SE436831B - Forfarande for framstellning av lekemedelsformer for oral administrering - Google Patents

Description

vs0vu1z-en l0 1,15 20 25 30 35 _2 'av mjöldrygealkaloider, såsom Kdihydroergotoxin, dihydroergokristin, .díhydroergo- kornin, 'dihydroergokryptim 'dihydroergotamim dihydroergonin, dihydroergovalin, i ' ergolan,aetc.

Halten aktiv- substans i de nya läkernedelsformerna kan givetvis variera ' ' kraftigt. Föruppnâendeav ett bestämt terapeutiskt resultat kan den per dos applicerade mängden aktiv substans vara lägre i läkemedelsformerna enligt uppfinningen än den för uppnående av ett likartat resultat erforderliga mängden f aktiv: substans i en hittillsvarande, sedvanlig komposition. 'Halten aktiv substans 'kan variera exempelvis med hänsyn till karaktären av den" använda 'aktiva substansen, av det tör behandling avsedda tillståndet och av den valda. _ _ läkemedelsformen, och den kan vid enkeldoserade, särskilt fasta administrations-ï i former utgöra upp till 5 och vid flytande administrationsformer upp till lgvikt-9ó i _ av-kompositionen. Således kan .halten aktiv substans i. dropplösningar företrädes- vis -ligga mellan 0,05 ochKO-,_696 och i tabletter, kapslar, etc., företrädesvis mellan 0,2 och~l+,0, särskilt mellan 0,2 och 2,596.

Man använder företrädesvis fysiologiskt godtagbara emulgatorer- vilka uppvisar ett genomsnittligt HLB-värde av l2f-20, Särskilt 12-16, eller blandningar av emulgatorer med höga och låga HLB-värden, vilka tillsammans ger ett' ~ genomsnittligt l-lLB-värde. av företrädesvis 12-20, särskilt 112-16. För framställ- ning av fasta läkemedelsformer avänder' man företrädesvis sådana emulgatorer resp. emulgatorblandningar som är fasta vid rumstemperatur. g _ Allteíter kemiska och fysikaliska egenskaper, molekylstorlek och -form av de använda, svârresorberbara farmakologiskt aktiva komponenterna och de övriga, vid aggregatbildningen eventuellt deltagande hjälpsubstanserna, kanolika emulgatorer visa sig vara särskilt lämpliga. _ _ Med "etoxylerad kolesterol" avses här olika föreningar* erhållna ”vid etoxylering av kolesterol beroende på den mängd etylenoxid som används per imo! kolesterol. Man kan t.ex. använda etoxylerad kolesterol med ca 24 mol etylenoxid _ I per mol kolesterol, t.ex. handelsprodukten Solulan C 20 från American." Cholesterol Co.

De använda mängderna av emulgator kanvariera med karaktären av emul- K 'gatorerna, särskilt deras kemiska och fysikaliska egenskaper, arten och mängden av' eventuella hjälpsubstanser, karaktären av de använda aktiva substanserna och omfattningen av den önskade resorptionsförbättringen. Den övre gränsen för den tillsatta emulgatormängden styrs givetvis av den fysiologiska godtagbarheten av ifrågavarande emulgatorer, eventuellt med hänsynstagande till den avsedda, behandlingstidenoch applikationsfrekvensen. De enskilda beståndsdelarna före- ligger emellertid i de nya läkemedelsformerna företrädesvis i sådana mängder, ' att den' totala mängden íysiologiskt godtagbara 'emulgatorer inte överstiger 50 l0 15 20 25 30 35 7507413-8 3 mg/enkeldos. Förhållandet mellan total emulgatormängd och mängden aktiva substanser utgör exempelvis 10:l-50:1, företrädesvis 20:1-30:1. I vattenfria beredningar kan totala emulgatormängden utgöra upp till 60%, såsom i enkeldoserade administrationsformer företrädesvis mellan 20 och 50%. I vatten- haltiga beredningar ligger emulgatorkoncentrationen mellan CMC och MAC för de använda emulgatorerna [CMC = kritisk micellkoncentration, MAC = maximal tillsatskoncentration). Den totala emulgatormängden i vattenhaltiga administra- tionsformer utgör företrädesvis 1-596.

Läkemedelsformerna kan eventuellt innehålla lipoida bärarmaterial resp. bärarmaterial i en mängd upp till 25 gånger, företrädesvis upp till 10 gånger mängden tillsatt aktiv substans. Såsom lipoida bärarmaterial kan man använda exempelvis helt eller delvis med högre alifatiska karbonsyror förestrade en- eller fleryärda lägre alkoholer, företrädesvis alkoholer med 2-3 kolatomer, särskilt glycerol eller propylenglykol, eller kondensat därav, såsom polyglycerol. För framställning av fasta läkemedelsformer använder man företrädesvis vid rums- temperatur fasta, lipoida bärarmaterial och för framställning av flytande läkemedelsformer företrädesvis flytande, lipoida bärarmaterial eller vid rums- temperatur flytande blandningar av fasta och/eller flytande, lipoida bärarmate- rial. Såsom fasta, lipoida bärarmaterial kan man företrädesvis använda endast delvis förestrade alkoholer, särskilt mättade mono- och diglycerider. De i de fasta estrarna närvarande alifatiska karbonsyrorna kan företrädesvis innehålla 12-20 kolatomer och kan vara raka eller grenade och/eller hydroxylerade. För framställningen av flytande läkemedelsformer är det särskilt lämpligt att använda fullständigt förestrade alkoholer, särskilt triglycerider, exempelvis estrar av omättade karbonsyror eller mättade karbonsyror med företrädesvis 8 till ungefär 12 kolatomer. Exempel på lämpliga estrar är bLa. mono-, di- eller triglycerider av mättade eller omättade fettsyror, såsom glycerolmonolaurat, - myristat, -oleat eller -ricenolat, jordnötsolja, oljeartade triglyceridblandningar av mättade växtfettsyror med 8-12 kolatomer eller propylenglykolestrar, såsom propylenglykolmonostearat.

De nya läkemedelformerna kan vidare innehålla fysiologiskt godtagbara, för framställning av fasta och flytande läkemedelsformer sedvanliga farmaceu- tiska hjälpsubstanser, såvida dessa inte hindrar bildningen av de substans- och emulgatorhaltiga aggregaten eller skadligt påverkar stabiliteten av de bildade aggregaten.

Det har även visat sig vara fördelaktigt att tillsätta vattenlösliga fasta eller flytande, fysiologiskt godtagbara en- eller flervärda alkoholer. Lämpliga alkoholer är exempelvis etanol, propylenglykol, glycerol, sockeralkoholer och polyetylenglykoler med en genomsnittlig molekylvikt av exempelvis 300-l0.000. r 1507413-a 4 En för solubiliseringen av de vattensvårlösliga aktiva substanserna *Kbefrämjande- tillsats a_Kv polyalkoholer, särskilt polyetylenglykoler, är särskilt önskvärd. För framställning av flytande administrationsformer använder man företrädesvis K flytande alkoholer, exempelvis lägre en- eller flervärda alkoholer' oKch/eller K 5 polyetylenglykoler med genomsnittliga molekylvikter under 2.000, företrädesvis *mellan 300 och 1.500. För fasta läkemedelsformer använder .man lämpligen vid rumstemperatur fasta alkoholer, exempelvis stirkf-ralkoholer ooh/eller prilycty »lenglykoler-med genomsnittliga molekylvikter över 1.800,K företrädesvis- mellan 2.000 och 10.000, särskilt 5000-7000. K K g i 10 “ En särskilt lämplig utföringsform av uppfinningenutgör flytande eller ' företrädesvis fasta galeniska beredningar, vari totalmängden polyalkoholer, och emulgatorer vid vattenhaltiga beredningar företrädesvis utgör mellan 15 och 8096 av den totala kompositionen och vid vattenfria beredningar mellan 40 och 9996 av den totala kompositionen. _ K ~ . 5 15 i Den polyalkoholer och emulgatorer omfattande delen av kompositionen K _ kan vara_ sammansatt av Ken eller flera iKcke-emulgerande polyalkoholer, före- trädesvis polyetylenglykoler, och en eller flera etoxylerade: kolesteroler. En särskiltglämplig kombination har visat sig bestå av etoxylerad kolesterol Koch f polyetylenglykoler och/eller. polyoxietylenpolyoxipropylenpolymerer. K _ K 20 _ Devattenhaltiga låkemedelsformerna enligt uppfinningen kan innehålla K exempelvis mellan 20 och 95, företrädesvis mellan 30 och 70 vikt-96 vatten och eventuellt yKtterlKigare- hjälpsubstanser. Alkohol- resp. polyolhalten i den vatten- haltiga vätskan kan- utgöra *exempelvis 0-50, företrädesvis» 20-40 vikt-96 av kompositionen. _ K _ . K 25 K r _ Vattenfria, flytande beredningar innehåller aktiv substans- oeh emuKlga- torhaltiga aggregat, som är- synnerligen finfördelade i ett vattenlösligt och/eller i n vatten-dispergerbart, flytande bärarmaterial av KenKeller flera bärarkomponenter' ocheventuellt ytterligare hjälpsubstanser. Såsom' aflytandefbärarmaterial är det särskilt lämpligt att använda Kfysiologiskt godtagbara, lägre; en- eller flervärda 30 alkoholer och/eller flytande polyetylenglykoler, såsomK polyetylenglykoler med K .genomsnittliga molekylvikter under 2.000. K K Såsom ytterligare beståndsdelar kan de flytande läkemedelsíormerna _ eventuellt försättas med ytterligare farmaceutiska hjalpsubstanser, såsom konserveringsmedel, aromsubstanser, buffertsubstanser, etc. De flytande bered- , 33' i iiingarnarkan,särskilt om de bearbetas vidare till fasta administrationsformer, "innehålla ytterligare fysiologiskt godtagbara vattenlösliga och/eller i vatten . dispergerbara fasta substanser. K K K De fasta läkemedelsformerna- enligt uppfinningen innehåller det aktiv substans- och emulgatorhaltiga aggregatet i synnerligen finfördelad- form i ett l0 15 20 25 30 35 7507413-8 5 bärarmaterial, som bildas av ett eller flera vattenlösliga och/eller i vatten dispergerbara fasta substanser och eventuellt ytterligare farmaceutiska hjälp- substanser.

Såsom fysiologiskt godtagbara, vattenlösliga fasta substanser är det särskilt lämpligt att använda vid rumstemperatur fasta polyetylenglykoler, företrädesvis polyetylenglykoler med en genomsnittlig molekylvikt ungefär mellan 2.000 och 10.000, särskilt mellan 6.000 och l0.000, polyvinylpyrrolidoner, fasta oxietylenoxipropylenpolymerer i överskott, socker, såsom laktos, socker- alkoholer, såsom mannitol eller sorbitol, karboximetylcellulosa, etc.

I I vatten dispergerbara fasta substanser tillsättes företrädesvis i form av findispersa pulver, vilka på grund av sin stora yta har förmåga att adsorbera aktiv substans och emulgator innehållande aggregat i synnerligen fint tillstånd.

Lämpliga fasta substanser utgörs exempelvis av fysiologiskt godtagbara, i vatten dispergerbara, icke-svällande oorganiska och/eller organiska bärare, såvida de inte binder de tillförda aktiva substanserna irreversibelt. Lämpliga oorganiska bärare utgörs av exempelvis dikalciumfosfater eller högdispersa kiselsyror, vilkas skakvolymer företrädesvis ligger mellan 250 och 1.000 ml/ 100 g, särskilt i vått tillstånd utfälld kiselsyra.

Såsom ytterligare beståndsdelar kan de fasta läkemedelsformerna allt- efter den valda kompositionen innehålla ytterligare fysiologiskt godtagbara farmaceutiska hjälpmedel, exempelvis konserveringsmedel, aromsubstanser och vid tablettframställning lämpliga sedvanliga tabletteringshjälpsubstanser.

De i de nya läkemedelsformerna föreliggande, aktiv substans-haltiga aggregaten kan uppvisa en diameter av upp till 20.000 Å, företrädesvis mellan ioo och 1o.ooo Å, särskilt under z.ooo Å.

I våta läkemedelsformer är fördelningen av de emulgator- och aktiv substans-haltiga aggregaten i den vattenhaltiga vätskan företrädesvis så fin att transparenta eller svagt opalescerande vätskor erhålles. Diametern för de aktiv substans- och emulgatorhaltiga aggregaten är företrädesvis under 2.000, särskilt under l.000 Å.

De enligt uppfinningen erhållna vattenfria fasta och flytande läke- medelsformerna utgörs av torra resp. flytande preparat, vilka företrädesvis innehåller de aktiv substans-haltiga aggregaten i så finfördelad form att de i vattenmedium snabbt ger en transparent eller svagt opalescerande vätska, vari den eller de svårresorberbara aktiva substanserna är solubiliserade i form av synnerligen finfördelade aktiv substans- och emulgatorhaltiga aggregat.

De nya läkemedelsformerna enligt uppfinningen kan vara flytande eller fasta och administreras företrädesvis oralt. De flytande beredningarna kan exempelvis administreras i form av en dropplösning, syrup, etc. Vattenfria, s 1507413-e ' *g io 15 20 275 30i 'asp 6 i flytande beredningar kan även anbringas i mjuka gelatinkapslarför framställning av enkeldoserade'administrationformer. Bland vattenhaltiga administrations- former är dropplösningar lämpligast. Lämpliga fasta administrations-former är ï bl.a. pulver, granulat, kapslar, tabletter eller filmtabletter för oral administra- tion. _ _ Vidförfarandet enligt 'uppfinningen utför man företrädesvis disperge- ringen av de svårresorberbara farmakologiskt aktiva substanserna och emulgato- 'rerna, eventuellt under tillsats av 'ytterligarefarmaceu-tiska hjälpmedel, i de flytande bärarmaterialen, exempelvis i ett vattenfritt 'medium eller i vatten eller » ett vattenhaltigt medium, med användning av ultraljud och/eller ornrörare med högt varvtal. d 7 " ' 'Enligt en utföríngsform av förfarandet kanman exempelvis först under lindrig uppvärmning lösa de svårresorberbara aktiva substanserna iemulgato- rerna, eventuellt under tillsats av lipoida bärarmaterial, och därefter under behandling med ultraljud eller i blandare 'med högt varvtal utspäda denna blandning med flytande bärarmaterial och' samtidigt homogenisera den.

Framställningen av de nya fasta läkemedelsformerna kan enligt upp- finningen utföras genom att man pâ _skonsamt,sätt avlägsnar de flytande bärar- Vmaterialen, såsom vatten och/eller lägre alkoholer, från de primärt framställda flytandeberedningarna och överför de erhållna pulverformiga eller svampartade, porösa torrpreparaten på i och för sig känt sätt till en önskad administrations- ' form.

Den skonsamma torkningen kan utföras på i och för sig* känt sätt, 'exempelvis genom frystorkning eller sprejtorkning. Således kan man exempelvis frysa de flytande preparaten vid en temperatur mellan -80 och-SOQC och 'därefter lyofilisera dem i högvakuum. De flytande 'preparaten kan även överföras till en dimma i ett torkrum, varefter denna torkas med en varm luftström, ' exempelvis' vid en temperatur 'av l20-l80°C. _ De erhållna torrpreparaten kan därefter eventuellt vidare bearbetas på i och' för sig känt sätt, 'exempelvis under tillsats av ytterligare lämpliga ' farmaceutiska hjälpsubstanser, såsom tabletthjälpsubstanšer, etc., såsom att fyllas på kapslar, granuleras, eller tabletteras. ' ' ' Uppfinningen åskådliggöra närmare medelst följandeexempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader- ' ' Vattenhaltiga dropplösningar av svårresorberbara. aktiva substanser Kompositíonerna enligt Exempel l-17 med den i följande Tabell l angivna sammansättningen framställs på följande sätt; lO 15 7507413-8 7 De svårresorberbara aktiva substanserna löses under lindrig uppvärmning (vid temperaturer mellan 30 och 500) i emulgatorerna och eventuella lipoida bärarmaterial och eventuellt under tillsats av en del av polyalkoholen.

Denna lösning försätts under kraftig omrörning med en homogenisator av märket Polytron, långsamt med vattnet eller en vattenlösníng av eventuella ytterligare hjälpsubstanser eller en blandning av vatten och eventuella poly- alkoholer, varefter den erhållna blandningen homogeniseras 5-6 minuter genom behandling med ultraljud och/eller homogenisatorn.

De erhållna homogena vätskorna fylles på droppflaskor.

Hänvisningsbokstäverna i Tabell 1 efter vissa av komponenterna avser följande handelsprodukter som användes vid försöken enligt exemplen (handels- produkternas sammansättning anges i Tabell 1): a) Solulan C Zig från Fa. American Cholesterol Comp. b) Miglyol 8IZ® " Fa. Henkel c) Tegomuls 70 " Fa. Goldschmidt AG d) Kiselsyra K32O (skakvolym ca 500 ml/ 100 g), Degussa 7507413-82 Tabell 1 Vattenhaltiga dropplösningar Exempel nr. 1 2 3 40 mgf aktiv substans: .

Dihydroergokristin Dihydroergovalin Dihydroergotoxin 7 Di hydroergokornin _ Díhydroergqkryptin I Ergotamín ~ d, IB-bromdihydroergotamín IB-bromdíhydroergokryptin 360 4,00 800 800 800 800 g emulgatorer: med ung. 24 mol etylenoxlid Etoxylerad kolesterol a) 3,6 4,0 8,0 8,0 I g lipoida bärarmaterial: flytande triglycerid av mät- tade fettsyror med 8-12 kolatomer b) ' Glycerolmonolaurat Glycerolmonostearat- palmitat c) Glycerolmonoricenolat Glycerolmonooleat Propylenglykolmonostearat Glycerolmonomyrístaf ~ Glycerolmonisostearat 0,9 2,0 1,8 3,5 g ytterligare hjälpmedel: Polyetylenglykol 300 Polyefyxlenglykol uoo Polyetylenglykol 600 Polyetylrenglykol l500 Polyetylenglykol 2000 Glycerøl 20 16 lO _40 #0 5,5 I 40" Vatfcen 20 15 29 ,5 50,7 34,2 54,2 '75071413-8 9 Tabell l (forts.) Vattenhaltiga dropplösningar Exempel nr. 7 8 9 10 11 12 13 mg aktiv substans: Dihydroergokristin 400 400 #00 200 200 800 200 Dihydroergovalin Dihydroergotoxin Dihydroergokornín Dihydroergokryptin Ergotamín IB-bromdihydroergotamin lB-bromdihydroergokryptin g emulgatorer: med ung. 21+ mol etylenoxid 10 6 6 3 3 8 2,5 Etoxylerad kolesterol a) g lipoida bärarmateríal: flytande triflycerid av mät- tade fettsyror med 8-12 kolatomer b) Glycerolmonolaurat 2 Glycerolmønostearat- palmitat c) Glycerolmonoricenolat 2 Glycerolmonooleat l Propylenglykolmunostearat l Glycerolmonomyristat l Glycerolmonisostearat 0,5 g ytterligare hjälpmedel: Polyetylenglykol 300 Polyetylenglykol 400 Polyetylenglykol 600 40 Polyetylenglykol 1500 Polyetylenglykol 2000 Glycerol vatten 89,6 91,6 91,6 95,3 95,8 53,2 96,8 'rsovlmz-a É 10 _' Tabell 1 (fm-ts.) A Vattenhaltiga dropplösningar eßxempexnf. í e 14 15 le V 17 mg aktiv substans: Dihydroergokfisrin zoo Díhydroergonin _ _ A . _ 600 Dihydroergokornirn _ Dihydroergokryptífi Ergotamin' l3-bromdífiydroergotamin ~ - _ 120 1B-bríomdihydroergokryptin Dihydroergotamin _ ' " _ " ~ ' v300 g erhulgatorer: med ung, 2!! mol etylenoxid 3 57,8 6 » 3 etoxylerad kolestefbl a) V g lipoida bärarmateríalr: flytande triflycerid av mät- rade fettsyror fned 8-12 7 kolaiomer b) _ _ -7 3,5' Gllycerolmbnlaurat Glycerolmonostearat- ¿ palmitat C) > Glycerolmonorícenolat . Glycerolmonooleat Propylenglykolmonostearat Glycerolmonomyristat.

Glycerolmonisostearat. g ytterligare hjälpmedel; Polyetyienglykol 400 V f _ 30 Polyetylenglykol 60AO ' I Polyetylenglykol 1500' Polyeryxenglykox 2ooo__ Glycefol e a e PolyetyIeng1yko130O 45 I ' 47 u* I > 25 j, Vatten ' 46 * f ' 477: so* ao* x med natriumacetat/ättiksyra-ßuífertblandníng bufírat till pH_l4-,3.r 10 15 20 25 30 35 '7507413-8 ll Exempel 18 Dihydroergotaminhaltig dropplösning 60 mg dihydroergotamin-mesylat och 1,5 g med ungefär 21+ mol etylen- oxid etoxylerad kolesterol a) nedföres i 60 ml vatten, som med natriumacetatß- ättiksyra-buffertblandning inställts på pl-l 14,1, och homogeniseras med en homogenisator av märket Polytron. Den klara vätskan fylles på små droppflaskor.

Exempel 19 Dihydroergotaminhaltiga, vattenfria dropplösningar (a) 2 g dihydroergotamin och 50 g med ungefär 21! mol etylenoxid etoxylerad kolesterolh) i 500 g polyetylenglykol 1:00 nedföres under uppvärmning till 500 på ett vattenbad och behandlas fem minuter med ultraljud och den klara vätskan fylles på små droppflaskor. (b) Försöket enligt (a) upprepas, men varvid man istället för 50 g poly- etylenglykol 400 använder en blandning av 250 g polyetylenglykol 1:00 och 250 g glycerol.

Exempel 20 Dihydroergoninhaltiga mjukgelatinkapslar I 3 g dihydroergonin och 75 g med ungefär 21+ mol etylenoxid etoxylerad kolesterolh) nedföres under uppvärmning på ett vattenbad till 50° och ultraljud- behandling i 150 ml polyetylenglykol 300. Den klara vätskan fylles därefter pâ mjukgelatinkapslar i en mängd av 100 mg/kapsel.

Exempel 21 Dihydroergokristinhaltiga kapslar 300 mg dihydroergokristin löses tillsammans med 1,7 g med ungefär 21+ mol etylenoxid etoxylerad kolesterolh) och 1,2 g glycerolmonolaurat under uppvärmning till 400 och homogeniseras under tillsats av 30 g av en 2296-ig lösning av oxietylenoxipropylenpolymerer med en genomsnittlig molekylvikt av 8.700 i vatten. Efter utspädning med 50 ml vatten fryses materialet i en roterande kolv hastigt vid -80°. varefter det lyoíiliseras i högvakuum. Med fort- skridande lyofilisering uppvärms det torra materialet så småningom till 25-30°.

Det erhållna torrpreparatet fylles därefter i en mängd av 50 mg/kapsel pâ kapslar.

Exempel 22 Dihydroergotaminhaltiga kapslar 30 mg dihydroergotamin löses tillsammans med 750 mg med ungefär 21+ mol etylenoxid etoxylerad kolesterolw i 50 ml absolut etanol och lösningen indunstas till torrhet i vakuum vid 300. Återstoden homogeniseras under gradvis tillsats av 100 ml destillerat vatten med en homogenisator av märket Polytron under ungefär fem minuter. l den erhållna klara vätskan suspenderades 225 mg l0 015. 20 1so7A1z-s i 12 i g högdispers kiselsyraw) oeh suspensionenhomogeniseras genom behandling med ultraljud under treminuter vid 30°. Suspensionen fryses vid -800 och lyoíuiliseras därefter. Lyofilisatet íylles på gelatinkapslar i en mängd av 100 mg/kapsel.

Exempel 23 'Diíhydroergovalinhaltigt lyofílisat i torrampuller I _ - #00 mg dihydroergovalin löses tillsammans med 10 g med ungefär '24 mol etylenoxid etoxylerad kolesterolh) och 11-0 g polyetylenglykol 2000 i 300 ml absolut etanol. Lösningen indunstas på en roterande indunstare vid 300 till torrhet. Återstoden försättes under ständig omrörning med homogenisatorn av " märket Polytron 'långsamt med 200 ml destillerat vatten. Den klara, micellåira ' lösningen av den aktiva komponenten fylles på ampullflaskor (2 mg dihydroergo- valin per enhet) och flaskorna fryses hastigt vid -8U°, lyoíillseras och tillsluts , undervakuum. g , Analogt med Exempel21-23 kan man även framställa torrpreparat med ' ' den i Tabell 2 angivna sammansättningen, vilka fylls på kapslargeller torrampulleri eller under tillsats av lämpliga 'galeniska hjälpsubstanser granuleras och/eller tabletteras.

Hänvisningsbokstäverna i Tabell Ziefter vissa 'av komponenterna avser i följande handelsërodukter (vilkas-sammansättning anges i Tabell 2): a) Solulan C 24 , American Cholesterol Comp. d) Kiselsyra K320. (skakvolym ung. 500 ml/ 1.00 g), Degussa _ e) Solulan Cl . ,i American Cholesterol Comp. f) PvP Kao .ßadische Annm- und sodafabrik g) Primojeß, Badisçhe' Anilin- und Sodafabrik 7507413-8 13 2 oN o* 2 oN oon om S oN som wn NN ON Aw .mmßzszvutfiucbxonïmm wowxmq G coed: wvššxofioczovwE .covfiøhïaïcïšom fiouzccmå wmwmowEflflu-.mvzß :u mšflwflx mhwmmfiv om 2 o: ON Nån C02: _..v_šw=@.b@b°m 88 _ov_.sw=..zà,9som 88 _°v_:w=~_à2:°m flovvEafimmn vhmwflhupï w uflsmïcoëïäušü »m«&.šEocoE_o..wu>Ü :fihåmåhmhwn mBoa: m om n: nn nu ow om Û WN mn Na nu o..

ON Ü Éhuvmøflox vmhvšxopu wmxocøfåø BE 2 .was vvE An Éhowwnåox wmhmšxoww Exocozfiw .QE ä .was uwE "uøhowmwflsëu w io wá .hEmvowhvohfišcmfi csflgowhoopvšåfl “wcmvmnzw Zwxm w mm am mn Nm än om mm wN NN mm nN :N ...c Éaëmxm N :ønmh 27507413-sgi ll) Av efterföljande Tabell 3 framgår att dihydroergotaminkoncentrationen i kroppsvätskor' ökar efter oral 'tillförsel om den aktiva substansen tillförs tillsammans med etoxylerad kolesterol (emulgator Solulan C24) enligt uppfin- ningen. De utförda, försöken, vid vilka den i urin och gallvätska utfallande delen av dihydroergotaminet fastställs med radioaktivitetsmätningsmetoden, visar att de som emulgatorer ofta använda lecitinerna (jfr. DEf-A-l 083 985) inte ger några i _ fördelar jämfört med standarden (utan användning av emulgator). »Däremot leder i , tillsats av etoxyleradgkolesterol (Solulan C211) till 3- till G-faldig ökning avi den resorberade andelen. i rasen 3 “ nmYoRoERGot/(Mxni Dos av i emulgatorl- g g råtta 96 galla 96 urin " 96 totalt g standard 5 _ i 5,01 _ 1,35 i 6,37 (utan emulgator) (f 1,36) (f 0,710 (i 0,76) Lecitiner: _ g Palmitoyl-propandiol-(l,3)- 25 mg 5,90 1,83 7,73 fostofyiknlin g . i (f 2,27) (f 2,18) (f 0,76) g Parmnnyi-pfopandiol-(l,3)- 25 mg 5,56 1,13 6,69 fosíorsyra-propylester g (f 0,914) (f 0,35) (f 0,88) Paimitoyl-LZ-dimetylpro- 25 mg g 4,85 1,59 6,l+4 d1n1~(1,3)-fnsf0rsyra _ _ g (f 2,01). (f 1,27) ; (f 1,07) (i propylenglykoDx g i i sniuian c 24 a) ' 5 mg g 116,41 2,45 g 18,86 (1 M1g1yn1 b)) *g i ' (f 4,40) (f 1,29) (f 4,81) sqxuxan c 24 É) 25 mg. 29,81 i 4,68 34,49 (i granen* _ (f 3,88) (f 2,22) (f 2,74) smulan c 24 a) g f 50 mg 21,58 3,56 25,14 (1 1v11g1y01 b)) “i g g g (f 4,00) g (f 2,60) (f 2,80) s61u1an c 2473) 7 50 mg 30,77 3,41 34,19 (fl mnnnn* _ g _ i (f 9,22) (f 0,91) (f 9,19) s61ng1an c 24 a) i 50 mg g 23,60 2,33 25,93 (1pfnpy1eng1yko1)* g i g (f 5,29) (f 0,91) i (f 5,73) _ x de inom parentes angivna lösningsmedlen användes istället för vatten. 7507413-8 l5 a) Solulan C 24 = ca l mol kolesterol etoxylerad med ca 24 mol etylenoxid (Amer.

Cholesterol Co.) b) Miglyol = flytande triglyeerid av mättade fettsyror med 8-12 kolatomer (Henkel).

Tabell 4 Jämförelse med kompositionen enligt DE-A-l 617 822 beträffande resorption av dihydroergonin på råtta (5 djur) Resorption (0 - 48 h) (= utsöndring med galla + urin) Sammansättning 96 galla 96 urin 96 totalt A) 0,5 mg díhydroergonin 0,6 mg HPT l3 4 17 10,0 mg Klucel E B) 0,25 mg dihydroergonin 0,3 mg HPT lll- 3 17 5,0 mg PvP C) 0,05 mg dihydroergonln 50,0 mg Solulan C 24 (i etanol) 52 5 57 500,0 mg polyalkylenglykol 300 D) 0,05 mg dihydroergonin 50,0 mg Solulan C 21+ (i etanol) 51+ 4 58 400,0 mg Z-propylenglykol 100,0 mg glycerol HPT = hydroxipropylteíyllin Klucel E = hydroxipropylcellulosa (Hercules) PVP K 30 = polyvinylpyrrolídon = Kollidon 30 (BASF) Solulan C 24 _ ca l mol kolesterol etoxylerad med ca Zl; mol etylenoxid

Claims (2)

1. e rvtslovm-s ä 10 15 20 25 30 16 PATENTKRAV ll. , Förfarande för framställning av nya läkemedelsformer för oraladmini- ' stration, k ä n n e t e c k n a t av att man framställer läkemedelsformer som innehåller aggregat med en diameter av högst 20.000 Å, som består av: 1 a) en för terapeutiska ändamål tillräcklig mängd mjöldrygealkaloider eller' syntetiska eller halvsyntetiska lysergsyraderivat 'och b) en eller flera farmaceutiskt godtagbara emulgatorer i form av etoxylerad kolesterol med ett genomsnittligt HLB-värde av 10-30, .varvid emulgatorerna föreligger i en minst- tiofaldig viktmängd i förhållande till den aktiva komponen- ten, genom att man díspergerar de under (a) och (b) nämnda komponenterna i en flytande bärare, eventuellt under tillsats, av ytterligare farmaceutiska hjälpme- del, och att man därefter eventuellt avlägsnar de flytande bärarna från de erhållna dispersionerna.

2. För-farande enligt patentkravet l, k ä n n e t ewc k n a t -av att man" som komponenter enligt (a) använder ergotamin, dihydroergotoxin, dihydroergokristin, dihydroergokornin, dihydroergo- kryptin, dihydroergotamin, dihydroergonin eller dihydroergovalin. i 3. i I Förfarande enligt patentkravet 1, k ä' n n e t e c k n a t av att manvsom komponenter enligt (b) använder en etoxylerad kolesterol, vari l mol kolesterol är etoxylerad med 24 mol etylenoxid. - li. Förfarande enligt patentkravet ll k ä nn e t e c k na t av att aggregaten som innehåller de aktiva komponenterna har en* diameter under 2000 Å. 5. Förfarande enligt patentkravetly k ä n n e t e c k n a t av att man först löser den under (a) nämnda komponenten i' komponenten (b),uaeventuellt under tillsats gav lipoida bärare, och därefter díspergerar dem i en flytande bärare. 6. Förfarande enligt patentkravet 1 eller 5, ' k ä n n e t e c k n a t av att man som flytande bärare använder ett vattenfritt medium, ett vattenhaltigt medium eller vatten. 7507413-8 17 7. Förfarande enligt patentlçravet l eller 5, k ä n n e t e c k n a t av att dispergeringen utförs med hjälp av ultraljud och/eller omrörare med högt varvtal. 8.7 Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att avlägsnandet av de flytande bärarna utförs genom írystorkning eller sprejtorkning.