ES2704465T3 - Micropartículas cristalinas de un agonista de beta recubierto con un ácido graso - Google Patents

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Abstract

Micropartículas cristalinas consistentes en un agonista de beta2-adrenérgico recubierto con un ácido graso saturado seleccionado del grupo que consiste en ácido mirístico (C14:0), ácido palmítico (C16:0), ácido esteárico (C18:0) y ácido araquídico (C20:0) en una cantidad comprendida entre 0.5 y 2.0% en peso, en la que dicho agonista de beta2- adrenérgico se selecciona de un derivado que pertenece a la fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 es NHCOR10; R2 y R10 pueden ser independientemente hidrógeno o formar juntos un radical vinileno (-CH=CH-) o etoxi (-CH2-O-); m es 1; n es 0; p es 0; A y B representan un enlace; R3, R4 y R5 son hidrógeno o metilo; de lo contrario, cuando R3 es hidrógeno, R4 puede formar con R5 un puente de metileno -(CH2)q- donde q es 1; R6 y R9 son hidrógeno; y R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, etilo, metoxi y 2-hidroxi- 2-fenil-etilamino.

Description

DESCRIPCIÓN
Micropartículas cristalinas de un agonista de beta recubierto con un ácido graso.
La presente invención se refiere a las micropartículas cristalinas reivindicadas que comprenden un agonista de beta2 apropiado para uso en formulaciones para ser administradas por inhalación para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
También se refiere a formulaciones farmacéuticas en aerosol que comprenden dichas micropartículas y a un procedimiento de preparación de estas.
Antecedentes de la invención
La administración de ingredientes farmacológicamente activos por inhalación a los pulmones es una técnica ampliamente usada, especialmente para el tratamiento de la obstrucción reversible de la vía aérea, la inflamación y la hipersensibilidad.
Las preparaciones inhalables incluyen formulaciones de polvos secos, formulaciones de dosis medidas presurizadas (pMDI) que contienen propulsores tales como hidrofluoroalcanos (HFA), o formulaciones acuosas libres de propulsores para ser administradas por dispositivos apropiados tales como nebulizadores.
Los fármacos presentes en las formulaciones se pueden disolver o suspender.
Un grupo específico de fármacos administrados por vía pulmonar son los broncodilatadores que tienen una acción terapéutica local en los pulmones y/o una acción terapéutica sistémica después de la absorción en la sangre.
Por ejemplo, los broncodilatadores ampliamente utilizados son agonistas de beta2 que pertenecen a la clase de los derivados de fenilalquilamino tales como rac-(R,R)-A/-[2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[1-(4-metoxifenil) propan-2-ilamino]etil] fenil]formamida, también conocido como formoterol.
Sin embargo, tanto el formoterol como otros fármacos que pertenecen a dicha clase pueden sufrir problemas de estabilidad química debido a la susceptibilidad a las condiciones oxidativas de los grupos funcionales presentes en las moléculas, tales como formamida y grupos hidroxietilo.
Algunos de dichos grupos, tales como la formamida, también son susceptibles a las reacciones de solvólisis.
Por otro lado, las moléculas que pertenecen a dicha clase también pueden incurrir en problemas de estabilidad física de sus formulaciones en suspensión. Esto se debe a la solubilidad parcial de los fármacos en el propulsor de gas licuado. Esta solubilidad parcial, a su vez, puede conducir a un aumento indeseable en el tamaño de partícula durante el almacenamiento y/o la formación de agregados.
Además, las formulaciones del agonista de beta2 en el propulsor HFA podrían ser susceptibles a la absorción del fármaco en los componentes de caucho de las válvulas del dispositivo de administración. Esto puede hacer que las válvulas se agarroten, lo que resulta en una reducción de la masa de partículas finas y/o los agregados de partículas penetrarán menos bien en las vías respiratorias inferiores finas, lo que posteriormente causará problemas con la uniformidad de la dosis.
Para superar los problemas de estabilidad física y de adsorción del fármaco, se ha propuesto en la técnica recubrir las partículas con aditivos tales como surfactantes, y suspender dichas partículas recubiertas en el propulsor HFA.
Por ejemplo, los documentos WO 92/08447 y WO 91/04011 enseñan a recubrir el agente activo mediante un procedimiento que implica las etapas de disolver el surfactante en un solvente en el que el agente farmacéuticamente activo es sustancialmente insoluble, mezclando una cantidad del agente farmacéutico activo, en forma micronizada, en la solución de surfactante y aislamiento de partículas de agente activo recubierto con surfactante ya sea por filtración y secado, o por eliminación del solvente por evaporación.
Sin embargo, hasta ahora no ha sido posible fabricar formulaciones útiles de esta manera. Por ejemplo, es difícil lograr un recubrimiento uniforme usando técnicas de esta naturaleza porque la manera en que el surfactante precipita del solvente de evaporación puede ser impredecible.
El documento WO 2006/059152 describe la preparación de partículas recubiertas con agentes dispersantes tales como surfactantes mediante procesos de mecano-fusión. Sin embargo, se sabe que las partículas obtenidas de esta manera son predominantemente amorfas. Por otro lado, los materiales amorfos o predominantemente amorfos tienden a absorber agua en mayor cantidad que los cristalinos, y esto podría ser un escollo para los ingredientes activos susceptibles de degradación por hidrólisis.
El documento WO 00/61108 describe partículas de salmeterol recubiertas con un surfactante y libre de cualquier otro excipiente de recubrimiento. Se obtienen mediante un procedimiento que implica las etapas de suspender el ingrediente activo en forma de partículas en un medio, preferiblemente agua, luego dispersar el surfactante y someter la suspensión a secado por aspersión.
Sin embargo, también en este caso, es bien conocido que el uso de agua podría producir algo de material amorfo. Además, es difícil lograr un recubrimiento uniforme si el surfactante se dispersa y no se disuelve en dicho medio.
El documento WO 2008/152398 describe partículas recubiertas con polímeros tales como PVP sin ninguna mención a su estabilidad química.
El documento US 2004/101483 describe formulaciones de aerosol en suspensión a base de hidrofluoroalcanos que comprenden partículas micronizadas de ingredientes activos y sales de calcio, sales de magnesio y sales de zinc del ácido palmítico y del ácido esteárico como excipientes sólidos. La ventaja demostrada es que dichas suspensiones muestran una accesibilidad de la válvula notablemente mejorada.
El documento US 2004/013611 describe formulaciones de aerosol en suspensión que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de sulfato de albuterol micronizado, desde aproximadamente 5 a 15 por ciento en peso de etanol, desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 por ciento en peso de un surfactante seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico y trioleato de sorbitán, y HFC 227 como substancialmente el único propulsor. Tales formulaciones se caracterizan porque no muestran un crecimiento sustancial en el tamaño de partícula ni un cambio en la morfología cristalina del fármaco durante un período prolongado, son sustancial y fácilmente redispersables, y durante la redispersión no floculan tan rápidamente como para evitar la dosificación reproducible del fármaco. Nada se dice acerca de su estabilidad química.
En vista de lo anterior, todavía hay una necesidad de partículas de agonistas de beta2 de alta estabilidad química, así como capaces de dar lugar a suspensiones físicamente estables con una velocidad de sedimentación lenta y una adhesión reducida a los componentes del dispositivo.
El problema se resuelve con las partículas de la presente invención.
Resumen de la invención
En un primer aspecto, la invención está dirigida a micropartículas cristalinas que consisten en un agonista adenérgico fenilalquilamino beta2 recubierto con un ácido graso saturado C14-C20 en una cantidad comprendida entre el 0.5 y el 2.0% en peso.
Ventajosamente, dicho agonista de beta2 se selecciona de un derivado que pertenece a la fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 es NHCOR10 R2 y R10 pueden ser independientemente hidrógeno o formar juntos un radical vinileno (-CH=CH-) o etoxi (-CH2-O-);
m es 1;
n es 0;
p es 0;
A y B representan un enlace;
R3 , R4 y R5 son hidrógeno o metilo; de lo contrario, cuando R3 es hidrógeno, R4 puede formar con R5 un puente de metileno -(CH2)q- donde q es 1 ;
R6 y R9 son hidrógeno; y
R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, etilo, metoxi y 2 -hidroxi-2 -fenil-etilamino;
y sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un segundo aspecto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas en aerosol para inhaladores de dosis medidas presurizadas (pMDI) que comprenden las micropartículas anteriores en suspensión en un gas propulsor licuado.
En un tercer aspecto, la invención proporciona un inhalador de dosis medida presurizada (pMDI) que comprende un recipiente lleno con la formulación farmacéutica en aerosol mencionada anteriormente, y una válvula dosificadora para administrar una dosis diaria terapéuticamente eficaz del ingrediente activo.
En un cuarto aspecto, la invención se refiere a una formulación farmacéutica en polvo seco que comprende las micropartículas anteriores y, opcionalmente, un portador.
En un quinto aspecto, la invención proporciona un inhalador de polvo seco lleno de la formulación de polvo seco mencionada anteriormente.
En un sexto aspecto, la invención está dirigida a un procedimiento de preparación de las micropartículas de la invención, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) preparar una solución del ácido graso saturado C14-C20 en un propulsor modelo fluorado en el que el agonista de beta2 es sustancialmente insoluble seleccionado del grupo de perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluoro hexano y IH-perfluorohexano,
b) añadir el fármaco en polvo micronizado a la solución del ácido graso;
c) agitar para dar una suspensión homogénea; y
d) someter la suspensión resultante a secado por pulverización para obtener las micropartículas recubiertas.
En un séptimo aspecto, la invención también está dirigida a las micropartículas de la invención para uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad respiratoria.
En un octavo aspecto, la invención se refiere además al uso de las micropartículas de la invención en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad respiratoria.
En un noveno aspecto, la invención proporciona un método para prevenir y/o tratar una enfermedad respiratoria en un paciente, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de las micropartículas de la invención. En un décimo aspecto, la invención se refiere a micropartículas cristalinas que consisten en un agonista de beta2 adrenérgico fenilalquilamino recubierto con un ácido graso saturado C14-C20 en una cantidad comprendida entre el 0.5 y el 2.0 % en peso, dichas micropartículas que se pueden obtener por un procedimiento que comprende las etapas de: a) preparar una solución del ácido graso saturado C14-C20 en un propulsor modelo fluorado en el que el agonista de beta2 reivindicado es sustancialmente insoluble seleccionado del grupo de perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexano y IH-perfluorohexano;
b) añadir el fármaco en polvo micronizado a la solución del ácido graso;
c) agitar para dar una suspensión homogénea; y
d) someter la suspensión resultante a secado por pulverización para obtener las micropartículas recubiertas.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de micropartículas cristalinas que consiste en un fármaco para ser administrado por inhalación recubierto con un ácido graso saturado C14-C20. comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) preparar una solución del ácido graso saturado C14-C20 en un propulsor modelo fluorado en el que el fármaco es sustancialmente insoluble seleccionado del grupo de perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexano y 1H-perfluorohexano;
b) añadir el fármaco en polvo micronizado a la solución del ácido graso;
c) agitar para dar una suspensión homogénea; y
d) someter la suspensión resultante a secado por pulverización para obtener las micropartículas recubiertas.
La invención también se refiere a las micropartículas recubiertas de cristalino que se pueden obtener mediante dicho procedimiento.
Definiciones
El término "átomos de halógeno" como se usa en este documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "alquilo C1-C4" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y ramificada en los que el número de átomos de carbono está en el intervalo de 1 a 4. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo, preferiblemente metilo y etilo.
La expresión "alcoxi C1-C4" se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal y ramificada en los que el número de átomos de carbono está en el intervalo de 1 a 4. Los grupos de ejemplo son metoxi, etoxi y butiloxi.
El término "recubierto" se refiere a micropartículas que tienen su superficie cubierta por una película continua del ácido graso.
El término "dosis única terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de ingrediente activo administrada al mismo tiempo por inhalación al actuar el inhalador pMDI o DPI.
Dicha dosis se puede administrar en una o más actuaciones, preferiblemente una actuación (disparo) del inhalador. El término "actuación" se refiere a la liberación de ingrediente activo del dispositivo mediante una única activación (por ejemplo, mecánica o de respiración).
Por "propulsor modelo fluorado" se entiende un líquido derivado de alcano fluorado a temperatura ambiente y a presión atmosférica en la que los agonistas de beta2 comunes son insolubles. Los miembros típicos de esta clase son perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano, perfluorohexano y 1H-perfluorohexano. 2H,3H-perfluoropentano también se conoce como HPFP (Rogueda P Drug Dev Ind Pharm 2003, 29(1), 39-49).
"Substancialmente insoluble" se refiere a un ingrediente activo que tiene una solubilidad en el medio deseado de menos de 1.0% p/v, preferiblemente de menos de 0.5%, más preferiblemente menos de 0.1% p/v.
En términos generales, el tamaño de partícula de las partículas se cuantifica midiendo un diámetro de esfera equivalente característico, conocido como diámetro de volumen, por difracción láser.
El tamaño de partícula también se puede cuantificar midiendo el diámetro de la masa por medio de instrumentos apropiados y técnicas conocidas por los expertos, tales como tamizado.
El diámetro volumétrico (VD) está relacionado con el diámetro de la masa (MD) por la densidad de las partículas (suponiendo que el tamaño sea independiente de la densidad de las partículas).
En la presente solicitud, el intervalo de tamaño de partícula se expresa en términos de diámetro de masa. De lo contrario, la distribución del tamaño de partícula se expresa en términos de: i) el diámetro medio del volumen (VMD) que corresponde al diámetro del 50 por ciento en peso o volumen, respectivamente, de las partículas, por ejemplo, d (v0.5), y ii) el diámetro del volumen (VD) en micras de 10% y 90% de las partículas, respectivamente, por ejemplo, d (v0.1) yd (v0.9).
En la aerosolización, el tamaño de partícula se expresa como diámetro aerodinámico de masa (MAD) y la distribución del tamaño de partícula como diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD). La MAD indica la capacidad de las partículas de ser transportadas como suspendidas en una corriente de aire. El MMAD corresponde al diámetro aerodinámico de masa del 50 por ciento en peso de las partículas.
La expresión "físicamente estable" se refiere a formulaciones que no muestran un crecimiento sustancial en el tamaño de partícula o un cambio en la morfología del cristal de las partículas suspendidas durante un período prolongado, son fácilmente redispersables y, después de la redispersión, no floculan tan rápidamente como para prevenir la reproducción de la dosificación del principio activo.
La expresión "químicamente estable" se refiere a una formulación que, una vez almacenada, cumple con los requisitos de la directriz de EMEA CPMP/QWP/122/02 que hace referencia a "Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products".
La expresión "fracción respirable" se refiere a un índice del porcentaje de partículas activas que alcanzaría los pulmones profundos en un paciente.
La fracción respirable, también denominada fracción de partículas finas (FPF), se evalúa usando un aparato in vitro apropiado tal como el impactador de próxima generación (NGI), el impactador de cascada de múltiples etapas o el impeledor de líquidos de múltiples etapas (MLSI) según los procedimientos reportados en las farmacopeas común. Se calcula mediante la relación entre la dosis administrada y la masa de partículas finas (anteriormente dosis de partículas finas).
La dosis administrada se calcula a partir de la deposición acumulativa en el aparato, mientras que la masa de partículas finas se calcula a partir de la deposición en la Etapa N (en este documento N es un número entero) para filtrar (AF) correspondiente a partículas < 5.0 micras.
El término "cantidad terapéutica" significa la cantidad de ingrediente activo que, cuando se administra a los pulmones, proporciona el efecto biológico deseado.
El término "prevención" significa un enfoque para reducir el riesgo de aparición de una enfermedad.
El término "tratamiento" significa un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, entre otros, el alivio o la mejora de uno o más síntomas o afecciones, disminución de la extensión de la enfermedad, estado de la enfermedad estabilizado (esto es, sin empeoramiento), prevención de la propagación de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejoría o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o no detectable.
Figura
Figura - Termograma de micropartículas de la invención en comparación con micropartículas cristalinas de fumarato de formoterol dihidrato (línea superior).
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a micropartículas cristalinas que consisten en un agonista de beta2 adrenérgico fenilalquilamino reivindicado y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agonistas adenérgicos beta2 fenilalquilamino son fármacos que tienen una actividad broncodilatadora e incluyen el olodaterol, el milveterol, el indacaterol y el formoterol reivindicados.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas haciendo reaccionar el grupo amino del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, sulfonato de alcanfor, oxalato, maleato, fumarato, succinato, citrato, cinamato, xinafoato y trifenato.
Ventajosamente, dicho agonista de beta2 se selecciona de un derivado que pertenece a la fórmula general (I).
Los compuestos de fórmula general (I) pueden contener centros asimétricos. Por lo tanto, la invención reivindicada incluye todos los estereoisómeros ópticos y mezclas de los mismos.
Una primera clase de compuestos preferidos es aquella en la que
Ri es NHCOR10 con R10 = H, R4 es metilo, m es 1, n, p son 0. A y B son enlaces, R3 , R5 , R6, R8 y R9 son H, y R7 es metoxi.
Cuando el grupo fenólico es adyacente a Ri, el compuesto se conoce como formoterol.
Como contiene dos centros quirales, el formoterol se usa preferiblemente en forma de racemato 1: 1 racemato (R,R), (S,S) o (R,R) enantiómero, más preferiblemente como racemato.
Una sal particularmente preferida es el fumarato dihidrato.
Una segunda clase de compuestos preferidos es aquella en la que:
Ri es NHCOR10, en la que R10 forma junto con R2 un radical vinileno (-CH=CH-), R4 es H, R3 forma con R5 un puente de metileno -(CH2)q- con q = 1, m es 1, n, p son 0, A y B son enlaces, R6 y R9 son H y R7 y R8 son grupos etilo.
Cuando el grupo fenólico es adyacente a R1, el compuesto se conoce como indacaterol.
Como contiene un centro quiral, el indacaterol se usa preferiblemente en forma de enantiómero R, más preferiblemente como sal de maleato.
Una tercera
clase de compuestos preferidos es aquella en la que:
R1 es NHCOR10 con R10 formando junto con R2 un radical etoxi (-CH2-O-), R3 y R4 son metilo, m = 1, A y B son enlaces, n y p son 0, R5 , R6, R8 y R9 son H, R7 es metoxi. Cuando el grupo fenólico es meta a R1, el compuesto se conoce como olodaterol, que se usa preferiblemente como enantiómero R.
Una cuarta clase de compuestos preferidos es aquella en la que:
R1 es NHCOR10 con R10 = H, R2, R3 , R4 , R5 , R6, R8 y R9 son H, m es 1, A y B son enlaces, n y p son 0, R7 es 2-hidroxi-2-fenil etilamino.
Cuando el grupo fenólico es adyacente a R1, el compuesto se conoce como milveterol. Como contiene dos centros quirales, el milveterol se usa preferiblemente en forma de enantiómero (R, R), más preferiblemente como sal de clorhidrato.
El compuesto de fórmula (I) es un agonista de beta2 de acción prolongada seleccionado del grupo que consiste en formoterol, olodaterol, milveterol, indacaterol y sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos son aquellos en los que R1 es NHCOR10, R2 y R10 son H, y los otros sustituyentes e índices tienen los significados indicados anteriormente.
De hecho, los derivados de fenilalquilamino que llevan dicho grupo son particularmente sensibles a las reacciones de solvólisis.
El compuesto preferido de dicha clase es formoterol, preferiblemente en forma de sal de fumarato dihidrato.
El tamaño de partícula de dichas micropartículas es inferior a 15 micras, preferiblemente inferior a 10 micras. Ventajosamente, al menos el 90% de las partículas tienen un diámetro de volumen inferior a aproximadamente 5 micras. Más ventajosamente, no más del 10% de las micropartículas tienen un diámetro de volumen [d (v, 0.1)] inferior a 0.6 micras, y no más del 50% de las partículas tienen un diámetro de volumen [d (v, 0.5)] inferior a 1.5 micras.
Preferiblemente, el [d (v, 0.5)] está comprendido entre 1.5 y 3.0 micras.
El método de tamaño de partícula podría medirse por difracción láser según métodos conocidos.
Las micropartículas del compuesto de la fórmula general reivindicada (I) se recubren con un ácido graso saturado C14-C20 en una cantidad comprendida entre el 0.5 y el 2.0% en peso. En una realización, la cantidad preferida puede estar comprendida entre 1.0 y 2.0% en peso, mientras que, en otra realización, puede estar comprendida entre 0.5 y 1.0% en peso.
El ácido graso C14-C20 se selecciona ventajosamente del grupo que consiste en compuestos saturados tales como ácido mirístico (C14:0), ácido palmítico (C16:0), ácido esteárico (C18:0) y ácido araquídico (C20):0) o mezclas de los mismos.
El ácido graso es un ácido graso saturado seleccionado del grupo que consiste en ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico y ácido araquídico. En una realización preferida, el ácido graso es ácido mirístico. De hecho, siendo el porcentaje igual, el ácido mirístico es capaz de dar lugar a rendimientos más altos en términos de fracción respirable (FPF), como puede apreciarse en los ejemplos.
El ácido graso formará una película continua sobre la superficie de las micropartículas.
Según la cantidad de ácido graso, el recubrimiento puede interesar a parte de las micropartículas o a todas ellas (recubrimiento completo), preferiblemente a todas.
La cantidad de agonista de beta2-adrenérgico dependerá de su única dosis terapéuticamente eficaz, que, a su vez, depende del tipo y la gravedad de la enfermedad y las condiciones (peso, sexo, edad) del paciente.
Por ejemplo, en el caso de formoterol, la única dosis terapéuticamente eficaz podría ser de 6 o 12 |jg, calculada como sal de fumarato dihidrato.
Una vez que las micropartículas de la invención reivindicada se suspendieron en un gas propulsor licuado, las suspensiones relevantes resultaron ser química y físicamente estables a lo largo del tiempo y capaces de dar lugar a una excelente fracción respirable. Inesperadamente, dichas formulaciones muestran una velocidad de sedimentación más baja que las formulaciones correspondientes que comprenden micropartículas no recubiertas.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona inhaladores de dosis medidas presurizadas (pMDI) que comprenden las micropartículas anteriores en suspensión en un gas propulsor licuado.
Se puede usar cualquier gas propulsor licuado, preferiblemente un propulsor de hidrofluoroalcano (HFA). Ventajosamente, el gas propulsor licuado es 1, 1, 1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) o 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de la invención también pueden comprender otros excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, surfactantes. Los surfactantes apropiados son conocidos en la técnica e incluyen: ésteres de sorbitán tales como trioleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán y sus derivados etoxilados tales como polisorbato 20, polisorbato 80; los copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno y otros agentes como la lecitina natural o sintética, el ácido oleico, la polivinilpirrolidona (PVP) y el alcohol polivinílico.
La cantidad de surfactante, que puede estar presente en la formulación de pMDI según la invención, está normalmente en el intervalo de 0.001 a 3.0% (p/p), preferiblemente entre 0.005 y 1.0% (p/p).
Las formulaciones según la invención pueden comprender además otros ingredientes activos útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo, corticosteroides o fármacos antimuscarínicos suspendidos o disueltos en el gas propulsor licuado.
Los ejemplos de corticosteroides son dipropionato de beclometasona (BDP), propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, budesonida y ciclesonida.
Los ejemplos de fármacos antimuscarínicos son bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de glicopirronio y bromuro de aclidinio.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un pMDI que comprende un recipiente lleno con la formulación farmacéutica de la invención y una válvula dosificadora para administrar una dosis diaria terapéuticamente eficaz del ingrediente activo.
La formulación de aerosol según la invención se llenará en pMDIs.
Dichas pMDIs comprenden un recipiente equipado con una válvula dosificadora. La activación de la válvula dosificadora permite que se libere una pequeña parte del producto de pulverización.
Una parte o la totalidad de las superficies internas del recipiente pueden estar hechas de vidrio o de un metal, por ejemplo, aluminio o acero inoxidable o aluminio anodizado.
Alternativamente, el recipiente metálico puede tener parte o la totalidad de las superficies internas revestidas con un recubrimiento orgánico inerte. Ejemplos de recubrimientos preferidos son resinas epoxi-fenol, polímeros perfluorados tales como perfluoroalcoxialcanos, perfluoroalcoxialquilenos, perfluoroalquilenos tales como mezclas de politetrafluoroetileno (Teflon), etileno-propileno fluorado, polietersulfona, etileno-propileno fluorado (FEP), y etileno-propileno fluorado poliéter sulfona (FEP-PES) o combinaciones de las mismas. Otros recubrimientos apropiados pueden ser poliamida, poliimida, poliamidaimida, sulfuro de polifenileno o sus combinaciones.
El recipiente se cierra con una válvula dosificadora para administrar una dosis diaria terapéuticamente eficaz del ingrediente activo.
En general, el conjunto de válvula dosificadora comprende una férula que tiene una abertura formada en su interior, una moldura de cuerpo unida a la férula que aloja la cámara de dosificación, un vástago constituido por un núcleo y una extensión de núcleo, un sello interno y un exterior alrededor de la cámara de dosificación, un resorte alrededor del núcleo y una junta para evitar la fuga de propulsor a través de la válvula.
La junta puede comprender cualquier material elastomérico apropiado tal como, por ejemplo, cauchos de polietileno de baja densidad, clorobutilo, butadieno-acrilonitrilo blanco y negro, caucho de butilo, neopreno, EPDM (un polímero de etilenopropilendieno monómero) y TPE (elastómero termoplástico). Los cauchos de EPDM se prefieren particularmente. Las válvulas apropiadas están disponibles comercialmente de fabricantes bien conocidos en la industria de aerosoles, por ejemplo, de Valois, France, Bespak, plc UK y 3M, Neotechnic Ltd UK.
La formulación debe ser accionada por una válvula dosificadora capaz de administrar un volumen de entre 25 |il y 100 |il, por ejemplos, 25 |il, 50 |il, 63 |il o 100 |il.
Ventajosamente, el dispositivo MDI cargado con la formulación puede estar equipado con un contador de dosis.
Sorprendentemente, cuando se administran como un polvo mediante un dispositivo apropiado, las micropartículas de la invención dan lugar a una fracción respirable significativamente más alta que las micropartículas no recubiertas correspondientes.
De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona una formulación farmacéutica en polvo seco que comprende las micropartículas anteriores y opcionalmente un portador.
Las partículas portadoras pueden estar hechas de cualquier material fisiológicamente inerte, farmacológicamente inerte o combinación de materiales apropiados para uso inhalatorio. Por ejemplo, las partículas portadoras pueden estar compuestas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes de azúcar; polioles, por ejemplo, sorbitol, manitol y xilitol, y azúcares cristalinos, incluyendo monosacáridos y disacáridos.
Preferiblemente, las partículas portadoras están hechas de lactosa, más preferiblemente de alfa-lactosa monohidrato. Ventajosamente, dichas partículas portadoras tienen un diámetro de masa (MD) de al menos 50 micras, más ventajosamente mayor que 90 micras. Preferiblemente, el MD está comprendido entre 50 micras y 500 micras.
En ciertas realizaciones de la invención, la MD puede estar comprendida entre 90 y 150 micras.
En otras realizaciones, el MD puede estar comprendido entre 150 y 400 micras, con un MMD preferiblemente mayor que 175 micras, y más preferiblemente el MD puede estar comprendido entre 210 y 355 micras.
El tamaño de partícula deseado se puede obtener por tamizado según métodos conocidos.
La formulación en polvo mencionada anteriormente también puede comprender ventajosamente un material aditivo, preferiblemente unido a la superficie de las partículas de vehículo. Dicho material aditivo puede ser un aminoácido, preferiblemente seleccionado de leucina o isoleucina, o un material con actividad de superficie soluble en agua, por ejemplo, lecitina, en particular lecitina de soja, o un lubricante seleccionado del grupo que consiste en ácido esteárico y sales del mismo tal como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, estearil fumarato de sodio y alcohol estearílico. Las formulaciones de polvo seco descritas en este documento se pueden usar en todos los inhaladores de polvo seco habituales, tales como inhaladores de dosis unitarias o de dosis múltiples.
Por ejemplo, dichas formulaciones se pueden rellenar en cápsulas de gelatina dura, a su vez cargadas en un inhalador de dosis unitaria tal como el Aerolizer™ o el modelo RS01/7 disponible en Plastiape, Italia.
Alternativamente, se puede llenar en un inhalador multidosis que comprende un depósito de polvo como se describe en el documento WO 2004/012801.
La presente invención proporciona además un procedimiento de preparación de las micropartículas de la invención, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) preparar una solución del ácido graso saturado C14-C20 reivindicado en un propulsor modelo fluorado en el que el agonista de beta2 es sustancialmente insoluble seleccionado del grupo de perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexano y 1H -perfluorohexano;
b) añadir el fármaco en polvo micronizado a la solución del ácido graso;
c) mezclar para dar una suspensión homogénea; y
d) someter la suspensión resultante a secado por pulverización para obtener las micropartículas recubiertas.
De hecho, se ha encontrado que, debido a las propiedades físico-químicas del modelo de propulsor usado, las características sólidas de las partículas al secarse no se modifican y se mantienen sustancialmente cristalinas.
Ventajosamente, las micropartículas de la invención tienen un grado cristalino, expresado como % en peso del compuesto cristalino con respecto al peso total del compuesto, de al menos el 90%, preferiblemente de al menos el 95%, incluso más preferiblemente de al menos 98 %, determinado según los métodos conocidos en la técnica, tales como calorimetría diferencial de barrido (DSC), microcalorimetría o difractometría de rayos X en polvo.
Además, dado que el ácido graso se añade como una solución, se logra un recubrimiento uniforme y extenso de micropartículas. Dicho recubrimiento con el ácido graso se realiza en ausencia de cualquier otro excipiente de recubrimiento.
Sin estar limitado por la teoría, dicho recubrimiento uniforme y extenso puede contribuir a mejorar la estabilidad química del ingrediente activo. Además, evita tanto la solubilización parcial como la formación de agregados del fármaco, una vez suspendidos en un gas propulsor licuado, lo que hace posible obtener formulaciones caracterizadas por una estabilidad física mejorada.
Se cree que las características del recubrimiento explican los mejores rendimientos inhalatorios de las micropartículas de la invención, una vez administradas como un polvo, en comparación con las micropartículas no recubiertas.
El modelo de propulsor fluorado se seleccionará dependiendo de las características de solubilidad tanto del ingrediente activo como del ácido graso.
Preferiblemente, dicho modelo de propulsor es perfluoropentano o 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), más preferiblemente 2H,3H-perfluoropentano.
La cantidad de ácido graso en la solución variará dependiendo de la cantidad de ingrediente activo añadido en la etapa b) y se seleccionará para obtener un porcentaje en las micropartículas recubiertas finales comprendidas entre 0, 5 y 2.0% por peso.
El contenido del ingrediente activo en la suspensión preparada en la etapa (b) puede variar dentro de amplios límites, generalmente dentro del intervalo desde 1 a 40% p/v, preferiblemente desde 2 a 20% p/v, más preferiblemente de 5 a 10% p/v.
En dicha etapa, el polvo de fármaco micronizado se puede añadir a la solución del ácido graso y luego mezclar con técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, sonicación o agitación, para dar una suspensión homogénea (etapa c). En la etapa d), la suspensión obtenida, mantenida bajo agitación, se somete a secado por pulverización en un aparato apropiado.
Los parámetros operativos del aparato, tales como la velocidad de flujo de la suspensión que llega a la cámara de secado, el tamaño de la boquilla, la temperatura de entrada y salida, la presión de atomización y la velocidad de flujo de aire de atomización, pueden ser ajustado por cualquier persona experta según las recomendaciones del fabricante. Un secador por pulverización apropiado es, por ejemplo, el secador por pulverización Büchi 191 Mini (Büchi Company, Suiza).
Los parámetros típicos son los siguientes:
temperatura del aire de entrada: 60-150 °C, preferiblemente 95-105 °C, más preferiblemente 100 °C;
temperatura de salida: 40-110 °C, preferiblemente 55-65 °C, más preferiblemente 60 °C;
velocidad de flujo de aire: 6001/h;
flujo de alimentación: 4 ml/min; y
diámetro de la boquilla: 0.7 mm.
Una vez recogidas, las micropartículas tienen un diámetro inferior a 15 micras.
Opcionalmente, se pueden someter a técnicas de molienda convencionales para ajustar su tamaño.
La administración de las micropartículas de la invención puede estar indicada para la prevención y/o el tratamiento de síntomas agudos o crónicos leves, moderados o graves, o para el tratamiento profiláctico de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias tal como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de micropartículas de fumarato de formoterol según la invención
Se disolvieron 5 mg de ácido mirístico en 100 ml de 2H,3H-perfluoropentano a 30-35°C en un baño de agua. Se añadieron 995 mg de fumarato de formoterol dihidratado como partículas micronizadas y se dispersaron, la suspensión se sometió a sonicación y luego se mantuvo bajo agitación.
La suspensión obtenida de este contenía un 99.5% de fumarato de formoterol dihidrato y un 0.5% de ácido mirístico en peso.
Esta suspensión se secó por pulverización en un Secador por pulverización Büchi 191 Mini usando los siguientes parámetros:
temperatura del aire de entrada: 100 °C;
temperatura de salida: 60 °C;
velocidad de flujo de aire: 6001/h;
flujo de alimentación: 4 ml/min; y
diámetro de la boquilla: 0.7 mm.
El rendimiento del procedimiento fue de 69.0%.
Análogamente, se obtuvieron micropartículas de fumarato de formoterol deshidratado (FF) que tenían las siguientes composiciones:
Ácido láurico y oleico quedan fuera del alcance de la reivindicación.
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 2 - Caracterización de las micropartículas del ejemplo 1
Las micropartículas obtenidas en el ejemplo 1 se sometieron al siguiente análisis.
Microscopía electrónica de barrido (SEM): se investigaron las propiedades morfológicas usando un microscopio electrónico de barrido (SEM, Zeiss SUPRA 40, Oberkochen, Alemania). Cada muestra se montó cuidadosamente en un soporte de muestra, a fin de garantizar imágenes representativas, y se analizó sin recubrimiento por pulverización. Las micrografías SEM se tomaron usando un software de captura de imágenes incorporado.
Las imágenes tomadas demuestran que las micropartículas de la invención no cambian su aspecto morfológico en comparación con las micropartículas f F sin recubrir.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Las propiedades cristalinas se investigaron adicionalmente mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC).
Los datos se obtuvieron en un Mettler Toledo Instrument DSC821c, software STARe.
El estándar de calibración usado es indio. Aproximadamente de 2 a 5 mg de una muestra se colocan en una bandeja DSC y el peso se mide y registra con precisión. La bandeja está herméticamente sellada. La muestra se calienta bajo nitrógeno a una velocidad de 20 °C/min, desde 25 °C hasta una temperatura final de 200 °C.
El termograma descrito en la figura muestra que la transición endotérmica característica que termina a aproximadamente 160 °C, típica del fumarato de formoterol cristalino dihidrato, todavía está presente en las micropartículas de la invención, lo que indica que el procedimiento de secado por pulverización no ha modificado las características del sólido del fármaco.
Las micropartículas recubiertas con cantidades de aditivos que varían desde 1.0 a 2.0% p/v son más cristalinas que las micropartículas recubiertas con una cantidad menor, esto es, 0.5% p/v.
Tamaño de partícula mediante difracción láser: las distribuciones del tamaño de partícula se midieron mediante difracción láser (Spraytec® S, Malvern Instruments, Worcestershire, Reino Unido).
Los polvos se dispersaron en Span85: ciclohexano al 0.1% p/v.
Los resultados se informan en la tabla 1.
Después del secado por pulverización, el tamaño de partícula de las micropartículas de la invención no cambia sustancialmente en comparación con el del fumarato de formoterol en bruto dihidrato.
Tabla 1 - Tamaño de partícula
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 3 - formulación de pMDI que comprende las micropartículas del ejemplo 1
Para preparar formulaciones de aerosol en suspensión pMDI con una dosis nominal del ingrediente activo de 12 pg, los recipientes de aluminio se llenaron en una sala de atmósfera controlada, introduciendo sucesivamente 2.4 mg de las micropartículas del ejemplo 1 y luego 10 ml de gas HFA134a presurizado.
Los dispositivos se equiparon con una válvula APTAR de 50 pl y un actuador Bespak de 0.3 mm.
Para fines comparativos, también se preparó una formulación de aerosol en suspensión pMDI que comprende fumarato de formoterol micronizado dihidrato.
La velocidad de sedimentación se determinó usando un aparato Turbiscan (Formulaction SA, Francia).
Las formulaciones de pMDI obtenidas con micropartículas de la invención exhiben una buena distribución homogénea de las partículas suspendidas, así como un nivel más alto de estabilidad física que la formulación comparativa, ya que las partículas sedimentan más lentamente y son menos propensas a formar aglomerados.
Las formulaciones de pMDI también se caracterizaron en términos de rendimientos de aerosol.
Se evaluaron usando un impactador Next Generation según el procedimiento descrito en la European Pharmacopoeia 7th edition, 2011, part 2.9.18.
La cuantificación de fumarato de formoterol dihidrato (FF) se realizó usando un método de HPLC.
Se determinaron los siguientes parámetros:
i) la dosis administrada (DD) se calcula a partir de la deposición acumulada en el ACI, dividida por el número de actuaciones por experimento;
ii) la masa de partículas finas (FPM) se obtiene por interpolación del porcentaje acumulado de tamaño inferior de la deposición de masa de fármaco frente al diámetro de corte. La FPM corresponde a partículas de diámetro < 5 micras, divididas por el número de actuaciones por experimento.
iii) fracción respirable (fracción de partículas finas = FPF), que es la proporción porcentual entre la masa de partículas finas y la dosis administrada.
iv) diámetro aerodinámico mediano en masa (MMAD), que es el diámetro alrededor del cual los diámetros aerodinámicos en masa de las partículas emitidas se distribuyen por igual;
Los resultados (como una media de ± S.D.) se resumen en la tabla 2.
Es evidente que las formulaciones de PMDI que comprenden las micropartículas de la invención dan lugar a una excelente fracción respirable, comparable a la de la formulación que comprende FF micronizado sin recubrir.
Tabla 2 - Rendimientos en aerosol de las formulaciones pMDI
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 4 - Formulación de polvo que comprende micropartículas de fumarato de formoterol según la invención Para preparar formulaciones en polvo, las micropartículas del ejemplo 1 FF-myr 0.5 y Ff-myr 2.0 se mezclaron en un mezclador Turbula con monohidrato de alfa-lactosa que tenía un diámetro de masa comprendido entre 90 y 150 pm como portador, para obtener una proporción de 6 pg de fármaco a 10 mg de portador.
Para fines comparativos, también se preparó una formulación en polvo que comprende fumarato de formoterol dihidrato micronizado.
Cada polvo se llenó en cápsulas de gelatina dura HMPC, a su vez cargadas en un inhalador de dosis RS01/7unit (Plastiape, Italia).
Los rendimientos de los aerosoles se evaluaron usando un impactador de Next Generation (NGI) según el procedimiento descrito en la European Pharmacopoeia 7th edition, 2011, part 2.9.18, pages 281-285.
Los resultados (media ± S.D.) en términos de dosis administrada (DD), masa de partículas finas (FPM), fracción de partículas finas (FPF) y diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (MMAD), se presentan en la tabla 3.
Los datos demuestran que las formulaciones en polvo que comprenden las micropartículas de la invención dan lugar a fracciones respirables significativamente más altas que las que comprenden FF micronizado sin recubrir.
Tabla 3 - Rendimientos en aerosol de las formulaciones en polvo
Figure imgf000014_0002
Ejemplo 5 (fuera del alcance de la reivindicación)
- Preparación de micropartículas de xinafoato de salmeterol según la invención.
Se disolvieron 10 mg de ácido mirístico en 100 ml de 2H,3H-perfluoropentano a 30-35 °C en un baño de agua. Se añadieron 990 mg de xinafoato de salmeterol (SX) como partículas micronizadas y se dispersaron, la suspensión se sometió a sonicación y luego se mantuvo bajo agitación.
La suspensión obtenida de este modo contenía 99% de SX y 1.0% de ácido mirístico en peso.
Esta suspensión se secó por pulverización en un Secador por pulverización Büchi 191 Mini con los siguientes parámetros:
temperatura del aire de entrada: 100 °C;
temperatura de salida: 64 °C;
velocidad de flujo de aire: 6001/h;
flujo de alimentación: 4 ml/min; y
diámetro de la boquilla: 0.7 mm.
De forma análoga, se prepararon micropartículas de SX con ácido oleico.
Las micropartículas tienen la siguiente composición:
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 6 (fuera del alcance de la reivindicación)
- formulación de pMDI que comprende las micropartículas del ejemplo 5
Para preparar formulaciones de aerosol en suspensión pMDI con una dosis nominal del ingrediente activo de 25 pg, los recipientes recubiertos con FEP se llenaron en una sala de atmósfera controlada, introduciendo sucesivamente 3.0 mg de las micropartículas del ejemplo 5 y luego 6 ml de gas HFA134a presurizado.
Los dispositivos se equiparon con una válvula APTAR de 50 pl y un actuador Bespak de 0.3 mm.
Para fines comparativos, también se preparó una formulación de aerosol en suspensión pMDI que comprende xinafoato de salmeterol micronizado.
Las formulaciones de pMDI se caracterizaron en términos de rendimientos en aerosol.
Se evaluaron como se describe en el ejemplo 3.
Los resultados (como una media de ± S.D.) se resumen en la tabla 4.
Es evidente que las formulaciones de PMDI que comprenden las micropartículas de la invención dan lugar a una fracción respirable satisfactoria, ligeramente mejor que la de la formulación que comprende micronizado sin recubrir.
Tabla 4 - Rendimientos en aerosol de las formulaciones pMDI
Muestra DD FPM FPF MMAD
pg pg % pm
SX en bruto 14.28 ± 1.72 4.23 ± 0.25 29.74 ± 1.75 2.79 ± 0.39
SX-ole 1.0 16.73 ± 2.09 5.82 ± 0.83 34.77 ± 2.32 3.02 ± 0.06
SX-myr 1.0 22.43 ± .76 6.77 ± 0.57 39.55 ± 4.06 2.46 ± 0.07

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Micropartículas cristalinas consistentes en un agonista de beta2-adrenérgico recubierto con un ácido graso saturado seleccionado del grupo que consiste en ácido mirístico (C14:0), ácido palmítico (C16:0), ácido esteárico (C18:0) y ácido araquídico (C20:0) en una cantidad comprendida entre 0.5 y 2.0% en peso, en la que dicho agonista de beta2-adrenérgico se selecciona de un derivado que pertenece a la fórmula general (I):
Figure imgf000016_0001
en la que
R1 es NHCOR10;
R2 y R10 pueden ser independientemente hidrógeno o formar juntos un radical vinileno (-CH=CH-) o etoxi (-CH2-O-);
m es 1;
n es 0;
p es 0;
A y B representan un enlace;
R3 , R4 y R5 son hidrógeno o metilo; de lo contrario, cuando R3 es hidrógeno, R4 puede formar con R5 un puente de metileno -(CH2)q- donde q es 1;
R6 y R9 son hidrógeno; y
R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de hidrógeno, etilo, metoxi y 2-hidroxi-2-fenil-etilamino.
2. Las micropartículas cristalinas según la reivindicación 1, en las que el agonista de beta2-adrenérgico es formoterol.
3. Las micropartículas cristalinas según la reivindicación 2, en las que formoterol es la forma de fumarato dihidrato.
4. Las micropartículas cristalinas según la reivindicación 1, en las que el agonista de beta2-adrenérgico es indacaterol.
5. Las micropartículas cristalinas según la reivindicación 4, en las que el indacaterol está en forma de sal de maleato.
6. Las micropartículas cristalinas según la reivindicación 1, en las que el agonista de beta2-adrenérgico es olodaterol.
7. Las micropartículas cristalinas según la reivindicación 1, en las que el agonista de beta2-adrenérgico es milveterol.
8. Las micropartículas cristalinas según la reivindicación 7, en las que el milveterol está en forma de sal de clorhidrato.
9. Las micropartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en las que el ácido graso es ácido mirístico.
10. Una formulación farmacéutica de aerosol para inhaladores de dosis medidas presurizadas (pMDI) que comprende las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en suspensión en un gas propulsor licuado.
11. La formulación farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el gas propulsor licuado es 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (HFA227) o 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a), o una mezcla de los mismos.
12. Una formulación farmacéutica en polvo seco que comprende las micropartículas de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y opcionalmente un portador.
13. Un procedimiento de preparación de las micropartículas de la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:
a) preparación de una solución del ácido graso saturado C14-C20 en un propulsor fluorado modelo en el que el agonista de beta2 es sustancialmente insoluble, seleccionado del grupo de perfluoropentano, 2H,3H-perfluoropentano (HPFP), perfluorohexano y 1H-perfluorohexano;
b) añadir el fármaco en polvo micronizado a la solución del ácido graso;
c) mezclar para dar una suspensión homogénea; y
d) someter la suspensión resultante a secado por pulverización para obtener las micropartículas recubiertas.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el propulsor fluorado modelo es 2H,3H-perfluoropentano (HPFP).
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