ES2325316T3 - Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del asma. - Google Patents
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Abstract
Un inhalador con dosificador que contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación: una cantidad efectiva de furoato de mometasona; una cantidad efectiva de fumarato de formoterol; un agente tensioactivo en polvo seco y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; siendo la relación de furoato de mometasona a fumarato de formoterol la comprendida entre de aproximadamente 400 mig de furoato de mometasona a aproximadamente 12 mig de fumarato de formoterol y de aproximadamente 50 µg de furoato de mometasona a aproximadamente 6 mig de fumarato de formoterol, y floculando el fumarato de formoterol con el furoato de mometasona, y estando sustancialmente libre de vehículo al formulación.
Description
Composiciones farmacéuticas para el tratamiento
del asma.
La presente invención se refiere a formulaciones
en suspensión de aerosol que no contienen clorofluorocarbonos
(CFCs). Más específicamente, la presente invención se refiere a
formulaciones que no contienen sustancialmente CFCs y a
formulaciones que tienen particular utilidad en aplicaciones
médicas, especialmente inhaladores presurizados con dosificador
(MDIs).
Se ha demostrado que los inhaladores con
dosificador son sistemas para administración nasal y oral efectivos
cuyo uso está muy extendido para suministrar compuestos
broncodilatadores y esteroides a personas asmáticas, así como para
suministrar otros compuestos como pentamidina y fármacos
anti-inflamatorios no broncodilatadores. El rápido
inicio de la actividad de los compuestos administrados de esta
manera y la ausencia de efectos secundarios significativos ha
supuesto que se haya formulado un gran número de compuestos para su
administración a través de esta ruta. Típicamente, se administra
este fármaco al paciente a través de un sistema de propelente que
comprende generalmente uno o más propelentes que tienen una presión
de vapor apropiada y que son adecuados para administración oral o
nasal. Los sistemas propelentes que se prefieren sobre todo
comprenden típicamente propelente CFC 11, propelente CFC 12,
propelente CFC 114 o mezclas de ellos. A menudo la presión de vapor
de los sistemas propelentes se ajusta mezclando un excipiente
líquido menos volátil con el propelente.
No obstante, los propelentes CDF 11, CFC 12 y
CFC 114 pertenecen a una clase de compuestos conocidos como
clorofluorocarbonos, que han sido relacionados con la destrucción de
la capa de ozono de la atmósfera. Se ha postulado que el ozono
bloquea determinados rayos UV nocivos y, en consecuencia, la
disminución del contenido en ozono de la atmósfera tiene como
resultado un aumento de la incidencia de cáncer de piel. En la
década de 1970, de adoptaron ciertas medidas para reducir las
emisiones de CFC de los aerosoles. Se utilizan otros propelentes,
como hidrocarburos, o se aplica el producto de una manera diferente.
Dado que el uso de CFC en las aplicaciones de medicina es
relativamente bajo, es decir, inferior al 1% del total de emisiones
de CFC, y también debido a los efectos beneficiosos que están
asociados con los inhaladores con dosificador, no se adoptó ninguna
medida en ese momento para restringir el uso de propelentes de CFC
en inhaladores con dosificador.
No obstante, las medidas continuadas y más
sofisticadas adoptadas para proteger la capa de ozono han
demostrado que las restricciones anteriores en cuanto al uso de CFC
no han sido suficientes y que sería necesario dar más pasos
importantes para reducir drásticamente las emisiones de CFC. Se han
dado recomendaciones para interrumpir virtualmente la producción de
CFC. Como resultado de ello, puede que no sea posible continuar
utilizando propelentes de CFC a medio y largo plazo. Aunque se ha
realizado cierto esfuerzo encaminado a utilizar inhaladores con
dosificador no presurizado, muchos de estos dispositivos no están
del todo logrados. Algunos de los puntos de atención sobre su
rendimiento son: un suministro de dosis uniformes, complejidad
mecánica, administración de las dosis requeridas por unidad de un
contenedor de aerosol, cumplimiento de las rígidas normas
reguladoras y la dificultad que encuentran los usuarios para su uso
ya que son voluminosos y/o aparatosos a la hora de utilizarlos el
paciente, sobre todo cuando el paciente tiene una necesidad aguda de
medicación.
Según esto, es necesario contar con
formulaciones de aerosol presurizadas sin CFC, como por ejemplo
inhaladores con dosificador, que están sustancialmente libres de
CFC. Los sistemas de propelente sin CFC deben satisfacer una serie
de criterios para inhaladores con dosificador presurizados. Deben
ser no tóxicos, estables y no reactivos con el medicamento y los
demás componentes principales de la válvula/actuador. Se ha
observado que CF_{3}CHFAF_{3}, conocido como HFA 227, HFC 227 o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano es un propelente
adecuado. En adelante, en el presente documento, se denominará a
este propelente HFA 227. No obstante, algunas propiedades físicas,
es decir la polaridad y la solubilidad de HFA 227, difieren de las
de los propelentes de CFC comúnmente utilizados. Los agentes
tensioactivos que se utilizan normalmente pueden ser insolubles en
HFA 227. Asimismo, cuando es necesario administrar el medicamento
como una solución, es posible que el medicamento no sea fácilmente
soluble en el propelente. La diferencia de polaridad entre HFA 227 y
los propelentes de CFC utilizados anteriormente puede suponer un
diferente suministro del medicamento cuando HFA 227 reemplaza a un
propelente de CFC. El medicamento puede espesarse en una crema,
sedimentarse o aglomerarse en un propelente sin CFC aunque esto no
se produjera en un propelente de CFC. Otro propelente sin
clorofluorocarbono es hidrofluorocarbono 134a, también conocido
como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o HFA 134a. En
adelante, en el presente documento, se denominará a este
propelente
HFA 134a.
HFA 134a.
Las formulaciones de la técnica anterior que
contienen mometasona en combinación con HFA 227 en un inhalador con
dosificador utilizan etanol para suspender la mometasona en un
estado cristalino en combinación con el propelente. Estas
formulaciones tienen una mejor estabilidad a lo largo del
tiempo.
WO 01/787444 A1, que es una solicitud anterior
de acuerdo con el Art. 54(3) EPC, se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación de formoterol y
mometasona y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable,
así como al uso de dichas formulaciones en medicina, en particular,
en la profilaxis y tratamiento de enfermedades respiratorias.
WO 00/51591 se refiere a un medicamento que
contiene, por separado o en combinación, (A) formoterol o una sal
del mismo o un solvato de formoterol o un solvato de la sal
farmacéuticamente aceptables y (B) furoato de mometasona, para la
administración simultánea, secuencial o por separado, en el
tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias
inflamatoria u obstructiva.
WO 00/53187 se refiere a combinaciones de
medicamentos útiles para el tratamiento de asma severa y moderada
suave, así como otros trastornos respiratorios, como rinitis y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). En particular, se
describe una combinación de formoterol, mometasona y, opcionalmente,
aditivos, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
WO 98/08519 se refiere a formulaciones de
aerosol en suspensión que presentan tamaños de partícula estables,
que contienen furoato de mometasona, aproximadamente 1 a
aproximadamente 10 por ciento en peso de etanol y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano como propelente. Se
puede incluir también un agente tensioactivo como ácido oleico.
Estas formulaciones son adecuadas para su uso en inhaladores con
dosificador.
WO 97/47286 se refiere a una formulación en
suspensión farmacéutica adecuada para administración por aerosol
que tiene de 0,0025 a 0,1% p/p de formoterol micronizado, o una sal
de adición de ácido del mismo, de 0,1 a 5,0% p/p de etanol, HFA
134a, HFA 227 o una mezcla de HFA 227 y HFA 134a, y opcionalmente un
agente tensioactivo distinto a monoglicerido monoacetilado o
diacetilado.
WO 00/44352 se refiere a métodos para preparar
partículas para aglomeración, teniendo dichas partículas un tamaño
de partícula, una distribución del tamaño y un contenido amorfo
convertible deseable especificados.
Es posible que las combinaciones específicas que
se han señalado no proporcionen la solubilidad, estabilidad, baja
toxicidad, dosis exacta, tamaño de partícula correcto (si es una
suspensión) y/o compatibilidad con el ensamblaje de válvula de los
inhaladores con dosificador comúnmente utilizado, que sean
deseables. Por consiguiente, existe la necesidad de contar con
formulaciones sin CFC para el tratamiento de asma, y procesos para
su producción, que no presenten los inconvenientes que se han
señalado.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un proceso para producir formulaciones no tóxicas que
están sustancialmente libres de CFC, que presentan una mejor
estabilidad y compatibilidad con el medicamento y que se fabrican de
una manera relativamente sencilla.
La presente invención se refiere a un inhalador
con dosificador que contiene una formulación en suspensión de
aerosol para inhalación, comprendiendo dicha formulación en
suspensión de aerosol para inhalación una cantidad efectiva de
furoato de mometasona; una cantidad efectiva de fumarato de
formoterol; un agente tensioactivo en polvo seco y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; siendo la relación
de furoato de mometasona a fumarato de formoterol la comprendida
entre aproximadamente 400 \mug de furoato de mometasona y
aproximadamente 12 \mug de fumarato de formoterol y de
aproximadamente 50 \mug de furoato de mometasona a
aproximadamente 6 \mug de fumarato de formoterol, de manera que
el fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona y
estando la formulación sustancialmente libre de un soporte.
La presente invención se refiere también a un
proceso para producir una formulación en suspensión de aerosol para
inhalación, comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol
para inhalación una cantidad efectiva de furoato de mometasona; una
cantidad efectiva de fumarato de formoterol y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; siendo la
relación de furoato de mometasona a fumarato de formoterol la
comprendida entre aproximadamente 400 \mug de furoato de
mometasona a aproximadamente 12 \mug de fumarato de formoterol y
de aproximadamente 50 \mug de furoato de mometasona a
aproximadamente 6 \mug de fumarato de formoterol, de manera que el
fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona en
dicha formulación en suspensión de aerosol, y estando la
formulación sustancialmente libre de agente de volumen, que
comprende las etapas de: combinar la mezcla en polvo seco de
furoato de mometasona y fumarato de formoterol micronizada con un
agente tensioactivo en polvo para formar una mezcla uniforme;
cargar dicha mezcla en una cánula de inhalador con dosificador;
corrugar dicha cánula con una válvula de dosificación; cargar dicha
cánula con un propelente que no es clorofluorocarbono. La invención
se refiere también a los productos obtenidos a través del proceso
expuesto.
La presente invención se refiere también a un
inhalador con dosificador que contiene una formulación en
suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha
formulación en suspensión de aerosol para inhalación una cantidad
efectiva de furoato de mometasona; una cantidad efectiva de fumarato
de formoterol; un agente tensioactivo en polvo seco; y
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano; siendo la relación
de furoato de mometasona a fumarato de formoterol la comprendida
entre aproximadamente 400 \mug de furoato de mometasona a
aproximadamente 12 \mug de fumarato de formoterol y de
aproximadamente 50 \mug de furoato de mometasona a aproximadamente
6 \mug de fumarato de formoterol, de manera que el fumarato de
formoterol flocula con el furoato de mometasona, estando libre la
formulación de excipientes adicionales, y emitiendo el inhalador con
dosificador una dosis que tiene un contenido de fármaco uniforme al
accionar el inhalador con dosificador.
La presente invención también se refiere a un
inhalador con dosificador que contiene una formulación en
suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha
formulación en suspensión de aerosol para inhalación una cantidad
efectiva de furoato de mometasona; una cantidad efectiva de fumarato
de formoterol; y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano;
siendo la relación del furoato de mometasona al fumarato de
formoterol la comprendida entre aproximadamente 400 \mug de
furoato de mometasona a aproximadamente 12 \mug de fumarato de
formoterol y de aproximadamente 50 \mug de furoato de mometasona
a aproximadamente 6 \mug de fumarato de formoterol, de manera que
el fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona, y
conteniendo la formulación menos de 0,1% de un producto de
degradación de epóxido de furoato de mometasona.
La presente invención se refiere también a un
inhalador con dosificador que contiene una formulación en
suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha
formulación en suspensión de aerosol para inhalación una cantidad
efectiva de furoato de mometasona, una cantidad efectiva de fumarato
de formoterol; y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano;
siendo la relación del furoato de mometasona al fumarato de
formoterol la comprendida entre de aproximadamente 400 \mug de
furoato de mometasona a aproximadamente 12 \mug de fumarato de
formoterol y de aproximadamente 50 \mug de furoato de mometasona
a aproximadamente 6 \mug de fumarato de formoterol, de manera que
el fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona,
siendo el porcentaje de partículas finas dispensadas al accionar el
inhalador con dosificador de aproximadamente 55% a aproximadamente
85% y teniendo dichas partículas finas un tamaño de partícula de
menos de aproximadamente 4,7 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 es el perfil un impactor en cascada
Andersen del furoato de mometasona Andersen Cascade Impactor de la
media de tres unidades del inhalador de actuación combinada de
fumarato de formoterol/furoato de mometasona 6/50 \mug con HFA
227 y sin agente de volumen.
La figura 2 es el perfil del impactor en Cascada
Andersen del fumarato de formoterol de la media de tres unidades de
inhalador de actuación combinada de fumarato de formoterol/furoato
de mometeasona 6/50 \mug con HFA 227 y sin agente de volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
Furoato de mometasona, el componente activo de
la crema, pomada y loción ELOCON®, es un corticoesteroide
anti-inflamatorio que recibe el nombre químico de
9,12-dicloro-11(beta),
11-dihidroxi-16(alfa)-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona
17(2-fuorato). Es prácticamente insoluble en
agua, ligeramente soluble en metanol, etanol e isopropanol; soluble
en acetona y cloroformo; y libremente soluble en tetrahidrofurano.
Su coeficiente de reparto entre octanol y agua es superior a 5000.
Mometasona puede existir en diversas formas enantióméricas,
cristalinas e hidratadas, v.g., como monohidrato. Este producto está
disponible en Schering-Plough corporation,
Kenilworth, Nueva Jersey.
Fumarato de formoterol es un broncodilatador
beta _{2}-adrenérgico selectivo. Su nombre químico
es dihidrato de fumarato de
(\pm)-2-hidroxi-5-[(1RS)-1-hidroxi-2-[[(1RS)-2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]-amino]etil]formanilida.
El fumarato de formoterol es un polvo cristalino entre blanco y
amarillento, que según se ha descrito es libremente soluble en
ácido acético glaciar, soluble en metanol, apenas soluble en etanol
e isopropanol, ligeramente soluble en agua y prácticamente
insoluble en acetona, acetato de etilo y éter dietílico. El fumarato
de formoterol puede existir en diversas formas enantiómeras,
cristalinas e hidratadas, como por ejemplo monohidrato. Este
producto está disponible en el comercio de Novartis Corporation,
East Hanover, Nueva Jersey.
La invención reviste una particular utilidad
cuando el medicamento es fumarato de formoterol y furoato de
mometasona o las sales, enantiómeros o clatratos finales de
ellos.
El furoato de mometasona y el fumarato de
formoterol pueden tener una relación en peso de aproximadamente 1 a
1 de furoato de mometasona a fumarato de formoterol, o de
aproximadamente 50 a 1 de furoato de mometasona a fumarato de
formoterol, o de aproximadamente 20 a 1 de furoato de mometasona a
fumarato de formoterol, o de aproximadamente 12 a 1 de furoato de
mometasona a fumarato de formoterol, o de aproximadamente 16 a 1 de
furoato de mometasona a fumarato de formoterol, o de aproximadamente
10 a 1 de furoato de mometasona a fumarato de formoterol o de
aproximadamente 8 a 1 de furoato de mometasona a fumarato de
formoterol.
Estas relaciones equivalen de forma aproximada
al intervalo de dosis de 6 \mug de fumarato de formoterol a 50
\mug de furoato de mometasona por dosis, o aproximadamente 6
\mug a 100 \mug de fumarato de formoterol a furoato de
mometasona por dosis, o aproximadamente 8 \mug a 100 \mug de
fumarato de formoterol a furoato de mometasona por dosis, o
aproximadamente 6 \mug a 200 \mug de fumarato de formoterol a
furoato de mometasona por dosis, o aproximadamente 8 \mug a 200
\mug de fumarato de formoterol a furoato de mometasona por dosis,
o de aproximadamente 12 \mug a 200 \mug de fumarato de
formoterol a furoato de mometasona, o aproximadamente 12 \mug a
400 \mug de fumarato de formoterol a furoato de mometasona por
dosis.
Las formulaciones de aerosol farmacéuticas a
base de propelente dentro de la especialidad utilizan típicamente
una mezcla de clorofluorocarbonos líquidos como propelente, si bien
otros muchos utilizan un solo propelente. Tal como se sabe dentro
de la especialidad, el propelente sirve como vehículo tanto de los
ingredientes activos como de los excipientes. Fluorotriclorometano,
diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano son los propelentes
más comúnmente utilizados en las formulaciones de aerosol para
administración por inhalación. No obstante, se ha observado que
dichos clorofluorocarbonos (CFC) tienen relación con la destrucción
de la capa de ozono y su producción se está quedando desfasada. Se
ha señalado que HFA 134a y HFA 227 son menos dañinos para la capa
de ozono que muchos otros clorofluorocarbonos, propelentes y, ya sea
de manera individual o combinados, se los considera para su uso
dentro del marco de la presente invención. No obstante, se pueden
utilizar los clorofluorocarbonos convencionales, o las mezclas de
ellos como propelentes para las formulaciones de la presente
invención.
Tal como conocen las personas especializadas en
este campo, un vehículo y/o agente de volumen consiste en una
sustancia inerte en la que se dispersan el (los)
ingrediente(s) de fármaco activo(s) y el (los)
excipientes, cuando están presentes. Cuando las formulaciones de la
presente invención utilizan HFA 227 como propelente, se ha
observado de manera sorprendente que no es necesario el vehículo.
Por consiguiente, se describe un inhalador con dosificador que
contiene una formulación en suspensión de aerosol para inhalación,
comprendiendo dicha formulación en suspensión de aerosol para
inhalación una cantidad efectiva de furoato de mometasona; una
cantidad efectiva de fumarato de formoterol; agente tensioactivo en
polvo seco y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano;
siendo la relación del furoato de mometasona al fumarato de
formoterol la comprendida entre de aproximadamente 400 \mug de
furoato de mometasona a aproximadamente 12 \mug de fumarato de
formoterol y de aproximadamente 50 \mug de furoato de mometasona
a aproximadamente 6 \mug de fumarato de formoterol, de manera que
el fumarato de formoterol flocula con el furoato de mometasona, y
estando sustancialmente libre de vehículo la formulación.
El proceso para obtener las formulaciones de la
presente invención emplea HFA 227 en combinación con furoato de
mometasona y fumarato de formoterol y un agente tensioactivo en
polvo seco. Opcionalmente, puede utilizarse un excipiente líquido
y, opcionalmente, otro agente tensioactivo. El excipiente facilita
la compatibilidad del medicamento con el propelente y también
reduce la presión de descarga hasta un intervalo aceptable, es
decir, aproximadamente 2,76-5,52 x 10^{5}
Newton/m^{2} absoluto (40 a 80 psi), preferiblemente
3,45-4,83 x 10^{5} Newton/m^{2} absoluto (50 a
70 psi). El excipiente elegido ha de ser no reactivo con los
medicamentos, relativamente no tóxico y deberá tener una presión de
vapor por debajo de aproximadamente 3,45 x 10^{5} Newton/m^{2}
absoluto (50 Psi).
Tal como se utiliza en adelante, el término
"ácidos grasos de cadena media" se refiere a cadenas de grupos
alquilo que terminan en un grupo -COOH y que tienen de 6 a 12 átomos
de carbono, preferiblemente, de 8 a 10 átomos de carbono. El
término "ácidos grasos de cadena corta" se refiere a cadenas de
grupos alquilo que terminan en un grupo -COOH y que tienen de 4 a 8
átomos de carbono. El término "alcohol" incluye alcoholes de
C_{1}-C_{3}, como metanol, etanol e
isopropanol.
Entre los excipientes preferibles se incluyen
diésteres de propilen glicol de ácidos grasos de cadena media
disponibles con la marca comercial Miglyol 840 (de Huls America,
Inc. Piscataway, N.J.); ésteres de triglicérido de ácidos grasos de
cadena media disponibles con la marca comercial Miglyol 812 (de
Huls); perfluorodimetilciclobutano disponible bajo la marca
comercial Vertrel 245 (de E.I. DuPont de Nemours and Co., Inc.
Wilmington, Del.); perfluorociclobutano disponible con la marca
comercial octafluorociclobutano (de PCR Gainsville, Fla); polietilen
glicol disponible con la marca comercial EG 400 (de BASF
Parsippany, N.J.); mentol (de Pluess-Stauffer
International Stanford, Conn.); monolaurato de propilen glicol
disponible con la marca comercial lauroglicol (de Gattefosse
Elmsford, N.Y.); éter monoetílico de dietilen glicol disponible con
la marca comercial Transcutol (de Gattefosse); glicérido
poliglicolizado de ácidos grasos de cadena media disponible con la
marca comercial Labrafac Hydro WL 1219 (de Gattefosse); alcoholes,
como etanol, metanol e isopropanol; aceite de eucalipto disponible
(de Pluses-Stauffer International) y mezclas de
ellos.
Frecuentemente se incluye un agente tensioactivo
en las formulaciones de aerosol con el fin de ayudar a mantener una
suspensión estable del fármaco y lubricar la válvula de
dosificación. La formulación de la presente invención no requiere
un agente tensioactivo para mantener una fácil capacidad de
dispersión (como por ejemplo, a través de una agitación moderada
inmediatamente antes del uso), ya que los fármacos forman
floculaciones sueltas en el propelente y no presentan la tendencia a
sedimentarse o compactarse. En el caso de HFA 227, con un
almacenamiento sin perturbación, las partículas de fármaco
permanecen suspendidas en su estado floculado. Así pues, se puede
añadir opcionalmente un agente tensioactivo para reducir la tensión
superficial e interfacial entre los medicamentos y el propelente.
El agente tensioactivo puede ser cualquier compuesto no tóxico
adecuado que no sea reactivo con el medicamento y que reduzca
sustancialmente la tensión superficial entre el medicamento, el
excipiente y el propelente y/o actúe como lubricante de la válvula.
Entre los agentes tensioactivos preferibles se incluyen ácido
oleico disponible con la marca comercial ácido oleico NF6321 (de
Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio), cloruro de cetil
piridinio (de Arrow Chemical Inc., Westwood, N.J.); lecitina de
soja disponible con la marca comercial Epikuron 200 (de Lucas Meyer
Decatur, Il.); monolaurato de polioxietilen (20) sorbitano
disponible en el comercio con la marca comercial Tween 20 (de ICI
Specialty Chemicals Wilmington, De.); monoestearato de
polioxietilen (20) sorbitano disponible con la marca comercial
Tween 60 (de ICI); monooleato de polioxietilen (20) sorbitano
disponible con la marca comercial Tween 80 (de ICI); éter
estearílico de polioxietileno (10) disponible con la marca comercial
Brij 76 (de ICI); éter oleílico de polioxietileno (2) disponible en
el comercio con la marca comercial Brij 92 (de ICI); copolímero de
bloque de
polioxietileno-polioxipropileno-etilendiamina
disponible con la marca comercial Tetronic 150 R1 (de BASF);
copolímeros de bloque de
polioxipropileno-polioxietileno disponibles con las
marcas comerciales Pluronic L-92, Pluronic
L-121 y Pluronic F68 (de BASF); etoxilato de aceite
de ricino disponible con la marca comercial Akasurf
CO-40 (de Rhone-Poulenc Mississauga
Ontario, Canadá); y mezclas de ellos.
\newpage
Como es el caso con otros fármacos que tiene una
escasa solubilidad en etanol, el furoato de mometasona tiene la
tendencia a presentar un crecimiento de cristal en formulaciones con
contenido en etanol. Los parámetros de formulación que no promueven
el crecimiento del tamaño de partícula de fármaco son conocidos.
Dichos parámetros proporcionan la ventaja de reducir al mínimo las
concentraciones de etanol requeridas, para reducir el potencial de
sensaciones desagradables al gusto y hacer que las composiciones
sean más adecuadas para su consumo por niños y otras personas con
poca tolerancia al alcohol.
Es preferible determinado nivel mínimo de etanol
para proporcionar un suministro consistente y predecible del
fármaco desde el dispensador con dosificador. Dicho nivel mínimo es
aproximadamente 1 por ciento en peso de la formulación total, lo
que tiene como resultado una administración del fármaco
marginalmente aceptable. Una cantidad mayor de etanol mejora por lo
general las características de suministro del fármaco. No obstante,
para evitar el crecimiento de cristales de fármaco en la
formulación, es preferible limitar la concentración de etanol. Los
datos experimentales indican que la relación del peso de furoato de
mometasona al peso de etanol es importante para prevenir los
aumentos del tamaño de partícula.
Los ingredientes activos pueden colocarse en los
contenedores que alojan la formulación del siguiente modo: se puede
rellenar el contenedor que aloja la medicación con la medicina,
etanol y un agente tensioactivo en varias etapas o en una sola
etapa, preferiblemente en una sola etapa. De manera similar, se
pueden añadir el propelente o mezcla de propelentes al contenedor
también en varias etapas o en una sola etapa. Las suspensiones de
las formulaciones de la presente invención contienen floculaciones
de los ingredientes. Una floculación consiste en una agregación de
partículas que forman un tipo de estructura de tipo retícula que
resiste a la sedimentación completa. La estructura suelta de la
retícula da cabida a que los agregados se rompan fácilmente y que
se distribuyan enseguida con una pequeña agitación. Más
específicamente, cuando se suspende mometasona en un propelente,
con el tiempo las partículas de mometasona tenderán a flocular en el
centro de la suspensión. Estas partículas se dispersan fácilmente
al agitar o remover la cánula del inhalador con dosificador.
Sorprendentemente, la adición de formoterol a la suspensión no
alteró este fenómeno. HFA 227, el fumarato de formoterol y furoato
de mometasona forman floculaciones en la suspensión, de manera que
mometasona y formoterol se agregan entre sí.
Las formulaciones de la invención se obtienen
con arreglo a los procedimientos habituales en la especialidad para
otras composiciones de aerosol. Típicamente, se mezclan todos los
componentes excepto el propelente y se introducen en contenedores
de aerosol. Los contenedores pueden enfriarse después a temperaturas
que están por debajo del punto de ebullición del propelente y se
puede añadir la cantidad necesaria del propelente enfriado antes de
enroscar la válvula de dosificación en el contenedor.
Alternativamente, se puede ajustar en los contenedores una válvula
de dosificación antes de cargar el propelente y se puede introducir
la cantidad de propelente necesaria a través de la válvula.
Las formulaciones de la presente invención se
pueden cargar en los contenedores de aerosol empleando un equipo de
rellenado convencional. Dado que es posible que HFA 227 no sea
compatible con todos los compuestos elastómeros que se utilizan
actualmente en los ensamblajes de válvula de aerosol hoy en día,
puede que sea necesario sustituirlo por otros materiales, como
caucho artificial blanco, o utilizar excipientes y, opcionalmente,
agentes tensioactivos que mitiguen los efectos negativos de HFA 227
en los componentes de la válvula. Se pueden preparar las
suspensiones de la presente invención o bien por recarga a presión o
bien a través de rellenado en frío conocidos en la
especialidad.
Dependiendo de la aplicación en particular, se
puede cargar el contenedor con una cantidad determinada previamente
de la formulación para una dosificación única o múltiple.
Típicamente, el contenedor se dimensiona para un dosificado
múltiple y por lo tanto, conviene que la formulación administrada
sea sustancialmente uniforme para cada dosis. Por ejemplo, cuando
la formulación tiene como fin la broncodilatación, típicamente se
carga el contenedor con una cantidad suficiente de la formulación
para 200 accionamientos.
Se pueden tamizar las suspensiones adecuadas en
parte observando las distintas propiedades físicas de la
formulación, es decir, la velocidad de aglomeración de las
partículas, el tamaño de los aglomerados y la velocidad de
formación de crema/sedimentación de las partículas, y comparándolos
con un patrón aceptable. Según esto, es posible tamizar/evaluar las
soluciones adecuadas midiendo la solubilidad del medicamento dentro
de todo el intervalo de temperatura de almacenamiento
recomendado.
Para los inhaladores con dosificador, pueden ser
preferibles en particular las suspensiones, en relación con
consideraciones de eficacia y estabilidad. Las personas
especializadas en este campo pueden optar por añadir uno o más
conservantes, tampones, antioxidantes, edulcorantes y/o
aromatizantes u otros agentes para enmascarar el sabor dependiendo
de las características de la formulación.
Los volúmenes de suministro de la válvula de
dosificación disponibles oscilan entre aproximadamente 25 y 100
microlitros por accionamiento, si bien las cantidades de la
sustancia fármaco requeridas en una dosis para el tratamiento de un
estado patológico en particular oscilan generalmente entre
aproximadamente 10 y aproximadamente 500 microgramos por
accionamiento de la válvula. Estos dos factores combinados tienen
limitaciones que dictan los puntos que se han señalado en cuanto a
los parámetros de etanol para una formulación dada. La
determinación de dichas cantidades se guiará por el criterio de la
destreza de los especialistas en la técnica.
En las formulaciones de la presente invención
que son adecuadas para el tratamiento de trastornos en el sistema
respiratorio inferior, como asma, está presente al menos una porción
sustancial del fármaco en forma de partículas suspendidas que
tienen tamaños respirables, v.g., de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 10 micrómetros en la dimensión más grande. En
formulaciones que son adecuadas para el tratamiento de trastornos
del sistema respiratorio superior, como rinitis, pueden ser
permisibles partículas de fármaco algo mayores, si bien siguen
siendo preferible el intervalo de tamaño mencionado. Cuando el
compuesto activo forma una suspensión, el tamaño de partícula
deberá ser relativamente uniforme, teniendo sustancialmente todas
las partículas un tamaño preferible de partícula comprendido entre
aproximadamente 0,1 y 25 micrómetros, preferiblemente entre 0,5 y
10 micrómetros, más preferiblemente entre 1 y 5 micrómetros. La
cavidad orofaríngea puede sostener partículas con un tamaño
superior a 25 micrómetros, pero es preferible no utilizar partículas
con un tamaño inferior a aproximadamente 0,5 micrómetros, ya que se
aumentan las probabilidades de que sean exhaladas y que, por tanto,
no alcancen los pulmones del paciente.
La presente invención comprende nuevas
formulaciones que comprenden un sistema de dispersión y una mezcla
ternaria mixta de dos sustancias de fármaco en polvo, furoato de
mometasona y fumarato de formoterol, dispersada en un tercer agente
tensioactivo en polvo, como por ejemplo lecitina, ácido esteárico,
ácido palmítico, estearato de magnesio, palmitato de magnesio,
laureato de magnesio y otros agentes tensioactivos de mezcla en
polvo en seco adecuados, tal como se conoce dentro de la
especialidad.
La mezcla seca puede mezclarse por ejemplo en
una mezcladora Turbula Mixer T2C durante aproximadamente 5 minutos,
o durante un período de tiempo conocido entre las personas
especializadas en la técnica para conseguir una mezcla de polvos
uniforme. Este sistema de dispersión se dosifica individualmente en
cada cánula de inhalador con un instrumento de rellenado de polvo,
como por ejemplo Autodose Powdernium-One Too Many
System, en cánulas revestidas con teflón y aluminio de (FPT-
copolímero de etileno fluorado) 15 mL o revestida con otro polímero.
A continuación, pueden corrugarse las cánulas con válvulas de 63
microlitros o similar y cargarse con un propelente HFA 227
utilizando un equipo de carga de propelente, como por ejemplo un
Parmasol Modelo P2008/012. A continuación, es posible someter a
sonicación las cánulas cargadas con el producto de suspensión con un
sonicador, como por ejemplo, un sonicador Branson 5210 durante
aproximadamente 5 minutos tal como se conoce dentro de la
especialidad.
Estas formulaciones en partículas permiten la
fabricación de MDI con una combinación de dos sustancias de fármaco
que presenta una uniformidad de contenido de fármaco (DCU)
consistente sin tener que utilizar excipientes adicionales ni
aditivos. El uso de este tipo de procedimiento de carga en dos
etapas excluye la posibilidad de un crecimiento de cristal de los
ingredientes activos durante el proceso de carga y asegura una
distribución del tamaño de partícula consistente en el producto
cargado en el comienzo, parte intermedia y final del proceso de
carga. La formulación y el proceso de carga garantizan una adecuada
dispersión de las partículas en el medio de suspensión
HFA-227, una ausencia de crecimiento de cristal, una
ausencia de formación de torta y una uniformidad del contenido de
fármaco adecuada tras el suministro de la dosis.
A continuación, se describen ciertos aspectos de
la invención en los siguientes ejemplos. En los ejemplos
"porcentaje" indica el porcentaje en peso a no ser que el
contexto claramente lo indique de otra forma. Los ejemplos que se
exponen a continuación sirven para describir la presente
invención.
Se prepararon las siguientes mezclas en polvo
seco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede deducir, la relación en peso
de furoato de mometasona a fumarato de formoterol es
aproximadamente 10 a 1. Para preparar, se mezcla directamente una
mezcla en polvo seco del furoato de mometasona, fumarato de
formoterol, y lecitina en una mezcladora Turbula durante
aproximadamente 5 minutos en las cantidades que se han indicado. A
continuación, se dosifica la mezcla en una cánula de 15 mL
utilizando un instrumento de carga de polvo Autodose Powdermium o
similar. A continuación, se corruga con una válvula de 63
microlitros y se añade el propelente hasta aproximadamente 10
g/cánula. A continuación, se somete a sonicación durante 5
minutos.
minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la tabla 2 se describen las distintas
cantidades de los ingredientes activos y un agente tensioactivo
cuando se combina con HFA-227 en la cánula del
inhalador con dosificador terminada.
A continuación, se analizaron las formulaciones
de la presente invención utilizando un impactor de cascada
Andersen, tal como se describe en los ejemplos 3 y 4. El impactor de
cascada Andersen se utiliza mucho para medir la distribución del
tamaño de partícula en las partículas soportadas por el aire y, más
específicamente, aerosoles farmacéuticos. El impactor Andersen de
ocho etapas separa la muestra en nueve intervalos de tamaño cuando
se utiliza con un filtro de soporte tras la última etapa de
impactación. En las figuras 1 y 2, esto corresponde a la etapa 0 de
las partículas, que tienen un tamaño de partícula inferior a 10
\mum, hasta un tamaño de partícula de 0,65 -0,43 \mum en la
etapa 8, correspondiendo la etapa final al filtro para partículas
de menos de 0,43 \mum. La medida del tamaño de partícula en la
"garganta" de las figuras corresponde al puerto de entrada del
impactor. La fracción de partícula fina se define como el porcentaje
de partículas que tienen un tamaño de partícula inferior a 4,7
\mum. La dosis de partícula fina se define como la cantidad en
\mug por dosis que es inferior a 4,7 \mum de tamaño en cada
accionamiento. Los \mug/disparo es la cantidad total de producto
de fármaco emitido que sale del inhalador con dosificación con cada
accionamiento. La determinación de la distribución del tamaño de
partícula de la dosis emitida de la formulación utilizando un
impactor de cascada Andersen es conocida entre las personas
especializadas en la
técnica.
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se examinó una formulación que contenía 6 \mug
de fumarato de formoterol y 50 \mug de furoato de mometasona
utilizando HFA-227 en ausencia de un agente de
volumen o un vehículo en un inhalador con dosificador con un
Impactor de Cascada Andersen para realizar el análisis de la
cantidad de ingredientes de fármaco activo y el tamaño de partícula
de los activos que salían del inhalador a lo largo de un período de
tiempo. Tal como se puede observar, la dosis de partícula fina de
mometasona y formoterol a lo largo del tiempo y durante el ciclo de
temperatura en las condiciones especificadas se mantuvo dentro de
unos límites aceptables (19,7 a 10,4 para mometasona y 2,6 a 2,2
para formoterol en un punto de 4 meses). La cantidad dosificada para
ambos activos a lo largo del tiempo también estuvo dentro de los
límites aceptables (62,9 a 63,3 para mometasona y 6,6 a 6,5 para
formoterol en un punto a los 4 meses). Estos datos se corresponden
con la distribución del tamaño de partícula para mometasona y
formoterol que se exponen en las figuras 1 y 2, respectivamente.
Estos datos indican un suministro del fármaco mejor y aceptable de
los dos ingredientes activos.
Si bien aparentemente la fracción del tamaño de
partícula de furoato de mometasona disminuyó a casi la mitad, esto
fue atribuido a la tosquedad del tipo de furoato de mometasona
utilizado. Existe una correlación por rangos de la calidad del
producto con una disminución del intervalo de tamaño de la sustancia
de fármaco correspondiente en el producto. Se determinó que la
sustancia de fármaco que contenía una alta proporción de cristales
grandes, con un tamaño superior a entre 5 y 10 micrómetros, da lugar
a un producto con una distribución del tamaño de partícula
aerodinámica que está fuera del intervalo típico de medicación para
el pulmón por vía tópica eficaz. El producto que contiene un
producto de fármaco más tosco presenta también un crecimiento del
tamaño de partícula inaceptable con el tiempo y la temperatura.
Una distribución del tamaño de partícula más
fina del furoato de mometasona mejora la fracción de partícula fina
de la formulación que sale del inhalador al accionar el inhalador
con dosificador. De hecho, el tipo de mometasona utilizado en el
ejemplo anterior presentó un cambio de porcentaje en el tamaño de
partícula fino de aproximadamente 50% al cabo de dos semanas de
ciclo de temperatura a -10ºC y 40ºC. Sin embargo, con un MID
similar empleando solamente furoato de mometasona, pero con un tipo
más fino de furoato de mometasona, se observó solamente
aproximadamente 15% o menos de cambio del tamaño de partícula en las
mismas condiciones de ciclo. Esto tiene como resultado u aumento de
la fracción de partícula fina en lo que respecta a la mometasona y,
por consiguiente, mejoró el suministro del fármaco de la mometasona.
Según esto, se ha observado que cuando se utiliza un tipo de tamaño
de partícula más fino de la sustancia de fármaco, se obtiene un
producto que tiene partículas de fármaco suspendidas que no
presentan crecimiento de partícula con el tiempo y la temperatura.
La distribución del tamaño de partícula aerodinámica se encuentra
perfectamente dentro del intervalo típico de un medicamento para el
pulmón por vía tópica eficaz, v.g., más de 50% de las partículas
tienen menos de 4,7 micrómetros. Tampoco se observa un crecimiento
de partícula significativo con el tiempo y la temperatura.
A continuación, se expone un ejemplo, en el caso
de MDI oral con contenido en furoato de mometasona, de un perfil de
producto aceptable para los 100 \mug/fuerza de accionador,
empleando un Impactor de Cascada Andersen de un puerto de entrada
de 1 litro. Debe advertirse que los datos son en función de dos
accionamientos del inhalador con dosificador.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de partículas finas del grupo 1
está comprendido entre aproximadamente 4,9% y aproximadamente 9,8%.
El porcentaje de partículas finas en el grupo 2 está comprendido
entre aproximadamente 7,3% y aproximadamente 9,4%. El porcentaje de
partículas finas de la etapa 3 para el filtro (grupos 3 y 4) deberá
estar preferiblemente dentro de intervalo de aproximadamente 55% a
aproximadamente 85%, teniendo las partículas finas un tamaño de
partícula de menos de aproximadamente 4,7 \mum, preferiblemente de
65% a 80%, o aproximadamente 80%, o aproximadamente 85% y
aproximadamente 81% a aproximadamente 89% en función de los datos de
la tabla anterior. Finalmente, el porcentaje de partículas finas del
grupo 4 está comprendido entre aproximadamente 13,4% y
aproximadamente 18,3%.
El tamaño del fármaco furoato de mometasona
suspendido contenido en el producto de fármaco puede controlarse de
diferentes maneras. Se puede triturar con más eficiencia la
sustancia de fármaco antes de la fabricación discontinua del
producto. Esto puede incluir reducir la velocidad de alimentación de
micronizado, el empleo de clasificación por centrifugado para
eliminar las partículas más grandes y aumentar el número de ciclos
del material que se alimenta en el micronizador, v.g., micronizado
doble. Alternativamente, se puede liofilizar la sustancia de
fármaco antes de la fabricación discontinua del producto, por
ejemplo, a través de una tecnología de fluidos super crítica, para
crear partículas de sustancia de fármaco uniformemente pequeñas.
Asimismo, se puede modificar el método de fabricación, v.g.,
reduciendo la temperatura de la fabricación discontinua, reduciendo
el nivel de alcohol utilizado para preparar el concentrado de
fármaco o reducir el tiempo de homogenización. Finalmente, dentro
de la especialidad se conocen otros procesos para controlar el
tamaño de partícula de la sustancia de fármaco que son conocidos
dentro de la técnica, se pueden utilizar v.g., con el empleo agentes
tensioactivos y otros métodos de retardación del crecimiento del
tamaño de partícula.
\newpage
Se analizaron los productos de degradación de la
formulación de la presente invención y la formulación comparativa
al cabo de un período de 4 meses a 40ºC y 75% de humedad
relativa.
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\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se puede deducir, las formulaciones sin
agente de volumen que contienen HFA 227 tenían sustancialmente
menos productos de degradación en conjunto en comparación con las
formulaciones con agente de volumen que contenían HFA 134a.
Específicamente, las formulaciones de HFA 227 contenían menos de
0,1% del producto de degradación llamado E, que es un degradante de
tipo epóxido asociado con furoato de mometasona. Las formulaciones
con contenido en furoato mometasona que contenían menos de 0,1% de
compuesto E satisficieron las especificaciones de la FDA en cuanto
a la presencia de este compuesto en partículas en formulaciones para
inhalación que contienen furoato de mometasona.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se midió la uniformidad de contenido de fármaco
(DCU) del inhalador a través de la vida de un MDI de dosis 120 para
valorar si había consistencia de la dosis de los ingredientes
activos a lo largo de la vida del producto. Se analizaron cinco
cánulas de la formulación (HFA 227) y cada cánula 120 suministró
accionamientos de la medicación y se midió la cantidad de
ingrediente activo que salía del inhalador por accionamiento con
distintos accionamientos, v.g., números 11, 12, 13, 14 (comienzo)
59, 60, 61, 62 (medio) y 117, 118, 119 y 120 (final). Se
determinaron las medias para los accionamientos del inicio, medio y
final, y se determinó la media global, tal como se expone en el
ejemplo 6. La formulación de HFA 227 tenía una desviación típica
relativa para la cantidad de fármaco emitida a lo largo de la vida
del MDI y produjo un resultado aceptable en cuanto a la uniformidad
del contenido de fármaco a lo largo del tiempo.
Claims (11)
1. Un inhalador con dosificador que contiene una
formulación en suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo
dicha formulación en suspensión de aerosol para inhalación:
- una cantidad efectiva de furoato de mometasona;
- una cantidad efectiva de fumarato de formoterol;
- un agente tensioactivo en polvo seco y
- 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano;
siendo la relación de furoato de mometasona a
fumarato de formoterol la comprendida entre de aproximadamente 400
\mug de furoato de mometasona a aproximadamente 12 \mug de
fumarato de formoterol y de aproximadamente 50 \mug de furoato de
mometasona a aproximadamente 6 \mug de fumarato de formoterol, y
floculando el fumarato de formoterol con el furoato de mometasona,
y
estando sustancialmente libre de vehículo al
formulación.
2. El inhalador con dosificador que contiene una
formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la
reivindicación 1, estando presente el furoato de mometasona en una
cantidad de aproximadamente 50 \mug y estando presente el
fumarato de formoterol en una cantidad de aproximadamente 6
\mug.
3. El inhalador con dosificador que contiene la
formulación en suspensión de aerosol para inhalación de la
reivindicación 1, estando presente el furoato de mometasona en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 100 \mug y estando
presente el fumarato de formoterol en una cantidad de
aproximadamente 6 \mug.
4. El inhalador con dosificador que contiene una
formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la
reivindicación 1, en la que el furoato de mometasona está presente
en una cantidad de aproximadamente 50 \mug y el fumarato de
formoterol está presente en una cantidad de aproximadamente 8
\mug.
5. El inhalador con dosificador que contiene una
formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la
reivindicación 1, en la que el furoato de mometasona está presente
en una cantidad de aproximadamente 100 \mug y el fumarato de
formoterol está presente en una cantidad de aproximadamente 8
\mug.
6. El inhalador con dosificador que contiene una
formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la
reivindicación 1, en la que el furoato de mometasona está presente
en una cantidad de aproximadamente 200 \mug y el fumarato de
formoterol está presente en una cantidad de aproximadamente 12
\mug.
7. El inhalador con dosificador que contiene una
formulación en suspensión de aerosol para inhalación según la
reivindicación 1, en la que el furoato de mometasona está presente
en una cantidad de aproximadamente 400 \mug y el fumarato de
formoterol está presente en una cantidad de aproximadamente 12
\mug.
8. Uso de una formulación en suspensión de
aerosol según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de reacciones alérgicas e
inflamatorias del tracto respiratorio, que comprende la
administración de la formulación en suspensión de aerosol por
inhalación.
9. Un proceso para producir una formulación en
suspensión de aerosol para inhalación, comprendiendo dicha
formulación en suspensión de aerosol para inhalación:
- una cantidad efectiva de furoato de mometasona;
- una cantidad efectiva de fumarato de formoterol; y
- 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano;
siendo la relación de furoato de mometasona a
fumarato de formoterol la comprendida entre de aproximadamente 400
\mug de furoato de mometasona a aproximadamente 12 \mug y de
aproximadamente 50 \mug de furoato de mometasona a
aproximadamente 6 \mug de fumarato de formoterol,
floculándose el fumarato de formoterol con el
furoato de mometasona en dicha formulación en suspensión de
aerosol,
y estando libre la formulación de agente de
volumen,
\newpage
que comprende las etapas de
a) mezclado de la mezcla en polvo seco de
furoato de mometasona y el fumarato de formoterol micronizada con
un agente tensioactivo en polvo seco para formar una mezcla
uniforme;
b) carga de dicha mezcla en una cánula de
inhalador con dosificador;
c) corrugado de dicha cánula con una válvula de
dosificado; y
d) carga en dicha cánula de un propelente que no
es clorofluorocarbono.
10. El producto que se puede obtener a través
del proceso de la reivindicación 9.
11. El proceso según la reivindicación 9, en el
que el agente tensioactivo en polvo se selecciona del grupo que
consiste en lecitina, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de
magnesio, palmitato de magnesio, y laureato de magnesio.
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