CN110505873A - 鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法 - Google Patents

鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110505873A
CN110505873A CN201980001004.2A CN201980001004A CN110505873A CN 110505873 A CN110505873 A CN 110505873A CN 201980001004 A CN201980001004 A CN 201980001004A CN 110505873 A CN110505873 A CN 110505873A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
acid
salt
nasal spray
adrenaline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201980001004.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110505873B (zh
Inventor
理查德·洛温塔尔
E·T·马乔
罗伯特·G·贝尔
普拉蒂克·沙阿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anders Pharmaceutical Operations Co.
Anders subsidiary
Aegis Therapeutics LLC
Original Assignee
Anders Pharmaceutical
Aegis Therapeutics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=68593261&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN110505873(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US15/890,131 external-priority patent/US10576156B2/en
Application filed by Anders Pharmaceutical, Aegis Therapeutics LLC filed Critical Anders Pharmaceutical
Priority to CN202211604693.6A priority Critical patent/CN116549389A/zh
Priority claimed from PCT/US2019/016918 external-priority patent/WO2019157099A1/en
Publication of CN110505873A publication Critical patent/CN110505873A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110505873B publication Critical patent/CN110505873B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

提供了包含具有肾上腺素的制剂的适合于鼻腔递送的药物产品，以及包含这样的制剂的装置。还提供了用肾上腺素产品治疗过敏反应的方法。

Description

鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法
交叉引用
本申请要求于2018年2月6日提交的美国专利申请号15/890,131的权益；和于2018年12月21日提交的美国临时专利申请号62/784,057的权益；其各自通过引用以其全文并入本文。
发明领域
本文描述了鼻内(IN)肾上腺素制剂和使用这样的制剂治疗病况或疾病的方法。
发明背景
过敏反应是一种医疗紧急情况，可能需要复苏措施，如气道管理、补充供氧、大量静脉输液和密切监测。施用肾上腺素是治疗的选择。需要给予肾上腺素的无针且非侵入性方法。本文提供了用于治疗过敏反应和其他病况的方法、制剂和装置。
发明内容
本文公开了方法、肾上腺素的药物制剂及其用于治疗诸如1型超敏反应(全身变态反应)、哮喘和心脏停搏等病况的方法。
过敏反应是严重的、可能危及生命的1型超敏反应(全身变态反应)，其影响许多身体系统，通常在静脉内暴露于抗原后的平均约5至30分钟以及在口腔暴露后约2小时快速发作。过敏反应是由从肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的炎症介质和细胞因子引起，该释放通常是由于免疫反应，但有时是由于非免疫机制。最常见的受影响身体区域包括：皮肤(80-90％)、呼吸道(70％)、胃肠道(30-45％)、心脏和脉管系统(10-45％)以及中枢神经系统(10-15％)，通常单次发作涉及两个或更多个区域。
过敏反应是一种医疗紧急情况，可能需要复苏措施，如气道管理、补充供氧、大量静脉输液和密切监测。施用肾上腺素是治疗的选择，抗组胺剂和类固醇(例如，地塞米松)常用作辅助剂。由于担心两阶段过敏反应，在人恢复正常后通常需要2至24小时的院内观察期。
肾上腺素(肾上腺素，(R)-4-(1-羟基-2-(甲氨基)乙基)苯-1,2-二醇)是过敏反应的主要治疗方法，对其使用没有绝对的禁忌症。目前，肾上腺素作为通过注射给予的溶液进行施用，优选地，一旦怀疑有过敏反应，立即注射到大腿前外侧中部。如果响应不充分，则可每5至15分钟重复注射。16-35％的发作需要第二次给药，但很少需要超过两次给药。肌内途径优于皮下施用，因为后者可能具有延迟的肾上腺素吸收。然而，尽管仅报告了由肾上腺素导致的轻微不良反应(震颤、焦虑、头痛和心悸)，但已有许多报告称，注射产品的暴露是高度可变的，取决于注射的位置(肌内或皮下)，以及其他因素如体重指数(BMI)。
医学界中非常需要开发将会有助于改善在院外环境下临床管理过敏反应的产品。虽然肾上腺素在通过肌内注射递送时是有效的，但公开的证据表明，药代动力学是高度可变的，取决于注射部位(肌内或皮下)。采用复杂技术的经批准的自动注射器也存在显著的产品质量问题，导致美国FDA对这些产品进行了许多次召回。肾上腺素自动注射器如还难以携带，并且需要训练和时间才能在可能危及生命的情况下适当地施用。
对用于给予肾上腺素的替代、无针且非侵入性的方法的需求是显而易见的，因为许多患者害怕注射并因此不愿意使用任何种类的自动注射器。此外，自动注射器大且沉，因此许多有需要的患者没有一直携带肾上腺素注射器。在公共环境中不愿意自行施用剂量也是显而易见的。
因此，需要在紧急情况下给予肾上腺素的改进或替代的方法，以及改进或替代的制剂和装置。期望的改进单独地和组合地包括：方便(鼻内与肌内)，更快速施用，更可靠，更一致的剂量，无针，更分立以在公共场合给药，以及可由未经训练的个体或非专业人员施用。
因此，本文提供了用于治疗过敏反应和其他病况的方法、制剂和装置，包括使用小型压缩单位剂量喷雾装置来施用肾上腺素的鼻内制剂。
在一个方面，本文描述了鼻腔喷雾药物制剂，其包含约0.40mg至约2.4mg的肾上腺素或其盐。在另一个方面，本文描述了鼻腔喷雾药物制剂，其在单剂量的鼻腔喷雾药物制剂中包含约0.40mg至约2.4mg的肾上腺素或其盐。在另一个方面，本文描述了鼻腔喷雾药物制剂，其在单剂量鼻腔喷雾药物制剂中包含约0.40mg至约2.4mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.40mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.40mg至约1.8mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约0.7mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约1.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约1.3mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供对于治疗急性超敏反应有效的血浆肾上腺素浓度。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂是水性溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液、非水性乳液或干粉。
在一个方面，本文描述了鼻腔喷雾制剂，其包含从装置分配的每剂量约0.40mg至约2.4mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，本文描述了鼻腔喷雾制剂，其包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐；从装置分配的每剂量约0.5mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐；从装置分配的每剂量约0.5mg至约0.7mg的肾上腺素或其盐；从装置分配的每剂量约1.0mg的肾上腺素或其盐；或从装置分配的每剂量约1.3mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，当鼻内施用时，单剂量的鼻腔喷雾制剂提供对于治疗急性超敏反应有效的血浆肾上腺素浓度。在一些实施方案中，所述肾上腺素或其盐以对于治疗急性超敏反应有效的量存在于所述药物制剂中。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂是水性溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液或非水性乳液。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含每剂量约1mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含每剂量约5mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含每剂量约1mg/mL至约20mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含每剂量约3mg/mL至约20mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含每剂量约3mg/mL至约15mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含每剂量约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL或约20mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂的剂量包含约100μL的本文所述的鼻腔喷雾肾上腺素制剂。
在一些实施方案中，本文所述的鼻腔喷雾制剂包含约1mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，本文所述的鼻腔喷雾制剂包含约1mg/mL至约20mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，本文所述的鼻腔喷雾制剂包含约1mg/mL至约18mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，本文所述的鼻腔喷雾制剂包含约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL或约20mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，本文所述的鼻腔喷雾制剂包含约3mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约6.5mg/mL、约7mg/mL、约7.5mg/mL、约8mg/mL、约8.5mg/mL、约9mg/mL、约9.5mg/mL、约10mg/mL、约10.5mg/mL、约11mg/mL、约11.5mg/mL、约12mg/mL、约12.5mg/mL、约13mg/mL、约13.5mg/mL、约14mg/mL、约14.5mg/mL或约15mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，本文所述的鼻腔喷雾制剂包含约10mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，本文所述的鼻腔喷雾制剂包含约6mg/mL至约8mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，本文所述的鼻腔喷雾制剂包含约13mg/mL至约15mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂的剂量包含约100μL的本文所述的鼻腔喷雾肾上腺素制剂。
在一些实施方案中，约100μL的剂量的本文所述的鼻腔喷雾制剂包含1mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，约100μL的剂量的本文所述的鼻腔喷雾制剂包含1mg/mL至20mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，约100μL的剂量的本文所述的鼻腔喷雾制剂包含3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、6.5mg/mL、7mg/mL、7.5mg/mL、8mg/mL、8.5mg/mL、9mg/mL、9.5mg/mL、10mg/mL、10.5mg/mL、11mg/mL、11.5mg/mL、12mg/mL、12.5mg/mL、13mg/mL、13.5mg/mL、14mg/mL、14.5mg/mL或15mg/mL的肾上腺素或其盐。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含一种或多种吸收促进剂。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂提供在肌内(IM)注射给予在大腿外侧时类似于IM注射的药代动力学，或类似于皮下(SC)的吸收或介于二者之间。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂提供类似于肌内(IM)注射的吸收。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂提供类似于皮下(SC)的吸收，并且SC药代动力学谱具有至少100pg/mL的Cmax和150h*pg/mL的AUC0-240min。
在一些实施方案中，向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供类似于肌内(IM)注射的吸收。
在一些实施方案中，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.3mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.3mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；或者在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。在一些实施方案中，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.3mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.3mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；以及在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
在一些实施方案中，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.15mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.15mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；或者在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。在一些实施方案中，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.15mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.15mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；以及在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
在一些实施方案中，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.5mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.5mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；或者在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。在一些实施方案中，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.5mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.5mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；以及在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含相对于每摩尔肾上腺素约0.5至约1.1摩尔当量的酸。在一些实施方案中，所述酸是己二酸、氯化铵、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。在一些实施方案中，在所述鼻腔喷雾制剂的制备期间未向其中添加碱。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂的pH在约2.0至约6.0之间。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂的pH为约4.0。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含每剂量约5mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.9mg至约2.40mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.9mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.75mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.45mg至约1.15mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约1.0mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约0.7mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约1.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约1.3mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂包含一种或多种吸收促进剂；以及任选的一种或多种选自以下的药剂：等渗剂；稳定剂；防腐剂；掩味剂；粘度改进剂；抗氧化剂；缓冲剂和pH调节剂；其中所述鼻腔喷雾药物制剂的pH在约2.0至约6.0之间。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂的pH在约3.0至约5.0之间。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂的pH为约4.0。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂包含pH调节剂。在一些实施方案中，所述pH调节剂是酸、碱、缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，所述酸是己二酸、氯化铵、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸；所述碱是氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠；并且所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂包含相对于每摩尔肾上腺素约0.5至约1.1摩尔当量的酸。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自十二烷基麦芽糖苷、苯扎氯铵、油酸或其盐、聚山梨酯20、聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自乙醇、抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、十六烷基氯化吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰基、二甲基亚砜、甘油单油酸酯、糖原质、糖原质、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂醚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、轻质矿物油、亚油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸或其盐、油醇、棕榈酸、聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、皂树皂苷、水杨酸、钠盐、β-谷甾醇β-D-葡糖苷、十二烷基硫酸钠、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢梭链孢酸、百里香酚、三辛精、三油精和烷基糖。
在一些实施方案中，所述制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自十二烷基麦芽糖苷、苯扎氯铵、油酸或其盐、聚山梨酯20、聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述一种或多种吸收促进剂是：约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；或约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；或约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合。
在一些实施方案中，所述一种或多种吸收促进剂是：约0.005％(w/v)至约0.08％(w/v)苯扎氯铵；或约0.01％(w/v)至约0.06％(w/v)苯扎氯铵；或约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)苯扎氯铵；其中苯扎氯铵是所述制剂中唯一的吸收促进剂，或与一种或多种另外的吸收促进剂一起存在于所述制剂中。
在一些实施方案中，所述制剂包含防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是苯扎氯铵。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂包含等渗剂。在一些实施方案中，所述等渗剂是葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化钾或氯化钠。在一些实施方案中，所述等渗剂是氯化钠。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂额外地包含稳定剂。在一些实施方案中，所述稳定剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。在一些实施方案中，所述EDTA是EDTA二钠。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的EDTA二钠。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂额外地包含防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是苯扎氯铵。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自烷基糖苷类、苯扎氯铵、油酸或其盐、聚山梨酯20、聚山梨酯酯80、十二烷基硫酸钠、环糊精、中链脂肪酸和长链脂肪酸或其盐、饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸或其盐、乙醇、甘油、丙二醇、PEG 300/400和苯甲醇。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂进一步包含抗氧化剂。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂进一步包含抗氧化剂，所述抗氧化剂选自α生育酚、花生四烯酸、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、苄索氯铵、苄索溴铵、苯扎氯铵、丁化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、癸酸、己酸、二氧化碳、十六烷基氯化吡啶鎓、螯合剂、壳聚糖衍生物、一水柠檬酸、二甲基氨基丙酸十二酯、庚酸、异抗坏血酸、油酸乙酯、富马酸、甘油油酸酯、甘油单硬脂酰酯、月桂酸、柠檬烯、亚麻酸、赖氨酸、苹果酸、薄荷醇、甲硫氨酸、单硫甘油、肉豆蔻酸、油酸、棕榈酸、壬酸、薄荷油、磷酸、聚山梨酯、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、癸酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧乙醇酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、甘氨胆酸钠、羟基苯甲酰基氨基辛酸钠、十二烷基硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、牛磺胆酸钠、硫代硫酸钠、硬脂酸、二氧化硫及其组合。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂进一步包含与所述抗氧化剂一起的增效剂，所述增效剂选自一水柠檬酸、酒石酸、百里香酚、生育酚(α生育酚)、tocopherasol、维生素E和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯及其组合。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂进一步包含穿透促进剂，所述穿透促进剂选自乙醇、花生四烯酸、苄索氯铵、苄索溴铵、苯扎氯铵、癸酸、己酸、香芹酮、十六烷基氯化吡啶鎓、壳聚糖、柠檬酸、6-环己基-1-己基-β-D-吡喃麦芽糖苷、正癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、二甲基亚砜、二甲基氨基丙酸十二酯、1-O-正十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷、十二烷基聚乙二醇醚、依地酸二钠二水合物、庚酸、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酰酯、糖原质、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、壬酸、羊毛脂、月桂酸、轻质矿物油、柠檬烯、亚油酸、赖氨酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕榈酸、薄荷油、聚氧乙烯烷基醚、聚氧甘油酯、聚山梨酯、吡咯烷酮、癸酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧乙醇酸钠、甘氨胆酸钠、羟基苯甲酰基氨基辛酸钠、十二烷基硫酸钠、牛磺胆酸钠、硬脂酸、百里香酚、三辛精、三油精、十一碳烯酸及其组合。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含：约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷；约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐以及0.001％至1％焦亚硫酸钠的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐以及约0.001％至10％聚山梨酯80和0.001％至1％焦亚硫酸钠的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐以及约0.001％至10％聚山梨酯80和0.001％至1％焦亚硫酸钠和0.001％至1％柠檬酸的组合。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含：约0.005％(w/v)至约0.08％(w/v)苯扎氯铵；约0.01％(w/v)至约0.06％(w/v)苯扎氯铵；或约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)苯扎氯铵；其中苯扎氯铵是所述鼻腔喷雾制剂中唯一的吸收促进剂，或与一种或多种另外的吸收促进剂一起存在于所述制剂中。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含：约0.001％至1％的本文所述的任何一种抗氧化剂，或本文所述的任何一种抗氧化剂的组合。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含缓冲剂。缓冲剂包括但不限于己二酸、硼酸、碳酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、三代磷酸钙、一水柠檬酸、磷酸氢二钠、二乙醇胺、甘氨酸、马来酸、苹果酸、甲硫氨酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、柠檬酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠二水合物、氢氧化钠、乳酸钠和三乙醇胺。
在一个方面，本文提供了治疗由肾上腺素能受体介导的病况的方法，所述方法包括鼻内施用如本文所述的任何一种制剂。在一些实施方案中，所述病况选自1型超敏反应(全身变态反应)、急性哮喘发作、心脏停搏和Stokes-Adams综合征。在一些实施方案中，所述病况是1型超敏反应(全身变态反应)。在一些实施方案中，所述1型超敏反应选自变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、嗜曙红细胞增多、药物变态反应和食物变态反应。在一些实施方案中，所述药物变态反应是抗生素变态反应。
在一个方面，本文描述了包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾制剂，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.3mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.3mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；或者在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。在另一个方面，本文描述了包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾制剂，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.3mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.3mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；以及在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
在另一个方面，本文描述了包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾制剂，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.15mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.15mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；或者在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。在另一个方面，本文描述了包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾制剂，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.15mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.15mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；以及在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
在另一个方面，本文描述了包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾制剂，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.5mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；平均Cmax为0.5mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；平均tmax小于45分钟；或者在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂是药物制剂。
在一些实施方案中，所述肾上腺素或其盐以对于治疗急性超敏反应有效的量存在于所述鼻腔喷雾制剂中。
在一些实施方案中，向受试者鼻内施用单剂量的鼻腔喷雾药物制剂提供对于治疗急性超敏反应有效的血浆肾上腺素浓度。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约0.7mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约1.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约1.3mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述制剂是水性溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液、非水性乳液、加压定量吸入器或干粉。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂是水性溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液或非水性乳液。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂具有在肌内(IM)注射给予在大腿外侧时类似于IM注射的药代动力学，或类似于皮下(SC)的吸收或介于二者之间。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂具有类似于皮下(SC)的吸收，并且SC药代动力学谱具有至少100pg/mL的Cmax和150h*pg/mL的AUC0-240min。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂具有类似于肌内(IM)注射的吸收。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含吸收促进剂。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂包含一种或多种吸收促进剂；以及任选的一种或多种选自以下的药剂：等渗剂；稳定剂；防腐剂；掩味剂；粘度改进剂；抗氧化剂；缓冲剂和pH调节剂；其中所述鼻腔喷雾药物制剂的pH在约2.0至约6.0之间。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂的pH在约3.0至约5.0之间。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂的pH为约4.0。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾药物制剂包含pH调节剂。在一些实施方案中，所述pH调节剂是酸、碱、缓冲剂或其组合。在一些实施方案中，所述酸是己二酸、氯化铵、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸；所述碱是氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠；并且所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含相对于每摩尔肾上腺素约0.5至约1.1摩尔当量的酸。在一些实施方案中，所述酸是己二酸、氯化铵、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸。在一些实施方案中，所述酸是盐酸。在一些实施方案中，在所述制剂的制备期间未向其中添加碱。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂的pH在约2.0至约6.0之间。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂的pH为约4.0。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含每剂量约5mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.40mg至约2.40mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.9mg至约2.40mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.9mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.75mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约0.45mg至约1.15mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含从装置分配的每剂量约1.0mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自乙醇、抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、十六烷基氯化吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰基、二甲基亚砜、甘油单油酸酯、糖原质、糖原质、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂醚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、轻质矿物油、亚油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸、油醇、棕榈酸、聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、皂树皂苷、水杨酸、钠盐、β-谷甾醇β-D-葡糖苷、十二烷基硫酸钠、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢梭链孢酸、百里香酚、三辛精、三油精和烷基糖。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自十二烷基麦芽糖苷、苯扎氯铵、油酸或其盐、聚山梨酯20、聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含：约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷；约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐以及约0.001％至1％的抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)的组合。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含：约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷；约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合。在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含：约0.005％(w/v)至约0.08％(w/v)苯扎氯铵；约0.01％(w/v)至约0.06％(w/v)苯扎氯铵；或约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)苯扎氯铵；其中苯扎氯铵是所述鼻腔喷雾制剂中唯一的吸收促进剂，或与一种或多种另外的吸收促进剂一起存在于所述制剂中。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂额外地包含稳定剂。在一些实施方案中，所述稳定剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。在一些实施方案中，所述EDTA是EDTA二钠。在一些实施方案中，所述EDTA以约0.001％至约1％的量存在。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂额外地包含防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是苯扎氯铵。
在一个方面，本文描述了治疗由肾上腺素能受体介导的病况的方法，所述方法包括鼻内施用本文所述的任何一种制剂。在一些实施方案中，所述病况选自1型超敏反应(全身变态反应)、急性哮喘发作、心脏停搏和Stokes-Adams综合征。在一些实施方案中，所述病况是1型超敏反应(全身变态反应)。在一些实施方案中，所述1型超敏反应选自变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、嗜曙红细胞增多、药物变态反应和食物变态反应。在一些实施方案中，所述药物变态反应是抗生素变态反应。
在另一个方面，本文描述了一种治疗过敏反应的方法，其包括以小于约2.0mg的量鼻内施用肾上腺素的鼻内制剂。在一些实施方案中，所述鼻腔药物制剂包含约0.5mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔药物制剂包含约0.5mg至约0.7mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔药物制剂包含约1.0mg的肾上腺素或其盐。在一些实施方案中，所述鼻腔药物制剂包含约1.3mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
在所述治疗方法的一些实施方案中，所述鼻内制剂包含：一种或多种吸收促进剂；等渗剂；稳定剂；防腐剂；任选的抗氧化剂；以及任选的pH调节剂。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述一种或多种吸收促进剂选自：十二烷基麦芽糖苷；苯扎氯铵；油酸或其盐；十二烷基硫酸钠；十二烷基麦芽糖苷与苯扎氯铵的组合；十二烷基麦芽糖苷与油酸或其盐的组合；以及苯扎氯铵与油酸或其盐的组合。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述一种或多种吸收促进剂选自：约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷；约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述制剂包含：约0.005％(w/v)至约0.08％(w/v)苯扎氯铵；约0.01％(w/v)至约0.06％(w/v)苯扎氯铵；或约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)苯扎氯铵；其中苯扎氯铵是所述制剂中唯一的吸收促进剂，或与一种或多种另外的吸收促进剂一起存在于所述制剂中。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述等渗剂是氯化钠。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述稳定剂是EDTA。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述稳定剂是约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的量的EDTA。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述防腐剂是苯扎氯铵。在所述治疗方法的一些实施方案中，所述防腐剂是约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的量的苯扎氯铵。
提供了制品，其包括包装材料、在所述包装材料内的本文所述的鼻腔喷雾制剂，以及表明所述鼻腔喷雾制剂用于治疗本文所述的任何病况(例如过敏反应)的标签。
根据以下的详细说明，本文所述的组合物和方法的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应当理解的是，该详细说明和具体实施例在指出具体实施方案时仅以说明的方式给出，因为在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改将从该详细说明中变得对本领域技术人员而言显而易见。
附图说明
图1示出了如在Srisawat等人，“A preliminary study of intranasalepinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment,”Asian Pac J Allergy Immunol,2016年3月；34(1):38-43中所公开的，在不同剂量和给药途径下肾上腺素吸收的时间0-120分钟(AUC0-120min)的血浆浓度-时间曲线下的面积，在下文中讨论。
图2示出了如在Srisawat等人中所公开的，在施用IN盐水、IN肾上腺素5mg和IM肾上腺素0.3mg后的血浆肾上腺素浓度-时间图。
图3示出了来自将0.3mg肾上腺素IM和IN进行比较的实施例2A中描述的第一项临床研究的高于基线的平均血浆肾上腺素浓度(pg/mL)-时间(min)曲线；具有正方形的曲线表示IM，具有圆形的曲线表示IN。
图4示出了来自将0.5、1.0和2.0mg肾上腺素IN进行比较的实施例2B中描述的第二项临床研究的高于基线的平均血浆肾上腺素浓度(pg/mL)-时间(min)曲线。具有圆形的曲线表示0.5mg；具有三角形的曲线表示1.0mg，而具有正方形的曲线表示2.0mg。
图5示出了来自将0.5、1.0和2.0mg IN肾上腺素进行比较的实施例2B中描述的第二项临床研究的高于基线的平均血浆肾上腺素浓度(pg/mL)-时间(min)曲线的前30分钟。具有圆形的曲线表示0.5mg；具有三角形的曲线表示1.0mg，而具有正方形的曲线表示2.0mg。
图6重复来自图4的数据，并将其与来自实施例2A中描述的第一项临床研究的IM肾上腺素的平均血浆浓度-时间曲线叠加。
图7重复来自图5的数据，并将其与来自实施例2A中描述的第一项临床研究的IM肾上腺素的平均血浆浓度-时间曲线的前30分钟叠加。
图8示出了来自实施例2B中描述的第二项临床研究的相对生物利用度部分的高于基线的平均血浆肾上腺素浓度(pg/mL)-时间(min)曲线，其将1.0mg肾上腺素IN(具有圆形的曲线)与0.3mg肾上腺素IM(肾上腺素自动注射器，具有三角形的曲线)进行比较。
图9示出了来自实施例2B中描述的第二项临床研究的相对生物利用度部分的高于基线的平均血浆肾上腺素浓度(pg/mL)对时间(min)曲线的前30分钟，其将1.0mg肾上腺素IN(具有圆形的曲线)与0.3mg肾上腺素IM(具有三角形的曲线)进行比较。
具体实施方式
本文公开了用于治疗过敏反应和其他病况的方法和制剂，包括施用肾上腺素的鼻内制剂。还提供了适合于向患者鼻内递送药物制剂的装置，所述递送包括单剂量、双剂量和多剂量递送，所述药物制剂包含治疗有效量的肾上腺素及其药学上可接受的盐。
鼻内肾上腺素作为减充血剂和血管收缩剂以低剂量使用具有悠久的历史，其通常与麻醉剂组合配制，用于鼻窦和鼻腔手术。历史上，肾上腺素难以配制成用于全身递送的鼻内溶液。参见例如，Srisawat C等人，“A preliminary study of intranasal epinephrineadministration as a potential route for anaphylaxis treatment,”Asian Pac JAllergy Immunol,2016年3月；34(1):38-43。Srisawat说明，经由IN途径仅在5mg下观察到肾上腺素的显著全身吸收(参见图1)，而即使在5mg下，IN肾上腺素的药代动力学参数与IM肾上腺素组的药代动力学参数也没有显著差异(参见表1，如下)。
表1.肾上腺素的肌内和鼻内施用(来自Srisawat(2016))。
图1是从Srisawat C等人中复制的，并且证明，Srisawat等人在鼻内剂量水平为2.5mg及以下时未观察到血液水平的肾上腺素。
此外，图2显示，即使在5mg的剂量下，Srisawat也无法制备可以在约60分钟之前的任何时间点达到比通过自动注射器递送的肌内肾上腺素更高的血浆浓度的鼻内制剂，因此当需要快速吸收以阻止全身变态反应(过敏反应)时，在关键的早期时间点的吸收被延迟。这在诸如过敏反应等严重病况中可能是有害的，这些病况需要立即治疗并且因此需要类似于注射的药代动力学。考虑到腿部肌肉较多的血管分布允许肾上腺素更快速的吸收和分布，从而提供血浆水平的快速增加以比其他施用方式更快地终止过敏反应，向大腿IM注射的PK谱被文献认为是最佳的给药方法。图2还显示，与通过自动注射器递送的肌内肾上腺素相比，Srisawat的5mg制剂几乎在约2小时内从血浆中完全清除。最后，已知肾上腺素在肌内注射低至0.3至0.5mg的剂量时与剂量相关的心脏副作用(包括心肌梗死)相关；因此，如果存在可能允许过度吸收的鼻腔病况，则一般人群中高达5mg的剂量可能存在风险。因此，优选会避免这类风险的低剂量制剂作为更安全的鼻腔制剂。
本文公开了肾上腺素的鼻内制剂和包含该制剂的鼻腔喷雾装置，其解决了过去尝试的问题。多个方面可有助于本文公开的制剂、装置和使用方法的成功。
例如，在某些实施方案中，在将摩尔当量的酸适当地添加到每摩尔的所述肾上腺素的情况下在水性溶液中配制肾上腺素有助于溶解和稳定肾上腺素。这允许制剂免于使用常用于注射用水性药物组合物的缓冲剂，包括磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂，在本文公开的鼻腔制剂中有时避免使用这些缓冲剂。肾上腺素的其他盐，例如乙酸肾上腺素、盐酸肾上腺素、酒石酸肾上腺素、重酒石酸肾上腺素、肾上腺素酒石酸氢盐和硼酸肾上腺素也可用于配制肾上腺素的水性溶液。
本文公开的制剂、装置和使用方法的某些实施方案提供优于以其他方式配制的肾上腺素的优点。肾上腺素被认为是一种窄治疗指数药物。作为拟交感神经药儿茶酚胺，肾上腺素具有较窄的治疗指数，并且包括心血管反应和脑血管反应在内的严重不良反应可能与其使用相关。尽管如此，使用肾上腺素治疗这种适应症仍然可以挽救生命，并且使用它的好处大于潜在的安全风险。因含量均匀性、递送量和吸收的一致性，使得可能与肾上腺素经由注射机制使用相关的严重不良反应(包括心血管和脑血管反应)最小化，鼻内的递送和制剂适用于安全、无痛地递送药物如肾上腺素。注射重量具有低可变性并且一致地递送标记剂量。
在一个方面，本文描述了药物组合物，其包含：a)肾上腺素；和b)烷基糖苷；其中所述药物组合物被配制用于经由鼻内、吸入或肺部给药途径施用到受试者的循环系统中。在一些实施方案中，本文描述了药物组合物，其包含：a)肾上腺素；和b)烷基糖苷；其中所述药物组合物是配制用于鼻内递送的液体。
在一些实施方案中，烷基糖苷具有包含8至20个碳的烷基链。在一些实施方案中，烷基糖苷选自十一烷基麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。在一些实施方案中，烷基糖苷是十二烷基-β-D-麦芽糖苷。在一些实施方案中，烷基糖苷浓度为约0.001％至10.0％(w/v)。在一些实施方案中，烷基糖苷浓度为约0.05％至0.5％(w/v)。
在一些实施方案中，组合物进一步包含膜渗透促进剂。在一些实施方案中，膜渗透促进剂是表面活性剂、胆汁盐、磷脂、乙醇、烯胺、长链两亲性分子、小疏水分子、水杨酸钠或水杨酸衍生物、乙酰乙酸的甘油酯、环糊精、中链或长链脂肪酸、螯合剂、氨基酸或其盐、酶或它们的组合。在一些实施方案中，膜渗透促进剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、丙二醇、甘油、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、苯扎氯铵、羟基喹诺酮、氢氧化钠及其组合。在一些实施方案中，膜渗透促进剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、丙二醇、甘油、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、苯扎氯铵、氢氧化钠及其组合。在一些实施方案中，膜渗透促进剂是苯扎氯铵、EDTA或其组合。
在一些实施方案中，与不含烷基糖苷的施用相比，组合物在受试者中提供约2倍或更大的肾上腺素Cmax。
在一些实施方案中，与不含烷基糖苷的施用相比，组合物在受试者中提供约二分之一或更小的肾上腺素Tmax。
在一些实施方案中，组合物在受试者中提供约0.3小时或更短的肾上腺素Tmax。
在一些实施方案中，组合物的pH为约2.0至6.0。在一些实施方案中，组合物的pH为约2.0至5.0。
在另一个方面，本文描述了增加受试者中肾上腺素的生物利用度的方法，其包括向受试者施用包含肾上腺素和烷基糖苷的药物组合物，从而增加所述受试者中肾上腺素的生物利用度；其中所述药物组合物被配制用于经由鼻内、吸入或肺部给药途径施用到受试者的循环系统中。在一些实施方案中，本文描述了增加受试者中肾上腺素的生物利用度的方法，其包括向受试者施用包含肾上腺素和烷基糖苷的药物组合物，从而增加所述受试者中肾上腺素的生物利用度；其中所述药物组合物是配制用于鼻内递送的液体。
在一些实施方案中，增加肾上腺素的生物利用度允许较低剂量的肾上腺素在鼻内递送并且对于治疗过敏反应有效。在一些实施方案中，暴露于较大剂量的肾上腺素可导致肾上腺素超剂量。对于开发这样的替代的非侵入性肾上腺素剂型的兴趣和需求日益增加，其提供与通过肾上腺素自动注射器获得的肾上腺素血浆浓度相当的肾上腺素血浆浓度，可在多种剂量下使用，具有较长的保质期，并且没有针焦虑，避免施用错误、意外注射和损伤的可能性。本文所述的肾上腺素鼻腔剂型提供了作为用于社区环境中过敏反应的急救紧急治疗的用户友好的非侵入性替代物的潜力。
在一些实施方案中，烷基糖苷具有包含8至20个碳的烷基链。在一些实施方案中，烷基糖苷选自十一烷基麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。在一些实施方案中，烷基糖苷是十二烷基-β-D-麦芽糖苷。在一些实施方案中，烷基糖苷浓度为约0.001％至10.0％(w/v)。在一些实施方案中，烷基糖苷浓度为约0.05％至0.5％(w/v)。
在一些实施方案中，组合物进一步包含膜渗透促进剂。在一些实施方案中，膜渗透促进剂是表面活性剂、胆汁盐、磷脂、乙醇、烯胺、中链和/或长链两亲性分子、小疏水分子、水杨酸钠或水杨酸衍生物、乙酰乙酸的甘油酯、环糊精、中链或长链脂肪酸、螯合剂、氨基酸或其盐、酶或它们的组合。在一些实施方案中，膜渗透促进剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、丙二醇、甘油、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、苯扎氯铵、氢氧化钠及其组合。在一些实施方案中，膜渗透促进剂是苯扎氯铵、EDTA或其组合。
在一些实施方案中，与不含烷基糖苷的施用相比，组合物在受试者中提供约2倍或更大的肾上腺素Cmax。
在一些实施方案中，与不含烷基糖苷的施用相比，组合物在受试者中提供约二分之一或更小的肾上腺素Tmax。
在一些实施方案中，组合物在受试者中提供约0.3小时或更短的肾上腺素Tmax。
在一些实施方案中，组合物的pH为约2.0至6.0。在一些实施方案中，组合物的pH为约2.0至5.0。
在一些实施方案中，本文描述的组合物是适合于鼻内施用的液体组合物。
在一个方面，本发明提供了通过经由鼻内、吸入或肺部递送途径施用组合物而增加肾上腺素到受试者的循环系统中的吸收的方法，所述组合物包含：(a)肾上腺素；(b)增加吸收的量的合适的无毒非离子烷基糖苷，其具有与亲水性糖通过键接合的疏水性烷基基团；以及(c)粘膜递送促进剂。
术语“粘膜递送促进剂”包括增强化合物(例如，生物活性化合物)的释放或溶解度(例如，从制剂递送媒介)、扩散速率、渗透能力和渗透时间、摄取、滞留期、稳定性、有效半衰期、峰值或持续浓度水平、清除和其他所需的粘膜递送特征(例如，如在递送部位或在选定的目标活性位点如血流或中枢神经系统处所测量的)的药剂。粘膜递送的增强可以通过多种机制中的任何一种发生，包括例如通过增加化合物的扩散、输送、持久性或稳定性，增加膜流动性、调节钙和其他调控细胞内或细胞旁穿透的离子的可用性或作用，溶解粘膜的膜组分(例如，脂质)，改变粘膜组织中的非蛋白质和蛋白质巯基水平，增加跨粘膜表面的水通量，调节上皮接合生理学，降低覆盖粘膜上皮的粘液的粘度，减小粘液纤毛清除率以及其他机制。
示例性粘膜递送促进剂包括以下药剂及其任何组合：
(a)聚集抑制剂；
(b)电荷改性剂；
(c)pH控制剂；
(d)降解酶抑制剂；
(e)粘液溶解或粘液清除剂；
(f)纤毛抑制剂；
(g)选自以下的膜渗透促进剂：
(i)表面活性剂；
(ii)胆汁盐；
(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；
(iii)乙醇；
(iv)烯胺
(v)NO供体化合物；
(vi)长链两亲性分子；
(vii)小疏水性渗透促进剂；
(viii)水杨酸钠或水杨酸衍生物；
(ix)乙酰乙酸的甘油酯；
(x)环糊精或β-环糊精衍生物；
(xi)中链脂肪酸；
(xii)螯合剂；
(xiii)氨基酸或其盐；
(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；
(xv)使选定的膜组分降解的酶；
(ix)脂肪酸合成抑制剂；
(x)胆固醇合成抑制剂；以及
(xi)(i)-(x)中列举的膜渗透促进剂的任何组合；
(h)上皮接合生理学的调节剂；
(i)血管扩张剂；
(j)选择性输送促进剂；以及
(k)稳定化的递送媒介、载体、粘膜粘着剂、支持物或形成复合物的物质，化合物与所述物质有效地组合、缔合、包含、包封或结合，导致化合物的稳定化以用于增强的鼻粘膜递送，其中具有鼻内递送促进剂的化合物制剂提供化合物在受试者血浆中增加的生物利用度。
另外的粘膜递送促进剂包括例如，柠檬酸、柠檬酸钠、丙二醇、甘油、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、苯扎氯铵、氢氧化钠及其混合物。例如，采用按含有烷基糖防腐剂的组合物的重量计约0.01％至2％的量的EDTA或其盐(例如，钠盐或钾盐)。
在另一个方面，本文描述了一种具有合适的无毒非离子烷基糖苷以及粘膜递送促进剂的药物组合物，所述烷基糖苷具有与亲水性糖通过键接合的疏水性烷基基团，所述粘膜递送促进剂选自：
(a)聚集抑制剂；
(b)电荷改性剂；
(c)pH控制剂；
(d)降解酶抑制剂；
(e)粘液溶解或粘液清除剂；
(f)纤毛抑制剂；
(g)选自以下的膜渗透促进剂：
(i)表面活性剂；
(ii)胆汁盐；
(ii)磷脂添加剂、混合胶束、脂质体或载体；
(iii)乙醇；
(iv)烯胺
(v)NO供体化合物；
(vi)长链两亲性分子；
(vii)小疏水性渗透促进剂；
(viii)水杨酸钠或水杨酸衍生物；
(ix)乙酰乙酸的甘油酯；
(x)环糊精或β-环糊精衍生物；
(xi)中链或长链脂肪酸；
(xii)螯合剂；
(xiii)氨基酸或其盐；
(xiv)N-乙酰氨基酸或其盐；
(xv)使选定的膜组分降解的酶；
(ix)脂肪酸合成抑制剂；
(x)胆固醇合成抑制剂；以及
(xi)(i)-(x)中列举的膜渗透促进剂的任何组合；
(h)上皮接合生理学的调节剂；
(i)血管扩张剂；
(j)选择性输送促进剂；以及
(k)稳定化的递送媒介、载体、粘膜粘着剂、支持物或形成复合物的物质，化合物与所述物质有效地组合、缔合、包含、包封或结合，导致化合物的稳定化以用于增强的鼻粘膜递送，其中具有鼻内递送促进剂的化合物制剂提供化合物在受试者血浆中增加的生物利用度。
在另一个实施方案中，本文描述了通过施用治疗有效量的烷基链长度为约12至约14个碳原子的至少一种烷基糖苷，至少一种具有抗菌活性的糖，以及肾上腺素来施用烷基糖苷组合物的方法。
在一个方面，本文提供了抗菌的烷基糖组合物，其包括正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡糖基-β-D-吡喃葡糖苷或正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡糖基-β-D-吡喃葡糖苷。
因此，本文提供了实施方案1，一种鼻腔喷雾制剂，其包含从装置分配的每剂量约0.40mg至约2.40mg的肾上腺素或其盐。备选的实施方案1，一种鼻腔喷雾制剂，其包含从装置分配的每剂量约0.40mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。
实施方案2。如实施方案1中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂是药物制剂。
实施方案3。如实施方案2中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述肾上腺素或其盐以对于治疗急性超敏反应有效的量存在于所述药物制剂中。
实施方案4。如实施方案1-3中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂是水性的。
实施方案5。如实施方案1-4中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含吸收促进剂。在备选的实施方案5中，如实施方案1-4中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含一种或多种吸收促进剂。
实施方案6。如实施方案1-5中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂具有类似于肌内(IM)注射的吸收，或类似于皮下(SQ)的吸收，或介于两者之间。
实施方案7。如实施方案6中所述的鼻腔喷雾制剂，其具有类似于肌内(IM)注射的吸收。
实施方案8。如实施方案6中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂具有类似于皮下(SC)的吸收。
实施方案9。如实施方案8中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述SC药代动力学谱具有至少100pg/mL的Cmax和150h*pg/mL的AUC0-240min。
实施方案10。如实施方案1-9中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.3mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.3mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
实施方案11。如实施方案1-9中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.15mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.15mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
实施方案12。如实施方案1-9中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.5mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.5mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
实施方案13。如实施方案1-12中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中当施用于受试者时，所述制剂产生小于40分钟的tmax、小于35分钟的tmax、30分钟至45分钟之间的tmax、30分钟至40分钟之间的tmax或30分钟至35分钟之间的tmax。备选的实施方案13。如实施方案1-12中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中当施用于受试者时，所述制剂产生小于40分钟的tmax、小于35分钟的tmax、15分钟至45分钟之间的tmax、20分钟至45分钟之间的tmax、25分钟至45分钟之间的tmax、30分钟至45分钟之间的tmax、30分钟至40分钟之间的tmax、30分钟至35分钟之间的tmax、15分钟至20分钟之间的tmax、15分钟至25分钟之间的tmax或15分钟至30分钟之间的tmax。
实施方案14。如实施方案1-13中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含相对于每摩尔肾上腺素小于一个摩尔当量的酸。
实施方案15。如实施方案1-13中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含相对于每摩尔肾上腺素约0.5至约1.1摩尔当量的酸。
实施方案16。如实施方案14和15中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述酸是盐酸。备选的实施方案16，如实施方案14和15中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述酸是乙酸、己二酸、氯化铵、硼酸、柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸。
实施方案17。如实施方案1-16中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH在约3.0至约6.0之间。备选的实施方案17。如实施方案1-16中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH在约2.0至约6.0之间。
实施方案18。如实施方案17中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH在约3.5至约5.0之间。
实施方案19。如实施方案17中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH在约4.0至约4.5之间。
实施方案20。如实施方案17中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约4.5。
实施方案21。如实施方案17中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约4.0。
实施方案22。如实施方案1-21中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约5mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。备选的实施方案22。如实施方案1-21中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约3mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。
实施方案23。如实施方案1-22中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.9mg至约2.4mg的肾上腺素或其盐。
实施方案24。如实施方案1-22中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。
实施方案25。如实施方案1-22中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.75mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
实施方案26。如实施方案1-22中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.9mg至约1.15mg的肾上腺素或其盐。
实施方案27。如实施方案1-22中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约1.0mg的肾上腺素或其盐。
实施方案28。如实施方案1-22中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.45mg至约1.15mg的肾上腺素或其盐。
实施方案29。如实施方案1-22中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约1.0mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。
实施方案30。如实施方案1-29中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂额外地包含稳定剂。
实施方案31。如实施方案30中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述稳定剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。
实施方案32。如实施方案31中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述EDTA是EDTA二钠。
实施方案33。如实施方案31或32中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述EDTA以肾上腺素量的5％至15％的量存在，所述量均以mmol计。备选的实施方案33。如实施方案31或32中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述EDTA以0.001％(w/v)至1％(w/v)的量存在。
实施方案34。如实施方案31或32中所述的鼻腔喷雾制剂，其中EDTA的mmol为肾上腺素的mmol的约10％。
实施方案35。如实施方案1-34中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂额外地包含防腐剂。
实施方案36。如实施方案35中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述防腐剂是苯扎氯铵。
实施方案37。如实施方案1-34中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂额外地包含渗透促进剂。
实施方案38。如实施方案37中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述渗透促进剂是烷基糖。
实施方案39。如实施方案38中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述渗透促进剂是十二烷基麦芽糖苷。
实施方案40。如实施方案39中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷。
实施方案41。如实施方案40中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷。
实施方案42。如实施方案41中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.25％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷。备选的实施方案42。如实施方案41中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.25％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷和约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的苯扎氯铵。备选的实施方案42。如实施方案41中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.25％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷和约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的油酸或其盐。备选的实施方案42。如实施方案41中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.25％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷、约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的苯扎氯铵以及约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的油酸或其盐。
实施方案43a。在某些实施方案中，所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.75mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐，并且当作为鼻腔喷雾施用于受试者时产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.3mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.3mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
实施方案43b。在某些实施方案中，所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约1.15mg的肾上腺素或其盐，并且当作为鼻腔喷雾施用于受试者时产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.15mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.15mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
实施方案43c。在某些实施方案中，所述制剂包含从装置分配的每剂量约1.0mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐，并且当作为鼻腔喷雾施用于受试者时产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.5mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.5mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
还提供了这样的实施方案，其中实施方案43a、43b和43c中的任何一个包含以上实施方案2-22和30-42中所述的一个或多个限制。
本文还提供了实施方案44，一种包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾制剂，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.3mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.3mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
本文还提供了实施方案45，一种包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾制剂，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.15mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.15mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
本文还提供了实施方案46，一种包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾制剂，当施用于受试者时，所述鼻腔喷雾制剂产生以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.5mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.5mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
实施方案47。如实施方案45-46中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其包含从装置分配的每剂量约0.4mg至约2.40mg的肾上腺素或其盐。
实施方案48。如实施方案47中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂是药物制剂。
实施方案49。如实施方案48中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述肾上腺素或其盐以对于治疗急性超敏反应有效的量存在于所述药物制剂中。
实施方案50。如实施方案44-49中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂是水性的。
实施方案51。如实施方案44-50中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂具有类似于肌内(IM)注射的或类似于皮下(SQ)的吸收。
实施方案52。如实施方案51中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂具有类似于肌内(IM)注射的吸收。
实施方案53。如实施方案51中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂具有类似于皮下(SQ)的吸收。
实施方案54。如实施方案1-51中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述SC药代动力学谱具有至少100pg/mL的Cmax和150h*pg/mL的AUC0-240min。
实施方案55。如实施方案44-54中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约5mg/mL至约40mg/mL的肾上腺素或其盐。
实施方案56。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.9mg至约2.4mg的肾上腺素或其盐。
实施方案57。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。
实施方案58。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.75mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
实施方案59。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.9mg至约1.15mg的肾上腺素或其盐。
实施方案60。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约1.0mg的肾上腺素或其盐。
实施方案61。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.45mg至约1.15mg的肾上腺素或其盐。
实施方案62。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。
实施方案63。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.5mg的肾上腺素或其盐。
实施方案64。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约0.75mg的肾上腺素或其盐。
实施方案65。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约1.0mg的肾上腺素或其盐。
实施方案66。如实施方案44-55中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含从装置分配的每剂量约1.5mg的肾上腺素或其盐。
实施方案67。如实施方案44-66中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含相对于每摩尔肾上腺素小于一个摩尔当量的酸。
实施方案68。如实施方案44-66中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含相对于每摩尔肾上腺素约0.5至约1.1摩尔当量的酸。
实施方案69。如实施方案66和67中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述酸是强酸。强酸包括盐酸、磷酸和硫酸。
实施方案70。如实施方案69中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述酸是盐酸。
实施方案71。如实施方案44-70中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中在所述制剂的制备期间未向其中添加碱。
实施方案72。如实施方案44-71中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH在约3.0至约6.0之间。备选的实施方案72.如实施方案44-71中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH在约2.0至约6.0之间。
实施方案73。如实施方案72中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH在约3.5至约5.0之间。
实施方案74。如实施方案72中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH在约4.0至约4.5之间。
实施方案75。如实施方案72中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约4.5。
实施方案76。如实施方案72中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂的pH为约4.0。
实施方案77。如实施方案44-76中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂额外地包含稳定剂。
实施方案78。如实施方案77中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述稳定剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。
实施方案79。如实施方案78中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述EDTA是EDTA二钠。
实施方案80。如实施方案78中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述EDTA以肾上腺素量的5％至15％的量存在，所述量均以mmol计。备选的实施方案80。如实施方案78中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述EDTA以约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的量存在。
实施方案81。如实施方案79中所述的鼻腔喷雾制剂，其中EDTA的mmol为肾上腺素的mmol的约10％。
实施方案82。如实施方案44-81中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂额外地包含防腐剂。
实施方案83。如实施方案82中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述防腐剂是苯扎氯铵。
实施方案84。如实施方案44-83中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂额外地包含渗透促进剂。在备选的实施方案84中，如实施方案44-83中任一项所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂额外地包含一种或多种吸收促进剂。
实施方案85。如实施方案84中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述渗透促进剂是烷基糖。在备选的实施方案85中，如实施方案84中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述渗透促进剂是烷基糖和/或苯扎氯铵。
实施方案86。如实施方案85中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述渗透促进剂是十二烷基麦芽糖苷。在备选的实施方案86中，如实施方案85中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述渗透促进剂是烷基糖、苯扎氯铵，或烷基糖与苯扎氯铵的组合。
实施方案87。如实施方案86中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷。
实施方案88。如实施方案87中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷。
实施方案89。如实施方案88中所述的鼻腔喷雾制剂，其中所述制剂包含约0.25％(w/v)的十二烷基麦芽糖苷。还提供了实施方案90，一种治疗由肾上腺素能受体介导的病况的方法，所述方法包括鼻内施用如以上实施方案1-89中任一项所述的制剂。
实施方案91。如实施方案90中所述的方法，其中所述病况选自1型超敏反应(全身变态反应)、急性哮喘发作、心脏停搏和Stokes-Adams综合征。
实施方案92。如实施方案91中所述的方法，其中所述病况是1型超敏反应(全身变态反应)。
实施方案93。如实施方案92中所述的方法，其中所述1型超敏反应(全身变态反应)选自变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、嗜曙红细胞增多、药物变态反应和食物变态反应。
实施方案94。如实施方案93中所述的方法，其中所述药物变态反应是抗生素变态反应。
实施方案95。本文还提供了治疗全身变态反应和过敏反应的方法，其包括以小于约2.0mg的量鼻内施用肾上腺素的非缓冲鼻内制剂。
还提供了这样的实施方案，其中实施方案95包含以上实施方案2-22、25-28、30-55、58-61和63-89中所述的一个或多个限制。
实施方案96。一种药物组合物，其包含：a)肾上腺素；和b)烷基糖苷；其中所述组合物被配制用于经由鼻内、吸入或肺部给药途径施用到受试者的循环系统中。备选的实施方案96。一种药物组合物，其包含：a)肾上腺素；和b)烷基糖苷；其中所述组合物是配制用于鼻内递送的液体。
实施方案97。如实施方案96中所述的药物组合物，其中所述烷基糖苷具有包含8至20个碳的烷基链。
实施方案98。如实施方案97中所述的药物组合物，其中所述烷基糖苷选自十一烷基麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
实施方案99。如实施方案98中所述的药物组合物，其中所述烷基糖苷是十二烷基-β-D-麦芽糖苷。
实施方案100。如实施方案96中所述的药物组合物，其中所述烷基糖苷浓度在约0.001％至10.0％(w/v)之间。
实施方案101。如实施方案100中所述的药物组合物，其中所述烷基糖苷浓度在约0.05％至0.5％(w/v)之间。
实施方案102。如实施方案96中所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含膜渗透促进剂。如实施方案96中所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含膜渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、等渗剂、抗氧化剂、螯合剂、防腐剂或其组合。
实施方案103。如实施方案102中所述的药物组合物，其中所述膜渗透促进剂是表面活性剂、胆汁盐、磷脂、乙醇、烯胺、中链和/或长链两亲性分子、小疏水分子、水杨酸钠或水杨酸衍生物、乙酰乙酸的甘油酯、环糊精、中链或长链脂肪酸、螯合剂、氨基酸或其盐、酶或它们的组合。
实施方案104。如实施方案102中所述的药物组合物，其中所述膜渗透促进剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、丙二醇、甘油、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、苯扎氯铵、氢氧化钠及其组合。
实施方案105。如实施方案102中所述的药物组合物，其中所述膜渗透促进剂是苯扎氯铵、EDTA或其组合。
实施方案106。如实施方案96中所述的药物组合物，其中与不含烷基糖苷的施用相比，所述组合物在受试者中提供约2倍或更大的肾上腺素Cmax。
实施方案107。如实施方案96中所述的药物组合物，其中与不含烷基糖苷的施用相比，所述组合物在受试者中提供约二分之一或更小的肾上腺素Tmax。
实施方案108。如实施方案96中所述的药物组合物，其中所述组合物在受试者中提供约0.3小时或更短的肾上腺素Tmax。
实施方案109。如实施方案96中所述的药物组合物，其中所述组合物的pH为约2.0至5.0。
实施方案110。一种增加受试者中肾上腺素的生物利用度的方法，其包括向受试者施用包含肾上腺素和烷基糖苷的组合物，从而增加所述受试者中肾上腺素的生物利用度，其中所述组合物经由鼻内、吸入或肺部给药途径施用到受试者的循环系统中。备选的实施方案110。一种增加受试者中肾上腺素的生物利用度的方法，其包括向受试者施用包含肾上腺素和烷基糖苷的组合物，从而增加所述受试者中肾上腺素的生物利用度，其中所述组合物是鼻内施用的液体组合物。
实施方案111。如实施方案110中所述的方法，其中所述烷基糖苷具有包含8至20个碳的烷基链。
实施方案112。如实施方案111中所述的方法，其中所述烷基糖苷选自十一烷基麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯和蔗糖单十四烷酸酯。
实施方案113。如实施方案112中所述的方法，其中所述烷基糖苷是十二烷基-β-D-麦芽糖苷。
实施方案114。如实施方案110中所述的方法，其中所述烷基糖苷浓度在约0.001％至10.0％(w/v)之间。
实施方案115。如实施方案114中所述的方法，其中所述烷基糖苷浓度在约0.05％至0.5％(w/v)之间。
实施方案116。如实施方案110中所述的方法，其中所述组合物进一步包含膜渗透促进剂。
实施方案117。如实施方案116中所述的方法，其中所述膜渗透促进剂是表面活性剂、胆汁盐、磷脂、乙醇、烯胺、长链两亲性分子、小疏水分子、水杨酸钠或水杨酸衍生物、乙酰乙酸的甘油酯、环糊精、中链脂肪酸、螯合剂、氨基酸或其盐、酶或它们的组合。
实施方案118。如实施方案117中所述的方法，其中所述膜渗透促进剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、丙二醇、甘油、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、苯扎氯铵、氢氧化钠及其组合。
实施方案119。如实施方案116中所述的方法，其中所述膜渗透促进剂是苯扎氯铵、EDTA或其组合。
实施方案120。如实施方案110中所述的方法，其中与不含烷基糖苷的施用相比，所述组合物在受试者中提供约2倍或更大的肾上腺素的Cmax。
实施方案121。如实施方案110中所述的方法，其中与不含烷基糖苷的施用相比，所述组合物在受试者中提供约二分之一或更小的肾上腺素的Tmax。
实施方案122。如实施方案110中所述的方法，其中所述组合物在受试者中提供约0.3小时或更短的肾上腺素Tmax。
实施方案123。如实施方案110中所述的方法，其中所述组合物的pH为约2.0至6.0。备选的实施方案123。如实施方案110中所述的方法，其中所述组合物的pH为约2.0至5.0。
定义
如本文所用，以下术语具有所说明的含义。
当公开值的范围，并且使用其中n1和n2是数字的“n1…至n2”或“在n1…至n2之间”的表示法时，则除非另有说明，否则该表示法旨在包括该数字本身以及它们之间的数字范围。该范围可以是在端点之间的整数或连续值，并且包括端点。举例来说，范围“2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个和六个碳，因为碳以整数单位的形式存在。相比之下，举例来说，范围为“1至3μM(微摩尔)”旨在包括1μM、3μM，以及介于其间的任何有效数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文所用，术语“约”旨在限定其修饰的数值，表示这样的值可在一定范围内变化。当没有记载范围(例如误差范围或图表或数据表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为表示包含所记载的值的较大范围，以及在考虑有效数字的情况下，通过四舍五入到该数字而包括的范围，以及包含所记载的值加减20％的范围。
“重量/体积”或“w/v”是指溶解的溶质质量(克)除以整个溶液的体积(毫升)。通常，重量/体积以百分比表示。
如本文所用，术语“吸收促进剂”是指包含在制剂中的功能性赋形剂，用以改善活性剂如药理活性药物的吸收。该术语通常是指这样的药剂，其功能是通过增强鼻粘膜穿透来增加吸收，而不是增加溶解度。因此，这样的药剂有时被称为穿透促进剂或渗透促进剂。特别地，本文所述的吸收促进剂可以改善细胞旁转运(即，穿过细胞间隙和紧密连接部)、跨细胞转运(即，跨细胞膜的被动扩散或主动转运)，或转胞吞作用(即，细胞囊泡摄取)。Ozsoy等人，Molecules 14:3754-79,2009。
吸收促进剂的实例包括乙醇、抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、十六烷基氯化吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰基、二甲基亚砜、甘油单油酸酯、糖原质、糖原质、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、十二烷基硫酸钠、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂醚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、轻质矿物油、亚油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸或其盐、油醇、棕榈酸、聚山梨酯80、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、皂树皂苷、水杨酸、钠盐、β-谷甾醇β-D-葡糖苷、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢梭链孢酸、百里香酚、三辛精、三油精和烷基糖，以及其组合，包括但不限于十二烷基麦芽糖苷、十二烷基-β-D-麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十四烷基-β-D-麦芽糖苷和蔗糖十二烷酸酯。烷基糖(例如，非离子烷基糖表面活性剂，如烷基糖苷和脂肪酸蔗糖酯，其由分别通过糖苷键或酯键与糖部分偶联的脂肪族烃链组成)、环糊精(由六个或更多个具有中央腔的单糖单元组成的环状寡糖，其与疏水分子形成包合配合物并且它们主要用于增加药物溶解度和溶出度和增强低分子量药物的吸收)、壳聚糖(由几丁质的脱乙酰作用产生的线性阳离子多糖)和胆汁盐及其衍生物(如甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠和牛磺二氢梭链孢酸钠)往往是耐受性最好的吸收促进剂之一。参见例如，Aungst BJ,AAPS Journal 14(1):10-8,2011；和Maggio,ET,Excipients and Food Chem.5(2):100-12,2014。由于其化学性质，某些吸收促进剂在某些情况下可以起到防腐剂和/或阳离子表面活性剂的作用，这取决于在制剂中的浓度和其他因素。
本文描述了包含肾上腺素和至少一种吸收促进剂和/或防腐剂和/或表面活性剂的组合物，其中所述至少一种吸收促进剂和/或防腐剂和/或表面活性剂包括至少一种烷基糖苷和/或至少一种糖烷基酯。
如本文所用，术语“烷基糖”(在本文中也称为“烷基糖苷”)是指一种类型的吸收促进剂。如本文所用，烷基糖是指如本领域中已知的与任何疏水烷基通过键接合的任何糖。烷基糖包括但不限于：烷基糖，如辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基-α-或β-D-麦芽糖苷、-葡糖苷或-蔗糖苷；烷基硫代麦芽糖苷，如庚基-、辛基-、十二烷基-，十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷，如庚基-或辛基1-硫代α-或β-D-吡喃葡糖苷；烷基硫代蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；通过酰胺键与烷基链连接的帕拉金糖和异麦芽酮糖醇胺(isomaltamine)的衍生物；通过尿素与烷基链连接的异麦芽酮糖醇胺的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲；以及蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂族碳酸酰胺。可以选择任何所需大小的疏水性烷基，这取决于所需的疏水性和糖部分的亲水性。例如，一个优选的烷基链的范围是约9至约24个碳原子。更加优选的范围是约9至约16或约14个碳原子。类似地，一些优选的糖包括通过糖苷键与具有9、10、12、13、14、16、18、20、22或24个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖和葡萄糖，例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷、葡糖苷和麦芽糖苷等。烷基糖的烷基链通常经由糖苷键与糖连接，并且因此，烷基糖通常可互换地称为烷基糖苷。
任何“合适的”烷基糖苷意指满足本文预期的特征的烷基糖苷，即，烷基糖苷是无毒和非离子的，并且当烷基糖苷与化合物一起经由鼻腔递送途径施用时，其增加化合物(例如肾上腺素)的吸收。
如本文所用，“糖”包括直链或环形式的单糖、寡糖或多糖，或其组合以形成糖链。寡糖是具有两个或更多个单糖残基的糖。糖可以选自，例如，任何目前可商购的糖物质，或者可以合成。许多可能使用糖的一些实例包括葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、麦芽四糖、蔗糖和海藻糖。优选的糖包括麦芽糖、蔗糖和葡萄糖。
在一些实施方案中，本文描述了包含至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯和肾上腺素的组合物，经由鼻腔递送途径施用和使用所述组合物的方法，以及通过施用这样的组合物改善受试者疾病状态的方法。
在一些实施方案中，本文描述了施用组合物的方法，所述组合物具有与肾上腺素混杂、混合或共混并施用于或递送至受试者的至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯，其中所述烷基具有约10至24、10至20、10至16或10至14个碳原子，其中所述至少一种烷基糖苷和/或糖烷基酯增加治疗剂的稳定性和生物利用度。
在一些实施方案中，预期的烷基糖具有与亲水性糖连接的疏水性烷基基团。疏水性烷基基团与亲水性糖之间的键可以包括糖苷键、硫代糖苷键(Horton)、酰胺键(Carbohydrates as Organic Raw Materials,F.W.Lichtenthaler编著,VCH Publishers,New York,1991)、酰脲键(奥地利专利386,414(1988)；Chem.Abstr.110:137536p(1989)；参见Gruber,H.和Greber,G.,“Reactive Sucrose Derivatives”in Carbohydrates asOrganic Raw Materials,pp.95-116)或酯键(Sugar Esters:Preparation andApplication,J.C.Colbert ed.,(Noyes Data Corp.,New Jersey),(1974))，及其他。此外，优选的糖苷可以包括通过糖苷键与具有约9-16个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖和葡萄糖，例如壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基的蔗糖苷、葡糖苷和麦芽糖苷。由于这些组合物降解成醇和寡糖，因此是两亲性且无毒的。
上述实例说明了预期的糖苷类型，但该列表并不详尽。在选择烷基糖时，还考虑符合本文所述标准的上述化合物的衍生物。
在一些实施方案中，预期的膜渗透促进剂充当抗菌剂。如果药剂或其等价物破坏细菌，或者抑制细菌生长或繁殖，则该药剂是“抗菌”剂或物质。
术语“活性成分”或“药学活性化合物”在“制剂”的上下文中定义，并且旨在表示提供主要药理作用的药物制剂的组分，而不是通常认为不提供药学益处的“非活性成分”。
如本文所用，术语“致动”是指使得药物制剂从其中递送的装置操作。
如本文所用，术语“抗微生物保存剂”是指具有抗微生物特性的药学上可接受的赋形剂，其被添加到药物制剂中以维持微生物学稳定性。抗微生物保存剂包括但不限于抗菌剂、抗真菌剂、抗氧化剂和防腐剂。
如本文所用，术语“AUC”是指药物血浆浓度-时间曲线下的面积。如本文所用，术语“AUC0-t”是指药物血浆浓度-时间曲线下从t＝0到最后测量浓度或最后可测量浓度的面积。如本文所用，术语“AUC0-∞”或等同地，“AUC0-inf”是指药物血浆浓度-时间曲线下外推至无穷(∞)的面积。
如本文所用，术语“苯扎氯铵”(“BZK”)是指具有以下结构的一类季铵化合物的成员：
其中n是整数。苯扎氯铵是烷基苄基二甲基氯化铵的混合物，其中使用多于一种n的混合物。在某些实施方案中，n是8、10、12、14、16或18。在其他实施方案中，n是10、12或14。在一些实施方案中，n的混合物以10、12和/或14为主。在一些实施方案中，n的混合物以10、12、14和/或16为主。在一些实施方案中，苯扎氯铵起到防腐剂(即使是少量)、防霉剂(antiseptic)、消毒剂、增溶剂和润湿剂，和/或阳离子表面活性剂。在一些情况下，苯扎氯铵是指一类吸收促进剂。
如本文所用，术语“生物利用度(F)”是指药物剂量从其施用部位吸收并以未改变的形式到达全身循环的比例。当所吸收药物的比例与其IV生物利用度相关时，使用术语“绝对生物利用度”。它可以使用以下公式计算：
术语“相对生物利用度(F相对)”用于比较两种不同的血管外药物施用途径，并且它可以使用以下公式计算：
如本文所用，术语“清除率(CL)”是指药物被消除的速率除以其血浆浓度，得到每单位时间药物被完全从中除去的血浆体积。CL等于消除速率常数(λ)乘以分布容积(Vd)，其中“Vd”是以与血浆中的浓度相同的浓度包含体内存在的药物量所需的流体体积。如本文所用，术语“表观清除率(CL/F)”是指不考虑药物的生物利用度的清除率。它是剂量与AUC的比率。
如本文所用，术语“Cmax”是指观察到的最大血浆浓度。
如本文所用，术语“变异系数(CV)”是指样品标准偏差与样品平均值的比率。它通常以百分比表示。
如本文所用，术语“置信区间”是指值的范围，其将以指定百分比时间包括参数的真实平均值。
如本文所用，术语“装置”是指能够将药物递送给有需要的患者的设备。
如本文所用，术语“递送时间”是指医疗保健专业人员或未经训练个体(需要鼻腔递送肾上腺素的个体)决定递送到完成递送之间所经过的时间量。
如本文所用，术语“疾病”旨在与术语“病症”、“综合征”和“病况”是大体同义的，并且可以互换使用(如在医疗状况中)，因为它们都反映人体或动物体或其一部分的异常状况，该异常状况损害正常运转，通常表现为不同的体征和症状，并使人或动物的生存持续时间或质量降低。
如本文所用，“从装置分配的剂量”通常在鼻腔喷雾的情况下通过装置致动以释放其中所含的制剂剂量之前与之后的重量差来测量。液体制剂的体积和其中所含的活性部分的重量(毫克)可通过标准计算确定。
如本文所用，术语“消除速率常数(λ)”是指药物从体内除去的分数速率。该速率在一级动力学中是常数，并且不依赖体内的药物浓度。λ是血浆浓度-时间线的斜率(在对数y刻度上)。如本文所用，术语“λz”是指末期消除速率常数，其中当在半对数图上绘制时，药物血浆浓度-时间曲线的“末期”是直线。末期常称为“消除期”，因为在末期降低药物浓度的主要机制是从体内的药物消除。末期消除阶段的区别特征在于血浆中的药物与外周分布容积的相对比例保持不变。在这个“末期”中，药物从快速和缓慢分布容积返回到血浆，并通过代谢或肾脏排泄从血浆中永久地去除。
如本文所用，术语“相等”意指与数量、量、数值、程度或大小基本相同(即，差异可忽略)。在某些实施方案中，术语“相等”可以包括“生物等效的”，但这两个术语是不相同的。
如本文所用，术语“生物等效的”描述了参照物与推定的等效或备选药物之间的关系，并且根据21C.F.R.§320.1，意指当在适当设计的研究中于相似条件下以相同摩尔剂量施用时，药物等效物或药物备选物中的活性成分或活性部分在药物作用部位变得可用的速率和程度没有显著差异。吸收的速率和程度可分别由Cmax和AUC确定或告知。在某些实施方案中，可以使用统计学标准，例如，参考值的80％至125％，或90％CI。
如本文所用，术语“摩尔当量”是指与指定量的酸等摩尔的肾上腺素的量。
如本文所用，术语“赋形剂”是指与药物的活性成分一起配制的天然或合成物质。出于各种原因，制剂中包含赋形剂，这些原因是例如但不限于长期稳定化，使固体制剂膨胀，或者对最终剂型中的活性成分赋予治疗增强作用，如促进药物吸收、降低粘度或增强溶解度。
如本文所用，术语“填充”是指装置与药物制剂之间的关系，例如，当包含治疗有效量的肾上腺素的本文所述的药物制剂存在于形成本文所述装置的一部分的储器内时。
如本文所用，有或没有修饰语“药物”的术语“制剂”是指包含至少一种生理活性成分(例如，药物)(包括但不限于本文所述的肾上腺素和相关化合物的盐、溶剂化物和水合物)的组合物，由此该制剂适合用于哺乳动物(例如但不限于人)的特定有效结果。
如本文所用，单独或组合的术语“药物制剂”是指适合用于治疗(或者在某些实施方案中，用于预防)受试者的疾病的制剂。
如本文所用，术语“水合物”是指本文所述的肾上腺素或其盐，其进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。
当提及治疗时，术语“需要治疗的”和术语“有需要的”可互换使用，并且是指护理人员(例如医师、护士、执业护士)做出的关于患者将从治疗中受益的判断。
如本文所用，肾上腺素的“肌内(IM)注射”通常经由通过自动注射器在大腿例如股外侧肌(本文中称为“大腿中的最佳给药条件”)中递送IM肾上腺素而施用。因此，当将IM肾上腺素注射所产生的药代动力学参数与IN肾上腺素施用所产生的药代动力学参数进行比较时，应该假定该比较中IM注射在大腿中进行，这是肾上腺素的最佳给药方法。在一个实施方案中，IM肾上腺素注射用自动注射器(0.3mg/0.3mL肾上腺素注射液，USP，预填充自动注射器；Mylan Specialty L.P.)实现。
如本文所用，肾上腺素的“皮下(SQ)注射”通常通过注射到上臂三角肌区域的皮下层中而施用。Simons等人，Epinephrine absorption in adults:Intramuscular versussubcutaneous injection.J Allergy.Clin.Immunol.2001；108:871-3。
如本文所用，当一个实施方案被定义为与另一个实施方案不同时，两个实施方案“相互排斥”。例如，其中肾上腺素的浓度指定为5mg/mL的实施方案与其中肾上腺素的量指定为10mg/mL的实施方案相互排斥。然而，其中肾上腺素的量指定为5mg/mL的实施方案与其中小于约10％的药物制剂经由引流到鼻咽或外部而离开鼻腔的实施方案不是相互排斥的。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指制剂的组分(通常是指载体或赋形剂)与制剂的其他成分相容并且对其接受者不过度有害。
如本文所用，术语“预启动”是指装置如鼻腔喷雾可以通过喷雾泵的第一次致动将制剂递送至有需要的患者，即，无需在给药之前启动泵，例如通过一次或多次地致动泵直到喷雾出现。
如本文所用，术语“俯卧”是指患者面朝下躺。
如本文所用，术语“保护性包装”是指外包装。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指本文所述的肾上腺素或其盐，其进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、无毒的和/或对于以痕量施用于人可接受的。
如本文所用，术语“储存稳定”是指在将制剂在指定温度和湿度下储存指定时间(例如，在25℃和60％相对湿度下至少12个月，在约40℃和约75％相对湿度下约6个月)后，其中至少约90％至115％的活性成分保持在可接受的管控规格内的制剂。
如本文所用，术语“受试者”旨在与“患者”同义，并且是指患有可能从通过治疗有效量肾上腺素的治疗受益的病况的任何哺乳动物(优选人)，例如，经受1型超敏反应(全身变态反应)如过敏反应的受试者。
如本文所用，术语“仰卧”是指患者面朝上躺。
如本文所用，术语“鼻孔(nostril)”与“鼻孔(naris)”同义。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指在组织、系统或个体中引发研究者、医疗保健提供者或个体所寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量或剂量。治疗有效量可以但不一定需要消除所治疗的疾病、病症或病况的一种、多种或所有症状。治疗有效量还可以预防疾病进展或进一步症状的出现。
如本文所用，术语“t1/2”或“半衰期”是指从体内消除一半药物或一半其他感兴趣的分析物(例如，肾上腺素能受体激动剂)所需的时间量或者药物浓度下降一半所需的时间。
如本文所用，术语“张度剂”是指改变制剂的重量摩尔渗透压浓度例如以使其变成等渗的的化合物。张度剂包括葡萄糖、乳糖、氯化钠、氯化钙、氯化镁、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羟乙基淀粉、甘氨酸等。在一些实施方案中，本文考虑的制剂包含一种或多种选自葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠的张度剂。在一些实施方案中，本文考虑的制剂包含氯化钠作为张度剂。
如本文所用，术语“X射线断层术”是通过截面成像的过程。可以将图像作为一系列二维切片单独查看或者作为计算机生成的三维呈现一起查看。
如本文所用，术语“Tmax”是指从施用开始，药物或其他分析物达到最大药物血浆浓度(Cmax)的时间。
肾上腺素
如本文所用，术语“肾上腺素(epinephrine)”是指化合物(R)-4-(1-羟基-2-(甲氨基)乙基)苯-1,2-二酚，也称为肾上腺素(adrenaline)，其如下所示并具有以下结构、元素组成、分子量和CAS登记号：
C9H13NO3 MW 183.20
CAS登记号：51-43-4
该术语包括其任何代谢物、盐、酯、水合物、酐、溶剂化物、异构体、同位素、对映体、游离酸形式、游离碱形式、结晶形式、共结晶形式、复合物、无定形形式、前药(包括酯类前药)形式、外消旋体、多晶形物、螯合物、异构体、互变异构体或光学活性形式，或者前述任何两种或更多种的混合物。
提供了适于鼻内递送肾上腺素的药物产品，包括制剂和装置。肾上腺素通过与多种肾上腺素能受体结合而起作用。肾上腺素是所有肾上腺素能受体(包括主要亚型α1、α2、β1、β2和β3)的非选择性激动剂。其作用因组织类型和肾上腺素能受体的组织表达而不同。例如，高水平的肾上腺素会导致气道平滑肌松弛，但会导致内衬大部分小动脉的平滑肌收缩。
提供了制剂，适于向患者鼻腔递送制剂的装置，包含前述制剂和装置的试剂盒，以及在治疗中使用它们的方法，它们均包含治疗有效量的肾上腺素。
肾上腺素可以以1mg/mL至40mg/mL的浓度，例如，以约5mg/mL、约10mg/mL或约20mg/mL的浓度存在于本文施用的制剂中。
肾上腺素可以以0.1mg至4mg的剂量，例如，以约0.5mg、约1.0mg或约2.0mg的剂量存在于本文施用的制剂中。如果使用盐来制备制剂，则可以基于抗衡离子的分子量来按比例得到这些剂量。
肾上腺素可任选地以药学上可接受的盐的形式存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，诸如Berge等人,Journalof Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)所列出的那些药学上可接受的盐。酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。在备选方案中，可以将游离碱溶解在含有适当的酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂或以其他方式分离盐和溶剂来分离盐。由于肾上腺素碱的已知不溶性，医疗保健中使用的肾上腺素的最终剂型(溶液、气溶胶等)通常是盐，例如盐酸盐、重酒石酸盐或硼酸盐。在某些实施方案中，本文考虑的制剂包含肾上腺素的盐形式，其为乙酸肾上腺素、盐酸肾上腺素、酒石酸肾上腺素、重酒石酸肾上腺素、肾上腺素酒石酸氢盐和硼酸肾上腺素。
因此，本文提供了包含肾上腺素的用于鼻内施用的药物制剂。在某些实施方案中，制剂是水性溶液。在某些实施方案中，制剂包含每剂量约25至约250μL的水性溶液。在某些实施方案中，制剂包含每剂量约50至约250μL的水性溶液。在某些实施方案中，制剂包含每剂量约50至约200μL的水性溶液。在某些实施方案中，制剂包含每剂量不超过约140μL。在某些实施方案中，制剂包含每剂量不超过约100μL。在某些实施方案中，制剂包含每剂量约100μL。制剂可包含每剂量约25μL、约50μL、约75μL、约100μL、约125μL、约150μL、约175μL、约200μL或约250μL的水性溶液。
包含本文所述的肾上腺素的用于鼻内施用的药物制剂绕过胃肠道中的潜在代谢转化和肝脏首过代谢，并以药理学活性形式到达体循环。口服施用后，肾上腺素通过胃肠道中的儿茶酚-O-甲基转移酶以及胃肠道和肝脏中的单胺氧化酶进行广泛代谢。避免首过清除确保更多的所施用的肾上腺素将可用于治疗过敏反应。通过避免首过肝脏清除，肾上腺素的生物利用度增加。
制剂
还提供了包含肾上腺素的药物制剂。本公开内容的某些实施方案包括产生制剂的方法，所述方法包括使肾上腺素和药学上可接受的载体混合。使用本文所述的装置将药物制剂直接施加至鼻腔。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵(例如单剂量、双剂量或多次使用的喷雾装置)在有或没有推进剂的情况下实现。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水，或水-乙醇，或水-丙二醇溶液。通常，制剂是水性液体溶液。液体制剂中另外的成分可包括防腐剂、稳定剂、张度剂、吸收促进剂、pH调节剂、抗氧化剂、缓冲剂、甜味剂/调味剂/掩味剂和任选的其他成分。液体制剂中的成分可以起到不同的作用。特定成分的作用将取决于许多因素，包括但不限于是否存在其他成分、浓度和其他因素。
防腐剂包括：苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠、苯甲酸、苯乙醇等，以及它们的混合物。由于它们的化学性质，某些防腐剂在某些情况下可以起到表面活性剂和/或吸收促进剂的作用，这取决于制剂中的浓度和其他因素。
其他防腐剂包括：乙醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、硼酸、布罗诺波尔(bronopol)、丁化羟基苯甲醚(BHA)、丁二醇、对羟基苯甲酸丁酯、乙酸钙、氯化钙、乳酸钙、二氧化碳、皂土、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基氯化吡啶鎓、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、一水柠檬酸、甲酚、二甲醚、对羟基苯甲酸乙酯、甘油、海克替啶、双咪唑烷基脲(imidurea)、三硅酸镁、异丙醇、乳酸、对羟基苯甲酸甲酯、单硫甘油、对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯)、喷替酸、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、焦亚硫酸钾、山梨酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、乙酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、乳酸钠、焦亚硫酸钠、丙酸钠、亚硫酸钠、山梨酸、磺丁基醚β-环糊精、二氧化硫、依地酸、硫柳汞和木糖醇。
在一些实施方案中，防腐剂包括但不限于抗菌剂、抗真菌剂和抗氧化剂。
抗菌剂包括但不限于氯甲酚、重氮烷基脲、二甲基亚砜、冰醋酸、双咪唑烷基脲、碘酸/依地酸、醋酸苯汞、硼酸苯汞、氢氧化苯汞、山梨酸钾、氢氧化钠、山梨酸、百里香酚、防霉剂和消毒剂。
抗真菌剂包括但不限于苯甲酸、丁二醇、对羟基苯甲酸丁酯、氯甲酚、椰子油、二甲基亚砜、对羟基苯甲酸乙酯、冰醋酸、双咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸甲酯、醋酸苯汞、硼酸苯汞、氢氧化苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、丙酸钠、硫代硫酸钠、百里香酚和香草醛。
表面活性剂包括但不限于：聚山梨酯80NF、聚氧乙烯20失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯20失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20失水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(5)失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯20失水山梨糖醇三油酸酯、聚氧乙烯20失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇三月桂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇三硬脂酸酯等，以及其混合物。由于它们的化学性质，某些表面活性剂在某些情况下可以起到防腐剂和/或吸收促进剂的作用，这取决于制剂中的浓度和其他因素。
表面活性剂包括但不限于：阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。
表面活性剂还包括：阴离子表面活性剂(例如羧酸盐、磺酸盐、石油磺酸盐、烷基苯磺酸盐、萘磺酸盐、烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐、硫酸化天然油和脂肪、硫酸化酯、硫酸化链烷醇酰胺、乙氧基化和硫酸化的烷基酚)、非离子表面活性剂(例如乙氧基化脂肪醇、聚氧乙烯表面活性剂、羧酸酯、聚乙二醇酯、失水山梨糖醇酯及其乙氧基化衍生物、脂肪酸的乙二醇酯、羧酸酰胺、单烷醇胺缩合物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺)、阳离子表面活性剂(例如季铵盐、具有酰胺键的胺、聚氧乙烯烷基胺和脂环胺、4.n,n,n',n'四取代乙二胺、2-烷基1-羟乙基2-咪唑啉)、两性表面活性剂(两性表面活性剂在其表面含有酸性亲水部分和碱性亲水部分二者，例如，正椰油基3-氨基丙酸/钠盐，正牛油基3-亚胺二丙酸二钠盐，正羧甲基正二甲基正9十八烯基氢氧化铵，正椰油酰胺乙基正羟乙基甘氨酸钠盐等)。
抗氧化剂包括但不限于生育酚、花生四烯酸、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、苄索氯铵、苄索溴铵、苯扎氯铵、丁化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、癸酸、己酸、二氧化碳、十六烷基氯化吡啶鎓、螯合剂、壳聚糖衍生物、一水柠檬酸、二甲基氨基丙酸十二酯、庚酸、异抗坏血酸、油酸乙酯、富马酸、甘油油酸酯、甘油单硬脂酰酯、月桂酸、柠檬烯、亚麻酸、赖氨酸、苹果酸、薄荷醇、甲硫氨酸、单硫甘油、肉豆蔻酸、油酸或其盐、棕榈酸、壬酸、薄荷油、磷酸、聚山梨酯、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、癸酸钠、脱氧胆酸钠、脱氧乙醇酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、甘氨胆酸钠、羟基苯甲酰基氨基辛酸钠、十二烷基硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、牛磺胆酸钠、硫代硫酸钠、硬脂酸、二氧化硫及其组合。
缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂。
在一些实施方案中，所述鼻腔喷雾制剂包含缓冲剂。缓冲剂包括但不限于己二酸、硼酸、碳酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、三代磷酸钙、一水柠檬酸、磷酸氢二钠、二乙醇胺、甘氨酸、马来酸、苹果酸、甲硫氨酸、磷酸二氢钠、单乙醇胺、谷氨酸一钠、磷酸、柠檬酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠二水合物、氢氧化钠、乳酸钠和三乙醇胺。
等渗剂包括氯化钠、氯化钙、氯化镁、山梨糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、聚乙二醇、羟乙基淀粉、甘油、甘氨酸等，以及其混合物。在某些实施方案中，等渗剂选自葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠。在某些实施方案中，等渗剂是氯化钠。在某些实施方案中，本文公开的制剂含有氯化钠，其量足以使最终组合物具有鼻可接受的重量摩尔渗透压浓度，优选240-350mOsm/kg。在某些实施方案中，制剂含有0.3-1.9％的氯化钠。
甜味剂/调味剂/掩味剂包括但不限于蔗糖、葡萄糖、乳糖、三氯蔗糖、丁磺氨钾、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、柠檬酸、天冬氨酸、桉叶油素、甘露醇、甘油、木糖醇、薄荷醇、甘草酸、肉桂油、冬青油、薄荷油、三叶草油、月桂油、茴香油、桉树、香草、柑桔油(如柠檬油、橙油)、葡萄油和圆柚油、水果香精(包括苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等)及其组合。在一些实施方案中，制剂含有约0.0001％至约1％的甜味剂/调味剂/掩味剂，并且可以以更低或更高的量存在，作为对食用香料的香味、溶解度的影响的效力，食用香料对其他制剂成分的溶解度或其他物理化学或药代动力学特性的影响，或其他因素中的一种或多种的因素。
在某些实施方案中，药物制剂额外地包含等渗剂。鼻内制剂可包含约0.2％(w/v)至约1.2％(w/v)的等渗剂，如约0.2％(w/v)、约0.3％(w/v)、约0.4％(w/v)、约0.5％(w/v)、约0.6％(w/v)、约0.7％(w/v)、约0.8％(w/v)、约0.9％(w/v)、约1.0％(w/v)、约1.1％(w/v)或约1.2％(w/v)。鼻内制剂可包含多于约0.1％(w/v)的等渗剂。鼻内制剂可包含少于约1.2％(w/v)的等渗剂。在其他实施方案中，鼻内制剂可包含约0.2％(w/v)至约1.9％(w/v)的等渗剂，如约0.2％(w/v)、约0.3％(w/v)、约0.4％(w/v)、约0.5％(w/v)、约0.6％(w/v)、约0.7％(w/v)、约0.8％(w/v)、约0.9％(w/v)、约1.0％(w/v)、约1.1％(w/v)、约1.2％(w/v)、约1.3％(w/v)、约1.4％(w/v)、约1.5％(w/v)、约1.6％(w/v)、约1.7％(w/v)、约1.8％(w/v)或约1.9％(w/v)。鼻内制剂可包含少于约1.9％(w/v)等渗剂。
在某些实施方案中，制剂额外地包含吸收促进剂。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)的吸收促进剂。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)的吸收促进剂。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)的吸收促进剂。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.25％(w/v)的吸收促进剂。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.18％(w/v)的吸收促进剂。
在某些实施方案中，吸收促进剂选自苯扎氯铵、环糊精、壳聚糖、脱氧胆酸、烷基糖(例如，非离子烷基糖表面活性剂，如烷基糖苷和脂肪酸蔗糖酯，其由分别通过糖苷键或酯键与糖部分偶联的脂肪族烃链组成)、梭链孢酸衍生物、甘氨胆酸、月桂醇聚醚-9、磷脂酰胆碱、牛磺胆酸、牛磺二氢梭链孢酸、微球和脂质体，以及胆汁盐。在某些实施方案中，吸收促进剂是苯扎氯铵。制剂可包含约0.01％(w/v)至约1％(w/v)的苯扎氯铵。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.005％(w/v)至约0.015％(w/v)的苯扎氯铵。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.01％(w/v)、约0.02％(w/v)、约0.03％(w/v)或约0.04％(w/v)的苯扎氯铵。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.01％(w/v)苯扎氯铵。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.02％(w/v)苯扎氯铵。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.04％苯扎氯铵。
在某些实施方案中，药物制剂包含约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的量的苯扎氯铵。在某些其他实施方案中，药物制剂包含约0.001％(w/v)至约0.5％(w/v)的量的苯扎氯铵。在某些其他实施方案中，药物制剂包含约0.001％(w/v)至约0.2％(w/v)的量的苯扎氯铵。在一些实施方案中，药物制剂包含0.001％(w/v)、0.003％(w/v)、0.005％(w/v)、0.007％(w/v)、0.009％(w/v)、0.01％(w/v)、0.02％(w/v)、0.03％(w/v)、0.04％(w/v)、0.05％(w/v)、0.06％(w/v)、0.07％(w/v)、0.08％(w/v)、0.09％(w/v)、0.1％(w/v)、0.11％(w/v)、0.12％(w/v)、0.13％(w/v)、0.14％(w/v)、0.15％(w/v)、0.16％(w/v)、0.17％(w/v)、0.18％(w/v)、0.19％(w/v)、0.2％(w/v)、0.31％(w/v)、0.22％(w/v)、0.23％(w/v)、0.24％(w/v)、0.25％(w/v)、0.26％(w/v)、0.27％(w/v)、0.28％(w/v)、0.29％(w/v)、0.3％(w/v)、0.31％(w/v)、0.32％(w/v)、0.33％(w/v)、0.34％(w/v)、0.35％(w/v)、0.36％(w/v)、0.37％(w/v)、0.38％(w/v)、0.39％(w/v)、0.4％(w/v)、0.41％(w/v)、0.42％(w/v)、0.43％(w/v)、0.44％(w/v)、0.45％(w/v)、0.46％(w/v)、0.47％(w/v)、0.48％(w/v)、0.49％(w/v)、0.5％(w/v)、0.51％(w/v)、0.52％(w/v)、0.53％(w/v)、0.54％(w/v)、0.55％(w/v)、0.56％(w/v)、0.57％(w/v)、0.58％(w/v)、0.59％(w/v)、0.6％(w/v)、0.61％(w/v)、0.62％(w/v)、0.63％(w/v)、0.64％(w/v)、0.65％(w/v)、0.66％(w/v)、0.67％(w/v)、0.68％(w/v)、0.69％(w/v)、0.7％(w/v)、0.71％(w/v)、0.72％(w/v)、0.73％(w/v)、0.74％(w/v)、0.75％(w/v)、0.76％(w/v)、0.77％(w/v)、0.78％(w/v)、0.79％(w/v)、0.8％(w/v)、0.81％(w/v)、0.82％(w/v)、0.83％(w/v)、0.84％(w/v)、0.85％(w/v)、0.86％(w/v)、0.87％(w/v)、0.88％(w/v)、0.89％(w/v)、0.9％(w/v)、0.91％(w/v)、0.92％(w/v)、0.93％(w/v)、0.94％(w/v)、0.95％(w/v)、0.96％(w/v)、0.97％(w/v)、0.98％(w/v)、0.99％(w/v)或1％(w/v)的苯扎氯铵。
在某些实施方案中，吸收促进剂是烷基糖。在某些实施方案中，烷基糖选自十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷(TDM)和蔗糖十二烷酸酯。
在某些实施方案中，烷基糖是十二烷基麦芽糖苷(烷基糖苷1-O-正十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷，或者称为月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、十二烷基吡喃麦芽糖苷和DDM；C24H46Q11，通常通过商品名提及)。烷基糖被用于商业食品和个人护理产品中，并且已被指定为食品应用的公认为安全的(Generally Recognized as Safe，GRAS)物质。它们是透粘膜吸收的无刺激性促进剂，在高达25％的浓度下在Draize测试中无嗅、无味、无毒、非诱变且非致敏。烷基糖通过增加细胞旁通透性来增加吸收，如经上皮电阻的降低所表明的；它们还可增加转胞吞作用。该效果是短暂的。其他烷基糖包括十四烷基麦芽糖苷(TDM)和蔗糖十二烷酸酯。
在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)的在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)的在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.15％(w/v)至约0.35％(w/v)的在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.15％(w/v)至约0.2％(w/v)的在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.18％(w/v)的在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.2％(w/v)至约0.3％(w/v)的在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.25％(w/v)的
在某些实施方案中，吸收促进剂是(十二烷基麦芽糖苷)。
在某些实施方案中，鼻内制剂中的吸收促进剂是十二烷基麦芽糖苷与苯扎氯铵的组合。在本文所述的鼻内制剂中使用十二烷基麦芽糖苷或苯扎氯铵作为吸收促进剂提供了鼻内肾上腺素的生物利用度，而且十二烷基麦芽糖苷与苯扎氯铵的组合作为本文所述的鼻内制剂中的吸收促进剂提供了与通过肌内注射肾上腺素获得的药代动力学密切匹配的药代动力学。
在某些实施方案中，从装置分配的每个剂量的药物制剂包含每剂量约0.4mg至约2.40mg的肾上腺素或其盐，和0.1mg至0.50mg的(十二烷基麦芽糖苷)。
在某些实施方案中，从装置分配的每个剂量的制剂包含每剂量约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐，和约0.1mg至0.50mg的(十二烷基麦芽糖苷)。
在某些实施方案中，从装置分配的每个剂量的制剂包含每剂量约0.75mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐，和0.1mg至0.50mg的(十二烷基麦芽糖苷)。
在某些实施方案中，从装置分配的每个剂量的制剂包含每剂量约0.9mg至约1.15mg的肾上腺素或其盐，和约0.25mg(十二烷基麦芽糖苷)。
在某些实施方案中，从装置分配的每个剂量的制剂包含每剂量约1.0mg的肾上腺素或其盐，和约0.25mg(十二烷基麦芽糖苷)。
在某些实施方案中，药物制剂额外地包含螯合剂或抗氧化剂(稳定剂)以改善稳定性。在某些实施方案中，螯合剂/稳定剂是EDTA。
另外的稳定剂的实例包括：阿拉伯树胶、琼脂、白蛋白、海藻酸、硬脂酸铝、海藻酸铵、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、皂土、丁化羟基甲苯(BHT)、海藻酸钙、硬脂酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、卡拉胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、长角豆胶(ceratonia)、胶体二氧化硅、环糊精、二乙醇胺、依地酸盐、乙基纤维素、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、甘油单硬脂酰酯、瓜尔胶、锂蒙脱石、羟丙基-β-环糊精(hydroxpropyl betadex)、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、菊粉、转化糖、月桂酸、卵磷脂、硅酸铝镁、矿物油和羊毛脂醇、单乙醇胺、果胶、喷替酸、磷脂、波拉克林钾(polacrilin potassium)、泊洛沙姆、聚乙烯醇、海藻酸钾、氯化钾、聚维酮、没食子酸丙酯、丙二醇、海藻酸丙二醇酯、棉子糖、乙酸钠、海藻酸钠、硼酸钠、硬脂酰富马酸钠、山梨糖醇、硬脂醇、磺丁基醚β-环糊精、塔格糖、海藻糖、三乙醇胺、白蜡、黄原胶、木糖醇、黄蜡和乙酸锌。
另外的螯合剂的实例包括：一水柠檬酸、依地酸二钠、依地酸二钠钙、依地酸、富马酸、苹果酸、麦芽酚、喷替酸、依地酸钠和依地酸三钠。
在某些实施方案中，药物制剂包含苯扎氯铵。在某些实施方案中，药物制剂包含约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵。
在苯扎氯铵作为表面活性剂的能力中，苯扎氯铵可以影响来自所递送的鼻腔喷雾羽流的液滴的表面张力，从而产生具有窄液滴大小分布(DSD)的球形或基本上球形的颗粒，并影响液体制剂的粘度。
在某些实施方案中，吸收促进剂是烷基糖，例如，非离子烷基糖表面活性剂，如烷基糖苷和脂肪酸蔗糖酯，其由分别通过糖苷键或酯键与糖部分偶联的脂肪族烃链组成。在某些实施方案中，吸收促进剂是烷基麦芽糖苷(例如，十四烷基麦芽糖苷(TDM)、十二烷基麦芽糖苷(DDM)等)。在某些实施方案中，吸收促进剂是蔗糖十二烷酸酯。烷基糖被用于商业食品和个人护理产品中，并且已被指定为食品应用的公认为安全的(GRAS)物质。它们是透粘膜吸收的无刺激性促进剂，在高达25％的浓度下在Draize测试中无嗅、无味、无毒、非诱变且非致敏。不受任何理论束缚，据信烷基糖通过增加细胞旁通透性来增加吸收，如经上皮电阻的降低所表明的；它们还可增加转胞吞作用。该效果可以是短暂的。在烷基麦芽糖苷作为吸收促进剂的能力中，烷基麦芽糖苷(例如，十四烷基麦芽糖苷(TDM)、十二烷基麦芽糖苷(DDM)等)可以影响来自所递送的鼻腔喷雾羽流的液滴的表面张力，从而产生具有窄液滴大小分布(DSD)的球形或基本上球形的颗粒，并且影响液体制剂的粘度。
在某些实施方案中，吸收促进剂是烷基糖1-O-正十二烷基-β-D-吡喃麦芽糖苷(或者称为月桂基-β-D-吡喃麦芽糖苷、十二烷基吡喃麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷和DDM；C24H46Q11，通常通过商品名提及)。在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.01％(w/v)至约2.5％(w/v)的DDM。在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)的DDM。在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.15％(w/v)至约0.35％(w/v)的DDM。在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.15％(w/v)至约0.2％(w/v)的DDM。在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.18％(w/v)的DDM。在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.2％(w/v)至约0.3％(w/v)的DDM。在某些实施方案中，鼻内制剂包含约0.25％(w/v)的DDM。
在糖化学中，端基异构体是糖或糖苷的一对环状立体异构体(指定为α或β)中的任一种，仅在半缩醛(或半缩酮)碳(也称为异头碳或还原碳)上的构型不同。如果该结构类似于在葡萄糖的轴向位置的异头碳上具有羟基基团的结构，则糖是α端基异构体。然而，如果该羟基是平伏的，则糖是β端基异构体。例如，α-D-吡喃葡萄糖和β-D-吡喃葡萄糖——葡萄糖的两种环状形式是端基异构体。同样地，烷基糖苷以端基异构体存在。例如，十二烷基β-D-麦芽糖苷和十二烷基α-D-麦芽糖苷是十二烷基麦芽糖苷的两种环状形式。两种不同的端基异构体是两种不同的化学结构，因此具有不同的物理和化学性质。在本发明的一个方面，本发明的烷基糖苷是β端基异构体。在一个示例性方面，烷基糖苷是烷基麦芽糖苷的β端基异构体，如十四烷基-β-D-麦芽糖苷(TDM)。
在一些实施方案中，使用的烷基糖苷是基本上纯的烷基糖苷。如本文所用，“基本上纯的”烷基糖苷是指烷基糖苷的一种端基异构形式(α或β端基异构形式的任一种)，其具有少于约2％的另一种端基异构形式，优选少于约1.5％的另一种端基异构形式，更优选少于约1％另一种端基异构形式。在一个方面，基本上纯的烷基糖苷含有大于98％的任一种α或β端基异构体。在另一个方面，基本上纯的烷基糖苷含有大于99％的任一种α或β端基异构体。在另一个方面，基本上纯的烷基糖苷含有大于99.5％的任一种α或β端基异构体。在另一个方面，基本上纯的烷基糖苷含有大于99.9％的任一种α或β端基异构体。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；以及一种或多种选自吸收促进剂、螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、等渗剂和pH调节剂的成分。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；以及一种或多种选自烷基糖苷、壳聚糖、烷基环糊精、苯扎氯铵、氯化钠和EDTA的成分。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；以及一种或多种选自十二烷基麦芽糖苷(DDM)、十四烷基麦芽糖苷(TDM)、苯扎氯铵、氯化钠、盐酸和EDTA的成分。在某些其他实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；以及一种或多种选自十二烷基麦芽糖苷(DDM)、苯扎氯铵、氯化钠和EDTA的成分。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；十二烷基麦芽糖苷(DDM)；以及一种或多种选自苯扎氯铵、氯化钠、pH调节剂和EDTA的成分。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；苯扎氯铵；以及一种或多种选自十二烷基麦芽糖苷(DDM)、氯化钠、pH调节剂和EDTA的成分。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；十二烷基麦芽糖苷(DDM)或苯扎氯铵或十二烷基麦芽糖苷(DDM)与苯扎氯铵的组合；以及一种或多种选自氯化钠、pH调节剂和EDTA的成分。
pH调节剂包括本文所述的酸(例如盐酸、柠檬酸)、缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和柠檬酸盐缓冲剂)以及碱(例如氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠)。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：约0.5％(w/v)至约2.5％(w/v)肾上腺素；水；以及一种或多种选自以下的成分：约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷(DDM)；约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；约0.2％(w/v)至约1.2％(w/v)氯化钠，任选的足以将pH调节至约4.0至约5.0的最终pH的量的盐酸或氢氧化钠；和约0.05％(w/v)至约2.0％(w/v)EDTA。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：i)约0.5％(w/v)至约2.5％(w/v)肾上腺素；ii)水；iii)约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷(DDM)或约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵，或约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷(DDM)与约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；以及iv)一种或多种选自以下的成分：a)约0.2％(w/v)至约1.2％(w/v)氯化钠；b)任选的足以将pH调节至约4.0至约5.0的最终pH的量的盐酸或氢氧化钠；和c)约0.05％(w/v)至约2.0％(w/v)EDTA。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：i)约0.9％(w/v)至约2.0％(w/v)肾上腺素；ii)水；iii)约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷(DDM)，或约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵，或约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷(DDM)与约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；以及iv)一种或多种选自以下的成分：a)约0.2％(w/v)至约1.2％(w/v)氯化钠；b)任选的足以将pH调节至约4.0至约5.0的最终pH的量的盐酸或氢氧化钠盐酸；和c)约0.05％(w/v)至约2.0％(w/v)EDTA。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：约0.5％(w/v)至约2.5％(w/v)肾上腺素；水；约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷(DDM)；约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；约0.2％(w/v)至约1.2％(w/v)氯化钠，足以将pH调节至约4.0至约5.0的最终pH的量的盐酸；以及约0.05％(w/v)至约2.0％(w/v)EDTA。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；一种或多种吸收促进剂；等渗剂；稳定剂；防腐剂；以及任选的将pH调节至pH 3至6的pH调节剂。在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；一种或多种吸收促进剂(例如十二烷基麦芽糖苷；苯扎氯铵；或十二烷基麦芽糖苷与苯扎氯铵的组合)；等渗剂(例如氯化钠)；稳定剂(例如EDTA或EDTA二钠)；防腐剂(例如苯扎氯铵)；以及任选的将pH调节至pH 3至6的pH调节剂。在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；一种或多种吸收促进剂(例如十二烷基麦芽糖苷；苯扎氯铵；或十二烷基麦芽糖苷与苯扎氯铵的组合)；等渗剂(例如氯化钠)；稳定剂(例如EDTA或EDTA二钠)；防腐剂(例如苯扎氯铵)；抗氧化剂；缓冲剂；以及任选的将pH调节至pH3至6的pH调节剂。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：肾上腺素；水；十二烷基麦芽糖苷或苯扎氯铵或十二烷基麦芽糖苷与苯扎氯铵的组合；氯化钠；EDTA或EDTA二钠；以及任选的将pH调节至pH 3至6的pH调节剂。
在某些实施方案中，本文描述了适合于鼻内施用的水性制剂，其包含：约0.5％(w/v)至约2.5％(w/v)肾上腺素；水；约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷或约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵或约0.05％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.005％(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；约0.2％(w/v)至约1.2％(w/v)氯化钠；约0.05％(w/v)至约2.0％(w/v)EDTA或EDTA二钠；以及任选的将pH调节至pH 3至6的pH调节剂。
在一些实施方案中，适合于鼻内施用的水性制剂的100μL样品包含少于约2.5mg的肾上腺素。在一些实施方案中，适合于鼻内施用的水性制剂的100μL样品包含约0.5mg至约2.5mg的肾上腺素。在一些实施方案中，适合于鼻内施用的水性制剂的100μL样品包含约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1.0mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg或约2.5mg的肾上腺素。
鼻腔药物递送装置和试剂盒
还提供了包含本文所述制剂的鼻腔药物递送装置。在某些实施方案中，该装置是预启动的。在某些实施方案中，该装置可以在使用之前启动。在某些实施方案中，该装置可以用一只手致动。
鼻腔递送被认为是一种用于无针全身药物递送的有吸引力、安全且易于给药的途径，特别是当期望快速吸收和起效时。此外，鼻腔递送可以帮助解决与生物利用度差、吸收缓慢、药物降解和胃肠道中的不良事件(AE)相关的问题，并避免肝脏中的首过代谢。
液体鼻腔制剂主要是水性溶液，但也可以递送悬浮液、乳液、脂质体和微球。其他液体制剂可包含脂质体、微球、混合的水-有机制剂、非水性制剂、干粉和滞留制剂(凝胶)。在传统的喷雾泵系统中，通常需要抗微生物保存剂来维持液体制剂中的微生物学稳定性。自引入以来，计量喷雾泵一直主导着鼻腔药物递送市场。这些泵通常每次喷雾递送100μL(25-250μL)，并且它们在体外测试中提供高再现性的发射剂量和羽流几何形状。
标准计量喷雾泵的实例包括Aptar Pharma,Inc.提供的那些，例如多剂量“经典技术平台”鼻腔喷雾装置，以及BD Medical-Pharmaceutical Systems提供的那些，例如AccusprayTM系统。这样的装置包含容纳多剂量的鼻腔喷雾制剂(例如，50、100、150、200、60或120个剂量)的储器，封盖(例如，螺旋式、卷边式或卡扣式)，以及每次致动递送45μL至1000μL中任意量(例如50、100、140、150或200μL)的流体以构成单剂量的致动器。致动器可被配置用于对剂量进行计数、递送凝胶制剂、以倒置配置递送等。
在传统的多次使用的喷雾泵系统中，通常需要抗微生物保存剂来维持液体制剂中的微生物学稳定性。然而，也可以使用不含防腐剂的系统，例如来自Aptar的高级无防腐剂(APF)系统，其是开口的，包含针对气流的过滤膜以防止污染，具有用于氧化制剂的无金属流动路径，并且可以以任何朝向使用。来自Aptar和其他公司的另外的鼻腔喷雾装置使用防止堵塞的分配器端头(可用于高粘度和高挥发性制剂)、在长时间不使用后不需要重新启动的致动器等进行优化。另外的鼻腔喷雾装置是推进剂驱动的。另外的鼻腔喷雾装置还包括干粉吸入器。
颗粒大小和羽流几何形状可在一定限度内变化，并取决于泵、制剂、致动器孔口和所施加的力的性质。鼻腔喷雾的液滴大小分布是关键参数，因为它显著影响药物在鼻腔中的体内沉积。液滴大小受装置和制剂的致动参数的影响。普遍的中值液滴大小应在约30μm至约100μm之间。如果液滴太大(>约120μm)，沉积主要发生在鼻子的前部，而如果液滴太小(<约10μm)，它们可能被吸入并到达肺部和口腔，由于安全原因应该避免这种情况。在苯扎氯铵和烷基麦芽糖苷作为表面活性剂的能力中，苯扎氯铵和烷基麦芽糖苷(例如，十四烷基麦芽糖苷(TDM)、十二烷基麦芽糖苷(DDM)等)可以影响来自所递送的鼻腔喷雾羽流的液滴的表面张力，从而产生具有窄液滴大小分布(DSD)的球形或基本上球形的颗粒，并且影响液体制剂的粘度。
喷雾后所递送的羽流的羽流几何形状、液滴大小和DSD可以在特定的实验和仪器条件下通过本领域已知的适当且经验证和/或校准的分析程序来测量。这些分析程序包括摄影术、激光衍射和撞击系统(级联撞击，NGI)。羽流几何形状、液滴大小和DSD可以影响药代动力学结果，例如Cmax、Tmax和剂量比例。
可以根据D10、D50、D90、跨度[(D90-D10)/D50]和小于10mm的液滴百分比的范围来控制液滴大小分布。在某些实施方案中，制剂将具有窄DSD。在某些实施方案中，制剂将具有30-70μm的D(v，50)和<100μm的D(v,90)。
在某些实施方案中，小于10μm的液滴百分比将小于10％。在某些实施方案中，小于10μm的液滴百分比将小于5％。在某些实施方案中，小于10μm的液滴百分比将小于2％。在某些实施方案中，小于10μm的液滴百分比将小于1％。
在某些实施方案中，当通过致动从装置分配时，制剂将产生均匀的圆形羽流，其椭圆度比接近1。椭圆度比计算为以正交于喷雾流方向的方式(例如，从“顶部”)取得的喷雾模式的最大直径(Dmax)与最小直径(Dmin)的商。在某些实施方案中，椭圆度比小于±2.0。在某些实施方案中，椭圆度比小于±1.5。在某些实施方案中，椭圆度比小于±1.3。在某些实施方案中，椭圆度比小于±1.2。在某些实施方案中，椭圆度比小于±1.1。
已经描述了用于不同类型的鼻腔气溶胶装置的颗粒产生的细节和机械原理。参见，Vidgren和Kublik,Adv.Drug Deliv.Rev.29:157-77,1998。传统的喷雾泵用空气置换发射的液体，并且因此需要防腐剂来防止污染。然而，在研究表明防腐剂可能产生负面影响的驱动下，泵制造商开发了避免需要保存期的不同喷雾系统。这些系统使用可坍缩袋、可移动活塞或压缩气体来补偿发射的液体体积(在万维网上的aptar.com和万维网上的rexam.com)。通过可坍缩袋和可移动活塞补偿发射的液体体积的解决方案提供了额外的优点，即它们可以倒置发射，而没有将空气吸入汲取管并影响随后喷射的风险。这可能对一些患者卧床不起以及建议头低位应用的情况下的产品有用。用于避免防腐剂的另一种方法是置换所发射的液体的空气通过无菌空气过滤器过滤。此外，一些系统在端头处具有球阀以防止污染涂药器端头内的液体。最近，泵被设计具有侧面致动。泵被设计具有较短的端头，以避免接触敏感的粘膜表面。减少对启动和重新启动的需要的新设计，并入压力点特征以提高剂量重现性的泵，以及用于增强剂量控制和安全性的剂量计数器和锁定机制是可用的(在万维网上的rexam.com和在万维网上的aptar.com)。
简单的单剂量、双剂量和多次使用的传统定量喷雾泵需要启动和一定程度的过量填充以保持标签剂量数的剂量一致性。它们非常适合于在很长的时期内每日施用的药物，但由于启动程序和有限的剂量控制，除非选择专业的装置，否则它们不太适合于具有较窄的使用该装置的治疗时间窗口的药物，特别是如果药物不经常使用。对于昂贵的药物和旨在单次施用或零星使用的药物以及在剂量和制剂的严格控制至关重要的情况下，优选单剂量喷雾(UDS)或双剂量喷雾(BDS)装置(在万维网上的aptar.com)。LMA(LMA，Salt LakeCity，UT，美国；在万维网上的lmana.com)提供单剂量喷雾装置(MADTM)的简单变体。带有喷嘴的鼻口(nosepiece)装配到标准注射器。首先将待递送的液体药物吸入注射器中，然后将喷嘴装配到注射器。该装置已用于学术研究以例如在患有慢性鼻窦炎的患者中递送局部类固醇和疫苗研究。基于相同原理的用于一个或两个剂量的预填充装置(AccusprayTM，BectonDickinson Technologies，Research Triangle Park，NC，USA；在万维网上的bdpharma.com)用于递送流感疫苗FluMistTM(在万维网上的flumist.com)，在美国市场上已经批准用于成人和儿童。十年前，一家瑞士公司推出了用于两个剂量的类似装置，用于递送另一种流感疫苗。
预启动的单剂量和双剂量装置也是可用的，并且由储器、活塞和涡流室组成(参见例如，来自Aptar(原名Pfeiffer)的UDS UnitDoseTM和BDS BiDoseTM装置)。当液体通过涡流室挤出时形成喷雾。这些装置被握在第二指与第三指之间，拇指放在致动器上。在一些装置中并入的压力点机制确保致动力和所发射的羽流特性的再现性。目前，已上市的鼻腔偏头痛药物，如(在万维网上的gsk.com)和(在万维网上的az.com；Pfeiffer/Aptar单剂量装置)，已上市的流感疫苗Flu-Mist(在万维网上的flumist.com；Becton Dickinson单剂量喷雾装置)，以及用于阿片样物质过量救援的纳洛酮鼻内制剂Narcan(在万维网上的narcan.com；Adapt Pharma)，使用这种类型的装置进行递送。
在某些实施方案中，每次致动递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在某些实施方案中，每次致动递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
历史上，鼻内施用大体积的药物，例如从适配粘膜喷雾器装置(MAD)的注射器施用，由于一些制剂倾向于滴出鼻孔或滴下鼻咽而遇到困难。因此，在某些实施方案中，在将所述药物制剂鼻腔递送至所述患者时，少于约20％的所述药物制剂经由引流到鼻咽或外部而离开鼻腔。在某些实施方案中，在将所述药物制剂鼻腔递送至所述患者时，少于约10％的所述药物制剂经由引流到鼻咽或外部而离开鼻腔。在某些实施方案中，在将所述药物制剂鼻腔递送至所述患者时，少于约5％的所述药物制剂经由引流到鼻咽或外部而离开鼻腔。
当前用于吸入喷雾药物产品的容器封闭系统设计包括使用机械或动力辅助和/或来自患者吸气的能量来产生喷雾羽流的预计量和装置计量的表现形式。预计量的表现形式包含在一些类型的单元(例如，单个或多个泡罩或其他腔)中的预先测量的剂量或剂量部分，该单元随后在制造期间插入装置中或在使用前由患者插入装置中。典型的装置计量单元具有容纳足以用于多个剂量的制剂的储器，当由患者激活时，该剂量由装置本身作为计量喷雾递送。
采用无菌技术，在预启动装置中可以不需要使用防腐剂，但是需要过量填充，从而导致类似于定量多剂量喷雾的废弃部分。为了发射100μL，在用于鼻内偏头痛药物ImitrexTM(舒马普坦)和ZomigTM(佐米曲普坦)的装置(Pfeiffer/Aptar单剂量装置)中填充125μL的体积，并且该体积是双剂量设计的体积的大约一半。可以使用无菌处理或最终灭菌来生产无菌药物产品。最终灭菌通常涉及在高质量环境条件下填充和密封产品容器。在这类环境中填充和密封产品，以使过程中产品的微生物和微粒含量最小化，并帮助确保随后的灭菌过程成功进行。在大多数情况下，产品、容器和封盖具有低生物负载，但它们不是无菌的。随后，使在其最终容器中的产品经受灭菌过程，例如高温、照射或化学(气体)灭菌过程。在无菌过程中，药物产品、容器和封盖首先分别经受适当的灭菌方法，然后放在一起。由于无法对处于其最终容器中的产品进行灭菌的过程，因此在高效优质的环境中填充和密封容器至关重要。与最终灭菌相比，无菌处理涉及更多的变量。在无菌装配成最终产品之前，最终产品的各个部分通常可经受各种灭菌过程。例如，玻璃容器经受干热；橡胶封盖经受湿热；而液体剂型经受过滤。这些制造过程中的每一个都需要验证和控制。
本文所述的装置可以采用任何药物制剂，并且可用于本文公开的方法。
因此，本文提供了适合于向患者鼻腔递送药物制剂的装置，其包含具有治疗有效量的肾上腺素的储器。
在某些实施方案中，肾上腺素是药物制剂中唯一的药学活性化合物。
在某些实施方案中，储器中的药物制剂的体积不大于约140μL。
在某些实施方案中，储器中的药物制剂的体积大于约125μL且小于140μL。
在某些实施方案中，储器中的约100μL药物制剂在一次致动中递送至患者。
在一些实施方案中，储器中的约100μL药物制剂在一次致动中递送至患者，并且包含少于约2.5mg的肾上腺素。在一些实施方案中，储器中的约100μL药物制剂在一次致动中递送至患者，并且包含约0.5mg至约2.5mg的肾上腺素。在一些实施方案中，储器中的约100μL药物制剂在一次致动中递送至患者，并且包含约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1.0mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2.0mg、约2.1mg、约2.2mg、约2.3mg、约2.4mg或约2.5mg的肾上腺素。
在某些实施方案中，药物制剂进一步包含一种或多种选自水、EDTA和氯化钠的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂进一步包含苯扎氯铵。
在一些实施方案中，储器中的约100μL水性药物制剂在一次致动中递送至患者，并且包含肾上腺素、十二糖基麦芽糖苷或苯扎氯铵或十二糖基麦芽糖苷与苯扎氯铵的组合、EDTA以及NaCl。
在某些实施方案中，药物制剂基本上不含抗微生物保存剂。
在某些实施方案中，药物制剂进一步包含充当防腐剂、吸收促进剂和/或阳离子表面活性剂的化合物；等渗剂；稳定剂；以及足以达到约3.5至约6.0的pH的量的酸或碱。使用吸收促进剂如烷基糖、环糊精和壳聚糖可以增加肾上腺素被吸收的速率。通常，与肌内制剂和不含吸收促进剂的鼻内制剂相比，吸收促进剂提供改善的药代动力学结果，例如增加的Cmax、降低的Tmax以及剂量比例。不受任何理论束缚，这样的吸收促进剂通常通过影响鼻腔吸收的两个主要机制来起作用：经由细胞间的紧密连接的打开进行细胞旁转运，以及经由囊泡载体通过细胞进行跨细胞转运或转胞吞作用。
一些吸收促进赋形剂可以改变细胞旁和/或跨细胞途径，其他吸收促进赋形剂可以延长在鼻腔中的滞留期或防止代谢变化。在没有吸收促进剂的情况下，鼻腔吸收的分子量限制为约1kDa，而与吸收促进剂一起施用药物可以实现吸收1-30kDa的分子。然而，鼻内施用大多数吸收促进剂可以导致鼻粘膜损伤。Maggio,J.Excipients and Food Chem.5(2):100-12,2014。吸收促进剂的实例包括抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、十六烷基氯化吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰肉碱、EDTA、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、糖原质、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、月桂基硫酸盐、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407、泊洛沙姆F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂醚、聚山梨酯80、丙二醇、皂树皂苷、水杨酸、β-谷甾醇-β-D-葡糖苷、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢梭链孢酸，以及烷基糖，如十二烷基麦芽糖苷、十四烷基麦芽糖苷和蔗糖十二烷酸酯。
肾上腺素可任选地以药学上可接受的盐的形式存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、帕莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。在备选方案中，可以将游离碱溶解在含有适当的酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂或以其他方式分离盐和溶剂来分离盐。盐可以使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
在某些实施方案中，使用无菌填充为该装置填充药物制剂。
在某些实施方案中，药物制剂在约25℃和约60％相对湿度下化学储存稳定约12个月，并在约40℃和约75％相对湿度下化学储存稳定约6个月。
在一些实施方案中，鼻内肾上腺素作为水性溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液、非水性乳液、具有卤代烃推进剂的溶液或作为干粉递送。在一些实施方案中，水性制剂喷雾到鼻孔中。在一些实施方案中，水性制剂通过采用液压雾化或超声雾化的液体雾化器进行气溶胶化。基于推进剂的系统可以使用合适的加压定量吸入器(pMDI)。干粉可以使用干粉吸入器装置(DPI)，其能够有效地分散药用物质。
通常使用的推进剂包括氯氟碳化合物、氢氯氟碳化合物、氢氟碳化合物、烃和压缩气体。
在一些实施方案中，鼻内肾上腺素作为由鼻腔加压定量吸入器(pMDI)产生的鼻腔气溶胶递送。在一些实施方案中，pMDI是用于鼻腔使用的基于氢氟烷烃(HFA)的pMDI。像喷雾泵一样，鼻腔pMDI会在鼻前庭的前非纤毛上皮和狭窄鼻瓣的前部产生局部沉积，但是由于pMDI递送的喷雾快速蒸发，明显的“滴出”可能不再是问题。
在一些实施方案中，肾上腺素用雾化器递送。雾化器使用压缩气体(空气、氧气和氮气)或超声波或机械动力将医学溶液和悬浮液分解成可直接吸入鼻子的小气溶胶液滴。较小的颗粒和低速的雾化气溶胶增加了对中鼻道和上鼻道以及鼻旁窦中的目标部位的渗透。
在一些实施方案中，肾上腺素通过经由多孔振动膜产生的脉动气溶胶递送。在一些实施方案中，脉动膜雾化器是VibrENT(PARI Pharma GmbH)。在一些实施方案中，肾上腺素与呼吸技术结合通过脉动气溶胶递送。
在一些实施方案中，肾上腺素用Bi-DirectionalTM递送技术(例如Bi-DirectionalTM喷气递送系统(EDS)；OptiNose)递送。
在一些实施方案中，肾上腺素用喷雾器递送。在一些实施方案中，喷雾器是用于鼻腔药物递送的手持式电池驱动喷雾器。在一些实施方案中，喷雾器通过在液滴离开装置时在液滴上产生旋涡流来雾化液体。这样的装置包括ViaNaseTM喷雾器(由Kurve TechnologyInc.，Lynnwood，WA，USA提供)。在一些实施方案中，喷雾器是由高压氮气驱动的鼻腔喷雾器。
在一些实施方案中，鼻内肾上腺素用鼻腔粉末装置递送。在一些实施方案中，鼻腔粉末装置装置是鼻腔粉末吸入器、鼻腔粉末喷发器或鼻腔粉末吹入器。粉末喷发器通常具有可压缩的隔室以提供压力，该压力在释放时产生与液体喷雾非常相似的粉末颗粒羽流。呼吸致动的吸入器需要使用者使用他或她自己的呼吸从泡罩或胶囊将粉末吸入鼻孔。鼻腔吹入器装置由流体连接的吹口和鼻口组成。当受试者呼气到吹口中以关闭软腭时发生递送，并且气流携带粉末颗粒通过装置鼻口进入鼻子。
在一些实施方案中，鼻腔粉末吸入器是基于泡罩的粉末吸入器。通常，在使用之前刺穿泡罩并将装置鼻口放入一个鼻孔中。受试者用手指封闭另一个鼻孔并将粉末吸入鼻子。代表性的设计包括BiDoseTM/ProhalerTM和Twin-lizerTM。
代表性的鼻腔粉末喷发器包括但不限于UnidoseDPTM、Fit-lizerTM、MonopowderTM、SoluVentTM)。
在一些实施方案中，鼻腔粉末喷发器是基于胶囊的单剂量粉末装置。在一个这样的实施方案中，基于胶囊的单剂量粉末装置由腔组成，该腔在胶囊插入时切断胶囊的顶部和底部。用手压缩塑料腔，压缩的空气在致动期间穿过单向阀和胶囊，并发射粉末。
在一些实施方案中，鼻腔粉末喷发器由充满空气的隔室组成，该隔室被压缩直到针使膜破裂以释放压力，该压力发射粉末羽流。
在一些实施方案中，鼻腔粉末喷发器由柱塞组成，该柱塞在被按压时产生正压力，该正压力使膜破裂以排出粉末。
在一些实施方案中，鼻腔粉末吹入器需要受试者向管的一端吹气，同时另一端插入鼻孔的前庭。
在一些实施方案中，鼻内肾上腺素用呼吸动力的Bi-DirectionalTM递送装置递送。呼吸动力的Bi-DirectionalTM鼻腔递送装置利用呼气将药物递送到鼻子中。呼吸动力Bi-DirectionalTM装置由吹口和密封鼻口组成，该密封鼻口具有优化的截锥形形状和舒适的表面，该表面机械地扩张鼻瓣的第一部分。使用者将密封鼻口滑入一个鼻孔，直到它与鼻孔开口的柔性软组织形成密封，此时，它机械地扩张鼻三角瓣的窄缝形部分。然后使用者通过附接的吹口呼气。当对抗装置阻力呼气进入吹口时，软腭(或软腭(velum))由于正的口咽压力自动升高，从而将鼻腔与呼吸系统的其余部分隔离。由于密封鼻口，从口腔通过装置传递到鼻子的动压进一步扩张裂隙状鼻道。这种“呼吸动力”机制使得能够将液体或粉末颗粒释放到气流中，该气流进入一个鼻孔、完全绕过鼻中隔，并通过对侧鼻孔离开。在采用该方法的装置中药物释放的致动使用手动触发机制或由流动和/或压力自动触发的机制。
单剂量装置
在某些实施方案中，装置是单剂量装置，其中药物制剂存在于一个储器中，并且其中治疗有效量的肾上腺素基本上通过所述装置的一次致动来递送。
本文还提供了单次使用的、预启动的装置，其适合于通过向患者的一个鼻孔中的装置的一次致动将药物制剂鼻腔递送至患者，所述装置具有包含约100μL的如本文所公开的药物制剂的单个储器。
在某些实施方案中，装置可用一只手致动。
在某些实施方案中，递送时间少于约30秒。在某些实施方案中，递送时间少于约25秒。在某些实施方案中，递送时间少于约20秒。在某些实施方案中，递送时间少于约15秒。
在某些实施方案中，每次致动递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在某些实施方案中，每次致动递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
在某些实施方案中，在将制剂鼻腔递送至患者时，少于约20％、少于约15％、少于约10％或少于约5％的制剂经由引流到鼻咽或外部而离开鼻腔，如上文所提供的。
在某些实施方案中，所述制剂在约25℃和约60％相对湿度下化学储存稳定约12个月，并且/或者在约40℃和约75％相对湿度下化学储存稳定约6个月。
双剂量装置
在某些实施方案中，所述装置是双剂量装置，其中所述制剂的第一体积存在于第一储器中，并且所述制剂的第二体积存在于第二储器中，并且其中所述治疗有效量基本上通过向所述患者的第一鼻孔的所述装置的第一次致动以及向所述患者的第二鼻孔的所述装置的第二次致动来进行递送。
在某些实施方案中，所述第一体积和所述第二体积总计不大于约380μL。
在某些实施方案中，通过所述第一次致动递送约100μL的所述第一体积的所述制剂。
在某些实施方案中，通过所述第二次致动递送约100μL的所述第二体积的所述制剂。
在某些实施方案中，所述双剂量装置可用一只手致动。
在某些实施方案中，递送时间少于约30秒。在某些实施方案中，递送时间少于约25秒。在某些实施方案中，递送时间少于约20秒。在某些实施方案中，递送时间少于约15秒。
在某些实施方案中，每次致动递送的剂量的90％置信区间是±约2％。在某些实施方案中，每次致动递送的剂量的95％置信区间是±约2.5％。
在某些实施方案中，在将制剂鼻腔递送至患者时，少于约20％、少于约15％、少于约10％或少于约5％的制剂经由引流到鼻咽或外部而离开鼻腔。
还提供了这样的实施方案，其中上述任何实施方案可以与这些实施方案中的任何一个或多个组合，只要该组合不是互斥的。
适应症
还提供了用于治疗由肾上腺素能受体介导的病况和/或其一种或多种症状的制剂和装置，以及治疗这样的病况的方法，所述方法包括施用制剂和使用本文公开的装置。
在某些实施方案中，所述病况是(1)治疗急性超敏反应，例如1型超敏反应(例如对食物、药物、动物血清、昆虫叮咬以及其他变应原(见下文)的类过敏反应(全身变态反应))，(2)治疗急性哮喘发作，以缓解不受吸入或皮下施用其他药物溶液控制的支气管痉挛，(3)治疗和预防心脏停搏，和/或伴有晕厥性癫痫发作的短暂性房室(A-V)心传导阻滞(Stokes-Adams综合征)的发作，(4)提高患有与败血性休克相关的低血压的成年患者的平均动脉血压，(5)在眼内手术期间诱导和维持瞳孔散大。
在某些实施方案中，1型超敏反应(全身变态反应)选自变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎(花粉症)、过敏反应、血管性水肿、荨麻疹(荨麻疹(hives))、嗜曙红细胞增多、抗生素变态反应(例如对青霉素或头孢菌素的变态反应)和食物变态反应(例如对花生或贝类的变态反应)。
在某些实施方案中，1型超敏反应(全身变态反应)是过敏反应。
过敏反应的症状包括荨麻疹、全身瘙痒、鼻塞、哮鸣、呼吸困难、咳嗽、发绀、头昏目眩、眩晕、意识错乱、言语不清、数脉、心悸、恶心和呕吐、腹痛或痉挛、皮肤发红或发炎、鼻扇和肋间凹陷。
在某些实施方案中，1型超敏反应(全身变态反应)的症状选自患病组织的普遍荨麻疹(荨麻疹)、瘙痒(痒症)、潮红、肿胀(血管性水肿)，皮肤烧灼感(常见于患有血管性水肿者)，舌头或咽喉肿胀，呼吸道症状如呼吸短促、哮鸣或喘鸣气短，冠状动脉痉挛，心肌梗死，心律失常或心脏停搏(患有潜在冠心病者的心脏影响风险更大)，心动过速，心动过缓以及Bezold–Jarisch反射。
在某些实施方案中，1型超敏反应(全身变态反应)是由针剌昆虫(例如，膜翅目昆虫，包括蜜蜂、黄蜂、大黄蜂、小黄蜂和火蚁)、口咬昆虫(例如，锥蝽、蚊子)、变应原免疫疗法、食品、药物、诊断测试物质(例如放射性造影介质)和其他变应原，以及特发性过敏反应或运动诱发的过敏反应引起。
在某些实施方案中，心脏停搏是院外心脏停搏。
还提供了这样的实施方案，其中上述任何实施方案可以与这些实施方案中的任何一个或多个组合，只要该组合不是互斥的。
实施例
提供以下实施例仅为了说明性目的，而不限制本文提供的权利要求的范围。
实施例1：供临床使用的肾上腺素制剂
描述了制备供临床使用的制剂的代表性程序。制剂赋形剂溶液(FES)可以提前(最多7天)制备并在室温下储存。肾上腺素储备溶液(ESS)应在给药的72小时内新鲜制备，避免光线和过度氧化，并在2-8℃下储存至使用前2小时。等体积的经无菌过滤的FES和ESS的混合将得到肾上腺素、十二烷基麦芽糖苷(DDM)、EDTA、苯扎氯铵(BZK)在盐水中的溶液，用于下面的临床方案。
通过以下步骤制备200mL批次的制剂赋形剂溶液(FES)：称取0.80g(0.75-0.85g)的EDTA到200mL容量瓶中，并溶于约150mL的无菌盐水中；称取1.00g(0.95-1.05g)的DDM，定量转移至EDTA溶液中，并混合至溶解(溶液应该澄清无色)；必要时，使用温和加热(40-60℃)的辅助溶液，然后一旦溶解即冷却至室温；添加所需量的BZK溶液(或添加固体形式的BZK)并添加到混合中的/EDTA混合物中；添加适量的1N HCl以达到pH 4(例如约20mL)，并用无菌盐水稀释QS至体积，并搅拌直至混合物均匀。可以测量和记录FES溶液的pH。
肾上腺素储备溶液(ESS)10mg/mL应该是新鲜制备的，避光(例如用箔，使用棕色灯等)，并在给药的72小时内使用。为配制100mL批次的最终10mg/mL产品：确保在添加FES溶液之前将100mL容量瓶包裹在箔中；向两个箔包裹的100mL烧瓶(50mL/烧瓶)中的每一个添加50mL的FES溶液；称取1.0g(0.95-1.05g)的肾上腺素(E4250Sigma Aldrich)并添加到两个100mL烧瓶的每一个中；各自混合直至均匀；测量每个烧瓶的pH并记录。
最终给药制剂(FDF)通过用适量ESS填充适当的喷发器来制备，该喷涂器每次喷射能够递送100μL(例如，Aptar多剂量喷雾装置填充约5.0mL，或单剂量喷雾装置填充约125μL)。
临床使用的代表性肾上腺素制剂在表2、表3和表4中提供。
表2.供临床使用的代表性肾上腺素制剂
表3.供临床使用的代表性肾上腺素制剂
表4.供临床使用的代表性肾上腺素制剂
实施例2：临床方案
以下临床方案在健康人志愿者中进行或可以在健康人志愿者中进行，以评估鼻内肾上腺素的安全性、最佳剂量和药代动力学。
实施例2A：第一项临床研究
目的。本研究的主要目的是评估鼻内施用和肌内施用后肾上腺素的相对生物利用度，该肌内肾上腺素通过自动注射器递送至禁食条件下的健康志愿者。次要目的是评估健康志愿者中鼻内(IN)肾上腺素的安全性和耐受性。
研究设计。进行了一项1期、开放标签、随机化、单剂量、两种处理的交叉研究，其由筛选期、基线期和开放标签处理期组成。在筛选期，受试者在进入研究的开放标签处理阶段之前的21天内经历筛选。在基线期，在给药的24小时内，进行初步评估；在一些情况下，如果所有评估都在给药的24小时内完成，则筛选和基线访视可以合并。
在开放标签处理期，十二(12)名符合资格的受试者在过夜禁食后随机接受单次0.3mg剂量的鼻内肾上腺素和通过自动注射器递送的肌内肾上腺素。在给药后收集血液样品持续360分钟。处理间隔最少24小时的清除期。在每个研究日进行安全性评估，并在第1天出院评估后释放受试者。在施用最后一个剂量的研究药物后，跟踪受试者6小时。
对来自完成研究的两个时期的所有受试者的血浆样品进行分析。在给药之前(0，给药前)和给药之后2、4、6、8、10、12.5、15、20、25、45、60、90、120、150、180、240和360分钟收集血液样品，用于测量肾上腺素、去甲肾上腺素和二羟基苯乙二醇(DHPG)(代谢物)的血浆浓度。实际采血时间可以如下变化：1)对于2至20分钟样品，±1分钟，2)对于25至90分钟样品，±2分钟，以及3)对于120至360分钟样品，±5分钟。记录实际采样时间。
研究药物和施用。每100μL IN剂量的鼻内肾上腺素制剂除0.3mg肾上腺素外，还含有在10mM pH 4.0乙酸盐缓冲液中的0.25％(w/v)十二烷基麦芽糖苷(0.25mg)、0.04％(w/v)苯扎氯铵(BZK)(0.04mg)、乙二胺四乙酸(EDTA)。通过自动注射器递送的肌内肾上腺素通过肌内注射递送0.3mg肾上腺素。
在施用IN或IM肾上腺素之前，受试者禁食。经由Aptar Pharma销售的可商购的多剂量鼻腔喷雾装置将各100μL的喷雾剂施用于左鼻孔。在向受试者给药之前30分钟内在罩或启动盒中进行装置的启动(激活5次)。
参与者。该研究包括年龄在18至55岁之间(包括端点)的健康男性成年志愿者(最多12名)，他们给出了书面知情同意书。其他纳入标准包括：体重超过50公斤；质量指数为18至28kg/(身高m)2(BMI)，包括端点；没有高血压和心血管疾病的病史；筛查和基线时血压和心率在正常范围内；在筛查期间的病史、体格检查、心电图(QTcF<450毫秒)或临床实验室结果中没有临床上显著的异常发现；并且同意在研究结束前限制在家，并愿意遵守所有必要的研究程序。
排除标准包括：临床上显著的胃肠、肾脏、肝脏、神经、血液、内分泌、肿瘤、呼吸、免疫、精神或心血管疾病的病史，严重的季节性或非季节性变态反应，鼻息肉，无鼻穿孔，或任何可能干扰鼻腔喷雾施用的鼻道异常，或主研究者认为会危害受试者安全或影响研究结果有效性的任何其他状况；在筛选前6个月内吸烟；研究筛选前30天内有严重创伤、大手术或开放性活组织检查；对肾上腺素或任何可比或类似产品有变态反应或不良反应的病史；在研究前的四(4)周期间饮食异常(如严重限制特定基本食物群[例如，生酮饮食]，限制卡路里[例如，禁食]，和/或需要使用每日补充剂代替通常在进餐时间食用的食物)；在研究药物的第一剂量的30天内捐献血液或血浆；在研究药物的第一剂量之前30天内参加临床试验(可接受非介入试验)；静脉通路不足或困难，可能损害PK样品的质量或时间选择；HIV、乙型肝炎表面抗原(HbSAg)或丙型肝炎的血液筛查呈阳性，或酒精(可在基线时使用唾液测试)、药物滥用或可替宁的尿液筛查呈阳性。
此外，在研究期间，不允许受试者：在研究前七(7)天服用OTC产品，包括维生素和补充剂；在研究药物的第一剂量之前14天内或研究期间使用任何处方药(除非主研究者和医学监查员批准)；在研究药物的第一剂量之前14天内或研究期间使用口服和/或鼻用减充血剂；在研究药物的第一剂量之前六(6)个月以及在研究期间吸食或使用烟草产品；或在研究的限制期从事剧烈运动。
安全性。收集并评审不良事件以评估鼻内(IN)肾上腺素的安全性和耐受性。其他安全措施包括生命体征测量。每次施用研究药物后，使用6点式(0→5)评分来评估鼻刺激的客观评价。评分由受过训练的观察者根据对给药前(基线)以及在给药后30分钟(±5分钟)和1小时(±10分钟)、2小时(±15分钟)、4小时(±30分钟)和6小时(±30分钟)的鼻粘膜评估来进行。通过评估粘膜炎症和出血的程度来评估刺激。要求受试者报告实际评估时间点之间的任何出血或炎症事件。
使用由10cm(100mm)水平直线组成的无约束视觉模拟量表(VAS)来评估每次施用鼻内(IN)肾上腺素药物产品后的急性疼痛。量表的末端被定义为痛感的极限：0＝无疼痛，10＝极度疼痛。在紧接着给药前(基线)以及在给药后15分钟(±2分钟)和30分钟(±5分钟)及1小时(±10分钟)要求受试者在量表上标记出最能描述其疼痛和不适感的强度的点。测量每个时间点的标记位置并记录为报告的分数。
药代动力学分析。将使用非房室分析计算肾上腺素、去甲肾上腺素和DHPG的药代动力学参数，计算了以下各项：最大血浆浓度(Cmax)，达到Cmax的时间(tmax)，到浓度等于或大于定量下限的最终时间的曲线下面积[AUC(0-t)]和到无穷的曲线下面积[AUC(inf)]，消除速率常数(λz)和半衰期(t1/2)，以及仅针对肾上腺素的未校正生物利用度(F)的清除率(CL/F)和分布容积(Vz/F)。
使用WinNonlin 7.0版进行非GCP药代动力学分析。生物分析定量的下限为20pg/mL。指定为BLQ的血浆浓度的值为20pg/mL。使用数据的自然对数，采用方差分析(ANOVA)模型将肾上腺素、去甲肾上腺素和DHPG的药代动力学参数Cmax、AUC(0-t)和AUC(inf)在各个处理之间进行比较，其中处理、时期、序列和序列内的受试者作为分类变量。基线校正的Cmax由未校正的Cmax–给药前浓度计算。基线校正的AUC0-t由未校正的AUC0-t–给药前浓度x t最后计算。使用对数转换的数据和两个单侧t-检验程序，对三个参数的几何平均数比率(鼻内肾上腺素/肌内肾上腺素)构建置信区间(90％)。点估计和置信限将被取幂回到原始量度。根据三个参数的几何平均数比率和90％置信区间来评估鼻内(IN)肾上腺素与肌内肾上腺素之间的可比性。
结果。在整个研究中，来自IN施用的肾上腺素的平均血浆浓度保持显著低于来自通过自动注射器递送的肌内肾上腺素的肾上腺素的平均血浆浓度，如图3中所示。与通过自动注射器递送的肌内肾上腺素相比，使用上述鼻内肾上腺素制剂鼻内施用肾上腺素导致母体化合物肾上腺素的暴露(Cmax和AUC0-t)显著降低，如以下表5所示。没有报告相关的不良事件。pH值在3至4之间。
表5.肾上腺素的肌内和鼻内施用。
实施例2B：第二项临床研究
目的。本研究的主要目的是在禁食条件下的健康志愿者中确定鼻内肾上腺素(IN-Epi)的制剂在用于针对鼻内施用和通过注射的肌内施用后的肾上腺素相对生物利用度的研究中的最佳剂量，以及在该研究中评估该相对生物利用度。次要目的是评估健康志愿者中鼻内肾上腺素的制剂的安全性和耐受性。
研究设计。进行了一项1期、12名受试者、开放标签、剂量递增、随机化、单剂量、两种处理、两期的交叉研究。
在三名受试者中进行剂量递增以确定肾上腺素的最佳剂量。在筛选期，受试者在进入研究之前的28天内经历筛选。随后登记三(3)名受试者并在过夜禁食后通过IN施用使其接受0.5mg、1.0mg和2.0mg肾上腺素的IN-Epi剂量(在pH 5.5至6.0下配制)。在给药后收集血液样品持续360分钟。处理间隔最少24小时的清除期。
此后，在开放标签、随机化、单剂量、两种处理、两期的交叉研究中，评估了十二名受试者中鼻内制剂与肌内注射的相对生物利用度，该研究由筛选期、基线期和开放标签处理期组成。在筛选期，受试者在进入研究之前的28天内经历筛选。在开放标签处理期，十二(12)名符合资格的受试者在过夜禁食后随机接受1.0mg的IN-Epi或通过IM施用的0.3mg剂量的肾上腺素注射，以接受单剂量。在给药后收集血液样品持续360分钟。处理间隔最少24小时的清除期。
在每个研究日进行安全性评估，并且可以在出院评估后释放受试者。在施用最后一个剂量的研究药物后，跟踪受试者6小时。
研究部分地如上文所公开地进行。对于研究的所有部分，以下程序如下文进行。
研究药物和施用。每100μL IN剂量的肾上腺素制剂除0.5mg、1.0mg或2.0mg(5mg/mL、10mg/mL或20mg/mL)的IN-Epi外，还含有在0.9％(w/v)盐水中的0.25％(w/v)十二烷基麦芽糖苷(0.25mg)、0.04％(w/v)苯扎氯铵(BZK)(0.04mg)和乙二胺四乙酸(EDTA)，pH为4.5(3.5至5.0)。可商购的通过肌内注射递送0.3mg肾上腺素。
在施用IN或IM肾上腺素之前，受试者禁食。经由Aptar Pharma销售的可商购的多剂量鼻腔喷雾装置将各100μL的喷雾剂施用于左鼻孔。在向受试者给药之前30分钟内在罩或启动盒中进行装置的启动(激活5次)。
参与者。总计十五(15)名男性在该研究中登记。对来自完成研究的所有受试者的血浆样品进行分析。在给药之前(0，给药前)和给药之后2、4、6、8、10、12.5、15、20、25、45、60、90、120、150、180、240和360分钟收集血液样品，用于测量肾上腺素的血浆浓度。实际采血时间可以如下变化：1)对于2至20分钟样品，±1分钟，2)对于25至90分钟样品，±2分钟，以及3)对于120至360分钟样品，±5分钟。
纳入标准。参与者：为男性，年龄在18至30岁之间，包括端点；给出书面知情同意书；体重超过50公斤；质量指数为18至28kg/m2，包括端点；过去10年内没有高血压和心血管疾病的家族史/病史；筛查时血压在正常范围内(即<140/90mmHg)；在筛查期间的病史、体格检查、心电图(QTcF<450毫秒)或临床实验室结果中没有临床上显著的异常发现；并且同意在适当的研究时间期间限制在家，并愿意遵守所有必要的研究程序。
排除标准。排除标准包括临床上显著的胃肠、肾脏、肝脏、神经、血液、内分泌、肿瘤、肺部、免疫、精神或心血管疾病的病史，严重的季节性或非季节性变态反应，鼻息肉，或任何可能干扰鼻腔喷雾施用的鼻道异常，或主研究者认为会危害受试者安全或影响研究结果有效性的任何其他状况；在筛选前6个月内吸烟；研究筛选前30天内有严重创伤、大手术或开放性活组织检查；对肾上腺素或任何可比或类似产品有变态反应或不良反应的病史；在研究前的四(4)周期间饮食异常(如严重限制特定基本食物群[例如，生酮饮食]，限制卡路里[例如，禁食]，和/或需要使用每日补充剂代替通常在进餐时间食用的食物)；在研究药物的第一剂量的30天内捐献血液或血浆；在研究药物的第一剂量之前30天内参加临床试验；静脉通路不足或困难，可能损害PK样品的质量或时间选择；HIV、乙型肝炎表面抗原(HbSAg)或丙型肝炎的血液筛查呈阳性，或酒精、药物滥用或可替宁的尿液筛查呈阳性。
此外，在研究期间，不允许受试者：在研究前七(7)天服用OTC产品，包括维生素和补充剂；在研究药物的第一剂量之前14天内或研究期间使用任何处方药(除非主研究者和医学监查员批准)；在研究药物的第一剂量之前14天内或研究期间使用口服和/或鼻用减充血剂；在研究药物的第一剂量之前六(6)个月以及在研究期间吸食或使用烟草制品；或在研究的限制期从事剧烈运动。
安全性。收集不良事件并评审或将会对其评审，以评估IN-Epi的安全性和耐受性。其他安全措施将包括生命体征测量。
每次施用研究药物后，使用6点式(0→5)评分来评估鼻刺激的客观评价。评分由受过医学训练的观察者根据给药前(基线)以及在给药后30分钟(±5分钟)和1小时(±10分钟)、2小时(±15分钟)、4小时(±30分钟)和6小时(±30分钟)的鼻粘膜评估来进行。通过评估粘膜炎症和出血的程度来评估刺激。还要求受试者报告实际评估时间点之间的任何出血或炎症事件。
使用由10cm(100mm)水平直线组成的无约束视觉模拟量表(VAS)来评估每次施用IN-Epi药物产品后的急性疼痛。量表的末端被定义为痛感的极限：0＝无疼痛，10＝极度疼痛。在紧接着给药前(基线)以及在给药后15分钟(±2分钟)和30分钟(±5分钟)和1小时(±10分钟)要求受试者在量表上标记出最能描述其疼痛和不适感的强度的点。测量每个时间点的标记位置并记录为报告的分数。
药代动力学分析。使用非房室模型分析计算肾上腺素的药代动力学参数：最大血浆浓度(Cmax)，达到Cmax的时间(tmax)，到浓度等于或大于定量下限的最终时间的曲线下面积[AUC(0-t)]和到无穷大的曲线下面积[AUC(inf)]，消除速率常数(λz)和半衰期(t1/2)，以及仅针对肾上腺素的未校正生物利用度(F)的清除率(CL/F)和分布容积(Vz/F)。
使用数据的自然对数，采用方差分析(ANOVA)模型将肾上腺素的药代动力学参数Cmax、AUC(0-t)和AUC(inf)在各个处理之间进行比较，其中处理、时期、序列和序列内的受试者作为分类变量。使用对数转换的数据和两个单侧t-检验程序，对三个参数的几何平均数比率构建置信区间(90％)。点估计和置信限被取幂回到原始量度。根据三个参数的几何平均数比率和90％置信区间来评估IN肾上腺素与IM肾上腺素之间的可比性。
结果。研究的剂量递增部分的结果在以下表6和图4、图5、图6和图7中给出。将如上文所公开地配制的肾上腺素鼻内制剂以在pH4.0(3.5-5.0可接受)的盐水中0.5、1.0和2.0mg的剂量施用于三名受试者。以下表6给出了三种剂量的平均药代动力学参数。
表6.三种剂量的鼻内肾上腺素的平均药大动力学参数。
可以看出，对于所有剂量的鼻内肾上腺素，相比于先前研究，Tmax更低，而Cmax和AUC更高。随着剂量的增加，这些趋势更加显著。特别地，1.0和2.0mg制剂各自表现出Tmax低于如先前研究中所用的通过自动注射器递送的肌内肾上腺素，而Cmax更高。对于所有剂量，所有鼻内制剂的AUC均高于通过自动注射器递送的肌内肾上腺素的AUC。
图4和图5示出了0.5、1.0和2.0mg肾上腺素的鼻内制剂的平均时间-浓度曲线。图6和图7复制了图4和图5中的数据，但是并将其与来自研究2A的肾上腺素自动注射器数据叠加，以说明例如1.0和2.0mg鼻内剂量的肾上腺素与肌内肾上腺素自动注射器之间的药代动力学差异。这些图还提供了与图3的相关对比，其中鼻内肾上腺素在pH 3-4的乙酸盐缓冲液中配制。
研究的剂量递增部分的结果显示，与先前研究相比，可以配制肾上腺素以实现显著的生物利用度。在某些剂量下，这样配制的鼻内肾上腺素的药代动力学似乎优于通过自动注射器递送的肌内肾上腺素，在前20分钟内实现快速的类似于IM注射的吸收速率。
比较IN与IM注射的生物利用度的研究部分的结果在下面的表7-9c以及图8和图9中给出。将如上文所公开地在约pH 4.0下的盐水中以1.0mg的剂量配制的鼻内肾上腺素施用于十二名受试者；另外十二名受试者通过自动注射器(0.3mg)在大腿中施用肌内肾上腺素。以下表7示出了如上文所公开地配制的IN和IM肾上腺素的平均PK参数。
表7.IN和IM肾上腺素的平均PK参数。
图8和图9还表明，1.0mg IN肾上腺素的血浆时间-浓度曲线与在大腿中施用0.3mgIM肾上腺素的曲线非常相似。
以下表8示出了将IM途径与IN途径相比较的Cmax和部分AUC数据。给出了AUC的鼻内/参考的百分比比率。以下数据表明，1.0mg鼻内肾上腺素可以配制成与0.3mg肌内注射的肾上腺素高度相似或更好。
表8.鼻内施用与肌内施用之间关键药代动力学参数的比较---具有90％置信区间的鼻内/肌内比率。
以下表9a-表9c示出了鼻内肾上腺素与肌内肾上腺素之间9a)中值tmax，9b)tmax值分布，和9c)具有满足规定条件的tmax的受试者百分比的比较。
表9a.鼻内和肌内施用后产生的tmax值的分布。
表9b.鼻内和肌内施用后升序排列的tmax值。
表9c：鼻内和肌内施用后具有满足规定条件的tmax的受试者的百分比。
IN-Epi似乎是安全且耐受良好的，并且表现出相当于肾上腺素自动注射器的PK参数，并且在一些方面(例如Cmax)更优。
此外，在整个研究中，没有观察到1.0mg IN肾上腺素与0.3mgIM肾上腺素之间的显著的PK差异。
其他实施方案
还提供了这样的实施方案，其中上述任何实施方案可以与这些实施方案中的任何一个或多个组合，只要该组合不是互斥的。本文还提供了用于治疗如本文所公开的适应症或其一种或多种症状的用途，以及用于制备用于治疗如本文所公开的适应症或其一种或多种症状的药物的用途，其范围等同于上文公开的任何实施方案，或不互斥的任何实施方案组合。方法和用途可以使用本文公开的任何装置，或不互斥的任何装置组合，或者使用本文公开的任何药物制剂，或不互斥的任何药物制剂组合。
尽管已经参考上述实施例中某些实施方案的具体细节描述了本发明，但应理解，修改和变化涵盖在本发明的精神和范围内。

Claims (89)

1.一种鼻腔喷雾药物制剂，其在单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂中包含约0.40mg至约2.4mg的肾上腺素或其盐。
2.如权利要求1所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供对于治疗急性超敏反应有效的血浆肾上腺素浓度。
3.如权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂是水性溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液、非水性乳液或干粉。
4.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供在肌内(IM)注射给予在大腿外侧时类似于IM注射的药代动力学，或类似于皮下(SC)的吸收或介于二者之间。
5.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供类似于皮下(SC)的吸收，并且SC药代动力学谱具有至少100pg/mL的Cmax和150h*pg/mL的AUC0-240min。
6.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供类似于肌内(IM)注射的吸收。
7.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.3mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.3mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
8.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.15mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.15mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
9.如权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和AUC0-t均为0.5mg肌内注射产生的AUC0-20min和AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.5mg肌内注射产生的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于IM注射的吸收。
10.如权利要求1-9中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。
11.如权利要求1-9中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
12.如权利要求1-9中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约0.7mg的肾上腺素或其盐。
13.如权利要求1-9中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约1.0mg的肾上腺素或其盐。
14.如权利要求1-9中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约1.3mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
15.如权利要求1-14中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含一种或多种吸收促进剂；以及任选的一种或多种选自以下的药剂：等渗剂；稳定剂；防腐剂；掩味剂；粘度改进剂；抗氧化剂；缓冲剂和pH调节剂；其中所述鼻腔喷雾药物制剂的pH在约2.0至约6.0之间。
16.如权利要求1-15中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂的pH在约3.0至约5.0之间。
17.如权利要求1-15中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂的pH为约4.0。
18.如权利要求15-17中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含pH调节剂。
19.如权利要求18所述的制剂，其中所述pH调节剂是酸、碱、缓冲剂或其组合。
20.如权利要求19所述的制剂，其中：
所述酸是己二酸、氯化铵、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸；
所述碱是氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠；并且
所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。
21.如权利要求15所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含相对于每摩尔肾上腺素约0.5至约1.1摩尔当量的酸。
22.如权利要求21所述的制剂，其中所述酸是盐酸。
23.如权利要求15-22中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自乙醇、抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、十六烷基氯化吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰基、二甲基亚砜、甘油单油酸酯、糖原质、糖原质、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂醚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、轻质矿物油、亚油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸或其盐、油醇、棕榈酸、聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、皂树皂苷、水杨酸、钠盐、β-谷甾醇β-D-葡糖苷、十二烷基硫酸钠、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢梭链孢酸、百里香酚、三辛精、三油精和烷基糖。
24.如权利要求15-22中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自十二烷基麦芽糖苷、苯扎氯铵、油酸或其盐、聚山梨酯20、聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠。
25.如权利要求15-22中任一项所述的制剂，其中所述一种或多种吸收促进剂是：
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷；或
约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；或
约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；或
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；或
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或
约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合。
26.如权利要求15-22中任一项所述的制剂，其中所述一种或多种吸收促进剂是：
约0.005％(w/v)至约0.08％(w/v)苯扎氯铵；或
约0.01％(w/v)至约0.06％(w/v)苯扎氯铵；或
约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)苯扎氯铵；
其中所述苯扎氯铵是所述制剂中唯一的吸收促进剂，或与一种或多种另外的吸收促进剂一起存在于所述制剂中。
27.如权利要求15-26中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含稳定剂。
28.如权利要求27所述的制剂，其中所述稳定剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。
29.如权利要求28所述的制剂，其中所述EDTA是EDTA二钠。
30.如权利要求29所述的制剂，其中所述制剂包含约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的EDTA二钠。
31.如权利要求15-30中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含防腐剂。
32.如权利要求31所述的制剂，其中所述防腐剂是苯扎氯铵。
33.如权利要求15-32中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含等渗剂。
34.如权利要求33所述的制剂，其中所述等渗剂是葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化钾或氯化钠。
35.如权利要求33所述的制剂，其中所述等渗剂是氯化钠。
36.一种治疗由肾上腺素能受体介导的病况的方法，其包括鼻内施用如权利要求1-35中任一项所述的制剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述病况选自1型超敏反应(全身变态反应)、急性哮喘发作、心脏停搏和Stokes-Adams综合征。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述病况是1型超敏反应(全身变态反应)。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述1型超敏反应选自变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、嗜曙红细胞增多、药物变态反应和食物变态反应。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述药物变态反应是抗生素变态反应。
41.一种包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾药物制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和平均AUC0-t均为0.3mg肌内注射提供的平均AUC0-20min和平均AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.3mg肌内注射提供的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于肌内(IM)注射的吸收。
42.一种包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾药物制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和平均AUC0-t均为0.15mg肌内注射提供的平均AUC0-20min和平均AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.15mg肌内注射提供的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于肌内(IM)注射的吸收。
43.一种包含肾上腺素或其盐的鼻腔喷雾药物制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供以下药代动力学特征中的一种或多种：
·平均AUC0-20min和平均AUC0-t均为0.5mg肌内注射提供的平均AUC0-20min和平均AUC0-t的至少80％；
·平均Cmax为0.5mg肌内注射提供的Cmax的至少80％且不超过该Cmax的150％；
·平均tmax小于45分钟；以及
·在大腿中的最佳给药条件下类似于肌内(IM)注射的吸收。
44.如权利要求41-43中任一项所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供类似于肌内(IM)注射的吸收。
45.如权利要求41-44中任一项所述的制剂，其中向受试者鼻内施用单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂提供对于治疗急性超敏反应有效的血浆肾上腺素浓度。
46.如权利要求41-45中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约2.0mg的肾上腺素或其盐。
47.如权利要求41-45中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
48.如权利要求42、44和45中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约0.5mg至约0.7mg的肾上腺素或其盐。
49.如权利要求41、44和45中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约1.0mg的肾上腺素或其盐。
50.如权利要求43-45中任一项所述的制剂，其中单剂量的所述鼻腔喷雾药物制剂包含约1.3mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
51.如权利要求41-50中任一项所述的制剂，其中所述制剂是水性溶液、水性悬浮液、水性乳液、非水性溶液、非水性悬浮液、非水性乳液、加压定量吸入器或干粉。
52.如权利要求41-51中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含一种或多种吸收促进剂；以及任选的一种或多种选自以下的药剂：等渗剂；稳定剂；防腐剂；掩味剂；粘度改进剂；抗氧化剂；缓冲剂和pH调节剂；其中所述鼻腔喷雾药物制剂的pH在约2.0至约6.0之间。
53.如权利要求41-52中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂的pH在约3.0至约5.0之间。
54.如权利要求41-52中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂的pH为约4.0。
55.如权利要求52-54中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含pH调节剂。
56.如权利要求55所述的制剂，其中所述pH调节剂是酸、碱、缓冲剂或其组合。
57.如权利要求56所述的制剂，其中：
所述酸是己二酸、氯化铵、柠檬酸、乙酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸或酒石酸；
所述碱是氢氧化钠、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠；并且
所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。
58.如权利要求52-57中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自乙醇、抑肽酶、苯扎氯铵、苯甲醇、癸酸、神经酰胺、十六烷基氯化吡啶鎓、壳聚糖、环糊精、脱氧胆酸、癸酰基、二甲基亚砜、甘油单油酸酯、糖原质、糖原质、糖基化鞘氨醇、甘草次酸、2-羟丙基-β-环糊精、月桂醇聚醚-9、月桂酸、月桂酰肉碱、溶血磷脂酰胆碱、薄荷醇、泊洛沙姆407或F68、聚-L-精氨酸、聚氧乙烯-9-月桂醚、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、轻质矿物油、亚油酸、薄荷醇、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、油酸或其盐、油醇、棕榈酸、聚山梨酯20、聚山梨酯80、丙二醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧甘油酯、吡咯烷酮、皂树皂苷、水杨酸、钠盐、β-谷甾醇β-D-葡糖苷、十二烷基硫酸钠、蔗糖椰油酸酯、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺二氢梭链孢酸、百里香酚、三辛精、三油精和烷基糖。
59.如权利要求52-57中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含一种或多种吸收促进剂，所述吸收促进剂选自十二烷基麦芽糖苷、苯扎氯铵、油酸或其盐、聚山梨酯20、聚山梨酯80和十二烷基硫酸钠。
60.如权利要求52-57中任一项所述的制剂，其中所述一种或多种吸收促进剂是：
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷；或
约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；或
约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；或
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；或
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或
约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合。
61.如权利要求52-57中任一项所述的制剂，其中所述一种或多种吸收促进剂是：
约0.005％(w/v)至约0.08％(w/v)苯扎氯铵；或
约0.01％(w/v)至约0.06％(w/v)苯扎氯铵；或
约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)苯扎氯铵；
其中所述苯扎氯铵是所述制剂中唯一的吸收促进剂，或与一种或多种另外的吸收促进剂一起存在于所述制剂中。
62.如权利要求52-61中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含稳定剂。
63.如权利要求62所述的制剂，其中所述稳定剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐。
64.如权利要求63所述的制剂，其中所述EDTA是EDTA二钠。
65.如权利要求64所述的制剂，其中所述制剂包含约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的EDTA二钠。
66.如权利要求52-65中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含防腐剂。
67.如权利要求66所述的制剂，其中所述防腐剂是苯扎氯铵。
68.如权利要求52-67中任一项所述的制剂，其中所述鼻腔喷雾药物制剂包含等渗剂。
69.如权利要求68所述的制剂，其中所述等渗剂是葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化钾或氯化钠。
70.如权利要求68所述的制剂，其中所述等渗剂是氯化钠。
71.一种治疗由肾上腺素能受体介导的病况的方法，其包括鼻内施用如权利要求41-70中任一项所述的制剂。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述病况选自1型超敏反应(全身变态反应)、急性哮喘发作、心脏停搏和Stokes-Adams综合征。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述病况是1型超敏反应(全身变态反应)。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述1型超敏反应选自变应性哮喘、变应性结膜炎、变应性鼻炎、过敏反应、血管性水肿、荨麻疹、嗜曙红细胞增多、药物变态反应和食物变态反应。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述药物变态反应是抗生素变态反应。
76.一种治疗过敏反应的方法，其包括以小于约2.0mg的量鼻内施用肾上腺素的鼻腔药物制剂。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述鼻腔药物制剂包含约0.5mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
78.如权利要求76所述的方法，其中所述鼻腔药物制剂包含约0.5mg至约0.7mg的肾上腺素或其盐。
79.如权利要求76所述的方法，其中所述鼻腔药物制剂包含约1.0mg的肾上腺素或其盐。
80.如权利要求76所述的方法，其中所述鼻腔药物制剂包含约1.3mg至约1.5mg的肾上腺素或其盐。
81.如权利要求76-80中任一项所述的方法，其中所述鼻内制剂包含：
一种或多种吸收促进剂；
等渗剂；
稳定剂；
任选的抗氧化剂；
任选的缓冲剂；
防腐剂；以及
任选的pH调节剂。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述一种或多种吸收促进剂选自：
十二烷基麦芽糖苷；
苯扎氯铵；
油酸或其盐；
十二烷基麦芽糖苷与苯扎氯铵的组合；
十二烷基麦芽糖苷与油酸或其盐的组合；以及
苯扎氯铵与油酸或其盐的组合。
83.如权利要求81所述的方法，其中所述一种或多种吸收促进剂选自：
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷；
约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵；
约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐；
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵的组合；
约0.005％(w/v)至约2.5％(w/v)十二烷基麦芽糖苷与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合；或
约0.001(w/v)至约1％(w/v)苯扎氯铵与约0.001(w/v)至约1％(w/v)油酸或其盐的组合。
84.如权利要求81-83中任一项所述的方法，其中所述制剂包含：
约0.005％(w/v)至约0.08％(w/v)苯扎氯铵；
约0.01％(w/v)至约0.06％(w/v)苯扎氯铵；或
约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)苯扎氯铵；
其中所述苯扎氯铵是所述制剂中唯一的吸收促进剂，或与一种或多种吸收促进剂一起存在于所述制剂中。
85.如权利要求81-84中任一项所述的方法，其中：
所述等渗剂是氯化钠。
86.如权利要求81-85中任一项所述的方法，其中：
所述稳定剂是EDTA。
87.如权利要求81-85中任一项所述的方法，其中：
所述稳定剂是约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的量的EDTA。
88.如权利要求81-87中任一项所述的方法，其中：
所述防腐剂是苯扎氯铵。
89.如权利要求81-87中任一项所述的方法，其中：
所述防腐剂是约0.001％(w/v)至约1％(w/v)的量的苯扎氯铵。
CN201980001004.2A 2018-02-06 2019-02-06 鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法 Active CN110505873B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211604693.6A CN116549389A (zh) 2018-02-06 2019-02-06 鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/890,131 2018-02-06
US15/890,131 US10576156B2 (en) 2004-08-25 2018-02-06 Compositions for drug administration
US201862685049P 2018-06-14 2018-06-14
US62/685,049 2018-06-14
US201862734550P 2018-09-21 2018-09-21
US62/734,550 2018-09-21
US201862784057P 2018-12-21 2018-12-21
US62/784,057 2018-12-21
PCT/US2019/016918 WO2019157099A1 (en) 2018-02-06 2019-02-06 Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211604693.6A Division CN116549389A (zh) 2018-02-06 2019-02-06 鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110505873A true CN110505873A (zh) 2019-11-26
CN110505873B CN110505873B (zh) 2022-12-30

Family

ID=68593261

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211604693.6A Pending CN116549389A (zh) 2018-02-06 2019-02-06 鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法
CN201980001004.2A Active CN110505873B (zh) 2018-02-06 2019-02-06 鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211604693.6A Pending CN116549389A (zh) 2018-02-06 2019-02-06 鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP3678649B8 (zh)
KR (3) KR20240019858A (zh)
CN (2) CN116549389A (zh)
AU (3) AU2019217643B2 (zh)
BR (1) BR112020015646A2 (zh)
CA (1) CA3088989C (zh)
DE (1) DE112019000683T5 (zh)
ES (2) ES2791775B2 (zh)
FI (1) FI3678649T3 (zh)
GB (3) GB2583051B (zh)
HR (1) HRP20221525T1 (zh)
HU (1) HUE060917T2 (zh)
IL (1) IL276485A (zh)
LT (1) LT3678649T (zh)
MA (1) MA50106A (zh)
MX (2) MX2020008132A (zh)
PL (1) PL3678649T3 (zh)
PT (1) PT3678649T (zh)
RS (1) RS63866B1 (zh)
SG (1) SG11202007527XA (zh)
SI (1) SI3678649T1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5369095A (en) * 1990-02-14 1994-11-29 Alcon Laboratories, Inc. Compositions and method comprising substituted glycosides as mucus membrane permeation enhancers
US20150005356A1 (en) * 2012-06-27 2015-01-01 G2B Pharma Inc. Intranasal Formulation of Epinephrine for the Treatment of Anaphylaxis
WO2015095389A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20150374832A1 (en) * 2013-02-12 2015-12-31 Ys Pharm Tech Epinephrine formulations for medicinal products

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK149776C (da) 1984-01-06 1987-04-21 Orion Yhtymae Oy Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen
US9895444B2 (en) * 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
WO2011139838A2 (en) * 2010-04-28 2011-11-10 Zelos Therapeutics, Inc. Intranasal formulations
US10039710B2 (en) * 2015-09-18 2018-08-07 Insys Development Company, Inc. Epinephrine spray formulations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5369095A (en) * 1990-02-14 1994-11-29 Alcon Laboratories, Inc. Compositions and method comprising substituted glycosides as mucus membrane permeation enhancers
US20150005356A1 (en) * 2012-06-27 2015-01-01 G2B Pharma Inc. Intranasal Formulation of Epinephrine for the Treatment of Anaphylaxis
US20150374832A1 (en) * 2013-02-12 2015-12-31 Ys Pharm Tech Epinephrine formulations for medicinal products
WO2015095389A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHATCHAWAN SRISAWAT，等: "A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment", 《ASIAN PAC J ALLERGY IMMUNOL》 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020015646A2 (pt) 2020-12-08
AU2021254650B2 (en) 2024-02-22
FI3678649T3 (fi) 2023-01-31
CN110505873B (zh) 2022-12-30
ES2791775A2 (es) 2020-11-05
IL276485A (en) 2020-09-30
AU2019217643B2 (en) 2021-10-28
GB2583051A (en) 2020-10-14
AU2024201523A1 (en) 2024-03-28
MX2023002506A (es) 2023-03-13
GB202016960D0 (en) 2020-12-09
GB2600026A (en) 2022-04-20
GB2583051B (en) 2020-12-02
ES2791775B2 (es) 2023-01-20
GB202012086D0 (en) 2020-09-16
PT3678649T (pt) 2023-01-16
GB202117505D0 (en) 2022-01-19
RS63866B1 (sr) 2023-01-31
LT3678649T (lt) 2023-02-10
GB2587934B (en) 2022-01-19
HUE060917T2 (hu) 2023-04-28
EP3678649A4 (en) 2020-10-14
EP3678649A1 (en) 2020-07-15
MA50106A (fr) 2021-04-21
EP3678649B8 (en) 2022-12-21
CA3088989C (en) 2023-03-07
GB2587934A (en) 2021-04-14
CN116549389A (zh) 2023-08-08
GB2600026B (en) 2022-10-12
PL3678649T3 (pl) 2023-05-08
KR20240019858A (ko) 2024-02-14
SI3678649T1 (sl) 2023-04-28
CA3088989A1 (en) 2019-08-15
KR102375232B1 (ko) 2022-03-16
DE112019000683T5 (de) 2020-10-15
KR20220035512A (ko) 2022-03-22
ES2791775R1 (es) 2021-07-02
AU2021254650A1 (en) 2021-11-18
AU2019217643A1 (en) 2020-08-13
MX2020008132A (es) 2020-11-18
EP3678649B1 (en) 2022-10-26
KR20200121818A (ko) 2020-10-26
EP4169511A1 (en) 2023-04-26
SG11202007527XA (en) 2020-09-29
ES2935684T3 (es) 2023-03-09
HRP20221525T1 (hr) 2023-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11717571B2 (en) Intranasal epinephrine formulations and methods for the treatment of disease
AU2012204557B2 (en) Bepotastine compositions
CA3043028A1 (en) Compositions, devices, and methods for the treatment of opioid-receptor-mediated conditions
CN110505873A (zh) 鼻内肾上腺素制剂及治疗疾病的方法
KR20210131996A (ko) 과다복용 및 보상-기반 장애의 치료를 위한 조성물, 장치 및 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40018410

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: California, USA

Patentee after: AEGIS THERAPEUTICS, LLC

Patentee after: Anders Pharmaceutical Operations Co.

Address before: California, USA

Patentee before: AEGIS THERAPEUTICS, LLC

Patentee before: Anders subsidiary

Address after: California, USA

Patentee after: AEGIS THERAPEUTICS, LLC

Patentee after: Anders subsidiary

Address before: California, USA

Patentee before: AEGIS THERAPEUTICS, LLC

Patentee before: ARS PHARMACEUTICALS Inc.

CP01 Change in the name or title of a patent holder