RO119117B1 - Inhalator cu doză fixă pentru fluticazon propionat - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un inhalator cu doză fixă, ce constă în aceea că o parte sau toate suprafeţele interioare sunt acoperite cu un amestec polimeric format din unul sau mai mulţi polimeri fluorocarbonici, în combinaţie cu unul sau mai mulţi polimeri nefluorocarbonici, acest inhalator fiind destinat eliberării unei formulări medicamentose administrabile prin inhalare, cuprinzând fluticazon propionat sau un solvat acceptabil din punct de vedere fiziologic, al acestuia, şi un gaz propulsor fluorocarbonic, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi farmacologici activi sau excipienţi, şi la un sistem ce este montat într-un dispozitiv cu canale adecvate inhalării orale sau nazale. ŕ

Description

Invenția se referă la un inhalator cu doză fixă, pentru fluticazon propionat și la un sistem cuprinzând inhalatorul adecvat inhalării orale sau nazale, a formulării medicamentoase.

Medicamentele pentru tratarea afecțiunilor respiratorii și nazale sunt frecvent administrate în formule aerosolice, prin gură sau nas. O metodă larg utilizată, pentru distribuirea acestui gen de formule de medicamente, sub formă de aerosoli, presupune realizarea unei formule sub formă de suspensie a medicamentului, ca o pudră fin divizată într-un gaz lichefiat, cunoscut sub numele de propulsor. Suspensia este păstrată într-un container sigilat, capabil să reziste la presiunea necesară pentru a menține propulsorul ca lichid. Suspensia este dispersată prin activarea unei valve dozatoare, fixată pe container.

O valvă dozatoare poate fi proiectată pentru a elibera o masă fixă, predeterminată de medicament, la fiecare activare. Deoarece suspensia este forțată să iasă din container, prin valva dozatoare de presiunea mare de vapori, a propulsorului, propulsorul se vaporizează repede lăsând un nor de particule fine din formula medicamentului care se deplasează rapid. Acest nor este îndreptat direct spre nasul sau gura pacientului, printr-un dispozitiv canelar precum un cilindru sau un con deschis. în același timp cu activarea valvei dozatoare pentru aerosoli, pacientul inhalează particulele de medicament în plămâni sau cavitatea nazală. Sistemele de distribuire în acest mod sunt cunoscute sub numele de inhalatoare dozatoare (metered dose inhalers MDI’s). Vezi Peter Byrin, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990), pentru o bază generală a acestei forme de terapie.

Pacienții au încredere, adesea, în medicația eliberată prin MDI's, pentru tratamentul rapid al afecțiunilor respiratorii, care slăbesc rezistența organismului și uneori amenință chiar viața. Deci, este esențial ca doza de medicament prescrisă, sub formă de aerosoli, să fie administrată pacientului exact ca în specificațiile revendicate de producător și să se conformeze cererilor FDA sau ale altor autorități abilitate. Aceasta înseamnă că fiecare doză din conservă trebuie să fie aceeași cu toleranțe apropiate.

Unele medicamente sub formă de aerosoli au tendința de a adera la suprafețele interioare adică la pereții conservei, ai valvei și la capacele MDI. Aceasta poate face ca pacientul să primească mai puțin decât cantitatea prescrisă de medicament, la fiecare activare a MDI. Problema este acută, în mod particular, cu sistemele propulsoare cu hidrofluoroalcan (cunoscut sub nomele de fluorocarbură), de exemplu, P134a și P227, care s-a dezvoltat în ultimii ani pentru a înlocui clorofluorocarburile ca P11, P114 și P12.

S-a descoperit că, acoperind suprafața interioară a MDI’s cu un polimer fluorocarbonat, a fost redusă semnificativ sau eliminată problema aderării sau depozitării fluticazon propionatului pe pereții conservei și, astfel, a fost asigurată eliberarea consistentă a medicației, sub formă de aerosoli de MDI.

Inhalatorul conform invenției constă în aceea că o parte sau toate suprafețele sale interioare sunt acoperite cu un amestec polimeric, format din unul sau mai mulți polimeri fluorocarbonici, în combinație cu unul sau mai mulți polimeri nefluorocarbonici, acest inhalator fiind destinat eliberării unei formulări medicamentoase, administrabile prin inhalare, cuprinzând propionat de fluticazonă sau un solvat acceptabil din punct de vedere fiziologic al acestuia și un gaz propulsor fluorocarbonic, în combinație cu unul sau mai mulți agenți farmacologici activi, sau excipienți.

Alt obiect al invenției este un sistem, cuprinzând un inhalator cu doză fixă, ce constă în aceea că este montat într-un dispozitiv cu canale adecvate inhalării orale sau nazale, a formulării medicamentoase.

Inhalatorul cu doză fixă, pentru fluticazon propionat, are următoarele avantaje:

- medicamentele pot fi utilizate sub formă de săruri ca esteri sau ca solvați, pentru a optimiza activitatea și/sau stabilitatea medicamentului în propulsor;

- sistemul cuprinzând un inhalator cu doză fixă și montat într-un dispozitiv cu canale constituie o adaptare ergonomică a inhalării orale sau nazale a formulării medicamentoase;

RO 119117 Β1

- recipinetele având fundul elipsoidal oferă avantajul ușurinței în procedeul de acoperire (căptușire), prin creșterea unghiului dintre perete și bază.

Termenul inhalator dozator sau “MDI înseamnă o unitate conținând o conservă, un capac cu piedică, ce acoperă gura conservei și valva dozatore a medicamentului, situată în capac, în timp ce termenul “sistem MDI” include, de asemenea, un mecanism canelar, 55 adecvat.

Termenul valvă dozatoare de medicament sau valvă MDI” se referă la o valvă și mecanismele asociate, care eliberează o cantitate predeterminată de formulă de medicament din MDI la fiecare activare. Dispozitivul canelar poate conține, de exemplu, un stimulator al valvei și o trecere cilindrică sau conică, prin care medicamentul poate fi eliberat din 60 conserva MDI, umplută prin valva MDI spre nasul sau gura unui pacient, de exemplu, un stimulator bucal. Relația dintre părțile unui MDI tipic este ilustrată în brevetul US 5261538, inclus ca referință.

Termenul polimeri fluorocarbonați înseamnă un polimer în care unul sau mai mulți atomi de hidrogen din catena de hidrocarbură au fost înlocuiți cu atomi de fluor. Astfel, poli- 65 meri fluorocarbonați includ polimerii perfluorocarbonați, hidrofluorocarbonati, clorofluorocarbonați, hidro-clorofluorocarboanți sau alți derivați ai lor, substituiți cu halogen. “Polimerii fluorocarbonați pot fi ramificați, homo-polimeri sau co-polimeri.

Brevetul american US 4335121, inclus aici ca referință, prezintă un compus steroid antiinflamator, cunoscut sub numele lui chimic acid [(6a, 11b, 16a, 17a)-6,9-difuoro-11-hi- 70 droxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)androsta-1,4-dien-17-carbotioic, S-fluorometil ester și numele generic “fluticazon propionat. Fluticazon propionatul sub forma aerosolică a fost acceptat de comunitatea medicală, drept util în tratamentul astmului și este comercializat sub marca înregistrată Flovent și Flonase. Fluticazon propionatul poate, de asemenea, să fie utilizat sub forma unui solvat fiziologic acceptat. 75

Termenul formulă de medicament înseamnă fluticazon propionat (sau un solvat al său fiziologic acceptat), în combinație cu unul sau mai mulți agenți farmacologic activi, ca alți agenți antiinflamatori, agenți analgezici sau alte medicamente respiratorii și conținând unul sau mai mulți excipienți și un propulsor fluorocarbonat.

Termenul excipient, utilizat în invenția prezentă, înseamnă agenți chimici, având 80 activitate farmacologică mică sau nulă (pentru catitățile utilizate), dar care intensifică formula de medicament sau performanța sistemului MDI. De exemplu, excipientele includ, dar nu se limitează la surfactanți, prezervative, arome, antioxidanți, agenți antiagreganți și cosolvenți, de exemplu etanol și dietil eter.

Surfactanții potriviți sunt, în general, cunoscuți în domeniu, de exemplu, acei surfac- 85 tanti prezentați în brevetul european EP 0327777.

Cantitatea de surfactant utilizată este, de dorit, în intervalul de 0,0001 până la 50%, în raport de greutate la greutate față de medicament, în particular 0,05 până la 5% în raport de greutate la greutate. Un surfactant, în mod particular, folositor este 1,2-d/[7-(F-hexil) hexanoil]-glicero-3-fosfo-N,N,N-trimetiletanolamină, de asemenea, cunoscută ca 3,5,9-trioxa-4- 90 fosfadocosan-1 -aminium, 17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluoro-7-[(8,8,9,9, 10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluoro-1 -oxotridecil)oxil]-4-hidroxi-N,N,N-trimetil-10-oxo-, sare internă, 4-oxid.

Un cosolvent polar ca alcoolii alifatici C_{2 6} și poliolii, de exemplu, etanol, izopropanol și propilen glicol, preferabil etanol, poate fi inclus în formula medicamentului în cantitatea 95 dorită, fie ca singurul excipient sau adăugat altor excipiente ca surfactanții. în mod adecvat, formula medicamentului poate conține 0,01 până la 5% greutate/greutate față de propulsor dintr-un cosolvent polar, de exemplu, etanol, preferabil 0,1 până la 5% greutate/greutate, de exemplu, în jur de 0,1 până la 1% greutate/greutate.

RO 119117 Β1

Se apreciează de specialiștii în domeniu ca formula medicamentului pentru utilizare în invenție să poată conține, dacă se dorește, fluticazon propionat (sau un solvat fiziologic acceptat al lui) în combinație cu unul sau mai mulți alți agenți farmacologic activi. Astfel de medicamente pot fi selectate dintre oricare medicamente potrivite, utile în terapia prin inhalare. Medicamentele potrivite pot fi deci selectate de exemplu, dintre analgezice, de exemplu, codeină, dihidromorfină, ergotamină, fentanil sau morfină; preparate anginale, de exemplu diltiazem; antialergice, de exemplu, cromoglicat, ketotifen sau nedocromil; dezinfectante, de exemplu cefalosporine, peniciline, streptomicină, sulfonamide, tetracicline și pentamidine; antihistamine, de exemplu metapirilenă; antiinflamatoare, de exemplu beclometazon (de exemplu dipropionat), flunizolid, budesonid, tipredan sau triamcinolon acetonidă; antitusive, de exemplu noscapină; brohodilatatori, de exemplu salbutamol, salmeterol, efedrina, adrenalină, fenoterol, formoterol, izoprenalină, metaproterenol, fenilefrină, fenilpropanolamină, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalină, izoetarină, tulobuterol, orciprenalină sau (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6-[2-[-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil] benzenmetanol; diuretice, de exemplu amilorid; anticolinergice, de exemplu ipratropium, atropină sau oxitropium; hormoni, de exemplu, cortizon, hidrocortizon sau prednizolon; xantină, de exemplu, aminofilină, colin teofilinat, lizin teofilinat sau teofiliă; și proteine terapeutice și peptide, de exemplu, insulină sau glucagon. Este clar unui specialist în domeniu că acolo unde este potrivit, medicamentele pot fi utilizate sub formă de săruri (de exemplu, ca săruri ale metalelor alcaline sau săruri ale aminelor sau săruri ale acizilor) sau ca esteri (de exemplu, alchil esteri inferiori) sau ca solvați (de exemplu, hidrați) pentru a optimiza activitatea și/sau stabilitatea medicamentului și/sau a micșora solubilitatea medicamentului în propulsor.

Formulele de medicamente preferate, în particular, conțin fluticazon propionat (sau un solvat fiziologic acceptat al lui) în combinație cu un bronhodilatator ca salbutamol (de exemplu, ca bază liberă sau sare sulfat) sau salmeterol (de exemplu, ca sare de xinafoat).

O combinație medicamentoasă preferată, în particular, este fluticazon propionat și salmeterol xinafoat.

Propulsorii” folosiți în invenție înseamnă lichide farmacologic inerte, cu puncte de fierbere de la aproximativ temperatura camerei (25°C), până la aproximativ -25°C care, singure sau în combinație, exercită o presiune mare de vapori, la temperatura camerei. La activarea sistemului MDI, presiunea mare de vapori a propulsorului în MDI forțează ca o cantitate dozată din formula medicamentului să fie eliberată prin valva dozatoare, apoi propulsorul se vaporizează foarte repede, dispersând particulele de medicament. Propulsorii utilizați în invenția prezentă sunt fluorocarburi cu punct de fierbere coborât; în particular, 1,1,1,2-tetrafluoroetan, de asemenea, cunoscut ca propulsor 134a sau P134a și 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan cunoscut ca propulsor 227 sau P227.

Formulele medicamentelor pentru uzul în invenție pot fi libere sau substanțial libere de excipiente, de exemplu, surfactanți și cosolvenți etc. Astfel de formule de medicamente sunt dezavantajoase, deoarece pot fi substanțial fără gust și miros, mai puțin iritante și mai puțin toxice decât formulele conținând excipiente. Deci, o formulă de medicament preferată constă, esențial, din fluticazon propionat sau un solvat fiziologic acceptat, al lui, în combinație cu unul sau mai mulți alți agenți farmacologic activi, în particular, salmeterol (de exemplu, sub formă de sare de xinafoat) și un propulsor fluorocarbonat. Propulsorii preferați sunt

1.1.1.2- tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan sau amestecurile lor în special

1.1.1.2- tetrafluoroetan.

Alte formule de medicamente pentru uzul prezentat în invenție pot fi libere sau substanțial libere de surfactant. Astfel, o altă formulă preferată de medicament conține esențial albuterol (sau un solvat fiziologic acceptat al lui), în combinație cu unul sau mai mulți agenți farmacologic activi, un propulsor fluorocarbonat și 0,01 până la 5% greutate/greutate față

R0119117 Β1 de propulsor dintr-un cosolvent polar, a cărui formulă este substanțial liberă de surfactant.

Propulsorii preferați sunt 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan sau 150 amestecurile lor și, în special, 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan.

Cel mai adesea, conserva și capacul MDI sunt fabricate din aluminiu sau un aliaj al aluminiului, deși nici alte metale nu sunt afectate de formulele medicamentelor, ca oțelul inoxidabil, un aliaj al cuprului sau plăcile de staniu, care pot fi, de asemenea, utilizate. O conservă MDI poate fi, de asemenea, fabricată din sticlă sau plastic. Preferabil, totuși, conser- 155 vele MDI folosite în invenția prezentă sunt fabricate din aluminiu sau un aliaj al lui. Conservele dure de MDI de aluminiu sau un aliaj al aluminiului pot fi folosite avantajos. Astfel de conserve de MDI dure sunt capabile de rezistență contra șocului și la condițiile de condiționare, de exemplu, temperaturi special de ridicate, care pot fi necesare pentru anumiți polimeri fluorocarbonați. Conservele de MDI dure, care au o tendință redusă să se deformeze 160 la temperaturi mari, includ conservele MDI conținând pereți laterali și un fund de grosime mărită și conserve MDI conținând un fund elipsoidal (care crește unghiul dintre pereții laterali și fundul conservei), mai degrabă decât un fund semisferic al conservelor de MDI standard. Conservele MDI având fund elipsoidal oferă avantajul ușurinței în procedeul de acoperire.

Valva dozatoare constă, în mod uzual, din părți fabricate din oțel, un polimer inert far- 165 macologic și rezistent la propulsor, ca acetal, poliamida (de exemplu, Nylon®), policarbonat, poliester, polimer fluorocarbonat (de exemplu, Teflon®) sau o combinație a acestor materiale. Pe lângă acestea, inele și inele în formă de “0” din diverse materiale (de exemplu, cauciucuri nitril, poliuretan, acetil rășină, polimeri fluorocarbonați) sau alte materiale elastomerice sunt folosite în interiorul sau în jurul valvei. 170

Polimerii fluorocarbonați pentru uzul în invenție includ polimeri fluorocarbonați care sunt compuși dintr-una sau mai multe unități monomerice: tetrafluoretilenă (PTFE), etilen propilen fluorurată (FEP), perfluoroalcoxialcan (PFA), etilen tetrafluoroetilenă (ETFE), vinildienfluorură (PVDF) și etilen tetrafluoroetilenă clorurată. Polimerii fluorurați care au un raport mare fluor la carbon, ca polimerii perfluorurați de exemplu PTFE, PFA și FEP sunt preferați. 175 Polimerul fluorurat poate fi amestecat cu polimeri nefluorurați ca poliamidele, poliimidele, polietersulfonele, polifenilen sulfidele și rășinile termorezistente amino-formaldehidice. Acești polimeri care se adaugă îmbunătățesc aderarea peliculei de polimer la pereții conservei. Amestecurile de polimer preferate sunt PTFE/FEP/poliamidoimidă, PTFE/polietersulfonă (PES) și FEP-benzoguanamină. 180

Pelicule de acoperire preferate sunt PFA, FEP și amestecurile de PTFE și polietersulfină (PES).

Polimerii fluorocarbonați sunt vânduți sub mărci înregistrate ca Teflon®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon®, Polyflon®, și Neoflon®. Tipurile de polimeri includ FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-poliamidină DuPont 185 856P23485, FEP pudră DuPont 532, și PFA Hoechst 6900n. Grosimea peliculei variază între 1 pm și 1 mm. Grosimea adecvată a peliculei de acoperire este în intervalul dintre în jur de 1 pm până la 100 pm, de exemplu 1 până la 25 pm. Peliculele de acoperire pot fi aplicate într-unul sau mai multe straturi.

Preferabil, polimerii fluorocarbonați utilizați în invenție sunt depuși pe conservele de 190 MDI fabricate din metal, în special, conserve MDI fabricate din aluminiu sau un aliaj al lui.

Mărimea particulelor (de exemplu, micronizată) de medicamente ar trebui să fie astfel, încât să permită inhalarea substanțială a medicamentului, în întregime, în plămâni, la administrarea formulei sub formă de aerosoli și va fi astfel mai mică de 100p, de dorit mai mică decât 20p și, în particular, în intervalul de 1-1 Op, de exemplu 1-5p. 195

Formula finală a medicamentului conține 0,005-10% în raport de greutate la greutate, în particular 0,005-5% în raport de greutate la greutate, în special 0,01-1% în raport de greutate la greutate, de medicament, relativ la greutatea totală a formulei.

RO 119117 Β1

Un alt aspect al invenției prezente este inhalatotul dozator având o parte sau totalitatea suprafețelor lui metalice, acoperite cu unul sau mai mulți polimeri fluorocarbonați, în combinație cu unul sau mai mulți polimeri nefluorocarbonați, pentru dispersarea formulei medicamentului, conținând fluticazon propionat și propulsor fluorocarbonat, în combinație cu unul sau mai mulți agenți farmacologici activi și unul sau mai mulți excipienți.

Un aspect particular al invenției prezente este MDI având o parte sau toate suprafețele sale interne metalice, acoperite cu PFA sau FEP sau sisteme de amestecuri de rășini fluoropolimerice ca PTFE-PES cu sau fără o peliculă primară de poliamidimidă sau polietersulfonă pentru prepararea de formule de medicamente definite ca mai sus. Formulele preferate de medicamente, pentru uzul în acest MDI constau, în mod esențial, în fluticazon propionat (sau un solvat fiziologic acceptat al său), în combinație cu unul sau mai multi agenți farmacologic activi, în particular salmeterol (de exemplu, sub formă de sare de xinafoat) și un propulsor fluorocarbanat, în particular 1,1,1,2,-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan sau amestecurile lor și în special 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Preferabil conserva de MDI poate fi fabricată din aluminiu sau un aliaj al său.

Conserva de MDI poate fi acoperită cu ajutorul mijloacelor cunoscute în domeniu, cu pelicule metalice. De exemplu, un metal ca aluminiul sau oțelul inoxidabil, poate fi preacoperit cu spirală de sârmă și condiționat înainte de a fi matrițat sau tras în formă de conservă. Această metodă este foarte potrivită unui volum ridicat de producție din două motive. Mai întâi, metoda de acoperire a unei spirale de sârmă este foarte pusă la punct și mai mulți fabricanți pot produce o acoperire metalică a unei spirale de sârmă, la standarde înalte de uniformitate și într-o gamă largă de grosimi. în al doilea rând, spirala preacoperită poate fi matrițată sau trasă cu viteze mari și precizie prin aceleași metode folosite pentru a matrița sau trage spirale de sârmă neacoperite.

Alte tehnici pentru obținerea conservelor acoperite sunt prin acoperire electrostatică cu pudră uscată sau prin pulverizarea conservelor de MDI preformate înăuntru cu formulele de pelicule de acoperire de amestec de polimer fluorurat/polimer și apoi depozitare. Conservele MDI pot, de asemenea, fi imersate în formula peliculei de acoperire, constând în amestecul polimer fluorurat/polimer, astfel devenind acoperită și în interior și în afară. Formula peliculei de acoperire constând în amestecul polimer fluorurat/polimer poate fi, de asemenea, turnată înăuntrul MDI apoi drenată, afară lăsând interiorul acoperit cu peliculă de polimer. Convenabil, pentru ușurarea manufacturii conservele MDI preformate sunt acoperite prin pulverizare cu amestec de polimer fluorurat/polimer.

Amestecul de polimer fluorurat/polimer poate fi, de asemenea, format in situ pe pereții conservei folosind polimerizarea în plasmă a monomerilor fluorocarbonați. Filmul de polimer fluorocarbonat poate fi suflat în interiorul conservei de MDI pentru a forma pungi. O varietate de polimeri fluorocarbonați ca ETFE, FEP și PTFE sunt accesibili ca film, și depozitați.

Temperatura de conservare potrivită este dependentă de amestecul de polimer fluorurat/polimer ales pentru acoperire și de metoda de acoperire folosită. Totuși, pentru acoperirile în spire, temperaturile și pentru acoperirile prin pulverizare, sunt necesare temperaturi în exces față de punctul de topire, de exemplu, în jur de 50°C, mai sus față de punctul de topire, pentru până la aproximativ 20 min de la 5 până la 10 min, de exemplu în jur de 8 min sau cât este necesar. Pentru amestecurile de polimer fluorurat/polimer denumite mai sus, preferate și preferate în mod particular, sunt adecvate temperaturi de depozitare în intervalul de la aproximativ 300°C până la aproximativ 400°C, de exemplu 350°C până la 380°C pentru polimerizarea în plasmă, tipic pot fi folosite temperaturi în intervalul în jur de 20°C până la 100°C.

R0119117 Β1

Recipientele MDI prezentate aici pot fi fabricate prin metodele din domeniu (de exemplu, vezi Byron, de mai sus și US 5 345 980), înlocuind conservele convenționale cu cele acoperite cu amestec de polimer fluorurat/polimer. Aceasta înseamnă că fluticazon propionat și alți componenți din formulă sunt umpluți în conserva acoperită cu amestec de polimer fluo- 250 rurat/polimer. Conserva este potrivită cu un ansamblu capac ce este fixat. Suspensia de medicament în propulsorul fluorocarbonat sub formă lichidă poate fi introdusă prin valva dozatoare, după cum s-a prezentat în brevetul american US 5345980, inclus în invenție ca referință.

MDI acoperite cu amestec de polimer fluorurat/polimer în interior, prezentate mai sus, 255 pot fi utilizate în practica medicală, într-un mod similar celui pentru MDI neacoperite, aflate acum în uzul clinic. Totuși, MDI prezentate mai sus sunt folositoare, în mod particular, pentru a conține și depozita formule de medicamente care se inhalează cu propulsor hidrofluoroalcanfluorocarburi ca 134a cu puține sau de loc excipiente și care au tendința de a se depozita sau adera pe pereții interiori sau pe alte părți ale sistemului MDI. în anumite cazuri, este 260 avantajos să se depoziteze un medicament pentru inhalare, fără excipiente, de exemplu, atunci când pacientul poate fi alergic la un excipient sau medicamentul reacționează cu un excipient.

MDI conținând formulele descrise mai sus, sistemele de MDI și folosirea sistemelor MDI pentru tratamentul afecțiunilor respiratorii, de exemplu astmul, constau în alte aspecte 265 ale invenției.

Următoarele exemple nelimitative servesc la ilustrarea invenției.

Exemplul 1. Conserve standard de MDI de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary, NC) au fost acoperite prin pulverizare (Livingstone Coatings, Charlotte, NC) cu o peliculă primară (DuPont 851-204) și condiționate după procedeul standard al vânzătorului. Grosimea peli- 270 culei este de aproximativ 10 pm până la 50 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer (vezi aplicația PCT numărul W094/22722 (PCT/EP94/00921)), valvele fixate la locul lor și umplute cu o suspensie de aproximativ 20 mg fluticazon propionat în aproximativ 12 gm P134a prin valvă

Exemplul 2.0 bucată standard de aluminiu de grosime 0,46 mm (United aluminium) 275 a fost acoperită prin pulverizare (DuPont, Wilmington, DE) cu FEP (DuPon 856-200) și condiționată. Această bucată a fost apoi trasă în conserve (Presspart In., Cary, NC). Grosimea peliculei de acoperire este de aproximativ 10 pm până la 50 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și suspensia de aproximativ 40 mg fluticazon propionat în aproximativ 12 gm P 134A este umplută prin valvă. 280

Exemplul 3. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu amestec de PTFE-PES (DuPont) ca un singur strat și condiționate conform procedeului standard al vânzătorului. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg sau 4,4 mg fluticazon propionat 285 micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 4. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu amestec de PTFE-PES-poliamidimidă (DuPont) și condiționate conform procedeului standard al vânzătorului. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și 290 o suspensie de aproximativ 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg sau 4,4 mg fluticazon propionat micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 5. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu pudră FEP (DuPont FEP 532) folosind un pistol electrostatic. Grosimea

RO 119117 Β1 peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 41,0 mg, 21,0 mg,

8,8 mg sau 4,4 mg fluticazon propionat micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 6.0 bucată standard de aluminiu de grosime 0,46 mm (United aluminium) este acoperită prin pulverizare cu FEP-Benzoguanamină și condiționată. Această bucată este apoi trasă în conserve. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și suspensia de aproximativ 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg sau 4,4 mg fluticazon propionat micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 7. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu o dispersie apoasă de PFA (Hoechst PFA-6900n) și condiționate. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 41,0 mg, 21,0 mg, 8,8 mg sau 4,4 mg fluticazon propionat micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 8. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu amestec de PTFE-PES (DuPont) ca un singur strat și condiționate conform procedeului standard al vânzătorului. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 8,8 mg, 22 mg sau 44 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 6,4 mg salmeterol xinafoat micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 9. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu amestec de PTFE-PES-poliamidimidă (DuPont) și condiționate conform procedeului standard al vânzătorului. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 8,8 mg, 22 mg sau 44 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 6,4 mg salmeterol xinafoat micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplu! 10. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu pudră FEP (DuPont FEP 532) folosind un pistol electrostatic. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 8,8 mg, 22 mg sau 44 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 6,4 mg salmeterol xinafoat micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 11.0 bucată standard de aluminiu de grosime 0,46 mm este acoperită prin pulverizare cu FEP-Benzoguanamină și condiționată. Această bucată este apoi trasă în conserve. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și suspensia de aproximativ 8,8 mg, 22 mg sau 44 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 6,4 mg salmeterol xinafoat micronizat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 12. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu o dispersie apoasă de PFA (Hoechst PFA-6900n) și condiționate. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 8,8 mg, 22 mg sau 44 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 6,4 mg salmeterol xinafoat în aproximativ 12 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 13. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu amestec de PTFE-PES (DuPont) ca un singur strat și condiționate conform procedeului standard al vânzătorului. Grosimea peliculei de acoperire este între

R0119117 Β1 aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 5,5 mg, 13,8 mg sau 27,5 mg fluticazon propionat 345 micronizat cu aproximativ 4 mg salmeterol xinafoat micronizat în aproximativ 8 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 14. Consetve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu amestec de PTFE-PES-poliamidimidă (DuPont) și condiționate conform procedeului standard al vânzătorului. Grosimea peliculei de acoperire este între apro- 350 ximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 5,5 mg, 13,8 mg sau 27,5 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 4 mg salmeterol xinafoat micronizat în aproximativ 8 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplul 15. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acope- 355 rite prin pulverizare cu pudră FEP (DuPont FEP 532) folosind un pistol electrostatic. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 5,5 mg, 13,8 mg sau 27,5 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 4 mg salmeterol xinafoat micronizat în aproximativ 8 g P 134A este umplută prin valvă. 360

Exemplul 16. O bucată standard de aluminiu de grosime 0,46 mm este acoperită prin pulverizare cu FEP-Benzoguanamină și condiționată. Această bucată este apoi trasă în conserve. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și suspensia de aproximativ 5,5 mg, 13,8 mg sau 27,5 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 4 mg salmeterol xinafoat micronizat în aproximativ 8 g P 134A este umplută prin valvă. 365

Exemplul 17. Conserve standard de 12,5 ml (Presspart Inc., Cary NC) sunt acoperite prin pulverizare cu o dispersie apoasă de PFA (Hoechst PFA-6900n) și condiționate. Grosimea peliculei de acoperire este între aproximativ 1 pm până la 20 pm. Aceste conserve sunt apoi purjate de aer, valvele fixate la locul lor și o suspensie de aproximativ 5,5 mg, 13,8 mg sau 27,5 mg fluticazon propionat micronizat cu aproximativ 4 mg salmeterol xinafoat 370 în aproximativ 8 g P 134A este umplută prin valvă.

Exemplele 18-22. Exemplele 3 până la 7 sunt repetate cu excepția faptului că o suspensie de aproximativ 13,3 mg fluticazon propionat micronizat 21,4 g P 227 este umplută prin valvă.

Exemplele 23-27. Exemplele 3 până la 7 sunt repetate cu excepția faptului că 66 mg 375 sau 6,6 mg fluticazon propionat micronizat în aproximativ 18,2 mg etanol și aproximativ

18,2 g P134a este umplută prin valvă.

Exemplele 28-52. Exemplele 3 până la 7 sunt repetate cu excepția faptului că sunt modificate conservele MDI de 12,5 ml, având un fund elipsoidal (Presspart Inc., Cary NC).

Doza eliberată din MDI testate în condițiile de uz simulate a fost găsită constantă, 380 comparată cu MDI de control umplute în conserve neacoperite care prezintă o descreștere semnificativă a dozei eliberată la folosire.

Claims (23)

1. Inhalator cu doză fixă, caracterizat prin aceea că o parte sau toate suprafețele sale interioare sunt acoperite cu un amestec polimeric, format din unul sau mai mulți polimeri fluorocarbonici, în combinație cu unul sau mai mulți polimeri nefluorocarbonici, acest inhalator fiind destinat eliberării unei formulări medicamentoase, administrabile prin inhalare, cuprinzând fluticazon propionat sau un solvat acceptabil din punct de vedere fiziologic al aces- 390 tuia și un gaz propulsor fluorocarbonic, în combinație cu unul sau mai mulți agenți farmacologici activi sau excipienți.

RO 119117 Β1

2. Inhalator conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că cesta conține numita formulare medicamentoasă.

3. Inhalator conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă mai conține și un agent activ de suprafață.

4. Inhalator conform revendicării 2 sau 3, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă mai conține și un cosolvent polar.

5. Inhalator conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă conține 0,01 ...5 % g/g raportat la propulsor, un cosolvent polar, numita formulare fiind, în esență, lipsită de agent de suprafață.

6. Inhalator conform cu oricare din revendicările 2...5, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă conține fluticazon propionat sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere fiziologic, în combinație cu un bronhodilatator sau cu un antialergic.

7. Inhalator conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă conține fluticazon propionat în combinație cu xinafoat de salmeterol.

8. Inhalator conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă constă, în esență, din fluticazon propionat sau un solvat al acestuia, acceptabil fiziologic, în combinație cu unul sau mai mulți alți agenți farmacologici activi și un propulsor fluorocarbonic.

9. Inhalator conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă constă, în esență, din fluticazon propionat sau un solvat al acestuia, acceptabil fiziologic, în combinație cu un bronhodilatator sau cu un antialergic.

10. Inhalator conform revendicării 9, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă constă, în esență, din fluticazon propionat sau un solvat al acestuia, acceptabil fiziologic, în combinație cu salmeterol sau o sare a acestuia acceptabilă fiziologic.

11. Inhalator conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă constă, în esență, din fluticazon propionat, în combinație cu xinafoat de salmeterol.

12. Inhalator conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că numita formulare medicamentoasă constă din fluticazon propionat sau un solvat al acestuia, acceptabil fiziologic, și un propulsor fluorocarbonat.

13. Inhalator conform cu oricare dintre revendicările 2...12, caracterizat prin aceea că propulsorul fluorocarbonic este 1,1,1,2-tetrafluoretan sau 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-/?-propan sau amestecuri ale acestora.

14. Inhalator conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că propulsorul fluorccarbonic este 1,1,1,2-tetrafluoretan.

15. Inhalator conform cu oricare dintre revendicările 1 ...14, caracterizat prin aceea că recipientul este făcut din metal și suprafețele metalice interioare sunt parțial sau în totalitate căptușite.

16. Inhalator conform revendicării 15, caracterizat prin aceea că metalul este aluminiu sau un aliaj al acestuia.

17. Inhalator conform cu oricare dintre revendicările 1 ...16, caracterizat prin aceea că numitul polimer fluorocarbonic este un polimer per-fluorocarbonic.

18. Inhalator conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că numitul polimer fluorocarbonic este ales dintre PTFE, PFA, FEP și amestecuri ale acestora.

19. Inhalator conform cu oricare dintre revendicările 1...18, caracterizat prin aceea că numitul polimer fluorocarbonic este în combinație cu un polimer nefluorocarbonic ales dintre poliamidă, poliimidă, poliamidimidă, polietersulfonă, polifenilen sulfură și rășini aminoformaldehidice termorigide.

RO 119117 Β1

20. Inhalator conform cu oricare dintre revendicările 1 ...19, caracterizat prin aceea că polimerul fluorocarbonat este în combinație cu un polimer nefluorocarbonat ales dintre poliamidimidă și polietersulfonă.

21. Inhalator conform cu oricare dintre revendicările 1 ...20, caracterizat prin aceea 445 că numitul amestec de polimer cuprinde PTFE și polietersulfonă.

22. Inhalator conform cu oricare dintre revendicările 1 ...21, caracterizat prin aceea că are o bază, în esență, elipsoidală.

23. Sistem cuprinzând un inhalator cu doză fixă, conform cu oricare din revendicările

1 ...22, caracterizat prin aceea că este montat într-un dispozitiv cu canale adecvate inhalării 450 orale sau nazale, a formulării medicamentoase.