KR20220035512A - 비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법 - Google Patents

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KR20220035512A
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리차드 로웬탈
에드워드 티. 마기오
로버트 지. 벨
프라틱 샤
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이지스 쎄라퓨틱스, 엘엘씨
아르스 파마슈티컬스 인크.
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Abstract

에피네프린을 갖는 제제를 포함하는 비강 전달에 적합화된 약물 제품 및 이러한 제제를 포함하는 장치가 제공된다. 에피네프린 제품으로 아나필락시스를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법{INTRANASAL EPINEPHRINE FORMULATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE}
상호 참조
본 출원은 2018년 2월 6일에 출원된 미국 특허 출원 제15/890,131호; 및 2018년 12월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/784,057호의 이득을 주장하고, 이들 각각은 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
발명의 분야
비강내(IN: intranasal) 에피네프린 제제 및 병태 또는 질환의 치료에서 이러한 제제의 사용 방법이 본원에 기재된다.
아나필락시스는 기도 관리, 보충용 산소, 다량의 정맥 주사액, 및 면밀한 모니터링과 같은 소생법 조치가 필요할 수 있는 의료상 응급 상황이다. 에피네프린의 투여는 선별적 치료이다. 에피네프린의 투여의 무바늘(needle-free) 및 비침습적 방법에 대한 요구가 존재한다. 아나필락시스 및 다른 병태의 치료를 위한 방법, 제제, 및 장치가 본원에 제공된다.
발명의 개요
방법, 에피네프린의 약학 제제 및 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응), 천식, 및 심장 정지와 같은 병태의 치료에서 이의 사용 방법이 본원에 개시된다.
아나필락시스는 항원에의 정맥내 노출 후 약 5 내지 30분 및 경구 노출 후 약 2시간을 전형적으로 평균으로 하는 빠른 개시와 함께 많은 신체 체계에 영향을 주는, 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)이다. 아나필락시스는 전형적으로 면역 반응으로 인하지만 때때로 비면역 메커니즘으로 인한, 비만 세포 및 호염기구로부터의 염증 매개체 및 사이토킨의 방출로부터 야기된다. 가장 흔한 신체 환부는 피부(80-90%), 호흡기(70%), 위장(30-45%), 심장 및 혈관(10-45%), 및 중추신경계(10-15%)를 포함하고, 일반적으로 둘 이상이 단일 에피소드에 연루된다.
아나필락시스는 기도 관리, 보충용 산소, 다량의 정맥 주사액, 및 면밀한 모니터링과 같은 소생법 조치가 필요할 수 있는 의료상 응급 상황이다. 에피네프린의 투여는 부가물로서 종종 사용되는 항히스타민제 및 스테로이드(예를 들면, 덱사메타손)와 함께 선택된 치료이다. 이상성 아나필락시스의 우려 때문에, 일단 정상으로 돌아온 사람들에 대하여 2 내지 24시간의 병원내 관찰 기간이 종종 필요하다.
에피네프린(아드레날린, (R)-4-(1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-디올)은 이의 사용에 대하여 절대적인 사용금지사유가 없는 아나필락시스에 대한 일차 치료이다. 현재 에피네프린은 주사에 의해 제공되는 용액으로서, 바람직하게는 아나필락시스가 의심되자마자 중간 전외측 대퇴부로 투여된다. 주사는 반응이 충분하지 않다면 5 내지 15분마다 반복될 수 있다. 제2 용량은 에피소드의 16-35%에서 필요하지만, 2개 초과의 용량이 드물게 필요하다. 근육내 경로가 피하 투여보다 바람직하고, 이는 후자가 지연된 에피네프린 흡수를 가질 수 있기 때문이다. 그러나, 에피네프린으로부터의 단지 작은 부작용이 보고된 반면(떨림, 불안, 두통, 및 두근거림), 주사의 위치(근육내 또는 피하), 및 체질량 지수(BMI)와 같은 기타 요인에 따른 주사 제품으로부터의 매우 다양한 노출의 다수의 보고가 있었다.
병원 외 환경에서 아나필락시스의 임상적 관리를 개선시키는 것을 도울 제품을 개발하는 것에 대한 상당한 요구가 의학계에 존재한다. 에피네프린은 근육내 주사에 의해 전달시 효과적이지만, 약동학이 근육내이든 피하이든 주사 부위에 따라 매우 다양하다는 발표된 증거가 존재한다. 또한 복잡한 기술을 이용하는 승인된 자동주사기에 의한 유의미한 제품 품질 문제가 있었고, 이는 미국에서 FDA에 의해 이들 제품에 대한 많은 리콜을 야기하였다. 에피네프린 자동주사기, 예를 들면, EpiPen®은 또한 가지고 다니기 번거롭고, 잠재적으로 생명을 위협하는 상황에서 적절하게 투여하기 위하여 훈련과 시간을 필요로 한다.
많은 환자들이 주사에 대한 공포를 가지며, 그 결과, 어떠한 종류의 자동주사기든 사용하는 것을 꺼리기 때문에, 에피네프린을 투여하기 위한 대안적인 무바늘의 비침습적 방법에 대한 요구는 잘 문서화되어 있다. 추가로, 자동주사기는 크고 부담스러워서, 이것이 필요한 많은 환자들은 항상 그들 곁에 에피네프린 주사기를 가지고 있지 않는다. 또한 공공 장소에서 용량을 자기 투여하는 것에 대한 잘 문서화된 꺼림이 존재한다.
따라서, 응급 상황에서 에피네프린을 투여하는 개선된 또는 대안적인 방법 뿐만 아니라 개선된 또는 대안적인 제제 및 장치에 대한 요구가 존재한다. 바람직한 개선은 개별적으로 및 조합으로, 편의성(비강내 대 근육내), 더 신속한 투여, 더 신뢰할 수 있는 것, 더 일관된 투여, 무바늘, 공공 장소에서의 투여와 더 별개인 것, 및 훈련되지 않은 개별 또는 비전문가에 의해 투여가능한 것을 포함한다.
따라서, 소형 컴팩트 단위 용량 스프레이 장치를 사용하여 에피네프린의 비강내 제제를 투여하는 것을 포함하는 아나필락시스 및 다른 병태의 치료를 위한 방법, 제제, 및 장치가 본원에 제공된다.
하나의 측면에서, 약 0.40 mg 내지 약 2.4 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 약학 제제가 본원에 기재된다. 또 다른 측면에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량으로 약 0.40 mg 내지 약 2.4 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 약학 제제가 본원에 기재된다. 또 다른 측면에서, 단일 용량 나잘 스프레이 약학 제제 중에, 약 0.40 mg 내지 약 2.4 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 약학 제제가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 약 0.40 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 약 0.40 mg 내지 약 1.8 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 1.3 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여는 급성 과민 반응의 치료에 효과적인 혈장 에피네프린 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 수성 용액, 수성 현탁액, 수성 에멀젼, 비수성 용액, 비수성 현탁액, 비수성 에멀젼, 또는 건조 분말이다.
하나의 측면에서, 장치로부터 분배된 용량당 약 0.40 mg 내지 약 2.4 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염; 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염; 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 에피네프린 또는 이의 염; 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염; 또는 장치로부터 분배된 용량당 약 1.3 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 비강내 투여시 나잘 스프레이 제제의 단일 용량은 급성 과민 반응의 치료에 효과적인 혈장 에피네프린 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 이의 염은 급성 과민 반응에 유효한 양으로 약학 제제 중에 존재한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 수성 용액, 수성 현탁액, 수성 에멀젼, 비수성 용액, 비수성 현탁액 또는 비수성 에멀젼이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 용량당 약 1 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 용량당 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 용량당 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 용량당 약 3 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 용량당 약 3 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 용량당 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 또는 약 20 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제의 용량은 약 100 μL의 본원에 기재된 나잘 스프레이 에피네프린 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제는 약 1 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제는 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제는 약 1 mg/mL 내지 약 18 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제는 약 1 mg/mL, 약 2 mg/mL, 약 3 mg/mL, 약 4 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 16 mg/mL, 약 17 mg/mL, 약 18 mg/mL, 약 19 mg/mL, 또는 약 20 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제는 약 3 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 6 mg/mL, 약 6.5 mg/mL, 약 7 mg/mL, 약 7.5 mg/mL, 약 8 mg/mL, 약 8.5 mg/mL, 약 9 mg/mL, 약 9.5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 10.5 mg/mL, 약 11 mg/mL, 약 11.5 mg/mL, 약 12 mg/mL, 약 12.5 mg/mL, 약 13 mg/mL, 약 13.5 mg/mL, 약 14 mg/mL, 약 14.5 mg/mL, 또는 약 15 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제는 약 10 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제는 약 6 mg/mL 내지 약 8 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제는 약 13 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제의 용량은 약 100 μL의 본원에 기재된 나잘 스프레이 에피네프린 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 100 μL의 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제의 용량은 1 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 100 μL의 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제의 용량은 1 mg/mL 내지 20 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 100 μL의 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제의 용량은 3 mg/mL, 3.5 mg/mL, 4 mg/mL, 4.5 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 6.5 mg/mL, 7 mg/mL, 7.5 mg/mL, 8 mg/mL, 8.5 mg/mL, 9 mg/mL, 9.5 mg/mL, 10 mg/mL, 10.5 mg/mL, 11 mg/mL, 11.5 mg/mL, 12 mg/mL, 12.5 mg/mL, 13 mg/mL, 13.5 mg/mL, 14 mg/mL, 14.5 mg/mL, 또는 15 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 1종 이상의 흡수 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 IM 주사가 외측 대퇴부에 투여되는 경우에 근육내(IM) 주사형(intramuscular injection-like) 약동학, 또는 피하(SC)형(subcutaneous-like) 흡수 또는 그 사이를 제공한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 근육내(IM) 주사형 흡수를 제공한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 피하(SC)형 흡수를 제공하고, SC 약동학 프로파일은 100 pg/mL 이상의 Cmax 및 150 h*pg/mL의 AUC0-240분을 갖는다.
일부 실시양태에서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여는 근육내(IM) 주사형 흡수를 제공한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다: 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 또는 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다: 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 및 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다: 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 또는 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다: 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 및 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다: 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 또는 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다: 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 및 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 에피네프린의 각각의 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 1.1 몰 당량의 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 아디프산, 염화암모늄, 시트르산, 아세트산, 염산, 락트산, 인산, 프로피온산, 황산 또는 타르타르산이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다. 일부 실시양태에서, 이의 제조 동안 나잘 스프레이 제제에 염기가 첨가되지 않는다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 2.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 4.0의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 용량당 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.9 mg 내지 약 2.40 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.9 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.75 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.45 mg 내지 약 1.15 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 1.3 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 1종 이상의 흡수 증진제; 및 임의로 등장화제; 안정화제; 보존제; 맛 차단제; 점도 조절제; 항산화제; 버퍼 및 pH 조절제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 포함하고; 여기서 나잘 스프레이 약학 제제의 pH는 약 2.0 내지 약 6.0이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 약 4.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 pH 조절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조절제는 산, 염기, 버퍼, 또는 이의 조합이다. 일부 실시양태에서, 산은 아디프산, 염화암모늄, 시트르산, 아세트산, 염산, 락트산, 인산, 프로피온산, 황산 또는 타르타르산이고; 염기는 수산화나트륨, 시트르산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨이고; 버퍼는 포스페이트 버퍼, 아세테이트 버퍼, 또는 시트레이트 버퍼이다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 에피네프린의 각각의 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 1.1 몰 당량의 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 도데실 말토사이드, 벤잘코늄 클로라이드, 올레산 또는 이의 염, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 알코올, 아프로티닌, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 카프르산, 세라마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 키토산, 사이클로덱스트린, 데옥시콜산, 데카노일, 디메틸 설폭사이드, 글리세릴 모노올레에이트, 글리코푸롤, 글리코푸롤, 글리코실화 스핑고신, 글리시레틴산, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 라우레스-9, 라우르산, 라우로일 카르니틴, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 폴록사머 407 또는 F68, 폴리-L-아르기닌, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 경 광유(light mineral oil), 리놀레산, 멘톨, 미리스트산, 미리스틸 알코올, 올레산 또는 이의 염, 올레일 알코올, 팔미트산, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실글리세라이드, 피롤리돈, 퀼라야 사포닌, 살리실산, 나트륨 염, β-시토스테롤 β-D-글루코사이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 수크로스 코코에이트, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로디하이드로푸시드산, 티몰, 트리카프릴린, 트리올레인, 및 알킬사카라이드로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 도데실 말토사이드, 벤잘코늄 클로라이드, 올레산 또는 이의 염, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 흡수 증진제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염; 또는 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 또는 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합이다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 흡수 증진제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는 약 0.01%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는 약 0.01%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드이고; 여기서 벤잘코늄 클로라이드는 제제 중의 단독 흡수 증진제이거나, 또는 1종 이상의 추가의 흡수 증진제와 함께 제제 중에 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제는 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 등장화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 또는 염화나트륨이다. 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 안정화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염이다. 일부 실시양태에서, EDTA는 디나트륨 EDTA이다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 디나트륨 EDTA를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 알킬글리코사이드, 벤잘코늄 클로라이드, 올레산 또는 이의 염, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트, 사이클로덱스트린, 중쇄 및 장쇄 지방산 또는 이의 염, 포화 및 불포화 지방산 또는 이의 염, 알코올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, PEG 300 / 400, 및 벤질 알코올로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 항산화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 알파 토코페롤, 아라키돈산, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤제토늄 클로라이드, 벤제토늄 브로마이드, 벤잘코늄 클로라이드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 카프르산, 카프로산, 이산화탄소, 세틸피리듐 클로라이드, 킬레이트제, 키토산 유도체, 시트르산 일수화물, 도데실 디메틸 아미노프로피오네이트, 에난트산, 에리토르브산, 에틸 올레에이트, 푸마르산, 글리세롤 올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 라우르산, 리모넨, 리놀렌산, 리신, 말산, 멘톨, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 미리스트산, 올레산, 팔미트산, 펠라르곤산, 페퍼민트 오일, 인산, 폴리소르베이트, 칼륨 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 카프레이트, 나트륨 데스옥시콜레이트, 나트륨 데옥시글리콜레이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 하이드록시벤조이알 아미노 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 티오설페이트, 스테아르산, 이산화황 및 이의 조합으로부터 선택된 항산화제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 시트르산 일수화물, 타르타르산, 티몰, 토코페롤(알파 토코페롤), 토코페라솔, 비타민 E 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 및 이의 조합으로부터 선택된 항산화제와의 상승제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 알코올, 아라키돈산, 벤제토늄 클로라이드, 벤제토늄 브로마이드, 벤잘코늄 클로라이드, 카프르산, 카프로산, 카르본, 세틸피리듐 클로라이드, 키토산, 시트르산, 6-사이클로헥실-1-헥실-β-D-말토피라노사이드, n-데실-β-D-말토피라노사이드, 디메틸 설폭사이드, 도데실 디메틸 아미노프로피오네이트, 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드, 도데실폴리에틸렌글리콜에테르, 에데테이트 디나트륨 이수화물, 에난트산, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리코푸롤, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 펠라르곤산, 라놀린, 라우르산, 경 광유, 리모넨, 리놀레산, 리신, 멘톨, 미리스트산, 미리스틸 알코올, 올레산, 올레일 알코올, 팔미트산, 페퍼민트 오일, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실글리세라이드, 폴리소르베이트, 피롤리돈, 나트륨 카프레이트, 나트륨 데스옥시콜레이트, 나트륨 데옥시글리콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 하이드록시벤조이알 아미노 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 타우로콜레이트, 스테아르산, 티몰, 트리카프릴린, 트리올레인, 운데실렌산, 및 이의 조합으로부터 선택된 침투 증진제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드; 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염; 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합: 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염 및 0.001% 내지 1% 나트륨 메타비설파이트의 조합; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염 및 약 0.001% 내지 10% 폴리소르베이트 80 및 0.001% 내지 1% 나트륨 메타비설파이트의 조합; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염 및 약 0.001% 내지 10% 폴리소르베이트 80 및 0.001% 내지 1% 나트륨 메타비설파이트 및 0.001% 내지 1% 시트르산의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.01%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는 약 0.01%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드를 포함하고; 여기서 벤잘코늄 클로라이드는 나잘 스프레이 제제 중의 단독 흡수 증진제이거나, 또는 1종 이상의 추가의 흡수 증진제와 함께 제제 중에 존재한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 0.001% 내지 1%의 본원에 기재된 항산화제 중 임의의 하나, 또는 본원에 기재된 항산화제 중 임의의 하나의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 완충제를 포함한다. 완충제는 아디프산, 붕산, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 인산칼슘, 3염기성, 시트르산 일수화물, 2염기성 인산나트륨, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 말산, 메티오닌, 1염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 모노나트륨 글루타메이트, 인산, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 락트산나트륨, 및 트리에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 제제 중 임의의 하나의 비강내 투여를 포함하는, 아드레날린 수용체에 의해 매개된 병태의 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 병태는 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응), 급성 천식 발작, 심장 정지, 및 스토크스 아담스 증후군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 병태는 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)이다. 일부 실시양태에서, 1형 과민 반응은 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아나필락시스, 혈관부종, 두드러기, 호산구증가증, 약물 알레르기 및 음식 알레르기로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 약물 알레르기는 항생제 알레르기이다.
하나의 측면에서, 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제가 본원에 기재된다: 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 또는 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수. 또 다른 측면에서, 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제가 본원에 기재된다: 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 및 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
또 다른 측면에서, 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제가 본원에 기재된다: 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 또는 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수. 또 다른 측면에서, 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제가 본원에 기재된다: 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 및 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
또 다른 측면에서, 피험체에 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제가 본원에 기재된다: 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t; 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax; 45분 미만의 평균 tmax; 또는 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약학 제제이다.
일부 실시양태에서, 에피네프린 또는 이의 염은 나잘 스프레이 제제 중에 급성 과민 반응의 치료에 효과적인 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여는 급성 과민 반응의 치료에 효과적인 혈장 에피네프린 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량은 약 1.3 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 수성 용액, 수성 현탁액, 수성 에멀젼, 비수성 용액, 비수성 현탁액, 비수성 에멀젼, 가압 정량식 흡입기 또는 건조 분말이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 수성 용액, 수성 현탁액, 수성 에멀젼, 비수성 용액, 비수성 현탁액 또는 비수성 에멀젼이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 IM 주사가 외측 대퇴부에 투여되는 경우, 근육내(IM) 주사형 약동학, 또는 피하(SC)형 흡수 또는 그 사이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 피하(SC)형 흡수를 갖고, SC 약동학 프로파일은 100 pg/mL 이상의 Cmax 및 150 h*pg/mL의 AUC0-240분을 갖는다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 근육내(IM) 주사형 흡수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 흡수 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 1종 이상의 흡수 증진제; 및 임의로 등장화제; 안정화제; 보존제; 맛 차단제; 점도 조절제; 항산화제; 버퍼 및 pH 조절제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 포함하고; 여기서 나잘 스프레이 약학 제제의 pH는 약 2.0 내지 약 6.0이다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 약 4.0의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 약학 제제는 pH 조절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조절제는 산, 염기, 버퍼, 또는 이의 조합이다. 일부 실시양태에서, 산은 아디프산, 염화암모늄, 시트르산, 아세트산, 염산, 락트산, 인산, 프로피온산, 황산 또는 타르타르산이고; 염기는 수산화나트륨, 시트르산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨이고; 버퍼는 포스페이트 버퍼, 아세테이트 버퍼, 또는 시트레이트 버퍼이다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 에피네프린의 각각의 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 1.1 몰 당량의 산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 산은 아디프산, 염화암모늄, 시트르산, 아세트산, 염산, 락트산, 인산, 프로피온산, 황산 또는 타르타르산이다. 일부 실시양태에서, 산은 염산이다. 일부 실시양태에서, 이의 제조 동안 제제에 염기가 첨가되지 않는다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 2.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 4.0의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 용량당 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.40 mg 내지 약 2.40 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.9 mg 내지 약 2.40 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.9 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.75 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.45 mg 내지 약 1.15 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 알코올, 아프로티닌, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 카프르산, 세라마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 키토산, 사이클로덱스트린, 데옥시콜산, 데카노일, 디메틸 설폭사이드, 글리세릴 모노올레에이트, 글리코푸롤, 글리코푸롤, 글리코실화 스핑고신, 글리시레틴산, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 라우레스-9, 라우르산, 라우로일 카르니틴, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 폴록사머 407 또는 F68, 폴리-L-아르기닌, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 경 광유, 리놀레산, 멘톨, 미리스트산, 미리스틸 알코올, 올레산, 올레일 알코올, 팔미트산, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실글리세라이드, 피롤리돈, 퀼라야 사포닌, 살리실산, 나트륨 염, β-시토스테롤 β-D-글루코사이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 수크로스 코코에이트, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로디하이드로푸시드산, 티몰, 트리카프릴린, 트리올레인, 및 알킬사카라이드로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 도데실 말토사이드, 벤잘코늄 클로라이드, 올레산 또는 이의 염, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드; 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염; 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염 및 약 0.001 내지 1%의 항산화제(예를 들면, 나트륨 메타비설파이트)의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드; 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염; 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.01%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는 약 0.01%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드를 포함하고; 여기서 벤잘코늄 클로라이드는 나잘 스프레이 제제 중에 단독 흡수 증진제이건가, 하나 이상의 추가의 흡수 증진제와 함께 제제 중에 존재한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 안정화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안정화제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염이다. 일부 실시양태에서, EDTA는 디나트륨 EDTA이다. 일부 실시양태에서, EDTA는 약 0.001% 내지 약 1%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이다.
하나의 측면에서, 본원에 기재된 제제 중 임의의 하나의 비강내 투여를 포함하는 아드레날린 수용체에 의해 매개되는 병태의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 병태는 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응), 급성 천식 발작, 심장 정지, 및 스토크스 아담스 증후군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 병태는 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)이다. 일부 실시양태에서, 1형 과민 반응은 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아나필락시스, 혈관부종, 두드러기, 호산구증가증, 약물 알레르기 및 음식 알레르기로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 약물 알레르기는 항생제 알레르기이다.
또 다른 측면에서, 약 2.0 mg 미만의 양의 에피네프린의 비강내 제제의 비강내 투여를 포함하는, 아나필락시스의 치료 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 나잘 약학 제제는 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 약학 제제는 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 약학 제제는 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나잘 약학 제제는 약 1.3 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함한다.
치료 방법의 일부 실시양태에서, 비강내 제제는 1종 이상의 흡수 증진제; 등장화제; 안정화제; 보존제; 임의의 항산화제; 및 임의의 pH 조절제를 포함한다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 1종 이상의 흡수 증진제는 도데실 말토사이드; 벤잘코늄 클로라이드; 올레산 또는 이의 염; 나트륨 라우릴 설페이트; 도데실 말토사이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 도데실 말토사이드 및 올레산 또는 이의 염의 조합; 및 벤잘코늄 클로라이드 및 올레산 또는 이의 염의 조합으로부터 선택된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 1종 이상의 흡수 증진제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드; 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염; 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합; 또는 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합으로부터 선택된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.01%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는 약 0.01%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드를 포함하고; 여기서 벤잘코늄 클로라이드는 제제 중의 단독 흡수 증진제이거나, 1종 이상의 흡수 증진제와 함께 제제 중에 존재한다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 안정화제는 EDTA이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 안정화제는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 양의 EDTA이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 보존제는 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 양의 벤잘코늄 클로라이드이다.
포장재, 포장재 내의 본원에 기재된 나잘 스프레이 제제, 및 나잘 스프레이 제제가 본원에 기재된 임의의 병태(예를 들면, 아나필락시스)의 치료에 사용된다는 것을 나타내는 표지를 포함하는 제조품이 제공된다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범위 내의 다양한 변화 및 변형이 이러한 상세한 설명으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이기 때문에, 특정한 실시양태를 나타내는 상세한 설명 및 특정한 예시는 오직 설명의 방식으로 제공된다는 것이 이해되어야 한다.
도 1은 하기 논의된 문헌[Srisawat et al., "A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment," Asian Pac J Allergy Immunol, 2016 Mar;34(1):38-43]에 개시된 바의 상이한 투여량 및 투여 경로에서 에피네프린 흡수의 시간 0-120분(AUC0-120분)에서 혈장 농도 대 시간 곡선하의 면적을 도시한다.
도 2는 문헌[Srisawat et al.]에 개시된 바와 같이 IN 식염수, 5 mg의 IN 에피네프린, 및 0.3 mg의 IM 에피네프린의 투여 후 혈장 에피네프린 농도 대 시간 플롯을 도시한다.
도 3은 0.3 mg 에피네프린 IM 및 IN과 비교하여 실시예 2A에 기재된 제1 임상 연구로부터의 기준선 초과의 평균 혈장 에피네프린 농도(pg/mL) 대 시간(분) 곡선을 도시하고; 사각형이 있는 곡선은 IM을 나타내고, 원형이 있는 곡선은 IN을 나타낸다.
도 4는 0.5, 1.0, 및 2.0 mg 에피네프린 IN과 비교하여 실시예 2B에 기재된 제2 임상 연구로부터의 기준선 초과의 평균 혈장 에피네프린 농도(pg/mL) 대 시간(분) 곡선을 도시한다. 원형이 있는 곡선은 0.5 mg을 나타내고, 삼각형이 있는 곡선은 1.0 mg을 나타내고, 사각형이 있는 곡선은 2.0 mg을 나타낸다.
도 5는 0.5, 1.0, 및 2.0 mg 에피네프린 IN과 비교하여 실시예 2B에 기재된 제2 임상 연구로부터의 처음 30분의 기준선 초과의 평균 혈장 에피네프린 농도(pg/mL) 대 시간(분) 곡선을 도시한다. 원형이 있는 곡선은 0.5 mg을 나타내고, 삼각형이 있는 곡선은 1.0 mg을 나타내고, 사각형이 있는 곡선은 2.0 mg을 나타낸다.
도 6은 도 4로부터의 데이터를 반복하고, 이를 실시예 2A에 기재된 제1 임상 연구로부터의 IM 에피네프린에 대한 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 덮어씌운 것이다.
도 7은 도 5로부터의 데이터를 반복하고, 이를 실시예 2A에 기재된 제1 임상 연구로부터의 IM 에피네프린에 대한 처음 30분의 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 덮어씌운 것이다.
도 8은 1.0 mg 에피네프린 IN(원형이 있는 곡선)을 0.3 mg 에피네프린 IM(에피네프린 자동주사기, 삼각형이 있는 곡선)과 비교하는, 실시예 2B에 기재된 제2 임상 연구의 비교 생체이용률 부분으로부터의 기준선 초과의 평균 혈장 에피네프린 농도(pg/mL) 대 시간(분) 곡선을 도시한다.
도 9는 1.0 mg 에피네프린 IN(원형이 있는 곡선)을 0.3 mg 에피네프린 IM(에피네프린 자동주사기, 삼각형이 있는 곡선)과 비교하는, 실시예 2B에 기재된 제2 임상 연구의 비교 생체이용률 부분으로부터의 처음 30분의 기준선 초과의 평균 혈장 에피네프린 농도(pg/mL) 대 시간(분) 곡선을 도시한다.
에피네프린의 비강내 제제를 투여하는 것을 포함하는 아나필락시스 및 다른 병태의 치료에 유용한 방법 및 제제가 본원에 개시된다. 또한 에피네프린 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포함하는 단일용량, 이중용량 및 다중용량 전달을 포함하는, 환자에게 약학 제제의 비강 전달을 위하여 적합화된 장치가 제공된다.
비강내 에피네프린은 부비강 및 비강 수술에서, 종종 마취제와의 조합으로 제제화된, 충혈제거제 및 혈관수축제로서 낮은 용량으로 사용된 긴 역사를 갖는다. 역사적으로, 에피네프린은 전신적 전달을 위한 비강내 용액으로서 제제화하는데 어려움을 겪었다. 예를 들면, 문헌[Srisawat et al., "A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment," Asian Pac J Allergy Immunol, 2016 Mar;34(1):38-43]을 참조한다. 문헌[Srisawat]은 IN 경로를 통한 에피네프린의 유의미한 전신적 흡수가 5 mg에서 관찰되었고(도 1 참조), 심지어 5 mg에서 IN 에피네프린의 약동학 파라미터는 또한 IM 에피네프린 군의 것들과 유의미하게 상이하지 않았다(하기 표 1 참조)는 것을 보여주었다.
[표 1] 에피네프린의 근육내 및 비강내 투여(Srisawat(2016)).
도 1은 문헌[Srisawat C et al.]로부터 재현한 것이고, 문헌[Srisawat et al.]이 2.5 mg 이하의 비강내 용량 수준의 에피네프린의 혈액 수준이 관찰되지 않았음을 증명한다.
추가로, 도 2는 심지어 5 mg의 용량에서 문헌[Srisawat]이 약 60분 전의 임의의 시간점에서 자동주사기에 의해 전달되는 근육내 에피네프린보다 더 높은 혈장 농도를 달성할 수 있는 비강내 제제를 만들 수 없었고, 따라서 전신 알레르기 반응(아나필락시스)을 중단시키는데 신속한 흡수가 필요한 경우, 중요한 초기 시간점 동안 흡수가 지연되었다는 것을 보여준다. 이는 즉각적인 치료, 및 따라서 주사형 약동학이 바람직한 아나필락시스와 같은 심각한 병태에서 잠재적으로 유해하다. 대퇴부로의 IM 주사의 PK 프로파일은 다리 근육의 더 높은 혈관분포가 혈장 수준에서 빠른 증가를 제공하는 에피네프린의 더 빠른 흡수 및 분배를 허용하여 다른 투여 경로보다 훨씬 더 빨리 아나필락시스 반응을 중단시킨다는 것을 고려하여 문헌에서 최적의 투여 방법으로 간주된다. 도 2는 또한 문헌[Srisawat]의 5 mg 제제가, 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린과 반대로, 약 2시간 동안 거의 완전히 혈장으로부터 제거되었음을 보여준다. 마지막으로, 에피네프린은 근육내 0.3 내지 0.5 mg만큼 낮은 용량에서 심근 경색을 포함하는 용량 관련 심장 부작용과 관련된 것으로 알려져 있고; 따라서, 5 mg만큼 높은 용량은 과도한 흡수를 가능하게 할 수 있는 비강 병태가 존재하는 경우, 일반적인 인구에서 위험할 가능성이 있을 것이다. 따라서, 이러한 위험성을 피할 수 있는 더 낮은 용량의 제제가 안전한 비강 제제로서 바람직하다.
과거 시도들의 문제를 해결하는 에피네프린의 비강내 제제, 및 제제를 포함하는 나잘 스프레이 장치가 본원에 개시된다. 다양한 측면들이 본원에 개시된 제제, 장치, 및 사용 방법의 성공에 기여할 수 있다.
예를 들면, 특정한 실시양태에서, 상기 에피네프린의 각각의 몰에 대한 산의 몰 당량의 적절한 첨가에 의한 수성 용액 중의 에피네프린의 제제화는 에피네프린을 가용화시키고 안정화시키는 것을 돕는다. 이는 제제가 포스페이트, 아세테이트, 및 시트레이트 버퍼를 포함하는 주사용 수성 약학적 조성물에서 흔히 사용되는 완충제의 사용을 피하도록 하고, 이는 본원에 개시된 비강 제제에서 때때로 회피된다. 에피네프린의 다른 염, 예를 들면, 에피네프린 아세테이트, 에피네프린 하이드로클로라이드, 에피네프린 타르트레이트, 에피네프린 비타르트레이트, 에피네프린 수소 타르트레이트 및 에피네프린 보레이트는 또한 에피네프린의 수성 용액을 제제화하는데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 제제, 장치, 및 사용 방법의 특정한 실시양태는 다른 방식으로 제제화된 에피네프린에 비해 이점을 제공한다. 에피네프린은 좁은 치료 지수 약물로 간주된다. 교감신경작용성 카테콜아민으로서, 에피네프린은 좁은 치료 지수를 갖고, 심혈관 및 뇌혈관 반응을 포함하는 심각한 역반응이 이의 사용과 관련될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 징후를 위하여 에피네프린을 사용하는 것은 생명을 구할 수 있고, 이의 사용으로 인한 이득은 잠재적인 안전상 위험보다 크다. 비강내 전달 및 제제는 일정한 함량 균일성, 전달량 및 흡수에 의해 에피네프린과 같은 약물의 안전한 무통 전달에 적합하고, 따라서 주사 메커니즘을 통해 이의 사용과 관련될 수 있는 심혈관 및 뇌혈관 반응을 포함하는 심각한 역반응을 최소화한다. 샷 중량은 낮은 변동성을 갖고, 표지화된 용량을 일정하게 전달한다.
하나의 측면에서, a) 에피네프린; 및 b) 알킬글리코사이드를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기재되고; 여기서 약학적 조성물은 비강내, 흡입, 또는 폐를 통한 피험체의 순환계로의 투여를 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, a) 에피네프린; 및 b) 알킬글리코사이드를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기재되고; 여기서 약학적 조성물은 비강내 전달을 위하여 제제화된 액체이다.
일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드는 8 내지 20개의 탄소를 포함하는 알킬 쇄를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드는 운데실 말토사이드, 도데실 말토사이드, 트리데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 및 수크로스 모노-테트라데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드는 도데실-베타-D-말토사이드이다. 일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드 농도는 약 0.001% 내지 10.0%(w/v)이다. 일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드 농도는 약 0.05% 내지 0.5%(w/v)이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 막 침투 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 막 침투 증진제는 계면활성제, 담즙산 염, 인지질, 알코올, 엔아민, 장쇄 양친매성 분자, 소수성 소분자, 나트륨 또는 살리실산 유도체, 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르, 사이클로덱스트린, 중쇄 또는 장쇄 지방산, 킬레이트제, 아미노산 또는 이의 염, 효소 또는 이의 조합이다. 일부 실시양태에서, 막 침투 증진제는 시트르산, 시트르산나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 디나트륨, 벤잘코늄 클로라이드, 하이드록시퀴놀론, 수산화나트륨, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 막 침투 증진제는 시트르산, 시트르산나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 디나트륨, 벤잘코늄 클로라이드, 수산화나트륨, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 막 침투 증진제는 벤잘코늄 클로라이드, EDTA, 또는 이의 조합이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 알킬글리코사이드가 없는 투여와 비교하여 약 2배 이상인 피험체에서 에피네프린에 대한 Cmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 알킬글리코사이드가 없는 투여와 비교하여 약 2배 이하인 피험체에서 에피네프린에 대한 Tmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에서 약 0.3시간 이하의 에피네프린에 대한 Tmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 2.0 내지 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2.0 내지 5.0의 pH를 갖는다.
또 다른 측면에서, 피험체에게 에피네프린 및 알킬글리코사이드를 포함하는 약학적 조성물을 투여하여, 피험체에서 에피네프린의 생체이용률을 증가시키는 것을 포함하는 피험체에서 에피네프린의 생체이용률을 증가시키는 방법이 본원에 기재되고; 여기서 약학적 조성물은 비강내, 흡입, 또는 폐, 투여 경로를 통한 피험체의 순환계로의 투여를 위하여 제제화된다. 일부 실시양태에서, 피험체에게 에피네프린 및 알킬글리코사이드를 포함하는 약학적 조성물을 투여하여, 피험체에서 에피네프린의 생체이용률을 증가시키는 것을 포함하는 피험체에서 에피네프린의 생체이용률을 증가시키는 방법이 본원에 기재되고; 여기서 약학적 조성물은 비강내 전달을 위하여 제제화된 액체이다.
일부 실시양태에서, 에피네프린의 생체이용률의 증가는 비강내로 전달되고 아나필락시스의 치료에 효과적인 에피네프린의 더 낮은 용량을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 더 많은 용량의 에피네프린에 대한 노출은 에피네프린 과량투여를 야기할 수 있다. 에피네프린 자동주사기에 의해 수득되는 것과 등가의 에피네프린 혈장 농도를 제공하고, 다양한 용량으로 사용 가능하며, 긴 저장 수명을 갖고, 바늘 불안증, 투여 오류의 가능성, 의도되지 않은 주사 및 부상이 없는 대안적인 비침습적 에피네프린 제형의 개발에 대하여 증가된 흥미 및 수요가 존재한다. 본원에 기재된 에피네프린 비강 제형은 지역사회 환경에서 아나필락시스의 구급용 응급 치료를 위한 사용자 친화적이고 비침습적인 대안의 가능성을 제공한다.
일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드는 8 내지 20개의 탄소를 포함하는 알킬 쇄를 갖는다. 일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드는 운데실 말토사이드, 도데실 말토사이드, 트리데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 및 수크로스 모노-테트라데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드는 도데실-베타-D-말토사이드이다. 일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드 농도는 약 0.001% 내지 10.0%(w/v)이다. 일부 실시양태에서, 알킬글리코사이드 농도는 약 0.05% 내지 0.5%(w/v)이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 막 침투 증진제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 막 침투 증진제는 계면활성제, 담즙산 염, 인지질, 알코올, 엔아민, 중쇄 및/또는 장쇄 양친매성 분자, 소수성 소분자, 나트륨 또는 살리실산 유도체, 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르, 사이클로덱스트린, 중쇄 또는 장쇄 지방산, 킬레이트제, 아미노산 또는 이의 염, 효소 또는 이의 조합이다. 일부 실시양태에서, 막 침투 증진제는 시트르산, 시트르산나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 디나트륨, 벤잘코늄 클로라이드, 수산화나트륨, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 막 침투 증진제는 벤잘코늄 클로라이드, EDTA, 또는 이의 조합이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 알킬글리코사이드가 없는 투여와 비교하여 약 2배 이상인 피험체에서 에피네프린에 대한 Cmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 알킬글리코사이드가 없는 투여와 비교하여 약 2배 이하인 피험체에서 에피네프린에 대한 Tmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 피험체에서 약 0.3시간 이하의 에피네프린에 대한 Tmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 2.0 내지 6.0의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2.0 내지 5.0의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 비강내 투여에 적합한 액체 조성물이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 비강, 흡입 또는 폐 전달 경로를 통하여 (a) 에피네프린; (b) 연결기에 의해 친수성 사카라이드에 결합된 소수성 알킬기를 갖는 적합한 비독성, 비이온성 알킬글리코사이드의 흡수를 증가시키는 양; 및 (c) 점막 전달 증진제를 포함하는 조성물을 투여함으로써 피험체의 순환계로 에피네프린의 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다.
용어 "점막 전달 증진제"는 화합물(들)(예를 들면, 생물학적 활성 화합물)의 방출 또는 용해도(예를 들면, 제제 전달 비히클로부터), 확산율, 침투 능력 및 시기, 흡수율, 체류 시간, 안정성, 유효 반감기, 최고 또는 유지 농도 수준, 제거율 및 다른 원하는 점막 전달 특성(예를 들면, 전달 부위, 또는 혈류 또는 중추신경계와 같은 활성의 선택된 표적 부위에서 측정된 바와 같은)을 증진시키는 제제를 포함한다. 점막 전달의 증진은, 예를 들면, 화합물의 확산, 수송, 지속 또는 안정성의 증가, 막 유동성의 증가, 칼슘 및 세포내 또는 세포간 침투를 조절하는 다른 이온의 이용 가능성 또는 작용의 조절, 점막 막 구성원(예를 들면, 지질)의 가용화, 점막 조직에서 비단백질 및 단백질 설프하이드릴 수준의 변화, 점막 표면을 지나는 유수량의 증가, 상피 연접부 생리의 조절, 점막 상피에 덮인 점막의 점도의 감소, 점막섬모 제거율의 감소, 및 다른 메커니즘을 포함하는 임의의 다양한 메커니즘에 의해 발생할 수 있다.
예시적인 점막 전달 증진제는 하기 제제 및 임의의 이의 조합을 포함한다:
(a) 응집 억제제;
(b) 전하 조절제;
(c) pH 조절제;
(d) 분해 효소 억제제;
(e) 점액 용해제 또는 점액 제거제;
(f) 섬모 운동 억제제;
(g) 하기로부터 선택된 막 침투 증진제:
(i) 계면활성제;
(ii) 담즙산 염;
(ii) 인지질 첨가제, 혼합 미셀, 리포솜, 또는 담체;
(iii) 알코올;
(iv) 엔아민;
(v) NO 공여체 화합물;
(vi) 장쇄 양친매성 분자;
(vii) 소형 소수성 침투 증진제;
(viii) 나트륨 또는 살리실산 유도체;
(ix) 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르;
(x) 사이클로덱스트린 또는 베타-사이클로덱스트린 유도체;
(xi) 중쇄 지방산;
(xii) 킬레이트제;
(xiii) 아미노산 또는 이의 염;
(xiv) N-아세틸아미노산 또는 이의 염;
(xv) 선택된 막 성분 분해성 효소;
(ix) 지방산 합성의 억제제;
(x) 콜레스테롤 합성의 억제제; 및
(xi) (i)-(x)에 기재된 막 침투 증진제의 임의의 조합;
(h) 상피 연접부 생리 활성의 조절제;
(i) 혈관확장제;
(j) 선택적 수송 증진제; 및
(k) 화합물과 효과적으로 조합, 회합, 포함, 캡슐화 또는 결합되어 비점막 전달 증진을 위한 화합물을 안정화시키는 안정화 전달 비이클, 담체, 점막 점착 물질, 지지체 또는 착물 형성 종으로서, 여기서 비강내 전달 증진제와 화합물의 제제화가 피험체의 혈장에서 화합물의 증가된 생체이용률을 제공하는 것.
추가의 점막 전달 증진제는, 예를 들면, 시트르산, 시트르산나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 아스코르브산(예를 들면, L-아스코르브산), 나트륨 메타비설파이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 디나트륨, 벤잘코늄 클로라이드, 수산화나트륨, 및 이의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, EDTA 또는 이의 염(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨)은 알킬사카라이드 보존제를 함유하는 조성물의 약 0.01 중량% 내지 2 중량%의 범위의 양으로 사용된다.
또 다른 측면에서, 하기로부터 선택된 점막 전달 증진제와 조합으로, 연결기에 의해 친수성 사카라이드에 결합된 소수성 알킬기를 갖는 적합한 비독성, 비이온성 알킬글리코사이드를 갖는 약학적 조성물이 본원에 기재된다:
(a) 응집 억제제;
(b) 전하 조절제;
(c) pH 조절제;
(d) 분해 효소 억제제;
(e) 점액 용해제 또는 점액 제거제;
(f) 섬모 운동 억제제;
(g) 하기로부터 선택된 막 침투 증진제:
(i) 계면활성제;
(ii) 담즙산 염;
(ii) 인지질 첨가제, 혼합 미셀, 리포솜, 또는 담체;
(iii) 알코올;
(iv) 엔아민;
(v) NO 공여체 화합물;
(vi) 장쇄 양친매성 분자;
(vii) 소형 소수성 침투 증진제;
(viii) 나트륨 또는 살리실산 유도체;
(ix) 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르;
(x) 사이클로덱스트린 또는 베타-사이클로덱스트린 유도체;
(xi) 중쇄 또는 장쇄 지방산;
(xii) 킬레이트제;
(xiii) 아미노산 또는 이의 염;
(xiv) N-아세틸아미노산 또는 이의 염;
(xv) 선택된 막 성분 분해성 효소;
(ix) 지방산 합성의 억제제;
(x) 콜레스테롤 합성의 억제제; 및
(xi) (i)-(x)에 기재된 막 침투 증진제의 임의의 조합;
(h) 상피 연접부 생리 활성의 조절제;
(i) 혈관확장제;
(j) 선택적 수송 증진제; 및
(k) 화합물과 효과적으로 조합, 회합, 포함, 캡슐화 또는 결합되어 비점막 전달 증진을 위한 화합물을 안정화시키는 안정화 전달 비이클, 담체, 점막 점착 물질, 지지체 또는 착물 형성 종으로서, 여기서 비강내 전달 증진제와 화합물의 제제화가 피험체의 혈장에서 화합물의 증가된 생체이용률을 제공하는 것.
또 다른 실시양태에서, 약 12 내지 약 14개의 탄소 원자의 알킬 쇄 길이를 갖는 하나 이상의 알킬글리코사이드의 치료학적 유효량, 항박테리아 활성을 갖는 하나 이상의 사카라이드, 및 에피네프린을 투여하는 알킬글리코사이드 조성물의 투여 방법이 본원에 기재된다.
하나의 측면에서, 항박테리아성 알킬사카라이드 조성물이 본원에 제공되고, 이는 n-도데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노사이드 또는 n-테트라데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-D-글루코피라노사이드를 포함한다.
따라서, 장치로부터 분배된 용량당 약 0.40 mg 내지 약 2.40 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제인 실시양태 1이 본원에 제공된다. 대안적인 실시양태 1는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.40 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제이다.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 제제가 약학 제제인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 에피네프린 또는 이의 염이 급성 과민 반응의 치료에 효과적인 양으로 약학 제제 중에 존재하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 제제가 수성인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 제제가 흡수 증진제를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 제제가 1종 이상의 흡수 증진제를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 제제가 근육내(IM) 주사형 또는 피하(SQ)형 흡수, 또는 그 사이를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 제제가 근육내(IM) 주사형 흡수를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 8. 실시양태 6에 있어서, 제제가 피하(SC)형 흡수를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, SC 약동학 프로파일이 100 pg/mL 이상의 Cmax 및 150 h*pg/mL의 AUC0-240분을 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 제제가 피험체에 투여되는 경우 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 것인 나잘 스프레이 제제:
ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
실시양태 11. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 제제가 피험체에 투여되는 경우 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 것인 나잘 스프레이 제제:
ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
실시양태 12. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 제제가 피험체에 투여되는 경우 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 것인 나잘 스프레이 제제:
ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
실시양태 13. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, 제제가 피험체에 투여되는 경우 40분 미만의 tmax, 35분 미만의 tmax, 30 내지 45분의 tmax, 30 내지 40분의 tmax, 또는 30 내지 35분의 tmax를 수득하는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 13. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, 제제가 피험체에 투여되는 경우 40분 미만의 tmax, 35분 미만의 tmax, 15 내지 45분의 tmax, 20 내지 45분의 tmax, 25 내지 45분의 tmax, 30 내지 45분의 tmax, 30 내지 40분의 tmax, 30 내지 35분의 tmax, 15 내지 20분의 tmax, 15 내지 25분의 tmax, 또는 15 내지 30분의 tmax를 수득하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 제제가 에피네프린의 각각의 몰에 대하여 1 미만의 몰 당량의 산을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 15. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 제제가 에피네프린의 각각의 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 1.1의 몰 당량의 산을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 16. 실시양태 14 및 15 중 어느 하나에 있어서, 산이 염산인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 16. 실시양태 14 및 15 중 어느 하나에 있어서, 산이 아세트산, 아디프산, 염화암모늄, 붕산, 시트르산, 염산, 락트산, 인산, 프로피온산, 황산, 또는 타르타르산인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 17. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 제제가 약 3.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 17. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 제제가 약 2.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, 제제가 약 3.5 내지 약 5.0의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 19. 실시양태 17에 있어서, 제제가 약 4.0 내지 약 4.5의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 20. 실시양태 17에 있어서, 제제가 약 4.5의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 21. 실시양태 17에 있어서, 제제가 약 4.0의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 제제가 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 제제가 약 3 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 23. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.9 mg 내지 약 2.4 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 24. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 25. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.75 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 26. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.9 mg 내지 약 1.15 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 27. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 28. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.45 mg 내지 약 1.15 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 29. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 30. 실시양태 1-29 중 어느 하나에 있어서, 제제가 안정화제를 추가로 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 안정화제가 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, EDTA가 디나트륨 EDTA인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 33. 실시양태 31 또는 32에 있어서, EDTA가 에피네프린의 양의 5% 내지 15%인 양으로 존재하고, 둘다 mmol로 측정된 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 33. 실시양태 31 또는 32에 있어서, EDTA가 0.001%(w/v) 내지 1%(w/v)의 양으로 존재하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 34. 실시양태 31 또는 32에 있어서, EDTA의 mmol이 에피네프린의 mmol의 약 10%인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 35. 실시양태 1-34 중 어느 하나에 있어서, 제제가 보존제를 추가로 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 보존제가 벤잘코늄 클로라이드인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 37. 실시양태 1-34 중 어느 하나에 있어서, 제제가 흡수 증진제를 추가로 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 흡수 증진제가 알킬사카라이드인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 흡수 증진제가 도데실 말토사이드인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 제제가 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 제제가 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v) 도데실 말토사이드를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 제제가 약 0.25%(w/v) 도데실 말토사이드를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 제제가 약 0.25%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 제제가 약 0.25%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 제제가 약 0.25%(w/v) 도데실 말토사이드, 약 0.001 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 43a. 특정한 실시양태에 있어서, 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.75 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하고, 피험체에 나잘 스프레이로서 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다:
ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
실시양태 43b. 특정한 실시양태에 있어서, 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 1.15 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하고, 피험체에 나잘 스프레이로서 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다:
ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
실시양태 43c. 특정한 실시양태에 있어서, 제제는 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하고, 피험체에 나잘 스프레이로서 투여되는 경우, 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득한다:
ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
실시양태 43a, 43b, 및 43c 중 어느 하나에 있어서, 실시양태 2-22 및 30-42에서 상기 기재된 한계 중 하나 이상을 포함하는 것인 실시양태가 또한 제공된다.
또한 피험체에 투여되는 경우 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제인 실시양태 44가 본원에 제공된다:
ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
또한 피험체에 투여되는 경우 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제인 실시양태 45가 본원에 제공된다:
ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
또한 피험체에 투여되는 경우 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 수득하는 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 제제인 실시양태 46이 본원에 제공된다:
ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
실시양태 47. 실시양태 45-46 중 어느 하나에 있어서, 장치로부터 분배된 용량당 약 0.4 mg 내지 약 2.40 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 제제가 약학 제제인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 에피네프린 또는 이의 염이 급성 과민 반응의 치료에 효과적인 양으로 약학 제제 중에 존재하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 50. 실시양태 44-49 중 어느 하나에 있어서, 제제가 수성인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 51. 실시양태 44-50 중 어느 하나에 있어서, 제제가 근육내(IM) 주사형 또는 피하(SQ)형 흡수를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 52. 실시양태 51에 있어서, 제제가 근육내(IM) 주사형 흡수를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 53. 실시양태 51에 있어서, 제제가 피하(SQ)형 흡수를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 54. 실시양태 1-51 중 어느 하나에 있어서, SC 약동학 프로파일이 100 pg/mL 이상의 Cmax 및 150 h*pg/mL의 AUC0-240분을 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 55. 실시양태 44-54 중 어느 하나에 있어서, 제제가 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 56. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.9 mg 내지 약 2.4 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 57. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 58. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.75 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 59. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.9 mg 내지 약 1.15 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 60. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 61. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.45 mg 내지 약 1.15 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 62. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 63. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 64. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 0.75 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 65. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 66. 실시양태 44-55 중 어느 하나에 있어서, 제제가 장치로부터 분배된 용량당 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 67. 실시양태 44-66 중 어느 하나에 있어서, 제제가 에피네프린의 각각의 몰에 대하여 1 미만의 몰 당량의 산을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 68. 실시양태 44-66 중 어느 하나에 있어서, 제제가 에피네프린의 각각의 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 1.1 몰 당량의 산을 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 69. 실시양태 66 및 67 중 어느 하나에 있어서, 산이 강산인 나잘 스프레이 제제. 강산은 염산, 인산, 및 황산을 포함한다.
실시양태 70. 실시양태 69에 있어서, 산이 염산인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 71. 실시양태 44-70 중 어느 하나에 있어서, 염기가 이의 제조 동안 제제에 첨가되지 않는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 72. 실시양태 44-71 중 어느 하나에 있어서, 제제가 약 3.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 72. 실시양태 44-71 중 어느 하나에 있어서, 제제가 약 2.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 73. 실시양태 72에 있어서, 제제가 약 3.5 내지 약 5.0의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 74. 실시양태 72에 있어서, 제제가 약 4.0 내지 약 4.5의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 75. 실시양태 72에 있어서, 제제가 약 4.5의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 76. 실시양태 72에 있어서, 제제가 약 4.0의 pH를 갖는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 77. 실시양태 44-76 중 어느 하나에 있어서, 제제가 안정화제를 추가로 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 78. 실시양태 77에 있어서, 안정화제가 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 79. 실시양태 78에 있어서, EDTA가 디나트륨 EDTA인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 80. 실시양태 78에 있어서, EDTA가 에피네프린의 양의 5% 내지 15%인 양으로 존재하고, 둘다 mmol로 측정된 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 80. 실시양태 78에 있어서, EDTA가 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 양으로 존재하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 81. 실시양태 79에 있어서, EDTA의 mmol이 에피네프린의 mmol의 약 10%인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 82. 실시양태 44-81 중 어느 하나에 있어서, 제제가 보존제를 추가로 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 83. 실시양태 82에 있어서, 보존제가 벤잘코늄 클로라이드인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 84. 실시양태 44-83 중 어느 하나에 있어서, 제제가 흡수 증진제를 추가로 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 84. 실시양태 44-83 중 어느 하나에 있어서, 제제가 1종 이상의 흡수 증진제를 추가로 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 85. 실시양태 84에 있어서, 흡수 증진제가 알킬사카라이드인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 85. 실시양태 84에 있어서, 흡수 증진제가 알킬사카라이드 및/또는 벤잘코늄 클로라이드인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 86. 실시양태 85에 있어서, 흡수 증진제가 도데실 말토사이드인 나잘 스프레이 제제. 대안적인 실시양태 86. 실시양태 85에 있어서, 흡수 증진제가 도데실 말토사이드, 벤잘코늄 클로라이드, 또는 도데실 말토사이드 및 벤질알코늄 클로라이드의 조합인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 87. 실시양태 86에 있어서, 제제가 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 88. 실시양태 87에 있어서, 제제가 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v) 도데실 말토사이드를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제.
실시양태 89. 실시양태 88에 있어서, 제제가 약 0.25%(w/v) 도데실 말토사이드를 포함하는 것인 나잘 스프레이 제제. 또한 상기 실시양태 1-89 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 제제의 비강내 투여를 포함하는, 아드레날린 수용체에 의해 매개된 병태의 치료 방법인 실시양태 90이 제공된다.
실시양태 91. 실시양태 90에 있어서, 병태가 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응), 급성 천식 발작, 심장 정지, 및 스토크스 아담스 증후군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 92. 실시양태 91에 있어서, 병태가 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)인 방법.
실시양태 93. 실시양태 92에 있어서, 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)이 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아나필락시스, 혈관부종, 두드러기, 호산구증가증, 약물 알레르기 및 음식 알레르기로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 94. 실시양태 93에 있어서, 약물 알레르기가 항생제 알레르기인 방법.
실시양태 95. 또한 약 2.0 mg 미만의 양의 에피네프린의 완충되지 않은 비강내 제제의 비강내 투여를 포함하는 전신 알레르기 반응 및 아나필락시스의 치료 방법이 본원에 제공된다.
또한 실시양태 95가 상기 실시양태 2-22, 25-28, 30-55, 58-61, 및 63-89에 기재된 한계 중 하나 이상을 포함하는 실시양태가 제공된다.
실시양태 96. a) 에피네프린; 및 b) 알킬글리코사이드를 포함하는 약학적 조성물로서; 여기서 조성물은 비강내, 흡입, 또는 폐 투여 경로를 통한 피험체의 순환계로의 투여를 위하여 제제화되는, 약학적 조성물. 대안적인 실시양태 96. a) 에피네프린; 및 b) 알킬글리코사이드를 포함하는 약학적 조성물로서; 여기서 조성물은 비강내 전달을 위하여 제제화되는, 약학적 조성물.
실시양태 97. 실시양태 96에 있어서, 알킬글리코사이드가 8 내지 20개의 탄소를 포함하는 알킬 쇄를 갖는 것인 약학적 조성물.
실시양태 98. 실시양태 97에 있어서, 알킬글리코사이드가 운데실 말토사이드, 도데실 말토사이드, 트리데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 및 수크로스 모노-테트라데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
실시양태 99. 실시양태 98에 있어서, 알킬글리코사이드가 도데실-베타-D-말토사이드인 약학적 조성물.
실시양태 100. 실시양태 96에 있어서, 알킬글리코사이드 농도가 약 0.001% 내지 10.0%(w/v)인 약학적 조성물.
실시양태 101. 실시양태 100에 있어서, 알킬글리코사이드 농도가 약 0.05% 내지 0.5%(w/v)인 약학적 조성물.
실시양태 102. 실시양태 96에 있어서, 조성물이 막 침투 증진제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물. 실시양태 96에 있어서, 조성물이 막 침투 증진제, pH 개질제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 킬레이트제, 보존제, 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
실시양태 103. 실시양태 102에 있어서, 막 침투 증진제가 계면활성제, 담즙산 염, 인지질, 알코올, 엔아민, 중쇄 및/또는 장쇄 양친매성 분자, 소수성 소분자, 나트륨 또는 살리실산 유도체, 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르, 사이클로덱스트린, 중쇄 또는 장쇄 지방산, 킬레이트제, 아미노산 또는 이의 염, 효소 또는 이의 조합인 약학적 조성물.
실시양태 104. 실시양태 102에 있어서, 막 침투 증진제가 시트르산, 시트르산나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 디나트륨, 벤잘코늄 클로라이드, 수산화나트륨, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
실시양태 105. 실시양태 102에 있어서, 막 침투 증진제가 벤잘코늄 클로라이드, EDTA, 또는 이의 조합인 약학적 조성물.
실시양태 106. 실시양태 96에 있어서, 조성물이 알킬글리코사이드가 없는 투여와 비교하여 약 2배 이상인 피험체에서 에피네프린에 대한 Cmax를 제공하는 것인 약학적 조성물.
실시양태 107. 실시양태 96에 있어서, 조성물이 알킬글리코사이드가 없는 투여와 비교하여 약 2배 이하인 피험체에서 에피네프린에 대한 Tmax를 제공하는 것인 약학적 조성물.
실시양태 108. 실시양태 96에 있어서, 조성물이 약 0.3시간 이하의 에피네프린에 대한 Tmax를 제공하는 것인 약학적 조성물.
실시양태 109. 실시양태 96에 있어서, 조성물이 약 2.0 내지 5.0의 pH를 갖는 것인 약학적 조성물.
실시양태 110. 피험체에 에피네프린 및 알킬글리코사이드를 포함하는 조성물을 투여하여, 피험체에서 에피네프린의 생체이용률을 증가시키는 것을 포함하는 피험체에서 에피네프린의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 여기서 조성물은 비강내, 흡입, 또는 폐 투여 경로를 통해 피험체의 순환계로 투여되는, 방법. 대안적인 실시양태 110. 피험체에 에피네프린 및 알킬글리코사이드를 포함하는 조성물을 투여하여, 피험체에서 에피네프린의 생체이용률을 증가시키는 것을 포함하는 피험체에서 에피네프린의 생체이용률을 증가시키는 방법으로서, 여기서 조성물은 비강내로 투여된 액체 조성물인, 방법.
실시양태 111. 실시양태 110에 있어서, 알킬글리코사이드가 8 내지 20개의 탄소를 포함하는 알킬 쇄를 갖는 것인 방법.
실시양태 112. 실시양태 111에 있어서, 알킬글리코사이드가 운데실 말토사이드, 도데실 말토사이드, 트리데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드, 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 및 수크로스 모노-테트라데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 113. 실시양태 112에 있어서, 알킬글리코사이드가 도데실-베타-D-말토사이드인 방법.
실시양태 114. 실시양태 110에 있어서, 알킬글리코사이드 농도가 약 0.001% 내지 10.0%(w/v)인 방법.
실시양태 115. 실시양태 114에 있어서, 알킬글리코사이드 농도가 약 0.05% 내지 0.5%(w/v)인 방법.
실시양태 116. 실시양태 110에 있어서, 조성물이 막 침투 증진제를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 117. 실시양태 116에 있어서, 막 침투 증진제가 계면활성제, 담즙산 염, 인지질, 알코올, 엔아민, 장쇄 양친매성 분자, 소수성 소분자, 나트륨 또는 살리실산 유도체, 아세토아세트산의 글리세롤 에스테르, 사이클로덱스트린, 중쇄 지방산, 킬레이트제, 아미노산 또는 이의 염, 효소 또는 이의 조합인 방법.
실시양태 118. 실시양태 117에 있어서, 막 침투 증진제가 시트르산, 시트르산나트륨, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 아스코르브산, 나트륨 메타비설파이트, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 디나트륨, 벤잘코늄 클로라이드, 수산화나트륨, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 119. 실시양태 116에 있어서, 막 침투 증진제가 벤잘코늄 클로라이드, EDTA, 또는 이의 조합인 방법.
실시양태 120. 실시양태 110에 있어서, 조성물이 알킬글리코사이드가 없는 투여와 비교하여 약 2배 이상인 피험체에서 에피네프린에 대한 Cmax를 제공하는 것인 방법.
실시양태 121. 실시양태 110에 있어서, 조성물이 알킬글리코사이드가 없는 투여와 비교하여 약 2배 이하인 피험체에서 에피네프린에 대한 Tmax를 제공하는 것인 방법.
실시양태 122. 실시양태 110에 있어서, 조성물이 피험체에서 약 0.3시간 이하의 에피네프린에 대한 Tmax를 제공하는 것인 방법.
실시양태 123. 실시양태 110에 있어서, 조성물이 약 2.0 내지 6.0의 pH를 갖는 것인 방법. 대안적인 실시양태 123. 실시양태 110에 있어서, 조성물이 약 2.0 내지 5.0의 pH를 갖는 것인 방법.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다.
값의 범위가 개시되고, 표기법 "n1 ... 내지 n2" 또는 "n1 ... 내지 n2"가 사용되고, n1 및 n2 는 숫자인 경우, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 표기법은 숫자 그 체 및 그들 사이에 있는 숫자의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 범위는 말단 값을 포함하여 그 사이에서 정수이거나 연속될 수 있다. 예시의 방식으로, 범위 "2 내지 6개의 탄소"는 탄소가 정수 단위로 들어오기 때문에 2, 3, 4, 5, 및 6개의 탄소를 포함하는 것으로 의도된다. 이에 비해, 예시의 방식으로, 범위 "1 내지 3 μM(마이크로몰)"은 1 μM, 3 μM, 및 유효 숫자의 임의의 숫자 사이에 있는 모든 것(예를 들면, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약"은 수정되는 수치 값을 수식하는 것으로 의도되고, 이는 범위 내에서 변동될 수 있는 이러한 값을 나타낸다. 도표 또는 데이터의 표에 제공된 평균 값에 대한 오차 범위 또는 표준 편차와 같이 범위가 기재되지 않는 경우, 용어 "약"은 유효 숫자를 고려하여 기재된 값을 포함할 범위의 대부분 및 또한 그 수치에 대한 올림 또는 내림에 의해 포함될 범위, 및 기재된 값 ± 20%를 포함할 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"부피당 중량" 또는 "w/v"는 전체 용액의 밀리리터 부피로 용해된 용질의 그램 질량을 나타낸다. 전형적으로, 부피당 질량은 퍼센트로서 표현된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "흡수 증진제"는 약리학적 활성 약물과 같은 활성제의 흡수를 개선시키는 제제에 포함된 기능성 부형제를 나타낸다. 이러한 용어는 일반적으로 이의 기능이 용해도를 증가시키는 것보다는 비점막 침투를 증진시킴으로써 흡수를 증가시키는 것인 제제를 나타낸다. 마찬가지로, 이러한 제제는 때때로 침투 증진제 또는 침투 증진제로 지칭된다. 특히, 본원에 기재된 흡수 증진제는 세포간 수송(즉, 세포 사이의 공간 및 밀착 연접부를 통한 통과), 세포 통과 수송(즉, 세포막을 횡단하는 수동 확산 또는 능동 수송), 또는 통과세포외배출(즉, 세포 소포 흡수)을 개선시킬 수 있다. 문헌[Ozsoy et al., Molecules 14:3754-79, 2009]을 참조한다.
흡수 증진제의 예는 알코올, 아프로티닌, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 카프르산, 세라마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 키토산, 사이클로덱스트린, 데옥시콜산, 데카노일, 디메틸 설폭사이드, 글리세릴 모노올레에이트, 글리코푸롤, 글리코푸롤, 글리코실화 스핑고신, 글리시레틴산, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 라우레스-9, 라우르산, 라우로일 카르니틴, 나트륨 라우릴 설페이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 폴록사머 407 또는 F68, 폴리-L-아르기닌, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 경 광유, 리놀레산, 멘톨, 미리스트산, 미리스틸 알코올, 올레산 또는 이의 염, 올레일 알코올, 팔미트산, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실글리세라이드, 피롤리돈, 퀼라야 사포닌, 살리실산, 나트륨 염, β-시토스테롤 β-D-글루코사이드, 수크로스 코코에이트, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로디하이드로푸시드산, 티몰, 트리카프릴린, 트리올레인, 및 알킬사카라이드, 및 이의 조합을 포함하고, 이는 도데실 말토사이드, 도데실-β-D-말토사이드, 테트라데실 말토사이드, 테트라데실-β-D-말토사이드 및 수크로스 도데카노에이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 알킬사카라이드(예를 들면, 비이온성 알킬사카라이드 계면활성제, 예를 들면, 각각 글리코사이드 또는 에스테르 결합에 의해 당에 결합된 지방족 탄화수소 쇄로 구성된 지방산의 알킬글리코사이드 및 수크로스 에스테르), 사이클로덱스트린(소수성 분자와 포접 복합체를 형성하고 주로 약물 용해도 및 해리를 증가시키고 저분자 중량 약물 흡수를 증진시키는데 사용되어 온, 중앙 공동을 갖는 6개 이상의 모노사카라이드 단위로 구성된 환형 올리고사카라이드), 키토산(키틴의 탈아세틸화로부터 생성된 선형 양이온성 폴리사카라이드), 및 담즙산 염 및 이의 유도체(예를 들면, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 및 나트륨 타우로디하이드로푸시데이트)는 그 중에서도 가장 우수한 내성의 흡수 증진제인 경향이 있다. 예를 들면, 문헌[Aungst BJ, AAPS Journal 14(1):10-8, 2011; and Maggio, ET, Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014]을 참조한다. 이들의 화학적 성질로 인하여, 특정한 흡수 증진제는 제제 중의 농도 및 다른 요인에 따라 특정한 상황에서 보존제 및/또는 양이온성 계면활성제로서 작용할 수 있다.
에피네프린 및 1종 이상의 흡수 증진제 및/또는 보존제 및/또는 계면활성제를 포함하는 조성물이 본원에 기재되고, 여기서 1종 이상의 흡수 증진제 및/또는 보존제 및/또는 계면활성제는 하나 이상의 알킬글리코사이드 및/또는 하나 이상의 사카라이드 알킬 에스테르를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬사카라이드"(또한 "알킬글리코사이드"로 본원에 지칭됨)는 흡수 증진제의 한 유형을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 알킬사카라이드는 당해 분야에 공지된 바와 같이 연결기에 의해 임의의 소수성 알킬에 결합된 임의의 당을 나타낸다. 알킬사카라이드는 알킬사카라이드, 예를 들면, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실-, 및 옥타데실- α- 또는 β-D-말토사이드, -글루코사이드 또는 -수크로사이드; 알킬 티오말토사이드, 예를 들면, 헵틸, 옥틸, 도데실-, 트리데실-, 및 테트라데실-β-D-티오말토사이드; 알킬 티오글루코사이드, 예를 들면, 헵틸- 또는 옥틸 1-티오 α- 또는 β-D-글루코피라노사이드; 알킬 티오수크로스; 알킬 말토트리오사이드; 수크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 아미드; 알킬 쇄에 아미드 연결기로 연결된 팔라티노스 및 이소말타민의 유도체; 알킬 쇄에 유레아에 의해 연결된 이소말타민의 유도체; 수크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 유레이드; 및 수크로스 β-아미노-알킬 에테르의 장쇄 지방족 탄산 아미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 소수성 알킬은 사카라이드 잔기의 원하는 소수성 및 친수성에 따라 임의의 원하는 크기 중에서 선택될 수 있다. 예를 들면, 알킬 쇄의 하나의 바람직한 범위는 약 9 내지 약 24개의 탄소 원자이다. 훨씬 더 바람직한 범위는 약 9 내지 약 16 또는 약 14개의 탄소 원자이다. 유사하게, 일부 바람직한 사카라이드는 글리코사이드 연결기에 의해 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22, 또는 24개의 탄소 원자의 알킬 쇄에 연결된 말토스, 수크로스, 및 글루코스, 예를 들면, 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 수크로사이드, 글루코사이드, 및 말토사이드 등을 포함한다. 알킬사카라이드의 알킬 쇄는 종종 글리코사이드 결합을 통해 사카라이드에 연결되고, 따라서, 알킬사카라이드는 종종 알킬글리코사이드로 상호교환적으로 지칭된다.
임의의 "적합한" 알킬글리코사이드는 그 안에 고려된 특성을 만족시키는 것, 즉, 알킬글리코사이드가 비독성 및 비이온성인 것, 및 비강 전달 경로를 통해 화합물에 투여되는 경우, 화합물(예를 들면, 에피네프린)의 흡수를 증가시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "사카라이드"는 사카라이드 쇄를 형성하는 직쇄 또는 고리 형태, 또는 이의 조합의 모노사카라이드, 올리고사카라이드 또는 폴리사카라이드를 포함한다. 올리고사카라이드는 2개 이상의 모노사카라이드 잔기를 갖는 사카라이드이다. 사카라이드는, 에를 들면, 임의의 현재 상업적으로 이용 가능한 사카라이드 종 중에서 선택될 수 있거나, 합성될 수 있다. 다수의 사용 가능한 사카라이드의 일부 예는 글루코스, 말토스, 말토트리오스, 말토테트로스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다. 바람직한 사카라이드는 말토스, 수크로스 및 글루코스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 알킬글리코사이드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르 및 에피네프린을 포함하는 조성물, 조성물을 비강 전달 경로를 통해 투여 및 사용하는 방법, 및 이러한 조성물의 투여에 의해 피험체에서 질환 상태를 완화시키는 방법이 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 에피네프린과 혼합, 믹싱, 또는 블렌딩되고 피험체에게 투여되거나 전달되는 하나 이상의 알킬글리코사이드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르를 갖는 조성물을 투여하는 방법이 본원에 기재되고, 여기서 알킬은 약 10 내지 24개, 10 내지 20개, 10 내지 16개, 또는 10 내지 14개의 탄소 원자를 갖고, 여기서 하나 이상의 알킬글리코사이드 및/또는 사카라이드 알킬 에스테르는 치료제의 안정성 및 생체이용률을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 고려된 알킬사카라이드는 친수성 사카라이드에 연결된 소수성 알킬기를 갖는다. 소수성 알킬기와 친수성 사카라이드 사이의 연결기는 다른 가능성 중에서도 글리코사이드, 티오글리코사이드(Horton), 아미드(Carbohydrates as Organic Raw Materials, F. W. Lichtenthaler ed., VCH Publishers, New York, 1991), 유레이드(Austrian Pat. 386,414 (1988); Chem. Abstr. 110:137536p (1989); see Gruber, H. and Greber, G., "Reactive Sucrose Derivatives" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, pp. 95-116) 또는 에스테르 연결기(Sugar Esters: Preparation and Application, J. C. Colbert ed., (Noyes Data Corp., New Jersey), (1974))를 포함할 수 있다. 추가로, 바람직한 글리코사이드는 글리코사이드 연결기에 의해 약 9-16 탄소 원자의 알킬 쇄에 연결된 말토스, 수크로스, 및 글루코스, 예를 들면, 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 수크로사이드, 글루코사이드, 및 말토사이드를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 양친매성 및 비독성이고, 이는 이들이 알코올 및 올리고사카라이드로 분해되기 때문이다.
상기 예시는 고려되는 글리코사이드의 유형을 설명하기 위한 것이지만, 목록은 배타적이지 않다. 본원에 기재된 기준에 맞는 상기 화합물의 유도체가 또한 알킬사카라이드를 선택할 때 고려된다.
일부 실시양태에서, 고려되는 막 침투 증진제는 항박테리아제 역할을 한다. 제제는 제제 또는 이의 등가물이 박테리아를 파괴하거나 박테리아의 성장 또는 번식을 억제한다면 "항박테리아" 제제 또는 성분이다.
용어 "활성 성분" 또는 "약학적 활성 화합물"은 "제제"의 맥락에서 정의되고, 일반적으로 약학적 이들으로 인식되지 않을 "불활성 성분"과 대조적으로 일차 약리학적 효과를 제공하는 약학 제제의 성분을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "구동"은 약학 제제가 그로부터 전달되는 장치의 작동을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "항미생물성 보존제"는 약학 제제에 첨가하여 미생물 안정성을 유지하는 항미생물 성질을 갖는 약학적으로 허용되는 부형제를 나타낸다. 항미생물성 보존제는 항박테리아제, 항진균제, 항산화제, 및 보존제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "AUC"는 약물 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 나타낸다. 본원에서 사용되는 용어 "AUC0-t"는 t = 0부터 마지막으로 측정된 또는 측정 가능한 농도까지 약물 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 나타낸다. 용어 "AUC0-∞," 또는 동일하게, "AUC0-inf"는 무한대(∞)로 외삽된 약물 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벤잘코늄 클로라이드"("BZK")는 하기 구조를 갖는 사차 암모늄 화합물의 부류의 일원을 나타낸다:
상기 식에서, n은 정수이다. 벤잘코늄 클로라이드는 알킬벤질 디메틸염화암모늄의 혼합물이고, 여기서 하나 이상의 n의 혼합물이 사용된다. 특정한 실시양태에서, n은 8, 10, 12, 14, 16, 또는 18이다. 다른 실시양태에서, n은 10, 12, 또는 14이다. 일부 실시양태에서, n의 혼합물은 10, 12 및/또는 14이 지배적이다. 일부 실시양태에서, n의 혼합물은 10, 12, 14 및/또는 16이 지배적이다. 일부 실시양태에서, 벤잘코늄 클로라이드는 보존제(심지어 낮은 용량에서도), 소독제, 살균제, 용해 및 습윤제, 및/또는 양이온성 계면활성제로서 작용한다. 일부 경우, 벤잘코늄 클로라이드는 흡수 증진제의 한 유형으로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "생체이용률(F)"은 이의 투여 부위로부터 흡수되고 변하지 않은 형태로 전신 순환에 도달하는 약물의 용량의 분율을 나타낸다. 용어 "절대 생체이용률"은 흡수된 약물의 분율이 이의 IV 생체이용률에 관한 것일 때 사용된다. 하기 식을 사용하여 이를 계산할 수 있다:
용어 "상대 생체이용률(Frel)"은 약물 투여의 2개의 상이한 혈관외 경로를 비교하는데 사용되고, 이는 하기 식을 사용하여 계산할 수 있다:
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제거율(CL)"은 약물이 제거되는 속도를 이의 혈장 농도로 나눈 것을 나타내고, 이는 이로부터 약물이 시간 단위당 완전히 제거되는 혈장의 부피를 제공한다. CL은 제거 속도 상수(λ)와 분포의 부피(Vd)의 곱과 동일하고, 여기서 "Vd"는 혈장에서와 동일한 농도로 신체에 존재하는 약물의 양을 함유하는데 필요한 유체 부피이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "겉보기 제거율(CL/F)"은 약물의 생체이용률을 고려하지 않은 제거율을 나타낸다. 이는 AUC에 대한 용량의 비이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "Cmax"는 최대 관찰 혈장 농도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "변동 계수(CV)"는 샘플 평균에 대한 샘플 표준 편차의 비를 나타낸다. 이는 종종 퍼센트로 표현된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "신뢰 구간"은 특정한 퍼센트의 시간의 파라미터의 실제 평균 값을 포함하는 값의 범위를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "장치"는 이것이 필요한 환자에게 약물을 전달할 수 있는 기구를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "전달 시간"은 건강관리 전문가, 또는 에피네프린의 비강 전달이 필요한 개인인 훈련되지 않은 개인에 의해 만들어진 결정과 전달의 완료 사이에 경과하는 시간의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "질환"은 용어 "질병", "증후군", 및 "병태"(의학적 병태와 같이)와 일반적으로 동의어인 것을 의도하고, 모두 정상 기능이 손상된 인간 또는 동물 신체 또는 이들 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영한다는 점에서 이와 상호교환적으로 사용되고, 전형적으로 구별되는 징후 및 증상에 의해 명시되고, 인간 또는 동물이 삶의 감소된 기간 또는 질을 갖도록 유발한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "장치로부터 분배된 용량"은 그 안에 함유된 제제의 용량이 방출되는 구동 전과 후에 장치의 중량에서의 차이에 의해 설정되는 나잘 스프레이에서 측정된다. 액체 제제의 부피 및 그 안에 함유된 활성 잔기의 밀리그램의 중량은 표준 계산에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제거 속도 상수(λ)"는 신체로부터의 약물 제거의 분율 속도를 나타낸다. 이러한 속도는 1차 동역학에서 일정하고, 신체의 약물 농도와 독립적이다. λ는 혈장 농도-시간 선의 기울기(대수 y 눈금 상의)이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "λz"는 종말 단계 제거 속도 상수를 나타내고, 여기서 약물 혈장 농도-시간 곡선의 "종말 단계"는 반대수 그래프 상에 플롯팅되는 경우 직선이다. 종말 단계는 종종 "제거 단계"로 지칭되고, 이는 종말 단계 동안 감소하는 약물 농도에 대한 일차 메커니즘이 신체로부터의 약물 제거이기 때문이다. 종말 제거 단계의 구별되는 특징은 분포의 혈장 및 말초 부피에서 약물의 상대적인 비율이 일정하게 유지된다는 것이다. 그 동안, "종말 단계" 약물은 부피의 빠르고 느린 분포로부터 혈장으로 되돌아 가고, 신진대사 또는 신장 배출에 의해 혈장으로부터 영구히 제거된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "동일한"은 본질적으로 정량, 양, 값, 정도, 또는 크기에서 동일하다(즉, 차이를 무시할 수 있다)는 것을 의미한다. 특정한 실시양태에서, 용어 "동일한"은 "생물학적으로 동등한"을 포함할 수 있지만, 이 용어들은 유사하지 않다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "생물학적으로 동등한"은 참조 및 추정상 동등하거나 대안적인 약물 사이의 관계를 나타내고, 21 C.F.R. § 320.1에 따르면, 약학적 등가물 또는 약학적 대체물에서 활성 성분 또는 활성 잔기가 적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건하에 동일한 몰 용량으로 투여되는 경우, 약물 작용의 부위에서 이용 가능해지는 속도 및 정도에서 유의미한 차이가 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 흡수의 속도 및 정도는 각각 Cmax 및 AUC로부터 결정되거나 이에 의해 정보가 제공될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 통계적 기준, 예를 들면, 참조 값의 80% 내지 125%, 또는 90% CI이 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "몰 당량"은 산의 특정한 양에 등몰인 에피네프린의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "부형제"는 약제의 활성 성분과 함께 제제화되는 천연 또는 합성 성분을 나타낸다. 부형제는 이에 한정되지 않지만 장쇄 안정화, 고체 제제의 부피 증가, 또는 최종 제형에서 활성 성분의 치료적 증진, 예를 들면, 약물 흡수의 촉진, 점도의 감소, 또는 용해도의 증진을 부여하는 것과 같은 다양한 이유로 제제 중에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "충전된"은 장치와 약학 제제 사이의 회합, 예를 들면, 에피네프린의 치료학적 유효량을 포함하는 본원에 기재된 약학 제제가 본원에 기재된 장치의 부분을 형성하는 저장소 내에 존재하는 경우를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "제제"는, 수식어 "약학적"이 있거나 없는 경우, 본원에 기재된 에피네프린 및 관련 화합물의 염, 용매화물 및 수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 생리학적 활성 성분(예를 들면, 약물)을 포함하는 조성물을 나타내고; 이로써 제제는 포유동물(예를 들면, 제한 없이, 인간)에서 특정한, 효과적인 결과를 위하여 사용이 허용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학 제제"는, 단독으로 또는 조합으로, 피험체에서 질환의 치료(또는 특정한 실시양태에서, 예방)을 위하여 사용하기에 적합한 제제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 물의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 추가로 포함하는 본원에 기재된 에피네프린 또는 이의 염을 나타낸다.
용어 "치료가 필요한" 및 치료와 관련하여 용어 "이것이 필요한"은 상호교환적으로 사용되고, 환자가 치료로부터 이득을 얻을 의료인(예를 들면, 의사, 간호사, 임상 간호사)에 의한 판단을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 에피네프린의 "근육내(IM) 주사"는 전형적으로 대퇴부에서, 예를 들면, 외측 광근에서 자동주사기에 의해 전달된 IM 에피네프린을 통해 투여된다(본원에서 "대퇴부에서 최적 투여 조건"으로 지칭됨). 마찬가지로, IM 에피네프린 주사에 의해 수득된 약동학 파라미터를 IN 에피네프린 투여에 의해 수득된 것들과 비교하는 경우, 비교는 에피네프린에 대한 최적 투여 방법인 IM 주사가 대퇴부에서 수행되는 것처럼 추정되어야 한다. 하나의 실시양태에서, IM 에피네프린 주사는 EpiPen® 자동주사기(0.3 mg/0.3 mL 에피네프린 주사, USP, 미리 충전된 자동주사기; Mylan Specialty L.P.)에 의해 달성된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 에피네프린의 "피하(SQ) 주사"는 전형적으로 상박에서 삼각근 영역의 피하 층으로 주사에 의해 투여된다. 문헌[Simons et al. Epinephrine absorption in adults: Intramuscular versus subcutaneous injection. J Allergy. Clin. Immunol. 2001;108:871-3]을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 2개의 실시양태는 하나가 다른 것과 상이한 어떤 것으로 정의되는 경우, "상호 배타적"이다. 예를 들면, 에피네프린의 농도가 5 mg/mL인 것으로 특정되는 실시양태는 에피네프린의 양이 10 mg/mL인 것으로 특정되는 실시양태와 상호 배타적이다. 그러나, 에피네프린의 양이 5 mg/mL인 것으로 특정되는 실시양태는 약학 제제의 약 10% 미만이 비인두로 또는 외부로 배수를 통해 비강을 떠나는 실시양태와 상호 배타적이지 않다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는"은 제제의 다른 성분과 혼화성이고 이의 수용자에게 너무 해롭지 않은 종종 담체 또는 부형제로 지칭되는 제제의 성분을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "미리 준비된"은 스프레이 펌프의 첫번째 구동으로, 즉, 스프레이가 나타날 때까지 1회 이상 펌프를 구동시키는 것과 같이 투여 전에 펌프를 준비할 필요 없이, 이것이 필요한 환자에게 제제를 전달할 수 있는 나잘 스프레이와 같은 장치를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "엎드린"은 얼굴을 아래로 하고 누워있는 환자를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "보호 포장재"는 겉포장을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 추가로 포함하는 본원에 기재된 에피네프린 또는 이의 염을 나타낸다. 바람직한 용매는 휘발성, 비독성, 및/또는 미량으로 인간에게 투여가 허용되는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "저장 안정한"은 활성 성분의 적어도 약 90% 내지 115%가 특정한 시간 동안 특정한 온도 및 습도에서, 예를 들면, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 이상 및 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 약 6개월 동안 제제의 저장 후 허용되는 규제 사양 내에 남아 있는 제제를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "피험체"는 "환자"와 동의어인 것으로 의도되고, 에피네프린의 치료학적 유효량에 의한 치료로부터 이득을 얻을 것 같은 병태를 앓고 있는 임의의 포유동물(바람직하게는 인간), 예를 들면, 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응), 예를 들면, 아나필락시스를 경험한 피험체를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "반듯이 누운"은 얼굴을 위로 하고 누워있는 환자는 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "비공"은 "콧구멍"과 동의어이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 유효 용량"은 연구자, 건강관리 제공자 또는 개인에 의해 추구되는 조직, 시스템 또는 개인에서 생물학적 또는 의료적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양 또는 용량을 나타낸다. 치료학적 유효량은 치료되는 질환, 질병, 또는 병태의 하나, 하나 이상 또는 모든 증상을 제거할 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 치료학적 유효량은 또한 질환의 진행 또는 추가의 증상의 출현을 예방할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "t1/2" 또는 "반감기"는 흥미있는 약물 또는 다른 피분석물(예를 들면, 아드레날린 수용체 효능제)의 반이 신체로부터 제거되는데 필요한 시간 또는 약물 농도가 반으로 감소하는데 필요한 시간의 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "등장화제"는 제제의 삼투몰 농도를 개질하여, 예를 들면, 이에 등장성을 부여하는 화합물을 나타낸다. 등장화제는 덱스트로스, 락토스, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 소르비톨, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 라피노스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리신 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 고려된 제제는 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 하나 이상의 등장화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 고려된 제제는 등장화제로서 염화나트륨을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "단층촬영"은 단면에 의한 영상화 공정을 나타낸다. 영상은 일련의 2차원 슬라이스로서 개별적으로 보여지거나, 컴퓨터로 생성된 3차원 표상으로서 함께 보여질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "Tmax"는 약물 또는 다른 피분석물이 투여로부터 최대 약물 혈장 농도(Cmax)에 도달하는데 걸리는 시간을 나타낸다.
에피네프린
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "에피네프린"은 아드레날린으로도 공지되고 하기 나타낸 화합물 (R)-4-(1-하이드록시-2-(메틸아미노)에틸)벤젠-1,2-디올을 나타내고, 이는 하기 구조, 원소 구성, 분자량, 및 CAS 등록 번호를 갖는다:
C9H13NO3 MW 183.20
CAS 등록 번호: 51-43-4
상기 용어는 임의의 대사물질, 염, 에스테르, 수화물, 무수물, 용매화물, 이성질체, 동위원소, 거울상이성질체, 유리 산 형태, 유리 염기 형태, 결정질 형태, 공결정질 형태, 착물, 비정질 형태, 프로드러그(에스테르 프로드러그 포함) 형태, 라세미체, 다형체, 킬레이트, 이성질체, 호변체, 또는 이의 광학 활성 형태, 또는 상기 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함한다.
제제 및 장치를 포함하는 에피네프린의 비강 전달에 적합한 약물 제품이 제공된다. 에피네프린은 다양한 아드레날린 수용체에 대한 결합에 의해 작용한다. 에피네프린은 주요 아형 α1, α2, β1, β2, 및 β3을 포함하는 모든 아드레날린 수용체에 대하여 비선택적 효능적이다. 이의 작용은 아드레날린 수용체의 조직 유형 및 조직 발현에 따라 다르다. 예를 들면, 높은 수준의 에피네프린은 기도에서 평활근 완화를 유발하지만 대부분 소동맥을 따라 늘어선 평활근의 수축을 유발한다.
제제, 환자에게 제제를 비강 전달하는데 적합한 장치, 상기를 포함하는 키트, 및 치료에서 상기의 사용 방법이 제공되고, 각각은 에피네프린의 치료학적 유효량을 포함한다.
에피네프린은 본원에서 투여된 제제 중에 1 mg/mL 내지 40 mg/mL의 농도, 예를 들면, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 또는 약 20 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다.
에피네프린은 본원에서 투여된 제제 중에 0.1 mg 내지 4 mg의 용량, 예를 들면, 약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 또는 약 2.0 mg의 용량으로 존재할 수 있다. 이들 용량은 염이 제제를 제조하는데 사용되는 경우, 반대이온의 분자량을 기준으로 조정될 수 있다.
에피네프린은 임의로 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 나르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등, 예를 들면, 문헌[Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에 열거된 이들 약학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 산 부가 염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유한 적합한 용매 중에 용해시키고, 용매를 증발시켜 염을 단리하거나 그렇지 않으면 염과 용매를 분리시킬 수 있다. 에피네프린 염기의 인지된 불용성으로 인하여, 건강관리에서 사용되는 에피네프린의 최종 제형(용액, 에어로졸 등)은 전형적으로 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 비타르트레이트, 또는 보레이트 염이다. 특정한 실시양태에서, 본원에서 고려되는 제제는 에피네프린 아세테이트, 에피네프린 하이드로클로라이드, 에피네프린 타르트레이트, 에피네프린 비타르트레이트, 에피네프린 수소 타르트레이트 또는 에피네프린 보레이트인 에피네프린의 염 형태를 포함한다.
따라서, 에피네프린을 포함하는 비강내 투여를 위한 약학 제제가 본원에 제공된다. 특정한 실시양태에서, 제제는 수성 용액이다. 특정한 실시양태에서, 제제는 용량당 약 25 내지 약 250 μL의 수성 용액을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 용량당 약 50 내지 약 250 μL의 수성 용액을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 용량당 약 50 내지 약 200 μL의 수성 용액을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 용량당 약 140 μL 이하를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 용량당 약 100 μL 이하를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 용량당 약 100 μL를 포함한다. 제제는 용량당 약 25 μL, 약 50 μL, 약 75 μL, 약 100 μL, 약 125 μL, 약 150 μL, 약 175 μL, 약 200 μL, 또는 약 250 μL의 수성 용액을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 에피네프린을 포함하는 비강내 투여를 위한 약학 제제는 위장관 및 간 1차 통과 대사에서 잠재적인 대사 전환을 우회하고, 약리학적 활성 형태로 전신 순환을 달성한다. 에피네프린은 위장관에서 카테콜-O-메틸전이효소 및 위장관 및 간에서 모노아민 산화효소에 의해 경구 투여 후 광범위하에 대사작용된다. 1차 통과 청소를 피하는 것은 더 많은 투여되는 에피네프린이 아나필락시스를 치료하는데 이용 가능하다는 것을 보장한다. 1차 통과 간 청소를 피함으로써, 에피네프린의 생체이용률은 증가한다.
제제
에피네프린을 포함하는 약학 제제가 또한 제공된다. 본 개시내용의 특정한 실시양태는 에피네프린 및 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제제의 제조 방법을 포함한다. 약학 제제는 본원에 기재된 본원에 기재된 장치를 사용하여 비강으로 직접적으로 적용된다. 스프레이의 경우에, 이는 추진제와 함께 또는 없이, 예를 들면, 정량식 아토마이징 스프레이 펌프의 수단, 예를 들면, 단일, 이중용량 또는 다중사용 스프레이 장치에 의해 달성될 수 있다.
액체 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들면, 물, 또는 물-에탄올, 또는 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 전형적으로, 제제는 수성 액체 용액이다. 액체 제제 중의 추가의 성분은 보존제, 안정화제, 등장화제, 흡수 증진제, pH 조절제, 항산화제, 버퍼, 감미제/향미제/맛 차단제, 및 임의로 다른 성분을 포함할 수 있다. 액체 제제 중의 성분은 상이한 기능을 제공할 수 있다. 특정한 성분의 기능(들)은 다른 성분, 농도(들), 및 다른 인자의 존재 또는 부재를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 인자에 따라 좌우될 것이다.
보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 나트륨 벤조에이트, 벤조산, 페닐 에틸 알코올 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들의 화학적 성질로 인하여, 특정한 보존제는 제제 중의 농도 및 다른 인자에 따라, 특정한 상황에서 계면활성제 및/또는 흡수 증진제로서 작용할 수 있다.
다른 보존제는 알코올, 벤잘코늄 클로라이드,벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 붕산, 브로노폴, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸렌 글리콜, 부틸파라벤, 아세트산칼슘, 염화칼슘, 락트산칼슘, 이산화탄소, 벤토나이트, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로록실레놀, 시트르산 일수화물, 크레솔, 디메틸 에테르, 에틸파라벤, 글리세린, 헥세티딘, 이미두레아, 마그네슘 트리실리케이트, 이소프로필 알코올, 락트산, 메틸파라벤, 모노티오글리세롤, 파라벤(메틸, 에틸 및 프로필), 펜테트산, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 보레이트, 페닐수은 니트레이트, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 메타비설파이트, 소르브산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 프로필파라벤 나트륨, 아세트산나트륨, 나트륨 벤조에이트, 붕산나트륨, 락트산나트륨, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 프로피오네이트, 나트륨 설파이트, 소르브산, 설포부틸에테르브-사이클로덱스트린, 이산화황, 에데트산, 티메로살, 및 크실리톨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 보존제는 항박테리아제, 항진균제, 및 항산화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항박테리아제는 클로로크레솔, 디아졸리디닐 우레아, 디메틸 설폭사이드, 빙초산, 이미두레아, 요오드/에데트산, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 보레이트, 페닐수은 수산화물, 소르브산칼륨, 수산화나트륨, 소르브산, 티몰, 소독제, 및 살균제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항진균제는 벤조산, 부틸렌 글리콜, 부틸파라벤, 클로로크레솔, 코코넛 오일, 디메틸 설폭사이드, 에틸파라벤, 빙초산, 이미두레아, 메틸파라벤, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 보레이트, 페닐수은 수산화물, 소르브산칼륨, 프로필파라벤, 나트륨 프로피오네이트, 나트륨 티오설페이트, 티몰, 및 바닐린을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
계면활성제는 폴리소르베이트 80 NF, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(5) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노이소스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리라우레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 트리스테아레이트 등, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이들의 화학적 성질로 인하여, 특정한 계면활성제는 제제 중의 농도 및 다른 인자에 따라, 특정한 상황에서 보존제 및/또는 흡수 증진제로서 작용할 수 있다.
계면활성제는 양이온성, 음이온성, 비이온성 및 양쪽이온성 계면활성제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
계면활성제는 또한 음이온성 계면활성제(예를 들면, 카복실레이트 설포네이트, 페트롤륨 설포네이트, 알킬벤젠설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 올레핀 설포네이트, 알킬 설페이트, 설페이트, 설페이트화 천연 오일 및 지방, 설페이트화 에스테르, 설페이트화 알칸올아미드, 알킬페놀, 에톡실화 및 설페이트화), 비이온성 계면활성제(예를 들면, 에톡실화 지방족 알코올, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 카복실릭 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 안하이드로소르비톨 에스테르 및 이의 에톡실화 유도체, 지방산의 글리콜 에스테르, 카복실릭 아미드, 모노알칸올아민 축합물, 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드), 양이온성 계면활성제(예를 들면, 사차 암모늄 염, 아미드 연결기를 갖는 아민, 폴리옥시에틸렌 알킬 및 지환족 아민, 4.n,n,n',n' 테트라키스 치환된 에틸렌디아민, 2- 알킬 1-하이드록스에틸 2-이미다졸린), 양쪽성 계면활성제(양쪽성 계면활성제는 이들의 표면에 산성 및 염기성 친수성 잔기를 둘다 함유함, 예를 들면, n-코코 3-아미노프로피온산/ 나트륨 염, n-탤로우 3-이미노디프로피오네이트, 디나트륨 염, n-카복시메틸 n 디메틸 n-9 옥타데세닐 암모늄 수산화물, n-코코아미드에틸 n 하이드록시에틸글리신, 나트륨 염 등)을 포함한다.
항산화제는 토코페롤, 아라키돈산, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤제토늄 클로라이드, 벤제토늄 브로마이드, 벤잘코늄 클로라이드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 카프르산, 카프로산, 이산화탄소, 세틸피리듐 클로라이드, 킬레이트제, 키토산 유도체, 시트르산 일수화물, 도데실 디메틸 아미노프로피오네이트, 에난트산, 에리토르브산, 에틸 올레에이트, 푸마르산, 글리세롤 올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 라우르산, 리모넨, 리놀렌산, 리신, 말산, 멘톨, 메티오닌, 모노티오글리세롤, 미리스트산, 올레산 또는 이의 염, 팔미트산, 펠라르곤산, 페퍼민트 오일, 인산, 폴리소르베이트, 칼륨 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 카프레이트, 나트륨 데스옥시콜레이트, 나트륨 데옥시글리콜레이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 하이드록시벤조이알 아미노 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 설파이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 티오설페이트, 스테아르산, 이산화황 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
버퍼는 포스페이트 버퍼, 아세테이트 버퍼, 및 시트레이트 버퍼를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 나잘 스프레이 제제는 완충제를 포함한다. 완충제는 아디프산,붕산, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 인산칼슘, 3염기성, 시트르산 일수화물, 2염기성 인산나트륨, 디에탄올아민, 글리신, 말레산, 말산, 메티오닌, 1염기성 인산나트륨, 모노에탄올아민, 모노나트륨 글루타메이트, 인산, 시트르산칼륨, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 수산화나트륨, 락트산나트륨, 및 트리에탄올아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
등장화제는 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 소르비톨, 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 트레할로스, 라피노스, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시에틸 전분, 글리세린, 글리신 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 등장화제는 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 및 염화나트륨으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 등장화제는 염화나트륨이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 제제는 최종 조성물이 비강에서 허용되는 삼투몰 농도, 바람직하게는 240-350 mOsm/kg를 갖는 것을 유발하는데 충분한 양의 염화나트륨을 함유한다. 특정한 실시양태에서, 제제는 0.3-1.9% 염화나트륨을 함유한다.
감미제/향미제/맛 차단제는 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 수크랄로스, 아세설팜-K, 아스파탐, 사카린, 나트륨 사카린, 시트르산, 아스파르트산, 유칼립톨, 만니톨, 글리세린, 크실리톨, 멘톨, 글리시르히즈산, 시나몬 오일, 윈터그린 오일, 페퍼민트 오일, 클로버 오일, 월계수 잎 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 바닐라, 시트러스 오일, 예를 들면, 레몬 오일, 오렌지 오일, 포도 및 그레이프푸르트 오일, 사과, 복숭아, 배, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스, 및 이의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 제제는 약 0.0001% 내지 약 1%의 감미제/향미제/맛 차단제를 함유하고, 향에 대한 효과의 효능, 향미제의 용해도, 용해도에 대한 향미제의 효과, 다른 제제 성분의 용해도 또는 다른 물리화학적 또는 약동학적 성질, 또는 다른 인자 중 하나 이상의 인자로서 더 낮거나 높은 양으로 존재할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제는 등장화제를 추가로 포함한다. 비강내 제제는 약 0.2%(w/v) 내지 약 1.2%(w/v)의 등장화제, 예를 들면, 약 0.2%(w/v), 약 0.3%(w/v), 약 0.4%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 0.6%(w/v), 약 0.7%(w/v), 약 0.8%(w/v), 약 0.9%(w/v), 약 1.0%(w/v), 약 1.1%(w/v), 또는 약 1.2%(w/v)의 등장화제를 포함할 수 있다. 비강내 제제는 약 0.1%(w/v) 초과의 등장화제를 포함할 수 있다. 비강내 제제 약 1.2%(w/v) 미만의 등장화제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.2%(w/v) 내지 약 1.9%(w/v)의 등장화제, 예를 들면, 약 0.2%(w/v), 약 0.3%(w/v), 약 0.4%(w/v), 약 0.5%(w/v), 약 0.6%(w/v), 약 0.7%(w/v), 약 0.8%(w/v), 약 0.9%(w/v), 약 1.0%(w/v), 약 1.1%(w/v), 약 1.2%(w/v), 약 1.3%(w/v), 약 1.4%(w/v), 약 1.5%(w/v), 약 1.6%(w/v), 약 1.7%(w/v), 약 1.8%(w/v), 또는 약 1.9%(w/v)의 등장화제를 포함할 수 있다. 비강내 제제는 약 1.9%(w/v) 미만의 등장화제를 포함할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 제제는 흡수 증진제를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v)의 흡수 증진제를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v)의 흡수 증진제를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v)의 흡수 증진제를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.25%(w/v)의 흡수 증진제를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.18%(w/v)의 흡수 증진제를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 흡수 증진제는 벤잘코늄 클로라이드, 사이클로덱스트린, 키토산, 데옥시콜산, 알킬사카라이드(예를 들면, 비이온성 알킬사카라이드 계면활성제, 예를 들면, 각각 글리코사이드 또는 에스테르 결합에 의해 당 잔기에 결합된 지방족 탄화수소 쇄로 구성된 지방산의 알킬글리코사이드 및 수크로스 에스테르), 푸시드산 유도체, 글리코콜산, 라우레스-9, 포스파티딜콜린, 타우로콜산, 타우로디하이드로푸시드산, 미소구체 및 리포솜, 및 담즙산 염으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 흡수 증진제는 벤잘코늄 클로라이드이다. 제제는 약 0.01%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 0.015%(w/v)의 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.01%(w/v), 약 0.02%(w/v), 약 0.03%(w/v), 또는 약 0.04%(w/v)의 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.01%(w/v)의 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.02%(w/v)의 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.04%의 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제는 벤잘코늄 클로라이드를 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 양으로 포함한다. 특정한 다른 실시양태에서, 약학 제제는 벤잘코늄 클로라이드를 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v)의 양으로 포함한다. 특정한 다른 실시양태에서, 약학 제제는 벤잘코늄 클로라이드를 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.2 %(w/v)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 제제는 0.001%(w/v), 0.003%(w/v), 0.005%(w/v), 0.007%(w/v), 0.009%(w/v), 0.01%(w/v), 0.02%(w/v), 0.03%(w/v), 0.04%(w/v), 0.05%(w/v), 0.06%(w/v), 0.07%(w/v), 0.08%(w/v), 0.09%(w/v), 0.1%(w/v), 0.11%(w/v), 0.12%(w/v), 0.13%(w/v), 0.14%(w/v), 0.15%(w/v), 0.16%(w/v), 0.17%(w/v), 0.18%(w/v), 0.19%(w/v), 0.2%(w/v), 0.31%(w/v), 0.22%(w/v), 0.23%(w/v), 0.24%(w/v), 0.25%(w/v), 0.26%(w/v), 0.27%(w/v), 0.28%(w/v), 0.29%(w/v), 0.3%(w/v), 0.31%(w/v), 0.32%(w/v), 0.33%(w/v), 0.34%(w/v), 0.35%(w/v), 0.36%(w/v), 0.37%(w/v), 0.38%(w/v), 0.39%(w/v), 0.4%(w/v), 0.41%(w/v), 0.42%(w/v), 0.43%(w/v), 0.44%(w/v), 0.45%(w/v), 0.46%(w/v), 0.47%(w/v), 0.48%(w/v), 0.49%(w/v), 0.5%(w/v), 0.51%(w/v), 0.52%(w/v), 0.53%(w/v), 0.54%(w/v), 0.55%(w/v), 0.56%(w/v), 0.57%(w/v), 0.58%(w/v), 0.59%(w/v), 0.6%(w/v), 0.61%(w/v), 0.62%(w/v), 0.63%(w/v), 0.64%(w/v), 0.65%(w/v), 0.66%(w/v), 0.67%(w/v), 0.68%(w/v), 0.69%(w/v), 0.7%(w/v), 0.71%(w/v), 0.72%(w/v), 0.73%(w/v), 0.74%(w/v), 0.75%(w/v), 0.76%(w/v), 0.77%(w/v), 0.78%(w/v), 0.79%(w/v), 0.8%(w/v), 0.81%(w/v), 0.82%(w/v), 0.83%(w/v), 0.84%(w/v), 0.85%(w/v), 0.86%(w/v), 0.87%(w/v), 0.88%(w/v), 0.89%(w/v), 0.9%(w/v), 0.91%(w/v), 0.92%(w/v), 0.93%(w/v), 0.94%(w/v), 0.95%(w/v), 0.96%(w/v), 0.97%(w/v), 0.98%(w/v), 0.99%(w/v), 또는 1%(w/v)의 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 흡수 증진제는 알킬사카라이드이다. 특정한 실시양태에서, 알킬사카라이드는 도데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드(TDM) 및 수크로스 도데카노에이트로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 알킬사카라이드는 도데실 말토사이드(대안적으로 라우릴-β-D-말토피라노사이드, 도데실 말토피라노사이드, 및 DDM; C24H46Q11로 지칭되고, 종종 상표명 인트라베일(Intravail)®로 지칭되는 알킬글리코사이드 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드)이다. 알킬사카라이드는 상업적인 식품 및 개인 관리 제품에서 사용되고 식품 적용에 일반적으로 안전하다고 인식된(GRAS) 성분으로 지정되었다. 이들은 25% 농도까지의 드레이즈 시험에서 무향, 무미, 비독성, 비돌연변이유발성, 및 비민감화인 점막경유 흡수의 비자극성 증진제이다. 알킬사카라이드는 상피통과 전기 저항성의 감소에 의해 나타나는 바와 같은 세포간 침투성의 증가에 의해 흡수를 증가시키고; 이들은 또한 통과세포외배출을 증가시킬 수 있다. 효과는 오래가지 못한다. 다른 알킬사카라이드는 테트라데실 말토사이드(TDM) 및 수크로스 도데카노에이트를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 인트라베일®을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v) 인트라베일®. 특정한 실시양태에서, 비강내 는 약 0.15%(w/v) 내지 약 0.35%(w/v) 인트라베일®을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.15%(w/v) 내지 약 0.2%(w/v) 인트라베일®을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.18%(w/v) 인트라베일®을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.2%(w/v) 내지 약 0.3%(w/v) 인트라베일®을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.25%(w/v) 인트라베일®을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 흡수 증진제는 인트라베일®(도데실 말토사이드)이다.
특정한 실시양태에서, 비강내 제제 중의 흡수 증진제는 도데실 말토사이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합이다. 본원에 기재된 비강내 제제에서 흡수 증진제로서 도데실 말토사이드 또는 벤잘코늄 클로라이드의 사용은 비강내 에피네프린의 생체이용률을 제공하고, 본원에 기재된 비강내 제제에서 흡수 증진제로서 도데실 말토사이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합은 에피네프린의 근육내 주사를 통해 수득된 약동학과 거의 일치하는 약동학을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제의 장치로부터 분배된 각각의 용량은 용량당 약 0.4 mg 내지 약 2.40 mg의 에피네프린 또는 이의 염, 및 0.1 내지 0.50 mg의 인트라베일®(도데실 말토사이드)를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제의 장치로부터 분배된 각각의 용량은 용량당 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염, 및 약 0.1 내지 0.50 mg의 인트라베일®(도데실 말토사이드)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제의 장치로부터 분배된 각각의 용량은 용량당 약 0.75 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염, 및 0.1 내지 0.50 mg의 인트라베일®(도데실 말토사이드)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제의 장치로부터 분배된 각각의 용량은 용량당 약 0.9 mg 내지 약 1.15 mg의 에피네프린 또는 이의 염, 및 약 0.25 mg의 인트라베일®(도데실 말토사이드)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 제제의 장치로부터 분배된 각각의 용량은 용량당 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염, 및 약 0.25 mg의 인트라베일®(도데실 말토사이드)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제는 안정성을 개선시키기 위하여 킬레이트제 또는 항산화제(안정화제)를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 킬레이트제/안정화제는 EDTA이다.
추가의 안정화제의 예는 아카시아, 아가, 알부민, 알긴산, 스테아르산알루미늄, 알긴산암모늄, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 벤토나이트, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 알긴산칼슘, 스테아르산칼슘, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 카라기난, 셀룰로스, 미세결정질, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 세라토니아, 콜로이드성 이산화규소, 사이클로덱스트린, 디에탄올아민, 에데테이트, 에틸셀룰로스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 구아 검, 헥토라이트, 하이드록시프로필 베타덱스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 이눌린, 전화당, 라우르산, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 광유 및 라놀린 알코올, 모노에탄올아민, 펙틴, 펜테트산, 인지질, 폴라크릴린 칼륨, 폴록사머, 폴리비닐 알코올, 알긴산칼륨, 염화칼륨, 포비돈, 프로필 갈레이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 라피노스, 아세트산나트륨, 알긴산나트륨, 붕산나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 스테아릴 알코올, 설포부틸에테르 b-사이클로덱스트린, 타가토스, 트레할로스, 트리에탄올아민, 백랍, 크산탄 검, 크실리톨, 황납, 및 아세트산아연을 포함한다.
추가의 킬레이트제의 예는 시트르산 일수화물, 디나트륨 에데테이트, 에데테이트 칼슘 디나트륨, 에데트산, 푸마르산, 말산, 말톨, 펜테트산, 나트륨 에데테이트, 및 트리나트륨 에데테이트를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제는 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다.
계면활성제로서 이의 역할에서, 벤잘코늄 클로라이드는 좁은 소적 크기 분포(DSD)를 갖는 구형 또는 실질적 구형 입자를 생성하는 전달된 나잘 스프레이 연기로부터의 소적의 표면 장력, 뿐만 아니라 액체 제제의 점도에 영향을 미칠 수 있다.
특정한 실시양태에서, 흡수 증진제는 알킬사카라이드, 예를 들면, 비이온성 알킬사카라이드 계면활성제, 예를 들면, 각각 글리코사이드 또는 에스테르 결합에 의해 당 잔기에 결합된 지방족 탄화수소 쇄로 구성된 지방산의 알킬글리코사이드 및 수크로스 에스테르이다. 특정한 실시양태에서, 흡수 증진제는 알킬말토사이드(예를 들면, 테트라데실 말토사이드(TDM), 도데실 말토사이드(DDM) 등)이다. 특정한 실시양태에서, 흡수 증진제는 수크로스 도데카노에이트이다. 알킬사카라이드는 상업적인 식품 및 개인 관리 제품에서 사용되고 식품 적용에 일반적으로 안전하다고 인식된(GRAS) 성분으로 지정되었다. 이들은 25% 농도까지의 드레이즈 시험에서 무향, 무미, 비독성, 비돌연변이유발성, 및 비민감화인 점막경유 흡수의 비자극성 증진제이다. 이론과 결부되지 않고, 알킬사카라이드는 상피통과 전기 저항성의 감소에 의해 나타나는 바와 같은 세포간 침투성의 증가에 의해 흡수를 증가시키고; 이들은 또한 통과세포외배출을 증가시킬 수 있는 것으로 생각된다. 효과는 오래가지 못할 수 있다. 흡수 증진제로서 이의 역할에서, 알킬말토사이드(예를 들면, 테트라데실 말토사이드(TDM), 도데실 말토사이드(DDM) 등)는 좁은 소적 크기 분포(DSD)를 갖는 구형 또는 실질적 구형 입자를 생성하는 전달된 나잘 스프레이 연기로부터의 소적의 표면 장력, 뿐만 아니라 액체 제제의 점도에 영향을 미칠 수 있다.
특정한 실시양태에서, 흡수 증진제는 알킬사카라이드 1-O-n-도데실-β-D-말토피라노사이드(대안적으로 라우릴-β-D-말토피라노사이드, 도데실 말토피라노사이드, 도데실 말토사이드, 및 DDM; C24H46Q11로 지칭되고, 종종 상표명 인트라베일®로 지칭됨)이다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.01%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) DDM을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v) DDM을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.15%(w/v) 내지 약 0.35%(w/v) DDM을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.15%(w/v) 내지 약 0.2%(w/v) DDM을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.18%(w/v) DDM을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.2%(w/v) 내지 약 0.3%(w/v) DDM을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 비강내 제제는 약 0.25%(w/v) DDM을 포함한다.
당 화학에서, 아노머는 입체배열에서, 또한 아노머 탄소 또는 환원 탄소로 지칭되는 헤미아세탈(또는 헤미케탈) 탄소에서만 상이한 당 또는 글리코사이드의 한 쌍의 환형 입체이성질체(α 또는 β로 지정됨) 중 하나이다. 구조가 글루코스의 축 위치에서 아노머 탄소 상의 하이드록실기를 갖는 것과 동일한 경우, 당은 알파 아노머이다. 그러나, 하이드록실이 적도형인 경우, 당은 베타 아노머이다. 예를 들면, 글루코스의 두 가지 환형 형태인 α-D-글루코피라노스 및 β-D-글루코피라노스는 아노머이다. 마찬가지로, 알킬글리코사이드는 아노머로 발생한다. 예를 들면, 도데실 β-D-말토사이드 및 도데실 α-D-말토사이드는 도데실 말토사이드의 두 가지 환형 형태이다. 두 가지 상이한 아노머는 2개의 별개의 화학적 구조이고, 따라서 상이한 물리적 및 화학적 성질을 갖는다. 본 발명의 하나의 측면에서, 본 발명의 알킬글리코사이드는 β 아노머이다. 예시적인 측면에서, 알킬글리코사이드는 알킬말토사이드의 β 아노머, 예를 들면, 테트라데실-β-D-말토사이드(TDM)이다.
일부 실시양태에서, 사용되는 알킬글리코사이드는 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "실질적으로 순수한" 알킬글리코사이드는 약 2% 미만의 다른 아노머 형태, 바람직하게는 약 1.5% 미만의 다른 아노머 형태, 더 바람직하게는 약 1% 미만의 다른 아노머 형태를 갖는 알킬글리코사이드(α 또는 β 아노머 형태)의 하나의 아노머 형태를 나타낸다. 하나의 측면에서, 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드는 98% 초과의 α 또는 β 아노머를 함유한다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드는 99% 초과의 α 또는 β 아노머를 함유한다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드는 99.5% 초과의 α 또는 β 아노머를 함유한다. 또 다른 측면에서, 실질적으로 순수한 알킬글리코사이드는 99.9% 초과의 α 또는 β 아노머를 함유한다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 및 흡수 증진제, 킬레이트제, 항산화제, 안정화제, 계면활성제, 등장화제, 및 pH 조절제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 및 알킬글리코사이드, 키토산, 알킬사이클로덱스트린, 벤잘코늄 클로라이드, 염화나트륨, 및 EDTA로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 및 도데실 말토사이드(DDM), 테트라데실 말토사이드(TDM), 벤잘코늄 클로라이드, 염화나트륨, 염산, 및 EDTA로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다. 특정한 다른 실시양태에서, 에피네프린; 물; 및 도데실 말토사이드(DDM), 벤잘코늄 클로라이드, 염화나트륨, 및 EDTA로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 도데실 말토사이드(DDM); 및 벤잘코늄 클로라이드, 염화나트륨, pH 조절제, 및 EDTA로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 벤잘코늄 클로라이드; 및 도데실 말토사이드(DDM), 염화나트륨, pH 조절제, 및 EDTA로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 도데실 말토사이드(DDM) 또는 벤잘코늄 클로라이드 또는 도데실 말토사이드(DDM) 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 및 염화나트륨, pH 조절제, 및 EDTA로부터 선택된 하나 이상의 추가의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
pH 조절제는 본원에 기재된 산(예를 들면, 염산, 시트르산), 버퍼(예를 들면, 포스페이트, 아세테이트, 및 시트레이트 버퍼), 및 염기(예를 들면, 수산화나트륨, 시트르산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨)를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 약 0.5%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 에피네프린; 물; 및 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드(DDM); 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.2%(w/v) 내지 약 1.2%(w/v) 염화나트륨, pH를 약 4.0 내지 약 5.0의 최종 pH로 조절하는데 충분한 양의 임의의 염산 또는 수산화나트륨; 및 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.0%(w/v) EDTA로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, i) 약 0.5%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 에피네프린; ii) 물; iii) 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드(DDM) 또는 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드, 또는 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드(DDM) 및 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 및 iv) a) 약 0.2%(w/v) 내지 약 1.2%(w/v) 염화나트륨; b) pH를 약 4.0 내지 약 5.0의 최종 pH로 조절하는데 충분한 양의 임의의 염산 또는 수산화나트륨; 및 c) 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.0%(w/v) EDTA로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, i) 약 0.9%(w/v) 내지 약 2.0%(w/v) 에피네프린; ii) 물; iii) 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드(DDM), 또는 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드, 또는 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드(DDM) 및 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 및 iv) a) 약 0.2%(w/v) 내지 약 1.2%(w/v) 염화나트륨; b) pH를 약 4.0 내지 약 5.0의 최종 pH로 조절하는데 충분한 양의 임의의 염산 또는 수산화나트륨; 및 c) 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.0%(w/v) EDTA로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 약 0.5%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 에피네프린; 물; 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드(DDM); 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 약 0.2%(w/v) 내지 약 1.2%(w/v) 염화나트륨, pH를 약 4.0 내지 약 5.0의 최종 pH로 조절하는데 충분한 양의 염산; 및 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.0%(w/v) EDTA를 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 1종 이상의 흡수 증진제; 등장화제; 안정화제; 보존제; 및 pH를 pH 3 내지 6으로 조절하는 임의의 pH 조절제를 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다. 특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 1종 이상의 흡수 증진제(예를 들면, 도데실 말토사이드; 벤잘코늄 클로라이드; 또는 도데실 말토사이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합); 등장화제(예를 들면, 염화나트륨); 안정화제(예를 들면, EDTA 또는 디나트륨 EDTA); 보존제(예를 들면, 벤잘코늄 클로라이드); 및 pH를 pH 3 내지 6으로 조절하는 임의의 pH 조절제를 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다. 특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 1종 이상의 흡수 증진제(예를 들면, 도데실 말토사이드; 벤잘코늄 클로라이드; 또는 도데실 말토사이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합); 등장화제(예를 들면, 염화나트륨); 안정화제(예를 들면, EDTA 또는 디나트륨 EDTA); 보존제(예를 들면, 벤잘코늄 클로라이드); 항산화제; 완충제; 및 pH를 pH 3 내지 6으로 조절하는 임의의 pH 조절제를 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린; 물; 도데실 말토사이드 또는 벤잘코늄 클로라이드 또는 도데실 말토사이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 염화나트륨; EDTA 또는 디나트륨 EDTA; 및 pH를 pH 3 내지 6으로 조절하는 임의의 pH 조절제를 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
특정한 실시양태에서, 약 0.5%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 에피네프린; 물; 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 또는 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 또는 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.005%(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 약 0.2%(w/v) 내지 약 1.2%(w/v) 염화나트륨; 약 0.05%(w/v) 내지 약 2.0%(w/v) EDTA 또는 디나트륨 EDTA; 및 pH를 pH 3 내지 6으로 조절하는 임의의 pH 조절제를 포함하는 비강내 투여에 적합한 수성 제제가 본원에 기재된다.
일부 실시양태에서, 비강내 투여에 적합한 수성 제제의 100 μL 샘플은 약 2.5 mg 미만의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비강내 투여에 적합한 수성 제제의 100 μL 샘플은 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비강내 투여에 적합한 수성 제제의 100 μL 샘플은 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1.0 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.3 mg, 약 1.4 mg, 약 1.5 mg, 약 1.6 mg, 약 1.7 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2.0 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.3 mg, 약 2.4 mg, 또는 약 2.5 mg의 에피네프린을 포함한다.
비강 약물 전달 장치 및 키트
또한 본원에 기재된 제제를 포함하는 비강 약물 전달 장치가 제공된다. 특정한 실시양태에서, 장치는 미리 준비된다. 특정한 실시양태에서, 장치는 사용 전에 준비될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 장치는 한 손으로 구동될 수 있다.
비강 전달은 특히 빠른 흡수 및 효과가 바람직한 경우, 무바늘, 전신적 약물 전달을 위한 매력적이고 안전하고 투여가 용이한 경로로 생각된다. 추가로, 비강 전달은 위장관에서 불량한 생체이용률, 느린 흡수, 약물 분해, 및 부작용(AE)에 관한 문제점을 해결하는 것을 도울 수 있고, 간에서 일차 통과 대사를 회피한다.
액체 비강 제제는 주로 수성 용액이지만, 현탁액, 에멀젼, 리포솜, 및 미소구체가 또한 전달될 수 있다. 다른 액체 제제는 리포솜, 미소구체, 혼합 수성-유기 제제, 비수성 제제, 건조 분말 및 유지 제제(겔)를 포함할 수 있다. 전통적인 스프레이 펌프 시스템에서, 항미생물성 보존제는 전형적으로 액체 제제에서 미생물학적 안정성을 유지하는데 필요하다. 정량식 스프레이 펌프는 이들이 도입된 이래로 비강 약물 전달 시장을 지배해왔다. 펌프는 전형적으로 스프레이당 100 μL(25-250 μL)를 전달하고, 이들은 종종 생체내 시험에서 방출된 용량 및 연기 기하학의 높은 재현성을 제공한다.
표준 정량식 스프레이 펌프의 예는 압타르 파르마 인크(Aptar Pharma, Inc.)에 의해 제공된 것들, 예를 들면, 다중용량 "클래식 기술 플랫폼" 나잘 스프레이 장치, 및 비디 메디칼 파라슈미칼 시스템스(BD Medical-Pharmaceutical Systems)에 의해 제공된 것, 예를 들면, 아큐스프레이(Accuspray)TM를 포함한다. 이러한 장치는 나잘 스프레이 제제의 다중 용량(예를 들면, 50, 100, 150, 200, 60, 또는 120개의 용량)을 보유한 저장소, 마개(예를 들면, 스크류, 크림프, 또는 스냅온), 및 어디서든 단일 용량을 포함하는 구동당 45 내지 1000 μL(예를 들면, 50, 100, 140, 150, 또는 200 μL)의 유체를 전달하는 구동기를 포함한다. 구동기는 용량을 계수하고, 겔 제제를 전달하고, 거꾸로인 구성으로 전달하는 등으로 구성될 수 있다.
전통적인 다중사용 스프레이 펌프 시스템에서, 항미생물성 보존제는 전형적으로 액체 제제 중의 미생물학적 안정성을 유지하는데 필요하다. 그러나, 보존제 무함유 시스템, 예를 들면, 배출되고, 오염을 방지하는 기류를 위한 필터 막을 함유하고, 산화 제제를 위한 금속 무함유 유체 경로를 갖고, 임의의 방향으로 사용될 수 있는 압타르(Aptar)로부터의 고급 보존제 무함유(APF) 시스템이 또한 이용 가능하다. 추가의 압타르 및 다른 회사로부터의 나잘 스프레이 장치는 응집을 방지하는 디스펜서 팁(고점도 및 고휘발성 제제에 유용함), 장기간 사용되지 않은 후 재준비가 필요하지 않은 구동기 등에 의해 최적화된다. 추가의 나잘 스프레이 장치는 추진제에 의해 구동된다. 추가의 나잘 스프레이 장치는 건조 분말 흡입기를 포함한다.
입자 크기 및 연기 기하학은 특정한 한계 내에서 펌프, 제제, 구동기의 오르피스, 및 적용된 힘의 성질에 따라 다양할 수 있다. 나잘 스프레이의 소적 크기 분포는 중요한 파라미터이고, 이는 이것이 비강에서 약물의 생체내 침착에 유의미하게 영향을 주기 때문이다. 소적 크기는 장치의 구동 파라미터 및 제제에 의해 영향을 받는다. 일반적인 중앙 소적 크기가 약 30 내지 약 100 μm이어야 한다. 소적이 너무 큰 경우(> 약 120 μm), 침착은 코의 앞 부분에서 주로 발생하고, 소적이 너무 작은 경우(< 약 10 μm), 이들은 가능하게 흡입되고 폐 및 구강에 도달할 수 있고, 이는 안전상의 이유로 피해야 한다. 계면활성제로서 이의 역할에서, 벤잘코늄 클로라이드 및 알킬말토사이드(예를 들면, 테트라데실 말토사이드(TDM), 도데실 말토사이드(DDM) 등)는 좁은 소적 크기 분포(DSD)를 갖는 구형 또는 실질적 구형 입자를 생성하는 전달된 나잘 스프레이 연기로부터의 소적의 표면 장력, 뿐만 아니라 액체 제제의 점도에 영향을 미칠 수 있다.
스프레이 후 전달된 연기의 연기 기하학, 소적 크기 및 DSD는 특정한 실험 및 장치 조건하에 적절하게 측정될 수 있고, 당해 분야에 공지된 분석 과정에 의해 입증 및/또는 보정될 수 있다. 이들은 사진술, 레이저 회절, 및 충돌 시스템(캐스케이드 충돌, NGI)을 포함한다. 연기 기하학, 소적 크기 및 DSD는 Cmax, Tmax, 및 용량 비례와 같은 약동학적 결과에 영향을 미칠 수 있다.
소적 크기 분포는 D10, D50, D90에 대한 범위, 스팬[(D90-D10)/D50], 및 10 mm 미만의 소적의 퍼센트에 관하여 제어될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제제는 좁은 DSD를 가질 것이다. 특정한 실시양태에서, 제제는 30-70 μm의 D(v, 50) 및 D(v, 90) < 100 μm를 가질 것이다.
특정한 실시양태에서, 10 μm 미만의 소적의 퍼센트는 10% 미만일 것이다. 특정한 실시양태에서, 10 μm 미만의 소적의 퍼센트는 5% 미만일 것이다. 특정한 실시양태에서, 10 μm 미만의 소적의 퍼센트는 2% 미만일 것이다. 특정한 실시양태에서, 10 μm 미만의 소적의 퍼센트는 1% 미만일 것이다.
특정한 실시양태에서, 제제는 장치로부터의 구동에 의해 분배시 1에 밀접한 난형비(ovality ratio)를 갖는 균일한 원형 연기를 생성할 것이다. 난형비는 스프레이 흐름의 방향(예를 들면, "상부"로부터)으로 직각인 스프레이 패턴의 최대 직경(Dmax) 및 최소 직경(Dmin)의 몫으로서 계산된다. 특정한 실시양태에서, 난형비는 ± 2.0 미만이다. 특정한 실시양태에서, 난형비는 ± 1.5 미만이다. 특정한 실시양태에서, 난형비는 ± 1.3 미만이다. 특정한 실시양태에서, 난형비는 ± 1.2 미만이다. 특정한 실시양태에서, 난형비는 ± 1.1 미만이다.
상이한 유형의 비강 에어로졸 장치에 대한 입자 생성의 세부사항 및 기계적 원리가 기재되었다. 문헌[Vidgren and Kublik, Adv. Drug Deliv. Rev. 29:157-77, 1998]을 참조한다. 전통적인 스프레이 펌프는 방출된 액체를 공기와 교체하고, 따라서 오염을 방지하기 위하여 보존제가 필요하다. 그러나, 보존제의 가능한 부정적 효과를 제시하는 연구에 의하면, 펌프 제조사는 보존제의 필요를 회피하는 상이한 스프레이 시스템을 개발하였다. 이들 시스템은 방출된 액체 부피를 보충하기 위한 접을 수 있는 백, 이동식 피스톤, 또는 압축된 기체를 사용한다(월드 와이드 웹 [aptar.com] 및 월드 와이드 웹 [rexam.com]). 방출된 액체 부피를 보충하기 위하여 접을 수 있는 백 및 이동식 피스톤을 갖는 용액은 깊은 튜브로 공기를 흡입하는 위험성 및 후속적인 스프레이에 대한 타협 없이, 거꾸로 방출될 수 있는 추가의 이점을 제공한다. 이는 환자가 침대에 누워있는 경우 및 머리를 숙이고 적용하는 것이 권고되는 경우, 일부 제품에 유용할 수 있다. 보존제를 회피하기 위하여 사용되는 또 다른 방법은 방출된 액체를 교체하는 공기를 무균 공기 필터를 통해 여과하는 것이다. 추가로, 일부 시스템은 어플리케이터 팁 내부의 액체의 오염을 방지하기 위해서 팁에 볼 밸브를 갖는다. 더 최근에, 펌프는 측면 구동으로 설계되었다. 펌프는 민감한 점막 표면과 접촉하는 것을 피하기 위하여 더 짧은 팁을 갖도록 설계되었다. 개선된 투여 제어 및 안전성을 위한 투여 재현성 및 투여 카운터 및 락아웃 메커니즘을 개선시키는 펌프 도입 압력 점을 특징으로 하는 준비 및 재준비에 대한 필요를 감소시키는 신규한 디자인이 이용 가능하다(월드 와이드 웹 [rexam.com] 및 월드 와이드 웹 [aptar.com]).
전통적인, 단순한 단일, 이중용량 및 다중사용 정량식 스프레이 펌프는 표지화된 수의 용량을 위하여 용량 순응을 유지하기 위하여 준비 및 어느 정도의 가득 채움이 필요하다. 이들은 연장된 기간 동안 매일 투여되는 약물에 매우 적합하지만, 준비 과정 및 투여의 제한된 제어로 인하여, 전문 장치가 선택되지 않는 한, 특히 이들이 자주 사용되지 않는 경우, 이들은 장치를 사용하는 좁은 치료 시간창을 갖는 약물에 덜 적합하다. 비싼 약물 및 단일 투여 또는 산발적인 사용이 의도되는 약물 및 용량 및 제제의 엄격한 제어가 중요한 경우에 있어서, 단일용량(UDS) 또는 이중용량 스프레이(BDS) 장치가 바람직하다(월드 와이드 웹 [aptar.com]). 단일용량 스프레이 장치(MAD™)의 단순한 변형은 LMA(LMA, 미국 유타주 솔트 레이크 시티 소재; 월드 와이드 웹 [lmana. com])에 의헤 제공된다. 스프레이 팁이 있는 노즈피스는 표준 주사기가 장착된다. 전달되는 액체 약물을 먼저 주사기로 끌어들인 다음, 스프레이 팁을 주사기에 장착한다. 이러한 장치는, 예를 들면, 만성 비부비동염이 있는 환자에서 국소 스테로이드를 전달하는 아카데미 연구 및 백신 연구에서 사용되었다. 1 또는 2개의 용량에 대하여 동일한 원리를 기반으로 한 미리 충전된 장치(Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, 미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재; 월드 와이드 웹 [bdpharma.com])는 미국 시장에서 성인 및 소아 둘다에 대하여 승인된 인플루엔자 백신 플루미스트(FluMist)™(월드 와이드 웹 [flumist.com])를 전달하는데 사용된다. 2개의 용량에 대한 유사한 장치는 10년 전에 또 다른 인플루엔자 백신의 전달을 위하여 스위스 회사에 의해 판매되었다.
미리 준비된 단일용량 및 이중용량 장치는 또한 이용 가능하고, 저장소, 피스톤, 및 와류실로 구성된다(예를 들면, 예전에 파이퍼(Pfeiffer)였던 압타르로부터의 UDS 유닛도스(UnitDose)™ 및 BDS 비도스(BiDose)™ 장치). 스프레이는 액체가 와류실을 통해 강제되는 경우에 형성된다. 이들 장치는 구동기 위에 엄지 손가락을 올리고 두번째 및 세번째 손가락 사이로 잡는다. 일부 장치에 도입된 압력점 메커니즘은 구동력 및 방출된 연기 특성의 재현성을 보장한다. 최근에, 이미트렉스(Imitrex)®(월드 와이드 웹 [gsk.com]) 및 조미그(Zomig)®(월드 와이드 웹 [az.com]; Pfeiffer/Aptar 단일용량 장치)와 같은 시판된 비강 편두통 약물, 시판된 인플루엔자 백신 플루미스트(Flu-Mist)(월드 와이드 웹 [flumist.com]; 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) 단일용량 스프레이 장치), 및 오피오이드 과량투여 구조를 위한 날록손의 비강내 제제, 나르칸 나살(Narcan Nasal)®(월드 와이드 웹 [narcan.com]; Adapt Pharma)은 이러한 유형의 장치에 의해 전달된다.
특정한 실시양태에서, 구동당 전달되는 용량에 대한 90% 신뢰 구간은 ± 약 2%이다. 특정한 실시양태에서, 구동당 전달되는 용량에 대한 95% 신뢰 구간은 ± 약 2.5%이다.
역사적으로, 예를 들면, 점막 아토마이저 장치(MAD)가 부착된 주사기로부터 다량의 약물의 비강내 투여는 일부 제제를 비공의 밖으로 또는 비인두로 다시 떨어뜨리는 경향으로 인하여 어려움을 겪었다. 따라서, 특정한 실시양태에서, 상기 약학 제제의 상기 환자로의 비강 전달시, 상기 약학 제제의 약 20% 미만은 비인두로 또는 외부로 배수를 통해 비강을 떠난다. 특정한 실시양태에서, 상기 약학 제제의 약 10% 미만은 비인두로 또는 외부로 배수를 통해 비강을 떠난다. 특정한 실시양태에서, 상기 약학 제제의 약 5% 미만은 비인두로 또는 외부로 배수를 통해 비강을 떠난다.
흡입 스프레이 약물 제품을 위한 최근 용기 폐쇄 시스템 디자인은 기계적 또는 동력 보조 및/또는 스프레이 연기의 생성을 위한 환자 흡기로부터의 에너지를 사용하는 사전 정량식 및 장치 정량식 제시 둘다를 포함한다. 사전 정량식 제시는 제조 동안 또는 사용 전에 환자에 의해 후속적으로 삽입되는 일부 유형의 유닛(예를 들면, 단일 또는 다중 블리스터 또는 다른 공동)에 미리 계량된 용량 또는 용량 분획을 함유한다. 전형적인 장치 정량식 유닛은 환자에 의해 활성화될 때 장치 그 자체에 의해 계량된 스프레이로서 전달되는 다중 용량에 충분한 제제를 함유하는 저장소를 갖는다.
무균 기술과 함께, 보존제의 사용은 미리 준비된 장치에서 필요하지 않을 수 있지만, 정량식, 다중용량 스프레이와 유사한 폐기물 분획을 야기하는 과충전이 필요하다. 100 μL를 방출하기 위하여, 비강내 편두통 약제 미리트렉스™(수마트립탄) 및 조미그™(졸미트립탄)에 대하여 사용된 장치(Pfeiffer/Aptar 단일 용량 장치)에 125 μL의 부피를 충전하고, 이중용량 디자인의 경우 이의 약 절반이다. 살균 약물 제품은 무균 처리 또는 최종 살균을 사용하여 제조될 수 있다. 최종 살균은 일반적으로 고품질 환경 조건하에 충전 및 밀봉 제품 용기를 포함한다. 제품은 제조 과정 중 제품의 미생물 및 미립자 내용물을 최소화하고 후속적인 살균 공정이 성공적인 것을 보장하는 것을 돕는 이러한 유형의 환경에서 충전되고 밀봉된다. 대부분의 경우, 제품, 용기, 및 마개는 낮은 바이오버든(bioburden)을 갖지만, 이들은 살균이 아니다. 그 다음, 이의 최종 용기 내의 제품에 열, 조사, 또는 화학물질(기체)과 같은 살균 공정을 수행한다. 무균 공정에서, 약물 제품, 용기, 및 마개에 먼저 개별적으로 적절하게 살균 방법을 수행한 다음, 함께 합친다. 이의 최종 용기에서 제품을 살균하는 공정이 없기 때문에, 용기를 효율적인 품질 환경에서 충전하고 밀봉하는 것이 중요하다. 무균 공정은 최종 살균보다 더 많은 변수를 포함한다. 최종 제품으로의 무균 조립 전에, 최종 제품의 개별적인 부분에 일반적으로 다양한 살균 공정을 수행할 수 있다. 예를 들면, 유리 용기에 건식 가열을 수행하고, 고무 마개에 습식 가열을 수행하고, 액체 제형에 여과를 수행한다. 각각의 이들 제조 공정은 확인 및 제어를 필요로 한다.
본원에 기재된 장치는 임의의 약학 제제를 사용할 수 있고, 본원에 개시된 방법에서 유용하다.
따라서, 에피네프린의 치료학적 유효량을 갖는 저장소를 포함하는 환자에게 약학 제제의 비강 전달을 위하여 적합화된 장치가 본원에 제공된다.
특정한 실시양태에서, 에피네프린은 약학 제제 중의 유일한 약학적 활성 화합물이다.
특정한 실시양태에서, 저장소 내의 약학 제제의 부피는 약 140 μL 이하이다.
특정한 실시양태에서, 저장소 내의 약학 제제의 부피는 약 125 μL 초과 및 140 μL 미만이다.
특정한 실시양태에서, 저장소 내의 약 100 μL의 약학 제제는 1회 구동으로 환자에게 전달된다.
일부 실시양태에서, 저장소 내의 약 100 μL의 약학 제제는 1회 구동으로 환자에게 전달되고, 약 2.5 mg 미만의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저장소 내의 약 100 μL의 약학 제제는 1회 구동으로 환자에게 전달되고, 약 0.5 mg 내지 약 2.5 mg의 에피네프린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저장소 내의 약 100 μL의 약학 제제는 1회 구동으로 환자에게 전달되고, 약 0.5mg, 약 0.6mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1.0 mg, 약 1.1 mg, 약 1.2 mg, 약 1.3 mg, 약 1.4 mg, 약 1.5 mg, 약 1.6 mg, 약 1.7 mg, 약 1.8 mg, 약 1.9 mg, 약 2.0 mg, 약 2.1 mg, 약 2.2 mg, 약 2.3 mg, 약 2.4 mg, 또는 약 2.5 mg의 에피네프린을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제는 물, EDTA, 및 염화나트륨으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 약학 제제는 벤잘코늄 클로라이드를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 저장소 내의 약 100 μL의 수성 약학 제제는 1회 구동으로 환자에게 전달되고, 에피네프린, 도데실말토사이드 또는 벤잘코늄 클로라이드 또는 도데실말토사이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합, EDTA, 및 NaCl를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제는 항미생물성 보존제를 실질적으로 함유하지 않는다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제는 보존제, 흡수 증진제 및/또는 양이온성 계면활성제로서 작용하는 화합물; 등장화제; 안정화제; 및 약 3.5 내지 약 6.0의 pH를 달성하는데 충분한 산 또는 염기의 양을 추가로 포함한다. 흡수 증진제, 예를 들면, 알킬사카라이드, 사이클로덱스트린, 및 키토산의 사용은 에피네프린이 흡수되는 속도를 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 흡수 증진제는 흡수 증진제를 함유하지 않은 근육내 제제 및 비강내 제제아 비교하여 개선된 약동학 결과, 예를 들면, 증가된 Cmax, 감소된 Tmax, 및 용량 비례를 제공한다. 임의의 이론과 결부되지 않고, 이러한 흡수 증진제는 전형적으로 비강 흡수를 위한 2개의 일차 메커니즘을 수행함으로써 작동된다: 세포 사이의 밀착 연접부의 개구를 통한 세포간 수송, 및 세포통과 수송 또는 비히클 담체를 통한 세포를 통한 통과세포외배출.
일부 흡수 증진 부형제는 세포간 및/또는 세포통과 경로를 변경할 수 있고, 다른 것들은 비강에서 체류 시간을 연장할 수 있거나 대사 변화를 방지할 수 있다. 흡수 증진제 없이, 비강 흡수에 대한 분자량 한계는 약 1 kDa이고, 흡수 증진제와 함께 약물의 투여는 1-30 kDa의 분자의 흡수를 가능하게 할 수 있다. 그러나, 대부분의 흡수 증진제의 비강내 투여는 비강 점막 손상을 유발할 수 있다. 문헌[Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5(2):100-12, 2014]을 참조한다. 흡수 증진제의 예는 아프로티닌, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 카프르산, 세라마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 키토산, 사이클로덱스트린, 데옥시콜산, 데카노일 카르니틴, EDTA, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 글리코푸롤, 글리코실화 스핑고신, 글리시레틴산, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 라우레스-9, 라우르산, 라우로일 카르니틴, 라우릴 설페이트, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 폴록사머 407, 폴록사머 F68, 폴리-L-아르기닌, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 퀼라야 사포닌, 살리실산, β-시토스테롤-β-D-글루코사이드, 수크로스 코코에이트, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로디하이드로푸시드산, 및 알킬사카라이드, 예를 들면, 도데실 말토사이드, 테트라데실 말토사이드 및 수크로스 도데카노에이트를 포함한다.
에피네프린은 임의로 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조된 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 포함하는 약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 대표적인 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤신산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 나르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 산 부가 염은 화합물 합성의 직접적인 생성물로서 수득될 수 있다. 대안적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유한 적합한 용매 중에 용해시키고, 용매를 증발시켜 염을 단리하거나 그렇지 않으면 염과 용매를 분리시킬 수 있다. 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 표준 저분자량 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 장치는 살균 충전을 사용하여 약학 제제로 충전된다.
특정한 실시양태에서, 약학 제제는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 이상 및 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 약 6개월 동안 화학적으로 저장 안정하다.
일부 실시양태에서, 비강내 에피네프린은 수성 용액, 수성 현탁액, 수성 에멀젼, 비수성 용액, 비수성 현탁액, 비수성 에멀젼, 할로겐화 탄화수소 추진제(들)을 갖는 용액, 또는 건조 분말로서 전달된다. 일부 실시양태에서, 수성 제제는 비공에서 분무된다. 일부 실시양태에서, 수성 제제는 수압식 또는 초음파 아토마이징을 사용하는 액체 뉴블라이저에 의해 에어로졸화된다. 추진제 기반의 시스템은 적합한 가압 정량식 흡입기(pMDI)를 사용할 수 있다. 건조 분말은 건조 분말 흡입기 장치(DPI)를 사용할 수 있고, 이는 약물 성분을 효과적으로 분산할 수 있다.
전형적으로 사용되는 추진제는 클로로플루오로카본, 하이드로클로로플루오로카본, 하이드로플루오로카본, 탄화수소, 및 압축된 기체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 비강내 에피네프린은 비강 가압 정량식 흡입기(pMDI)에 의해 생성된 비강 에어로졸로서 전달된다. 일부 실시양태에서, pMDI는 비강 사용을 위한 하이드로플루오로알칸(HFA) 기반의 pMDI이다. 스프레이 펌프와 마찬가지로, 비강 pMDI는 비강 통로의 앞 무섬모 상피 및 좁은 비판막의 앞 부분에 편재된 침착을 생성하지만, pMDI에 의해 전달된 스프레이의 빠른 증발로 인하여, 현저한 "떨어짐(drip-out)"은 덜 문제가 될 수 있다.
일부 실시양태에서, 에피네프린은 뉴블라이저에 의해 전달된다. 뉴블라이저는 압축된 기체(공기, 산소, 및 질소) 또는 초음파 또는 기계적 동력을 사용하여 의학적 용액 및 현탁액을 코로 직접적으로 흡입될 수 있는 작은 에어로졸 소적으로 파괴한다. 뉴블라이징된 에어로졸의 더 작은 입자 및 느린 속도는 중간 및 상부 관 및 비방 부비강에서 표적 부위에 침투를 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 에피네프린은 천공 진동 막을 통해 생성된 맥동식 에어로졸에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 맥동식 막 뉴블라이저는 VibrENT(PARI Pharma GmbH)이다. 일부 실시양태에서, 에피네프린은 호흡 기술과 조합으로 맥동식 에어로졸에 의해 전달된다.
일부 실시양태에서, 에피네프린은 비-다이렉셔널(Bi-Directional)™ 전달 기술(예를 들면, Bi-Directional™ Exhalation Delivery Systems(EDS); OptiNose)에 의해 전달된다.
일부 실시양태에서, 에피네프린은 아토마이저에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 아토마이저는 비강 약물 전달이 의도된 핸드헬드 배터리 작동되는 아토마이저이다. 일부 실시양태에서, 아토마이저는 이들이 장치를 떠나면서 소적 상의 소용돌이를 생성함으로써 액체를 아토마이징한다. 이러한 장치는 ViaNase™ 아토마이저(Kurve Technology Inc., 미국 워싱턴주 린우드 소재)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 아토마이저는 고도로 압축된 질소 기체에 의해 작동되는 비강 아토마이저이다.
일부 실시양태에서, 비강내 에피네프린은 비강 분말 장치에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 비강 분말 장치는 비강 분말 흡입기, 비강 분말 스프레이, 또는 비강 분말 취입기이다. 분말 스프레이는 전형적으로 방출시 액체 스프레이의 것과 상당히 유사한 분말 입자의 연기를 생성하는 압력을 제공하기 위한 압축 가능한 구획을 갖는다. 호흡 구동된 흡입기는 사용자가 블리스터 또는 캡슐로부터 비공으로 분말을 흡입하는 그 또는 그녀 자신의 호흡을 사용하는 것이 필요하다. 비강 취입기 장치는 유체적으로 연결된 마우스피스 및 노즈피스로 구성된다. 전달은 피험체가 피막에 가까운 마우스피스로 내쉬는 경우에 발생하고, 기류는 분말 입자를 장치 노즈피스를 통해 코로 이동시킨다.
일부 실시양태에서, 비강 분말 흡입기는 블리스터 기반의 분말 흡입기이다. 전형적으로, 블리스터를 사용 전에 천공하고, 장치 노즈피스를 하나의 비공에 넣는다. 피험체는 다른 비공을 손가락으로 막고, 분말을 코로 흡입한다. 대표적인 장치는 바이도스(BiDose)™/프로헤일러(Prohaler)™, 및 트윈라이저(Twin-lizer)™를 포함한다.
대표적인 비강 분말 스프레이는 유니도스디피(UnidoseDP)™, 핏라이저(Fit-lizer)™, 모노파우더(Monopowder)™, 솔루벤트(SoluVent)™를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시양태에서, 비강 분말 스프레이는 캡슐 기반의 단일용량 분말 장치이다. 하나의 이러한 실시양태에서, 캡슐 기반의 단일용량 분말 장치는 삽입시 캡슐의 상부와 하부를 절단하는 챔버로 구성된다. 플라스틱 챔버는 손에 의해 압축되고, 구동 동안 압축된 공기는 일방향 밸브 및 캡슐을 통해 통과하고, 분말이 방출된다.
일부 실시양태에서, 비강 분말 스프레이는 핀이 막을 파열시켜 분말의 연기를 방출하는 압력을 방출시킬 때까지 압축되는 공기로 채워진 구획으로 구성된다.
일부 실시양태에서, 비강 분말 스프레이는 압축시 막을 파열시키는 양압을 생성하여 동력을 방출하는 플런저로 구성된다.
일부 실시양태에서, 비강 분말 취입기는 다른 말단은 비공의 통로로 삽입된 상태로 피험체가 튜브의 하나의 말단에 숨을 내쉬는 것을 필요로 한다.
일부 실시양태에서, 비강내 에피네프린은 호흡 분말 비-다이렉셔널™ 전달 장치에 의해 전달된다. 호흡 분말 비-다이렉셔널™ 비강 전달 장치는 약물을 코로 전달하는데 내쉰 호흡을 사용한다. 호흡 분말 비-다이렉셔널™ 장치는 마우스피스 및 비판막의 제1 부분으로 기계적으로 확장되는 최적화된 절두원뿔형(frusto-conical shape) 및 편안한 표면을 갖는 밀봉 노즈피스로 구성된다. 사용자는 비공 개구의 유연한 연질 조직로 밀봉을 형성할 때까지 밀봉 노즈피스를 비공에 밀어넣고, 이 지점에서, 이는 삼각 비판막의 좁은 슬릿형 부분을 기계적으로 확장한다. 그 다음, 사용자는 부착된 마우스피스를 통해 숨을 내쉰다. 장치의 저항성에 대항하여 마우스피스로 숨을 내쉬는 경우, 연질 구개(또는 피막)는 구강인두 양압에 의해 자동적으로 상승되고, 호흡기계의 나머지로부터 비강을 단리시킨다. 밀봉 노즈피스 덕분에, 장치를 통해 입에서 코로 수송되는 동압력은 슬릿형 비강 통로를 추가로 확장시킨다. 이러한 "호흡 분말" 메커니즘은 하나의 비공으로 들어가고, 비중격 주변을 완전히 통과하고, 반대 비공을 통해 나가는 공기 흐름으로 액체 또는 분말 입자의 방출을 가능하게 한다. 이러한 접근법을 사용하는 장치에서 약물 방출의 구동은 수동적으로 촉발되거나, 흐름 및/또는 압력에 의해 자동적으로 촉발되는 메커니즘을 사용한다.
단일용량 장치
특정한 실시양태에서, 장치는 단일용량 장치이고, 여기서 약학 제제는 하나의 저장소에 존재하고, 여기서 에피네프린의 치료학적 유효량은 장치의 1회 구동에 의해 본질적으로 전달된다.
또한 본원에 개시된 바의 약학 제제 약 100 μL를 포함하는 단일 저장소를 갖는, 환자의 하나의 비공으로 장치의 1회 구동에 의해 환자에게 약학 제제의 비강 전달에 적합화된 1회용 미리 준비된 장치가 본원에 제공된다.
특정한 실시양태에서, 장치는 한 손으로 구동 가능하다.
특정한 실시양태에서, 전달 시간은 약 30초 미만이다. 특정한 실시양태에서, 전달 시간은 약 25초 미만이다. 특정한 실시양태에서, 전달 시간은 약 20초 미만이다. 특정한 실시양태에서, 전달 시간은 약 15초 미만이다.
특정한 실시양태에서, 구동당 전달되는 용량에 대한 90% 신뢰 구간은 ± 약 2%이다. 특정한 실시양태에서, 구동당 전달되는 용량에 대한 90% 신뢰 구간은 ± 약 2.5%이다.
특정한 실시양태에서, 환자에게 제제의 비강 전달시, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만의 제제가 상기 제공된 바와 같이 비인두로 또는 외부로 배수를 통해 비강을 떠난다.
특정한 실시양태에서, 상기 제제는 약 25℃ 및 약 60% 상대 습도에서 약 12개월 및/또는 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도에서 약 6개월 동안 화학적으로 저장 안정하다.
이중용량 장치
특정한 실시양태에서, 상기 장치는 이중용량 장치이고, 여기서 상기 제제의 제1 부피는 제1 저장소에 존재하고, 상기 제제의 제2 부피는 제2 저장소에 존재하고, 여기서 상기 치료학적 유효량은 상기 환자의 제1 비공으로 상기 장치의 제1 구동 및 상기 환자의 제2 비공으로 상기 장치의 제2 구동에 의해 본질적으로 전달된다.
특정한 실시양태에서, 조합된 상기 제1 부피 및 상기 제2 부피는 약 380 μL와 동일하거나 그 이하이다.
특정한 실시양태에서, 약 100 μL의 상기 제제의 상기 제1 부피는 상기 제1 구동으로 전달된다.
특정한 실시양태에서, 약 100 μL의 상기 제제의 상기 제2 부피는 상기 제2 구동으로 전달된다.
특정한 실시양태에서, 상기 이중용량 장치는 한 손으로 구동 가능하다.
특정한 실시양태에서, 전달 시간은 약 30초 미만이다. 특정한 실시양태에서, 전달 시간은 약 25초 미만이다. 특정한 실시양태에서, 전달 시간은 약 20초 미만이다. 특정한 실시양태에서, 전달 시간은 약 15초 미만이다.
특정한 실시양태에서, 구동당 전달되는 용량에 대한 90% 신뢰 구간은 ± 약 2%이다. 특정한 실시양태에서, 구동당 전달되는 용량에 대한 95% 신뢰 구간은 ± 약 2.5%이다.
특정한 실시양태에서, 환자에게 제제의 비강 전달시, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만의 제제가 비인두로 또는 외부로 배수를 통해 비강을 떠난다.
또한 조합이 상호 배타적이지 않는 한, 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는 실시양태가 제공된다.
징후
또한 아드레날린 수용체에 의해 매개된 병태, 및/또는 이의 하나 이상의 증상을 치료하는데 사용하기 위한 제제 및 장치, 및 제제를 투여하고 본원에 개시된 장치를 사용하는 것을 포함하는 이러한 병태의 치료 방법이 제공된다.
특정한 실시양태에서, 병태는 (1) 급성 과민증, 예를 들면, 1형 과민 반응(예를 들면, 음식, 약물, 동물 혈청, 곤충에게 물림 및 쏘임, 및 다른 알레르기 항원에 대한 아나필락시스양 반응(전신 알레르기 반응), 하기 참조)의 치료, (2) 약물의 다른 용액의 흡입 또는 피하 투여에 의해 제어되지 않는 기관지 경련을 완화시키기 위한 급성 천식 발작의 치료, (3) 실신 발작(스토크스 아담스 증후군)이 있는 일시적인 방실(A-V) 심장 차단의 심장 정지 및/또는 심장 마비의 치료 및 예방, (4) 패혈 쇼크와 관련된 저혈압이 있는 성인 환자에서 평균 동맥 혈액 압력의 증가, (5) 안구내 수술 동안 동공확대의 유도 및 유지이다.
특정한 실시양태에서, 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)은 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염(건초열), 아나필락시스, 혈관부종, 두드러기(발진), 호산구증가증, 항생제 알레르기(예를 들면, 페니실린 또는 세팔로스포린에 대한), 및 음식 알레르기(예를 들면, 땅콩 또는 갑각류에 대한)로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)은 아나필락시스이다.
아나필락시스의 증상은 발진, 전반적인 가려움, 비충혈, 천명, 호흡 곤란, 기침, 청색증, 어지러움, 현기증, 혼란, 불분명한 발음, 빠른 맥박, 두근거림, 메스꺼움 및 구토, 복통 또는 경련, 붉은 피부 또는 염증, 코 벌렁임, 및 늑간 수축을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)의 증상은 전반적인 발진(두드러기), 가려움(소양증), 홍조, 환부 조직의 부기(혈관부종), 피부의 작열감(혈관부종이 있는 경우에 흔함), 혀와 목의 부기, 호흡기 증상, 예를 들면, 짧은 호흡, 천명, 또는 짧은 천명 호흡, 관상 동맥 연축, 심근 경색, 부정맥, 또는 심장 정지(기저 관상동맥 질환이 있는 것들은 심장 효과의 더 큰 위험성이 있음), 심계항진, 서맥, 및 베졸드-자리쉬(Bezold-Jarisch) 반사로부터 선택된다.
특정한 실시양태에서, 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)은 쏘는 곤충(예를 들면, 벌, 말벌(wasp), 호박벌(hornet), 땅말벌(yellow jacket) 및 불개미를 포함하는 벌목(Hymenoptera), 무는 곤충(예를 들면, 트리아토마, 모기), 알레르기 항원 면역요법, 음식, 약물, 진단용 시험 성분(예를 들면, 방사선대조 매체) 및 다른 알레르기 항원, 뿐만 아니라 특발성 아나필락시스 또는 운동 유발성 아나필락시스에 의해 유발된다.
특정한 실시양태에서, 심장 정지는 병원외 심장 정지이다.
또한 조합이 상호 배타적이지 않는 한, 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는 실시양태가 제공된다.
실시예
하기 실시예는 오직 설명의 목적으로 제공되고 본원에 제공된 청구항의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1. 임상 사용을 위한 에피네프린 제제
임상 사용을 위한 제제의 대표적인 제조 과정이 기재된다. 제제 부형제 용액(FES)을 미리(7일 이하) 만들고 실온에서 저장할 수 있다. 에피네프린 스톡 용액(ESS)은 투여 72시간 내에 신선하게 만들어야 하고, 사용 2시간 전까지 빛과 과도한 산화로부터 보호하고 저장하여야 한다. 살균 여과된 FES 및 ESS의 동일한 부피의 혼합물은 하기 임상 프로토콜에서 사용을 위한 식염수 중의 에피네프린, 도데실말토사이드(DDM), EDTA, 벤잘코늄 클로라이드(BZK)의 용액을 야기할 것이다.
제제 부형제 용액(FES)의 200 mL 배치를 EDTA 0.80 g(0.75-0.85g)을 200 mL 부피측정 플라스크에 계량해 넣고, 살균 식염수 ~150 mL 중에 용해시키고; 인트라베일® DDM 1.00 g(0.95-1.05 g)을 계량하고, 정량적으로 EDTA 용액으로 옮기고, 용해될 때까지(용액은 투명하고 무색이 되어야 함) 혼합하고; 필요한 경우, 부드러운 가열(40-60℃)을 사용하여 용액을 보조한 다음, 용해되면 실온으로 냉각시키고; BZK 용액(또는 고체로서 BZK 첨가)의 원하는 양을 인트라베일®/EDTA 혼합물에 가하고; 1 N HCl의 적절한 양을 가하여 pH 4를 수득하고(예를 들면, 약 20 mL), 살균 식염수의 부피로 QS를 희석하고, 혼합물이 균일해질 때까지 교반한다. FES 용액의 pH를 측정하고 기록할 수 있다.
에피네프린 스톡 용액(ESS) 10 mg/mL는 신선하게 제조되고, 빛으로부터 보호되고(예를 들면, 포일, 갈색 빛의 사용 등에 의해), 투여 72시간 내에 사용되어야 한다. 최종 10 mg/mL 제품의 100 mL 배치를 제제화하기 위하여, FES 용액을 첨가하기 전에 100 mL 부피측정 플라스크를 포일로 감싸는 것을 확실히 하고; FES 용액 50 mL를 2개의 포일로 둘러싼 100 mL 플라스크(플라스크당 50 mL) 각각에 가하고; 에피네프린(E4250 Sigma Aldrich) 1.0 g(0.95-1.05 g)을 계량하여 2개의 100 mL 플라스크에 각각 가하고; 균일해질 때까지 각각 혼합하고; 각각의 플라스크의 pH를 측정하고 기록한다.
최종 투여 제제(FDF)는 적절한 양의 ESS(예를 들면, 압타르 다중용량 스프레이 장치의 경우, 약 5.0 mL의 ESS 또는 유니도스 스프레이 장치의 경우, 약 125 μL)로 스프레이당 100 μL를 전달할 수 있는 적절한 스프레이를 충전함으로써 제조한다.
임상 사용을 위한 대표적인 에피네프린 제제는 표 2, 표 3, 및 표 4에 나타낸다.
[표 2] 임상 사용을 위한 대표적인 에피네프린 제제.
[표 3] 임상 사용을 위한 대표적인 에피네프린 제제.
[표 4] 임상 사용을 위한 대표적인 에피네프린 제제.
실시예 2: 임상 프로토콜
하기 임상 프로토콜을 비강내 에피네프린의 안전성, 최적 투여, 및 약동학을 평가하기 위하여 건강한 인간 자원자에서 수행하였거나 수행할 수 있다.
실시예 2A: 제1 임상 염구.
목적. 이 연구의 1차 목적은 금식 조건하에 건강한 자원자에서 비강내 투여 및 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린으로서 근육내 투여 후 에피네프린의 비교 생체이용률을 평가하는 것이었다. 2차 목적은 건강한 자원자에서 비강내(IN) 에피네프린의 안전성 및 내성을 평가하는 것이었다.
연구 디자인. 단계 1, 개방 표지, 무작위, 단일용량, 2-치료, 교차 연구를 수행하였고, 이는 선별 기간, 기준선 기간, 및 개방 표지 치료 기간으로 구성된다. 선별 기간에, 피험체는 연구의 개방 표지 치료 단계로 진입하기 전에 21일 내에 선별을 겪었다. 기준선 기간에, 투여 24시간 내에, 초기 평가를 수행하였고; 일부 경우에, 선별 및 기준선 방문은 모든 평가가 투여 24시간 내에 수행되는 경우에 조합될 수 있다.
개방 표지 치료 기간에, 밤새 금식 후, 열두(12)명의 적격 피험체를 무작위화하여 비강내 에피네프린 및 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린 0.3 mg 용량을 제공하였다. 투여 후 360분 동안 혈액 샘플을 수집하였다. 치료는 최소 24시간 세척 기간에 의해 분리되었다. 안전성 평가를 각각의 연구일에 수행하고, 제1일에 퇴원 평가 후 피험체를 방출하였다. 연구 약물의 마지막 용량의 투여 후 피험체를 6시간 동안 뒤따랐다.
연구의 두 기간이 완료된 모든 피험체로부터의 혈장 샘플을 분석하였다. 에피네프린, 노르에피네프린 및 디하이드록시페닐글리콜(DHPG)(대사물질)의 혈장 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전 (0, 투여 전) 및 투여 후 2, 4, 6, 8, 10, 12.5, 15, 20, 25, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240 및 360분에 수집하였다. 실제 혈액 수집 시간은 하기와 같이 다양할 수 있다: 1) 2 내지 20분 샘플의 경우, ± 1분, 2) 25 내지 90분 샘플의 경우, ± 2분, 및 3) 120 내지 360분 샘플의 경우, ± 5분. 실제 샘플링 시간을 기록하였다.
연구 약물 및 투여. 비강내 에피네프린 제제의 각각의 100 μL IN 용량은 0.3 mg 에피네프린 이외에, 0.25%(w/v) 도데실말토사이드(0.25 mg), 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드(BZK)(0.04mg), 10 mM pH 4.0 아세테이트 버퍼 중의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 함유하였다. 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린은 근육내 주사로 에피네프린 0.3 mg을 전달하였다.
IN 또는 IM 에피네프린의 투여 전에 피험체는 금식하였다. 각각의 100 μL 스프레이를 좌측 비공에 압타르 파르마(Aptar Pharma)에 의해 시판된 상업적으로 이용 가능한 다중 용량 나잘 스프레이 장치를 통해 투여하였다. 장치의 준비(5회 활성화)를 피험체의 투여 전에 30분 내에 후드 및 준비 상자에서 수행하였다.
참가자. 연구는 고지에 입각한 동의를 받은 포괄적인 18 내지 55세 연령의 건강한 남성 성인 자원자(12명 이하)를 포함하였다. 다른 포함 기준은 50 kg 초과의 체중; 포괄적인 18 내지 28 kg/(키 m)2의 질량 지수(BMI); 고혈압 및 심혈관 질환의 병력이 없음; 선별 및 기준선에서 정상 범위의 혈압 및 심박수; 병력, 신체 검사, 심전도(QTcF<450 msec), 또는 선별 동안 임상 실험 결과에서 임상적으로 유의미한 비정상적인 발견이 없음; 연구가 종료될 때까지 집에 국한된 채로 있겠다는 동의 및 모든 필요한 연구 과정을 준수하겠다는 의지를 포함하였다.
제외 기준은 임상적으로 유의미한 위장, 신장, 간, 신경학적, 혈액학적, 내분비, 종양학적, 호흡기, 면역학적, 정신의학적, 또는 심혈관 질환의 병력, 심각한 계절성 또는 비계절성 알레르기, 비용종, 코 뚫림 없음, 또는 나잘 스프레이 투여를 방해할 수 있는 임의의 코 통로 비정상, 또는 연구 책임자의 의견상 피험체의 안전을 위태롭게 하거나 연구 결과의 입증에 영향을 줄 수 있는 임의의 다른 조건; 선별 전 6개월 내에 흡연; 연구 선별 전 30일 내에 유의미한 외상성 손상, 주요 수술 또는 개방 생검; 에피네프린 또는 임의의 비슷하거나 유사한 제품에 대한 알레르기 또는 부정적인 반응의 병력; 연구 전 사(4)주 동안 비정상적인 식단(예를 들면, 특정한 기초 식품군으로 심각하게 제한된 것[예를 들면, 케톤유발 식단], 칼로리 제한[예를 들면, 금식], 및/또는 식사 시간에 전형적으로 먹는 음식에 대한 대체제로서 매일 보충물의 사용을 필요로 하는 것); 연구 약물의 제1 용량의 30일 내의 혈액 또는 혈장의 기부; 연구 약물의 제1 투여 전에 30일 내에 임상 시험에 참여(비개입 시험은 허용); PK 샘플의 품질 또는 시기를 위태롭게 할 수 있는 부적절하거나 어려운 정맥 접근; HIV, B형 간염 표면 항원(HbSAg), 또는 C형 간염을 위한 양성 혈액 선별, 또는 알코올을 위한 양성 소변 선별(타액 검사를 기준선으로 이용할 수 있음), 약물 남용, 또는 코티닌을 포함하였다.
추가로, 연구 동안, 피험체는 연구 전 칠(7)일 동안 비타민 및 보충제를 포함하는 OTC 제품을 섭취하는 것; 연구 책임자 및 의료 모니터에 의해 승인되지 않는 한, 연구 약물의 제1 투여 전 14일 이내 또는 연구 동안 임의의 처방 의약품을 사용하는 것; 연구 약물 제1 투여 전 14일 이내 또는 연구 동안 경구 및/또는 비강 충혈제거제를 사용하는 것; 연구 약물의 제1 투여 전 육(6)개월 동안 및 연구 기간 동안 흡연하거나 담배 제품을 사용하는 것; 또는 연구의 국한 기간 동안 격렬한 운동을 하는 것이 허용되지 않았다.
안전성. 비강내(IN) 에피네프린의 안전성 및 내성을 평가하기 위하여 부작용을 수집하고 검토하였다. 다른 안정성 척도는 활력 징후 측정을 포함하였다. 6점(0 → 5) 점수를 사용하여 연구 약물의 각각의 투여 후 비강 자극의 객관적 평가를 수행하였다. 점수화는 투여 전(기준선) 및 투여 후 30분(± 5분), 및 1시간(± 10분), 2시간(± 15분), 4시간(± 30분), 및 6시간(± 30분)에 비강 점막의 평가를 기준으로 훈련된 관찰자에 의해 수행되었다. 자극은 점막 염증 및 출혈의 정도를 평가함으로써 평가하였다. 피험체는 실제 평가 시간점 사이에서 출혈 또는 염증의 임의의 발생을 보고하도록 요구되었다.
10 cm(100 mm) 수평 직선으로 구성된 제한이 없는 시각 유사 점수(VAS)를 사용하여 비강내(IN) 에피네프린 약물 제품의 각각의 투여 후 급성 통증을 평가하였다. 점수의 끝은 통증 감각의 극심한 한계로서 정의되었다: 0 = 통증 없음, 10 = 극심한 통증. 피험체는 투여 직전(기준선) 및 투여 후 15시간(± 2분) 및 30시간(± 5분)분, 및 1시간(± 10분)에 통증 및 불편함의 강도를 가장 잘 묘사한 점수에 표시를 하도록 요구되었다. 각각의 시간점에서의 표시의 위치를 측정하고, 기록된 점수로서 기재하였다.
약동학적 분석. 비구획화 분석을 사용하여 에피네프린, 노르에피네프린 및 DHPG에 대한 약동학 파라미터를 계산하였다: 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax까지 걸린 시간(tmax), 정량의 하한과 동일하거나 이를 초과하는 농도를 갖는 최종 시간[AUC(0-t)] 및 무한대[AUC(inf)]에 대한 곡선하의 면적, 제거 속도 상수(λZ) 및 반감기(t½), 및, 에피네프린 단독의 경우, 생체이용률(F)에 대한 제거율(CL/F) 및 보정되지 않은 분포의 부피(Vz/F).
비-GCP 약동학 분석을 윈논린(WinNonlin) 버전 7.0을 사용하여 수행하였다. 생분석 정량의 하한은 20 pg/mL이었다. BLQ로 지정된 혈장 농도는 20 pg/mL의 값을 제공하였다. 에피네프린, 노르에피네프린 및 DHPG에 대한 약동학 파라미터 Cmax, AUC(0-t), 및 AUC(inf)를 데이터의 자연 로그를 사용하여 분류 변수로서 치료, 기간, 순서, 및 순서 사이의 피험체와 함께 변량 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 치료 중에 비교하였다. 기준선 보정된 Cmax를 보정되지 않은 Cmax - 투여전 농도로부터 계산하였다. 기준선 보정된 AUC0-t는 보정되지 않은 AUC0-t - 투여전 농도 x tlast로부터 계산하였다. 신뢰 구간(90%)을 로그 변환 데이터 및 2개의 일방적 t-시험 과정을 사용하여 3개의 파라미터의 기하 평균 비, 비강내-대-근육내 에피네프린에 대하여 구성하였다. 추정치 및 신뢰 한계는 원래 점수로 다시 지수화될 것이다. 비강내(IN) 에피네프린과 근육내 에피네프린 사이의 비교는 3개의 파라미터에 대한 기하 평균 비 및 90% 신뢰 구간으로부터 평가하였다.
결과. 도 3에 도시된 바와 같이, IN 투여로부터의 에피네프린의 평균 혈장 농도는 연구 전반에서 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린으로부터의 에피네프린의 것보다 유의미하게 낮은 채로 남아 있었다. 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 상기 비강내 에피네프린 제제를 사용하는 에피네프린의 비강내 투여는 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린과 비교하여 모 화합물 에피네프린의 유의미하게 낮은 노출(Cmax 및 AUC0-t)을 야기하였다. 보고된 관련 부작용은 없었다. pH는 3 내지 4였다.
[표 5] 에피네프린의 근육내 및 비강내 투여.
실시예 2B: 제2 임상 연구.
목적. 이 연구의 1차 목적은 연구에서 사용되는 비강내 에피네프린(IN-Epi)의 제제의 최적 용량을 결정하고, 평가하는 연구에서 금식 조건하에 건강한 자원자에서 비강내 투여 및 주사(EpiPen®)에 의한 근육내 투여 후 에피네프린의 비교 생체이용률을 평가하는 것이었다. 2차 목적은 건강한 자원자에서 비강내 에피네프린의 제제의 안전성 및 내성을 평가하는 것이었다.
연구 디자인. 단계 1, 12명의 피험체 개방 표지에 따른 용량 증가, 무작위, 단일용량, 2-치료, 2-기간, 교차 연구를 하기와 같이 수행하였다.
3명의 피험체에서 용량 증가는 에피네프린의 최적 용량을 결정하기 위하여 수행하였다. 선별 기간에, 피험체는 연구로 진입하기 전에 28일 이내에 선별을 겪었다. 세(3)명의 피험체를 후속적으로 등록시키고, 밤새 금식 후 IN 투여(pH 5.5 내지 6.0로 제제화됨)에 의해 0.5 mg, 1.0 mg 및 2.0 mg 에피네프린의 IN-Epi 용량을 제공하였다. 혈액 샘플을 투여 후 360분 동안 수집하였다. 치료는 최소 24시간 세척 기간에 의해 분리되었다.
그 후, 선별 기간, 기준선 기간, 및 개방 표지 기간으로 구성된 개방 표지, 무작위, 단일용량, 2-치료, 2-기간, 교차 연구에서 근육내 주사에 대한 비강내 제제의 생체이용률 비교를 12명의 피험체에 대하여 평가하였다. 선별 기간에, 피험체는 연구로 진입하기 전 28일 내에 선별을 겪었다. 개방 표지 치료 기간에, 열두(12)명의 적격 피험체는 밤새 금식 후 IN-Epi 1.0 mg 또는 IM 투여(EpiPen®)에 의한 에피네프린 주사 0.3 mg 용량으로 무작위화되어 단일 용량을 제공받았다. 혈액 샘플을 투여 후 360분 동안 수집하였다. 치료는 최소 24시간 세척 기간에 의해 분리되었다.
안전성 평가를 각각의 연구일에 수행하고, 퇴원 평가 후 피험체를 방출할 수 있었다. 연구 약물의 마지막 용량의 투여 후 피험체를 6시간 동안 뒤따랐다.
연구는 부분적으로 상기 개시된 바와 같이 수행하였다. 연구의 모든 부분에 있어서, 하기 과정을 하기와 같이 수행하였다.
연구 약물 및 투여. 에피네프린 제제의 100 μL IN 용량 각각은 IN-Epi 0.5 mg, 1.0 mg, 또는 2.0 mg(5 mg/mL, 10 mg/mL, 또는 20 mg/mL) 이외에, 0.25%(w/v) 도데실말토사이드(0.25 mg), 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드(BZK)(0.04mg), 및 0.9%(w/v) 식염수 중의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 pH 4.5(3.5 내지 5.0)으로 함유하였다. 상업적으로 이용 가능한 EpiPen®은 근육내 주사로 0.3 mg 에피네프린을 전달하였다.
IN 또는 IM 에피네프린의 투여 전에 피험체는 금식하였다. 각각의 100 μL 스프레이를 좌측 비공에 압타르 파르마에 의해 시판된 상업적으로 이용 가능한 다중 용량 나잘 스프레이 장치를 통해 투여하였다. 장치의 준비(5회 활성화)를 피험체의 투여 전에 30분 내에 후드 및 준비 상자에서 수행하였다.
참가자. 총 열다섯(15)명의 남성을 연구에 등록시켰다. 연구가 완료된 모든 피험체로부터의 혈장 샘플을 분석하였다. 에피네프린의 혈장 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 투여 전(0, 투여 전) 및 투여 후 2, 4, 6, 8, 10, 12.5, 15, 20, 25, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240 및 360분에 수집하였다. 실제 혈액 수집 시간은 하기와 같이 다양할 수 있다: 1) 2 내지 20분 샘플의 경우, ± 1분, 2) 25 내지 90분 샘플의 경우, ± 2분, 및 3) 120 내지 360분 샘플의 경우, ± 5분.
포함 기준. 참가자: 포괄적인 18 내지 30세 연령의 남성이었고; 고지에 입각한 동의를 제공하였고; 50 kg 초과의 체중 및 포괄적인 18 및 28 kg/m2의 질량 지수를 가졌고; 지난 10년 동안 고혈압 및 심혈관 질환의 가족력/병력을 갖지 않았고; 선별시 정상 범위의 혈압(즉, < 140/90 mmHg)을 가졌고; 병력, 신체 검사, 심전도(QTcF<450 msec), 또는 선별 동안 임상 실험 결과에서 임상적으로 유의미한 비정상적인 발견을 갖지 않았고; 적절한 연구 시간 동안 집에 국한된 채로 있겠다는 것에 동의하였고 및 모든 필요한 연구 과정을 준수하겠다는 의지를 가졌다.
제외 기준. 제외 기준은 임상적으로 유의미한 위장, 신장, 간, 신경학적, 혈액학적, 내분비, 종양학적, 폐, 면역학적, 정신의학적, 또는 심혈관 질환의 병력, 심각한 계절성 또는 비계절성 알레르기, 비용종, 코 뚫림 없음, 또는 나잘 스프레이 투여를 방해할 수 있는 임의의 코 통로 비정상, 또는 연구 책임자의 의견상 피험체의 안전을 위태롭게 하거나 연구 결과의 입증에 영향을 줄 수 있는 임의의 다른 조건; 선별 전 6개월 내에 흡연; 연구 선별 전 30일 내에 유의미한 외상성 손상, 주요 수술 또는 개방 생검; 에피네프린 또는 임의의 비슷하거나 유사한 제품에 대한 알레르기 또는 부정적인 반응의 병력; 연구 전 사(4)주 동안 비정상적인 식단(예를 들면, 특정한 기초 식품군으로 심각하게 제한된 것[예를 들면, 케톤유발 식단], 칼로리 제한[예를 들면, 금식], 및/또는 식사 시간에 전형적으로 먹는 음식에 대한 대체제로서 매일 보충물의 사용을 필요로 하는 것); 연구 약물의 제1 용량의 30일 내의 혈액 또는 혈장의 기부; 연구 약물의 제1 투여 전에 30일 내에 임상 시험에 참여; PK 샘플의 품질 또는 시기를 위태롭게 할 수 있는 부적절하거나 어려운 정맥 접근; HIV, B형 간염 표면 항원(HbSAg), 또는 C형 간염을 위한 양성 혈액 선별, 또는 알코올을 위한 양성 소변 선별, 약물 남용, 또는 코티닌을 포함하였다.
추가로, 연구 동안, 피험체는 연구 전 칠(7)일 동안 비타민 및 보충제를 포함하는 OTC 제품을 섭취하는 것; 연구 책임자 및 의료 모니터에 의해 승인되지 않는 한, 연구 약물의 제1 투여 전 14일 이내 또는 연구 동안 임의의 처방 의약품을 사용하는 것; 연구 약물 제1 투여 전 14일 이내 또는 연구 동안 경구 및/또는 비강 충혈제거제를 사용하는 것; 연구 약물의 제1 투여 전 육(6)개월 동안 및 연구 기간 동안 흡연하거나 담배 제품을 사용하는 것; 또는 연구의 국한 기간 동안 격렬한 운동을 하는 것이 허용되지 않았다.
안전성. IN-Epi의 안전성 및 내성을 평가하기 위하여 부작용을 수집하고 검토하였다. 다른 안정성 척도는 활력 징후 측정을 포함하였다.
6점(0 → 5) 점수를 사용하여 연구 약물의 각각의 투여 후 비강 자극의 객관적 평가를 수행하였다. 점수화는 투여 전(기준선) 및 투여 후 30분(± 5분), 및 1시간(± 10분), 2시간(± 15분), 4시간(± 30분), 및 6시간(± 30분)에 비강 점막의 평가를 기준으로 훈련된 관찰자에 의해 수행되었다. 자극은 점막 염증 및 출혈의 정도를 평가함으로써 평가하였다. 피험체는 실제 평가 시간점 사이에서 출혈 또는 염증의 임의의 발생을 보고하도록 요구되었다.
10 cm(100 mm) 수평 직선으로 구성된 제한이 없는 시각 유사 점수(VAS)를 사용하여 IN-Epi 약물 제품의 각각의 투여 후 급성 통증을 평가하였다. 점수의 끝은 통증 감각의 극심한 한계로서 정의되었다: 0 = 통증 없음, 10 = 극심한 통증. 피험체는 투여 직전(기준선) 및 투여 후 15시간(± 2분) 및 30시간(± 5분)분, 및 1시간(± 10분)에 통증 및 불편함의 강도를 가장 잘 묘사한 점수에 표시를 하도록 요구되었다. 각각의 시간점에서의 표시의 위치를 측정하고, 기록된 점수로서 기재하였다.
약동학적 분석. 비구획화 분석을 사용하여 에피네프린의 약동학 파라미터를 계산하였다: 최대 혈장 농도(Cmax), Cmax까지 걸린 시간(tmax), 정량의 하한과 동일하거나 이를 초과하는 농도를 갖는 최종 시간[AUC(0-t)] 및 무한대[AUC(inf)]에 대한 곡선하의 면적, 제거 속도 상수(λZ) 및 반감기(t½), 및, 에피네프린 단독의 경우, 생체이용률(F)에 대한 제거율(CL/F) 및 보정되지 않은 분포의 부피(Vz/F).
에피네프린에 대한 약동학 파라미터 Cmax, AUC(0-t), 및 AUC(inf)를 데이터의 자연 로그를 사용하여 분류 변수로서 치료, 기간, 순서, 및 순서 사이의 피험체와 함께 변량 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 치료 중에 비교하였다. 신뢰 구간(90%)을 로그 변환 데이터 및 2개의 일방적 t-시험 과정을 사용하여 3개의 파라미터의 기하 평균 비, IN-Epi-to-EpiPen®에 구성하였다. 추정치 및 신뢰 한계는 원래 점수로 다시 지수화되었다. IN과 IM 에피네프린 사이의 비교는 3개의 파라미터에 대한 기하 평균 비 및 90% 신뢰 구간으로부터 평가하였다.
결과. 연구의 용량 증가 부분에 대한 결과를 하기 표 6 및 도 4, 5, 6, 및 7에 제공한다. pH 4.0(3.5-5.0 허용 가능)에서 식염수 중의 0.5, 1.0, 및 2.0 mg의 용량으로 상기 개시된 바와 같이 제제화된 에피네프린의 비강내 제제를 3명의 피험체에게 투여하였다. 하기 표 6은 세 용량에 대한 평균 약동학 파라미터를 제공한다.
[표 6] 비강내 에피네프린의 세 용량에 대한 평균 약동학 파라미터.
볼 수 있듯이, 비강내 에피네프린의 모든 용량에 대하여 이전 연구보다 Tmax는 더 낮았고, Cmax 및 AUC는 더 높았다. 이러한 경향은 용량 증가와 함께 더 분명하였다. 특히, 1.0 및 2.0 mg 제제는 각각 이전 연구에서 사용된 바와 같은 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린보다 낮은 Tmax, 및 더 높은 Cmax를 나타냈다. 모든 비강내 제제에 대한 AUC는 모든 용량에 대하여 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린보다 더 높았다.
도 4 및 5는 에피네프린의 0.5, 1.0, 및 2.0 mg 비강내 제제에 대한 평균 시간-대-농도 곡선을 도시한다. 도 6 및 7은 도 4 및 5의 데이터를 복사하지만, 예를 들면, 에피네프린의 1.0 및 2.0 mg 비강내 용량과 근육내 에피네프린 자동주사기 사이의 약동학적 차이를 설명하기 위하여, 이를 연구 2A로부터의 에피네프린 자동주사기 데이터 위에 겹쳐 놓았다. 이들 도면은 또한 비강내 에피네프린이 아세테이트 버퍼 중에 pH 3-4로 제제화된 도 3과 유의미한 대조를 제공한다.
연구의 용량 증가 부분으로부터의 결과는 이전 연구와 대조적으로 에피네프린이 유의미한 생체이용률을 달성하도록 제제화될 수 있다는 것을 보여준다. 특정한 용량에서, 이렇게 제제화된 비강내 에피네프린의 약동학은 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린보다 우수한 것으로 나타나고, 처음 20분 동안 흡수의 빠른 IM 주사형 속도를 달성한다.
IM 주사에 대한 IN의 생체이용률 비교 연구의 부분에 대한 결과는 하기 표 7-9c 및 도 8 및 9에 제공한다. 약 pH 4.0에서 식염수 중의 1.0 mg 용량으로 상기 개시된 바와 같이 제제화된 비강내 에피네프린을 12명의 피험체에게 투여하였고; 대퇴부에서 자동주사기에 의해 전달된 근육내 에피네프린(0.3 mg)을 추가 12명에게 투여하였다. 하기 표 7은 상기 개시된 바와 같이 제제화된 IN 및 IM 에피네프린에 대한 평균 PK 파라미터를 보여준다.
[표 7] IN 및 IM 에피네프린에 대한 평균 PK 파라미터.
도 8 및 9는 또한 1.0 mg IN 에피네프린에 대한 혈장 시간 대 농도 곡선이 대퇴부에 투여된 0.3 mg IM 에피네프린(EpiPen®)에 대한 것과 매우 유사하다는 것을 증명한다.
하기 표 8은 IM 및 IN 경로를 비교하는 Cmax 및 부분적 AUC 데이터를 보여준다. AUC에 대한 참조의 퍼센트로서 비강내 비가 제공된다. 하기 데이터는 1.0 mg 비강내 에피네프린이 에피네프린의 0.3 mg 근육내 주사와 매우 유사하거나 이보다 더 우수하게 제제화될 수 있다는 것을 증명한다.
[표 8] 비강내 및 근육내 투여 사이의 주요 약동학 파라미터의 비교 - 90% 신뢰 구간을 갖는 비강내/근육내로서 정의된 비
하기 표 9a 내지 9c는 9a) 중앙 tmax, 9b) tmax 값의 분포, 및 9c) 비강내 및 근육내 에피네프린 사이의 기재된 조건을 만족시키는 tmax를 갖는 피험체의 퍼센트의 비교를 보여준다.
[표 9a] 비강내 및 근육내 투여 후 야기된 t max 값의 분포.
[표 9b] 비강내 및 근육내 투여 후 오름차순으로 열거된 t max 값.
[표 9c] 비강내 및 근육내 투여 후 기재된 조건을 만족시키는 t max 를 갖는 피험체의 퍼센트.
IN-Epi는 안전하고 내성이 좋은 것으로 나타났고, 에피네프린 자동주사기와 동등하고, 일부 측면에서(예를 들면, Cmax) 더 우수한 PK 파라미터를 증명하였다.
추가로, 연구 전반에서, 1.0 mg IN 에피네프린 및 0.3 mg IM 에피네프린 사이에서 유의미한 PK 차이는 관찰되지 않았다.
다른 실시양태
또한 조합이 상호 배타적이지 않는 한, 상기 임의의 실시양태가 이들 실시양태 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있는 실시양태가 제공된다. 또한 본원에 개시된 징후 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료에서의 용도, 및 본원에 개시된 징수 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서의 용도, 상기 개시된 임의의 실시양태에 대한 범위와 등가물, 또는 상호 배타적이지 않은 임의의 이의 조합이 본원에 제공된다. 방법 및 용도는 본원에 개시된 임의의 장치, 또는 상호 배타적이지 않은 임의의 이의 조합, 또는 본원에 개시된 임의의 약학 제제, 또는 상호 배타적이지 않은 임의의 이의 조합을 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 실시예에서 이의 특정한 실시양태의 특정한 세부사항을 참조하여 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범위 내에 수정 및 변형이 포함된다는 것이 이해될 것이다.

Claims (89)

  1. 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량으로 약 0.40 mg 내지 약 2.4 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 급성 과민 반응의 치료에 효과적인 혈장 에피네프린 농도를 제공하는 것인 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 수성 용액, 수성 현탁액, 수성 에멀젼, 비수성 용액, 비수성 현탁액, 비수성 에멀젼, 또는 건조 분말인 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가, IM 주사가 외측 대퇴부(lateral thigh)에 투여되는 경우에는 근육내(IM) 주사형 약동학[intramuscular(IM)-injection-like pharmacokinetics]을, 또는 피하(SC)형 흡수[subcutaneous(SC)-like absorption ]를, 또는 그 사이를 제공하는 것인 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 피하(SC)형 흡수를 제공하고, SC 약동학 프로파일이 100 pg/mL 이상의 Cmax 및 150 h*pg/mL의 AUC0-240분을 갖는 것인 제제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 근육내(IM) 주사형 흡수를 제공하는 것인 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 제공하는 것인 제제:
    ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
    ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
    ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
    ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 제공하는 것인 제제:
    ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
    ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
    ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
    ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 제공하는 것인 제제:
    ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 AUC0-20분 및 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균의 AUC0-20분 및 AUC0-t;
    ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 수득하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
    ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
    ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 IM 주사형 흡수.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 1.3 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 1종 이상의 흡수 증진제; 및 임의로 등장화제; 안정화제; 보존제; 맛 차단제; 점도 조절제; 항산화제; 버퍼 및 pH 조절제로부터 선택된 1종 이상의 작용제(agent)를 포함하고; 나잘 스프레이 약학 제제의 pH가 약 2.0 내지 약 6.0인 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 갖는 것인 제제.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 약 4.0의 pH를 갖는 것인 제제.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 pH 조절제를 포함하는 것인 제제.
  19. 제18항에 있어서, pH 조절제가 산, 염기, 버퍼, 또는 이의 조합인 제제.
  20. 제19항에 있어서,
    산이 아디프산, 염화암모늄, 시트르산, 아세트산, 염산, 락트산, 인산, 프로피온산, 황산 또는 타르타르산이고;
    염기가 수산화나트륨, 시트르산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨이고;
    버퍼가 포스페이트 버퍼, 아세테이트 버퍼, 또는 시트레이트 버퍼인 제제.
  21. 제15항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 에피네프린의 각각의 몰에 대하여 약 0.5 내지 약 1.1 몰 당량의 산을 포함하는 것인 제제.
  22. 제21항에 있어서, 산이 염산인 제제.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 알코올, 아프로티닌, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 카프르산, 세라마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 키토산, 사이클로덱스트린, 데옥시콜산, 데카노일, 디메틸 설폭사이드, 글리세릴 모노올레에이트, 글리코푸롤, 글리코푸롤, 글리코실화 스핑고신, 글리시레틴산, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 라우레스-9, 라우르산, 라우로일 카르니틴, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 폴록사머 407 또는 F68, 폴리-L-아르기닌, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 경 광유, 리놀레산, 멘톨, 미리스트산, 미리스틸 알코올, 올레산 또는 이의 염, 올레일 알코올, 팔미트산, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실글리세라이드, 피롤리돈, 퀼라야(quillaia) 사포닌, 살리실산, 나트륨 염, β-시토스테롤 β-D-글루코사이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 수크로스 코코에이트, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로디하이드로푸시드산, 티몰, 트리카프릴린, 트리올레인, 및 알킬사카라이드로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함하는 것인 제제.
  24. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 도데실 말토사이드, 벤잘코늄 클로라이드, 올레산 또는 이의 염, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함하는 것인 제제.
  25. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 흡수 증진제가
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드; 또는
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염; 또는
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 또는
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합; 또는
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합인 제제.
  26. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 흡수 증진제가
    약 0.005%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는
    약 0.01%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는
    약 0.01%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드이고;
    벤잘코늄 클로라이드가 제제 중의 단독 흡수 증진제이거나, 또는 1종 이상의 추가의 흡수 증진제와 함께 제제 중에 존재하는 것인 제제.
  27. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 안정화제를 포함하는 것인 제제.
  28. 제27항에 있어서, 안정화제가 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염인 제제.
  29. 제28항에 있어서, EDTA가 디나트륨 EDTA인 제제.
  30. 제29항에 있어서, 제제가 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 디나트륨 EDTA를 포함하는 것인 제제.
  31. 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 보존제를 포함하는 것인 제제.
  32. 제31항에 있어서, 보존제가 벤잘코늄 클로라이드인 제제.
  33. 제15항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 등장화제를 포함하는 것인 제제.
  34. 제33항에 있어서, 등장화제가 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 또는 염화나트륨인 제제.
  35. 제33항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨인 제제.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 제제의 비강내 투여를 포함하는, 아드레날린 수용체에 의해 매개된 병태의 치료 방법.
  37. 제36항에 있어서, 병태가 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응), 급성 천식 발작, 심장 정지, 및 스토크스 아담스 증후군로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 병태가 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 1형 과민 반응이 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아나필락시스, 혈관부종, 두드러기, 호산구증가증, 약물 알레르기 및 음식 알레르기로부터 선택되는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 약물 알레르기가 항생제 알레르기인 방법.
  41. 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 약학 제제로서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 제공하는 제제:
    ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 제공하는 평균 AUC0-20분 및 평균 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균 AUC0-20분 및 평균 AUC0-t;
    ㆍ 0.3 mg 근육내 주사가 제공하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
    ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
    ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 근육내(IM) 주사형 흡수.
  42. 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 약학 제제로서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 제공하는 제제:
    ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 제공하는 평균 AUC0-20분 및 평균 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균 AUC0-20분 및 평균 AUC0-t;
    ㆍ 0.15 mg 근육내 주사가 제공하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
    ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
    ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 근육내(IM) 주사형 흡수.
  43. 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 나잘 스프레이 약학 제제로서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 하기 약동학적 특징 중 하나 이상을 제공하는 제제:
    ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 제공하는 평균 AUC0-20분 및 평균 AUC0-t의 80% 이상인, 둘다 평균 AUC0-20분 및 평균 AUC0-t;
    ㆍ 0.5 mg 근육내 주사가 제공하는 Cmax의 80% 이상 및 Cmax의 150% 이하인 평균 Cmax;
    ㆍ 45분 미만의 평균 tmax; 및
    ㆍ 대퇴부에서의 최적 투여 조건하에서의 근육내(IM) 주사형 흡수.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 근육내(IM) 주사형 흡수를 제공하는 것인 제제.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 피험체에 대한 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량의 비강내 투여가 급성 과민 반응의 치료에 효과적인 혈장 에피네프린 농도를 제공하는 것인 제제.
  46. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 0.5 mg 내지 약 2.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  47. 제41항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  48. 제42항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  49. 제41항, 제44항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  50. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제의 단일 용량이 약 1.3 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 제제.
  51. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 수성 용액, 수성 현탁액, 수성 에멀젼, 비수성 용액, 비수성 현탁액, 비수성 에멀젼, 가압 정량식 흡입기 또는 건조 분말인 제제.
  52. 제41항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 1종 이상의 흡수 증진제; 및 임의로 등장화제; 안정화제; 보존제; 맛 차단제; 점도 조절제; 항산화제; 버퍼 및 pH 조절제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 포함하고; 나잘 스프레이 약학 제제의 pH가 약 2.0 내지 약 6.0인 제제.
  53. 제41항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 약 3.0 내지 약 5.0의 pH를 갖는 것인 제제.
  54. 제41항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 약 4.0의 pH를 갖는 것인 제제.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 pH 조절제를 포함하는 것인 제제.
  56. 제55항에 있어서, pH 조절제가 산, 염기, 버퍼, 또는 이의 조합인 제제.
  57. 제56항에 있어서,
    산이 아디프산, 염화암모늄, 시트르산, 아세트산, 염산, 락트산, 인산, 프로피온산, 황산 또는 타르타르산이고;
    염기가 수산화나트륨, 시트르산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨이고;
    버퍼가 포스페이트 버퍼, 아세테이트 버퍼, 또는 시트레이트 버퍼인 제제.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 알코올, 아프로티닌, 벤잘코늄 클로라이드, 벤질 알코올, 카프르산, 세라마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 키토산, 사이클로덱스트린, 데옥시콜산, 데카노일, 디메틸 설폭사이드, 글리세릴 모노올레에이트, 글리코푸롤, 글리코푸롤, 글리코실화 스핑고신, 글리시레틴산, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 라우레스-9, 라우르산, 라우로일 카르니틴, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 폴록사머 407 또는 F68, 폴리-L-아르기닌, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 라놀린, 경 광유, 리놀레산, 멘톨, 미리스트산, 미리스틸 알코올, 올레산 또는 이의 염, 올레일 알코올, 팔미트산, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥실글리세라이드, 피롤리돈, 퀼라야 사포닌, 살리실산, 나트륨 염, β-시토스테롤 β-D-글루코사이드, 나트륨 라우릴 설페이트, 수크로스 코코에이트, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로디하이드로푸시드산, 티몰, 트리카프릴린, 트리올레인, 및 알킬사카라이드로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함하는 것인 제제.
  59. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 도데실 말토사이드, 벤잘코늄 클로라이드, 올레산 또는 이의 염, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 및 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택된 1종 이상의 흡수 증진제를 포함하는 것인 제제.
  60. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 흡수 증진제가
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드; 또는
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염; 또는
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합; 또는
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합; 또는
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합인 제제.
  61. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 흡수 증진제가
    약 0.005%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는
    약 0.01%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는
    약 0.01%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드이고;
    벤잘코늄 클로라이드가 제제 중의 단독 흡수 증진제이거나, 또는 1종 이상의 추가의 흡수 증진제와 함께 제제 중에 존재하는 것인 제제.
  62. 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 안정화제를 포함하는 것인 제제.
  63. 제62항에 있어서, 안정화제가 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 염인 제제.
  64. 제63항에 있어서, EDTA가 디나트륨 EDTA인 제제.
  65. 제64항에 있어서, 제제가 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 디나트륨 EDTA를 포함하는 것인 제제.
  66. 제52항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 보존제를 포함하는 것인 제제.
  67. 제66항에 있어서, 보존제가 벤잘코늄 클로라이드인 제제.
  68. 제52항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 나잘 스프레이 약학 제제가 등장화제를 포함하는 것인 제제.
  69. 제68항에 있어서, 등장화제가 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 또는 염화나트륨인 제제.
  70. 제68항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨인 제제.
  71. 제41항 내지 제70항 중 어느 한 항의 제제의 비강내 투여를 포함하는, 아드레날린 수용체에 의해 매개된 병태의 치료 방법.
  72. 제71항에 있어서, 병태가 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응), 급성 천식 발작, 심장 정지, 및 스토크스 아담스 증후군으로부터 선택되는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 병태가 1형 과민 반응(전신 알레르기 반응)인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 1형 과민 반응이 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아나필락시스, 혈관부종, 두드러기, 호산구증가증, 약물 알레르기 및 음식 알레르기로부터 선택되는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, 약물 알레르기가 항생제 알레르기인 방법.
  76. 약 2.0 mg 미만의 양의 에피네프린 또는 이의 염의 나잘 약학 제제의 비강내 투여를 포함하는, 아나필락시스의 치료 방법.
  77. 제76항에 있어서, 나잘 약학 제제가 약 0.5 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 나잘 약학 제제가 약 0.5 mg 내지 약 0.7 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 방법.
  79. 제76항에 있어서, 나잘 약학 제제가 약 1.0 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 방법.
  80. 제76항에 있어서, 나잘 약학 제제가 약 1.3 mg 내지 약 1.5 mg의 에피네프린 또는 이의 염을 포함하는 것인 방법.
  81. 제76항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 비강내 제제가
    1종 이상의 흡수 증진제;
    등장화제;
    안정화제;
    임의의 항산화제;
    임의의 완충제;
    보존제; 및
    임의의 pH 조절제
    를 포함하는 것인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 1종 이상의 흡수 증진제가
    도데실 말토사이드;
    벤잘코늄 클로라이드;
    올레산 또는 이의 염;
    도데실 말토사이드 및 벤잘코늄 클로라이드의 조합;
    도데실 말토사이드 및 올레산 또는 이의 염의 조합; 및
    벤잘코늄 클로라이드 및 올레산 또는 이의 염의 조합
    으로부터 선택되는 것인 방법.
  83. 제81항에 있어서, 1종 이상의 흡수 증진제가
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드;
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드;
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염;
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드의 조합;
    약 0.005%(w/v) 내지 약 2.5%(w/v) 도데실 말토사이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합; 또는
    약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드 및 약 0.001(w/v) 내지 약 1%(w/v) 올레산 또는 이의 염의 조합
    으로부터 선택되는 것인 방법.
  84. 제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가
    약 0.005%(w/v) 내지 약 0.08%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드;
    약 0.01%(w/v) 내지 약 0.06%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드; 또는
    약 0.01%(w/v) 내지 약 0.04%(w/v) 벤잘코늄 클로라이드
    를 포함하고;
    벤잘코늄 클로라이드가 제제 중의 단독 흡수 증진제이거나, 또는 1종 이상의 흡수 증진제와 함께 제제 중에 존재하는 것인 방법.
  85. 제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 등장화제가 염화나트륨인 방법.
  86. 제81항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 EDTA인 방법.
  87. 제81항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제가 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 양의 EDTA인 방법.
  88. 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제가 벤잘코늄 클로라이드인 방법.
  89. 제81항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제가 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v)의 양의 벤잘코늄 클로라이드인 방법.
KR1020227008265A 2018-02-06 2019-02-06 비강내 에피네프린 제제 및 질환의 치료 방법 KR20220035512A (ko)

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