AT410894B - Verwendung einer wässerigen lösung von natriumcromoglycat und chlorbutol - Google Patents

Description

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   Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Natriumcromoglycat (Natrium-5, 5'- (2-   hydroxytrimethylendioxy) -bis (4-oxo-4H-chromen-2-carboxylat))   und Chlorbutol   (1, 1, 1- Trichlor-2-     methyl-2-propanol).   



   Die Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation ist wohlbekannt. Medikamente zur Ver- abreichung durch Inhalation werden im Allgemeinen entweder als Pulver zur Verabreichung durch
Insufflation oder als Aerosolverpackungen oder als Lösungen, beispielsweise wässerige Lösungen, zur Verabreichung durch Zerstäuben formuliert. 



   Lösungen zur Inhalation können entweder als Einzeldosis- oder Mehrfachdosisformulierungen hergestellt werden. Beide Formen leiden unter bestimmten Nachteilen. Eine Einzeldosispackung ist weniger bequem zu verwenden und in der Herstellung teurer und unrentabel. Eine derartige
Packung weist oft die Form von Glasampullen auf, die jeweils eine Einheitsdosis enthalten. Typi- scherweise wird die Ampulle unmittelbar vor der Verwendung aufgebrochen und der Inhalt zur
Verabreichung in einen Zerstäuber eingebracht. Das Aufbrechen der Ampulle kann zur Bildung von
Glasscherben führen, die möglicherweise vom Patienten inhaliert werden.

   Dies Ist selbstverständ-   ! ich unerwünscht.   Eine Mehrfachdosispackung, in der die Lösung als eine Masse verpackt ist, von der Einheitsdosen unmittelbar vor der Verwendung abgegeben werden können, ist demgegenüber wesentlich attraktiver. Jedoch wurde bisher gefunden, dass die Formulierung, um die Sterilität der
Lösung aufrechtzuerhalten, ein Konservierungsmittel enthalten muss. Dies ist ein ernster Nachteil, da jedes verwendete   Konservierungsmittel u. a.   die Stabilität der Lösung nachteilig beeinflussen oder, was noch ernster ist, unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen kann.

   Insbesondere wurde gefunden, dass das im Allgemeinen verwendete Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid unan- nehmbar sensitierende,   d.   allergische, Wirkungen oder Bronchokonstriktoreigenschaften aufwei- sen kann, wenn es direkt an die Lunge verabreicht wird. 



   Die US 3 024 787 A offenbart einen druckbeaufschlagten Abgabebehälter zur direkten Verab- reichung eines Medikamentes in eine Körperhöhle,   z. B.   der Vagina. 



   Die EP 0 260 067 A3 offenbart ein Dosierventil zur Abgabe einer bestimmten Menge an druck- beaufschlagter Flüssigkeit   (z. B.   einem Aerosoltreibmittel wie Fluorchlorkohlenstoff) aus einem Aerosol. 



   Gemäss der US 3 985 868 A werden Aerosolformulierungen umfassend ein pulverförmiges
Medikament und ein Fluorchlorkohlenstofftreibmittel geoffenbart. 



   In der US 3 131 834 A werden einfache   Nasen- oder Mundsprayvomchtungen   beschrieben, wobei eine festgelegte Menge an Material aus einem Behälter durch ein Dosierventil freigesetzt wird, wobei das Material durch die Kraft eines Druckgases   zerkleinert (d. h.   atomisiert) wird. 



   Die EP 0 143 577 A1 offenbart ein Dosierventil zur Abgabe einer druckbeaufschlagten Flüssigkeit, wie einem Aerosoltreibmittel. 



   Die EP 0 274 590 A1 schliesslich offenbart Augentropfen, welche Chlorbutol enthalten. 



   Herkömmliche sterile Formulierungen von Natriumcromoglycat werden durch Herstellen einer Lösung des   Konservierungsmittels, z. B. Benzalkoniumchlorid,   von doppelter Konzentration und einer Natriumcromoglycatlösung von doppelter Konzentration und Vermischen der beiden gebildet. 



  Diese herkömmliche Herstellungsmethode ist nicht für wässerige Lösungen von Natriumcromoglycat und Chlorbutol geeignet. 



   Solche Lösungen können dadurch hergestellt werden, dass Chlorbutol in destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 20 bis   600C   in einem versiegelten oder zugedeckten Behälter gelöst und die erhaltene Lösung mit festem Natriumcromoglycat gemischt wird. 



   Eine derartige Lösung kann, obwohl sie ein Konservierungsmittel enthält, ohne signifikante sen-sitierende oder bronchodilatierende Wirkung direkt einer Patientenlunge verabreicht werden. 



   Vorzugsweise wird das Chlorbutol bei einer Temperatur im Bereich von 45 bis 55 C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 50oC, gelöst. 



   Die Konzentration von Chlorbutol in der Lösung soll derart sein, dass Bakterienwachstum in der Formulierung inhibiert wird. Es wurde gefunden, dass annehmbare Chlorbutolkonzentrationen höher als 0, 25 % MasseNol, sind, dass aber die Obergrenze für die Chlorbutolkonzentration etwa 0, 6 %   MasseNol,   beträgt. 



   Die   Natriumcromoglycatkonzentration   in der Lösung kann im Bereich von 0, 1 bis 10 %, vorzugsweise 0, 5 bis 5 %, besonders bevorzugt etwa 1 oder 2 % MasseNol., sein. 



   Die Losung kann auch einen wirksamen Anteil eines pharmazeutisch annehmbaren Chelat- 

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 bildners oder Sequestriermittels, wie Ethylendiamintetraessigsäure oder Salze hievon,   z. B.   das Dinatriumsalz hievon (Dinatriumedetat) enthalten. 



   Die Konzentration des Chelatbildners oder Sequestriermittels soll derart sein, dass   gewÅahrlei-   stet ist, dass kein Ausfallen der Metallsalze der Cromoglycinsäure auftritt. Eine geeignete Konzent- 
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01MasseNol., betragen. 



   Die Formulierungen können auch Puffer enthalten, beispielsweise Natriumdihydrogenorthophosphat (Natriumsäurephosphat BP), Dinatriumhydrogenphosphat (Natriumphosphat BP), Natriumcitrat/Citronensäure und Borsäure/Natriumborat. 



   Die Formulierung hat vorzugsweise einen pH im Bereich von 3, 0 bis 6, 0, bevorzugter 4, 0 bis   5, 0.    



   Die Formulierung kann mit physiologischen Flüssigkeiten durch Einarbeiten eines geeigneten Tonizitätsmittels, z. B. Natriumchlorid, isotonisch gemacht werden. 



   Die Lösung von Natriumcromoglycat und Chlorbutol ist   u. a.   bei der Behandlung von reversibler Verstopfung der Luftwege,   einschliesslich "extrinsischem" allergischen   Asthma   und"intrinsischem"   Asthma (in dem keine Empfindlichkeit auf extrinsisches Antigen festgestellt werden kann) verwendbar. 



   Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Natriumcromoglycat und Chlorbutol bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von reversibler Verstopfung der Luftwege. 



   Ein   aliquoter   Teil der vom Abgabehälter abgegebenen Lösung kann als zerstäubter Nebel verabreicht werden, der durch bekannte Techniken, beispielsweise unter Verwendung eines herkömmlichen Zerstäubers, gebildet werden kann. 



   Die zu verabreichende Dosierung variiert je nach dem besonderen verwendeten Inhalationsmedikament und mit dem zu behandelnden Zustand und seiner Schwere. Jedoch ist im Allgemeinen für Natriumcromoglycat eine tägliche Gesamtdosis des aktiven Bestandteiles im Bereich von 15 bis 30 mg,   z. B.   20 mg, zufriedenstellend. Die tägliche Gesamtdosis kann in 1 bis 4 unterteilten Dosen gegeben werden. 



   Zu verabreichende geeignete Einheitsvolumina liegen im Bereich von 1 bis 4 mi,   z. B.   etwa 2 ml. Das Einheitsvolumen wird vorzugsweise 4-mal am Tag verabreicht oder wie es der Patient erfordert. 



   Die Formulierungen werden vorzugsweise in einem   Mehrfachdosisabgabebehälter   verpackt, der 10 bis 300 ml Lösung enthält. Vorzugsweise werden die Formulierungen in Volumina von 60 ml, 120 ml oder 240 ml verpackt. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne dass diese hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : 
Formulieruna 1 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Natriumcromoglycat <SEP> 1, <SEP> 00 <SEP> % <SEP> MasseNol.
<tb> Chlorbutol <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> % <SEP> MasseNol.
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> % <SEP> MasseNol.
<tb> 
 
 EMI2.3 
 wasserbad gegeben, 1 g Natriumcromoglycat und 0, 05 g Dinatriumedetat wurden dieser Lösung zugesetzt und das Volumen mit destilliertem Wasser auf 100 ml ergänzt. 



   Formulierung 2 
 EMI2.4 
 
<tb> 
<tb> Natriumcromoglycat <SEP> 1, <SEP> 00% <SEP> MasseNol. <SEP> 
<tb> Chlorbutol <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> % <SEP> Masse/Voi.
<tb> 
 

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   Diese Formulierung wurde nach der für die obige Formulierung 1 verwendeten Methode hergestellt. 



   Stabilität 
Die Formulierungen 1 und 2 wurden bei 4, 25 und 370C gelagert und In Intervallen von 1 Woche, 2 Wochen, 4 Wochen, 2 Monaten und 3 Monaten unter Anwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Es wurde gefunden, dass die Formulierungen bei allen Temperaturen und Zeiten stabil waren. 



   Beispiel 2 : 
Aliquote Teile einer Massequantität der Formulierung 1, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden in Epoxy-ausgekleidete Aluminiumdosen mit Dosierventilen (Lablabo, Montrouge, Frankreich) mit einem 2   ml   Dosiervolumen steril eingefüllt. Es wurden drei Dosengrössen mit einem Fassungsvermögen von ungefähr 60,120 und 240 mi verwendet. Dann wurden die Dosen mit Stickstoffgas auf einen Druck von etwa 70 kPa gebracht. 



   Die gefüllten Dosen wurden dann einem Stabilitätstestprogramm bei   4OC/relativer   Umgebungsfeuchtigkeit und bei   25OC/relativer   Umgebungsfeuchtigkeit unterworfen und 120 mi-Dosen wurden auch bei 40 C/75 % relativer Feuchtigkeit gelagert. Einige Dosen wurden auch in einem Zyklus zwischen 4 und   40 C   gehalten, um Änderungen zu simulieren, die während des Transportes und der Handhabung auftreten können. 



   Vor dem Lagern wurden verschiedene Parameter untersucht, einschliesslich : 
1. Aussehen/Geruch 
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3. Mikrobenzahl und Fehlen von Pathogenen
4. Natriumcromoglycatkonzentration
5. Konzentration von Natriumcromoglycat-verwandten Substanzen
6. Chlorbutolkonzentration
7. Dinatriumedetatkonzentration
8. Druck 
Die im Zyklus gehaltenen Proben, Proben, die 1,2 und 3 Monate bei 40 C/75 % relativer Feuchtigkeit gelagert wurden, und Proben, die bis zu 6 Monate bei   25OC/relativer   Umgebungsfeuchtigkeit gelagert wurden, wurden ebenfalls getestet. 



   Alle anfänglichen und nachfolgenden Testergebnisse waren innerhalb ihrer betreffenden Spezifikationen ausgenommen der Anwesenheit eines unerwarteten kleinen Anteils an Niederschlag in den bei 40 C/75 % relativer Feuchtigkeit gelagerten Proben nach 3 Monaten. Dieser Niederschlag ist wahrscheinlich Cromoglycinsäure, die als Folge der Temperatur und des Fallens des pH gebildet wird, welche aus der Zersetzung eines kleinen Anteils von Chlorbutol bei der hohen Temperatur nach 3 Monaten Lagerung resultieren.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verwendung von Natriumcromoglycat (Natrium-5, 5'- (2-hydroxytrimethylendioxy) -bis ( 4-oxo-4H- chromen-2-carboxylat)) und Chlorbutol (1, 1, 1-Trichlor-2-methyl-2-propanol) bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von reversibler Verstopfung der Luftwege.