SK19442000A3 - Tlakov inhaltory s meranmi dvkami a farmaceutick aeroslov formulcie - Google Patents
Tlakov inhaltory s meranmi dvkami a farmaceutick aeroslov formulcie Download PDFInfo
- Publication number
- SK19442000A3 SK19442000A3 SK1944-2000A SK19442000A SK19442000A3 SK 19442000 A3 SK19442000 A3 SK 19442000A3 SK 19442000 A SK19442000 A SK 19442000A SK 19442000 A3 SK19442000 A3 SK 19442000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- aerosol formulation
- weight
- amount
- metered dose
- dose inhaler
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka tlakových inhalátorov s meranou dávkou a aerosólových formulácií na inhalačnú terapiu.
Doterajší stav techniky
Vzhľadom na environmentálne ohľady boli chlóruhľovodíkové a chlórfluórkarbónové výtlačné látky pre aerosólové formulácie na lekárske použitie zväčša nahradené hydrofluóralkánmi, ako je 1,1,1,2-tetrafluóretán („HFA-134a“) a
1,1,1,2,3,3,3,-heptafluórpropán („HFA-227ea“), ktoré boli identifikované ako bezpečné na použitie v tlakových inhalátoroch s meranou dávkou.
Také medicínske aerosólové formulácie sú vo všeobecnosti roztokového alebo suspenzného typu. Každý typ pozostáva prinajmenšom z medikamentu a výtlačnej látky. Niektoré formulácie obsahujú aj jedno alebo viacero adjuvans špeciálneho účelu, napríklad pomocné rozpúšťadlo alebo povrchovo aktívnu látku (EP O 372777). Konvenčné aerosólové roztokové formulácie obsahujú nízke koncentrácie pomocného rozpúšťadla polárnejšieho ako výtlačná látka. Konvenčné aerosólové suspenzné formulácie obsahujú povrchovo aktívnu látku namiesto pomocného rozpúšťadla podľa teórie, že povrchovo aktívna látka zabráni aglomerácii častíc, ich prichytávaniu na steny aerosólovej nádoby a zabezpečí lubrikáciu dispenzačného ventilu („spúšťača“). (US 3,014,844).
Ako pomocné rozpúšťadlo sa používal etanol. Predchádzajúce teórie (pozrite napr. EP 0 616525) odporúčali nepoužívať pre roztokové aerosólové formulácie β-agonistov koncentrácie etanolu vyššie ako 5 % .
Historicky sa koncentrácie etanolu vyššie ako 5 % používali len pre formulácie na báze steroidov s hydrofluóralkánovými výtlačnými látkami.
Ukázalo sa, že β-agonistické liečivo formoterol (v Európe „eformoterol“) a jeho deriváty sa ťažko formulujú do konvenčných aerosólov. Také formulácie vykazujú krátku životnosť pri skladovaní a vyžadujú chladenie. Chladenie je nepraktické, pretože mnoho pacientov musí nosiť aerosólové nádoby pri sebe.
• I ···· ·· · ·· • · · · · · · • ··· · · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ······ ·· · ··
Ostáva teda významná potreba aerosólových formulácií pre β-agonistické liečivá, ako je formoterol a jeho deriváty, ktoré ostávajú chemicky a fyzikálne stabilné počas skladovania pri teplote a vlhkosti normálneho prostredia.
Podstata vynálezu
Cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť tlakový inhalátor s meranou dávkou, ktorý obsahuje stabilnú formuláciu β-agonistického liečiva, ktorá nevyžaduje použitie chladenia.
Ďalším cieľom predloženého vynálezu je poskytnúť stabilnú formuláciu βagonistického liečiva, ktorá je vhodná na použitie ako aerosól, ktorý nevyžaduje použitie chladenia.
Vyššie uvedené ciele a ďalšie ciele sa prekvapujúco dosahujú nasledovne:
Predložený vynález poskytuje nový tlakový inhalátor s meranou dávkou pozostávajúci z nádoby vybavenej meracím ventilom a obsahujúcej tlakovú aerosólovú formuláciu formulovanú z kompozície pozostávajúcej z nasledujúcich zložiek:
β-agonistického liečiva;
aspoň jednej fluóralkánovej výtlačnej látky; a viac ako 5 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie rozpúšťadla, ktoré je schopné solubilizovať alebo rozpustiť βagonistické liečivo.
Výnález ďalej poskytuje nový tlakový inhalátor s meranou dávkou pozostávajúci z nádoby vybavenej meracím ventilom a obsahujúcej tlakovú aerosólovú formuláciu formulovanú z kompozície pozostávajúcej z nasledujúcich zložiek:
častíc β-agonistického liečiva;
aspoň jednej fluóralkánovej výtlačnej látky; a povrchovo aktívnej látky, ktorá je schopná vytvoriť suspenziu častíc βagonistického liečiva.
·· ···· ·· 999
9 9 9 99 9
999 999999
999 99999999 • · · · · · · ······ ·· · ··
Vynález tiež poskytuje novú aerosólovú formuláciu prispôsobenú na použitie v tlakovej aerosólovej nádobe, pričom táto aerosólová formulácia je formulovaná z kompozície pozostávajúcej z nasledujúcich zložiek:
β-agonistického liečiva;
aspoň jednej fluóralkánovej výtlačnej látky; a viac ako 5 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie rozpúšťadla, ktoré je schopné solubilizovať alebo rozpustiť βagonistické liečivo.
Vynález ďalej poskytuje novú aerosólovú formuláciu prispôsobenú na použitie v tlakovej aerosólovej nádobe, pričom táto aerosólová formulácia je formulovaná z kompozície pozostávajúcej z nasledujúcich zložiek:
častíc β-agonistického liečiva;
aspoň jednej fluóralkánovej výtlačnej látky; a povrchovo aktívnej látky, ktorá je schopná vytvoriť suspenziu častíc βagonistického liečiva.
Aerosólové formulácie sú prekvapujúco stabilné za podmienok až do okolo 40 °C a asi 75 % relatívnej vlhkosti počas aspoň približne štyroch týždňov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ilustruje chromatogram foromterol fumarátu formulovaného ako suspenzia; a
Obr. 2 ilustruje chromatogram formoterol fumarátu po skladovaní počas 28 dní pri 40 °C a 75% relatívnej vlhkosti.
Podrobný opis vynálezu
Neočakávane sa zistilo, že stabilita aerosólových formulácií roztokov βagonistického liečiva sa môže významne zvýšiť využitím viac ako 5 % hmotnostných rozpúšťadla schopného solubilizovať alebo rozpustiť toto βagonistické liečivo. Toto β-agonistické liečivo môže byť akejkoľvek formy, ktorá je vhodná na aplikáciu do pľúc alebo nosného traktu človeka, napríklad vo forme ·· ···· • · • ··· bázy alebo slabej kyselinovej forme. Predložený vynález bude opísaný s odkazom na β-agonistické liečivo formoterol. Pojem „formoterol“ sa ďalej chápe vo význame bázickej formy formoterolu ako aj slabej kyselinovej formy formoterolu, pokiaľ nie je uvedené inak. Výhodnou slabou kyselinovou formou formoterolu je formoterol fumarát.
Množstvo β-agonistického liečiva použitého v aerosólovej formulácii bude závisieť od typu vybraného liečiva. Pre formoterol fumarát je použitá koncentrácia obyčajne okolo 1 % hmotnostného alebo menej, s výhodou okolo 0,01 % až asi 0,02 % hmotnostného vzhľadom na celkovú hmotnosť aerosólovej formulácie.
Možno použiť akékoľvek rozpúšťadlo, ktoré je vhodné na inhaláciu a schopné solubilizovať alebo rozpúšťať vybrané β-agonistické liečivo. Medzi príklady na vhodné rozpúšťadlá patria alkoholy, étery, uhľovodíky a perfluórkarbóny. Rozpúšťadlom sú s výhodou polárne alkoholy s krátkym reťazcom. S väčšou výhodou je rozpúšťadlom alifatický alkohol s jedným až šiestimi atómami uhlíka, napríklad etanol a izopropanol. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je etanol. Medzi príklady na vhodné uhľovodíky patrí n-bután, izobután, pentán, neopentán a izopentány. Medzi príklady na vhodné étery patrí dimetyléter and dietyléter. Medzi príklady na vhodné perfluórkarbóny patrí perfluórpropán, perfluórbután, perfluórcyklobután a perfluórpentán.
Rozpúšťadlo je obyčajne prítomné v množstve od asi 6 % do asi 30 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť aerosólovej formulácie. Rozpúšťadlo je s výhodou prítomné v množstve asi 10% hmotnostných až asi 15% hmotnostných. Na základe tohto opisu odborník v danej oblasti môže konštatovať, že nižšie koncentrácie medikamentu obyčajne vyžadujú nižšie koncentrácie rozpúšťadla a naopak, aby sa docielil stabilný roztok.
Možno použiť akúkoľvek fluóralkánovú výtlačnú látku, ktorá je vhodná na inhaláciu. Medzi príklady na vhodné fluóralkány patrí HFA-134a, HFA-227ea, HFA125 (pentafluóretán), HFA-152a (1,1-difluóretán) a HFA-32 (difluórmetán). Na úpravu charakteristík výtlačnej látky možno pridať uhľovodíky a/alebo alifatické ·· ···· ·· · ·· ··· · · · ··· • ··· · · · · · e • · · · · ···· · · · • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· · plyny podľa potreby. Aerosólová formulácia s výhodou v zásade neobsahuje chlórfluórkarbóny. V prípade potreby však chlórfluórkarbóny možno použiť.
Výtlačná látka pre roztokové formulácie je obyčajne prítomná v množstve od asi 70 % do asi 94 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť aerosólovej formulácie. Výhodná aerosólová formulácia obsahuje HFA-134a v množstve menšom ako asi 90% hmotnostných, etanol v množstve väčšom ako asi 10% hmotnostných a formoterol fumarát v množstve asi 0,01 % hmotnostného. Osobitne výhodná aerosólová formulácia obsahuje asi 85% hmotnostných HFA-134a, asi 15 % hmotnostných etanolu a asi 0,01 % hmotnostných formoterol fumarátu.
Tlakové inhalátory s meranou dávkou sú teraz v danej oblasti techniky dobre známe. Možno použiť akýkoľvek tlakový inhalátor s meranou dávkou, ktorý je vhodný na aplikáciu liečiv do pľúc alebo nosa pacienta. Tlakové inhalátory s meranou dávkou sú vybavené meracím ventilom s priemerom rozprašovacieho otvoru asi 460 gm. Avšak pri vyšších koncentráciách rozpúšťadla použitých v predloženom vynáleze môže byť žiaduce, aby sa rozpúšťadlo odparilo čo najskôr po inhalácii. To možno dosiahnuť zmenšením priemeru rozprašovacieho otvoru, napríklad na 250 gm, v kombinácii s použitím koncentrácií rozpúšťadla od asi 10 do asi 15 % hmotnostných. Na základe uvedeného opisu bude odborník schopný prispôsobiť kompozíciu komponentov tak, aby sa podala požadovaná dávka pre vybraný merací ventil bez nadbytočného experimentovania. Kompozíciu možno napríklad zmeniť tak, aby sa upravil tlak pár formulácie. Aerosólová formulácia a merací ventil sa obyčajne vyberajú tak, aby zabezpečili terapeuticky účinné množstvo β-agonistického liečiva pri jednej aktivácii. Príkladom terapeuticky účinného množstva formoterol fumarátu je približne 12 gg na aktiváciu.
Bolo tiež neočakávane zistené, že stabilné aerosólové formulácie suspenzií čiastočiek β-agonistického liečiva možno vytvoriť využitím β-agonistického liečiva v kombinácii s povrchovo aktívnou látkou, ktorá je schopná vytvoriť suspenziu čiastočiek β-agonistického liečiva. Predložený vynález bude opísaný s odkazom na β-agonistické liečivo formoterol.
·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· · ·· ·
Výtlačnou látkou môže byť akákoľvek výtlačná látka tu opísaná s odkazom na roztokové aerosólové formulácie. Výtlačná látka v suspenzných aerosólových formuláciách sa však môže použiť v množstvách až 99,9 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť aerosólovej formulácie.
Množstvo β-agonistického liečiva použitého v aerosólovej formulácii bude závisieť od typu vybraného liečiva. Pre formoterol fumarát je použitá koncentrácia obyčajne okolo 1 % hmotnostného alebo menej, s výhodou okolo 0,01 % až asi 0,02 % hmotnostného vzhľadom na celkovú hmotnosť aerosólovej formulácie.
Veľkosť čiastočky β-agonistického liečiva by mala byť vhodná na inhaláciu do nosa alebo pľúc. Vhodné priemerné veľkosti častíc sú okolo 100 pm a menej, s výhodou okolo 20 pm a menej, s ešte väčšou výhodou v rozmedzí asi 1 až asi 10 pm.
Možno použiť akúkoľvek povrchovo aktívnu látku, ktorá je vhodná na aplikáciu do pľúc pacienta a ktorá je schopná vytvoriť suspenziu častíc βagonistického liečiva. Medzi príklady na vhodné povrchovo aktívne látky patria polyalkoholy, napríklad polyetylénglykol (PEG 300), dietylénglykolmonoetyléter (Transcutol), polyoxyetylén(20) sorbitan monolaurát (Tween 20) alebo monooleát (Tween 80), propoxylovaný polyetylénglykol (Antarox 31R1), polyoxyetylén 4-lauryl éter (Brij 30) a povrchovo aktívne látky s podobnými HLB. Povrchovo aktívnou látkou je s výhodou polyoxyetylén 4-lauryléter (Brij 30). Povrchovo aktívna látka je obyčajne prítomná v množstve asi 1 % hmotnostného alebo menej.
Výhodná suspenzné formulácia obsahuje HFA-134a v množstve väčšom ako 99 % hmotnostných, povrchovo aktívnu látku Brij 30 v množstve asi 0,002 % hmotnostných alebo väčšom a formoterol fumarát v množstve asi 1 % alebo menej. Osobitne výhodná suspenzná formulácia obsahuje asi 99 % hmotnostných HFA134a, asi 0,02 % hmotnostných látky Brij 30 a asi 0,02 % hmotnostných formoterol fumarátu. Osobitne výhodná formulácia v 19 ml nádobe obsahuje asi 12,6 g/nádobu HFA-134a, asi 0,002 g/nádobu látky Brij 30 a asi 0,002 g/nádobu formoterol fumarátu.
··· ··· ··· • ··· · · · · · · • · · · · ···· · · • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ·
Nasledujúce príklady sú prezentované len na ilustráciu konkrétnych uskutočnení vynálezu a nemajú obmedzovať nároky, ktoré sa opierajú o celú prihlášku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1-3
Tri suspenzné aerosóly podľa predloženého vynálezu boli formulované kombináciou komponentov zobrazených v tabuľke 1 nasledujúcimi krokmi:
1. Naváženie rozpúšťadla alebo povrchovo aktívnej látky do plastom obalenej sklenej fľaše alebo hliníkovej nádoby.
2. Pridanie naváženého liečiva.
3. Inštalácia ventilu na fľašu alebo nádobu.
4. Pridanie známeho množstva výtlačnej látky cez ventil do fľaše alebo nádoby.
5. Pôsobenie ultrazvuku na formuláciu počas asi 5 minút.
Ak nie je uvedené inak, použila sa 19 ml hliníková nádoba inhalátora s meranou dávkou značky Presspart a 63 μΙ merací ventil značky Bespak BK357.
Vlastnosti aerosólových formulácií z príkladu sa testovali pomocou jedného alebo viacerých z nasledujúcich kritérií:
vzhľad (nemali by byť prítomné žiadne vonkajšie znaky presakovania alebo deformácie);
netesnosti by mali vyhovovať Liekopisu Spojených štátov 23 a normám National Formulary 18;
obsah nádoby by sa nemal odchyľovať o viac ako 10 % strednej hodnoty;
obsah liečiva na nádobu by sa nemal odchyľovať o viac ako 25 % strednej hodnoty;
chemická analýza musí byť v intervale 90,0 - 110 % údajov na nálepke;
hmotnosť na nameranú dávku;
·· ···· ·· · ·· • · · ··· ··· • ··· · · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· · obsah na jedno stlačenie a rovnorodosť obsahu musí vyhovovať normám podľa Pharmacopoeial Fórum, zv. 22, č. 6; a aerodynamická distribúcia veľkosti a určenie obsahu vody.
Výsledky testov sú uvedené v tabuľke 1. Porovnaním percenta deponovania v štádiu 2 sa určilo, že formulácie obsahujúce Brij 30 a Tween 20 boli lepšie ako tie, ktoré obsahovali PEG 300. Okrem toho dáta ukázali, že formulácia s Tween 20 deponovala väčšie množstvo liečiva na spúšťači. Preto aby sa minimalizovalo deponovanie na tomto type spúšťača, odporúča sa Brij 30 ako vhodnejšia povrchovo aktívna látka v týchto formuláciách ako Tween 20.
Príklady 4-7
Štyri suspenzné aerosóly podľa predloženého vynálezu boli formulované kombináciou komponentov zobrazených v tabuľke 2 použitím spôsobu opísaného v príklade 1. Aby sa určila stabilita roztokových aerosólových formulácií, príklady 6 a 7 sa udržiavali 1 mesiac (28 dní) pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti, čo sa tu považuje za akcelerované podmienky. Roztokové aerosólové formulácie sa pred testovaním nechali dosiahnuť rovnovážny stav pri teplote miestnosti cez noc. Vlastnosti roztokových aerosólových formulácií sa merali ako v príklade 1 a výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Dáta indikujú, že podaná dávka (určením obsahu na jedno stlačenie) po skladovaním za akcelerovaných podmienok bola nižšia ako tá, ktorá sa získala v počiatočnej vzorke v dôsledku adsorpcie liečiva na materiál tesnenia ventilu. Roztokové aerosólové formulácie však nevykazovali žiadne známky chemického rozkladu.
Príklady 8 a 9
Dve suspenzné aerosóly podľa predloženého vynálezu boli formulované kombináciou komponentov zobrazených v tabuľke 3 použitím spôsobu opísaného v príklade 1. Aby sa určila stabilita roztokových aerosólových formulácií, príklad 9 sa udržiaval 1 mesiac (28 dní) pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti, čo sa tu považuje za akcelerované podmienky. Roztokové aerosólové formulácie sa pred testovaním nechali dosiahnuť rovnovážny stav pri teplote miestnosti cez noc.
·· ···· ·· · ·· • · · · · · · • ··· · · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ······ ·· · ··
Vlastnosti roztokových aerosólových formulácií sa merali ako v príklade 1 a výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Liečivo sa počas tejto štúdie nepodarilo získať späť z tesniacich materiálov, čo viedlo k strate asi 15% hmotnostných. Roztokové aerosólové formulácie však nevykazovali žiadne známky chemického rozkladu.
Príklady 10-13
Štyri suspenzné aerosóly podľa predloženého vynálezu boli formulované kombináciou komponentov zobrazených v tabuľke 4 použitím spôsobu opísaného v príklade 1. Aby sa určila stabilita suspenzných aerosólových formulácií, príklady 12 a 13 sa udržiavali 1 mesiac (28 dní) pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti, čo sa tu považuje za akcelerované podmienky. Suspenzné aerosólové formulácie sa pred testovaním nechali dosiahnuť rovnovážny stav pri teplote miestnosti cez noc. Vlastnosti suspenzných aerosólových formulácií sa merali ako v príklade 1 a výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Po 28 dňoch skladovania podaná dávka (určením obsahu na jedno stlačenie) v príkladoch 12 a 13 bola nižšia ako dávka, ktorá sa získala pri počiatočných príkladoch 10 a 11, ale nebola znížená do tej istej miery ako pri príkladoch s roztokovými formuláciami.
Príklady 14-17
Štyri suspenzné aerosóly podľa predloženého vynálezu boli formulované kombináciou komponentov zobrazených v tabuľke 5 použitím spôsobu opísaného v príklade 1. Aby sa určila stabilita suspenzných aerosólových formulácií, príklady 16 a 17 sa udržiavali 1 mesiac (28 dní) pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti, čo sa tu považuje za akcelerované podmienky. Suspenzné aerosólové formulácie sa pred testovaním nechali dosiahnuť rovnovážny stav pri teplote miestnosti cez noc. Vlastnosti suspenzných aerosólových formulácií sa merali ako v príklade 1 a výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Dáta z testov ukazujú, že po skladovaní pri akcelerovaných podmienkach v príkladoch 16 a 17 došlo k strate liečiva asi 10% v porovnaní s počiatočnými príkladmi 14 a 15. Táto hodnota je v rámci prijateľných hraníc a bola v oblasti ·· ···· • · • ··· ·· · ·· · • · · · · ·· • · · · · · · * · · · · ···· β · · · • ···· ··· ··· ··· ·· · ·· ···
100 % látkovej bilancie (obsah nádoby - liečivo na nádobu). Okrem toho sa použila metóda akceptovaná USP na určenie veľkosti čiastočiek (Andersenov impaktor). Výsledky ukázali, že tu nebola žiadna chemická (posudzovaná podľa výskytu známych rozkladných produktov alebo straty pôvodnej zlúčeniny) ani fyzikálna nestabilita po skladovaní vrátane (1) zvýšenia veľkosti čiastočiek (MMAD - mass medián aerodynamic diameter), (2) zmena v distribúcii (GSD - geometrie štandard deviation), (3) zmena v dávke jemných čiastočiek alebo (4) zmena frakcie jemných čiastočiek.
Príklady 18 a 19
Dva suspenzné aerosóly podľa predloženého vynálezu boli formulované kombináciou komponentov zobrazených v tabuľke 6 použitím spôsobu opísaného v príklade 1. Vlastnosti suspenzných aerosólových formulácií sa merali ako v príklade 1 a výsledky sú uvedené v tabuľke 6.
Príklad 20
Suspenzná aerosólová formulácia bola vytvorená kombináciou 99,96 % hmotnostných HFA-134a, 0,02% hmotnostných formoterol fumarátu a 0,02% hmotnostných látky Brij 30 pomocou spôsobu opísaného v príklade 1. HPLC chromatogramy suspenzného aerosólu pred a po skladovaní v dĺžke 28 dní pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti sa získali ako obrázky 1 a 2. Na každom obrázku sa pozoroval len jediný pík predstavujúci intaktné liečivo. Nezistili sa žiadne piky predstavujúce produkty rozkladu liečiva (očakávané pri asi 13 minútach). Teda formoterolový suspenzný aerosól vykazoval dlhodobú stabilitu.
·· ···· ·· · ·· • · · ··· ··· • ··· · ·· · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · ·
Tabuľka 1
Test | Príklad 1 | Príklad 2 | Príklad 3 | |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku(gg) | 8,27 | 8,53 | 5,97 |
Hmotnosť dávky (mg) | 82,15 | 81,10 | 80,70 | |
Single Stage Liquid Impinger | Ventil/spúšťač (gg) | 26,59 | 40,73 | 11,27 |
Hrdlo/krk (gg) | 25,00 | 16,36 | 13,59 | |
Štádium 1 (gg) | 7,94 | 7,99 | 4,96 | |
Štádium 2 (gg) | 40,87 | 39,92 | 27,71 | |
Látková bilancia (%) | 66,50 | 73,50 | 41,60 | |
% v štádiu 2 | 40,71 | 38,02 | 48,17 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 80,80 | 78,90 | 77,90 | |
Formulácia | HFA-134a | 8,55550 | 8,71860 | 8,53550 |
Povrchovo aktívna látka | 0,0017 (B3) | 0,0017 (T2) | 0,0018 (P3) | |
Formoterol fumarát | 0,00080 | 0,00079 | 0,00076 |
B3 - Brij® 30
T2 - Tween® 20
P3 - Polyetylénglykol 300
Tabuľka 2
Počiatočné dáta | Dáta po 28 dňoch | ||||
Test | Príklad 4 | Príklad 5 | Príklad 6 | Príklad 7 | |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku (gg) | 5,21 | 4,81 | 4,37 | 4,26 |
Látková bilancia (%) | 90 | 84 | 78 | 72 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 72,05 | 70,35 | 72,58 | 71,38 | |
Číslo dávky | 7-10 | 7-10 | 6-9 | 11-14 | |
Hmotnosť dávky | Hmotnosť dávky (mg) | 70,0 | 71,3 | 74,9 | 73,1 |
Číslo dávky | 21-25 | 10-14 | 20-24 | 35-39 | |
Single Stage Liquid Impinger | Ventil/spúšťač (gg) | 6,14 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
Hrdlo/krk (gg) | 38,63 | 36,67 | 27,96 | 46,47 | |
Štádium 1 (gg) | 4,00 | 3,69 | 2,44 | 0,00 | |
Štádium 2 (gg) | 56,54 | 54,99 | 38,83 | 37,37 | |
Látková bilancia (%) | 91 | 80 | 58 | 70 | |
% v štádiu 2 | 53,69 | 57,67 | 59,08 | 44,57 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 72,10 | 72,96 | 76,39 | 72,60 |
·· ···· • · • ··· ·· · ·· · • · · · · ·· ···· · · · • · · · · ···· · · · · • ···· ··· ··· ··· ·· · ·· ···
Číslo dávky | 68-87 | 64-83 | 60-79 | 15-34 | |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku (pg) | 5,90 | 5,53 | 4,58 | 4,33 |
Látková bilancia (%) | 102 | 93 | 77 | 72 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 72,05 | 72,48 | 76,52 | 73,10 | |
Číslo dávky | 54-57 | 54-57 | 51-54 | 51-57 | |
Hmotnosť dávky | Hmotnosť dávky (mg) | 71,1 | 72,3 | 77,0 | 73,8 |
Číslo dávky | 58-62 | 54-58 | 55-59 | 55-59 | |
Obsah vlhkosti | Vlhkosť (ppm) | 442,08 | 624,41 | - | - |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku (pg) | 6,24 | 6,13 | 5,42 | 4,79 |
Látková bilancia (%) | 107 | 104 | 92 | 79 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 72,28 | 72,42 | 75,80 | 73,52 | |
Číslo dávky | 113-116 | 109-113 | 101-102 | 101-104 | |
Hmotnosť dávky | Hmotnosť dávky (mg) | 71,5 | 72,9 | 76,0 | 72,4 |
Číslo dávky | 122-126 | 118-122 | 107-112 | 110-114 | |
Formulácia | HFA-134a | 16,912 | 17,064 | 17,224 | 16,753 |
Etanol | 3,0062 | 3,0581 | 2,9963 | 3,0267 | |
Formoterol fumarát | 0,00160 | 0,00164 | 0,00157 | 0,00163 |
Tabuľka 3
Počiatočné dáta | Dáta po 28 dňoch | ||
Test | Príklad 8 | Príklad 9 | |
Obsah nádoby | Množstvo liečiva na nádobu (mg) | 1,597 | 1,324 |
% získané späť | 100 | 85 | |
Formulácia | HFA-134a | 16,993 | 16,853 |
Etanol | 3,0336 | 3,0269 | |
Formoterol fumarát | 0,00159 | 0,00156 |
Tabuľka 4
Počiatočné dáta | Dáta po 28 dňoch | ||||
Test | Príklad 10 | Príklad 11 | Príklad 12 | Príklad 13 | |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku (pg) | 14,45 | 14,22 | 13,32 | 11,10 |
Látková | 92 | 89 | 85 | 77 |
·· ···· • · • ···
bilancia (%) | |||||
Hmotnosť dávky (mg) | 80,0 | 82,9 | 80,75 | 80,75 | |
Číslo dávky | 6-7 | 6-7 | 6-7 | 6-7 | |
Hmotnosť dávky | Hmotnosť dávky (mg) | 76,5 | 79,4 | 80,9 | 81,9 |
Číslo dávky | 8-12 | 8-12 | 18-22 | 8-12 | |
Single Stage Liquid Impinger | Ventil/spúšťač (pg) | 32,72 | 31,36 | 23,36 | 27,90 |
Hrdlo/krk (pg) | 31,21 | 27,93 | 19,11 | 17,47 | |
Štádium 1 (pg) | 6,20 | 5,40 | 3,95 | 5,60 | |
Štádium 2 (pg) | 75,95 | 76,92 | 78,58 | 69,57 | |
Látková bilancia (%) | 94 | 90 | 78 | 83 | |
% v štádiu 2 | 51,99 | 54,32 | 62,86 | 57,72 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 79,1 | 81,7 | 82,1 | neurčené | |
Číslo dávky | 13-22 | 13-22 | 8-17 | 18-27 | |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku (pg) | 15,03 | 15,49 | 13,72 | 13,42 |
Látková bilancia (%) | 96 | 99 | 87 | 92 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 79,7 | 81,4 | 81,4 | 81,2 | |
Číslo dávky | 50-51 | 50-51 | 50-51 | 43-44 | |
Hmotnosť dávky | Hmotnosť dávky (mg) | 78,9 | 81,8 | 80,9 | 79,7 |
Číslo dávky | 52-56 | 52-56 | 52-56 | 52-56 | |
Obsah vlhkosti | Vlhkosť (ppm) | 428,91 | 342,21 | - | - |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku (pg) | 13,58 | 12,67 | 10,55 | 14,73 |
Látková bilancia (%) | 87 | 81 | 72 | 116 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 79,4 | neurčené | 75,55 | 70,6 | |
Číslo dávky | 86-87 | 82-83 | 91-92 | 91-92 | |
Hmotnosť dávky | Hmotnosť dávky (mg) | 69,3 | 80,5 | 79,7 | 73,0 |
Číslo dávky | 93-97 | 89-93 | 93-97 | 93-97 | |
Formulácia | HFA-134a | 9,885 | 10,121 | 10,022 | 10,825 |
Brij 30 | 0,00250 | 0,00227 | 0,00165 | 0,00152 | |
Formoterol fumarát | 0,00194 | 0,00195 | 0,00195 | 0,00194 |
·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · · · · · . . · · · ··· • · · · · ···· ·· · • · · · ·· · ···· ··· ·· · ·· ·
Tabuľka 5
Počiatočné dáta | Dáta po 28 dňoch | ||||
Test | Príklad 14 | Príklad 15 | Príklad 16 | Príklad 17 | |
Obsah nádoby | Množstvo liečiva na nádobu (mg) | 2,239 | - | 2,068 | - |
% získané späť | 118 | - | 108 | - | |
Andersenov impaktor | Ventil (pg) | - | 9,86 | - | 15,25 |
Spúšťač/adapté r(pg) | - | 19,35 | - | 9,37 | |
Nasávací vstup/kužeľ (pg) | - | 20,37 | - | 17,15 | |
Štádium 0 (pg) | - | 4,87 | - | 2,60 | |
Štádium 1 (pg) | - | 3,31 | - | 2,15 | |
Štádium 2 (pg) | - | 3,42 | - | 2,94 | |
Štádium 3 (pg) | - | 11,64 | - | 13,67 | |
Štádium 4 (pg) | - | 31,37 | - | 27,20 | |
Štádium 5 (pg) | - | 20,43 | - | 19,80 | |
Štádium 6 (pg) | - | 4,88 | - | 3,82 | |
Štádium 7 (pg) | - | 1,25 | - | 0,75 | |
Štádium F (pg) | - | 0,51 | - | 0,00 | |
Spolu S0-S7 (pg) | - | 81,17 | - | 72,93 | |
Celkové množstvo späť získaného liečiva (pg) | 131,26 | 114,70 | |||
Látková bilancia (%) | - | 90 | - | 75 | |
MMAD | - | 2,5 | - | 2,5 | |
GSD | - | 1,9 | - | 1,7 | |
Dávka jemných častíc (pg) | - | 73,50 | - | 68,18 | |
Frakcia jemných častíc (%) | - | 73 | - | 75 | |
Formulácia | HFA-134a | 9,899 | 10,642 | 10,134 | 10,219 |
Brij 30 | 0,00163 | 0,00221 | 0,00188 | 0,00241 | |
Formoterol fumarát | 0,00189 | 0,00189 | 0,00192 | 0,00192 |
·· | ···· | ·· | • | ·· | ||
• · | • | • · | • | • · | • | |
• | ··· | • | • | • · | « · | |
9 | • · | • | • | ···· | • · · | |
• | • | 9 | • | • | • · | |
···· | ··· | ·· | • | ·· | • |
Tabuľka 6
Test | Príklad 18 | Príklad 19 | |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku _ | 10,87 | 9,55 |
Látková bilancia (%) | 89,0 | 78,5 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 78,6 | 78,0 | |
Číslo dávky | 6-7 | 71-72 | |
Obsah na jedno stlačenie | Množstvo liečiva na dávku (P9) | 10,51 | 12,90 |
Látková bilancia (%) | 86,0 | 104,8 | |
Hmotnosť dávky (mg) | 78,7 | 78,9 | |
Číslo dávky | 8-9 | 73-74 | |
Andersenov impaktor | Ventil (pg) | 5,93 | |
Spúšťač/adaptér (pg) | 28,91 | 29,02 | |
Nasávací vstup/kužeľ (pg) | 30,03 | 20,18 | |
Štádium 0 (pg) | 1,33 | 0,96 | |
Štádium 1 (pg) | 1,64 | 1,32 | |
Štádium 2 (pg) | 2,28 | 1,72 | |
Štádium 3 (pg) | 9,54 | 8,45 | |
Štádium 4 (pg) | 29,37 | 2725 | |
Štádium 5 (pg) | 27,71 | 27,52 | |
Štádium 6 (pg) | 3,27 | 3,38 | |
Štádium 7 (pg) | 0,00 | 0,00 | |
Štádium F (pg) | 0,68 | 0,00 | |
Spolu S0-S7 (pg) | 75,14 | 70,60 | |
Celkové množstvo späť získaného liečiva (pg) | 140,69 | 128,93 | |
Látková bilancia (%) | 107,7 | 103,8 | |
MMAD | 2,3 | 2,5 | |
GSD | 1.6 | 1.5 | |
Dávka jemných častíc (pg) | 73 | 68 | |
Frakcia jemných častíc (%) | 69 | 75 | |
Andersenov impaktor | Ventil (pg) | 5,64 | |
Spúšťač/adaptér (pg) | 28,58 | ||
Nasávací vstup/kužeľ (pg) | 23,56 | ||
Štádium 0 (pg) | 1,13 | ||
Štádium 1 (pg) | 1,56 | ||
Štádium 2 (pg) | 1,97 | ||
Štádium 3 (pg) | 9,95 | ||
Štádium 4 (pg) | 30,04 | ||
Štádium 5 (pg) | 27,51 | ||
Štádium 6 (pg) | 3,05 | ||
Štádium 7 (pg) | 0,00 |
·· ···· • · • ···
Štádium F (pg) | 0,00 | - | |
Spolu S0-S7 (pg) | 75,21 | - | |
Celkové množstvo späť získaného liečiva (pg) | 132,98 | - | |
Látková bilancia (%) | 103,3 | - | |
MMAD | 2,5 | - | |
GSD | 1.5 | - | |
Dávka jemných častíc (pg) | 73 | - | |
Frakcia jemných častíc (%) | 74 | - | |
Formulácia | HFA-134a | 12,8169 | 12,6705 |
Brij 30 | 0,00230 | 0,00220 | |
Formoterol fumarát | 0,002044 | 0,001970 |
Hoci vynález bol opísaný podrobne a s odkazom na jeho konkrétne uskutočnenia, bežnému odborníkovi bude zrejmé, že v nárokovanom vynáleze možno uskutočniť rôzne zmeny a úpravy bez odchýlky od jeho ducha a rozsahu.
Claims (76)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tlakový inhalátor s meranou dávkou, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nádoby vybavenej meracím ventilom obsahujúcej tlakovú aerosólovú formuláciu formulovanú z kompozície pozostávajúcej z nasledujúcich zložiek: β-agonistického liečiva;aspoň jednej fluóralkánovej výtlačnej látky; a viac ako 5 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie rozpúšťadla, ktoré je schopné solubilizovať alebo rozpustiť βagonistické liečivo, pričom táto aerosólová formulácia v zásade neobsahuje povrchovo aktívnu látku.
- 2. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený merací ventil je konštruovaný a usporiadaný tak, aby poskytoval merané dávky uvedeného β-agonistického liečiva v množstve, ktoré je terapeuticky účinné.
- 3. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedený merací ventil je konštruovaný a usporiadaný tak, aby poskytoval merané dávky uvedeného β-agonistického liečiva v množstve asi 12 pg na jednu aktiváciu uvedeného meracieho ventilu.
- 4. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že uvedeným fluóralkánom je 1,1,1,2-tetrafluóretán.
- 5. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedená formulácia v zásade neobsahuje chlórfluórkarbóny.
- 6. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedená výtlačná látka je prítomná v množstve od asi 70 do asi 94 % hmotnostných.
- 7. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je prítomné v množstve aspoň 10 % hmotnostných.·· ···· ·· · • · ··· ···
- 8. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je prítomné v množstve aspoň 15 % hmotnostných.
- 9. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je prítomné v množstve v intervale viac ako 5 % do asi 30 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 10. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z éterov a alkoholov.
- 11. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným rozpúšťadlom je alifatický alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 12. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným rozpúšťadlom je etanol.
- 13. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je polárnejšie ako uvedená výtlačná látka.
- 14. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedeným β-agonistickým liečivom je formoterol.
- 15. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedený formoterol je prítomný v množstve asi 1 % hmotnostného alebo menej na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 16. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedený formoterol je prítomný v množstve asi 0,01 až asi 0,02 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 17. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedeným formoterolom je formoterol fumarát.
- 18. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedeným formoterolom je formoterol fumarát v množstve do asi 1 % hmotnostného, uvedeným rozpúšťadlom je etanol v množstve väčšom ako ·· ···· ·· · ·· • · · · · · · • ··· · · · · · · e · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· · ··5% až asi 30% hmotnostných a uvedená výtlačná látka je prítomná v množstve od asi 70 % do asi 94 % hmotnostných, pričom všetky hmotnosti sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť uvedenej aerosólovej formulácie.
- 19. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že uvedená aerosólová formulácia je upravená tak, aby bola stabilná pri podmienkach do asi 40 °C a asi 75 % relatívnej vlhkosti počas aspoň štyroch týždňov.
- 20. Tlakový inhalátor s meranou dávkou, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nádoby vybavenej meracím ventilom a obsahujúcej tlakovú aerosólovú formuláciu formulovanú z kompozície pozostávajúcej z nasledujúcich zložiek: častíc β-agonistického liečiva;aspoň jednej fluóralkánovej výtlačnej látky; a povrchovo aktívnej látky, ktorá je schopná vytvoriť suspenziu častíc βagonistického liečiva.
- 21. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedený merací ventil je konštruovaný a usporiadaný tak, aby poskytoval merané dávky uvedeného β-agonistického liečiva v množstve, ktoré je terapeuticky účinné.
- 22. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedený merací ventil je konštruovaný a usporiadaný tak, aby poskytoval merané dávky uvedeného β-agonistického liečiva v množstve asi 12 pg na jednu aktiváciu uvedeného meracieho ventilu.
- 23. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedeným fluóralkánom je 1,1,1,2-tetrafluóretán.
- 24. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedená formulácia v zásade neobsahuje chlórfluórkarbóny.
- 25. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedená výtlačná látka je prítomná v množstve až asi 99,9 % hmotnostných.·· ···· ·· · ·· • · · · · · · • ··· · · · · · · • ··· ······· · • · · · · · · ······ ·· · ··
- 26. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedeným β-agonistickým liečivom je formoterol.
- 27. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedený formoterol má priemernú veľkosť častíc menej ako asi 100 gm.
- 28. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedený formoterol má priemernú veľkosť častíc menej ako asi 20 gm.
- 29. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedený formoterol má priemernú veľkosť častíc asi 1 gm až asi 10 gm.
- 30. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedená aerosólová formulácia v zásade neobsahuje rozpúšťadlo.
- 31. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedený formoterol je prítomný v množstve asi 1 % hmotnostného alebo menej na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 32. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedený formoterol je prítomný v množstve asi 0,01 až asi 0,02 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 33. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedeným formoterolom je formoterol fumarát.
- 34. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je prítomná v množstve najmenej 0,002 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 35. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je prítomná v množstve asi 1 % hmotnostného alebo menej na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.·· ···· ·· · ·· ·· ··· ··· • ··· · · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· · ·· ·
- 36. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z polyalkoholov.
- 37. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka pozostáva z aspoň jednej vybranej zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: polyetylénglykol, dietylénglykolmonoetyléter, polyoxyetylén(20) sorbital monolaurát alebo monooleát a polyoxyetylén-4-lauryléter.
- 38. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedenou povrchovo aktívnou látkou je polyoxyetylén-4-lauryléter.
- 39. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že uvedeným formoterolom je formoterol fumarát v množstve do 1 % hmotnostného, uvedenou povrchovo aktívnou látkou je polyoxyetylén-4lauryléter v množstve asi 1 % hmotnostné alebo menej a uvedená výtlačná látka je prítomná v množstve 99,9 % hmotnostného, pričom všetky hmotnosti sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť uvedenej aerosólovej formulácie.
- 40. Tlakový inhalátor s meranou dávkou podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že uvedená aerosólová formulácia je upravená tak, aby bola stabilná pri podmienkach do asi 40 °C a asi 75 % relatívnej vlhkosti počas aspoň štyroch týždňov.
- 41. Aerosólová formulácia prispôsobená na použitie v tlakovej aerosólovej nádobe, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná z kompozície pozostávajúcej z nasledujúcich zložiek:β-agonistického liečiva;aspoň jednej fluóralkánovej výtlačnej látky; a viac ako 5 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie rozpúšťadla, ktoré je schopné solubilizovať alebo rozpustiť βagonistické liečivo, pričom táto aerosólová formulácia v zásade neobsahuje povrchovo aktívnu látku.·· ···· ·· · ·· ··· · · · ··· • ··· · · · · · · • ··· ······· · • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ·
- 42. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedeným fluóralkánom je 1,1,1,2-tetrafluóretán.
- 43. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedená formulácia v zásade neobsahuje chlórfluórkarbóny.
- 44. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedená výtlačná látka je prítomná v množstve od asi 70 do asi 94 % hmotnostných.
- 45. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je prítomné v množstve aspoň 10 % hmotnostných.
- 46. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je prítomné v množstve aspoň 15 % hmotnostných.
- 47. Aerosólová formulácia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je prítomné v množstve v intervale viac ako 5 % do asi 30 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 48. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z éterov a alkoholov.
- 49. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedeným rozpúšťadlom je alifatický alkohol s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 50. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedeným rozpúšťadlom je etanol.
- 51. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedené rozpúšťadlo je polárnejšie ako uvedená výtlačná látka.
- 52. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedeným β-agonistickým liečivom je formoterol.
- 53. Aerosólová formulŕcia podľa nároku 52, vyznačujúca sa tým, že uvedený formoterol je prítomný v množstve asi 1 % hmotnostného alebo menej na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.·· ···· ·· · ·· · ··· ··· ···· • ··· · · · · · · · • · · · · ···· · · · · • ···· ··· ···· ··· ·· · ·· ···
- 54. Aerosólová formulácia podľa nároku 52, vyznačujúca sa tým, že uvedený formoterol je prítomný v množstve asi 0,01 až asi 0,02 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 55. Aerosólová formulácia podľa nároku 52, vyznačujúca sa tým, že uvedeným formoterolom je formoterol fumarát.
- 56. Aerosólová formulácia podľa nároku 52, vyznačujúca sa tým, že uvedeným formoterolom je formoterol fumarát v množstve do asi 1 % hmotnostného, uvedeným rozpúšťadlom je etanol v množstve väčšom ako 5 % až asi 30 % hmotnostných a uvedená výtlačná látka je prítomná v množstve od asi 70 % do asi 94 % hmotnostných, pričom všetky hmotnosti sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť uvedenej aerosólovej formulácie.
- 57. Aerosólová formulácia podľa nároku 41, vyznačujúca sa tým, že uvedená aerosólová formulácia je upravená tak, aby bola stabilná pri podmienkach do asi 40 °C a asi 75 % relatívnej vlhkosti počas aspoň štyroch týždňov.
- 58. Aerosólová formulácia prispôsobená na použitie v tlakovej aerosólovej nádobe, vyznačujúca sa tým, že je formulovaná z kompozície pozostávajúcej z nasledujúcich zložiek:častíc β-agonistického liečiva;aspoň jednej fluóralkánovej výtlačnej látky; a povrchovo aktívnej látky, ktorá je schopná vytvoriť suspenziu častíc βagonistického liečiva.
- 59. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedeným fluóralkánom je 1,1,1,2-tetrafluóretán.
- 60. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená formulácia v zásade neobsahuje chlórfluórkarbóny.
- 61. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená výtlačná látka je prítomná v množstve až asi 99,9 % hmotnostných.·· · ·· ···· ··· ··· ···· • ··· · · · · · · · • · · · · ···· · · · · • ···· · · · ···· ··· ·· · ·· ···
- 62. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedeným β-agonistickým liečivom je formoterol.
- 63. Aerosólová formulácia podľa nároku 62, vyznačujúca sa tým, že uvedený formoterol má priemernú veľkosť častíc menej ako asi 100 pm.
- 64. Aerosólová formulácia podľa nároku 62, vyznačujúca sa tým, že uvedený formoterol má priemernú veľkosť častíc menej ako asi 20 pm.
- 65. Aerosólová formulácia podľa nároku 52, vyznačujúca sa tým, že uvedený formoterol má priemernú veľkosť častíc asi 1 pm až asi 10 pm.
- 66. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená aerosólová formulácia v zásade neobsahuje rozpúšťadlo.
- 67. Aerosólová formulácia podľa nároku 62, vyznačujúca sa tým, že uvedený formoterol je prítomný v množstve asi 1 % hmotnostného alebo menej na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 68. Aerosólová formulácia podľa nároku 62, vyznačujúca sa tým, že uvedený formoterol je prítomný v množstve asi 0,01 až asi 0,02 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 69. Aerosólová formulácia podľa nároku 62, vyznačujúca sa tým, že uvedeným formoterolom je formoterol fumarát.
- 70. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je prítomná v množstve najmenej asi 0,002 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti aerosólovej formulácie.
- 71. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je prítomná v množstve asi 1 % hmotnostného alebo menej na základe celkovej hmotnosti aerosólovej kompozície.
- 72. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z polyalkoholov.·· · ·· ···· • · • ··· · · · · · · · • · · · · ···· · · · · • ···· · · · ··· ··· ·· · ·· ···
- 73. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená povrchovo aktívna látka pozostáva z aspoň jednej vybranej zo skupiny pozostávajúcej z nasledujúcich: polyetylénglykol, dietylénglykolmonoetyléter, polyoxyetylén(20) sorbital monolaurát alebo monooleát a polyoxyetylén-4lauryléter.
- 74. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedenou povrchovo aktívnou látkou je polyoxyetylén-4-lauryléter.
- 75. Aerosólová formulácia podľa nároku 62, vyznačujúca sa tým, že uvedeným formoterolom je formoterol fumarát v množstve do 1 % hmotnostného, uvedenou povrchovo aktívnou látkou je polyoxyetylén-4-lauryléter v množstve asi 1 % hmotnostné alebo menej a uvedená výtlačná látka je prítomná v množstve 99,9 % hmotnostného, pričom všetky hmotnosti sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť uvedenej aerosólovej formulácie.
- 76. Aerosólová formulácia podľa nároku 58, vyznačujúca sa tým, že uvedená aerosólová formulácia je upravená tak, aby bola stabilná pri podmienkach do asi 40 °C a asi 75 % relatívnej vlhkosti počas aspoň štyroch týždňov.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/099,779 US6451285B2 (en) | 1998-06-19 | 1998-06-19 | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
PCT/US1999/013863 WO1999065460A2 (en) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Pressurized metered dose inhalers and pharmaceutical aerosol formulations comprising a beta-agonist |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK19442000A3 true SK19442000A3 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=22276581
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1944-2000A SK19442000A3 (sk) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Tlakov inhaltory s meranmi dvkami a farmaceutick aeroslov formulcie |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6451285B2 (sk) |
EP (2) | EP1306082B1 (sk) |
JP (1) | JP2002518100A (sk) |
KR (1) | KR20010053025A (sk) |
CN (2) | CN1154477C (sk) |
AR (1) | AR018891A1 (sk) |
AT (2) | ATE250409T1 (sk) |
AU (1) | AU762927B2 (sk) |
BR (1) | BR9912170A (sk) |
CA (1) | CA2335303A1 (sk) |
CO (1) | CO5031245A1 (sk) |
DE (2) | DE69915144T2 (sk) |
DK (2) | DK1306082T3 (sk) |
ES (2) | ES2205848T3 (sk) |
HU (1) | HUP0102468A3 (sk) |
IL (1) | IL140340A0 (sk) |
NO (1) | NO20006466L (sk) |
PL (1) | PL345399A1 (sk) |
PT (2) | PT1085856E (sk) |
RU (1) | RU2214230C2 (sk) |
SK (1) | SK19442000A3 (sk) |
WO (1) | WO1999065460A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200007455B (sk) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
DZ2947A1 (fr) | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
IT1317846B1 (it) * | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
US20060257324A1 (en) | 2000-05-22 | 2006-11-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
HU230804B1 (hu) | 2000-05-22 | 2018-06-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére |
US20030072717A1 (en) * | 2001-02-23 | 2003-04-17 | Vapotronics, Inc. | Inhalation device having an optimized air flow path |
DE50211045D1 (de) * | 2001-03-30 | 2007-11-22 | Jagotec Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
ATE267591T1 (de) * | 2001-07-02 | 2004-06-15 | Chiesi Farma Spa | Optimierte tobramycin-formulierung zur aerosolbildung |
US20030178022A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-09-25 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pressurized metered dose inhaler (PMDI) actuators and medicinal aerosol solution formulation products comprising therse actuators |
DE10205087A1 (de) * | 2002-02-07 | 2003-08-21 | Pharmatech Gmbh | Cyclodextrine als Suspensionsstabilisatoren in druckverflüssigten Treibmitteln |
JP2005523905A (ja) * | 2002-03-01 | 2005-08-11 | キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ | ホルモテロール(formoterol)超微細調合物 |
GB0207899D0 (en) * | 2002-04-05 | 2002-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Formoterol and cielesonide aerosol formulations |
GB0219511D0 (en) * | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
US20050158248A1 (en) * | 2002-08-21 | 2005-07-21 | Xian-Ming Zeng | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
MXPA05001903A (es) * | 2002-08-21 | 2005-04-28 | Norton Healthcare Ltd | Composicion para inhalacion. |
GB0323684D0 (en) | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
GB0323685D0 (en) * | 2003-10-09 | 2003-11-12 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
WO2007008427A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xemplar Pharmaceuticals, Llc | Aerosol compositions and methods |
US8367734B1 (en) | 2005-08-11 | 2013-02-05 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Stable epinephrine suspension formulation with high inhalation delivery efficiency |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
US9463161B2 (en) * | 2009-05-29 | 2016-10-11 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and associated methods and systems |
GB0918149D0 (en) | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved medicinal aerosol formulation |
US20120272951A1 (en) | 2009-12-16 | 2012-11-01 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
GB201108039D0 (en) | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
GB201117619D0 (en) | 2011-10-12 | 2011-11-23 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
GB201117621D0 (en) | 2011-10-12 | 2011-11-23 | Mexichem Amanco Holding Sa | Compositions |
JP6454323B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-01-16 | パール セラピューティクス,インコーポレイテッド | 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム |
GB201306984D0 (en) | 2013-04-17 | 2013-05-29 | Mexichem Amanco Holding Sa | Composition |
EP3383366B1 (en) | 2015-12-04 | 2020-03-25 | Mexichem Fluor S.A. de C.V. | Pharmaceutical composition |
CN109715148A (zh) | 2016-09-19 | 2019-05-03 | 墨西哥氟石股份公司 | 药物组合物 |
CN113288869A (zh) | 2016-09-19 | 2021-08-24 | 墨西哥氟石股份公司 | 药物组合物 |
CN114515284A (zh) | 2016-09-19 | 2022-05-20 | 墨西哥氟石股份公司 | 药物组合物 |
CN109464429B (zh) * | 2018-12-13 | 2021-04-27 | 上海方予健康医药科技有限公司 | 一种吸入压力定量气雾剂药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE556587A (sk) | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
NL7708731A (nl) | 1976-08-13 | 1978-02-15 | Montedison Spa | Werkwijze voor de bereiding van nieuwe drijf- middelsamenstellingen voor aerosolen. |
US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5766573A (en) * | 1988-12-06 | 1998-06-16 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
WO1992000061A1 (en) | 1990-06-29 | 1992-01-09 | Fisons Plc | Pressurised aerosol compositions |
MX9203481A (es) | 1990-10-18 | 1992-07-01 | Minnesota Mining & Mfg | Formulaciones. |
CA2094266C (en) | 1990-10-18 | 1999-06-01 | Robert K. Schultz | Aerosol formulations of beclomethasone-17,21-dipropionate |
US5190029A (en) | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
EP0504112A3 (en) | 1991-03-14 | 1993-04-21 | Ciba-Geigy Ag | Pharmaceutical aerosol formulations |
WO1992022286A1 (en) | 1991-06-12 | 1992-12-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albuterol sulfate suspension aerosol formulations |
DE4123663A1 (de) | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer |
US5736124A (en) * | 1991-12-12 | 1998-04-07 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing P134a and particulate medicament |
AU663906B2 (en) * | 1991-12-12 | 1995-10-26 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
NZ246421A (en) | 1991-12-18 | 1996-05-28 | Minnesota Mining & Mfg | Aerosol formulation containing a drug and a propellant and which is substantially free of surfactant |
JP3342484B2 (ja) | 1991-12-18 | 2002-11-11 | アストラ・アクチエボラーグ | 新規な配合 |
ATE137666T1 (de) | 1991-12-31 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Medizinische aerosolformulierung |
US5492688A (en) | 1993-04-28 | 1996-02-20 | The Center For Innovative Technology | Metered dose inhaler fomulations which include the ozone-friendly propellant HFC 134a and a pharmaceutically acceptable suspending, solubilizing, wetting, emulsifying or lubricating agent |
US5508023A (en) | 1994-04-11 | 1996-04-16 | The Center For Innovative Technology | Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant |
NZ298169A (en) | 1994-12-22 | 1999-09-29 | Astra Ab | Aerosol drug formulation; comprises hydrofluoroalkane propellant, medicament for inhalation and a surfactant |
DE4446891A1 (de) * | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
GB9612297D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Minnesota Mining & Mfg | Medicinal aerosol formulations |
GB9616237D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
US6039932A (en) * | 1996-09-27 | 2000-03-21 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation aerosol formulations containing budesonide |
SE9603669D0 (sv) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Astra Ab | New combination |
CA2273835A1 (en) | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Bioglan Ireland (R & D) Limited | Pharmaceutical compositions and devices for their administration |
US6451285B2 (en) * | 1998-06-19 | 2002-09-17 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Suspension aerosol formulations containing formoterol fumarate and a fluoroalkane propellant |
US6004537A (en) * | 1998-12-18 | 1999-12-21 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol |
-
1998
- 1998-06-19 US US09/099,779 patent/US6451285B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-18 CN CNB998088641A patent/CN1154477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-18 DE DE69915144T patent/DE69915144T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-18 DK DK02026980T patent/DK1306082T3/da active
- 1999-06-18 CA CA002335303A patent/CA2335303A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-18 BR BR9912170-0A patent/BR9912170A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 PT PT99931837T patent/PT1085856E/pt unknown
- 1999-06-18 EP EP02026980A patent/EP1306082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 EP EP99931837A patent/EP1085856B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 IL IL14034099A patent/IL140340A0/xx unknown
- 1999-06-18 WO PCT/US1999/013863 patent/WO1999065460A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 AU AU48259/99A patent/AU762927B2/en not_active Ceased
- 1999-06-18 AT AT99931837T patent/ATE250409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 DE DE69911602T patent/DE69911602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-18 ES ES99931837T patent/ES2205848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 SK SK1944-2000A patent/SK19442000A3/sk unknown
- 1999-06-18 RU RU2001101889/14A patent/RU2214230C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 AR ARP990102934A patent/AR018891A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 PT PT02026980T patent/PT1306082E/pt unknown
- 1999-06-18 ES ES02026980T patent/ES2215153T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 CN CNA2003101046076A patent/CN1522692A/zh active Pending
- 1999-06-18 PL PL99345399A patent/PL345399A1/xx unknown
- 1999-06-18 DK DK99931837T patent/DK1085856T3/da active
- 1999-06-18 HU HU0102468A patent/HUP0102468A3/hu unknown
- 1999-06-18 JP JP2000554340A patent/JP2002518100A/ja active Pending
- 1999-06-18 AT AT02026980T patent/ATE260093T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 KR KR1020007014438A patent/KR20010053025A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-21 CO CO99038537A patent/CO5031245A1/es unknown
-
2000
- 2000-12-13 ZA ZA200007455A patent/ZA200007455B/en unknown
- 2000-12-18 NO NO20006466A patent/NO20006466L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-07-02 US US10/190,094 patent/US20030077230A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK19442000A3 (sk) | Tlakov inhaltory s meranmi dvkami a farmaceutick aeroslov formulcie | |
US6004537A (en) | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol | |
CA2352484C (en) | Pressurised metered dose inhalers (mdi) | |
BG107256A (bg) | Стабилен фармацевтичен разтвор за инхалатори с отмервана доза под налягане | |
US6290930B1 (en) | Pharmaceutical solution aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide | |
SK16062002A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok na použitie v aerosólovom inhalátore s odmeranou dávkou a spôsob jeho výroby | |
CZ63299A3 (cs) | Aerosolové suspenzní přípravky mometazon furoátu bez chlorofluorovaných uhlovodíků | |
Murata et al. | Effect of the moisture content in aerosol on the spray performance of Stmerin® D hydrofluoroalkane preparations (2) | |
CZ20004793A3 (cs) | Tlakové inhalátory s odměřenými dávkami a farmaceutické aerosolové přípravky | |
MXPA00012655A (en) | Pressurized metered dose inhalers and pharmaceutical aerosol formulations | |
MXPA01006082A (en) | Pharmaceutical aerosol formulations containing fluoroalkanes, budesonide and formoterol | |
MXPA01006083A (en) | Pharmaceutical aerosol formulations containing fluoroalkanes and budesonide |