DE112019000683T5

DE112019000683T5 - Intranasale epinephrin-formulierungen und verfahren zur behandlung von erkrankungen

Info

Publication number: DE112019000683T5
Application number: DE112019000683.5T
Authority: DE
Inventors: Richard Lowenthal; Edward T. Maggio; Robert G. Bell; Pratik Shah
Original assignee: Aegis Therapeutics LLC; ARS Pharmaceuticals Inc
Current assignee: AEGIS THERAPEUTICS, LLC, SAN DIEGO, US; ARS PHARMACEUTICALS OPERATIONS, INC. (N.D.GES., US
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-06
Publication date: 2020-10-15
Also published as: BR112020015646A2; AU2021254650B2; FI3678649T3; CN110505873B; ES2791775A2; CN110505873A; IL276485A; AU2019217643B2; GB2583051A; AU2024201523A1; MX2023002506A; GB202016960D0; GB2600026A; GB2583051B; ES2791775B2; GB202012086D0; PT3678649T; GB202117505D0; RS63866B1; LT3678649T

Abstract

Bereitgestellt werden Arzneimittelprodukte, die für die nasale Verabreichung geeignet sind, die Formulierungen mit Epinephrin umfassen, und Vorrichtungen, die solche Formulierungen umfassen. Verfahren zur Behandlung von Anaphylaxie mit Epinephrinprodukten werden ebenfalls bereitgestellt.

Description

QUERVERWEIS
Diese Anmeldung beansprucht Rechte aus der am 6. Februar 2018 eingereichten US-Patentanmeldung Nr. 15/890,131 und der am 21. Dezember 2018 eingereichten vorläufigen US-Patentanmeldung Nr. 62/784,057 ; jede dieser Anmeldungen wird hier durch Verweis in ihrer Gesamtheit aufgenommen.
GEBIET DER ERFINDUNG
Hier beschrieben werden intranasale (IN) Epinephrin-Formulierungen und Verfahren zur Verwendung solcher Formulierungen bei der Behandlung von Zuständen oder Erkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Anaphylaxie ist ein medizinischer Notfall, der Wiederbelebungsmaßnahmen wie zum Beispiel Atemwegsmanagement, zusätzlichen Sauerstoff, große Mengen intravenöser Flüssigkeiten und genaue Überwachung erfordern kann. Die Verabreichung von Epinephrin ist die Behandlung der Wahl. Es besteht ein Bedarf an nadelfreien und nicht-invasiven Verfahren zur Verabreichung von Epinephrin. Hier werden Verfahren, Formulierungen und Vorrichtungen für die Behandlung von Anaphylaxie und anderen Zuständen bereitgestellt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Hier geoffenbart sind Verfahren, pharmazeutische Formulierungen von Epinephrin und Verfahren zu deren Verwendung bei der Behandlung von Zuständen wie zum Beispiel Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktionen (systemische allergische Reaktion), Asthma und Herzstillstand.
Anaphylaxie ist eine schwere, potenziell lebensbedrohliche Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion), die viele Körpersysteme betrifft und deren rascher Ausbruch typischerweise durchschnittlich zwischen etwa 5 und 30 Minuten nach intravenöser Exposition gegenüber einem Antigen und etwa 2 Stunden nach oraler Exposition liegt. Anaphylaxie entsteht durch die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und Zytokinen aus Mastzellen und Basophilen, typischerweise aufgrund einer immunologischen Reaktion, manchmal aber auch aufgrund nichtimmunologischer Mechanismen. Zu den am häufigsten betroffenen Körperregionen gehören: Haut (80-90 %), Atemwege (70 %), Gastrointestinaltrakt (30-45 %), Herz und Gefäßsystem (10-45 %) und zentrales Nervensystem (10-15 %), wobei in der Regel zwei oder mehr davon an einer einzigen Episode beteiligt sind.
Bei der Anaphylaxie handelt es sich um einen medizinischen Notfall, der Wiederbelebungsmaßnahmen wie zum Beispiel Atemwegsmanagement, zusätzlichen Sauerstoff, große Mengen intravenöser Flüssigkeiten und eine genaue Überwachung erfordern kann. Die Verabreichung von Epinephrin ist die Behandlung der Wahl, wobei Antihistaminika und Steroide (zum Beispiel Dexamethason) häufig als Hilfsmittel eingesetzt werden. Aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer biphasischen Anaphylaxie ist bei Menschen, die wieder zum Normalzustand zurückgekehrt sind, häufig eine stationäre Beobachtung über einen Zeitraum von 2 bis 24 Stunden erforderlich.
Epinephrin (Adrenalin, (R)-4-(1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl)benzol-1,2-diol) ist die primäre Behandlung bei Anaphylaxie ohne absolute Kontraindikation für dessen Anwendung. Gegenwärtig wird Epinephrin als Lösung durch Injektion verabreicht, vorzugsweise in den mittleren anterolateralen Oberschenkel, sobald der Verdacht auf eine Anaphylaxie besteht. Bei unzureichender Reaktion kann die Injektion alle 5 bis 15 Minuten wiederholt werden. In 16-35 % der Fälle ist eine zweite Dosis erforderlich, mehr als zwei Dosen sind jedoch selten nötig. Der intramuskuläre Weg ist der subkutanen Verabreichung vorzuziehen, da letztere eine verzögerte Epinephrinresorption aufweisen kann. Während jedoch nur geringfügige unerwünschte Wirkungen von Epinephrin berichtet werden (Zittern, Angst, Kopfschmerzen und Herzklopfen), gibt es zahlreiche Berichte über die sehr unterschiedlichen Expositionen gegenüber Injektionsprodukten, die vom Ort der Injektion (intramuskulär oder subkutan) und anderen Faktoren wie dem Body-Mass-Index (BMI) abhängen.
In der medizinischen Gemeinschaft besteht ein erheblicher Bedarf an der Entwicklung von Produkten, die dazu beitragen, das klinische Management der Anaphylaxie in einer außerklinischen Umgebung zu verbessern. Während Epinephrin bei intramuskulärer Injektion wirksam ist, gibt es veröffentlichte Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik je nach Injektionsstelle, ob intramuskulär oder subkutan, sehr unterschiedlich ist. Es gab auch erhebliche Probleme mit der Produktqualität bei zugelassenen Autoinjektoren, die mit komplexen Technologien arbeiten, was in den Vereinigten Staaten zu zahlreichen Rückrufen dieser Produkte durch die FDA führte. Epinephrin-Autoinjektoren, wie zum Beispiel EpiPen^®, sind zudem umständlich in der Handhabung und erfordern Schulung und Zeit für die ordnungsgemäße Verabreichung in einer potenziell lebensbedrohlichen Situation.
Der Bedarf an alternativen, nadelfreien und nicht-invasiven Verfahren zur Verabreichung von Epinephrin ist gut dokumentiert, da viele Patienten Angst vor der Injektion haben und infolgedessen zögern, einen Autoinjektor jeglicher Art zu verwenden. Darüber hinaus sind die Autoinjektoren groß und unhandlich, sodass viele Patienten den Autoinjektor im Bedarfsfall nicht ständig in ihrer Nähe haben. Es gibt auch eine gut dokumentierte Abneigung gegen die Selbstverabreichung einer Dosis an öffentlichen Orten.
Daher besteht ein Bedarf an verbesserten oder alternativen Verfahren zur Verabreichung von Epinephrin in einer Notfallsituation sowie an verbesserten oder alternativen Formulierungen und Vorrichtungen. Zu den wünschenswerten Verbesserungen gehören: einzeln und in Kombinationen, Bequemlichkeit (intranasal gegenüber intramuskulär), schnellere Verabreichung, zuverlässigere, konsistentere Dosierung, nadellos, diskretere Dosierung in der Öffentlichkeit und Verabreichung durch eine ungeschulte Person oder Laien.
Dementsprechend werden hier Verfahren, Formulierungen und Vorrichtungen für die Behandlung von Anaphylaxie und anderen Zuständen bereitgestellt, die die Verabreichung einer intranasalen Formulierung von Epinephrin unter Verwendung einer kleinen, kompakten Einheitsdosis-Sprühvorrichtung umfassen.
In einem Aspekt ist hier eine pharmazeutische Nasenspray-Formulierung beschrieben, die zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,4 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst. In einem anderen Aspekt wird hier eine pharmazeutische Nasenspray-Formulierung beschrieben, die zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,4 mg Epinephrin oder ein Salz davon in einer Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung umfasst. In einem anderen Aspekt ist hier eine pharmazeutische Nasenspray-Formulierung beschrieben, die zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,4 mg Epinephrin oder ein Salz davon in einer Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,40 mg und etwa 1,8 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 0,7 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1,3 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen stellt die intranasale Verabreichung einer Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eine Plasma-Epinephrin-Konzentration bereit, die für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksam ist. In einigen Ausführungsformen ist die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung eine wässrige Lösung, eine wässrige Suspension, eine wässrige Emulsion, eine nichtwässrige Lösung, eine nichtwässrige Suspension, eine nichtwässrige Emulsion oder ein Trockenpulver.
In einem Aspekt ist hier eine Nasenspray-Formulierung beschrieben, die zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,4 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis umfasst, die aus der Vorrichtung abgegeben wird. In einigen Ausführungsformen ist hier eine Nasenspray-Formulierung beschrieben, die zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis, die aus der Vorrichtung abgegeben wird; zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis, die aus der Vorrichtung abgegeben wird; zwischen etwa 0,5 mg und etwa 0,7 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis, die aus der Vorrichtung abgegeben wird; etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis, die aus der Vorrichtung abgegeben wird; oder zwischen etwa 1,3 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis, die aus der Vorrichtung abgegeben wird, umfasst. In einigen Ausführungsformen stellt eine Einzeldosis der Nasenspray-Formulierung bei intranasaler Verabreichung eine Plasma-Epinephrin-Konzentration bereit, die für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksam ist. In einigen Ausführungsformen ist das Epinephrin oder das Salz davon in der pharmazeutischen Formulierung in einer für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksamen Menge vorhanden. In einigen Ausführungsformen ist die Nasenspray-Formulierung eine wässrige Lösung, eine wässrige Suspension, eine wässrige Emulsion, eine nichtwässrige Lösung, eine nichtwässrige Suspension oder eine nichtwässrige Emulsion.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1 mg/mL und etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 5 mg/mL und etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1 mg/mL und etwa 20 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 3 mg/mL und etwa 20 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 3 mg/mL und etwa 15 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 3 mg/mL, etwa 4 mg/mL, etwa 5 mg/mL, etwa 6 mg/mL, etwa 7 mg/mL, etwa 8 mg/mL, etwa 9 mg/mL, etwa 10 mg/mL, etwa 11 mg/mL, etwa 12 mg/mL, etwa 13 mg/mL, etwa 14 mg/mL, etwa 15 mg/mL, etwa 16 mg/mL, etwa 17 mg/mL, etwa 18 mg/mL, etwa 19 mg/mL oder etwa 20 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Dosis der Nasenspray-Formulierung etwa 100 µL der hier beschriebenen Nasenspray-Epinephrin-Formulierung.
In einigen Ausführungsformen umfasst eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung etwa 1 mg/mL bis etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung etwa 1 mg/mL bis etwa 20 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung etwa 1 mg/mL bis etwa 18 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung etwa 1 mg/mL, etwa 2 mg/mL, etwa 3 mg/mL, etwa 4 mg/mL, etwa 5 mg/mL, etwa 6 mg/mL, etwa 7 mg/mL, etwa 8 mg/mL, etwa 9 mg/mL, etwa 10 mg/mL, etwa 11 mg/mL, etwa 12 mg/mL, etwa 13 mg/mL, etwa 14 mg/mL, etwa 15 mg/mL, etwa 16 mg/mL, etwa 17 mg/mL, etwa 18 mg/mL, etwa 19 mg/mL oder etwa 20 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung etwa 3 mg/mL, etwa 5 mg/mL, etwa 6 mg/mL, etwa 6,5 mg/mL, etwa 7 mg/mL, etwa 7,5 mg/mL, etwa 8 mg/mL, etwa 8,5 mg/mL, etwa 9 mg/mL, etwa 9,5 mg/mL, etwa 10 mg/mL, etwa 10,5 mg/mL, etwa 11 mg/mL, etwa 11,5 mg/mL, etwa 12 mg/mL, etwa 12,5 mg/mL, etwa 13 mg/mL, etwa 13,5 mg/mL, etwa 14 mg/mL, etwa 14,5 mg/mL oder etwa 15 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung etwa 10 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung etwa 6 mg/mL bis etwa 8 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung etwa 13 mg/mL bis etwa 15 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Dosis der Nasenspray-Formulierung etwa 100 µL der hier beschriebenen Nasenspray-Epinephrin-Formulierung.
In einigen Ausführungsformen umfasst eine Dosis von etwa 100 µL der hier beschriebenen Nasenspray-Formulierung 1 mg/mL bis etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Dosis von etwa 100 µL der hier beschriebenen Nasenspray-Formulierung 1 mg/mL bis 20 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Dosis von etwa 100 µL der hier beschriebenen Nasenspray-Formulierung 3 mg/mL, 3,5 mg/mL, 4 mg/mL, 4,5 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 6,5 mg/mL, 7 mg/mL, 7,5 mg/mL, 8 mg/mL, 8,5 mg/mL, 9 mg/mL, 9,5 mg/mL, 10 mg/mL, 10,5 mg/mL, 11 mg/mL, 11,5 mg/mL, 12 mg/mL, 12,5 mg/mL, 13 mg/mL, 13,5 mg/mL, 14 mg/mL, 14,5 mg/mL oder 15 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker.
In einigen Ausführungsformen stellt die Nasenspray-Formulierung eine Pharmakokinetik bereit, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist, wenn die IM-Injektion in den seitlichen Oberschenkel erfolgt, oder eine Pharmakokinetik, die einer subkutanen (SC) Absorption ähnlich ist, oder eine Pharmakokinetik, die dazwischen liegt.
In einigen Ausführungsformen stellt die Nasenspray-Formulierung eine Absorption bereit, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist.
In einigen Ausführungsformen stellt die Nasenspray-Formulierung eine Absorption bereit, die einer subkutanen (SC) Absorption ähnlich ist, wobei das pharmakokinetische SC-Profil eine C_max von mindestens 100 pg/ml und eine AUC_0-240min von 150 h*pg/ml aufweist.
In einigen Ausführungsformen stellt die intranasale Verabreichung einer Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an das Subjekt eine Absorption bereit, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist.
In einigen Ausführungsformen bewirkt die Nasenspray-Formulierung bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; oder eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist. In einigen Ausführungsformen bewirkt die Nasenspray-Formulierung bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
In einigen Ausführungsformen bewirkt die Nasenspray-Formulierung bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; oder eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist. In einigen Ausführungsformen bewirkt die Nasenspray-Formulierung bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
In einigen Ausführungsformen bewirkt die Nasenspray-Formulierung bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; oder eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist. In einigen Ausführungsformen bewirkt die Nasenspray-Formulierung bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 und etwa 1,1 molare Äquivalente Säure pro Mol Epinephrin. In einigen Ausführungsformen ist die Säure Adipinsäure, Ammoniumchlorid, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure. In einigen Ausführungsformen ist die Säure Salzsäure. In einigen Ausführungsformen wird der Nasenspray-Formulierung bei der Herstellung keine Base zugesetzt. In einigen Ausführungsformen hat die Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 2,0 und etwa 6,0. In einigen Ausführungsformen hat die Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,0.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 5 mg/mL und etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 2,40 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,75 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,45 mg und etwa 1,15 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1,0 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 0,7 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1,3 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis.
In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel; und gegebenenfalls ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus Isotonizitätsmitteln; Stabilisierungsmitteln; Konservierungsmitteln; Geschmacksmaskierungsmitteln; Viskositätsmodifikatoren; Antioxidationsmitteln; Puffern und Mitteln zur Einstellung des pH-Werts; wobei der pH-Wert der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 2,0 und etwa 6,0 liegt.
In einigen Ausführungsformen hat die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 3,0 und etwa 5,0. In einigen Ausführungsformen hat die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,0. In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung Mittel zur Einstellung des pH-Werts. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Einstellung des pH-Werts eine Säure, eine Base, ein Puffer oder eine Kombination davon. In einigen Ausführungsformen ist die Säure Adipinsäure, Ammoniumchlorid, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure; die Base ist Natriumhydroxid, Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat; und der Puffer ist ein Phosphatpuffer, ein Acetatpuffer oder ein Citratpuffer. In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 und etwa 1,1 molare Äquivalente Säure pro Mol Epinephrin. In einigen Ausführungsformen ist die Säure Salzsäure.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker, ausgewählt aus Dodecylmaltosid, Benzalkoniumchlorid, Ölsäure oder ein Salz davon, Polysorbat 20, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker, ausgewählt aus Alkohol, Aprotinin, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Caprinsäure, Ceramiden, Cetylpyridiniumchlorid, Chitosan, Cyclodextrinen, Desoxycholsäure, Decanoyl, Dimethylsulfoxid, Glycerylmonooleat, Glycofurol, Glycofurol, glycosylierte Sphingosine, Glycyrrhetinsäuren, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Laureth-9, Laurinsäure, Lauroylcarnitin, Lysophosphatidylcholin, Menthol, Poloxamer 407 oder F68, Poly-L-arginin, Polyoxyethylen-9-laurylether, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Lanolin, leichtes Mineralöl, Linolsäure, Menthol, Myristinsäure, Myristylalkohol, Ölsäure oder ein Salz davon, Oleylalkohol, Palmitinsäure, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Propylenglykol, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylglyceride, Pyrrolidon, Quillaia-Saponin, Salicylsäure, Natriumsalz, β-Sitosterin β-D-Glucosid, Natriumlaurylsulfat, Saccharosecocoat, Taurocholsäure, Taurodeoxycholsäure, Taurodihydrofusidinsäure, Thymol, Tricaprylin, Triolein und Alkylsaccharide.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker, ausgewählt aus Dodecylmaltosid, Benzalkoniumchlorid, Ölsäure oder einem Salz davon, Polysorbat 20, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat.
In einigen Ausführungsformen sind der eine oder die mehreren Absorptionsverstärker: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid; oder etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon.
In einigen Ausführungsformen sind der eine oder die mehreren Absorptionsverstärker: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,08 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,06 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; wobei das Benzalkoniumchlorid das einzige Absorptionsverstärkungsmittel in der Formulierung ist oder in der Formulierung mit einem oder mehreren zusätzlichen Absorptionsverstärkungsmitteln enthalten ist.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Formulierung ein Konservierungsmittel. In einigen Ausführungsformen ist das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid.
In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein Isotonizitätsmittel. In einigen Ausführungsformen ist das Isotonizitätsmittel Dextrose, Glycerin, Mannitol, Kaliumchlorid oder Natriumchlorid. In einigen Ausführungsformen ist das Isotonizitätsmittel Natriumchlorid.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zusätzlich ein Stabilisierungsmittel. In einigen Ausführungsformen ist das Stabilisierungsmittel Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen ist das EDTA Dinatrium-EDTA. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,001 % (Gew./Vol.) und etwa 1 % (Gew./Vol.) Dinatrium-EDTA.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zusätzlich ein Konservierungsmittel. In einigen Ausführungsformen ist das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker, ausgewählt aus Alkylglykosiden, Benzalkoniumchlorid, Ölsäure oder ein Salz davon, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat, Cyclodextrinen, mittel- und langkettigen Fettsäuren oder Salzen davon, gesättigten und ungesättigten Fettsäuren oder Salzen davon, Alkohol, Glycerin, Propylenglykol, PEG 300 / 400 und Benzylalkohol.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zusätzlich ein Antioxidationsmittel. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zusätzlich ein Antioxidationsmittel, ausgewählt aus Alpha-Tocopherol, Arachidonsäure, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Benzethoniumchlorid, Benzethoniumbromid, Benzalkoniumchlorid, butyliertem Hydroxyanisol (BHA), butyliertem Hydroxytoluol (BHT), Caprinsäure, Capronsäure, Kohlendioxid, Cetylpyridiumchlorid, Chelatbildnern, Chitosanderivaten, Citronensäure-Monohydrat, Dodecyldimethylaminopropionat, Önanthsäure, Erythorbinsäure, Ethyloleat, Fumarsäure, Glycerinoleat, Glycerinmonostearat, Laurinsäure, Limonen, Linolensäure, Lysin, Äpfelsäure, Menthol, Methionin, Monothioglycerin, Myristinsäure, Ölsäure, Palmitinsäure, Pelargonsäure, Pfefferminzöl, Phosphorsäure, Polysorbaten, Kaliummetabisulfit, Propionsäure, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumhydrogensulfit, Natriumcaprat, Natriumdesoxycholat, Natriumdesoxyglycolat, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriumglycocholat, Natriumhydroxybenzoyalaminocaprylat, Natriumlaurylsulfat, Natriummetabisulfit, Natriumsulfit, Natriumtaurocholat, Natriumthiosulfat, Stearinsäure, Schwefeldioxid und einer Kombination davon.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zusätzlich Synergisten mit den Antioxidationsmitteln, die aus Citronensäure-Monohydrat, Weinsäure, Thymol, Tocopherol (Alpha-Tocopherol), Tocopherasol, Vitamin E und Vitamin E-Polyethylenglykolsuccinat und einer Kombination davon ausgewählt sind.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung ferner Permeationsverstärker, ausgewählt aus Alkohol, Arachidonsäure, Benzethoniumchlorid, Benzethoniumbromid, Benzalkoniumchlorid, Caprinsäure, Capronsäure, Carvon, Cetylpyridiumchlorid, Chitosanen, Citronensäure, 6-Cyclohexyl-1-hexyl-(3-D-maltopyranosid, n-Decyl-β-D-maltopyranosid, Dimethylsulfoxid, Dodecyldimethylaminopropionat, 1-O-n-Dodecyl-(3-D-maltopyranosid, Dodecylpolyethylenglykolether, Edetat-Dinatriumdihydrat, Önanthsäure, Glycerylmonooleat, Glycerylmonostearat, Glycofurol, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Pelargonsäure, Lanolin, Laurinsäure, leichtes Mineralöl, Limonen, Linolsäure, Lysin, Menthol, Myristinsäure, Myristylalkohol, Ölsäure, Oleylalkohol, Palmitinsäure, Pfefferminzöl, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylglyceriden, Polysorbaten, Pyrrolidon, Natriumcaprat, Natriumdesoxycholat, Natriumdesoxyglycolat, Natriumglycocholat, Natriumhydroxybenzoyalaminocaprylat, Natriumlauryl-sulfat, Natriumtaurocholat, Stearinsäure, Thymol, Tricaprylin, Triolein, Undecylensäure und einer Kombination davon.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder einem Salz davon und 0,001 % bis 1 % Natriummetabisulfit; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder einem Salz davon und etwa 0,001 % bis 10 % Polysorbat 80 und 0,001 % bis 1 % Natriummetabisulfit; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon und etwa 0,001 % bis 10 % Polysorbat 80 und 0,001 % bis 1 % Natriummetabisulfit und 0,001 % bis 1 % Citronensäure.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,08 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,06 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; wobei das Benzalkoniumchlorid das einzige Absorptionsverstärkungsmittel in der Nasenspray-Formulierung ist oder in der Formulierung mit einem oder mehreren zusätzlichen Absorptionsverstärkungsmitteln enthalten ist.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung: etwa 0,001 % bis 1 % eines der hier beschriebenen Antioxidationsmittel oder eine Kombination von hier beschriebenen Antioxidationsmitteln.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung ein Puffermittel. Zu den Puffermitteln gehören unter anderem Adipinsäure, Borsäure, Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumlactat, dreibasisches Calciumphosphat, Citronensäure-Monohydrat, zweibasisches Natriumphosphat, Diethanolamin, Glycin, Maleinsäure, Äpfelsäure, Methionin, einbasisches Natriumphosphat, Monoethanolamin, Mononatriumglutamat, Phosphorsäure, Kaliumcitrat, Natriumacetat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumborat, Natriumcarbonat, Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumhydroxid, Natriumlactat und Triethanolamin.
In einem Aspekt wird hier ein Verfahren zur Behandlung eines durch adrenerge Rezeptoren vermittelten Zustands bereitgestellt, das die intranasale Verabreichung einer der hier beschriebenen Formulierungen umfasst. In einigen Ausführungsformen ist der Zustand aus einer Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion), einem akuten Asthmaanfall, einem Herzstillstand und dem Stokes-Adams-Syndrom ausgewählt. In einigen Ausführungsformen ist der Zustand eine Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion). In einigen Ausführungsformen ist die Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion ausgewählt aus allergischem Asthma, allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis, Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, Eosinophilie, Medikamenten- und Nahrungsmittelallergie. In einigen Ausführungsformen ist die Arzneimittelallergie eine Antibiotikaallergie.
In einem Aspekt wird hier eine Nasenspray-Formulierung beschrieben, die Epinephrin oder ein Salz davon umfasst, die bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale aufweist: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; oder eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist. In einem anderen Aspekt wird hier eine Nasenspray-Formulierung beschrieben, die Epinephrin oder ein Salz davon umfasst, die bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale aufweist: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
In einem anderen Aspekt wird hier eine Nasenspray-Formulierung beschrieben, die Epinephrin oder ein Salz davon umfasst, die bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale aufweist: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; oder eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist. In einem anderen Aspekt wird hier eine Nasenspray-Formulierung beschrieben, die Epinephrin oder ein Salz davon umfasst, die bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale aufweist: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
In noch einem anderen Aspekt wird hier eine Nasenspray-Formulierung beschrieben, die Epinephrin oder ein Salz davon umfasst, die bei der Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale aufweist: Sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergeben; eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergibt; eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; oder eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
In einigen Ausführungsformen ist die Nasenspray-Formulierung eine pharmazeutische Formulierung.
In einigen Ausführungsformen ist das Epinephrin oder das Salz davon in der Nasenspray-Formulierung in einer Menge enthalten, die für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksam ist.
In einigen Ausführungsformen stellt die intranasale Verabreichung einer Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eine Plasma-Epinephrin-Konzentration bereit, die für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksam ist. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 0,7 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst eine Einzeldosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1,3 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen ist die Formulierung eine wässrige Lösung, eine wässrige Suspension, eine wässrige Emulsion, eine nichtwässrige Lösung, eine nichtwässrige Suspension, eine nichtwässrige Emulsion, ein unter Druck stehender Dosier-Inhalator oder ein Trockenpulver.
In einigen Ausführungsformen ist die Nasenspray-Formulierung eine wässrige Lösung, wässrige Suspensionen, eine wässrige Emulsion, eine nichtwässrige Lösung, eine nichtwässrige Suspension oder eine nichtwässrige Emulsion.
In einigen Ausführungsformen weist die Nasenspray-Formulierung eine Pharmakokinetik auf, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist, wenn die IM-Injektion in den seitlichen Oberschenkel erfolgt, oder eine Pharmakokinetik, die einer subkutanen (SC) Absorption ähnlich ist, oder eine Pharmakokinetik, die dazwischen liegt.
In einigen Ausführungsformen weist die Nasenspray-Formulierung eine Absorption auf, die einer subkutanen (SC) Absorption ähnlich ist, wobei das pharmakokinetische SC-Profil eine C_max von mindestens 100 pg/ml und eine AUC_0-240min von 150 h*pg/ml aufweist.
In einigen Ausführungsformen weist die Nasenspray-Formulierung eine Absorption auf, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung einen Absorptionsverstärker.
In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel; und gegebenenfalls ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus Isotonizitätsmitteln; Stabilisierungsmitteln; Konservierungsmitteln; Geschmacksmaskierungsmitteln; Viskositätsmodifikatoren; Antioxidationsmitteln; Puffern und Mitteln zur Einstellung des pH-Werts; wobei der pH-Wert der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 2,0 und etwa 6,0 liegt. In einigen Ausführungsformen hat die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 3,0 und etwa 5,0. In einigen Ausführungsformen hat die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,0.
In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung Mittel zur Einstellung des pH-Werts. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Einstellung des pH-Werts eine Säure, eine Base, ein Puffer oder eine Kombination davon. In einigen Ausführungsformen ist die Säure Adipinsäure, Ammoniumchlorid, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure; die Base ist Natriumhydroxid, Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat; und der Puffer ist ein Phosphatpuffer, Acetatpuffer oder Citratpuffer.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 und etwa 1,1 molare Äquivalente Säure pro Mol Epinephrin. In einigen Ausführungsformen ist die Säure Adipinsäure, Ammoniumchlorid, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure. In einigen Ausführungsformen ist die Säure Salzsäure. In einigen Ausführungsformen wird der Formulierung bei der Herstellung keine Base zugesetzt. In einigen Ausführungsformen hat die Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 2,0 und etwa 6,0. In einigen Ausführungsformen hat die Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,0.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 5 mg/mL und etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,40 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 2,4 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,75 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,45 mg und etwa 1,15 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1,0 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker, ausgewählt aus Alkohol, Aprotinin, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Caprinsäure, Ceramiden, Cetylpyridiniumchlorid, Chitosan, Cyclodextrinen, Desoxycholsäure, Decanoyl, Dimethylsulfoxid, Glycerylmonooleat, Glycofurol, Glycofurol, glycosylierte Sphingosine, Glycyrrhetinsäuren, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Laureth-9, Laurinsäure, Lauroylcarnitin, Lysophosphatidylcholin, Menthol, Poloxamer 407 oder F68, Poly-L-Arginin, Polyoxyethylen-9-laurylether, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Lanolin, leichtes Mineralöl, Linolsäure, Menthol, Myristinsäure, Myristylalkohol, Ölsäure oder ein Salz davon, Oleylalkohol, Palmitinsäure, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Propylenglykol, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylglyceride, Pyrrolidon, Quillaia-Saponin, Salicylsäure, Natriumsalz, β-Sitosterin β-D-Glucosid, Natriumlaurylsulfat, Saccharosecocoat, Taurocholsäure, Taurodeoxycholsäure, Taurodihydrofusidinsäure, Thymol, Tricaprylin, Triolein und Alkylsacchariden.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker, ausgewählt aus Dodecylmaltosid, Benzalkoniumchlorid, Ölsäure oder einem Salz davon, Polysorbat 20, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) eines Antioxidationsmittels (z. B. Natriummetabisulfit). In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,08 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,06 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; wobei das Benzalkoniumchlorid das einzige Absorptionsverstärkungsmittel in der Formulierung ist oder in der Formulierung mit einem oder mehreren zusätzlichen Absorptionsverstärkungsmitteln enthalten ist.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zusätzlich ein Stabilisierungsmittel. In einigen Ausführungsformen ist das Stabilisierungsmittel Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen ist die EDTA Dinatrium-EDTA. In einigen Ausführungsformen ist die EDTA in einer Menge zwischen etwa 0,001 % und etwa 1 % enthalten.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung zusätzlich ein Konservierungsmittel. In einigen Ausführungsformen ist das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid.
In einem Aspekt wird hier ein Verfahren zur Behandlung eines durch adrenerge Rezeptoren vermittelten Zustands beschrieben, das die intranasale Verabreichung einer der hier beschriebenen Formulierungen umfasst. In einigen Ausführungsformen ist der Zustand ausgewählt aus einer Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion), einem akuten asthmatischen Anfall, einem Herzstillstand und dem Stokes-Adams-Syndrom. In einigen Ausführungsformen ist der Zustand eine Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion). In einigen Ausführungsformen ist die Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion ausgewählt aus allergischem Asthma, allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis, Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, Eosinophilie, Medikamenten- und Nahrungsmittelallergie. In einigen Ausführungsformen ist die Arzneimittelallergie eine Antibiotikaallergie.
In einem anderen Aspekt wird hier ein Verfahren zur Behandlung von Anaphylaxie beschrieben, das die intranasale Verabreichung einer intranasalen Formulierung von Epinephrin in einer Menge von weniger als etwa 2,0 mg umfasst. In einigen Ausführungsformen umfasst die nasale pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die nasale pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 0,7 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die nasale pharmazeutische Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen umfasst die nasale pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 1,3 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon.
In einigen Ausführungsformen der Verfahren zur Behandlung umfasst die intranasale Formulierung: ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel; ein Isotonizitätsmittel; ein Stabilisierungsmittel; ein Konservierungsmittel; ein optionales Antioxidationsmittel; und gegebenenfalls Mittel zur Einstellung des pH-Werts. In einigen Ausführungsformen der Verfahren zur Behandlung sind das eine oder die mehreren Absorptionsverstärkungsmittel ausgewählt aus: Dodecylmaltosid; Benzalkoniumchlorid; Ölsäure oder einem Salz davon; Natriumlauralsulfat; einer Kombination von Dodecylmaltosid und Benzalkoniumchlorid; einer Kombination von Dodecylmaltosid und Ölsäure oder einem Salz davon; und einer Kombination von Benzalkoniumchlorid und Ölsäure oder einem Salz davon. In einigen Ausführungsformen der Verfahren zur Behandlung sind ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel ausgewählt aus: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon. In einigen Ausführungsformen der Verfahren zur Behandlung umfasst die Formulierung: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,08 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,06 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; wobei das Benzalkoniumchlorid das einzige Absorptionsverstärkungsmittel in der Formulierung ist oder in der Formulierung mit einem oder mehreren zusätzlichen Absorptionsverstärkungsmitteln enthalten ist. In einigen Ausführungsformen der Behandlungsverfahren ist das Isotonizitätsmittel Natriumchlorid. In einigen Ausführungsformen der Behandlungsverfahren ist das Stabilisierungsmittel EDTA. In einigen Ausführungsformen der Behandlungsverfahren ist das Stabilisierungsmittel EDTA in einer Menge von etwa 0,001 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.). In einigen Ausführungsformen der Behandlungsverfahren ist das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid. In einigen Ausführungsformen der Behandlungsverfahren ist das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid in einer Menge von etwa 0,001 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.).
Erzeugnisse, die Verpackungsmaterial, eine hier beschriebene Nasenspray-Formulierung in dem Verpackungsmaterial und ein Etikett, das angibt, dass die Nasenspray-Formulierung zur Behandlung eines der hier beschriebenen Zustände (z. B. Anaphylaxie) verwendet wird, umfassen, werden bereitgestellt.
Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile der hier beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich. Es sollte jedoch verstanden werden, dass die detaillierte Beschreibung und die spezifischen Beispiele zwar auf spezifische Ausführungsformen hinweisen, jedoch nur zur Veranschaulichung dienen, da verschiedene Änderungen und Modifikationen im Sinne und Umfang der vorliegenden Offenbarung für den Fachmann aus dieser detaillierten Beschreibung ersichtlich werden.
Figurenliste

1 zeigt die Fläche unter der Kurve von Plasmakonzentration versus Zeit zu der Zeit 0-120 Minuten (AUC_0-120 _min) der Epinephrinabsorption bei verschiedenen Dosierungen und Verabreichungswegen, wie in Srisawat et al., „A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment," Asian Pac J Allergy Immunol, März 2016;34(1):38-43, geoffenbart und wie unten diskutiert.
2 zeigt Graphen der Plasma-Epinephrin-Konzentration gegen die Zeit nach Verabreichung von IN-Salzlösung, IN-Epinephrin mit 5 mg und IM-Epinephrin mit 0,3 mg, wie in Srisawat et al. geoffenbart.
3 zeigt die Kurven der mittleren Plasma-Epinephrin-Konzentrationen über der Grundlinie (pg/ml) gegen die Zeit (min) aus der ersten klinischen Studie, die in Beispiel 2A beschrieben wird, wobei 0,3 mg Epinephrin IM und IN verglichen werden; die Kurve mit den Quadraten steht für IM und die Kurve mit den Kreisen für IN.
4 zeigt die Kurven der mittleren Plasma-Epinephrin-Konzentrationen über der Grundlinie (pg/ml) gegen die Zeit (min) der zweiten klinischen Studie, die in Beispiel 2B beschrieben wird, wobei 0,5, 1,0 und 2,0 mg Epinephrin IN verglichen werden. Die Kurve mit Kreisen steht für 0,5 mg; die Kurve mit Dreiecken für 1,0 mg und die Kurve mit Quadraten für 2,0 mg.
5 zeigt die ersten 30 Minuten der Kurven der mittleren Plasma-Epinephrin-Konzentrationen über der Grundlinie (pg/ml) gegen die Zeit (min) aus der zweiten klinischen Studie, die in Beispiel 2B beschrieben wird, wobei 0,5, 1,0 und 2,0 mg Epinephrin IN verglichen werden. Die Kurve mit Kreisen steht für 0,5 mg; die Kurve mit Dreiecken für 1,0 mg und die Kurve mit Quadraten für 2,0 mg.
6 wiederholt die Daten aus 4 und überlagert sie mit der Kurve der mittleren Plasmakonzentration gegen die Zeit für Epinephrin IM aus der ersten klinischen Studie, die in Beispiel 2A beschrieben wird.
7 wiederholt die Daten aus 5 und überlagert sie mit den ersten 30 Minuten der Kurve der mittleren Plasmakonzentration gegen die Zeit für Epinephrin IM aus der ersten klinischen Studie, die in Beispiel 2A beschrieben wird.
8 zeigt die Kurven der mittleren Plasma-Epinephrin-Konzentrationen über der Grundlinie (pg/ml) gegen die Zeit (min) aus dem vergleichenden Bioverfügbarkeitsteil der in Beispiel 2B beschriebenen zweiten klinischen Studie, wobei 1,0 mg Epinephrin IN (Kurve mit Kreisen) mit 0,3 mg Epinephrin IM (Epinephrin-Autoinjektor, Kurve mit Dreiecken) verglichen werden.
9 zeigt die ersten 30 Minuten der Kurven der mittleren Plasma-Epinephrin-Konzentrationen über der Grundlinie (pg/ml) gegen die Zeit (min) aus dem vergleichenden Bioverfügbarkeitsteil der zweiten klinischen Studie, die in Beispiel 2B beschrieben wird, wobei 1,0 mg Epinephrin IN (Kurve mit Kreisen) mit 0,3 mg Epinephrin IM (EpiPen®, Kurve mit Dreiecken) verglichen werden.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
Hier geoffenbart sind Verfahren und Formulierungen, die zur Behandlung von Anaphylaxie und anderen Zuständen nützlich sind und die die Verabreichung einer intranasalen Formulierung von Epinephrin umfassen. Ebenfalls bereitgestellt werden Vorrichtungen, die für die nasale Verabreichung einer pharmazeutischen Formulierung an einen Patienten geeignet sind, einschließlich der Verabreichung von Einzel-, Zweifach- und Mehrfachdosen, die eine therapeutisch wirksame Menge von Epinephrin und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon umfassen.

Intranasales Epinephrin wird seit langem in niedrigen Dosen als abschwellendes Mittel und als Vasokonstriktor, oft in Kombination mit einem Anästhetikum, in der Nebenhöhlen- und Nasenchirurgie eingesetzt. In der Vergangenheit war es schwierig, Epinephrin als intranasale Lösung für die systemische Verabreichung zu formulieren. Siehe z. B. Srisawat C et al., „A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment“, Asian Pac J Allergy Immunol, März 2016;34(1):38-43. Srisawat zeigte, dass eine signifikante systemische Absorption von Epinephrin über den IN-Weg nur bei 5 mg beobachtet wurde (siehe 1), und die pharmakokinetischen Parameter von IN-Epinephrin unterschieden sich auch bei 5 mg nicht signifikant von denen der IM-Epinephrin-Gruppe (siehe Tabelle 1 unten). Tabelle 1. Intramuskuläre und intranasale Verabreichung von Epinephrin (aus Srisawat (2016)).

Mittelwert ± St.abw.	Intramuskuläres (IM) Epinephrin 0,3 mg	Intranasales (IN) Epinephrin 5 mg
C_Grundlinie (pg/mL)	35 ± 23	8 ± 6
C_max (pg/mL)	309 ± 88	386 ± 152
T_max (min)	67 ± 43	70 ± 17
AUC_0-120 _min (ng*min/mL)	18,3 ± 9,3	19,4 ± 12,1

1 wird von Srisawat C et al. reproduziert und zeigt, dass Srisawat et al. bei einer intranasalen Dosis von 2,5 mg und darunter keinen Blutspiegel von Epinephrin beobachteten.
Darüber hinaus zeigt 2, dass Srisawat selbst bei einer Dosis von 5 mg nicht in der Lage war, eine intranasale Formulierung herzustellen, die eine höhere Plasmakonzentration erreichen konnte als intramuskuläres Epinephrin, das durch einen Autoinjektor zu irgendeinem Zeitpunkt vor etwa 60 Minuten verabreicht wurde, sodass die Absorption während der kritischen frühen Zeitpunkte verzögert war, wenn eine schnelle Absorption erforderlich ist, um die systemische allergische Reaktion (Anaphylaxie) zu stoppen. Dies ist in ernsten Zuständen wie zum Beispiel bei Anaphylaxie, wo eine sofortige Behandlung und damit eine injektionsähnliche Pharmakokinetik wünschenswert ist, potenziell nachteilig. Das PK-Profil der IM-Injektion in den Oberschenkel wird in der Literatur als das optimale Verabreichungsverfahren angesehen, da die höhere Vaskularisierung des Beinmuskels eine schnellere Absorption und Verteilung des Epinephrins ermöglicht, wodurch ein rascher Anstieg der Plasmaspiegel bereitgestellt wird, um die Anaphylaxie-Reaktion viel früher als bei anderen Verabreichungswegen zu stoppen. 2 zeigt auch, dass die 5 mg-Formulierung von Srisawat im Gegensatz zu intramuskulärem Epinephrin, das mittels Autoinjektor verabreicht wird, innerhalb von etwa zwei Stunden fast vollständig aus dem Plasma verschwunden ist. Schließlich ist bekannt, dass Epinephrin bei intramuskulären Dosen von nur 0,3 bis 0,5 mg mit dosisabhängigen kardiologischen Nebenwirkungen, einschließlich Myokardinfarkt, assoziiert ist. Dementsprechend wären Dosen bis zu 5 mg in der Normalbevölkerung wahrscheinlich riskant, wenn Zustände in der Nase vorliegen, die eine übermäßige Absorption erlauben. Daher werden Präparate mit niedrigeren Dosen, die solche Risiken vermeiden würden, als sicheres nasales Präparat bevorzugt.
Hier geoffenbart sind intranasale Formulierungen von Epinephrin und Nasensprayvorrichtungen, die diese Formulierungen umfassen, die die Probleme früherer Versuche lösen. Verschiedene Aspekte können zum Erfolg der hier geoffenbarten Formulierungen, Vorrichtungen und Verfahren zur Anwendung beitragen.
Zum Beispiel hilft in bestimmten Ausführungsformen die Formulierung von Epinephrin in einer wässrigen Lösung mit der geeigneten Zugabe von molaren Äquivalenten von Säure zu jedem Mol des Epinephrins, das Epinephrin in Lösung zu halten und zu stabilisieren. Dies ermöglicht es der Formulierung, die Verwendung von Puffermitteln zu vermeiden, die üblicherweise in wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Injektion verwendet werden, einschließlich Phosphat-, Acetat- und Citratpuffer, die in den hier geoffenbarten nasalen Formulierungen manchmal vermieden werden. Andere Salze von Epinephrin, wie zum Beispiel Epinephrinacetat, Epinephrinhydrochlorid, Epinephrintartrat, Epinephrinbitartrat, Epinephrinhydrogentartrat und Epinephrinborat können ebenfalls zur Formulierung wässriger Lösungen von Epinephrin verwendet werden.
Bestimmte Ausführungsformen der hier geoffenbarten Formulierungen, Vorrichtungen und Verfahren bieten Vorteile gegenüber Epinephrin, das auf andere Weise formuliert wurde. Epinephrin gilt als ein Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index. Als sympathomimetisches Katecholamin hat Epinephrin einen engen therapeutischen Index, und mit seiner Anwendung können schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Reaktionen verbunden sein. Dennoch ist der Einsatz von Epinephrin bei dieser Indikation lebensrettend, und die Vorteile des Einsatzes überwiegen die potenziellen Sicherheitsrisiken. Intranasale Verabreichung und Formulierung eignen sich für die sichere, schmerzfreie Verabreichung von Arzneimitteln wie Epinephrin durch konsistente Einheitlichkeit des Inhalts, der Verabreichungsmenge und der Absorption, wodurch schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Reaktionen, die mit der Anwendung über Injektionsmechanismen verbunden sein können, minimiert werden. Die ausgestoßenen Gewichte weisen eine geringe Variabilität auf und liefern konsistent die angegebene Dosis.
In einem Aspekt ist hier eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, umfassend: a) Epinephrin; und b) ein Alkylglykosid; wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung in das Kreislaufsystem eines Subjekts über den intranasalen, inhalativen oder pulmonalen Verabreichungsweg formuliert ist. In einigen Ausführungsformen ist hier eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, umfassend: a) Epinephrin; und b) ein Alkylglykosid; wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine zur intranasalen Verabreichung formulierte Flüssigkeit ist.
In einigen Ausführungsformen hat das Alkylglykosid eine Alkylkette mit zwischen 8 und 20 Kohlenstoffatomen. In einigen Ausführungsformen ist das Alkylglykosid aus der Gruppe ausgewählt, die aus Undecylmaltosid, Dodecylmaltosid, Tridecylmaltosid, Tetradecylmaltosid, Saccharosemonododecanoat, Saccharosemonotridecanoat und Saccharosemonotetradecanoat besteht. In einigen Ausführungsformen ist das Alkylglykosid Dodecyl-beta-D-maltosid. In einigen Ausführungsformen liegt die Alkylglykosid-Konzentration zwischen etwa 0,001 % und 10,0 % (Gew./Vol.). In einigen Ausführungsformen liegt die Alkylglykosid-Konzentration zwischen etwa 0,05 % und 0,5 % (Gew./Vol.).
In einigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung außerdem ein Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration ein Tensid, ein Gallensalz, ein Phospholipid, ein Alkohol, ein Enamin, ein langkettiges amphipathisches Molekül, ein kleines hydrophobes Molekül, Natrium oder ein Salicylsäurederivat, ein Glycerinester der Acetessigsäure, ein Cyclodextrin, eine mittelkettige oder langkettige Fettsäure, ein Chelatbildner, eine Aminosäure oder ein Salz davon, ein Enzym oder eine Kombination davon. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Propylenglykol, Glycerin, Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Dinatrium-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Benzalkoniumchlorid, Hydroxychinolon, Natriumhydroxid und Kombinationen davon. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Propylenglykol, Glycerin, Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Dinatrium-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Benzalkoniumchlorid, Natriumhydroxid und Kombinationen davon. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration Benzalkoniumchlorid, EDTA oder eine Kombination davon.
In einigen Ausführungsformen stellt die Zusammensetzung eine C_max für das Epinephrin in einem Subjekt bereit, die im Vergleich zur Verabreichung ohne Alkylglykosid etwa das Zweifache oder mehr beträgt.
In einigen Ausführungsformen stellt die Zusammensetzung eine T_max für das Epinephrin in einem Subjekt bereit, die im Vergleich zur Verabreichung ohne Alkylglykosid etwa das Zweifache oder weniger beträgt.
In einigen Ausführungsformen stellt die Zusammensetzung eine T_max für das Epinephrin von etwa 0,3 Stunden oder weniger in einem Subjekt bereit.
In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 2,0 bis 6,0 auf. In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 2,0 bis 5,0 auf.
In einem anderen Aspekt wird hier ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Epinephrin in einem Subjekt beschrieben, das die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Epinephrin und ein Alkylglykosid, an ein Subjekt umfasst, wodurch die Bioverfügbarkeit des Epinephrins in dem Subjekt erhöht wird; wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung in das Kreislaufsystem eines Subjekts über den intranasalen, inhalativen oder pulmonalen Verabreichungsweg formuliert ist. In einigen Ausführungsformen ist hier ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Epinephrin in einem Subjekt beschrieben, das die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Epinephrin und ein Alkylglykosid umfasst, an ein Subjekt umfasst, wodurch die Bioverfügbarkeit des Epinephrins in dem Subjekt erhöht wird; wobei die pharmazeutische Zusammensetzung eine für die intranasale Verabreichung formulierte Flüssigkeit ist.
In einigen Ausführungsformen ermöglicht die Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Epinephrin die intranasale Verabreichung geringerer Dosen von Epinephrin, die zur Behandlung von Anaphylaxie wirksam sind. In einigen Ausführungsformen kann die Exposition gegenüber höheren Dosen von Epinephrin zu einer Überdosis von Epinephrin führen. Es besteht ein erhöhtes Interesse und Bedarf an der Entwicklung alternativer nichtinvasiver Epinephrin-Dosierungsformen, die Epinephrin-Plasmakonzentrationen bereitstellen, die jenen entsprechen, die durch Epinephrin-Autoinjektoren erreicht werden, die in einer Reihe von Dosen erhältlich sind, die eine lange Haltbarkeit aufweisen und die frei von Ängsten vor Nadeln, der Möglichkeit von Verabreichungsfehlern, unbeabsichtigten Injektionen und Verletzungen sind. Die hier beschriebenen nasalen Epinephrin-Dosierungsformen bieten das Potenzial, benutzerfreundliche, nicht-invasive Alternativen für die Erste-Hilfe-Notfallbehandlung von Anaphylaxie im kommunalen Umfeld zu sein.
In einigen Ausführungsformen weist das Alkylglykosid eine Alkylkette mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen auf. In einigen Ausführungsformen ist das Alkylglykosid aus der Gruppe ausgewählt, die aus Undecylmaltosid, Dodecylmaltosid, Tridecylmaltosid, Tetradecylmaltosid, Saccharosemonododecanoat, Saccharosemonotridecanoat und Saccharosemonotetradecanoat besteht. In einigen Ausführungsformen ist das Alkylglykosid Dodecyl-beta-D-maltosid. In einigen Ausführungsformen liegt die Alkylglykosid-Konzentration zwischen etwa 0,001 % und 10,0 % (Gew./Vol.). In einigen Ausführungsformen liegt die Alkylglykosid-Konzentration zwischen etwa 0,05 % und 0,5 % (Gew./Vol.).
In einigen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung zusätzlich ein Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration ein Tensid, ein Gallensalz, ein Phospholipid, ein Alkohol, ein Enamin, ein mittel- und/oder langkettiges amphipathisches Molekül, ein kleines hydrophobes Molekül, Natrium oder ein Salicylsäurederivat, ein Glycerinester der Acetessigsäure, ein Cyclodextrin, eine mittel- oder langkettige Fettsäure, ein Chelatbildner, eine Aminosäure oder ein Salz davon, ein Enzym oder eine Kombination davon. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Propylenglykol, Glycerin, Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Dinatrium-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Benzalkoniumchlorid, Natriumhydroxid und Kombinationen davon. In einigen Ausführungsformen ist das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration Benzalkoniumchlorid, EDTA oder eine Kombination davon.
In einigen Ausführungsformen stellt die Zusammensetzung eine C_max für das Epinephrin in dem Subjekt bereit, die im Vergleich zur Verabreichung ohne Alkylglykosid etwa das Zweifache oder mehr beträgt.
In einigen Ausführungsformen stellt die Zusammensetzung eine T_max für das Epinephrin in dem Subjekt bereit, die im Vergleich zur Verabreichung ohne Alkylglykosid etwa das Zweifache oder weniger beträgt.
In einigen Ausführungsformen stellt die Zusammensetzung eine T_max für das Epinephrin in dem Subjekt von etwa 0,3 Stunden oder weniger bereit.
In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 2,0 bis 6,0 auf. In einigen Ausführungsformen weist die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 2,0 bis 5,0 auf.
In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei den hier beschriebenen Zusammensetzungen um flüssige Zusammensetzungen, die für die intranasale Verabreichung geeignet sind.
In einem Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Steigerung der Absorption von Epinephrin in das Kreislaufsystem eines Subjekts durch Verabreichung einer Zusammensetzung über den nasalen, inhalativen oder pulmonalen Verabreichungsweg zur Verfügung, die folgendes umfasst: (a) Epinephrin; (b) eine absorptionserhöhende Menge eines geeigneten, nicht-toxischen, nicht-ionischen Alkylglykosids mit einer hydrophoben Alkylgruppe, die durch eine Bindung an ein hydrophiles Saccharid gebunden ist; und (c) ein Mittel zur Verbesserung der Zufuhr über die Schleimhäute.
Der Begriff „Mittel zur Verbesserung der Zufuhr über die Schleimhäute“ schließt Mittel ein, die die Freisetzung oder Löslichkeit (z. B. aus einem Formulierungszufuhrvehikel), die Diffusionsgeschwindigkeit, Penetrationsvermögen und -zeitpunkt, die Aufnahme, die Verweilzeit, die Stabilität, die effektive Halbwertszeit, die Spitzen- oder anhaltenden Konzentrationsniveaus, die Clearance und andere gewünschte Eigenschaften der Zufuhr über die Schleimhäute (z. B. gemessen am Ort der Zufuhr oder an einem ausgewählten Target-Aktivitätsort wie dem Blutkreislauf oder dem zentralen Nervensystem) einer Verbindung/von Verbindungen (z. B. einer biologisch aktiven Verbindung) verbessern. Eine Verbesserung der Zufuhr über die Schleimhäute kann durch eine Vielzahl von Mechanismen erfolgen, darunter zum Beispiel durch die Erhöhung der Diffusion, des Transports, der Persistenz oder Stabilität der Verbindung, die Erhöhung der Membranfluidität, die Modulation der Verfügbarkeit oder Wirkung von Calcium und anderen Ionen, die die intrazelluläre oder parazelluläre Permeation regulieren, die Solubilisierung von Schleimhautmembrankomponenten (z. B. Lipide), die Änderung der Nichtprotein- und Proteinsulfhydryl-Spiegel in den Schleimhautgeweben, die Erhöhung des Wasserflusses über die Schleimhautoberfläche, die Modulation der Physiologie der epithelialen Übergänge, die Verringerung der Viskosität des über dem Schleimhautepithel liegenden Schleims, die Verringerung der mukoziliären Clearance-Raten und andere Mechanismen.
Zu den beispielhaften Mitteln zur Verbesserung der Zufuhr über die Schleimhäute gehören die folgenden Mittel und alle Kombinationen davon:

(a) ein aggregationshemmendes Mittel;
(b) ein ladungsmodifizierendes Mittel;
(c) ein Mittel zur pH-Steuerung;
(d) ein Mittel zur Hemmung von abbauenden Enzymen;
(e) ein mukolytisches oder schleimlösendes Mittel;
(f) ein ziliostatisches Mittel;
(g) ein Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration, ausgewählt aus:
- (i) einem Tensid;
- (ii) einem Gallensalz;
- (ii) einem Phospholipidadditiv, einer gemischten Mizelle, einem Liposom oder einem Träger;
- (iii) einem Alkohol;
- (iv) einem Enamin;
- (v) einer NO-Donor-Verbindung;
- (vi) einem langkettigen amphipathischen Molekül;
- (vii) einem kleinen hydrophoben Penetrationsverstärker;
- (viii) Natrium oder ein Salicylsäurederivat;
- (ix) einem Glycerinester der Acetessigsäure;
- (x) einem Cyclodextrin- oder beta-Cyclodextrinderivat;
- (xi) einer mittelkettigen Fettsäure;
- (xii) einem Chelatbildner;
- (xiii) einer Aminosäure oder einem Salz davon;
- (xiv) einer N-Acetylaminosäure oder einem Salz davon;
- (xv) einem Enzym, das auf eine ausgewählte Membrankomponente abbauend wirkt;
- (ix) einem Inhibitor der Fettsäuresynthese;
- (x) einem Inhibitor der Cholesterinsynthese; und
- (xi) einer beliebigen Kombination der unter (i)-(x) genannten Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration;
(h) ein Mittel zur Modulation der Physiologie des epithelialen Übergangs;
(i) ein gefäßerweiterndes Mittel;
(j) ein selektives transportverstärkendes Mittel; und
(k) ein stabilisierendes Zufuhrvehikel, ein Träger, ein Mucoadhäsiv, ein Hilfsmittel oder eine komplexbildende Spezies, mit denen die Verbindung wirksam kombiniert, assoziiert, darin enthalten, eingekapselt oder daran gebunden ist, was zu einer Stabilisierung der Verbindung für eine verbesserte nasale Schleimhautzufuhr führt, wobei die Formulierung der Verbindung mit den Mitteln zur Verbesserung der intranasalen Zufuhr eine erhöhte Bioverfügbarkeit der Verbindung in einem Blutplasma eines Subjekts bereitstellt.

Weitere Mittel zur Verbesserung der Zufuhr über die Schleimhäute sind zum Beispiel Citronensäure, Natriumcitrat, Propylenglykol, Glycerin, Ascorbinsäure (z. B. L-Ascorbinsäure), Natriummetabisulfit, Dinatrium-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Benzalkoniumchlorid, Natriumhydroxid und Mischungen davon. Zum Beispiel werden EDTA oder ihre Salze (z. B. Natrium oder Kalium) in Mengen von etwa 0,01 bis 2 Gew.- % der Zusammensetzung, die ein Alkylsaccharid-Konservierungsmittel enthält, verwendet.
In einem noch anderen Aspekt wird hier eine pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die ein geeignetes nicht-toxisches, nicht-ionisches Alkylglykosid mit einer hydrophoben Alkylgruppe umfasst, die durch eine Bindung an ein hydrophiles Saccharid gebunden ist, in Kombination mit einem Mittel zur Verbesserung der Zufuhr über die Schleimhäute, ausgewählt aus:

(a) einem aggregationshemmendes Mittel;
(b) einem ladungsmodifizierendes Mittel;
(c) einem Mittel zur pH-Steuerung;
(d) einem Mittel zur Hemmung von abbauenden Enzymen;
(e) einem mukolytischen oder schleimlösenden Mittel;
(f) einem ziliostatischeem Mittel;
(g) einem Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration, ausgewählt aus:
- (i) einem Tensid;
- (ii) einem Gallensalz;
- (ii) einem Phospholipidadditiv, einer gemischten Mizelle, einem Liposom oder einem Träger;
- (iii) einem Alkohol;
- (iv) einem Enamin;
- (v) einer NO-Donor-Verbindung;
- (vi) einem langkettigen amphipathischen Molekül;
- (vii) einem kleinen hydrophoben Penetrationsverstärker;
- (viii) Natrium oder ein Salicylsäurederivat;
- (ix) einem Glycerinester der Acetessigsäure;
- (x) einem Cyclodextrin- oder beta-Cyclodextrinderivat;
- (xi) einer mittelkettigen Fettsäure;
- (xii) einem Chelatbildner;
- (xiii) einer Aminosäure oder einem Salz davon;
- (xiv) einer N-Acetylaminosäure oder einem Salz davon;
- (xv) einem Enzym, das auf eine ausgewählte Membrankomponente abbauend wirkt;
- (ix) einem Inhibitor der Fettsäuresynthese;
- (x) einem Inhibitor der Cholesterinsynthese; und
- (xi) einer beliebigen Kombination der unter (i)-(x) genannten Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration;
(h) einem Mittel zur Modulation der Physiologie des epithelialen Übergangs;
(i) einem gefäßerweiternden Mittel;
(j) einem selektiven transportverstärkenden Mittel; und
(k) einem stabilisierenden Zufuhrvehikel, einem Träger, einem Mucoadhäsiv, einem Hilfsmittel oder einer komplexbildende Spezies, mit denen die Verbindung wirksam kombiniert, assoziiert, darin enthalten, eingekapselt oder daran gebunden ist, was zu einer Stabilisierung der Verbindung für eine verbesserte nasale Schleimhautzufuhr führt, wobei die Formulierung der Verbindung mit den Mitteln zur Verbesserung der intranasalen Zufuhr eine erhöhte Bioverfügbarkeit der Verbindung in einem Blutplasma eines Subjekts bereitstellt.

In einer anderen Ausführungsform wird hier ein Verfahren zur Verabreichung einer Alkylglykosid-Zusammensetzung durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von wenigstens einem Alkylglykosid mit einer Alkylkettenlänge von etwa 12 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wenigstens einem Saccharid mit einer antibakteriellen Aktivität und Epinephrin beschrieben.
In einem Aspekt wird hier eine antibakterielle Alkylsaccharidzusammensetzung bereitgestellt, die n-Dodecyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-β-D-glucopyranosid oder n-Tetradecyl-4-O-α-D-glucopyranosyl-β-D-glucopyranosid umfasst.
Entsprechend wird hier gemäß Ausführungsform 1 eine Nasenspray-Formulierung bereitgestellt, die zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,40 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst. Alternative Ausführungsform 1, eine Nasenspray-Formulierung, die zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 2. Die Nasenspray-Formulierung wie in Ausführungsform 1 angegeben, wobei die Formulierung eine pharmazeutische Formulierung ist.
Ausführungsform 3. Die Nasenspray-Formulierung wie in Ausführungsform 2 angegeben, wobei das Epinephrin oder ein Salz davon in der pharmazeutischen Formulierung in einer für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksamen Menge enthalten ist.
Ausführungsform 4. Die Nasenspray-Formulierung wie in einer der Ausführungsformen 1-3 angegeben, wobei die Formulierung wässrig ist.
Ausführungsform 5. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-4 angegeben, wobei die Formulierung einen Absorptionsverstärker umfasst. In der alternativen Ausführungsform 5 umfasst die Nasenspray-Formulierung, wie sie in einer der Ausführungsformen 1-4 angegeben ist, einen oder mehrere Absorptionsverstärker.
Ausführungsform 6. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-5 angegeben, wobei die Formulierung eine Absorption aufweist, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist, oder die einer subkutanen (SC) Absorption ähnlich ist, oder eine Absorption, die dazwischen liegt.
Ausführungsform 7. Die Nasenspray-Formulierung wie in Ausführungsform 6 angegeben, wobei die Formulierung eine Absorption aufweist, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist.
Ausführungsform 8. Die Nasenspray-Formulierung wie in Ausführungsform 6 angegeben, wobei die Formulierung eine Absorption aufweist, die einer subkutanen (SC) Absorption ähnlich ist.
Ausführungsform 9. Die Nasenspray-Formulierung wie in Ausführungsform 8 angegeben, wobei das pharmakokinetische SC-Profil eine C_max von wenigstens 100 pg/mL und eine AUC_0-240min von 150 h*pg/mL aufweist.
Ausführungsform 10. Die Nasenspray-Formulierung wie in einer der Ausführungsformen 1-9 angegeben, wobei die Formulierung bei Verabreichung an das Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale aufweist:

• sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben;
• eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt;
• eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und
• eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.

Ausführungsform 11. Die Nasenspray-Formulierung wie in einer der Ausführungsformen 1-9 angegeben, wobei die Formulierung bei Verabreichung an das Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale aufweist:

• sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergeben;
• eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergibt;
• eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und
• eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.

Ausführungsform 12. Die Nasenspray-Formulierung wie in einer der Ausführungsformen 1-9 angegeben, wobei die Formulierung bei Verabreichung an das Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale aufweist:

• sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergeben;
• eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergibt;
• eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und
• eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.

Ausführungsform 13. Die Nasenspray-Formulierung wie in einer der Ausführungsformen 1-12 angegeben, wobei die Formulierung bei Verabreichung an das Subjekt eine t_max von weniger als 40 Minuten ergibt, eine t_max von weniger als 35 Minuten, eine t_max zwischen 30 und 45 Minuten, eine t_max zwischen 30 und 40 Minuten oder eine t_max zwischen 30 und 35 Minuten. Alternative Ausführungsform 13. Die Nasenspray-Formulierung wie in einer der Ausführungsformen 1-12 angegeben, wobei die Formulierung bei Verabreichung an das Subjekt eine t_max von weniger als 40 Minuten ergibt, eine t_max von weniger als 35 Minuten, eine t_max zwischen 15 und 45 Minuten, eine t_max zwischen 20 und 45 Minuten, eine t_max zwischen 25 und 45 Minuten, eine t_max zwischen 30 und 45 Minuten, eine t_max zwischen 30 und 40 Minuten, eine t_max zwischen 30 und 35 Minuten, eine t_max zwischen 15 und 20 Minuten, eine t_max zwischen 15 und 25 Minuten, oder eine t_max zwischen 15 und 30 Minuten.
Ausführungsform 14. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-13 angegeben, wobei die Formulierung weniger als ein molares Äquivalent Säure pro Mol Epinephrin umfasst.
Ausführungsform 15. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-13 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,5 und etwa 1,1 molare Äquivalente Säure pro Mol Epinephrin enthält.
Ausführungsform 16. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 14 und 15 angegeben, wobei die Säure Salzsäure ist. Alternative Ausführungsform 16. Die Nasenspray-Formulierung wie in einer der Ausführungsformen 14 und 15 angegeben, wobei die Säure Essigsäure, Adipinsäure, Ammoniumchlorid, Borsäure, Citronensäure, Salzsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure ist.
Ausführungsform 17. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-16 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 3,0 und etwa 6,0 aufweist. Alternative Ausführungsform 17. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-16 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 2,0 und etwa 6,0 aufweist.
Ausführungsform 18. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 17 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 3,5 und etwa 5,0 aufweist.
Ausführungsform 19. Die Nasenspray-Formulierung wie in Ausführungsform 17 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 4,0 und etwa 4,5 aufweist.
Ausführungsform 20. Die Nasenspray-Formulierung wie in Ausführungsform 17 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,5 aufweist.
Ausführungsform 21. Die Nasenspray-Formulierung wie in Ausführungsform 17 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,0 aufweist.
Ausführungsform 22. Die Nasenspray-Formulierung wie in einer der Ausführungsformen 1-21 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 5 mg/mL und etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon umfasst. Alternative Ausführungsform 22. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-21 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 3 mg/mL und etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Ausführungsform 23. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-22 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 2,4 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 24. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-22 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 25. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-22 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,75 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis enthält.
Ausführungsform 26. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-22 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 1,15 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 27. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-22 angegeben, wobei die Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 28. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-22 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,45 mg und etwa 1,15 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 29. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-22 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 1,0 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 30. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-29 angegeben, wobei die Formulierung zusätzlich ein Stabilisierungsmittel umfasst.
Ausführungsform 31. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 30 angegeben, wobei das Stabilisierungsmittel Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder ein Salz davon ist.
Ausführungsform 32. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 31 angegeben, wobei die EDTA Dinatrium-EDTA ist.
Ausführungsform 33. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 31 oder 32 angegeben, wobei die EDTA in einer Menge von 5 % bis 15 % der Menge des Epinephrins enthalten ist, beide gemessen in mmol. Alternative Ausführungsform 33. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 31 oder 32 angegeben, wobei die EDTA in einer Menge von 0,001 % (Gew./Vol.) bis 1 % (Gew./Vol.) enthalten ist.
Ausführungsform 34. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 31 oder 32 angegeben, wobei die mmol EDTA etwa 10 % der mmol des Epinephrins betragen.
Ausführungsform 35. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-34 angegeben, wobei die Formulierung zusätzlich ein Konservierungsmittel umfasst.
Ausführungsform 36. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 35 angegeben, wobei das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid ist.
Ausführungsform 37. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-34 angegeben, wobei die Formulierung zusätzlich einen Absorptionsverstärker umfasst.
Ausführungsform 38. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 37 angegeben, wobei der Absorptionsverstärker ein Alkylsaccharid ist.
Ausführungsform 39. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 38 angegeben, wobei der Absorptionsverstärker Dodecylmaltosid ist.
Ausführungsform 40. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 39 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid umfasst.
Ausführungsform 41. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 40 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,1 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid umfasst.
Ausführungsform 42. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 41 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,25 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid umfasst. Alternative Ausführungsform 42. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 41 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,25 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid umfasst. Alternative Ausführungsform 42. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 41 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,25 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon umfasst. Alternative Ausführungsform 42. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 41 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,25 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid, etwa 0,001 bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon umfasst.
Ausführungsform 43a. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung zwischen etwa 0,75 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis und stellt bei Verabreichung als Nasenspray an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereit:

• sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben;
• eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt;
• eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und
• eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.

Ausführungsform 43b. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,15 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis und stellt bei Verabreichung als Nasenspray an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereit:

• sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergeben;
• eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergibt;
• eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und
• eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.

Ausführungsform 43c. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung zwischen etwa 1,0 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis und stellt bei Verabreichung als Nasenspray an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereit:

• sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergeben;
• eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergibt;
• eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und
• eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.

Ebenfalls bereitgestellt werden Ausführungsformen, bei welchen jede der Ausführungsformen 43a, 43b und 43c eine oder mehrere der oben in den Ausführungsformen 2-22 und 30-42 angegebenen Einschränkungen umfasst.
Ebenfalls hier bereitgestellt wird Ausführungsform 44, eine Nasenspray-Formulierung umfassend Epinephrin oder ein Salz davon, die bei Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt:

• sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUCo-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben;
• eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt;
• eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und
• eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.

Ebenfalls hier bereitgestellt wird Ausführungsform 45, eine Nasenspray-Formulierung umfassend Epinephrin oder ein Salz davon, die bei Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt:

Ebenfalls hier bereitgestellt wird Ausführungsform 46, eine Nasenspray-Formulierung umfassend Epinephrin oder ein Salz davon, die bei Verabreichung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt:

• sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUCo-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergeben;
• eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergibt;
• eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und
• eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.

Ausführungsform 47. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 45-46 angegeben, umfassend zwischen etwa 0,4 mg und etwa 2,40 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis.
Ausführungsform 48. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 47 angegeben, wobei die Formulierung eine pharmazeutische Formulierung ist.
Ausführungsform 49. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 48 angegeben, wobei das Epinephrin oder ein Salz davon in der pharmazeutischen Formulierung in einer für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksamen Menge enthalten ist.
Ausführungsform 50. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-49 angegeben, wobei die Formulierung wässrig ist.
Ausführungsform 51. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-50 angegeben, wobei die Formulierung eine Absorption aufweist, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist, oder die einer subkutanen (SQ) Absorption ähnlich ist.
Ausführungsform 52. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 51 angegeben, wobei die Formulierung eine Absorption aufweist, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist.
Ausführungsform 53. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 51 angegeben, wobei die Formulierung eine Absorption aufweist, die einer subkutanen (SQ) Absorption ähnlich ist.
Ausführungsform 54. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 1-51 angegeben, wobei das pharmakokinetische SC-Profil eine Cmax von mindestens 100 pg/mL und eine AUC0-240min von 150 h*pg/mL aufweist.
Ausführungsform 55. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-54 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 5 mg/mL und etwa 40 mg/mL Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Ausführungsform 56. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 2,4 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 57. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 58. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,75 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 59. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 1,15 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 60. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 61. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,45 mg und etwa 1,15 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 62. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 63. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 64. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,75 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 65. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 66. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-55 angegeben, wobei die Formulierung etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro aus der Vorrichtung abgegebener Dosis umfasst.
Ausführungsform 67. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-66 angegeben, wobei die Formulierung weniger als ein molares Äquivalent Säure pro Mol Epinephrin umfasst.
Ausführungsform 68. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-66 angegeben, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,5 und etwa 1,1 molare Äquivalente Säure pro Mol Epinephrin umfasst.
Ausführungsform 69. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 66 oder 67 angegeben, wobei die Säure eine starke Säure ist. Zu den starken Säuren gehören Salzsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.
Ausführungsform 70. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 69 angegeben, wobei die Säure Salzsäure ist.
Ausführungsform 71. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-70 angegeben, wobei der Formulierung während ihrer Herstellung keine Base zugesetzt wird.
Ausführungsform 72. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-71 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 3,0 und etwa 6,0 aufweist. Alternative Ausführungsform Ausführungsform 72. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-71 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 2,0 und etwa 6,0 aufweist.
Ausführungsform 73. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 72 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 3,5 und etwa 5,0 aufweist.
Ausführungsform 74. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 72 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 4,0 und etwa 4,5 aufweist.
Ausführungsform 75. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 72 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,5 aufweist.
Ausführungsform 76. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 72 angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,0 aufweist.
Ausführungsform 77. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-76 angegeben, wobei die Formulierung zusätzlich ein Stabilisierungsmittel umfasst.
Ausführungsform 78. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 77 angegeben, wobei das Stabilisierungsmittel Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder ein Salz davon ist.
Ausführungsform 79. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 78 angegeben, wobei das EDTA Dinatrium-EDTA ist.
Ausführungsform 80. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 78 angegeben, wobei die EDTA in einer Menge von 5 % bis 15 % der Menge des Epinephrins vorhanden ist, beide gemessen in mmol. Alternative Ausführungsform 80. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 78 angegeben, wobei die EDTA in einer Menge von etwa 0,001 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) enthalten ist.
Ausführungsform 81. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 79 angegeben, wobei die mmol EDTA etwa 10 % der mmol des Epinephrins betragen.
Ausführungsform 82. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-81 angegeben, wobei die Formulierung zusätzlich ein Konservierungsmittel umfasst.
Ausführungsform 83. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 82 angegeben, wobei das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid ist.
Ausführungsform 84. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-83 angegeben, wobei die Formulierung zusätzlich einen Absorptionsverstärker umfasst. In der alternativen Ausführungsform 84. Die Nasenspray-Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 44-83 angegeben, wobei die Formulierung zusätzlich einen oder mehrere Absorptionsverstärker umfasst.
Ausführungsform 85. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 84 angegeben, wobei der Absorptionsverstärker ein Alkylsaccharid ist. In der alternativen Ausführungsform 85. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 84 angegeben, wobei der Absorptionsverstärker ein Alkylsaccharid und/oder Benzalkoniumchlorid ist.
Ausführungsform 86. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 85 angegeben, wobei der Absorptionsverstärker Dodecylmaltosid ist. In der alternativen Ausführungsform 86. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 85 angegeben, wobei der Absorptionsverstärker Dodecylmaltosid, Benzalkoniumchlorid oder eine Kombination von Dodecylmaltosid und Benzylalkoniumchlorid ist.
Ausführungsform 87. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 86 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid umfasst.
Ausführungsform 88. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 87 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,1 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid umfasst.
Ausführungsform 89. Die Nasenspray-Formulierung, wie in Ausführungsform 88 angegeben, wobei die Formulierung etwa 0,25 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid umfasst. Ebenfalls bereitgestellt wird Ausführungsform 90, ein Verfahren zur Behandlung eines durch adrenerge Rezeptoren vermittelten Zustands, umfassend die intranasale Verabreichung der Formulierung, wie in einer der Ausführungsformen 1-89 oben angegeben.
Ausführungsform 91. Das Verfahren, wie in Ausführungsform 90 angegeben, wobei der Zustand ausgewählt ist aus einer Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion), einem akuten asthmatischen Anfall, Herzstillstand und Stokes-Adams-Syndrom.
Ausführungsform 92. Das Verfahren, wie in Ausführungsform 91 angegeben, wobei der Zustand eine Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) ist.
Ausführungsform 93. Das Verfahren, wie in Ausführungsform 92 angegeben, wobei die Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) ausgewählt ist aus allergischem Asthma, allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis, Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, Eosinophilie, Arzneimittelallergie und Nahrungsmittelallergie.
Ausführungsform 94. Das Verfahren, wie in Ausführungsform 93 angegeben, wobei die Arzneimittelallergie eine Antibiotikaallergie ist.
Ausführungsform 95. Ebenfalls hier bereitgestellt wird ein Behandlungsverfahren für eine systemische allergische Reaktion und Anaphylaxie, umfassend die intranasale Verabreichung einer ungepufferten intranasalen Formulierung von Epinephrin in einer Menge von weniger als etwa 2,0 mg.
Ebenfalls bereitgestellt werden Ausführungsformen, bei welchen die Ausführungsform 95 eine oder mehrere der oben in den Ausführungsformen 2-22, 25-28, 30-55, 58-61 und 63-89 angegebenen Einschränkungen umfasst.
Ausführungsform 96. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a) Epinephrin; und b) ein Alkylglykosid; wobei die Zusammensetzung zur Verabreichung in das Kreislaufsystem eines Subjekts über den intranasalen, inhalativen oder pulmonalen Verabreichungsweg formuliert ist. Alternative Ausführungsform 96. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: a) Epinephrin; und b) ein Alkylglykosid; wobei die Zusammensetzung eine zur intranasalen Zufuhr formulierte Flüssigkeit ist.
Ausführungsform 97. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Ausführungsform 96, wobei das Alkylglykosid eine Alkylkette mit zwischen 8 bis 20 Kohlenstoffen aufweist.
Ausführungsform 98. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 97, wobei das Alkylglykosid aus der Gruppe bestehend aus Undecylmaltosid, Dodecylmaltosid, Tridecylmaltosid, Tetradecylmaltosid, Saccharosemonododecanoat, Saccharosemonotridecanoat und Saccharosemonotetradecanoat ausgewählt ist.
Ausführungsform 99: Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 98, wobei das Alkylglykosid Dodecyl-beta-D-maltosid ist.
Ausführungsform 100. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 96, wobei die Alkylglykosid-Konzentration zwischen etwa 0,001 % und 10,0 % (Gew./Vol.) liegt.
Ausführungsform 101. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 100, wobei die Alkylglykosid-Konzentration zwischen etwa 0,05 % und 0,5 % (Gew./Vol.) liegt.
Ausführungsform 102. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 96, wobei die Zusammensetzung ferner ein Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 96, wobei die Zusammensetzung zusätzlich ein Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration, einen pH-Modifikator, Puffermittel, ein Isotonizitätsmittel, ein Antioxidationsmittel, einen Chelatbildner, ein Konservierungsmittel oder eine Kombination davon umfasst.
Ausführungsform 103. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 102, wobei das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration ein Tensid, ein Gallensalz, ein Phospholipid, ein Alkohol, ein Enamin, ein mittel- und/oder langkettiges amphipathisches Molekül, ein kleines hydrophobes Molekül, Natrium oder ein Salicylsäurederivat, ein Glycerinester von Acetessigsäure, ein Cyclodextrin, eine mittelkettige oder langkettige Fettsäure, ein Chelatbildner, eine Aminosäure oder ein Salz davon, ein Enzym oder eine Kombination davon ist.
Ausführungsform 104. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Ausführungsform 102, wobei das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Propylenglykol, Glycerin, Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Dinatrium-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Benzalkoniumchlorid, Natriumhydroxid und Kombinationen davon.
Ausführungsform 105. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 102, wobei das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration Benzalkoniumchlorid, EDTA oder eine Kombination davon ist.
Ausführungsform 106. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 96, wobei die Zusammensetzung eine C_max für das Epinephrin in einem Subjekt bereitstellt, die im Vergleich zur Verabreichung ohne Alkylglykosid etwa das Zweifache oder mehr beträgt.
Ausführungsform 107. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Ausführungsform 96, wobei die Zusammensetzung eine T_max für das Epinephrin in einem Subjekt bereitstellt, die im Vergleich zur Verabreichung ohne Alkylglykosid etwa das Zweifache oder weniger beträgt.
Ausführungsform 108. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Ausführungsform 96, wobei die Zusammensetzung eine T_max für das Epinephrin von etwa 0,3 Stunden oder weniger in einem Subjekt bereitstellt.
Ausführungsform 109. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Ausführungsform 96, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 2,0 bis 5,0 aufweist.
Ausführungsform 110. Ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Epinephrin in einem Subjekt, umfassend die Verabreichung einer Zusammensetzung, die Epinephrin und ein Alkylglykosid umfasst, an ein Subjekt, wodurch die Bioverfügbarkeit des Epinephrins in dem Subjekt erhöht wird, wobei die Zusammensetzung über den intranasalen, inhalativen oder pulmonalen Verabreichungsweg in das Kreislaufsystem des Subjekts verabreicht wird. Alternative Ausführungsform 110. Ein Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Epinephrin in einem Subjekt, umfassend die Verabreichung einer Zusammensetzung, die Epinephrin und ein Alkylglykosid umfasst, an ein Subjekt, wodurch die Bioverfügbarkeit des Epinephrins in dem Subjekt erhöht wird, wobei die Zusammensetzung eine flüssige Zusammensetzung ist, die intranasal verabreicht wird.
Ausführungsform 111. Das Verfahren der Ausführungsform 110, wobei das Alkylglykosid eine Alkylkette mit zwischen 8 bis 20 Kohlenstoffatomen aufweist.
Ausführungsform 112. Das Verfahren der Ausführungsform 111, wobei das Alkylglykosid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Undecylmaltosid, Dodecylmaltosid, Tridecylmaltosid, Tetradecylmaltosid, Saccharosemonododecanoat, Saccharosemonotridecanoat und Saccharosemonotetradecanoat.
Ausführungsform 113. Das Verfahren der Ausführungsform 112, wobei das Alkylglykosid Dodecyl-beta-D-maltosid ist.
Ausführungsform 114. Das Verfahren der Ausführungsform 110, wobei die Alkylglykosid-Konzentration zwischen etwa 0,001 % und 10,0 % (Gew./Vol.) liegt.
Ausführungsform 115. Das Verfahren der Ausführungsform 114, wobei die Alkylglykosid-Konzentration zwischen etwa 0,05 % und 0,5 % (Gew./Vol.) liegt.
Ausführungsform 116. Das Verfahren der Ausführungsform 110, wobei die Zusammensetzung ferner ein Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration umfasst.
Ausführungsform 117. Das Verfahren der Ausführungsform 116, wobei das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration ein Tensid, ein Gallensalz, ein Phospholipid, ein Alkohol, ein Enamin, ein langkettiges amphipathisches Molekül, ein kleines hydrophobes Molekül, Natrium oder ein Salicylsäurederivat, ein Glycerinester der Acetessigsäure, ein Cyclodextrin, eine mittelkettige Fettsäure, ein Chelatbildner, eine Aminosäure oder ein Salz davon, ein Enzym oder eine Kombination davon ist.
Ausführungsform 118. Das Verfahren der Ausführungsform 117, wobei das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Propylenglykol, Glycerin, Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit, Dinatrium-Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Benzalkoniumchlorid, Natriumhydroxid und Kombinationen davon.
Ausführungsform 119. Das Verfahren der Ausführungsform 116, wobei das Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration Benzalkoniumchlorid, EDTA oder eine Kombination davon ist.
Ausführungsform 120. Das Verfahren der Ausführungsform 110, wobei die Zusammensetzung eine Cmax für das Epinephrin in dem Subjekt bereitstellt, die im Vergleich zur Verabreichung ohne Alkylglykosid etwa das Zweifache oder mehr beträgt.
Ausführungsform 121. Das Verfahren der Ausführungsform 110, wobei die Zusammensetzung eine Tmax für das Epinephrin in dem Subjekt bereitstellt, die im Vergleich zur Verabreichung ohne Alkylglykosid etwa das Zweifache oder weniger beträgt.
Ausführungsform 122. Das Verfahren der Ausführungsform 110, wobei die Zusammensetzung eine Tmax für das Epinephrin von etwa 0,3 Stunden oder weniger in dem Subjekt bereitstellt.
Ausführungsform 123. Das Verfahren der Ausführungsform 110, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 2,0 bis 6,0 aufweist. Alternative Ausführungsform 123. Das Verfahren der Ausführungsform 110, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von etwa 2,0 bis 5,0 aufweist.
Definitionen
Wie hier verwendet, haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen.
Wenn Wertebereiche angegeben werden und die Angabe „von n₁ ... bis n₂“ oder „zwischen n₁ ... und n₂“ verwendet wird, wobei n₁ und n₂ die Zahlen sind, dann soll diese Angabe, sofern nicht anders festgelegt, die Zahlen selbst und den Zahlenbereich zwischen ihnen einschließen. Dieser Bereich kann ganzzahlig oder kontinuierlich zwischen den Endwerten und einschließlich der Endwerte sein. Zum Beispiel soll der Bereich „von 2 bis 6 Kohlenstoffatome“ zwei, drei, vier, fünf und sechs Kohlenstoffatome umfassen, da Kohlenstoffatome in ganzzahligen Einheiten vorliegen. Im Vergleich soll beispielsweise der Bereich „von 1 bis 3 µM (Mikromol)“ 1 µM, 3 µM und alles dazwischen umfassen, mit einer beliebigen Anzahl signifikanter Stellen (z. B. 1,255 µM, 2,1 µM, 2,9999 µM usw.).
Der Begriff „ungefähr“, wie er hier verwendet wird, soll die numerischen Werte, die er modifiziert, qualifizieren, indem er einen solchen Wert als variabel innerhalb eines Bereichs bezeichnet. Wenn kein Bereich, wie zum Beispiel eine Fehlerspanne oder eine Standardabweichung zu einem in einem Diagramm oder einer Datentabelle angegebenen Mittelwert angegeben wird, sollte der Begriff „etwa“ so verstanden werden, dass er den größeren der Bereiche bezeichnet, der den angegebenen Wert umfassen würde sowie jenen Bereich, der durch Auf- oder Abrunden auf diese Zahl ebenfalls eingeschlossen wäre, wobei signifikante Stellen berücksichtigt werden, und den Bereich, der den angegebenen Wert plus oder minus 20 % umfassen würde.
„Gewicht pro Volumen“ oder „Gew./Vol.“ bezieht sich auf die Masse eines gelösten Stoffes in Gramm geteilt durch das Volumen der gesamten Lösung in Millilitern. Typischerweise wird das Gewicht pro Volumen als Prozentsatz ausgedrückt.
Der Begriff „Absorptionsverstärker“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen funktionellen Hilfsstoff, der in Formulierungen zur Verbesserung der Absorption eines Wirkstoffs, wie zum Beispiel eines pharmakologisch aktiven Arzneimittels, enthalten ist. Dieser Begriff bezieht sich in der Regel auf ein Mittel, dessen Funktion darin besteht, die Absorption durch Verbesserung der Nasenschleimhaut-Permeation zu erhöhen, und nicht darin, die Löslichkeit zu erhöhen. Als solche werden derartige Mittel zum Beispiel als Permeations- oder Penetrationsverstärker bezeichnet. Insbesondere können die hier beschriebenen Absorptionsverstärker den parazellulären Transport (d. h. die Passage durch interzelluläre Räume und Tight Junctions), den transzellulären Transport (d. h. die passive Diffusion oder den aktiven Transport durch Zellmembranen) oder die Transzytose (d. h. die zelluläre vesikuläre Aufnahme) verbessern. Ozsoy et al., Molecules 14:3754-79, 2009.
Beispiele für Absorptionsförderer sind Alkohol, Aprotinin, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Caprinsäure, Ceramide, Cetylpyridiniumchlorid, Chitosan, Cyclodextrine, Desoxycholsäure, Decanoyl, Dimethylsulfoxid, Glycerinmonooleat, Glycofurol, Glycofurol, glykosylierte Sphingosine, Glycyrrhetinsäuren, 2-Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin, Laureth-9, Laurinsäure, Lauroylcarnitin, Natriumlaurylsulfat, Lysophosphatidylcholin, Menthol, Poloxamer 407 oder F68, Poly-L-Arginin, Polyoxyethylen-9-laurylether, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Lanolin, leichtes Mineralöl, Linolsäure, Menthol, Myristinsäure, Myristylalkohol, Ölsäure oder deren Salz, Oleylalkohol, Palmitinsäure, Polysorbat 80, Propylenglykol, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylglyceride, Pyrrolidon, Quillaia-Saponin, Salicylsäure, Natriumsalz, β-Sitosterin β-D-Glucosid, Saccharosecocoat, Taurocholsäure, Taurodeoxycholsäure, Taurodihydrofusidinsäure, Thymol, Tricaprylin, Triolein und Alkylsaccharide sowie Kombinationen davon, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dodecylmaltosid, Dodecyl-β-D-maltosid, Tetradecylmaltosid, Tetradecyl-β-D-maltosid und Saccharosedodecanoat. Alkylsaccharide (z. B. nichtionische Alkylsaccharid-Tenside wie Alkylglykoside und Saccharoseester von Fettsäuren, die aus einer aliphatischen Kohlenwasserstoffkette bestehen, die über eine Glykosid- bzw. Esterbindung an eine Zuckereinheit gekoppelt ist), Cyclodextrine (zyklische Oligosaccharide, die aus sechs oder mehr Monosaccharideinheiten mit einem zentralen Hohlraum bestehen, die mit hydrophoben Molekülen Einschlusskomplexe bilden und in erster Linie zur Erhöhung der Löslichkeit und Auflösung von Arzneimitteln und zur Verbesserung der Absorption von Arzneimitteln mit niedrigem Molekulargewicht verwendet wurden), Chitosane (lineare kationische Polysaccharide, hergestellt durch Deacetylierung von Chitin) und Gallensalze und ihre Derivate (wie zum Beispiel Natriumglycocholat, Natriumtaurocholat und Natriumtaurodihydrofusidat) gehören tendenziell zu den am besten verträglichen Absorptionsverstärkern. Siehe z. B. Aungst BJ, AAPS Journal 14(1): 10-8, 2011; und Maggio, ET, Excipients and Food Chem. 5(2): 100-12, 2014. Aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften können bestimmte Absorptionsverstärker unter bestimmten Umständen, abhängig von der Konzentration in der Formulierung und anderen Faktoren, als Konservierungsmittel und/oder kationische Tenside wirken.
Hier beschrieben sind Zusammensetzungen, die Epinephrin und mindestens einen Absorptionsverstärker und/oder ein Konservierungsmittel und/oder ein Tensid umfassen, wobei der mindestens eine Absorptionsverstärker und/oder das Konservierungsmittel und/oder das Tensid mindestens ein Alkylglykosid und/oder mindestens einen Saccharidalkylester umfasst.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Alkylsaccharid“ (hier auch als „Alkylglykosid“ bezeichnet) auf einen Typ eines Absorptionsverstärkers. Wie hier verwendet, bezieht sich ein Alkylsaccharid auf jeden Zucker, der durch eine Bindung an ein hydrophobes Alkyl gebunden ist, wie es in der Technik bekannt ist. Zu den Alkylsacchariden gehören unter anderem: Alkylsaccharide, wie zum Beispiel Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadecyl- und Octadecyl- α- oder β-D-maltosid, -glucosid oder -sucrosid; Alkylthiomaltoside, wie zum Beispiel Heptyl-, Octyl-, Dodecyl-, Tridecyl- und Tetradecyl-β-D-thiomaltosid; Alkylthioglucoside, wie zum Beispiel Heptyl- oder Octyl-1-thio- α- oder β-D-glucopyranosid; Alkylthiosucrosen; Alkylmaltotrioside; langkettige aliphatische Kohlensäureamide von Saccharose-β-aminoalkylethern; Derivate von Palatinose und Isomaltamin, die durch eine Amidbindung an eine Alkylkette gebunden sind; Derivate von Isomaltamin, die durch Harnstoff an eine Alkylkette gebunden sind; langkettige aliphatische Kohlensäureureide von Saccharose-β-aminoalkylethern; und langkettige aliphatische Kohlensäureamide von Saccharose-β-aminoalkylethern. Das hydrophobe Alkyl kann in Abhängigkeit von der gewünschten Hydrobizität und der Hydrophilität des Saccharidanteils in jeder gewünschten Größe gewählt werden. Zum Beispiel liegt ein bevorzugter Bereich von Alkylketten bei etwa 9 bis etwa 24 Kohlenstoffatomen. Ein noch stärker bevorzugter Bereich liegt bei etwa 9 bis etwa 16 oder etwa 14 Kohlenstoffatomen. Ebenso umfassen einige bevorzugte Saccharide Maltose, Saccharose und Glucose, die durch glykosidische Bindung an eine Alkylkette mit 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 oder 24 Kohlenstoffatomen gebunden sind, z. B. Nonyl-, Decyl-, Dodecyl- und Tetradecylsucrosid, -glucosid und -maltosid usw. Die Alkylkette eines Alkylsaccharids ist häufig über eine glykosidische Bindung an das Saccharid gebunden, und dementsprechend werden Alkylsaccharide häufig synonym als Alkylglykoside bezeichnet.
Jedes „geeignete“ Alkylglykosid bezeichnet ein Alkylglykosid, das die hier aufgeführten Eigenschaften erfüllt, d. h., dass das Alkylglykosid nicht toxisch und nicht ionisch ist, und dass es die Absorption einer Verbindung (z. B. Epinephrin) erhöht, wenn es mit der Verbindung über den nasalen Zufuhrweg verabreicht wird.
Wie hier verwendet, umfasst ein „Saccharid“ Monosaccharide, Oligosaccharide oder Polysaccharide in gerader Kette oder in Ringform oder eine Kombination davon zur Bildung einer Saccharidkette. Oligosaccharide sind Saccharide mit zwei oder mehr Monosaccharidresten. Das Saccharid kann zum Beispiel aus jeder derzeit kommerziell erhältlichen Saccharidart ausgewählt oder synthetisiert sein. Einige Beispiele der vielen möglichen Saccharide die verwendet werden können sind Glucose, Maltose, Maltotriose, Maltotetraose, Saccharose und Trehalose. Zu den bevorzugten Sacchariden gehören Maltose, Saccharose und Glucose.
In einigen Ausführungsformen sind hier Zusammensetzungen beschrieben, die mindestens ein Alkylglykosid und/oder einen Saccharidalkylester und Epinephrin enthalten, sowie Verfahren zur Verabreichung und Verwendung der Zusammensetzungen über den nasalen Zufuhrweg und Verfahren zur Linderung eines Erkrankungszustands in einem Subjekt durch Verabreichung solcher Zusammensetzungen.
In einigen Ausführungsformen ist hier ein Verfahren zur Verabreichung einer Zusammensetzung beschrieben, die mindestens ein Alkylglykosid und/oder einen Saccharidalkylester enthält, das/der mit Epinephrin vermischt, gemischt oder vermengt ist und einem Subjekt verabreicht oder zugeführt wird, wobei das Alkyl etwa 10 bis 24, 10 bis 20, 10 bis 16 oder 10 bis 14 Kohlenstoffatome aufweist, wobei das mindestens eine Alkylglykosid und/oder der mindestens eine Saccharidalkylester die Stabilität und Bioverfügbarkeit des therapeutischen Mittels erhöht.
In einigen Ausführungsformen weisen die in Betracht gezogenen Alkylsaccharide eine hydrophobe Alkylgruppe auf, die an ein hydrophiles Saccharid gebunden ist. Die Bindung zwischen der hydrophoben Alkylgruppe und dem hydrophilen Saccharid kann unter anderem eine glykosidische, thioglykosidische (Horton), Amid- (Carbohydrates as Organic Raw Materials, F. W. Lichtenthaler Hrsg., VCH Publishers, New York, 1991), Ureid-(Österreichisches Pat. 386,414 (1988); Chem. Abstr. 110:137536p (1989); siehe Gruber, H. und Greber, G., „Reactive Sucrose Derivatives“ in Carbohydrates as Organic Raw Materials, S. 95-116) oder Esterbindung (Sugar Esters: Preparation and Application, J. C. Colbert Hrsg., (Noyes Data Corp., New Jersey), (1974)) sein. Ferner können zu den bevorzugten Glykosiden Maltose, Saccharose und Glucose gehören, die über eine glykosidische Bindung an eine Alkylkette mit etwa 9-16 Kohlenstoffatomen gebunden sind, z. B. Nonyl-, Decyl-, Dodecyl- und Tetradecylsucrosid, -glucosid und -maltosid. Diese Zusammensetzungen sind amphipathisch und nicht toxisch, da sie zu einem Alkohol und einem Oligosaccharid abgebaut werden.
Die oben genannten Beispiele veranschaulichen die in Betracht gezogenen Arten von Glykosiden, aber die Liste ist nicht erschöpfend. Bei der Auswahl eines Alkylsaccharids werden auch Derivate der oben genannten Verbindungen in Betracht gezogen, die die hier beschriebenen Kriterien erfüllen.
In einigen Ausführungsformen dienen die in Betracht gezogenen Mittel zur Verbesserung der Membranpenetration als antibakterielle Mittel. Ein Mittel ist ein „antibakterielles“ Mittel oder eine „antibakterielle“ Substanz, wenn das Mittel oder sein Äquivalent Bakterien vernichtet oder das Bakterienwachstum oder die Bakterienvermehrung unterdrückt.
Der Begriff „Wirkstoff“ oder „pharmazeutisch aktive Verbindung“ wird im Zusammenhang mit einer „Formulierung“ definiert und soll einen Bestandteil einer pharmazeutischen Formulierung bezeichnen, der die primäre pharmakologische Wirkung bereitstellt, im Gegensatz zu einem „inaktiven Bestandteil“, der allgemein als nicht pharmazeutisch nützlich anerkannt werden würde.
Der Begriff „Betätigung“, wie er hier zum Beispiel verwendet wird, bezieht sich auf den Betrieb der Vorrichtung, sodass die pharmazeutische Formulierung aus ihr abgegeben wird.
Der Begriff „antimikrobielles Konservierungsmittel“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff mit antimikrobiellen Eigenschaften, der einer pharmazeutischen Formulierung zugesetzt wird, um die mikrobiologische Stabilität zu erhalten. Antimikrobielle Konservierungsmittel umfassen unter anderem antibakterielle Mittel, antimykotische Mittel, Antioxidantien und Konservierungsmittel.
Der Begriff „AUC“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve des Arzneimittels im Plasma. Der Begriff „AUC_0-t“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve des Arzneimittels im Plasma von t = 0 bis zur letzten gemessenen oder messbaren Konzentration. Der Begriff „AUC_0-∞“ oder äquivalent „AUC_0-inf“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve des Arzneimittels im Plasma, die bis ins Unendliche (∞) extrapoliert wird.
Der Begriff „Benzalkoniumchlorid“ („BZK“), wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Mitglied der Klasse der quaternären Ammoniumverbindungen mit der folgenden Struktur:
wobei n eine ganze Zahl ist. Benzalkoniumchlorid ist eine Mischung aus Alkylbenzyldimethylammoniumchloriden, wobei eine Mischung aus mehr als einem n verwendet wird. In bestimmten Ausführungsformen ist n 8, 10, 12, 14, 16 oder 18. In anderen Ausführungsformen ist n 10, 12 oder 14. In einigen Ausführungsformen überwiegt eine Mischung von n = 10, 12 und/oder 14. In einigen Ausführungsformen überwiegt eine Mischung von n = 10, 12, 14 und/oder 16. In einigen Ausführungsformen wirkt Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel (auch in geringen Mengen), Antiseptikum, Desinfektionsmittel, Lösungs- und Netzmittel und/oder als kationisches Tensid. In einigen Fällen bezieht sich Benzalkoniumchlorid auf eine Art von Absorptionsverstärker.
Der Begriff „Bioverfügbarkeit (F)“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf den Anteil einer Arzneimitteldosis, der von seinem Verabreichungsort absorbiert wird und in unveränderter Form in den systemischen Kreislauf gelangt. Der Begriff „absolute Bioverfügbarkeit“ wird verwendet, wenn der Anteil des absorbierten Arzneimittels mit seiner IV-Bioverfügbarkeit in Beziehung gesetzt wird. Sie kann mit der folgenden Formel berechnet werden: $F = \frac{A U C_{e x t r a v a s k u l \ddot{a} r}}{A U C_{i n t r a v e n \ddot{o} s}} \times \frac{D o s i s_{i n t r a v e n \ddot{o} s}}{D o s i s_{e x t r a v a s k u l \ddot{a} r}}$
Der Begriff „relative Bioverfügbarkeit (F_re1)“ wird verwendet, um zwei verschiedene extravaskuläre Verabreichungswege von Arzneimitteln zu vergleichen, und kann mit der folgenden Formel berechnet werden: $F_{r e l} = \frac{A U C_{e x t r a v a s k u l \ddot{a} r 1}}{A U C_{e x t r a v a s k u l \ddot{a} r 2}} \times \frac{D o s i s_{e x t r a v a s k u l \ddot{a} r 2}}{D o s i s_{e x t r a v a s k u l \ddot{a} r 1}}$
Der Begriff „Clearance (CL)“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Geschwindigkeit, mit der ein Arzneimittel eliminiert wird, geteilt durch seine Plasmakonzentration, was ein Plasmavolumen ergibt, aus dem das Arzneimittel pro Zeiteinheit vollständig entfernt wird. CL ist gleich der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (λ) multipliziert mit dem Verteilungsvolumen (V_d), wobei „V_d“ das Flüssigkeitsvolumen ist, das erforderlich wäre, um die im Körper vorhandene Arzneimittelmenge in der gleichen Konzentration wie im Plasma zu enthalten. Der Begriff „scheinbare Clearance (CL/F)“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Clearance, die die Bioverfügbarkeit des Medikaments nicht berücksichtigt. Sie ist das Verhältnis der Dosis zur AUC.
Der Begriff „C_max“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die maximal beobachtete Plasmakonzentration.
Der Begriff „Variationskoeffizient (CV)“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf das Verhältnis der Standardabweichung der Probe zum Mittelwert der Probe. Er wird oft als Prozentsatz ausgedrückt.
Der Begriff „Konfidenzintervall“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Wertebereich, der den wahren Mittelwert eines Parameters in einem bestimmten Prozentsatz der Male einschließt.
Der Begriff „Vorrichtung“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Gerät, das in der Lage ist, ein Arzneimittel an Patienten abzugeben, die es benötigen.
Der Begriff „Zufuhrzeit“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Zeitspanne, die zwischen der Feststellung eines medizinischen Fachpersonals oder einer ungeschulten Person vergeht, dass eine Person eine nasale Zufuhr von Epinephrin benötigt, und dem Abschluss der Zufuhr.
Der Begriff „Erkrankung“, wie er hier verwendet wird, soll im Allgemeinen synonym und austauschbar mit den Begriffen „Störung“, „Syndrom“ und „Zustand“ (wie in medizinischer Zustand) verwendet werden, wobei alle einen abnormalen Zustand des menschlichen oder tierischen Körpers oder eines seiner Teile widerspiegeln, der die normale Funktionsfähigkeit beeinträchtigt, der sich typischerweise durch unterscheidbare Zeichen und Symptome manifestiert und dazu führt, dass der Mensch oder das Tier eine verminderte Lebensdauer oder -qualität hat.
Wie hier verwendet, wird die „aus der Vorrichtung abgegebene Dosis“ in Zusammenhang mit einem Nasenspray typischerweise durch den Gewichtsunterschied einer Vorrichtung vor und nach der Betätigung zur Abgabe einer Dosis der darin enthaltenen Formulierung gemessen. Das Volumen der flüssigen Formulierung und das Gewicht der darin enthaltenen Wirkstoffeinheit in Milligramm können durch übliche Berechnungen bestimmt werden.
Der Begriff „Eliminationsgeschwindungkeitskonstante (λ)“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Teilgeschwindigkeit der Arzneimittelentfernung aus dem Körper. Diese Geschwindigkeit ist in der Kinetik erster Ordnung konstant und unabhängig von der Arzneimittelkonzentration im Körper. λ ist die Steigung der Plasmakonzentrations-Zeit-Linie (auf einer logarithmischen y-Skala). Der Begriff „λ_z“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante der terminalen Phase, wobei die „terminale Phase“ der Konzentrations-Zeit-Kurve des Arzneimittels im Plasma eine gerade Linie ist, wenn sie in einem halblogarithmischen Graphen aufgetragen wird. Die terminale Phase wird oft als „Eliminierungsphase“ bezeichnet, weil der primäre Mechanismus für die Abnahme der Arzneimittelkonzentration während der terminalen Phase die Eliminierung des Arzneimittels aus dem Körper ist. Das unterscheidende Charakteristikum der terminalen Eliminationsphase ist, dass der relative Anteil des Arzneimittels im Plasma und in den peripheren Verteilungsvolumina konstant bleibt. Während dieser „terminalen Phase“ kehrt der Wirkstoff aus den schnellen und langsamen Verteilungsvolumina in das Plasma zurück und wird durch Metabolismus oder renale Ausscheidung dauerhaft aus dem Plasma entfernt.
Der hier verwendete Begriff „gleich“ bedeutet im Wesentlichen gleich wie (d. h. vernachlässigbar anders als) in Quantität, Menge, Wert, Grad oder Größe. Der Begriff „gleich“ kann in bestimmten Ausführungsformen „bioäquivalent“ einschließen, aber die Begriffe sind nicht deckungsgleich.
Der Begriff „bioäquivalent“, wie er hier verwendet wird, beschreibt die Beziehung zwischen einer Referenz und einem mutmaßlichen Äquivalent oder einem alternativen Arzneimittel und meint gemäß 21 C.F.R. § 320.1, dass es keinen signifikanten Unterschied in der Rate und dem Ausmaß gibt, in dem der aktive Inhaltsstoff oder die aktive Einheit in pharmazeutischen Äquivalenten oder pharmazeutischen Alternativen am Ort der Arzneimittelwirkung verfügbar wird, wenn er in einer angemessen gestalteten Studie unter ähnlichen Bedingungen in der gleichen molaren Dosis verabreicht wird. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Absorption können aus der Cmax bzw. der AUC bestimmt bzw. von diesen abgeleitet werden. In bestimmten Ausführungsformen können statistische Kriterien verwendet werden, z. B. zwischen 80 % und 125 % eines Referenzwertes oder 90 % CI.
Der hier verwendete Begriff „molares Äquivalent“ bezieht sich auf eine Menge an Epinephrin, die äquimolar zu einer bestimmten Menge an Säure ist.
Der Begriff „Hilfsstoff“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine natürliche oder synthetische Substanz, die zusammen mit dem Wirkstoff eines Medikaments formuliert wird. Ein Hilfsstoff ist aus einer Vielzahl von Gründen in einer Formulierung enthalten, wie zum Beispiel, aber nicht nur, zur Langzeitstabilisierung, zum Auffüllen fester Formulierungen oder um dem Wirkstoff in der endgültigen Darreichungsform eine therapeutische Verbesserung zu verleihen, wie zum Beispiel die Erleichterung der Arzneimittelabsorption, die Verringerung der Viskosität oder die Verbesserung der Löslichkeit.
Der Begriff „gefüllt“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung zwischen einer Vorrichtung und einer pharmazeutischen Formulierung, zum Beispiel wenn eine hier beschriebene pharmazeutische Formulierung, die eine therapeutisch wirksame Menge an Epinephrin umfasst, in einem Reservoir vorhanden ist, das einen Teil einer hier beschriebenen Vorrichtung bildet.
Der Begriff „Formulierung“, mit oder ohne den Modifikator „pharmazeutisch“, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die mindestens einen physiologisch aktiven Bestandteil (z. B. ein Arzneimittel) umfasst; einschließlich, aber nicht beschränkt auf Salze, Solvate und Hydrate von Epinephrin und verwandte Verbindungen, die hierin beschrieben sind, wobei die Formulierung für ein spezifiziertes, wirksames Ergebnis bei einem Säugetier (zum Beispiel, ohne Einschränkung, bei einem Menschen) verwendet werden kann.
Der Begriff „pharmazeutische Formulierung“, wie er hier allein oder in Kombination verwendet wird, bezieht sich auf eine Formulierung, die zur Behandlung (oder in bestimmten Ausführungsformen zur Prävention) einer Erkrankung in einem Subjekt geeignet ist.
Der Begriff „Hydrat“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf das hier beschriebene Epinephrin oder ein Salz davon, das zusätzlich eine stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Menge an Wasser enthält, welches durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebunden ist.
Der Begriff „eine Behandlung benötigen“ und der Begriff „diesen/diese/dieses benötigen“ im Zusammenhang mit der Behandlung werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Beurteilung einer Pflegeperson (z. B. Arzt, Krankenschwester, Krankenpfleger), dass ein Patient von einer Behandlung profitieren wird.
Wie hier verwendet, wird eine „intramuskuläre (IM) Injektion“ von Epinephrin typischerweise über ein IM-Epinephrin verabreicht, das per Autoinjektor in den Oberschenkel, z. B. in den Muskel Vestus lateralis, eingebracht wird (hier als „optimale Dosierungsbedingungen in den Oberschenkel“ bezeichnet). Als solches sollte beim Vergleich der pharmakokinetischen Parameter, die durch eine IM-Epinephrin-Injektion erhalten werden, mit denen, die durch eine IN-Epinephrin-Verabreichung erhalten werden, angenommen werden, dass der Vergleich so erfolgt, als ob die IM-Injektion in den Oberschenkel erfolgt, was das optimale Dosierungsverfahren für Epinephrin ist. In einer Ausführungsform wird die IM-Epinephrin-Injektion mit dem EpiPen® Autoinjektor vorgenommen (0,3 mg/0,3 mL Epinephrin-Injektion, USP, vorgefüllter Autoinjektor; Mylan Specialty L.P.).
Wie hier verwendet, wird eine „subkutane (SQ) Injektion“ von Epinephrin in der Regel durch Injektion in die subkutane Schicht der Deltamuskelregion des Oberarms verabreicht. Simons et al. Epinephrin absorption in adults: Intramuscular versus subcutaneous injection. JAllergy. Clin. Immunol. 2001;108:871-3.
Wie hier verwendet, sind zwei Ausführungsformen „sich gegenseitig ausschließend“, wenn die eine als etwas definiert wird, das sich von der anderen unterscheidet. Zum Beispiel schließen sich eine Ausführungsform, bei der die Konzentration von Epinephrin auf 5 mg/mL festgelegt ist und eine Ausführungsform, bei der die Menge an Epinephrin auf 10 mg/mL festgelegt ist, gegenseitig aus. Eine Ausführungsform, bei der die Menge an Epinephrin auf 5 mg/ml spezifiziert ist und eine Ausführungsform, bei der weniger als etwa 10 % der pharmazeutischen Formulierung die Nasenhöhle durch Ablaufen in den Nasenrachenraum oder nach außen verlässt, schließen sich jedoch nicht gegenseitig aus.
Der Begriff „pharmazeutisch annehmbar“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Bestandteil einer Formulierung, oft als Träger oder Hilfsstoff bezeichnet, der mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist und für den Empfänger der Formulierung nicht übermäßig schädlich ist.
Der Begriff „bereits vorbereitet“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Vorrichtung, wie zum Beispiel einen Nasenspray, die eine Formulierung bei der ersten Betätigung der Spraypumpe an einen Patienten abgeben kann, der diese benötigt, d. h. ohne die Notwendigkeit, die Pumpe vor der Dosierung vorzubereiten, zum Beispiel durch ein- oder mehrmaliges Betätigen der Pumpe, bis ein Spray austritt.
Der Begriff „liegend“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Patienten, der mit dem Gesicht nach unten liegt.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „Schutzverpackung“ auf eine Umverpackung.
Der Begriff „Solvat“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf das hier beschriebene Epinephrin oder ein Salz davon, das ferner eine stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Menge eines Lösungsmittels enthält, das durch nicht-kovalente intermolekulare Kräfte gebunden ist. Bevorzugte Lösungsmittel sind flüchtig, nicht toxisch und/oder für die Verabreichung an Menschen in Spurenmengen akzeptabel.
Der Begriff „lagerstabil“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Formulierung, in der mindestens etwa 90 % bis 115 % des Wirkstoffs innerhalb akzeptabler regulatorischer Spezifikationen verbleiben, nachdem die Formulierung bei einer bestimmten Temperatur und Feuchtigkeit für eine bestimmte Zeit gelagert wurde, zum Beispiel für mindestens 12 Monate bei 25 °C und 60 % relativer Feuchtigkeit und etwa sechs Monate bei etwa 40 °C und etwa 75 % relativer Feuchtigkeit.
Der Begriff „Subjekt“, wie er hier verwendet wird, soll synonym mit „Patient“ sein und bezieht sich auf jedes Säugetier (vorzugsweise auf den Menschen), das an einem Zustand leidet, der wahrscheinlich von einer Behandlung mit einer therapeutisch wirksamen Menge Epinephrin profitiert, z. B. ein Subjekt, das eine Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) wie zum Beispiel Anaphylaxie erleidet.
Der Begriff „Rückenlage“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Patienten, der mit dem Gesicht nach oben liegt.
Der Begriff „Nasenloch“, wie er hier verwendet wird, ist gleichbedeutend mit „Naris“.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge“ oder „therapeutisch wirksame Dosis“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Menge oder Dosis eines Wirkstoffs oder pharmazeutischen Mittels, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebe, einem System oder einem Individuum hervorruft, die von einem Forscher, Gesundheitsdienstleister oder einer Person angestrebt wird. Eine therapeutisch wirksame Menge kann, muss aber nicht notwendigerweise, ein, mehrere oder alle Symptome einer behandelten Erkrankung, Störung oder eines behandelten Zustands beseitigen. Eine therapeutisch wirksame Menge kann auch das Fortschreiten der Erkrankung oder das Auftreten weiterer Symptome verhindern.
Der Begriff „t_1/2“ oder „Halbwertszeit“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Zeitspanne, die erforderlich ist, bis die Hälfte eines Arzneimittels oder eines anderen interessierenden Analyten (zum Beispiel eines adrenergen Rezeptor-Agonisten) aus dem Körper eliminiert ist, oder auf die Zeit, die erforderlich ist, bis eine Arzneimittelkonzentration um die Hälfte zurückgeht.
Der Begriff „Tonizitätsmittel“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Verbindung, die die Osmolalität einer Formulierung modifiziert, um sie zum Beispiel isotonisch zu machen. Zu den Tonizitätsmitteln gehören Dextrose, Laktose, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Sorbit, Saccharose, Mannit, Trehalose, Raffinose, Polyethylenglykol, Hydroxyethylstärke, Glycin und dergleichen. In einigen Ausführungsformen enthalten die hier vorgesehenen Formulierungen ein oder mehrere Tonizitätsmittel, ausgewählt aus Dextrose, Glycerin, Mannit, Kaliumchlorid und Natriumchlorid. In einigen Ausführungsformen enthalten die hier vorgesehenen Formulierungen Natriumchlorid als Tonizitätsmittel.
Der Begriff „Tomographie“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein Verfahren der Bildgebung in Abschnitten. Die Bilder können einzeln, als Serie von zweidimensionalen Schnitten oder zusammen als computergenerierte dreidimensionale Darstellung betrachtet werden.
Der Begriff „T_max“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Zeit von der Verabreichung eines Arzneimittels oder eines anderen Analyten bis zum Erreichen der maximalen Arzneimittelkonzentration im Plasma (C_max).
Epinephrin
Der Begriff „Epinephrin“, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die unten gezeigte Verbindung (R)-4-(1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl)benzol-1,2-diol, auch als Adrenalin bekannt, die folgende Struktur, elementaren Aufbau, Molekulargewicht und CAS-Registriernummer hat:
Der Begriff schließt jeden Metaboliten, jedes Salz, jeden Ester, jedes Hydrat, jedes Anhydrid, jedes Solvat, jedes Isomer, jedes Isotop, jedes Enantiomer, jede freie Säureform, jede freie Basenform, jede kristalline Form, jede co-kristalline Form, Komplexe, jede amorphe Form, jede Prodrug-Form (einschließlich Ester-Prodrug-Form), jedes Racemat, jeden Polymorph, jedes Chelat, jedes Isomer, jedes Tautomer oder jede optisch aktive Form davon oder jede Mischung aus zwei oder mehreren der vorgenannten Formen ein.
Es werden Arzneimittelprodukte bereitgestellt, die für die nasale Verabreichung von Epinephrin geeignet sind, einschließlich Formulierungen und Vorrichtungen. Epinephrin wirkt durch Bindung an eine Vielzahl von adrenergen Rezeptoren. Epinephrin ist ein nichtselektiver Agonist aller adrenergenen Rezeptoren, einschließlich der Hauptsubtypen α1, α2, β1, β2 und β3. Seine Wirkung variiert je nach Gewebetyp und Gewebeexpression der adrenergen Rezeptoren. Zum Beispiel verursacht ein hoher Epinephrinspiegel eine Entspannung der glatten Muskulatur in den Atemwegen, verursacht jedoch eine Kontraktion der glatten Muskulatur, die die meisten Arteriolen auskleidet.
Bereitgestellt werden Formulierungen, Vorrichtungen, die für die nasale Verabreichung einer Formulierung an einen Patienten geeignet sind, Kits, die die vorgenannten Bestandteile enthalten, und Verfahren zur Verwendung derselben bei der Behandlung, wobei jedes eine therapeutisch wirksame Menge Epinephrin umfasst.
Epinephrin kann in den hier verabreichten Formulierungen in Konzentrationen zwischen 1 mg/mL und 40 mg/mL enthalten sein, zum Beispiel in Konzentrationen von etwa 5 mg/mL, etwa 10 mg/mL oder etwa 20 mg/mL.
Epinephrin kann in den hier verabreichten Formulierungen in Dosen zwischen 0,1 mg und 4 mg enthalten sein, zum Beispiel in Dosen von etwa 0,5 mg, etwa 1,0 mg oder etwa 2,0 mg. Diese Dosen können auf der Grundlage des Molekulargewichts eines Gegenions skaliert werden, wenn zur Herstellung der Formulierung ein Salz verwendet wird.
Epinephrin kann gegebenenfalls als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze, die aus pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Säuren einschließlich anorganischer und organischer Säuren hergestellt werden. Zu den repräsentativen Säuren gehören unter anderem Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, Ethensulfonsäure, Dichloressigsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hippursäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Pamoinsäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, wie zum Beispiel die in Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977) aufgeführten pharmazeutisch akzeptablen Salze. Die Säureadditionssalze können als direkte Produkte der Verbindungssynthese erhalten werden. Alternativ kann die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, das die entsprechende Säure enthält, und das Salz kann durch Verdampfen des Lösungsmittels oder anderweitige Trennung von Salz und Lösungsmittel isoliert werden. Aufgrund der wahrgenommenen Unlöslichkeit der Epinephrinbase sind fertige Darreichungsformen von Epinephrin, die im Gesundheitswesen verwendet werden (Lösungen, Aerosole usw.), in der Regel Salze, z. B. Hydrochlorid-, Bitartrat- oder Boratsalze. In bestimmten Ausführungsformen umfassen die hier vorgeschlagenen Formulierungen eine Salzform von Epinephrin, nämlich Epinephrinacetat, Epinephrinhydrochlorid, Epinephrintartrat, Epinephrinbitartrat, Epinephrinhydrogentartrat oder Epinephrinborat.
Dementsprechend werden hier pharmazeutische Formulierungen zur intranasalen Verabreichung bereitgestellt, die Epinephrin umfassen. In bestimmten Ausführungsformen ist die Formulierung eine wässrige Lösung. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung pro Dosis zwischen etwa 25 und etwa 250 µL der wässrigen Lösung. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung pro Dosis zwischen etwa 50 und etwa 250 µL der wässrigen Lösung. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung pro Dosis zwischen etwa 50 und etwa 200 µL der wässrigen Lösung. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung pro Dosis nicht mehr als etwa 140 µL. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung pro Dosis nicht mehr als etwa 100 µL. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung pro Dosis etwa 100 µL. Die Formulierung kann pro Dosis etwa 25 µL, etwa 50 µL, etwa 75 µL, etwa 100 µL, etwa 125 µL, etwa 150 µL, etwa 175 µL, etwa 200 µL oder etwa 250 µL der wässrigen Lösung umfassen.
Die hier beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen zur intranasalen Verabreichung, die Epinephrin umfassen, umgehen die potentielle metabolische Umwandlung im Gastrointestinaltrakt und den hepatischen First-Pass-Metabolismus und erreichen den systemischen Kreislauf in einer pharmakologisch aktiven Form. Epinephrin wird nach oraler Verabreichung durch die Katechol-O-Methyltransferase im Gastrointestinaltrakt und durch die Monoaminoxidase im Gastrointestinaltrakt und in der Leber weitestgehend metabolisiert. Die Vermeidung einer First-Pass-Clearance stellt sicher, dass mehr von dem verabreichten Epinephrin zur Behandlung der Anaphylaxie zur Verfügung steht. Durch die Vermeidung der First-Pass-Clearance in der Leber wird die Bioverfügbarkeit des Epinephrinspiegels erhöht.
Formulierungen
Ebenfalls bereitgestellt werden pharmazeutische Formulierungen, die Epinephrin umfassen. Bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Offenbarung umfassen ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung, umfassend das Mischen von Epinephrin und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Pharmazeutische Formulierungen werden unter Verwendung der hier beschriebenen Vorrichtungen direkt in die Nasenhöhle appliziert. Im Falle eines Sprays kann dies zum Beispiel durch eine Dosier-Zerstäubungsspraypumpe erreicht werden, z. B. eine einfach-, zweifachdosierende oder mehrmals verwendbare Sprühvorrichtung, mit oder ohne Treibgas.
Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, zum Beispiel Wasser oder Wasser-Ethanol- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Typischerweise ist die Formulierung eine wässrige flüssige Lösung. Zusätzliche Inhaltsstoffe in flüssigen Zubereitungen können Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Tonizitätsmittel, Absorptionsverstärker, Mittel zur Einstellung des pH-Werts, Antioxidantien, Puffer, Süßstoffe / Aromastoffe / Maskierungsmittel und gegebenenfalls andere Inhaltsstoffe umfassen. Inhaltsstoffe in flüssigen Zubereitungen können verschiedene Funktionen erfüllen. Die Funktion(en) eines bestimmten Inhaltsstoffes hängt/hängen von einer Reihe von Faktoren ab, unter anderem von der Anwesenheit oder Abwesenheit anderer Inhaltsstoffe, der Konzentration(en) und anderen Faktoren.
Zu den Konservierungsmitteln gehören: Benzalkoniumchlorid, Methylparaben, Natriumbenzoat, Benzoesäure, Phenylethylalkohol und dergleichen sowie Mischungen davon. Aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften können bestimmte Konservierungsstoffe unter bestimmten Umständen, abhängig von der Konzentration in der Formulierung und anderen Faktoren, als Tenside und/oder Absorptionsverstärker wirken.
Zu den anderen Konservierungsmitteln gehören: Alkohol, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzoesäure, Benzylalkohol, Borsäure, Bronopol, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), Butylenglykol, Butylparaben, Calciumacetat, Calciumchlorid, Calciumlactat, Kohlendioxid, Bentonit, Cetrimid, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorhexidin, Chlorbutanol, Chlorkresol, Chlorxylenol, Citronensäure-Monohydrat, Kresol, Dimethylether, Ethylparaben, Glycerin, Hexetidin, Imidharnstoff, Magnesiumtrisilikat, Isopropylalkohol, Milchsäure, Methylparaben, Monothioglycerin, Parabene (Methyl-, Ethyl- und Propyl-), Pententinsäure, Phenol, Phenoxyethanol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilberborat, Phenylquecksilbernitrat, Kaliumbenzoat, Kaliummetabisulfit, Kaliumsorbat, Propionsäure, Propylgallat, Propylenglykol, Propylparaben, Propylparaben-Natrium, Natriumacetat, Natriumbenzoat, Natriumborat, Natriumlactat, Natriummetabisulfit, Natriumpropionat, Natriumsulfit, Sorbinsäure, Sulfobutylether-cyclodextrin, Schwefeldioxid, Edetinsäure, Thimerosal und Xylit.
In einigen Ausführungsformen umfassen Konservierungsmittel unter anderem antibakterielle Mittel, antimykotische Mittel und Antioxidantien.
Zu den antibakteriellen Mitteln gehören unter anderem Chlorkresol, Diazolidinylharnstoff, Dimethylsulfoxid, Eisessig, Imidharnstoff, Iod/Edetinsäure, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilberborat, Phenylquecksilberhydroxid, Kaliumsorbat, Natriumhydroxid, Sorbinsäure, Thymol, Antiseptika und Desinfektionsmittel.
Zu den antimykotischen Mitteln gehören unter anderem Benzoesäure, Butylenglykol, Butylparaben, Chlorkresol, Kokosnussöl, Dimethylsulfoxid, Ethylparaben, Eisessig, Imidharnstoff, Methylparabene, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilberborat, Phenylquecksilberhydroxid, Kaliumsorbat, Propylparaben, Natriumpropionat, Natriumthiosulfat, Thymol und Vanillin.
Zu den Tensiden gehören unter anderem: Polysorbat 80 NF, Polyoxyethylen 20 Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen (4) Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen 20 Sorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylen 20 Sorbitanmonostearat, Polyoxyethylen (4) Sorbitanmonostearat, Polyoxyethylen 20 Sorbitantristearat, Polyoxyethylen (5) Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylen 20 Sorbitantrioleat, Polyoxyethylen 20 Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantrilaurat, Sorbitantrioleat, Sorbitantristearat und dergleichen sowie Mischungen davon. Aufgrund ihrer chemischen Eigenschaften können bestimmte Tenside unter bestimmten Umständen, abhängig von der Konzentration in der Formulierung und anderen Faktoren, als Konservierungsmittel und/oder Absorptionsverstärker wirken.
Zu den Tensiden gehören unter anderem: kationische, anionische, nichtionische und zwitterionische Tenside.
Zu den Tensiden gehören auch: anionische Tenside (z. B. Carboxylate, Sulfonate, Petroleumsulfonate, Alkylbenzolsulfonate, Naphthalinsulfonate, Olefinsulfonate, Alkylsulfate, Sulfate, sulfatierte natürliche Öle und Fette, sulfatierte Ester, sulfatierte Alkanolamide, Alkylphenole, ethoxyliert und sulfatiert), nichtionische Tenside (z. B. ethoxylierter aliphatischer Alkohol, Polyoxyethylen-Tenside, Carbonsäureester, Polyethylenglykolester, Anhydrosorbitolester und seine ethoxylierten Derivate, Glykolester von Fettsäuren, Carbonsäureamide, Monoalkanolamin-Kondensate, Polyoxyethylen-Fettsäureamide), kationische Tenside (z. B. quaternäre Ammoniumsalze, Amine mit Amidbindungen, Polyoxyethylenalkyl- und alicyclische Amine, 4.n,n,n',n'-Tetrakis-substituierte Ethylendiamine, 2-Alkyl-1-hydroxethyl-2-imidazoline), amphotere Tenside (amphotere Tenside enthalten an ihrer Oberfläche sowohl eine saure als auch eine basische hydrophile Einheit, z.B, n-Coco-3-Aminopropionsäure/Natriumsalz, n-Talg-3-Iminodipropionat, Dinatriumsalz, n-Carboxymethyl-n-Dimethyl-n-9-Octadecenylammoniumhydroxid, n-Cocoamidethyl-n-Hydroxyethylglycin, Natriumsalz, usw.).
Zu den Antioxidationsmitteln gehören unter anderem Tocopherol, Arachidonsäure, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Benzethoniumchlorid, Benzethoniumbromid, Benzalkoniumchlorid, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Caprinsäure, Capronsäure, Kohlendioxid, Cetylpyridiumchlorid, Chelatbildner, Chitosanderivate, Citronensäure-Monohydrat, Dodecyldimethylaminopropionat, Önanthsäure, Erythorbinsäure, Ethyloleat, Fumarsäure, Glycerinoleat, Glycerinmonostearat, Laurinsäure, Limonen, Linolensäure, Lysin, Äpfelsäure, Menthol, Methionin, Monothioglycerin, Myristinsäure, Ölsäure oder Salze davon, Palmitinsäure, Pelargonsäure, Pfefferminzöl, Phosphorsäure, Polysorbate, Kaliummetabisulfit, Propionsäure, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumbisulfit, Natriumcaprat, Natriumdesoxycholat, Natriumdesoxyglycolat, Natriumformaldehydsulfoxylat, Natriumglycocholat, Natriumhydroxybenzoyalaminocaprylat, Natriumlaurylsulfat, Natriummetabisulfit, Natriumsulfit, Natriumtaurocholat, Natriumthiosulfat, Stearinsäure, Schwefeldioxid und eine Kombination davon.
Zu den Puffern gehören unter anderem Phosphatpuffer, Acetatpuffer und Citratpuffer.
In einigen Ausführungsformen umfasst die Nasenspray-Formulierung ein Puffermittel. Zu den Puffermitteln gehören unter anderem Adipinsäure, Borsäure, Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumlactat, dreibasisches Calciumphosphat, Citronensäure-Monohydrat, dibasisches Natriumphosphat, Diethanolamin, Glycin, Maleinsäure, Äpfelsäure, Methionin, einbasisches Natriumphosphat, Monoethanolamin, Mononatriumglutamat, Phosphorsäure, Kaliumcitrat, Natriumacetat, Natriumbicarbonat, Natriumborat, Natriumcarbonat, Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumhydroxid, Natriumlactat und Triethanolamin.
Zu den Isotonizitätsmitteln gehören Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Sorbit, Saccharose, Dextrose, Lactose, Mannit, Trehalose, Raffinose, Polyethylenglykol, Hydroxyethylstärke, Glycerin, Glycin und dergleichen sowie Mischungen davon. In bestimmten Ausführungsformen wird das Isotonizitätsmittel aus Dextrose, Glycerin, Mannit, Kaliumchlorid und Natriumchlorid ausgewählt. In bestimmten Ausführungsformen ist das Isotonizitätsmittel Natriumchlorid. In bestimmten Ausführungsformen enthalten die hier geoffenbarten Formulierungen Natriumchlorid in einer Menge, die ausreicht, damit die fertige Zusammensetzung eine nasal akzeptable Osmolalität aufweist, vorzugsweise 240-350 mOsm/kg. In bestimmten Ausführungsformen enthalten die Formulierungen 0,3-1,9 % Natriumchlorid.
Zu den Süßungsmitteln/Aromastoffen/Maskierungsmitteln gehören unter anderem Saccharose, Dextrose, Lactose, Sucralose, Acesulfam-K, Aspartam, Saccharin, Natriumsaccharin, Citronensäure, Asparaginsäure, Eukalyptol, Mannit, Glycerin, Xylit, Menthol, Glycyrrhizinsäure, Zimtöl, Wintergrünöl, Pfefferminzöl, Kleeöl, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptus, Vanille, Zitrusöl wie Zitronenöl, Orangenöl, Trauben- und Grapefruitöl, Fruchtessenzen wie Apfel, Pfirsich, Birne, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose usw. und Kombinationen davon. In einigen Ausführungsformen enthalten die Formulierungen von etwa 0,0001 Prozent bis etwa 1 Prozent eines Süßstoffs / Aromastoffs / Maskierungsmittels und können in geringeren oder höheren Mengen als ein Faktor von einer oder mehreren der folgenden Eigenschaften enthalten sein: Stärke der Wirkung auf den Geschmack, Löslichkeit des Aromastoffs, Wirkungen des Aromastoffs auf die Löslichkeit oder andere physikochemische oder pharmakokinetische Eigenschaften anderer Formulierungskomponenten oder andere Faktoren.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung zusätzlich ein Isotonizitätsmittel. Die intranasale Formulierung kann zwischen etwa 0,2 % (Gew./Vol.) und etwa 1,2 % (Gew./Vol.) Isotonizitätsmittel umfassen, zum Beispiel etwa 0,2% (Gew./Vol.), etwa 0,3 % (Gew./Vol.), etwa 0,4 % (Gew./Vol.), etwa 0,5 % (Gew./Vol.), etwa 0,6 % (Gew./Vol.), etwa 0,7 % (Gew./Vol.), etwa 0,8 % (Gew./Vol.), etwa 0,9 % (Gew./Vol.), etwa 1,0 % (Gew./Vol.), etwa 1,1 % (Gew./Vol.) oder etwa 1,2 % (Gew./Vol.). Die intranasale Formulierung kann mehr als etwa 0,1 % (Gew./Vol.) Isotonizitätsmittel umfassen. Die intranasale Formulierung kann weniger als etwa 1,2 % (Gew./Vol.) Isotonizitätsmittel umfassen. In anderen Ausführungsformen kann die intranasale Formulierung zwischen etwa 0,2 % (Gew./Vol.) und etwa 1,9 % (Gew./Vol.) Isotonizitätsmittel umfassen, zum Beispiel etwa 0,2 % (Gew./Vol.), etwa 0,3 % (Gew./Vol.), etwa 0,4 % (Gew./Vol.), etwa 0,5 % (Gew./Vol.), etwa 0,6 % (Gew./Vol.), etwa 0,7 % (Gew./Vol.), etwa 0,8 % (Gew./Vol.), etwa 0,9 % (Gew./Vol.), etwa 1,0 % (Gew./Vol.), etwa 1,1 % (Gew./Vol.), etwa 1,2 % (Gew./Vol.), etwa 1,3 % (Gew./Vol.), etwa 1,4 % (Gew./Vol.), etwa 1,5 % (Gew./Vol.), etwa 1,6 % (Gew./Vol.), etwa 1,7 % (Gew./Vol.), etwa 1,8 % (Gew./Vol.) oder etwa 1,9 % (Gew./Vol.). Die intranasale Formulierung kann weniger als etwa 1,9 % (Gew./Vol.) Isotonizitätsmittel umfassen.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Formulierung zusätzlich einen Absorptionsverstärker. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Absorptionsverstärker. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Absorptionsverstärker. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 0,1% (Gew./Vol.) bis etwa 0,5 % (Gew./Vol.) Absorptionsverstärker. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung etwa 0,25 % (Gew./Vol.) Absorptionsverstärker. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung etwa 0,18 % (Gew./Vol.) Absorptionsverstärker.
In bestimmten Ausführungsformen wird der Absorptionsverstärker ausgewählt aus Benzalkoniumchlorid, Cyclodextrinen, Chitosan, Desoxycholsäure, einem Alkylsaccharid (z. B. einem nichtionischen Alkylsaccharid-Tensid, wie zum Beispiel einem Alkylglykosid und einem Saccharoseester von Fettsäuren, der aus einer aliphatischen Kohlenwasserstoffkette besteht, die über eine Glykosid- bzw. Esterbindung an eine Zuckereinheit gekoppelt ist), Fusidinsäurederivaten, Glykocholsäure, Laureth-9, Phosphatidylcholinen, Taurocholsäure, Taurodihydrofusidinsäure, Mikrosphären und Liposomen sowie Gallensalzen. In bestimmten Ausführungsformen ist der Absorptionsverstärker Benzalkoniumchlorid. Die Formulierung kann etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid umfassen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,015 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung etwa 0,01 % (Gew./Vol.), etwa 0,02 % (Gew./Vol.), etwa 0,03 % (Gew./Vol.) oder etwa 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung etwa 0,01 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung etwa 0,02 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung etwa 0,04 % Benzalkoniumchlorid.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung Benzalkoniumchlorid in einer Menge zwischen etwa 0,001 % (Gew./Vol.) und etwa 1 % (Gew./Vol.). In bestimmten anderen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung Benzalkoniumchlorid in einer Menge zwischen etwa 0,001 % (Gew./Vol.) und etwa 0,5 % (Gew./Vol.). In bestimmten anderen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung Benzalkoniumchlorid in einer Menge zwischen etwa 0,001 % (Gew./Vol.) und etwa 0,2 % (Gew./Vol.). In einigen Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung 0,001 % (Gew./Vol.), 0,003 % (Gew./Vol.), 0,005 % (Gew./Vol.), 0,007 % (Gew./Vol.), 0,009 % (Gew./Vol.), 0,01 % (Gew./Vol.), 0,02 % (Gew./Vol.), 0,03 % (Gew./Vol.), 0,04 % (Gew./Vol.), 0,05 % (Gew./Vol.), 0,06 % (Gew./Vol.), 0,07 % (Gew./Vol.), 0,08 % (Gew./Vol.), 0,09 % (Gew./Vol.), 0,1 % (Gew./Vol.), 0,11 % (Gew./Vol.), 0,12 % (Gew./Vol.), 0,13 % (Gew./Vol.), 0,14 % (Gew./Vol.), 0,15 % (Gew./Vol.), 0,16 % (Gew./Vol.), 0,17 % (Gew./Vol.), 0,18 % (Gew./Vol.), 0,19 % (Gew./Vol.), 0,2 % (Gew./Vol.), 0,31 % (Gew./Vol.), 0,22 % (Gew./Vol.), 0,23 % (Gew./Vol.), 0,24 % (Gew./Vol.), 0,25 % (Gew./Vol.), 0,26 % (Gew./Vol.), 0,27 % (Gew./Vol.), 0,28 % (Gew./Vol.), 0,29 % (Gew./Vol.), 0,3 % (Gew./Vol.), 0,31 % (Gew./Vol.), 0,32 % (Gew./Vol.), 0,33 % (Gew./Vol.), 0,34 % (Gew./Vol.), 0,35 % (Gew./Vol.), 0,36 % (Gew./Vol.), 0,37 % (Gew./Vol.), 0,38 % (Gew./Vol.), 0,39 % (Gew./Vol.), 0,4 % (Gew./Vol.), 0,41 % (Gew./Vol.), 0,42 % (Gew./Vol.), 0,43 % (Gew./Vol.), 0,44 % (Gew./Vol.), 0,45 % (Gew./Vol.), 0,46 % (Gew./Vol.), 0,47 % (Gew./Vol.), 0,48 % (Gew./Vol.), 0,49 % (Gew./Vol.), 0,5 % (Gew./Vol.), 0,51 % (Gew./Vol.), 0,52 % (Gew./Vol.), 0,53 % (Gew./Vol.), 0,54 % (Gew./Vol.), 0,55 % (Gew./Vol.), 0,56 % (Gew./Vol.), 0,57 % (Gew./Vol.), 0,58 % (Gew./Vol.), 0,59 % (Gew./Vol.), 0,6 % (Gew./Vol.), 0,61 % (Gew./Vol.), 0,62 % (Gew./Vol.), 0,63 % (Gew./Vol.), 0,64 % (Gew./Vol.), 0,65 % (Gew./Vol.), 0,66 % (Gew./Vol.), 0,67 % (Gew./Vol.), 0,68 % (Gew./Vol.), 0,69 % (Gew./Vol.), 0,7 % (Gew./Vol.), 0,71 % (Gew./Vol.), 0,72 % (Gew./Vol.), 0,73 % (Gew./Vol.), 0,74 % (Gew./Vol.), 0,75 % (Gew./Vol.), 0,76 % (Gew./Vol.), 0,77 % (Gew./Vol.), 0,78 % (Gew./Vol.), 0,79 % (Gew./Vol.), 0,8 % (Gew./Vol.), 0,81 % (Gew./Vol.), 0,82 % (Gew./Vol.), 0,83 % (Gew./Vol.), 0,84 % (Gew./Vol.), 0,85 % (Gew./Vol.), 0,86 % (Gew./Vol.), 0,87 % (Gew./Vol.), 0,88 % (Gew./Vol.), 0,89 % (Gew./Vol.), 0,9 % (Gew./Vol.), 0,91 % (Gew./Vol.), 0,92 % (Gew./Vol.), 0,93 % (Gew./Vol.), 0,94 % (Gew./Vol.), 0,95 % (Gew./Vol.), 0,96 % (Gew./Vol.), 0,97 % (Gew./Vol.), 0,98 % (Gew./Vol.), 0,99 % (Gew./Vol.) oder 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid.
In bestimmten Ausführungsformen ist der Absorptionsverstärker ein Alkylsaccharid. In bestimmten Ausführungsformen ist das Alkylsaccharid ausgewählt aus Dodecylmaltosid, Tetradecylmaltosid (TDM) und Saccharose-Dodecanoat.
In bestimmten Ausführungsformen ist das Alkylsaccharid Dodecylmaltosid (das Alkylglykosid 1-O-n-Dodecyl-β-D-Maltopyranosid, alternativ als Lauryl-β-D-maltopyranosid, Dodecylmaltopyranosid und DDM bezeichnet; C₂₄H₄₆Q₁₁, oft mit dem Handelsnamen Intravail® bezeichnet). Alkylsaccharide werden in kommerziellen Lebensmittel- und Körperpflegeprodukten verwendet und wurden als GRAS-Substanzen (Generally Recognized as Safe) für Lebensmittelanwendungen bezeichnet. Sie sind nicht reizende Verstärker der transmukosalen Absorption, die geruchlos, geschmacklos, nicht toxisch, nicht mutagen und im Draize-Test bis zu einer Konzentration von 25 % nicht sensibilisierend sind. Alkylsaccharide erhöhen die Absorption, indem sie die parazelluläre Permeabilität erhöhen, was durch eine Abnahme des transepithelialen elektrischen Widerstands angezeigt wird; sie können auch die Transzytose erhöhen. Der Effekt ist von kurzer Dauer. Zu den anderen Alkylsacchariden gehören Tetradecylmaltosid (TDM) und Saccharosedodecanoat.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung zwischen etwa 0,05 % (Gew./Vol.) und etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Intravail®. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung zwischen etwa 0,1 % (Gew./Vol.) und etwa 0,5 % (Gew./Vol.) Intravail®. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung zwischen etwa 0,15 % (Gew./Vol.) und etwa 0,35 % (Gew./Vol.) Intravail®. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung zwischen etwa 0,15 % (Gew./Vol.) und etwa 0,2% (Gew./Vol.) Intravail®. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,18 % (Gew./Vol.) Intravail®. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,2 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,3 % (Gew./Vol.) Intravail®. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,25 % (Gew./Vol.) Intravail®.
In bestimmten Ausführungsformen ist der Absorptionsverstärker Intravail® (Dodecylmaltosid).
In bestimmten Ausführungsformen ist der Absorptionsverstärker in der intranasalen Formulierung eine Kombination aus Dodecylmaltosid und Benzalkoniumchlorid. Während die Verwendung von Dodecylmaltosid oder Benzalkoniumchlorid als Absorptionsverstärker in den hier beschriebenen intranasalen Formulierungen die Bioverfügbarkeit von intransalem Epinephrin bereitstellt, stellt die Kombination von Dodecylmaltosid und Benzalkoniumchlorid als Absorptionsverstärker in den hier beschriebenen intranasalen Formulierungen eine Pharmakokinetik bereit, die der durch intramuskuläre Injektion von Epinephrin erzielten Pharmakokinetik sehr nahe kommt.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst jede aus der Vorrichtung abgegebene Dosis der pharmazeutischen Formulierung zwischen etwa 0,4 mg und etwa 2,40 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis und zwischen 0,1 und 0,50 mg Intravail® (Dodecylmaltosid).
In bestimmten Ausführungsformen umfasst jede aus der Vorrichtung abgegebene Dosis der Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis und etwa zwischen 0,1 und 0,50 mg Intravail® (Dodecylmaltosid).
In bestimmten Ausführungsformen umfasst jede aus der Vorrichtung abgegebene Dosis der Formulierung zwischen etwa 0,75 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon pro Dosis und zwischen 0,1 und 0,50 mg Intravail® (Dodecylmaltosid).
In bestimmten Ausführungsformen umfasst jede aus der Vorrichtung abgegebene Dosis der Formulierung zwischen etwa 0,9 mg und etwa 1,15 mg pro Dosis Epinephrin oder eines seiner Salze und etwa 0,25 mg Intravail® (Dodecylmaltosid).
In bestimmten Ausführungsformen umfasst jede aus der Vorrichtung abgegebene Dosis der Formulierung etwa 1,0 mg pro Dosis Epinephrin oder eines seiner Salze und etwa 0,25 mg Intravail® (Dodecylmaltosid).
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung zusätzlich einen Chealatbildner oder ein Antioxidationsmittel (Stabilisierungsmittel) zur Verbesserung der Stabilität. In bestimmten Ausführungsformen ist der Chelatbildner/Stabilisator EDTA.
Beispiele für zusätzliche Stabilisierungsmittel sind Akazie, Agar, Albumin, Alginsäure, Aluminiumstearat, Ammoniumalginat, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Bentonit, butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Calciumalginat, Calciumstearat, Carboxymethylcellulose Calcium, Natriumcarboxymethylcellulose, Carrageen, Cellulose, mikrokristalline, Natriumcarboxymethylcellulose, Ceratonia, kolloidales Siliziumdioxid, Cyclodextrine, Diethanolamin, Edetate, Ethylcellulose, Ethylenglykol-Palmitostearat, Glycerinmonostearat, Guargummi, Hectorit, Hydroxypropylbetadex, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Inulin, Invertzucker, Laurinsäure, Lecithin, Magnesium-Aluminium-Silikat, Mineralöl- und Lanolinalkohole, Monoethanolamin, Pektin, Pentetinsäure, Phospholipide, Polacrilin-Kalium, Poloxamer, Polyvinylalkohol, Kaliumalginat, Kaliumchlorid, Povidon, Propylgallat, Propylenglykol, Propylenglykolalginat, Raffinose, Natriumacetat, Natriumalginat, Natriumborat, Natriumstearylfumarat, Sorbitol, Stearylalkohol, Sulfobutylether-b-Cyclodextrin, Tagatose, Trehalose, Triethanolamin, weißes Wachs, Xanthan, Xylitol, gelbes Wachs und Zinkacetat.
Beispiele für zusätzliche Chelatbildner umfassen: Citronensäure-Monohydrat, Dinatriumedetat, Dinatrium-Calciumedetat, Edetinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Maltol, Pentetinsäure, Natriumedetat und Trinatriumedetat.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung Benzalkoniumchlorid. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid.
In seiner Eigenschaft als Tensid kann Benzalkoniumchlorid die Oberflächenspannung von Tröpfchen aus einer zugeführten Nasenspray-Wolke beeinflussen und kugelförmige oder im Wesentlichen sphärische Partikel mit einer engen Tröpfchengrößenverteilung (TGV) erzeugen sowie die Viskosität einer flüssigen Formulierung beeinflussen.
In bestimmten Ausführungsformen ist der Absorptionsverstärker ein Alkylsaccharid, zum Beispiel ein nichtionisches Alkylsaccharid-Tensid, wie ein Alkylglykosid und ein Saccharoseester von Fettsäuren, das/der aus einer aliphatischen Kohlenwasserstoffkette besteht, die über eine Glykosid- bzw. Esterbindung an eine Zuckereinheit gekoppelt ist. In bestimmten Ausführungsformen ist der Absorptionsverstärker ein Alkylmaltosid (z. B. ein Tetradecylmaltosid (TDM), ein Dodecylmaltosid (DDM) usw.). In bestimmten Ausführungsformen ist der Absorptionsverstärker Sucrose-Dodecanoat. Alkylsaccharide werden in kommerziellen Lebensmittel- und Körperpflegeprodukten verwendet und wurden als GRAS-Substanzen (Generally Recognized as Safe) für Lebensmittelanwendungen bezeichnet. Sie sind nicht reizende Verstärker der transmukosalen Absorption, die geruchlos, geschmacklos, nicht toxisch, nicht mutagen und im Draize-Test bis zu einer Konzentration von 25 % nicht sensibilisierend sind. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass Alkylsaccharide die Absorption durch Erhöhung der parazellulären Permeabilität erhöhen, was durch eine Abnahme des transepithelialen elektrischen Widerstands angezeigt wird; sie können auch die Transzytose erhöhen. Der Effekt kann von kurzer Dauer sein. In ihrer Eigenschaft als Absorptionsverstärker können Alkylmaltoside (z. B. ein Tetradecylmaltosid (TDM), ein Dodecylmaltosid (DDM) usw.) die Oberflächenspannung von Tröpfchen aus einer zugeführten Nasenspray-Wolke beeinflussen und kugelförmige oder im wesentlichen kugelförmige Partikel mit einer engen Tröpfchengrößenverteilung (DSD) erzeugen sowie die Viskosität einer flüssigen Formulierung beeinflussen.
In bestimmten Ausführungsformen ist der Absorptionsverstärker das Alkylsaccharid 1-O-n-Dodecyl-β-D-Maltopyranosid (alternativ bezeichnet als Lauryl-β-D-maltopyranosid, Dodecylmaltopyranosid, Dodecylmaltosid und DDM; C₂₄H₄₆Q₁₁; oft mit dem Handelsnamen Intravail® bezeichnet). In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) DDM. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,1 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,5 % (Gew./Vol.) DDM. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,15 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,35 % (Gew./Vol.) DDM. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,15 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,2 % (Gew./Vol.) DDM. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,18 % (Gew./Vol.) DDM. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,2 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,3 % (Gew./Vol.) DDM. In bestimmten Ausführungsformen umfasst eine intranasale Formulierung etwa 0,25 % (Gew./Vol.) DDM.
In der Zuckerchemie besteht ein Anomer entweder aus einem Paar von zyklischen Stereoisomeren (bezeichnet mit α oder β) eines Zuckers oder Glykosids, die sich nur in der Konfiguration am Halbacetal- (oder Hemiketal-) Kohlenstoff, auch anomerer Kohlenstoff oder reduzierender Kohlenstoff genannt, unterscheiden. Ist die Struktur analog zu einer mit der Hydroxylgruppe am anomeren Kohlenstoff in der axialen Position der Glucose, dann ist der Zucker ein Alpha-Anomer. Ist diese Hydroxylgruppe jedoch äquatorial, ist der Zucker ein Beta-Anomer. Zum Beispiel sind α-D-Glucopyranose und β-D-Glucopyranose, die beiden cyclischen Formen der Glucose, Anomere. Ebenso treten Alkylglykoside als Anomere auf. Zum Beispiel sind Dodecyl- β-D-Maltosid und Dodecyl-α-D-maltosid zwei cyclische Formen von Dodecylmaltosid. Die beiden unterschiedlichen Anomere sind zwei unterschiedliche chemische Strukturen und haben daher unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften. In einem Aspekt der Erfindung ist das Alkylglykosid der vorliegenden Erfindung ein β-Anomer. In einem beispielhaften Aspekt ist das Alkylglykosid ein β-Anomer eines Alkylmaltosids, wie zum Beispiel Tetradecyl-β-D-maltosid (TDM).
In einigen Ausführungsformen ist das verwendete Alkylglykosid ein im Wesentlichen reines Alkylglykosid. Wie hier verwendet, bezieht sich ein „im Wesentlichen reines“ Alkylglykosid auf eine anomere Form des Alkylglykosids (entweder die anomere α- oder β-Form) mit weniger als etwa 2 % der anderen anomeren Form, vorzugsweise weniger als etwa 1,5 % der anderen anomeren Form und stärker bevorzugt weniger als etwa 1 % der anderen anomeren Form. In einem Aspekt enthält ein im Wesentlichen reines Alkylgycosid mehr als 98 % entweder des α- oder β-Anomers. In einem anderen Aspekt enthält ein im Wesentlichen reines Alkylgycosid mehr als 99 % entweder des α- oder β-Anomers. In einem anderen Aspekt enthält ein im Wesentlichen reines Alkylgycosid mehr als 99,5 % entweder des α- oder β- Anomers. In einem anderen Aspekt enthält ein im Wesentlichen reines Alkylgycosid mehr als 99,9 % entweder des α- oder β- Anomers.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; und einen oder mehrere Bestandteile, die aus Absorptionsverstärkern, Chelatbildnern, Antioxidantien, Stabilisierungsmitteln, Tensiden, Isotonizitätsmitteln und Mitteln zur Einstellung des pH-Werts ausgewählt sind.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; und einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus Alkylglykosiden, Chitosan, Alkylcyclodextrinen, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid und EDTA.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; und einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus Dodecylmaltosid (DDM), Tetradecylmaltosid (TDM), Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid, Salzsäure und EDTA. In bestimmten anderen Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; und einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus Dodecylmaltosid (DDM), Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid und EDTA.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; Dodecylmaltosid (DDM); und einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid, Mitteln zur Einstellung des pH-Werts und EDTA.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; Benzalkoniumchlorid; und einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus Dodecylmaltosid (DDM), Natriumchlorid, Mitteln zur Einstellung des pH-Werts und EDTA.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; Dodecylmaltosid (DDM) oder Benzalkoniumchlorid oder eine Kombination von Dodecylmaltosid (DDM) und Benzalkoniumchlorid; und einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile, ausgewählt aus Natriumchlorid, Mitteln zur Einstellung des pH-Werts und EDTA.
Zu den Mitteln zur Einstellung des pH-Wertes gehören die hier beschriebenen Säuren (z. B. Salzsäure, Citronensäure), Puffer (z. B. Phosphat-, Acetat- und Citratpuffer) und Basen (z. B. Natriumhydroxid, Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat).
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: etwa 0,5 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Epinephrin; Wasser; und einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus: etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid (DDM); etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,2 % (Gew./Vol.) bis etwa 1,2 % (Gew./Vol.) Natriumchlorid, gegebenenfalls Salzsäure oder Natriumhydroxid in einer ausreichenden Menge, um den pH-Wert auf einen finalen pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 5,0 einzustellen; und etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,0 % (Gew./Vol.) EDTA.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: i) etwa 0,5 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Epinephrin; ii) Wasser; iii) etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid (DDM) oder etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid oder eine Kombination von etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid (DDM) und etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; und iv) einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus a) etwa 0,2 % (Gew./Vol.) bis etwa 1,2 % (Gew./Vol.) Natriumchlorid; b) gegebenenfalls Salzsäure oder Natriumhydroxid in einer Menge, die ausreicht, um den pH-Wert auf einen finalen pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 5,0 einzustellen; und c) etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,0 % (Gew./Vol.) EDTA.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: i) etwa 0,9 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,0 % (Gew./Vol.) Epinephrin; ii) Wasser; iii) etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid (DDM) oder etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid oder eine Kombination von etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid (DDM) und etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; und iv) einen oder mehrere Bestandteile, ausgewählt aus a) etwa 0,2 % (Gew./Vol.) bis etwa 1.2 % (Gew./Vol.) Natriumchlorid; b) gegebenenfalls Salzsäure oder Natriumhydroxid-Salzsäure in einer Menge, die ausreicht, um den pH-Wert auf einen finalen pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 5,0 einzustellen; und c) etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,0 % (Gew./Vol.) EDTA.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: etwa 0,5 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Epinephrin; Wasser; etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid (DDM); etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,2 % (Gew./Vol.) bis etwa 1,2 % (Gew./Vol.) Natriumchlorid, Salzsäure in einer ausreichenden Menge, um den pH-Wert auf einen finalen pH-Wert von etwa 4,0 bis etwa 5,0 einzustellen; und etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,0 % (Gew./Vol.) EDTA.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel; ein Isotonizitätsmittel; ein Stabilisierungsmittel; ein Konservierungsmittel; und wahlweise Mittel zur Einstellung des pH-Werts, um den pH-Wert auf pH 3 bis 6 einzustellen. In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel (z. B. Dodecylmaltosid; Benzalkoniumchlorid; oder eine Kombination aus Dodecylmaltosid und Benzalkoniumchlorid); ein Isotonizitätsmittel (z. B. Natriumchlorid); ein Stabilisierungsmittel (z. B. EDTA oder Dinatrium-EDTA); ein Konservierungsmittel (z. B. Benzalkoniumchlorid); und gegebenenfalls Mittel zur Einstellung des pH-Werts auf pH 3 bis 6. In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel (z. B. Dodecylmaltosid; Benzalkoniumchlorid; oder eine Kombination von Dodecylmaltosid und Benzalkoniumchlorid); ein Isotonizitätsmittel (z. B. Natriumchlorid); ein Stabilisierungsmittel (z. B. EDTA oder Dinatrium-EDTA); ein Konservierungsmittel (z. B. Benzalkoniumchlorid); ein Antioxidationsmittel; ein Puffermittel; und gegebenenfalls ein Mittel zur zur Einstellung des pH-Werts auf pH 3 bis 6.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: Epinephrin; Wasser; Dodecylmaltosid oder Benzalkoniumchlorid oder eine Kombination von Dodecylmaltosid und Benzalkoniumchlorid; Natriumchlorid; EDTA oder Dinatrium-EDTA; und gegebenenfalls Mittel zur Einstellung des pH-Werts auf pH 3 bis 6.
In bestimmten Ausführungsformen ist hier eine wässrige Formulierung beschrieben, die zur intranasalen Verabreichung geeignet ist, umfassend: etwa 0,5 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Epinephrin; Wasser; etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid oder etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid oder eine Kombination von etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,2 % (Gew./Vol.) bis etwa 1,2 % (Gew./Vol.) Natriumchlorid; etwa 0,05 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,0 % (Gew./Vol.) EDTA oder Dinatrium-EDTA; und gegebebenfalls Mittel zur Einstellung des pH-Werts, um den pH-Wert auf pH 3 bis 6 einzustellen.
In einigen Ausführungsformen umfasst eine 100 µL-Probe der für die intranasale Verabreichung geeigneten wässrigen Formulierung weniger als etwa 2,5 mg Epinephrin. In einigen Ausführungsformen umfasst eine 100 µL-Probe der wässrigen Formulierung, die für die intranasale Verabreichung geeignet ist, etwa 0,5 mg bis etwa 2,5 mg Epinephrin. In einigen Ausführungsformen umfasst eine 100 µL-Probe der wässrigen Formulierung, die für die intranasale Verabreichung geeignet ist, etwa 0,5 mg, etwa 0,6 mg, etwa 0,7 mg, etwa 0,8 mg, etwa 0,9 mg, etwa 1,0 mg, etwa 1,1 mg, etwa 1,2 mg, etwa 1,3 mg, etwa 1,4 mg, etwa 1,5 mg, etwa 1,6 mg, etwa 1,7 mg, etwa 1,8 mg, etwa 1,9 mg, etwa 2,0 mg, etwa 2,1 mg, etwa 2,2 mg, etwa 2,3 mg, etwa 2,4 mg oder etwa 2,5 mg Epinephrin.
Vorrichtungen und Kits zur nasalen Verabreichung von Arzneimitteln
Ebenfalls bereitgestellt werden Vorrichtungen zur nasalen Verabreichung von Medikamenten, die eine hier beschriebene Formulierung umfassen. In bestimmten Ausführungsformen ist die Vorrichtung bereits vorbereitet. In bestimmten Ausführungsformen kann die Vorrichtung vor der Anwendung vorbereitet werden. In bestimmten Ausführungsformen kann die Vorrichtung mit einer Hand betätigt werden.
Die nasale Verabreichung gilt als attraktiver, sicherer und einfach zu handhabender Weg für eine nadelfreie, systemische Arzneimittelzufuhr, insbesondere wenn eine schnelle Absorption und Wirkung erwünscht sind. Darüber hinaus kann die nasale Verabreichung dazu beitragen, Probleme im Zusammenhang mit schlechter Bioverfügbarkeit, langsamer Absorption, Abbau des Arzneimittels und unerwünschten Ereignissen (UE) im Gastrointestinaltrakt zu lösen und den First-Pass-Stoffwechsel in der Leber zu vermeiden.
Flüssige nasale Formulierungen sind hauptsächlich wässrige Lösungen, aber es können auch Suspensionen, Emulsionen, Liposomen und Mikrosphären zugeführt werden. Andere flüssige Formulierungen können Liposomen, Mikrosphären, gemischte wässrigorganische Formulierungen, nicht-wässrige Formulierungen, Trockenpulver und retentive Formulierungen (Gele) umfassen. In traditionellen Sprühpumpensystemen sind antimikrobielle Konservierungsmittel in der Regel erforderlich, um die mikrobiologische Stabilität in flüssigen Formulierungen aufrechtzuerhalten. Dosier-Spraypumpen haben seit ihrer Einführung den Markt der nasalen Arzneimittelzufuhr dominiert. Die Pumpen fördern typischerweise 100 µL (25-250 µL) pro Spray, und sie bieten in in vitro-Tests eine hohe Reproduzierbarkeit der abgegebenen Dosis und der Wolkengeometrie.
Beispiele für herkömmliche Dosier-Spraypumpen umfassen die von Aptar Pharma, Inc. angebotenen Pumpen, wie zum Beispiel die Multidosis-Nasenspray-Vorrichtungen der „klassischen Technologieplattform“, und jene von BD Medical-Pharmaceutical Systems, wie zum Beispiel das Accuspray™-System. Solche Vorrichtungen umfassen ein Reservoir, das mehrere Dosen der Nasenspray-Formulierung enthält (z. B. 50, 100, 150, 200, 60 oder 120 Dosen), einen Verschluss (z. B. Schraub-, Quetsch- oder Schnappverschluss) und ein Betätigungselement, das pro Betätigung 45 bis 1000 µL (z. B. 50, 100, 140, 150 oder 200 µL) Flüssigkeit abgibt, um eine einzige Dosis zu bilden. Das Betätigungselement kann so konfiguriert werden, dass es Dosen zählt, Gelformulierungen abgibt, in einer auf dem Kopf stehenden Konfiguration abgibt usw.
In traditionellen mehrfach verwendbaren Sprühpumpensystemen sind in der Regel antimikrobielle Konservierungsmittel erforderlich, um die mikrobiologische Stabilität in flüssigen Formulierungen aufrechtzuerhalten. Es sind jedoch auch konservierungsmittelfreie Systeme erhältlich, z. B. das APF-System (Advanced Preservative Free) von Aptar, das belüftet ist, eine Filtermembran für den Luftstrom enthält, die eine Kontamination verhindert, einen metallfreien Flüssigkeitspfad für oxidierende Formulierungen aufweist und in jeder Ausrichtung verwendet werden kann. Weitere Nasenspray-Vorrichtungen von Aptar und anderen sind optimiert mit Dispenserspitzen, die ein Verstopfen verhindern (nützlich für hochviskose und hochflüchtige Formulierungen), Betätigungselementen, die nach längerem Nichtgebrauch nicht erneut vorbereitet werden müssen, usw. Zusätzliche Nasenspray-Vorrichtungen sind treibmittelbetrieben. Zu den zusätzlichen Nasenspray-Vorrichtungen gehören jedoch auch Trockenpulverinhalatoren.
Die Partikelgröße und die Wolkengeometrie können innerhalb bestimmter Grenzen variieren und hängen von den Eigenschaften der Pumpe, der Formulierung, der Öffnung des Betätigungselements und der aufgebrachten Kraft ab. Die Tröpfchengrössenverteilung eines Nasensprays ist ein kritischer Parameter, da sie die in vivo-Abscheidung des Medikaments in der Nasenhöhle maßgeblich beeinflusst. Die Tröpfchengröße wird von den Betätigungsparametern der Vorrichtung und der Formulierung beeinflusst. Die vorherrschende mediane Tröpfchengröße sollte zwischen etwa 30 und etwa 100 µm liegen. Sind die Tröpfchen zu groß (> etwa 120 µm), erfolgt die Abscheidung hauptsächlich in den vorderen Teilen der Nase, und sind die Tröpfchen zu klein (< etwa 10 µm), können sie möglicherweise eingeatmet werden und gelangen in die Lunge und in die Mundhöhle, was aus Sicherheitsgründen vermieden werden sollte. In ihrer Eigenschaft als Tensid können Benzalkoniumchlorid und Alkylmaltoside (z. B. ein Tetradecylmaltosid (TDM), ein Dodecylmaltosid (DDM) usw.) die Oberflächenspannung von Tröpfchen aus einer zugeführten Nasenspray-Wolke beeinflussen und kugelförmige oder im Wesentlichen kugelförmige Partikel mit einer engen Tröpfchengrössenverteilung (TGV) erzeugen sowie die Viskosität einer flüssigen Formulierung beeinflussen.
Wolkengeometrie, Tröpfchengröße und TGV der zugeführten Wolke nach dem Versprühen können unter bestimmten experimentellen und instrumentellen Bedingungen durch geeignete und validierte und/oder kalibrierte analytische Verfahren, die in der Technik bekannt sind, gemessen werden. Dazu gehören Fotografie, Laserdiffraktion und Impaktionssysteme (Kaskadenimpaktion, NGI). Wolkengeometrie, Tröpfchengröße und TGV können pharmakokinetische Ergebnisse wie zum Beispiel Cmax, Tmax und Dosisproportionalität beeinflussen.
Die Tröpfchengrößenverteilung kann in Form von Bereichen für D10, D50, die Spanne [(D90-D10)/D50] und den Prozentsatz der Tröpfchen unter 10 mm kontrolliert werden. In bestimmten Ausführungsformen weist die Formulierung eine enge TGV auf. In bestimmten Ausführungsformen weist die Formulierung einen D(v, 50) von 30-70 µm und einen D(v, 90) < 100 µm auf.
In bestimmten Ausführungsformen wird der Prozentsatz der Tröpfchen unter 10 µm weniger als 10 % betragen. In bestimmten Ausführungsformen wird der Prozentsatz der Tröpfchen unter 10 µm weniger als 5 % betragen. In bestimmten Ausführungsformen wird der Prozentsatz der Tröpfchen unter 10 µm weniger als 2 % betragen. In bestimmten Ausführungsformen wird der Prozentsatz der Tröpfchen unter 10 µm weniger als 1 % betragen.
In bestimmten Ausführungsformen erzeugt die Formulierung, wenn sie durch Betätigung aus der Vorrichtung abgegeben wird, eine gleichmäßige kreisförmige Wolke mit einem Ovalitätsverhältnis nahe 1. Das Ovalitätsverhältnis wird als Quotient des maximalen Durchmessers (Dmax) und des minimalen Durchmessers (Dmin) eines Sprühbildes senkrecht zur Richtung des Sprühstroms (z. B. von „oben“) berechnet. In bestimmten Ausführungsformen ist das Ovalitätsverhältnis kleiner als ± 2,0. In bestimmten Ausführungsformen ist das Ovalitätsverhältnis kleiner als ± 1,5. In bestimmten Ausführungsformen ist das Ovalitätsverhältnis kleiner als ± 1,3. In bestimmten Ausführungsformen ist das Ovalitätsverhältnis kleiner als ± 1,2. In bestimmten Ausführungsformen ist das Ovalitätsverhältnis kleiner als ± 1,1.
Die Details und die mechanischen Prinzipien der Partikelerzeugung für verschiedene Arten von Nasen-Aerosolvorrichtungen wurden beschrieben. Siehe Vidgren und Kublik, Adv. Drug Deliv. Rev. 29:157-77, 1998. Traditionelle Sprühpumpen ersetzen die ausgestoßene Flüssigkeit durch Luft, weshalb Konservierungsmittel erforderlich sind, um eine Kontamination zu verhindern. Angesichts der Studien, die auf mögliche negative Auswirkungen von Konservierungsmitteln hindeuten, haben die Pumpenhersteller jedoch verschiedene Sprühsysteme entwickelt, die den Einsatz von Konservierungsmitteln vermeiden. Diese Systeme verwenden einen faltbaren Beutel, einen beweglichen Kolben oder ein komprimiertes Gas, um das ausgestoßene Flüssigkeitsvolumen zu kompensieren (im Internet unter aptar.com und im Internet unter rexam.com). Die Lösungen mit einem faltbaren Beutel und einem beweglichen Kolben, die das ausgestoßene Flüssigkeitsvolumen kompensieren, bieten den zusätzlichen Vorteil, dass sie auf dem Kopf stehend ausgestoßen werden können, ohne dass die Gefahr besteht, dass Luft in das Tauchrohr gesaugt wird und der nachfolgende Sprühstoß beeinträchtigt wird. Dies kann für einige Produkte nützlich sein, bei denen die Patienten bettlägerig sind und bei denen eine Anwendung mit dem Kopf nach unten empfohlen wird. Ein weiteres Verfahren zur Vermeidung von Konservierungsmitteln besteht darin, dass die Luft, die die ausgestoßene Flüssigkeit ersetzt, durch einen aseptischen Luftfilter gefiltert wird. Darüber hinaus verfügen einige Systeme über ein Kugelventil an der Spitze, um eine Kontamination der Flüssigkeit innerhalb der Applikatorspitze zu verhindern. Neuerdings werden Pumpen mit Seitenbetätigung konstruiert. Die Pumpe wurde mit einer kürzeren Spitze konstruiert, um den Kontakt mit den empfindlichen Schleimhautoberflächen zu vermeiden. Neue Konstruktionen zur Verringerung der Notwendigkeit des Vorbereitens und des erneuten Vorbereitens sowie Pumpen mit Druckpunktfunktionen zur Verbesserung der Reproduzierbarkeit der Dosis und solche mit Dosiszählern und Sperrmechanismen für eine verbesserte Dosiskontrolle und Sicherheit sind verfügbar (im Internet unter rexam.com und im Internet unter aptar.com).
Traditionelle, einfache einfach-, zweifachdosierende oder mehrmals verwendbare Dosier-Spraypumpen erfordern ein Vorbereiten und ein gewisses Maß an Überfüllung, um die Dosis-Konformität für die angegebene Anzahl von Dosen aufrechtzuerhalten. Sie eignen sich gut für Medikamente, die täglich über einen längeren Zeitraum verabreicht werden sollen, aber aufgrund des Vorbereitungsvorgangs und der begrenzten Kontrolle der Dosierung sind sie, sofern keine Spezialvorrichtung gewählt wird, weniger geeignet für Medikamente mit einem engen therapeutischen Zeitfenster, in dem die Vorrichtung eingesetzt werden kann, insbesondere wenn sie nicht häufig verwendet werden. Bei teuren Arzneimitteln und bei Arzneimitteln, die zur einmaligen Verabreichung oder zur sporadischen Anwendung bestimmt sind und bei denen eine strenge Kontrolle der Dosis und der Formulierung von Bedeutung ist, werden Einzeldosis- (UDS) oder Zweifachdosis-Sprühvorrichtungen (BDS) bevorzugt (im Internet unter aptar.com). Eine einfache Variante einer Einzeldosis-Sprühvorrichtung (MAD™) wird von LMA (LMA, Salt Lake City, UT, USA; im Internet unter lmana.com) angeboten. Ein Nasenstück mit einer Sprühspitze wird auf eine Standardspritze aufgesteckt. Das zuzuführende flüssige Arzneimittel wird zuerst in die Spritze eingezogen und dann wird die Sprühspitze auf die Spritze aufgesteckt. Diese Vorrichtung wurde in akademischen Studien zur Verabreichung beispielsweise eines topischen Steroids bei Patienten mit chronischer Rhinosinusitis und in einer Impfstoffstudie eingesetzt. Eine auf demselben Prinzip basierende vorgefüllte Vorrichtung für eine oder zwei Dosen (Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, NC, USA; im Internet unter bdpharma.com) wird zur Verabreichung des Grippeimpfstoffs FluMist™ (im Internet unter flumist.com) verwendet, der auf dem US-Markt sowohl für Erwachsene als auch für Kinder zugelassen ist. Eine ähnliche Vorrichtung für zwei Dosen wurde vor einem Jahrzehnt von einem Schweizer Unternehmen zur Verabreichung eines weiteren Grippeimpfstoffs angeboten.
Bereits vorbereitete Einzel- und Zweifachdosis-Vorrichtungen sind ebenfalls erhältlich und bestehen aus einem Reservoir, einem Kolben und einer Wirbelkammer (siehe z. B. die Vorrichtungen UDS UnitDose™ und BDS BiDose™ von Aptar, ehemals Pfeiffer). Der Sprühnebel entsteht, wenn die Flüssigkeit durch die Wirbelkammer nach außen gedrückt wird. Diese Vorrichtungen werden zwischen dem zweiten und dritten Finger mit dem Daumen am Betätigungselement gehalten. Ein in einigen Vorrichtungen eingebauter Druckpunktmechanismus stellt die Reproduzierbarkeit der Betätigungskraft und der Eigenschaften der ausgestoßenen Wolke sicher. Gegenwärtig werden nasale Migränemedikamente wie Imitrex® (im Internet unter gsk.com) und Zornig® (im Internet unter az.com; Pfeiffer/Aptar-Einzeldosisvorrichtung), der Grippeimpfstoff Flu-Mist (im Internet unter flumist.com; Becton Dickinson Einzeldosis-Sprühvorrichtung), und die intranasale Nasenspray-Formulierung von Naloxon zur Rettung bei Opioid-Überdosierung, Narcan Nasal® (im Internet unter narcan.com; Adapt Pharma) mit dieser Art von Vorrichtung geliefert.
In bestimmten Ausführungsformen beträgt das 90 %-Konfidenzintervall für die pro Betätigung zugeführte Dosis ± etwa 2 %. In bestimmten Ausführungsformen beträgt das 95 %-Konfidenzintervall für die pro Betätigung zugeführte Dosis ± etwa 2,5 %.
In der Vergangenheit waren mit der intranasalen Verabreichung von Arzneimitteln in großen Volumina, zum Beispiel aus Spritzen, die mit Schleimhautzerstäubervorrichtungen (mucosal atomizer devices - MADs) kombiniert wurden, Schwierigkeiten verbunden, da ein Teil der Formulierung dazu neigt, aus dem Nasenloch heraus oder den Nasenrachenraum hinunter zu tropfen. Dementsprechend verlassen in bestimmten Ausführungsformen bei der nasalen Verabreichung der pharmazeutischen Formulierung an den Patienten weniger als etwa 20 % der pharmazeutischen Formulierung die Nasenhöhle durch Ablaufen in den Nasenrachenraum oder nach außen. In bestimmten Ausführungsformen verlassen bei der nasalen Verabreichung der pharmazeutischen Formulierung an den Patienten weniger als etwa 10 % der pharmazeutischen Formulierung die Nasenhöhle durch Ablaufen in den Nasenrachenraum oder nach außen. In bestimmten Ausführungsformen verlassen bei der nasalen Verabreichung der pharmazeutischen Formulierung an den Patienten weniger als etwa 5 % der pharmazeutischen Formulierung die Nasenhöhle durch Ablaufen in den Nasenrachenraum oder nach außen.
Die derzeitigen Designs von Behälterverschlusssystemen für Inhalationsspray-Arzneimittel umfassen sowohl vordosierte als auch gerätedosierte Ausführungen, bei denen zur Herstellung der Sprühwolke mechanische Unterstützung oder Kraftunterstützung und/oder Energie von der Einatmung des Patienten verwendet wird. Vordosierte Ausführungen enthalten zuvor gemessene Dosen oder eine Dosisfraktion in einer Art von Einheiten (z. B. einzelne oder mehrere Blister oder andere Hohlräume), die anschließend während der Herstellung oder vom Patienten vor der Anwendung in die Vorrichtung eingebracht werden. Typische gerätedosierte Einheiten haben ein Reservoir mit einer Formulierung, die für mehrere Dosen ausreicht, die bei Aktivierung durch den Patienten von der Vorrichtung selbst als abgemessene Sprays ausgegeben werden.
Mit aseptischen Techniken ist die Verwendung von Konservierungsmitteln in bereits vorbereiteten Vorrichtungen unter Umständen nicht erforderlich, jedoch ist eine Überfüllung erforderlich, die zu einer Abfallfraktion führt, die den dosierenden Mehrfachdosis-Sprays ähnlich ist. Um 100 µL auszustoßen, wird ein Volumen von 125 µL in die Vorrichtung (Pfeiffer/Aptar-Einzeldosisvorrichtung) gefüllt, die für die intranasalen Migränemedikamente Imitrex™ (Sumatriptan) und Zornig™ (Zolmitriptan) verwendet wird, und etwa die Hälfte davon für ein Zweifachdosis-Design. Sterile Arzneimittelprodukte können durch aseptische Verarbeitung oder terminale Sterilisation hergestellt werden. Bei der terminalen Sterilisation werden die Produktbehälter in der Regel unter hochwertigen Umgebungsbedingungen befüllt und versiegelt. Die Produkte werden in dieser Art von Umgebung befüllt und versiegelt, um den mikrobiellen und Partikelgehalt des im Prozess befindlichen Produkts zu minimieren und dazu beizutragen, dass der nachfolgende Sterilisationsprozess erfolgreich verläuft. In den meisten Fällen haben das Produkt, der Behälter und der Verschluss eine geringe Keimbelastung, sind aber nicht steril. Das Produkt in seinem endgültigen Behälter wird dann einem Sterilisationsverfahren wie zum Beispiel Hitze, Bestrahlung oder Chemikalien (Gas) unterzogen. In einem aseptischen Verfahren werden das Arzneimittelprodukt, der Behälter und der Verschluss zunächst, je nach Bedarf, getrennt sterilisiert und dann zusammengeführt. Da es keine Verfahren gibt, um das Produkt in seinem endgültigen Behälter zu sterilisieren, ist es entscheidend, dass die Behälter in einer Umgebung von einwandfreier Qualität gefüllt und versiegelt werden. Die aseptische Verarbeitung umfasst mehr Variablen als die terminale Sterilisation. Vor dem aseptischen Zusammenbau zu einem endgültigen Produkt können die einzelnen Teile des endgültigen Produkts im Allgemeinen verschiedenen Sterilisationsprozessen unterworfen werden. Zum Beispiel werden Glasbehälter trockener Hitze ausgesetzt; Gummiverschlüsse werden feuchter Hitze ausgesetzt; und flüssige Dosierungsformen werden einer Filtration unterzogen. Jedes dieser Herstellungsverfahren erfordert eine Validierung und Kontrolle.
Die hier angegebenen Vorrichtungen können jede der pharmazeutischen Formulierungen verwenden und sind für die hier geoffenbarten Verfahren nützlich.
Dementsprechend werden hier Vorrichtungen bereitgestellt, die für die nasale Verabreichung einer pharmazeutischen Formulierung an einen Patienten geeignet sind und ein Reservoir mit einer therapeutisch wirksamen Menge an Epinephrin umfassen.
In bestimmten Ausführungsformen ist Epinephrin die einzige pharmazeutisch wirksame Verbindung in der pharmazeutischen Formulierung.
In bestimmten Ausführungsformen beträgt das Volumen der pharmazeutischen Formulierung im Reservoir nicht mehr als etwa 140 µL.
In bestimmten Ausführungsformen beträgt das Volumen der pharmazeutischen Formulierung im Reservoir mehr als etwa 125 µL und weniger als 140 µL.
In bestimmten Ausführungsformen werden etwa 100 µL der pharmazeutischen Formulierung im Reservoir dem Patienten in einem Betätigungsvorgang verabreicht.
In einigen Ausführungsformen werden etwa 100 µL der pharmazeutischen Formulierung im Reservoir dem Patienten in einem Betätigungsvorgang verabreicht und diese umfassen weniger als etwa 2,5 mg Epinephrin. In einigen Ausführungsformen werden etwa 100 µL der pharmazeutischen Formulierung im Reservoir dem Patienten in einem Betätigungsvorgang verabreicht und diese umfassen etwa 0,5 mg bis etwa 2,5 mg Epinephrin. In einigen Ausführungsformen werden etwa 100 µL der pharmazeutischen Formulierung im Reservoir dem Patienten in einem Betätigungsvorgang verabreicht und diese umfassen etwa 0,5 mg, etwa 0,6 mg, etwa 0,7 mg, etwa 0,8 mg, etwa 0,9 mg, etwa 1,0 mg, etwa 1,1 mg, etwa 1,2 mg, etwa 1,3 mg, etwa 1,4 mg, etwa 1,5 mg, etwa 1,6 mg, etwa 1,7 mg, etwa 1,8 mg, etwa 1,9 mg, etwa 2,0 mg, etwa 2,1 mg, etwa 2,2 mg, etwa 2,3 mg, etwa 2,4 mg oder etwa 2,5 mg Epinephrin.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung ferner einen oder mehrere Hilfsstoffe, ausgewählt aus Wasser, EDTA und Natriumchlorid. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung ferner Benzalkoniumchlorid.
In einigen Ausführungsformen werden etwa 100 µL der wässrigen pharmazeutischen Formulierung im Reservoir dem Patienten in einem Betätigungsvorgang verabreicht und diese umfassen Epinephrin, Dodeclymaltosid oder Benzalkoniumchlorid oder eine Kombination von Dodeclymaltosid und Benzalkoniumchlorid, EDTA und NaCl.
In bestimmten Ausführungsformen ist die pharmazeutische Formulierung im Wesentlichen frei von antimikrobiellen Konservierungsmitteln.
In bestimmten Ausführungsformen umfasst die pharmazeutische Formulierung ferner eine Verbindung, die als Konservierungsmittel, Absorptionsverstärker und/oder kationisches Tensid wirkt; ein Isotonizitätsmittel; ein Stabilisierungsmittel; und eine Menge an Säure oder Base, die ausreicht, um einen pH-Wert von etwa 3,5 bis etwa 6,0 zu erreichen. Die Verwendung von Absorptionsverstärkern, wie zum Beispiel Alkylsacchariden, Cyclodextrinen und Chitosanen, kann die Absorptionsrate von Epinephrin erhöhen. Im Allgemeinen stellen Absorptionsförderer im Vergleich zu intramuskulären und intranasalen Formulierungen, die keinen Absorptionsverstärker enthalten, verbesserte pharmakokinetische Ergebnisse bereit, wie zum Beispiel erhöhte Cmax, reduzierte Tmax und Dosisproportionalität. Ohne an irgendeine Theorie gebunden zu sein, wirken solche Absorptionsverstärker typischerweise, indem sie zwei primäre Mechanismen der nasalen Absorption beeinflussen: den parazellulären Transport über die Öffnung der Tight Junctions zwischen den Zellen und den transzellulären Transport oder die Transzytose durch die Zellen über Vesikelträger.
Einige absorptionsverbessernde Hilfsstoffe können die parazellulären und/oder transzellulären Transportwege verändern, andere können die Verweildauer in der Nasenhöhle verlängern oder metabolische Veränderungen verhindern. Ohne einen Absorptionsverstärker liegt die Molekulargewichtsgrenze für die nasale Absorption bei etwa 1 kDa, während die Verabreichung von Medikamenten in Verbindung mit Absorptionsverstärkern die Absorption von Molekülen von 1-30 kDa ermöglichen kann. Die intranasale Verabreichung der meisten Absorptionsverstärker kann jedoch eine Schädigung der Nasenschleimhaut verursachen. Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2): 100-12, 2014. Beispiele für Absorptionsförderer umfassen Aprotininin, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Caprinsäure, Ceramide, Cetylpyridiniumchlorid, Chitosan, Cyclodextrine, Desoxycholsäure, Decanoylcarnitin, EDTA, Glycocholsäure, Glycodeoxycholsäure, Glycofurol, glycosylierte Sphingosine, Glycyrrhetinsäuren, 2-Hydroxypropyl-(β-cyclodextrin, Laureth-9, Laurinsäure, Lauroylcarnitin, Laurylsulfat, Lysophosphatidylcholin, Menthol, Poloxamer 407, Poloxamer F68, Poly-L-arginin, Polyoxyethylen-9-laurylether, Polysorbat 80, Propylenglykol, Quillaia-Saponin, Salicylsäure, β-Sitosterin-β-D-glucosid, Saccharose-Cocoat, Taurocholsäure, Taurodeoxycholsäure, Taurodihydrofusidinsäure und Alkylsaccharide, wie zum Beispiel Dodecylmaltosid, Tetradecylmaltosid und Saccharose-Dodecanoat.
Epinephrin kann gegebenenfalls als pharmazeutisch akzeptables Salz vorliegen, einschließlich pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze, die aus pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Zu den repräsentativen Säuren gehören unter anderem Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Citronensäure, Ethensulfonsäure, Dichloressigsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hippursäure und Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Oxalsäure, Pamoinsäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Die Säureadditionssalze können als direkte Produkte der Verbindungssynthese erhalten werden. Alternativ kann die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, das die entsprechende Säure enthält, und das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels oder anderweitige Trennung von Salz und Lösungsmittel isoliert werden. Das Salz kann mit herkömmlichen Lösungsmitteln mit niedrigem Molekulargewicht unter Verwendung von Verfahren, die dem erfahrenen Fachmann bekannt sind, Solvate bilden.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Vorrichtung unter Verwendung einer sterilen Füllung mit der pharmazeutischen Formulierung gefüllt.
In bestimmten Ausführungsformen ist die pharmazeutische Formulierung bei etwa 25 °C und etwa 60 % relativer Luftfeuchtigkeit etwa zwölf Monate und bei etwa 40 °C und etwa 75 % relativer Luftfeuchtigkeit etwa sechs Monate chemisch lagerstabil.
In einigen Ausführungsformen wird intranasales Epinephrin als wässrige Lösung, wässrige Suspension, wässrige Emulsion, nichtwässrige Lösung, nichtwässrige Suspensionen, nichtwässrige Emulsion, Lösung mit halogeniertem Kohlenwasserstoff-Treibmittel(n) oder als Trockenpulver zugeführt. In einigen Ausführungsformen werden wässrige Formulierungen in das Nasenloch gesprüht. In einigen Ausführungsformen werden wässrige Formulierungen durch Flüssigkeitszerstäuber unter Verwendung von entweder hydraulischer oder Ultraschallzerstäubung in ein Aerosol überführt. Systeme auf Treibmittelbasis können geeignete Druck-Dosier-Inhalatoren (pressurized metered-dose inhalers - pMDIs) verwenden. Für Trockenpulver können Trockenpulver-Inhalationsvorrichtungen (dry powder inhaler devices - DPIs) verwendet werden, die in der Lage sind, die Arzneimittel substanz wirksam zu dispergieren.
Zu den typischerweise verwendeten Treibgasen gehören Fluorchlorkohlenwasserstoffe, Hydrochlorfluorkohlenwasserstoffe, Hydrofluorkohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe und komprimierte Gase.
In einigen Ausführungsformen wird intranasales Epinephrin als nasales Aerosol zugeführt, das durch einen nasalen Druck-Dosier-Inhalator (pMDI) erzeugt wird. In einigen Ausführungsformen ist der pMDI ein auf Hydrofluoralkan (HFA) basierender pMDI zur nasalen Anwendung. Wie Sprühpumpen erzeugen nasale pMDIs eine lokalisierte Ablagerung auf dem vorderen, nicht mit Zilien versehenen Epithel des Nasenvorhofs und in den vorderen Teilen der engen Nasenklappe, aber aufgrund der schnellen Verdampfung des mit einer pMDI verabreichten Sprays kann ein merkliches „Heraustropfen“ weniger problematisch sein.
In einigen Ausführungsformen wird Epinephrin mit einem Zerstäuber zugeführt. Zerstäuber verwenden komprimierte Gase (Luft, Sauerstoff und Stickstoff) oder Ultraschall oder mechanische Kraft, um medizinische Lösungen und Suspensionen in kleine Aerosoltröpfchen aufzubrechen, die direkt in die Nase eingeatmet werden können. Die kleineren Partikel und die langsame Geschwindigkeit des zerstäubten Aerosols erhöhen die Penetration zu den Zielstellen in den mittleren und oberen Meati und den Nasennebenhöhlen.
In einigen Ausführungsformen wird Epinephrin mit einem pulsierenden Aerosol verabreicht, das über eine perforierte vibrierende Membran erzeugt wird. In einigen Ausführungsformen ist der Pulsationsmembran-Zerstäuber VibrENT (PARI Pharma GmbH). In einigen Ausführungsformen wird Epinephrin mit einem pulsierenden Aerosol in Kombination mit Atemtechniken verabreicht.
In einigen Ausführungsformen wird Epinephrin mit der Bi-Directional™ Zufuhrtechnologie (z. B. Bi-Directional™ Exhalation Delivery Systems (EDS); OptiNose) zugeführt.
In einigen Ausführungsformen wird Epinephrin mit einem Vernebler zugeführt. In einigen Ausführungsformen ist der Vernebler ein tragbarer, batteriebetriebener Vernebler, der für die nasale Zufuhr von Arzneimitteln bestimmt ist. In einigen Ausführungsformen vernebelt der Vernebler Flüssigkeiten, indem er eine Wirbelströmung an den Tröpfchen erzeugt, wenn diese die Vorrichtung verlassen. Zu diesen Vorrichtungen gehört zum Beispiel der ViaNase™-Vernebler (von Kurve Technology Inc., Lynnwood, WA, USA). In einigen Ausführungsformen ist der Vernebler ein nasaler Vernebler, der durch unter hohem Druck stehendes Stickstoffgas angetrieben wird.
In einigen Ausführungsformen wird intranasales Epinephrin mit einer nasalen Pulvervorrichtung zugeführt. In einigen Ausführungsformen ist die nasale Pulvervorrichtung ein nasaler Pulverinhalator, ein nasaler Pulverzerstäuber oder ein nasaler Pulverinsufflator. Pulverzerstäuber haben typischerweise eine komprimierbare Kammer, um einen Druck bereitzustellen, der beim Freiwerden eine Wolke von Pulverpartikeln erzeugt, die der eines flüssigen Sprays ziemlich ähnlich ist. Bei atembetätigten Inhalatoren muss die Bedienperson seinen oder ihren eigenen Atem verwenden, um das Pulver aus einem Blister oder einer Kapsel in das Nasenloch einzuatmen. Nasale Insufflatorvorrichtungen bestehen aus einem Mundstück und einem Nasenstück, die flüssigkeitsleitend miteinander verbunden sind. Die Zufuhr erfolgt, wenn das Subjekt in das Mundstück ausatmet, um das Velum zu verschließen, und der Luftstrom die Pulverpartikel durch das Nasenstück des Geräts in die Nase befördert.
In einigen Ausführungsformen ist der nasale Pulverinhalator ein blisterbasierter Pulverinhalator. In der Regel wird das Blister vor der Anwendung durchstochen und das Nasenstück der Vorrichtung in ein Nasenloch gesteckt. Das Subjekt verschliesst das andere Nasenloch mit dem Finger und inhaliert das Pulver in die Nase. Zu den repräsentativen Vorrichtungen gehören BiDose™/Prohaler™ und Twin-lizer™.
Zu den repräsentativen nasalen Pulversprühern gehören unter anderem UnidoseDP™, Fit-lizer™, Monopowder™, SoluVent™.
In einigen Ausführungsformen ist der nasale Pulversprüher eine kapselbasierte Einzeldosis-Pulvervorrichtung. In einer solchen Ausführungsform besteht die kapselbasierte Einzeldosis-Pulvervorrichtung zum Beispiel aus einer Kammer, die beim Einführen die Ober- und Unterseite der Kapsel abschneidet. Eine Kunststoffkammer wird von Hand zusammengedrückt, komprimierte Luft strömt während der Betätigung durch ein Einwegventil und die Kapsel, und das Pulver wird ausgestoßen.
In einigen Ausführungsformen besteht der nasale Pulversprüher aus einer luftgefüllten Kammer, die so lange komprimiert wird, bis ein Stift eine Membran durchbricht, um Druck freizusetzen, der eine Pulverwolke ausstößt.
In einigen Ausführungsformen besteht der nasale Pulversprüher aus einem Kolben, der beim Drücken einen Überdruck erzeugt, der eine Membran durchbricht, um das Pulver auszustoßen.
In einigen Ausführungsformen erfordert der nasale Pulverinsufflator, dass das Subjekt in ein Ende des Rohrs bläst, während das andere Ende in den Vorhof des Nasenlochs eingeführt wird.
In einigen Ausführungsformen wird intranasales Epinephrin mit einer atembetriebenen Bi-Directional™ Zufuhrvorrichtung zugeführt. Eine atembetriebene nasale Bi-Directional™ Zufuhrvorrichtung verwendet den ausgeatmeten Atem, um das Arzneimittel in die Nase zu zuzuführen. Atembetriebene Bi-Directional™ Vorrichtungen bestehen aus einem Mundstück und einem dichtenden Nasenstück mit einer optimierten kegelstumpfförmigen Form und einer komfortablen Oberfläche, die den ersten Teil des Nasenkanals mechanisch ausdehnt. Der Benutzer schiebt ein dichtendes Nasenstück in ein Nasenloch, bis es mit dem flexiblen Weichgewebe der Nasenlochöffnung eine Dichtung bildet, wobei es an diesem Punkt den schmalen schlitzförmigen Teil der dreieckigen Nasenklappe mechanisch aufweitet. Der Benutzer atmet dann durch ein angebrachtes Mundstück aus. Beim Ausatmen in das Mundstück gegen den Widerstand der Vorrichtung wird der weiche Gaumen (oder das Velum) durch den positiven oropharyngealen Druck automatisch angehoben, wodurch die Nasenhöhle vom Rest des respiratorischen Systems isoliert wird. Aufgrund des abdichtenden Nasenstücks dehnt der dynamische Druck, der vom Mund durch die Vorrichtung auf die Nase übertragen wird, die schlitzartigen Nasengänge weiter aus. Dieser „atembetriebene“ Mechanismus ermöglicht die Freisetzung von Flüssigkeits- oder Pulverpartikeln in einen Luftstrom, der in ein Nasenloch eintritt, die Nasenscheidewand vollständig umgibt und durch das gegenüberliegende Nasenloch wieder austritt. Die Betätigung der Medikamentenfreisetzung in Vorrichtungen, die diesen Ansatz verwenden, erfolgt durch manuelle Auslösung oder durch Mechanismen, die automatisch durch Fluss und/oder Druck ausgelöst werden.
Einzeldosis- Vorrichtungen
In bestimmten Ausführungsformen ist die Vorrichtung eine Einzeldosis-Vorrichtung, wobei die pharmazeutische Formulierung in einem Reservoir vorliegt, und wobei die therapeutisch wirksame Menge des Epinephrins im Wesentlichen durch eine Betätigung der Vorrichtung abgegeben wird.
Ebenfalls hier bereitgestellt wird eine bereits vorbereitete Einweg-Vorrichtung, ausgelegt für die nasale Zufuhr einer pharmazeutischen Formulierung an einen Patienten durch eine Betätigung der Vorrichtung in ein Nasenloch des Patienten, mit einem einzigen Reservoir, das etwa 100 µL einer hier geoffenbarten pharmazeutischen Formulierung umfasst.
In bestimmten Ausführungsformen ist die Vorrichtung mit einer Hand betätigbar.
In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zufuhrzeit weniger als etwa 30 Sekunden. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zufuhrzeit weniger als etwa 25 Sekunden. Bei bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zufuhrzeit weniger als etwa 20 Sekunden. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zufuhrzeit weniger als etwa 15 Sekunden.
In bestimmten Ausführungsformen beträgt das 90 %-Konfidenzintervall für die pro Betätigung zugeführte Dosis ± etwa 2 %. In bestimmten Ausführungsformen beträgt das 95 %-Konfidenzintervall für die pro Betätigung zugeführte Dosis ± etwa 2,5 %.
In bestimmten Ausführungsformen verlassen bei nasaler Verabreichung der Formulierung an den Patienten weniger als etwa 20 %, weniger als etwa 15 %, weniger als etwa 10 % oder weniger als etwa 5 % der Formulierung die Nasenhöhle durch Ablaufen in den Nasenrachenraum oder nach außen, wie oben bereitgestellt.
In bestimmten Ausführungsformen ist die Formulierung bei etwa 25°C und etwa 60 % relativer Luftfeuchtigkeit etwa zwölf Monate und/oder bei etwa 40°C und etwa 75 % relativer Luftfeuchtigkeit etwa sechs Monate chemisch lagerstabil.
Zweifachdosis-Vorrichtungen
In bestimmten Ausführungsformen ist die Vorrichtung eine Zweifachdosis-Vorrichtung, wobei ein erstes Volumen der Formulierung in einem ersten Reservoir und ein zweites Volumen der Formulierung in einem zweiten Reservoir vorhanden ist, und wobei die therapeutisch wirksame Menge im Wesentlichen durch eine erste Betätigung der Vorrichtung in ein erstes Nasenloch des Patienten und eine zweite Betätigung der Vorrichtung in ein zweites Nasenloch des Patienten abgegeben wird.
In bestimmten Ausführungsformen betragen das erste Volumen und das zweite Volumen zusammen nicht mehr als etwa 380 µL.
In bestimmten Ausführungsformen werden etwa 100 µL des ersten Volumens der Formulierung durch die erste Betätigung zugeführt.
In bestimmten Ausführungsformen werden etwa 100 µL des zweiten Volumens der Formulierung durch die zweite Betätigung zugeführt.
In bestimmten Ausführungsformen ist die Zweifachdosis-Vorrichtung mit einer Hand betätigbar.
In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zufuhrzeit weniger als etwa 30 Sekunden. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zufuhrzeit weniger als etwa 25 Sekunden. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zufuhrzeit weniger als etwa 20 Sekunden. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Zufuhrzeit weniger als etwa 15 Sekunden.
In bestimmten Ausführungsformen beträgt das 90 %-Konfidenzintervall für die pro Betätigung zugeführte Dosis ± etwa 2 %. In bestimmten Ausführungsformen beträgt das 95 %-Konfidenzintervall für die pro Betätigung zugeführte Dosis ± etwa 2,5 %.
In bestimmten Ausführungsformen verlassen bei nasaler Verabreichung der Formulierung an den Patienten weniger als etwa 20 %, weniger als etwa 15 %, weniger als etwa 10 % oder weniger als etwa 5 % der Formulierung die Nasenhöhle durch Ablaufen in den Nasenrachenraum oder nach außen.
Ebenfalls bereitgestellt werden Ausführungsformen, wobei jede oben genannte Ausführungsform mit einer oder mehreren dieser Ausführungsformen kombiniert werden kann, vorausgesetzt, die Kombinationen schließen sich nicht gegenseitig aus.
Indikationen
Ebenfalls bereitgestellt werden Formulierungen und Vorrichtungen zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen, die durch adrenergische Rezeptoren vermittelt werden, und/oder eines oder mehrerer ihrer Symptome, sowie Verfahren zur Behandlung solcher Zustände, die die Verabreichung der Formulierungen und die Verwendung der hier geoffenbarten Vorrichtungen umfassen.
In bestimmten Ausführungsformen ist der Zustand (1) die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeit, wie zum Beispiel eine Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (zum Beispiel eine anaphylaktoide Reaktion (systemische allergische Reaktion) auf Lebensmittel, Arzneimittel, Tierseren, Insektenbisse und -stiche und andere Allergene, siehe unten), (2) die Behandlung von akuten Asthmaanfällen zur Linderung von Bronchospasmen, die nicht durch Inhalation oder subkutane Verabreichung anderer Lösungen des Arzneimittels kontrolliert werden, (3) Behandlung und Prophylaxe von Herzstillstand und/oder Herzinfarkt bei vorübergehender atrioventrikulärer (A-V) Herzblockade mit synkopischen Anfällen (Stokes-Adams-Syndrom), (4) zur Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks bei erwachsenen Patienten mit Hypotonie in Verbindung mit septischem Schock, (5) zur Induktion und Aufrechterhaltung der Mydriasis während intraokularer Operationen.
In bestimmten Ausführungsformen ist die Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) ausgewählt aus allergischem Asthma, allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis (Heuschnupfen), Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria (Nesselsucht), Eosinophilie, Antibiotikaallergie (z. B. gegen Penicillin oder Cephalosporin) und Nahrungsmittelallergie (z. B. gegen Erdnüsse oder Krustentiere).
In bestimmten Ausführungsformen ist die Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) die Anaphylaxie.
Zu den Symptomen einer Anaphylaxie gehören Nesselsucht, allgemeiner Juckreiz, Nasenverstopfung, Keuchen, Atembeschwerden, Husten, Zyanose, Benommenheit, Schwindel, Verwirrung, undeutliche Sprache, schneller Puls, Herzklopfen, Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen oder -krämpfe, Hautrötung oder -entzündung, Nasenaufblähung und Interkostalretraktionen.
In bestimmten Ausführungsformen ist das Symptom der Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) ausgewählt aus allgemeiner Nesselsucht (Urtikatria), Juckreiz (Pruritis), Rötung, Schwellung (Angioödem) der betroffenen Gewebe, Brennen der Haut (häufig bei Angioödem), Schwellung der Zunge oder des Rachens, respiratorische Symptome wie Kurzatmigkeit, Keuchen oder stridorische Kurzatmigkeit, Spasmen der Koronararterien, Myokardinfarkt, Rhythmusstörungen oder Herzstillstand (Personen mit darunter liegender koronarer Erkrankung haben ein höheres Risiko für kardiale Auswirkungen), Tachykardie, Bradykardie und einen Bezold-Jarisch-Reflex.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) durch stechende Insekten (z. B. Ordnung Hymenoptera, zu der Bienen, Wespen, Hornissen, Gelbmäntel und Feuerameisen gehören), beißende Insekten (z.B, Triatoma, Stechmücken), Allergen-Immuntherapie, Lebensmittel, Arzneimittel, diagnostische Testsubstanzen (z. B. Kontrastmittel) und andere Allergene sowie idiopathische Anaphylaxie oder Belastungsanaphylaxie.
In bestimmten Ausführungsformen ist der Herzstillstand ein außerklinischer Herzstillstand.
Ebenfalls bereitgestellt werden Ausführungsformen, wobei jede der obigen Ausführungsformen mit einer oder mehreren dieser Ausführungsformen kombiniert werden kann, vorausgesetzt, die Kombinationen schließen sich nicht gegenseitig aus.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden nur zu Illustrationszwecken bereitgestellt und nicht, um den Umfang der hier bereitgestellten Ansprüche einzuschränken.
Beispiel 1. Epinephrin-Formulierungen für die klinische Verwendung
Ein repräsentatives Verfahren zur Herstellung von Formulierungen für die klinische Verwendung wird beschrieben. Die Formulierungshilfsstofflösung (Formulation Excipient Solution - FES) kann im Voraus (bis zu 7 Tage) hergestellt und bei Raumtemperatur gelagert werden. Die Epinephrin-Stammlösung (epinephrine stock solution - ESS) sollte innerhalb von 72 Stunden vor der Dosierung frisch hergestellt, vor Licht und übermäßiger Oxidation geschützt und bis 2 Stunden vor Gebrauch bei 2-8 °C gelagert werden. Eine Mischung gleicher Volumina von sterilfiltrierter FES und ESS ergeben eine Lösung von Epinephrin, Dodecylmaltosid (DDM), EDTA, Benzalkoniumchlorid (BZK) in Kochsalzlösung zur Verwendung in den folgenden klinischen Protokollen.
Eine 200-mL-Charge Formulierungshilfsstofflösung (FES) wird durch Einwiegen von 0,80 g (0,75-0,85 g) EDTA in einen 200 mL-Messkolben und Auflösen in ~150 mL steriler Kochsalzlösung hergestellt; Einwiegen von 1,00 g (0,95-1m05 g) Intravail® DDM, quantitativ in die EDTA-Lösung überführen und bis zum Auflösen mischen (die Lösung sollte klar und farblos sein); falls erforderlich, unter Verwendung von leichtem Erwärmen (40-60°C) die Lösung erleichtern, dann auf Raumtemperatur abkühlen, sobald gelöst; Zugeben der gewünschten Menge einer BZK-Lösung (oder Zugeben von BZK als Feststoff) und Zugeben zur gemischten Intravail® / EDTA-Mischung; Zugeben der geeigneten Menge von 1 N HCl, um einen pH-Wert von 4 zu erreichen (z. B. etwa 20 mL), und Verdünnen QS auf das Volumen mit steriler Kochsalzlösung und Rühren, bis die Mischung homogen ist. Der pH-Wert der FES-Lösung kann gemessen und aufgezeichnet werden.
Die Epinephrin-Stammlösung (ESS) 10 mg/mL sollte frisch zubereitet, vor Licht geschützt (z. B. mit Folie, Verwendung von braunem Licht usw.) und innerhalb von 72 Stunden nach der Dosierung verwendet werden. Zur Formulierung einer 100 mL-Charge eines Endprodukts mit 10 mg/mL: Sicherstellen, dass vor der Zugabe von FES-Lösung ein 100 mL-Messkolben in Folie verpackt wird; Zugeben von 50 mL FES-Lösung in jeden von zwei in Folie verpackten 100 mL-Kolben (50 mL pro Kolben); Abwiegen und Zugeben von 1,0 g (0,95-1,05 g) Epinephrin (E4250 Sigma Aldrich) in jeden der beiden 100 mL-Kolben; Mischen bis zur Homogenität; Messen des pH-Werts jedes Kolbens und Aufzeichnen.
Die endgültigen Dosierungsformulierungen (Final Dosing Formulations - FDF) werden durch Befüllen geeigneter Sprüher, die dazu geeignet sind, 100 µL pro Spray abzugeben, mit geeigneten Mengen an ESS hergestellt (z. B. etwa 5,0 mL ESS für Aptar-Mehrfachdosis-Sprühvorrichtungen oder etwa 125 µL ESS für Einzeldosis-Sprühvorrichtungen) .

Repräsentative Epinephrin-Formulierungen für die klinische Verwendung sind in Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 2. Repräsentative Epinephrin-Formulierungen für die klinische Verwendung.

Inhaltsstoffe	Menge pro mL
(-)-Epinephrin USP (mg)	3	5	10	10	10	20
DDM (mg)	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
Dinatrium-EDTA USP (mg)	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
BZK USP (mg)	0,1	0,2	0,2	0,4	0,6	0,2
Natriumchlorid USP (mg)	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23
1 N HCl (mL)	0,051	0,051	0,051	0,051	0,051	0,051
0,1 N HCl und/oder 0,1 NaOH	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2
Gereinigtes Wasser, Millipore, Typ I	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL

Tabelle 3. Repräsentative Epinephrin-Formulierungen für die klinische Verwendung.

Inhaltsstoffe	Menge pro mL
(-)-Epinephrin USP (mg)	3	5	6,5	10	13	15	20
DDM (mg)	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
Dinatrium EDTA USP (mg)	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
BZK USP (mg)	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Natriumchlorid USP (mg)	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23
1 N HCl (mL)	0,051	0,051	0,051	0,051	0,051	0,051	0,051
0,1 N HCl und/oder 0,1 NaOH	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2
Gereinigtes Wasser, Milli pore, Typ I	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL

Tabelle 4. Repräsentative Epinephrin-Formulierungen für die klinische Verwendung.

Inhaltsstoffe	Menge pro mL
(-)- Epinephrin USP (mg)	10	10	10	10	10	10	10	10
Dodecylmaltosid (DDM) (mg)	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
Dinatrium-EDTA USP (mg)	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Benzalkoniumchlorid USP (mg)	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4	0,4
Natriumchlorid USP (mg)	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23	8,23
Butyliertes Hydroxyanisol (BHA) (mg)	-	0,1	0,1	-	-	-	-	-
Citronensäure-Monohydrat (mg)	-	-	0,42	-	4,2	-	4,2	-
Isoascorbinsäure (mg)	-	-	-	0,1	0,1	-	-	-
D-α-Tocopherol-Polyethylenglykol 1000 Succinat (mg)	-	-	-	-	-	5,0	5,0	-
Natriummetabisulfit (mg)	-	-	-	-	-	-	-	0,05
1 N HCl	0,051 mL	0,051 mL	0,051 mL	0,051 mL	0,051 mL	0,051 mL	0,051 mL	0,051 mL
0, 1 N HCl	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2
0,1 NaOH	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2	Einstellen auf pH 3,8-4,2
Gereinigtes Wasser, Millipore, Typ I	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL	QS auf 1 mL

Beispiel 2: Klinische Protokolle
Die folgenden klinischen Protokolle wurden an gesunden humanen Freiwilligen durchgeführt bzw. können an ihnen durchgeführt werden, um die Sicherheit, optimale Dosierung und Pharmakokinetik von intranasalem Epinephrin zu beurteilen.
Beispiel 2A: Erste klinische Studie.
Ziel. Das primäre Ziel dieser Studie war es, die vergleichende Bioverfügbarkeit von Epinephrin nach intranasaler Verabreichung und intramuskulärer Verabreichung als intramuskuläres Epinephrin, das durch Autoinjektor zugeführt wird, bei gesunden Freiwilligen unter nüchternen Bedingungen zu beurteilen. Ein sekundäres Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von intranasalem (IN) Epinephrin bei gesunden Freiwilligen.
Studienaufbau. Es wurde eine open-label, randomisierte, Einzeldosis-, Zwei-Behandlungs-Crossover-Studie der Phase 1 durchgeführt, die aus einer Screening-Periode, einer Basislinien-Periode und einer Open-Label-Behandlungsperiode bestand. In der Screening-Periode wurden die Subjekte innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Open-Label-Behandlungsphase der Studie einem Screening unterzogen. In der Grundlinien-Periode wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Dosierung erste Bewertungen vorgenommen; in einigen Fällen konnten Screening- und Grundlinien-Besuche kombiniert werden, wenn alle Bewertungen innerhalb von 24 Stunden nach der Dosierung durchgeführt wurden.
In der Open-Label-Behandlungsperiode wurden zwölf (12) geeignete Subjekte nach einem nächtlichen Fasten randomisiert, um einzelne 0,3 mg-Dosen von intranasalem Epinephrin und intramuskulärem Epinephrin, verabreicht per Autoinjektor, zu erhalten. Blutproben wurden 360 Minuten lang nach der Dosierung entnommen. Die Behandlungen waren durch eine mindestens 24-stündige Auswaschphase voneinander getrennt. An jedem Studientag wurden Sicherheitsbeurteilungen durchgeführt und die Subjekte wurden nach den Entlassungsbeurteilungen am Tag 1 entlassen. Die Subjekte wurden nach der Verabreichung der letzten Dosis des Arzneimittels der Studie 6 Stunden lang beobachtet.
Plasmaproben von allen Subjekten, die zwei Perioden der Studie abgeschlossen hatten, wurden analysiert. Blutproben für die Messung der Plasmakonzentrationen von Epinephrin, Norepinephrin und Dihydroxyphenylglykol (DHPG) (Metabolit) wurden vor (0, vor der Dosis) und bei 2, 4, 6, 8, 10, 12,5, 15, 20, 25, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240 und 360 Minuten nach der Dosis entnommen. Die tatsächlichen Blutabnahmezeiten können wie folgt variieren: 1) ± 1 Minute für die Proben nach 2 bis 20 Minuten, 2) ± 2 Minuten für die Proben nach 25 bis 90 Minuten und 3) ± 5 Minuten für die Proben nach 120 bis 360 Minuten. Die tatsächlichen Probenahmezeiten wurden aufgezeichnet.
Arzneimittel der Studie und Verabreichung. Jede 100 µL IN-Dosis der intranasalen Epinephrin-Formulierung enthielt zusätzlich zu 0,3 mg Epinephrin 0,25 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid (0,25 mg), 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid (BZK) (0,04 mg), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) in 10 mM pH 4,0 Acetatpuffer. Das durch Autoinjektor zugeführte intramuskuläre Epinephrin führte durch intramuskuläre Injektion 0,3 mg Epinephrin zu.
Die Subjekte fasteten vor der Verabreichung von entweder IN- oder IM-Epinephrin. Jeder 100 µL-Spray wurde mittels einer kommerziell erhältlichen Mehrfachdosis-Nasensprayvorrichtung, die von Aptar Pharma vertrieben wird, in das linke Nasenloch verabreicht. Die Vorbereitung der Vorrichtung (5-malige Aktivierung) wurde innerhalb von 30 Minuten vor der Verabreichung der Dosis an das Subjekt in einem Abzug oder einer Vorbereitungsbox durchgeführt.
Teilnehmer. Die Studie beinhaltete gesunde männliche erwachsene Freiwillige (bis zu 12) im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren, die eine schriftliche Einwilligungserklärung abgaben. Zu den weiteren Aufnahmekriterien gehörten: Körpergewicht über 50 kg; Mass-Index zwischen 18 und einschließlich 28 kg/(Körpergröße in m)² (BMI); keine Anamnese von Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen; Blutdruck und Herzfrequenz im Normbereich bei Screening und Grundlinie; keine klinisch signifikanten abnormalen Befunde bei der Anamnese, bei der körperlichen Untersuchung, beim Elektrokardiogramm (QTcF<450 msec) oder bei den klinischen Laborergebnissen während des Screenings; und die Zustimmung, bis zum Ende der Studie zu Hause zu bleiben und bereit zu sein, alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten.
Ausschlusskriterien enthielten: Anamnese von klinisch signifikanten gastrointestinalen, renalen, hepatischen, neurologischen, hämatologischen, endokrinen, onkologischen, respiratorischen, immunologischen, psychiatrischen oder kardiovaskulären Erkrankungen, schweren saisonalen oder nicht-saisonalen Allergien, Nasenpolypen, keine Nasenpiercings, oder jede Anomalie der Nasenpassage, die die Verabreichung des Nasensprays beeinflussen könnte, oder jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Studienleiters die Sicherheit des Subjekts gefährden oder die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen würde; das Rauchen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; eine signifikante traumatische Verletzung, ein größerer chirurgischer Eingriff oder eine offene Biopsie innerhalb von 30 Tagen vor dem Studienscreening; Anamnese allergischer oder unerwünschter Reaktionen auf Epinephrin oder ein vergleichbares oder ähnliches Produkt; eine abnorme Ernährung (zum Beispiel eine, die bestimmte Grundnahrungsmittelgruppen stark einschränkt [z. B. ketogene Diät], begrenzte Kalorienzufuhr [z. B. Fasten] und/oder die Verwendung täglicher Nahrungsergänzungsmittel als Ersatz für die üblicherweise zu den Mahlzeiten verzehrten Nahrungsmittel erfordert) in den vier (4) Wochen vor der Studie; Blut- oder Plasmaspende innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie; Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie (nicht-interventionelle Studie akzeptabel); inadäquater oder schwieriger venöser Zugang, der die Qualität oder den Zeitpunkt der PK-Proben gefährden könnte; positiver Bluttest auf HIV, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hepatitis B surface antigen - HbSAg) oder Hepatitis C oder ein positives Urinscreening auf Alkohol (Speicheltest kann bei der Grundlinie durchgeführt werden), Betäubungsmittel oder Cotinin.
Außerdem war es den Subjekten während der Studie nicht erlaubt: in den sieben (7) Tagen vor der Studie OTC-Produkte, einschließlich Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel, einzunehmen; innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie oder während der Studie verschreibungspflichtige Medikamente einzunehmen, es sei denn, dies wurde vom Studienleiter und vom medizinischen Beobachter genehmigt; innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie oder während der Studie orale und/oder nasale abschwellende Mittel zu verwenden; sechs (6) Monate vor der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie und während der Studiendauer zu rauchen oder Tabakprodukte zu konsumieren; oder sich während der Beobachtungszeit der Studie anstrengend körperlich zu betätigen.
Sicherheit. Nebenwirkungen wurden gesammelt und überprüft, um die Sicherheit und Verträglichkeit von intranasalem (IN) Epinephrin zu bewerten. Andere Sicherheitsmaßnahmen umfassten die Messung der Vitalparameter. Objektive Bewertungen der nasalen Reizung wurden nach jeder Verabreichung des Arzneimittels der Studie mit einem 6-Punkte-Score (0 → 5) bewertet. Die Bewertung erfolgte durch einen geschulten Beobachter auf der Grundlage einer Beurteilung der Nasenschleimhaut vor der Verabreichung (Grundlinie) und nach 30 (± 5 Minuten) Minuten sowie 1 (± 10 Minuten), 2 (± 15 Minuten), 4 (± 30 Minuten) und 6 (± 30 Minuten) Stunden nach der Verabreichung. Die Reizung wurde durch Beurteilung des Grades der Schleimhautentzündung und -blutung beurteilt. Die Subjekte mussten jeden Vorfall von Blutungen oder Entzündungen zwischen den tatsächlichen Auswertungszeitpunkten melden.
Eine uneingeschränkte visuelle Analogskala (VAS), die aus einer 10 cm (100 mm) langen horizontalen Geraden besteht, wurde zur Beurteilung akuter Schmerzen nach jeder Verabreichung des intranasalen (IN) Epinephrin-Arzneimittelprodukts verwendet. Die Enden der Skala wurden als extreme Grenzen der Schmerzempfindung definiert: 0 = kein Schmerz, 10 = extremer Schmerz. Die Subjekte wurden gebeten, einen Punkt auf der Skala zu markieren, der die Intensität ihrer Schmerzen und ihres Unbehagens unmittelbar vor der Dosierung (Grundlinie) und bei 15 (± 2 Minuten) und 30 (± 5 Minuten) Minuten sowie 1 (± 10 Minuten) Stunde nach der Gabe am besten beschreibt. Die Position der Markierung zu jedem Zeitpunkt wurde gemessen und als berichtete Punktzahl notiert.
Pharmakokinetische Analyse. Die pharmakokinetischen Parameter für Epinephrin, Norepinephrin und DHPG werden mittels nicht-kompartimentaler Analyse berechnet: maximale Plasmakonzentration (C_max), Zeit bis C_max (t_max), Fläche unter der Kurve bis zum Endzeitpunkt mit einer Konzentration gleich oder grösser als die untere Quantifizierungsgrenze [AUC(_0-t)] und bis unendlich [AUC_(inf)], Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (λ_Z) und Halbwertszeit (t½) und, nur für Epinephrin, Clearance (CL/F) und Verteilungsvolumen (Vz/F) unkorrigiert hinsichtlich der Bioverfügbarkeit (F).
Die nicht-GCP pharmakokinetische Analyse wurde mit WinNonlin Version 7.0 durchgeführt. Die untere Grenze der bioanalytischen Quantifizierung lag bei 20 pg/mL. Die als BLQ bezeichnete Plasmakonzentration erhielt einen Wert von 20 pg/mL. Die pharmakokinetischen Parameter C_max, AUC_(0-t) und AUC_(inf) für Epinephrin, Norepinephrin und DHPG wurden zwischen den Behandlungen mit Hilfe eines Varianzanalyse-Modells (ANOVA) verglichen, wobei Behandlung, Periode, Sequenz und das Subjekt innerhalb der Sequenz unter Verwendung der natürlichen Logarithmen der Daten als Klassifikationsvariablen verwendet wurden. Die grundlinienkorrigierte C_max wurde aus der unkorrigierten C_max-Konzentration vor der Dosis berechnet. Die grundlinienkorrigierte AUC_0-t wurde aus der unkorrigierten AUC_0-t-Konzentration vor der Dosis x t_last berechnet. Die Konfidenzintervalle (90 %) wurden für die geometrischen Mittelwertverhältnisse, intranasales-zu-intramuskuläres Epinephrin der drei Parameter unter Verwendung der logtransformierten Daten und der beiden einseitigen t-Testverfahren, konstruiert. Die Punktschätzungen und Konfidenzgrenzen werden wieder auf die ursprüngliche Skala hochgerechnet. Die Vergleichbarkeit zwischen intranasalem (IN) Epinephrin und intramuskulärem Epinephrin wurde anhand der geometrischen Mittelwertverhältnisse und 90 % Konfidenzintervalle für die drei Parameter beurteilt.

Ergebnisse. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von Epinephrin aus der IN-Verabreichung blieb während der gesamten Studie signifikant unter der von Epinephrin aus intramuskulärem Epinephrin, das per Autoinjektor verabreicht wurde, wie in 3 dargestellt. Die intranasale Verabreichung von Epinephrin unter Verwendung der oben genannten intranasalen Epinephrin-Formulierung führte zu einer signifikant niedrigeren Exposition (C_max und AUC_0-t) der Ausgangsverbindung Epinephrin im Vergleich zu intramuskulärem Epinephrin, das durch Autoinjektor verabreicht wurde, wie unten in Tabelle 5 dargestellt. Es wurden keine damit verbundenen Nebenwirkungen gemeldet. Der pH-Wert lag zwischen 3 und 4. Tabelle 5. Intramuskuläre und intranasale Verabreichung von Epinephrin.

	Intramuskulär 0,3 mg			Intranasal 0,3 mg
	C_max (pg/mL)	AUC_0-t (hr*pg/mL)	t_max (min)	C_max (pg/mL)	AUC_0-t (hr*pg/mL)	t_max (min)
Mittelwert	333	19878	18	83	8932	53
St.abw.	196	6051		53	6385
Min	71	7493	6	19	767	2
Median	311	19606	20	83	7771	23
Max	729	30381	45	222	23011	240
CV %	59	30		64	71
Geometrisches Mittel	280	18854		69	6619
CV % Geometrisches Mittel	72	38		73	117

Beispiel 2B: Zweite klinische Studie.
Ziel. Die primären Ziele dieser Studie waren es, die optimale Dosis einer Formulierung von intranasalem Epinephrin (IN-Epi) zur Verwendung in einer Studie zu bestimmen und in dieser Studie die vergleichende Bioverfügbarkeit von Epinephrin nach intranasaler Verabreichung und intramuskulärer Verabreichung durch Injektion (EpiPen®) bei gesunden Freiwilligen unter nüchternen Bedingungen zu beurteilen. Ein sekundäres Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von intranasalem Epinephrin bei gesunden Freiwilligen.
Studienaufbau. Es wurde eine Phase 1-Dosiseskalation, gefolgt von einer open-label, randomisierten, Einzeldosis-, Zwei-Behandlungs-Zwei-Perioden-Crossover-Studie an 12 Subjekten wurde wie folgt durchgeführt.
Bei drei Subjekten wurde eine Dosiseskalation durchgeführt, um die optimale Dosis von Epinephrin zu bestimmen. In der Screening-Periode wurden die Subjekte innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studie einem Screening unterzogen. Drei (3) Subjekte wurden anschließend aufgenommen und erhielten IN-Epi-Dosen von 0,5 mg, 1,0 mg und 2,0 mg Epinephrin durch IN-Verabreichung (formuliert bei pH 5,5 bis 6,0) nach einem nächtlichen Fasten. Blutproben wurden über 360 Minuten nach der Verabreichung gesammelt. Die Behandlungen waren durch eine mindestens 24-stündige Auswaschphase getrennt.
Danach wurde die vergleichende Bioverfügbarkeit der intranasalen Formulierung für die intramuskuläre Injektion bei zwölf Subjekten in einer open-label, randomisierten, Einzeldosis-, Zwei-Behandlungs-Zwei-Perioden-Crossover-Studie bestehend aus einer Screening-Periode, einer Grundlinien-Periode und einer open-label-Behandlungsperiode untersucht. In der Screening-Periode wurden die Subjekte innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studie einem Screening unterzogen. In der Open-Label-Behandlungsphase wurden zwölf (12) geeignete Subjekte nach einem Fasten über Nacht randomisiert und erhielten 1,0 mg IN-Epi oder eine 0,3 mg-Epinephrin-Injektion durch IM-Verabreichung (EpiPen®) in Einzeldosen. Blutproben werden für 360 Minuten nach der Verabreichung entnommen. Die Behandlungen sind durch eine mindestens 24-stündige Auswaschphase getrennt.
An jedem der Studientage wurden Sicherheitsbewertungen durchgeführt und die Subjekte konnten nach der Entlassungsbeurteilung entlassen werden. Die Subjekte wurden nach der Verabreichung der letzten Dosis des Arzneimittels der Studie 6 Stunden lang beobachtet.
Die Studie wurde zum Teil wie oben angegeben durchgeführt. Für alle Teile der Studie wurden die folgenden Verfahren wie folgt durchgeführt.
Arzneimittel der Studie und Verabreichung. Jede 100 µL IN-Dosis der Epinephrin-Formulierung enthielt zusätzlich zu 0,5 mg, 1,0 mg oder 2,0 mg (5 mg /mL, 10 mg/mL oder 20 mg/mL) IN-Epi, 0,25 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid (0,25 mg), 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid (BZK) (0,04 mg) und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) in 0,9 % (Gew./Vol.) Kochsalzlösung bei pH 4,5 (3,5 bis 5,0). Der kommerziell erhältliche EpiPen® führt 0,3 mg Epinephrin durch intramuskuläre Injektion zu.
Die Subjekte fasteten vor der Verabreichung von entweder IN- oder IM-Epinephrin. Jeder 100 µL-Spray wurde mittels einer kommerziell erhältlichen Mehrfachdosis-Nasensprayvorrichtung, die von Aptar Pharma vertrieben wird, in das linke Nasenloch verabreicht. Die Vorbereitung der Vorrichtung (5-malige Aktivierung) wurde innerhalb von 30 Minuten vor der Verabreichung der Dosis an das Subjekt in einem Abzug oder einer Vorbereitungsbox durchgeführt.
Teilnehmer. Insgesamt fünfzehn (15) Männer nahmen an der Studie teil. Plasmaproben von allen Subjekten, die die Studie abgeschlossen hatten, wurden analysiert. Blutproben für die Messung der Plasmakonzentrationen von Epinephrin wurden vor (0, vor der Dosis) und bei 2, 4, 6, 8, 10, 12,5, 15, 20, 25, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240 und 360 Minuten nach der Dosis entnommen. Die tatsächlichen Blutabnahmezeiten können wie folgt variieren: 1) ± 1 Minute für die Proben nach 2 bis 20 Minuten, 2) ± 2 Minuten für die Proben nach 25 bis 90 Minuten und 3) ± 5 Minuten für die Proben nach 120 bis 360 Minuten.
Aufnahmekriterien. Teilnehmer: männlich, im Alter zwischen 18 und einschließlich 30; gaben eine schriftliche Einwilligungserklärung ab; hatten ein Körpergewicht über 50 kg und einen Mass-Index zwischen 18 und einschließlich 28 kg/(Körpergröße in m)²; hatten keine Familiengeschichte/Anamnese von Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 10 Jahre; haben einen Blutdruck im Normbereich (d. h. < 140/90 mmHg) beim Screening; hatten keine klinisch signifikanten abnormalen Befunde bei der Anamnese, bei der körperlichen Untersuchung, beim Elektrokardiogramm (QTcF<450 msec) oder bei den klinischen Laborergebnissen während des Screenings; und sie stimmten zu, bis zum Ende der Studie zu Hause zu bleiben und bereit zu sein, alle erforderlichen Studienverfahren einzuhalten.
Ausschlusskriterien. Ausschlusskriterien enthielten Anamnese von klinisch signifikanten gastrointestinalen, renalen, hepatischen, neurologischen, hämatologischen, endokrinen, onkologischen, respiratorischen, immunologischen, psychiatrischen oder kardiovaskulären Erkrankungen, schweren saisonalen oder nicht-saisonalen Allergien, Nasenpolypen, oder jede Anomalie der Nasenpassage, die die Verabreichung des Nasensprays beeinflussen könnte, oder jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Studienleiters die Sicherheit des Subjekts gefährden oder die Gültigkeit der Studienergebnisse beeinträchtigen würde; rauchen innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; eine signifikante traumatische Verletzung, ein größerer chirurgischer Eingriff oder eine offene Biopsie innerhalb von 30 Tagen vor dem Studienscreening; Anamnese allergischer oder unerwünschter Reaktionen auf Epinephrin oder ein vergleichbares oder ähnliches Produkt; eine abnorme Ernährung (zum Beispiel eine, die bestimmte Grundnahrungsmittelgruppen stark einschränkt [z. B. ketogene Diät], begrenzte Kalorienzufuhr [z. B. Fasten] und/oder die Verwendung täglicher Nahrungsergänzungsmittel als Ersatz für die üblicherweise zu den Mahlzeiten verzehrten Nahrungsmittel erfordert) in den vier (4) Wochen vor der Studie; Blut- oder Plasmaspende innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie; Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie; inadäquater oder schwieriger venöser Zugang, der die Qualität oder den Zeitpunkt der PK-Proben gefährden könnte; positiver Bluttest auf HIV, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hepatitis B surface antigen - HbSAg) oder Hepatitis C oder ein positives Urinscreening auf Alkohol (Speicheltest kann bei der Grundlinie durchgeführt werden), Betäubungsmittel oder Cotinin.
Außerdem war es den Subjekten während der Studie nicht erlaubt: in den sieben (7) Tagen vor der Studie OTC-Produkte, einschließlich Vitamine und Nahrungsergänzungsmittel, einzunehmen; innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie oder während der Studie verschreibungspflichtige Medikamente einzunehmen, es sei denn, dies wurde vom Studienleiter und vom medizinischen Beobachter genehmigt; innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie oder während der Studie orale und/oder nasale abschwellende Mittel zu verwenden; sechs (6) Monate vor der ersten Dosis des Arzneimittels der Studie und während der Studiendauer zu rauchen oder Tabakprodukte zu konsumieren; oder sich während der Beobachtungszeit der Studie anstrengend körperlich zu betätigen.
Sicherheit. Nebenwirkungen wurden gesammelt und wurden oder werden überprüft, um die Sicherheit und Verträglichkeit von IN-Epi zu bewerten. Andere Sicherheitsmaßnahmen umfassten die Messung der Vitalparameter.
Objektive Bewertungen der nasalen Reizung wurden nach jeder Verabreichung des Arzneimittels der Studie mit einem 6-Punkte-Score (0 → 5) bewertet. Die Bewertung erfolgte durch einen geschulten Beobachter auf der Grundlage einer Beurteilung der Nasenschleimhaut vor der Verabreichung (Grundlinie) und nach 30 (± 5 Minuten) Minuten sowie 1 (± 10 Minuten), 2 (± 15 Minuten), 4 (± 30 Minuten) und 6 (± 30 Minuten) Stunden nach der Verabreichung. Die Reizung wurde durch Beurteilung des Grades der Schleimhautentzündung und -blutung beurteilt. Die Subjekte mussten jeden Vorfall von Blutungen oder Entzündungen zwischen den tatsächlichen Auswertungszeitpunkten melden.
Eine uneingeschränkte visuelle Analogskala (VAS), die aus einer 10 cm (100 mm) langen horizontalen Geraden besteht, wurde zur Beurteilung akuter Schmerzen nach jeder Verabreichung des IN-Epi-Arzneimittelprodukts verwendet. Die Enden der Skala wurden als extreme Grenzen der Schmerzempfindung definiert: 0 = kein Schmerz, 10 = extremer Schmerz. Die Subjekte wurden gebeten, einen Punkt auf der Skala zu markieren, der die Intensität ihrer Schmerzen und ihres Unbehagens unmittelbar vor der Dosierung (Grundlinie) und bei 15 (± 2 Minuten) und 30 (± 5 Minuten) Minuten sowie 1 (± 10 Minuten) Stunde nach der Gabe am besten beschreibt. Die Position der Markierung zu jedem Zeitpunkt wurde gemessen und als berichtete Punktzahl notiert.
Pharmakokinetische Analyse. Die pharmakokinetischen Parameter für Epinephrin wurden mittels nicht-kompartimentaler Analyse berechnet: maximale Plasmakonzentration (C_max), Zeit bis C_max (t_max), Fläche unter der Kurve bis zum Endzeitpunkt mit einer Konzentration gleich oder grösser als die untere Quantifizierungsgrenze [AUC_(0-t)] und bis unendlich [AUC_(inf)], Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (λ_Z) und Halbwertszeit (t_½) und, nur für Epinephrin, Clearance (CL/F) und Verteilungsvolumen (Vz/F) unkorrigiert hinsichtlich der Bioverfügbarkeit (F).
Die pharmakokinetischen Parameter C_max, AUC_(0-t) und AUC_(inf) für Epinephrin wurden zwischen den Behandlungen mit Hilfe eines Varianzanalyse-Modells (ANOVA) verglichen, wobei Behandlung, Periode, Sequenz und das Subjekt innerhalb der Sequenz unter Verwendung der natürlichen Logarithmen der Daten als Klassifikationsvariablen verwendet wurden. Die Konfidenzintervalle (90 %) wurden für die geometrischen Mittelwertverhältnisse, IN-Epi-zu-EpiPen®, der drei Parameter unter Verwendung der logtransformierten Daten und der beiden einseitigen t-Testverfahren, konstruiert. Die Punktschätzungen und Konfidenzgrenzen wurden wieder auf die ursprüngliche Skala hochgerechnet. Die Vergleichbarkeit zwischen IN- und IM-Epinephrin wurde anhand der geometrischen Mittelwertverhältnisse und 90 % Konfidenzintervalle für die drei Parameter beurteilt.

Ergebnisse. Die Ergebnisse für den Dosiseskalations-Teil der Studie sind unten in Tabelle 6 und in den 4, 5, 6 und 7 dargestellt. Drei Subjekten wurden intranasale Formulierungen von Epinephrin in den oben angegebenen Dosierungen von 0,5, 1,0 und 2,0 mg in Kochsalzlösung bei pH 4,0 (3,5-5,0 akzeptabel) verabreicht. Tabelle 6 unten gibt die mittleren pharmakokinetischen Parameter für die drei Dosen an. Tabelle 6. Mittlere pharmakokinetische Parameter für drei Dosen von intranasalem Epinephrin.

	0,5 mg			1,0 mg			2,0 mg
	t_max (min)	C_max (pg/mL)	AUC_0-t (min* pg/mL)	t_max (min)	C_max (pg/mL)	AUC_0-t (min* pg/mL)	t_max (min)	C_max (pg/mL)	AUC_0-t (min* pg/mL)
Mittelwert	28,3	234	24000	12,7	586	43900	12,5	2470	166000
St.abw.	27,4	22,4	5090	6,43	369	18400	2,5	1370	80800
CV %	96,8	9,55	21,2	50,8	63	41,8	20	55,4	48,7
Geo. Mittel	21,1	234	23600	11,7	468	41100	12,3	2230	154000

Wie zu sehen ist, war die T_max bei allen intranasalen Epinephrin-Dosen niedriger und die Cmax und AUC waren höher als in der vorherigen Studie. Diese Trends waren mit zunehmender Dosis stärker ausgeprägt. Insbesondere die 1,0 und 2,0 mg-Formulierungen wiesen jeweils eine Tmax auf, die niedriger war als bei intramuskulärem, durch Autoinjektor verabreichtem Epinephrin, wie in der vorherigen Studie verwendet, und eine C_max, die höher war. Die AUC war bei allen intranasalen Formulierungen höher als bei intramuskulärem mittels Autoinjektor verabreichtem Epinephrin für alle Dosen.
Die 4 und 5 zeigen die mittleren Zeit-Konzentrations-Kurven für die intranasalen 0,5, 1,0 und 2,0 mg intranasalen Epinephrin-Formulierungen. Die 6 und 7 wiederholen die Daten in den 4 und 5, überlagern sie jedoch mit den Daten der Epinephrin-Autoinjektoren aus Studie 2A, um die pharmakokinetischen Unterschiede zwischen zum Beispiel den intranasalen Dosen von 1,0 und 2,0 mg Epinephrin und dem intramuskulären Epinephrin-Autoinjektor zu veranschaulichen. Diese Figuren stellen auch einen relevanten Kontrast zu 3 dar, in der intranasales Epinephrin in Acetatpuffer bei pH 3-4 formuliert wurde.
Die Ergebnisse aus dem Dosiseskalations-Teil der Studie zeigen im Gegensatz zu früheren Studien, dass Epinephrin so formuliert werden kann, dass eine signifikante Bioverfügbarkeit erreicht wird. Bei bestimmten Dosen scheint die Pharmakokinetik des so formulierten intranasalen Epinephrin dem intramuskulären Epinephrin, das durch Autoinjektor verabreicht wird, überlegen zu sein, wobei in den ersten 20 Minuten eine schnelle Absorptionsrate erreicht wird, die einer IM-Injektion ähnlich ist.

Die Ergebnisse für den Teil der Studie, in dem die Bioverfügbarkeit von IN und IM-Injektion verglichen wird, sind unten in den Tabellen 7-9c und in den 8 und 9 aufgeführt. Zwölf Subjekten wurde intranasales Epinephrin in der oben angegebenen Formulierung in einer Dosis von 1,0 mg in Kochsalzlösung mit einem pH-Wert von etwa 4,0 verabreicht; weitere zwölf erhielten intramuskuläres Epinephrin, das mittels Autoinjektor (0,3 mg) in den Oberschenkel verabreicht wurde. Tabelle 7 unten zeigt mittlere PK-Parameter für IN- und IM-Epinephrin, formuliert wie oben angegeben. Tabelle 7. Mittlere PK-Parameter für IN- und IM-Epinephrin.

	Intranasal 1,0 mg			IM-Injektion Oberschenkel 0,3 mg
	C_max (pg/mL)	AUC_0-t (min*pg/mL)	t_max (min)	C_max (pg/mL)	AUC_0-t (min*pg/mL)	t_max (min)
N	12	12	12	12	12	12
Min	182	28102	6	64	16318	20
Max	484	70450	150	560	66792	61
Geo. Mittel	305	44221	25	236	45294	25
CV % Geo. Mittel	30	28	161	64	48	183

Die 8 und 9 zeigen auch, dass die Plasmazeit-Konzentrations-Kurve für 1,0 mg IN-Epinephrin sehr ähnlich der für 0,3 mg ist. IM-Epinephrin (EpiPen®) in den Oberschenkel verabreicht.

Tabelle 8 unten zeigt C_max- und teilweise AUC-Daten zum Vergleich der IM- und IN-Verabreichung. Das Verhältnis von intranasal in Prozent der Referenz wird für die AUCs angegeben. Die nachstehenden Daten zeigen, dass 1,0 mg intranasales Epinephrin so formuliert werden kann, dass es einer intramuskulären Injektion von 0,3 mg Epinephrin sehr ähnlich oder besser ist als diese. Tabelle 8. Vergleich der pharmakokinetischen Schlüsselparameter zwischen intranasaler und intramuskulärer Verabreichung --- Verhältnis definiert als intranasal/intramuskulär mit 90 % Konfidenzintervall.

		90 % Konfidenzintervall
Abhängig	Verhältnis %Ref	Unteres	Oberes
C_max	129	90	185
AUC_0-t	98	78	122
AUC_0-2½	85	60	120
AUC_0-5	74	50	109
AUC_0-7½	73	46	116
AUC_0-10	79	48	130
AUC_0-15	93	57	150
AUC_0-20	102	64	163

Die Tabellen 9a-9c unten zeigen Vergleiche 9a) der medianen t_max, 9b) der Verteilung der t_max-Werte und 9c) dem Prozentsatz der Subjekte mit einer t_max, die den angegebenen Zustand zwischen intranasalem und intramuskulärem Epinephrin erfüllen. Tabelle 9a. Verteilung der t_max-Werte, die sich nach intranasaler und intramuskulärer Verabreichung ergeben.

Perzentil	t_max (Minuten)
Perzentil	Intranasal	Intramuskulär
25 %	9	6
Median (50 %)	20	35
75 %	79	60

Tabelle 9b. t_max-Werte in aufsteigender Reihenfolge nach intranasaler und intramuskulärer Verabreichung.

Intranasal	Intramuskulär
t_max (Minuten)
6	4
8	6
8	6
9	6
10	6
20	25
20	25
20	35
20	45
20	60
45	60
79	60

Tabelle 9c: Prozentsatz der Subjekte mit einer t_max, die nach intranasaler und intramuskulärer Verabreichung den angegebenen Zustand erfüllen.

	Prozent der Subjekte		Anzahl der Subjekte
t_max-Zustand (Min.)	Intranasal	Intramuskulär	Intranasal	Intramuskulär
Weniger als 40 Min.	83 %	67%	10	8
Weniger als 35 Min.	83 %	58%	10	7
Zwischen 30 und 45 Min.	8 %	17 %	1	2
Zwischen 30 und 40 Min.	0%	8%	0	1
Zwischen 30 und 35 Min.	0%	8%	0	1

IN-Epi schien sicher und gut verträglich zu sein, und es zeigte sich, dass die PK-Parameter äquivalent und in einigen Aspekten (z. B. C_max) besser sind als die des Epinephrin-Autoinj ektors.
Darüber hinaus wurden während der gesamten Studie keine signifikanten PK-Unterschiede zwischen 1,0 mg IN-Epinephrin und den 0,3 mg IM-Epinephrin beobachtet.
Andere Ausführungsformen
Ebenfalls bereitgestellt werden Ausführungsformen, wobei jede obige Ausführungsform mit einer oder mehreren dieser Ausführungsformen kombiniert werden kann, vorausgesetzt, die Kombinationen schließen sich nicht gegenseitig aus. Ebenfalls bereitgestellt werden Verwendungen bei der Behandlung von Indikationen oder einem oder mehreren Symptomen davon, wie hier geoffenbart, und Verwendungen bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Indikationen oder einem oder mehreren Symptomen davon, wie hier geoffenbart, die im Umfang äquivalent zu jeder oben geoffenbarten Ausführungsform oder jeder Kombination davon sind, vorausgesetzt, dass die Kombinationen sich nicht gegenseitig ausschließen. Die Verfahren und Verwendungen können jede der hier geoffenbarten Ausführungsformen oder jede Kombination davon, die sich nicht gegenseitig ausschließen, oder jede der hier geoffenbarten pharmazeutischen Formulierungen oder jede Kombination davon, die sich nicht gegenseitig ausschließen, verwenden.
Obwohl die vorliegende Erfindung in den obigen Beispielen unter Bezugnahme auf spezifische Einzelheiten bestimmter Ausführungsformen beschrieben wurde, wird davon ausgegangen, dass Modifikationen und Variationen vom Sinn und Umfang der Erfindung umfasst sind.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 15890131 [0001]
US 62784057 [0001]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Srisawat et al., „A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment,“ Asian Pac J Allergy Immunol, März 2016;34(1):38-43 [0071]
Ozsoy et al., Molecules 14:3754-79, 2009 [0232]

Claims

Pharmazeutische Nasenspray-Formulierung, umfassend zwischen etwa 0,40 mg und etwa 2,40 mg Epinephrin oder ein Salz davon in einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung eine Plasma-Epinephrin-Konzentration bereitstellt, die für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksam ist.
Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung eine wässrige Lösung, eine wässrige Suspension, eine wässrige Emulsion, eine nicht-wässrige Lösung, eine nicht-wässrige Suspension, eine nicht-wässrige Emulsion oder ein Trockenpulver ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eine Pharmakokinetik bereitstellt, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist, wenn die IM-Injektion in den seitlichen Oberschenkel verabreicht wird, oder eine Absorption, die einer subkutanen (SC) Absorption ähnlich ist, oder eine, die dazwischen liegt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eine Absorption bereitstellt, die einer subkutanen (SC) Absorption ähnlich ist, und wobei das pharmakokinetische SC-Profil eine C_max von wenigstens 100 pg/mL und eine AUC_0-240min von 150 h*pg/mL aufweist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eine Absorption bereitstellt, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt: • sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben; • eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt; • eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und • eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt: • sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergeben; • eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergibt; • eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und • eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-3, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt: • sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergeben; • eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergibt; • eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und • eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-9, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-9, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-9, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 0,7 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-9, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-9, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1,3 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-14, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel umfasst; und gegebenenfalls eines oder mehrere Mittel, ausgewählt aus Isotonizitätsmitteln; Stabilisierungsmitteln; Konservierungsmitteln; Geschmacksmaskierungsmitteln; Viskositätsmodifikatoren; Antioxidationsmitteln; Puffern und Mitteln zur Einstellung des pH-Werts; wobei der pH-Wert der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 2,0 und etwa 6,0 liegt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-15, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 3,0 und etwa 5,0 hat.
Formulierung nach einem der Ansprüche 1-15, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,0 hat.
Formulierung nach einem der Ansprüche 15-17, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung Mittel zur Einstellung des pH-Werts umfasst.
Formulierung nach Anspruch 18, wobei das Mittel zur Einstellung des pH-Werts eine Säure, eine Base, ein Puffer oder eine Kombination davon ist.
Formulierung nach Anspruch 19, wobei: die Säure Adipinsäure, Ammoniumchlorid, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure ist; die Base Natriumhydroxid, Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat ist; und der Puffer ein Phosphatpuffer, ein Acetatpuffer oder ein Citratpuffer ist.
Formulierung nach Anspruch 15, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 und etwa 1,1 molare Äquivalente Säure pro Mol Epinephrin umfasst.
Formulierung nach Anspruch 21, wobei die Säure Salzsäure ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 15-22, wobei die Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker umfasst, ausgewählt aus Alkohol, Aprotinin, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Caprinsäure, Ceramiden, Cetylpyridiniumchlorid, Chitosan, Cyclodextrinen, Desoxycholsäure, Decanoyl, Dimethylsulfoxid, Glycerylmonooleat, Glycofurol, Glycofurol, glycosylierte Sphingosine, Glycyrrhetinsäuren, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Laureth-9, Laurinsäure, Lauroylcarnitin, Lysophosphatidylcholin, Menthol, Poloxamer 407 oder F68, Poly-L-arginin, Polyoxyethylen-9-laurylether, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Lanolin, leichtes Mineralöl, Linolsäure, Menthol, Myristinsäure, Myristylalkohol, Ölsäure oder ein Salz davon, Oleylalkohol, Palmitinsäure, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Propylenglykol, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylglyceride, Pyrrolidon, Quillaia-Saponin, Salicylsäure, Natriumsalz, β-Sitosterin β-D-Glucosid, Natriumlaurylsulfat, Saccharosecocoat, Taurocholsäure, Taurodeoxycholsäure, Taurodihydrofusidinsäure, Thymol, Tricaprylin, Triolein und Alkylsaccharide.
Formulierung nach einem der Ansprüche 15-22, wobei die Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker umfasst, ausgewählt aus Dodecylmaltosid, Benzalkoniumchlorid, Ölsäure oder einem Salz davon, Polysorbat 20, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat.
Formulierung nach einem der Ansprüche 15-22, wobei der eine oder die mehreren Absorptionsverstärker sind: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid; oder etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon.
Formulierung nach einem der Ansprüche 15-22, wobei der eine oder die mehreren Absorptionsverstärker sind: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,08 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,06 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; wobei das Benzalkoniumchlorid das einzige Absorptionsverstärkungsmittel in der Formulierung ist oder in der Formulierung mit einem oder mehreren zusätzlichen Absorptionsverstärkungsmitteln enthalten ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 15-26, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein Stabilisierungsmittel umfasst.
Formulierung nach Anspruch 27, wobei das Stabilisierungsmittel Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder ein Salz davon ist.
Formulierung nach Anspruch 28, wobei das EDTA Dinatrium-EDTA ist.
Formulierung nach Anspruch 29, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,001 % (Gew./Vol.) und etwa 1 % (Gew./Vol.) Dinatrium-EDTA umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 15-30, wobei die Formulierung ein Konservierungsmittel umfasst.
Formulierung nach Anspruch 31, wobei das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 15-32, wobei die die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein Isotonizitätsmittel umfasst.
Formulierung nach Anspruch 33, wobei das Isotonizitätsmittel Dextrose, Glycerin, Mannitol, Kaliumchlorid oder Natriumchlorid ist.
Formulierung nach Anspruch 33, wobei das Isotonizitätsmittel Natriumchlorid ist.
Verfahren zur Behandlung eines durch adrenerge Rezeptoren vermittelten Zustands, umfassend die intranasale Verabreichung der Formulierung nach einem der Ansprüche 1-35.
Verfahren nach Anspruch 36, wobei der Zustand ausgewählt ist aus einer Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion), einem akuten Asthmaanfall, einem Herzstillstand und dem Stokes-Adams-Syndrom.
Verfahren nach Anspruch 37, wobei der Zustand eine Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) ist.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei die Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion ausgewählt ist aus allergischem Asthma, allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis, Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, Eosinophilie, Medikamenten- und Nahrungsmittelallergie.
Verfahren nach Anspruch 39, wobei die Arzneimittelallergie eine Antibiotikaallergie ist.
Pharmazeutische Nasenspray-Formulierung umfassend Epinephrin oder ein Salz davon, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt: • sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergeben; • eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,3 mg intramuskuläre Injektion ergibt; • eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und • eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
Pharmazeutische Nasenspray-Formulierung umfassend Epinephrin oder ein Salz davon, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt: • sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergeben; • eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,15 mg intramuskuläre Injektion ergibt; • eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und • eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
Pharmazeutische Nasenspray-Formulierung umfassend Epinephrin oder ein Salz davon, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eines oder mehrere der folgenden pharmakokinetischen Merkmale bereitstellt: • sowohl die mittlere AUC_0-20min als auch die AUC_0-t betragen mindestens 80 % der AUC_0-20min und AUC_0-t, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergeben; • eine mittlere C_max, die mindestens 80 % der C_max und nicht mehr als 150 % der C_max beträgt, die eine 0,5 mg intramuskuläre Injektion ergibt; • eine mittlere t_max von weniger als 45 Minuten; und • eine Absorption, die einer IM-Injektion unter optimalen Dosierungsbedingungen im Oberschenkel ähnlich ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41-43, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eine Absorption bereitstellt, die einer intramuskulären (IM) Injektion ähnlich ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41-44, wobei die intranasale Verabreichung einer einzelnen Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung an ein Subjekt eine Plasma-Epinephrin-Konzentration bereitstellt, die für die Behandlung einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion wirksam ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41-45, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 2,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41-45, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 42, 44 und 45, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 0,7 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41, 44 und 45, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 43-45, wobei eine einzelne Dosis der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 1,3 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41-50, wobei die Formulierung eine wässrige Lösung, eine wässrige Suspension, eine wässrige Emulsion, eine nicht-wässrige Lösung, eine nicht-wässrige Suspension, eine nicht-wässrige Emulsion, ein unter Druck stehender Dosier-Inhalator oder ein Trockenpulver ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41-51, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel umfasst; und gegebenenfalls eines oder mehrere Mittel, ausgewählt aus Isotonizitätsmitteln; Stabilisierungsmitteln; Konservierungsmitteln; Geschmacksmaskierungsmitteln; Viskositätsmodifikatoren; Antioxidationsmitteln; Puffern und Mitteln zur Einstellung des pH-Werts; wobei der pH-Wert der pharmazeutischen Nasenspray-Formulierung zwischen etwa 2,0 und etwa 6,0 liegt.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41-52, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert zwischen etwa 3,0 und etwa 5,0 hat.
Formulierung nach einem der Ansprüche 41-52, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung einen pH-Wert von etwa 4,0 hat.
Formulierung nach einem der Ansprüche 52-54, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung Mittel zur Einstellung des pH-Werts umfasst.
Formulierung nach Anspruch 55, wobei das Mittel zur Einstellung des pH-Werts eine Säure, eine Base, ein Puffer oder eine Kombination davon ist.
Formulierung nach Anspruch 56, wobei: die Säure Adipinsäure, Ammoniumchlorid, Citronensäure, Essigsäure, Salzsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Propionsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure ist; die Base Natriumhydroxid, Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat ist; und der Puffer ein Phosphatpuffer, ein Acetatpuffer oder ein Citratpuffer ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 52-57, wobei die Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker umfasst, ausgewählt aus Alkohol, Aprotinin, Benzalkoniumchlorid, Benzylalkohol, Caprinsäure, Ceramiden, Cetylpyridiniumchlorid, Chitosan, Cyclodextrinen, Desoxycholsäure, Decanoyl, Dimethylsulfoxid, Glycerylmonooleat, Glycofurol, Glycofurol, glycosylierte Sphingosine, Glycyrrhetinsäuren, 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Laureth-9, Laurinsäure, Lauroylcarnitin, Lysophosphatidylcholin, Menthol, Poloxamer 407 oder F68, Poly-L-arginin, Polyoxyethylen-9-laurylether, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Lanolin, leichtes Mineralöl, Linolsäure, Menthol, Myristinsäure, Myristylalkohol, Ölsäure oder ein Salz davon, Oleylalkohol, Palmitinsäure, Polysorbat 20, Polysorbat 80, Propylenglykol, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylglyceride, Pyrrolidon, Quillaia-Saponin, Salicylsäure, Natriumsalz, β-Sitosterin β-D-Glucosid, Natriumlaurylsulfat, Saccharosecocoat, Taurocholsäure, Taurodeoxycholsäure, Taurodihydrofusidinsäure, Thymol, Tricaprylin, Triolein und Alkylsaccharide.
Formulierung nach einem der Ansprüche 52-57, wobei die Formulierung einen oder mehrere Absorptionsverstärker umfasst, ausgewählt aus Dodecylmaltosid, Benzalkoniumchlorid, Ölsäure oder einem Salz davon, Polysorbat 20, Polysorbat 80 und Natriumlaurylsulfat.
Formulierung nach einem der Ansprüche 52-57, wobei der eine oder die mehreren Absorptionsverstärker sind: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid; oder etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder eine Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder eine Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon.
Formulierung nach einem der Ansprüche 52-57, wobei der eine oder die mehreren Absorptionsverstärker sind: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,08 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,06 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; wobei das Benzalkoniumchlorid das einzige Absorptionsverstärkungsmittel in der Formulierung ist oder in der Formulierung mit einem oder mehreren zusätzlichen Absorptionsverstärkungsmitteln enthalten ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 52-61, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein Stabilisierungsmittel umfasst.
Formulierung nach Anspruch 62, wobei das Stabilisierungsmittel Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder ein Salz davon ist.
Formulierung nach Anspruch 63, wobei das EDTA Dinatrium-EDTA ist.
Formulierung nach Anspruch 64, wobei die Formulierung zwischen etwa 0,001 % (Gew./Vol.) und etwa 1 % (Gew./Vol.) Dinatrium-EDTA umfasst.
Formulierung nach einem der Ansprüche 52-65, wobei die Formulierung ein Konservierungsmittel umfasst.
Formulierung nach Anspruch 66, wobei das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid ist.
Formulierung nach einem der Ansprüche 52-67, wobei die pharmazeutische Nasenspray-Formulierung ein Isotonizitätsmittel umfasst.
Formulierung nach Anspruch 68, wobei das Isotonizitätsmittel Dextrose, Glycerin, Mannitol, Kaliumchlorid oder Natriumchlorid ist.
Formulierung nach Anspruch 68, wobei das Isotonizitätsmittel Natriumchlorid ist.
Verfahren zur Behandlung eines durch adrenerge Rezeptoren vermittelten Zustands, umfassend die intranasale Verabreichung der Formulierung nach einem der Ansprüche 41-70.
Verfahren nach Anspruch 71, wobei der Zustand ausgewählt ist aus einer Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion), einem akuten Asthmaanfall, einem Herzstillstand und dem Stokes-Adams-Syndrom.
Verfahren nach Anspruch 72, wobei der Zustand eine Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion (systemische allergische Reaktion) ist.
Verfahren nach Anspruch 73, wobei die Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktion ausgewählt ist aus allergischem Asthma, allergischer Bindehautentzündung, allergischer Rhinitis, Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria, Eosinophilie, Medikamenten- und Nahrungsmittelallergie.
Verfahren nach Anspruch 74, wobei die Arzneimittelallergie eine Antibiotikaallergie ist.
Verfahren zur Behandlung von Anaphylaxie, umfassend die intranasale Verabreichung einer nasalen pharmazeutischen Epinephrin-Formulierung oder ein Salz davon in einer Menge von weniger als etwa 2,0 mg.
Verfahren nach Anspruch 76, wobei die nasale pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Verfahren nach Anspruch 76, wobei die nasale pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 0,5 mg und etwa 0,7 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Verfahren nach Anspruch 76, wobei die nasale pharmazeutische Formulierung etwa 1,0 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Verfahren nach Anspruch 76, wobei die nasale pharmazeutische Formulierung zwischen etwa 1,3 mg und etwa 1,5 mg Epinephrin oder ein Salz davon umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 76-80, wobei die intranasale Formulierung umfasst: ein oder mehrere Absorptionsverstärkungsmittel ein Isotonizitätsmittel; ein Stabilisierungsmittel; ein optionales Antioxidationsmittel; ein optionales Puffermittel; ein Konservierungsmittel; und optionale Mittel zur Einstellung des pH-Werts.
Verfahren nach Anspruch 81, wobei das eine oder die mehreren Absorptionsverstärkungsmittel ausgewählt sind aus: Dodecylmaltosid; Benzalkoniumchlorid; Ölsäure oder ein Salz davon; einer Kombination von Dodecylmaltosid und Benzalkoniumchlorid; einer Kombination von Dodecylmaltosid und Ölsäure oder ein Salz davon; und einer Kombination von Benzalkoniumchlorid und Ölsäure oder ein Salz davon.
Verfahren nach Anspruch 81, wobei das eine oder die mehreren Absorptionsverstärkungsmittel ausgewählt sind aus: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; einer Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; einer Kombination von etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 2,5 % (Gew./Vol.) Dodecylmaltosid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon; oder einer Kombination von etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid und etwa 0,001 (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) Ölsäure oder ein Salz davon.
Verfahren nach einem der Ansprüche 81-83, wobei die Formulierung umfasst: etwa 0,005 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,08 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,06 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; oder etwa 0,01 % (Gew./Vol.) bis etwa 0,04 % (Gew./Vol.) Benzalkoniumchlorid; wobei das Benzalkoniumchlorid das einzige Absorptionsverstärkungsmittel in der Formulierung ist oder in der Formulierung mit einem oder mehreren zusätzlichen Absorptionsverstärkungsmitteln enthalten ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 81-84, wobei: das Isotonizitätsmittel Natriumchlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 81-85, wobei: das Stabilisierungsmittel EDTA ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 81-85, wobei: das Stabilisierungsmittel EDTA in einer Menge von etwa 0,001 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 81-87, wobei: das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 81-87, wobei: das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid in einer Menge von etwa 0,001 % (Gew./Vol.) bis etwa 1 % (Gew./Vol.) ist.