DRY POWDER INHALATION COMPOSITION |
US20120006517A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Heatron, Inc. | Thermally Conductive Sleeve, Heating System, and Method of Use |
EP2611821A2 (en) * | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing fluticasone propionate/furoate |
JP5683719B2 (ja) | 2011-01-04 | 2015-03-11 | イスタ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドIsta Pharmaceuticals,Inc. | ベポタスチン組成物 |
GB201102237D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Kuecept Ltd | Particle formulation |
EP2729480A4 (en) | 2011-07-08 | 2014-12-31 | Pfizer Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF FLUTICASONE PROPIONATE, FORM 1 |
-
2013
- 2013-05-06 JP JP2015511572A patent/JP6285419B2/ja active Active
- 2013-05-06 ES ES19156409T patent/ES2813397T3/es active Active
- 2013-05-06 EP EP19156409.5A patent/EP3517541B1/en active Active
- 2013-05-06 MX MX2014013523A patent/MX361886B/es active IP Right Grant
- 2013-05-06 DK DK19156409.5T patent/DK3517541T3/da active
- 2013-05-06 EP EP20177447.8A patent/EP3741772B1/en active Active
- 2013-05-06 IN IN9326DEN2014 patent/IN2014DN09326A/en unknown
- 2013-05-06 RU RU2014149115A patent/RU2663117C2/ru active
- 2013-05-06 HU HUE19156409A patent/HUE050993T2/hu unknown
- 2013-05-06 KR KR1020147031322A patent/KR102129426B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-06 EP EP13787795.7A patent/EP2847207B1/en active Active
- 2013-05-06 PT PT191564095T patent/PT3517541T/pt unknown
- 2013-05-06 BR BR112014027681A patent/BR112014027681B8/pt active IP Right Grant
- 2013-05-06 CN CN201380030423.1A patent/CN104350063B/zh active Active
- 2013-05-06 CA CA2872845A patent/CA2872845C/en active Active
- 2013-05-06 AU AU2013259872A patent/AU2013259872B2/en active Active
- 2013-05-06 WO PCT/US2013/039694 patent/WO2013169647A1/en active Application Filing
- 2013-05-06 CN CN201711181360.6A patent/CN107880091B/zh active Active
- 2013-05-06 ES ES13787795T patent/ES2727474T3/es active Active
- 2013-05-06 PL PL19156409T patent/PL3517541T3/pl unknown
-
2014
- 2014-11-06 ZA ZA2014/08119A patent/ZA201408119B/en unknown
-
2015
- 2015-08-10 HK HK15107693.8A patent/HK1207087A1/xx unknown
-
2017
- 2017-07-26 US US15/660,470 patent/US10174071B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-01 JP JP2018016232A patent/JP6564891B2/ja active Active
- 2018-09-13 HK HK18111789.2A patent/HK1252481A1/zh unknown
- 2018-11-28 US US16/203,324 patent/US10954263B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-17 JP JP2019111678A patent/JP6752940B2/ja active Active
-
2020
- 2020-08-19 JP JP2020138684A patent/JP6972255B2/ja active Active
-
2021
- 2021-02-17 US US17/178,026 patent/US11814408B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1129463A (ja) * | 1997-05-14 | 1999-02-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 再分散性の良い水性懸濁液剤 |
JP2002533205A (ja) * | 1998-12-24 | 2002-10-08 | グラクソ グループ リミテッド | 結晶粒子を調製するための装置および方法 |
JP2010535796A (ja) * | 2007-08-10 | 2010-11-25 | ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド | 眼球前区炎症を治療し又は制御するための組成物及び方法 |
JP2011503073A (ja) * | 2007-11-13 | 2011-01-27 | メリテイジ ファーマ,インク. | コルチコステロイド組成物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 44, JPN6017021277, 2011, pages 522 - 533, ISSN: 0004546198 * |
塩路雄作, 固形製剤の製造技術, JPN6017013586, 2003, pages 12, ISSN: 0004546200 * |
平山令明, 「有機化合物結晶作製ハンドブック−原理とノウハウ−」, JPN6017021279, 25 July 2008 (2008-07-25), pages 57 - 58, ISSN: 0004546199 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6752940B2 (ja) | 疎水性治療剤の調製物、製造方法およびその使用 | |
US9822142B2 (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
US9815865B2 (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
CA2897670C (en) | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof | |
RU2789479C2 (ru) | Препараты гидрофобных терапевтических средств, способы их получения и применения | |
TW202133860A (zh) | 含有類固醇化合物及歐羅派特錠的醫藥組成物 | |
JP2018534347A (ja) | プロゲストーゲンの肺送達方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200819 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200911 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210928 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211012 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211102 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6972255 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |