DE2528257A1

DE2528257A1 - Neue galenische zubereitung

Info

Publication number: DE2528257A1
Application number: DE19752528257
Authority: DE
Inventors: Joachim Franz
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-07-04
Filing date: 1975-06-25
Publication date: 1976-01-22
Also published as: DE2528257C2; ES439074A1; AU507674B2; FR2276833A1; SE436831B; FR2276833B1; IL47623A0; IE41573L; CA1057196A; ATA510975A; GB1513383A; HK17281A; IE41573B1; SE7507413L; JPS5132722A; HU172531B; AU8273675A; PH13763A; AT359196B; NL7507745A

Description

Die Erfindung betrifft neue sich durch eine gute Wirkstoffresorption auszeichnende feste oder flüssige galenische Zubereitungen zur enteralen, vorzugsweise oralen Verabreichung von schwer resorbierbaren, pharmakologisehen Wirkstoffen und deren Herstellung.

Als schwer resorbierbare Wirkstoffe werden im folgenden solche Wirkstoffe bezeichnet, welche nach oraler Applikation von therapeutisch notwendigen Dosen in Form einer wässrigen, keine weiteren Hilfsstoffe enthaltenden Lösung dieser Wirkstoffe oder ihrer Salze vom Körper nur zu höchstens 45 % resorbiert werden. Durch die schlechte Resorbierbsrkeit derartiger Wirkstoffe wird ihre enterale Verabreichung erschwert, da sie nach enteraler Applikation oft zu langsam und/oder nur in therapeutisch unzureichenden Mengen vom Körper aufgenommen werden können.

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Es wurden nun neue enteral applizierbare galenische Zubereitungen gefunden, welche eine wesentliche Verbesserung und Beschleunigung der Wirkstoffresorption bewirken. Die neuen Arzneiformen zur enteralen Verabreichung sind dadurch gekennzeichnet, dass sie

Aggregate mit höchstens 20 000 A Durchmesser, welche einen oder mehrere schwer resorbierbare, pharma-

kologische Wirkstoffe,

einen oder mehrere physiologisch verträgliche Emulgatoren aus der Gruppe der nichtionogenen Tenside und/oder Dialkylsulfosuccinate, welche zusammen einen mittleren H.L.B.-Wert* von 10 - 30 aufweisen, und deren Gesamtmenge mindestens die 10-fache Gewichtsmenge der schwer resorbierbaren Wirkstoffe beträgt

und gegebenenfalls lipoide Trägerstoffe und/oder weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten,

feinst verteilt enthalten in einer wasserhaltigen Flüssigkeit oder in einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterial, welches aus einem oder mehreren wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren festen oder flüssigen Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen HilfsStoffen gebildet wird.

Die neuen Arzneiformen eignen sich insbesondere zur enteralen Verabreichung von schwer resorbierbaren Wirkstoffen, welche bei enteraler Applikation von her-

* H.L.B.-Wert (hydrophilic-lipophilic balance = hydrophiler-lipophiler Gleichgewichtswert)ist ein Mass für den relativen Anteil an hydrophilen Gruppen eines Emulgatormoleküls (vgl. Pharm. Act. HeIv. 44_,9 (1969) und H.P. Fiedler, Lexikon der HilfsStoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Seite 263, Editio Cantor KG,1971)

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kömmlichen Darreichungsformen nur in äusserst geringen Mengen, z.B. in Mengen unter 35 %,insbesondere unter 25 %, resorbiert werden, und von denen somit nur ein gewisser Anteil der verabreichten Menge therapeutisch wirksam wird, oder von schwer resorbierbaren Wirkstoffen, bei denen schnellmöglichst hohe Blutspiegelwerte im Körper erreicht werden sollen, z.B. Migränemittel. Zu schwer resorbierbaren Wirkstoffen, deren enterale Resorption günstig durch Applikation in Form der neuen erfindungsgemässen galenischen Zubereitungen beeinflusst werden können, gehören insbesondere stickstoffhaltige Verbindungen, und zwar sowohl höhermolekulare, insbesondere heterocyclische Substanzen, beispielsweise Alkaloide wie z.B. Mutterkornalkaloide oder synthetische oder halbsynthetische Alkaloidderivate wie z.B. Ergolene, als auch niedermolekulare Substanzen wie beispielsweise Dopaminderivate.

Als besonders geeignet erweisen sich die neuen erfindungsgemässen Arzneiformen zur enteralen Verabreichung von Mutterkornalkaloiden wie z.B. Ergotamin oder synthetischen oder halbsynthetischen Lysergsäurederivaten, beispielsweise hydrierten Derivaten der Mutterkornalkaloide wie z.B. Dihydroergotoxin, Dihydroergocristin, Dihydroergocornin, Dihydroergokryptin, Dihydroergotamin, Dihydroergonin, Dihydroergovalin u.a..

Als Beispiel eines Dopaminderivates, für dessen Applikation die neuen Arzneiformen sich gut eignen, sei das N,N¹-(2-Methyl-4,5-dihydroxyphenäthyl)hexamethylendiamin genannt.

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Der Wirkstoff-Gehalt der neuen Arzneiformen kann naturgemäss stark variieren und der jeweiligen nach Art der eingesetzten Wirkstoffe und Art des zu behandelnden Zustandes gewünschten Dosierung, der pro Einzeldosis zu verabreichenden Menge und Art der neuen Arzneiform usw. angepasst werden. Zur Erzielung eines bestimmten therapeutischen Resultates kann die pro Dosis applizierte Wirkstoffmenge in den erfindungsgemässen Arzneiformen jedoch geringer sein als die zur Erzielung eines gleichen Resultates benötigte Menge desselben Wirkstoffes in einer bisher üblichen Formulierung. Falls Mutterkornalkaloide oder synthetische oder halbsynthetische Lysergsäurederivate wie z.B. hydrierte Mutterkornalkaloide als Wirkstoffe eingesetzt werden, kann der Wirkstoffgehalt beispielsweise je nach Art des verwendeten Wirkstoffes, des zu behandelnden Zustandes und der gewählten Arzneiform variieren und bei einzeldosierten insbesondere festen Darreichungsformen bis zu 5 und bei flüssigen Darreichungsformen bis zu 1 Gewichtsprozent der Formulierung betragen. Z.B. kann der Wirkstoffgehalt in Tropflösungen vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,6 % und bei Tabletten, Kapseln etc. zwischen vorzugsweise 0,2 und 4,0, insbesondere 0,2 und 2,5 % betragen.

Vorzugsweise verwendet man physiologisch verträgliche Emulgatoren , welche einen mittleren H.L.B.-Wert von 12 bis 20, insbesondere 12 bis 16 besitzen, oder Mischungen aus Emulgatoren mit hohen und niederen H.L.B.-Werten, welche zusammen einen mittleren H.L.B.Wert der Mischung von vorzugsweise 12 bis 20, insbesondere 12 bis 16 ergeben. Für die Herstellung fester Arzneiformen werden vorzugsweise solche Emulgatoren bzw. Emulgatorgemische eingesetzt, welche bei Raumtemperatur fest sind.

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Als physiologisch verträgliche Emulgatoren aus der Gruppe der nicht ionogenen Tenside eignen sich z.B. Tenside vom Typ der Polyolfettsäureester oder der Polyoläther mit höheren aliphatischen oder cyclischen Alkoholen oder Polyolalkohole mit emulgierenden Eigenschaften wie Polymerisationsprodukte aus Aethylenoxid und Propylenoxid bzw. Propylenglykol. Beispiele geeigneter Polyolfettsäureester sind u.a. Polyäthylenglykolsorbitanfettsäureester wie z.B. Polyoxyäthylen-4-sorbitanmonostearat , —————

Polyäthylenglykolfettsäureester wie z.B. Po-

lyoxyäthylen-40-stearat , Polyäthylenglykol-400-

stearat DAB7, Polyoxyäthylenglykol-glycerinfettsäure-

4) ester wie z.B. Polyoxyäthylen-Ricinusöl ' ■

Beispiele von geeigneten Polyoläthern höherer

Alkohole sind u.a. Polyoläther höherer Fettalkohole wie z.B. Polyoxyäthylen-20-cetyläther , äthoxylierte Wollfettalkohole (z.B. mit 16 Mol Aethylenoxid ) oder mit Cholasterin verätherte Polyole wie z.B. mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxyliertes Cholesterin . Geeignete Oxyäthylenoxypropylenpolymerisate sind z.B. Polymerisate, welche ein mittleres Molekulargewicht von ca. 1000 bis 10'000 besitzen, beispielsweise ein 40 % Polyoxyäthylen enthaltendes Oxyäthylenoxypropylenpolymeres mit einem mittleren Molekulargewicht von ca.

8)
2900 , ein Oxyäthylenoxypropylenpolymeres mit einem

9)

mittleren Molekulargewicht von ca.3500 'oder ein 80 % Polyoxyäthylen enthaltendes Oxyäthylenoxypropylenpolymeres mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 8700 . In den Dialkylsulfosuccinaten können die Al-

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kylgruppen 4- 10 Kohlenstoffatome enthalten. Als bevorzugtes Beispiel der Dialkylsulfosuccinate sei Natrium-

2)
dioctylsulfosuccinat genannt.

⁺ Beispiele von Handelsprodukten sind u.a.

1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9) 10)

Bezeichnung

Tween ^ Aerosol ^-' OT Myrj ® Cremophor ^ EL Brij ® Solulan ^ Solulan ®C Pluronic ^L

Pluronic

65

Pluronic^F

Hersteller

Atlas Chemical Industries American Cyanamid Co. Atlas Chemical Industries Bad. Anilin u. Sodafabrik Atlas Chemical Industries American Cholesterol Comp. American Cholesterol Comp. Wyandotte Chemicals Wyandotte Chemicals Wyandotte Chemicals

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Je nach chemischen und physikalischen Eigenschaften, Molekülgrösse und -form der verwendeten schwer resorbierbaren pharmakologisehen Wirkstoffe und der übrigen gegebenenfalls an der Aggregatbildung beteiligten Hilfsstoffe können sich verschiedenartige Emulgatoren als besonders zweckmässig erweisen.

Bei Verwendung von Mutterkornalkaloiden oder synthetischen oder halbsynthetischen Lysergsäurederivaten sind beispielsweise mit Cholesterin verätherte Polyole wie z.B. mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxyliertes Cholesterin besonders geeignet.

Als günstig erweisen sich auch Oxyäthylenoxypropylenpolymere wie z.B. Pluronic^L 64 oder Pluronic^ P 65 oder Emulgatorgemische, welche Oxyäthylenoxypropylenpolymere enthalten.

Ferner eignen sich Polyäthylenglykolfettsäureester wie z.B. Polyoxyäthylen-4i
kol-400-stearat DAB7.

z.B. Polyoxyäthylen-40-stearat oder Polyäthylengly-

Die zu verwendenden Mengen an Emulgator können je nach Art der eingesetzten Emulgatoren, insbesondere ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften, Art und Menge allfälliger Hilfsstoffe, Art. der verwendeten Wirkstoffe und Ausmass der gewünschten Resorptionsverbesserung variieren. Die obere Grenze der einzusetzenden Emulgatormenge richtet sich selbstverständlich nach der physiologischen Verträglichkeit der jeweiligen Emulgatoren, gegebenenfalls unter Berücksichtigung der geplanten Behandlungsdauer und Applikationshäufigkeit. Vorzugsweise liegen jedoch die einzelnen Bestandteile in den neuen Arzneiformen in solchen Mengen vor, dass

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die Gesamtmenge an physiologisch verträglichen Emulgatoren 50 mg/Einzeldosis nicht überschreitet. Das Verhältnis von Gesamtemulgatormenge zur Wirkstoffmeiige kann z.B. von 10:1 bis 50:1, vorzugsweise 20:1 bis 30;1 betragen. In wasserfreien Zubereitungen kann die Gesamtemulgatormenge bis zu 60 %, z.B. in einzeldosierten Darreichungsformen vorzugsweise zwischen 20 und 50 % betragen. In wasserhaltigen Zubereitungen liegt die Emulgatorkonzentration zweckmässig zwischen der CMC* und MAC* der jeweils eingesetzten Emulgatoren. Vorzugsweise kann die Gesamtemulgatorraenge in wasserhaltigen Darreichungsformen zwischen 1 und 5 % betragen.

Gegebenenfalls können die neuen Arzneiformen lipoide Trägerstoffe bzw. Trägerstoffgemische in Mengen bis zur 25-fachen/ vorzugsweise bis zur 10-fachen Menge des eingesetzten Wirkstoffes enthalten. Als lipoide Trägerstoffe können beispielsweise ganz oder teilweise mit höheren aliphatischen Carbonsäuren veresterte ein- oder mehrwertige niedere Alkohole, vorzugsv;eise Alkohole mit 2-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Glycerin oder Propylenglykol, oder deren Kondensate z.B. Polyglycerine verwendet werden. Zweckmässigerweise werden zur Herstellung fester Arzneiformen bei Raumtemperatur feste lipoide Trägerstoffe und zur Herstellung flüssiger Arzneiformen flüssige lipoide Trägerstoffe bzw. bei Raumtemperatur flüssige Gemische aus festen und/oder flüssigen lipoiden Trägerstoffen verwendet. Als feste lipoide Trägerstoffe eignen sich vorzugsweise nur teilweise veresterte Alkohole wie insbesondere gesättigte Mono- und Diglyceride. Die in den festen Estern enthaltenen aliphatischen Carbonsäuren können vorzugsweise 12 bis 20 Kohlenstoffatome besitzen und können geradkettig oder verzweigt und/oder

hydroxyliert sein. Für die Herstellung

* CMC " Kritische Micellkonzentration

* MAC » Maximale Zugabekonzentration

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flüssiger Arzneiformen eignen sich vorzugsweise vollständig veresterte Alkohole, insbesondere Triglyceride, z.B. Ester von ungesättigten Carbonsäuren oder gesättigten Carbonsäuren mit vorzugsweise 8 bis ca. 12 Kohlenstoffatomen. Beispiele geeigneter Ester sind unter anderem Mono-, Di- oder Triglyceride gesättigter oder ungesättigter Fettsäuren wie z.B. Glycerinmonolaurat, -myristat, -oleat oder -ricinoleat, Erdnussöl, ölige Triglyceridgeip.ische von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Propylenglykolester wie z.B. Propylenglykolmonostearat.

Die neuen Arzneiformen können weitere physiologisch verträgliche zur Herstellung von festen und flüssigen Arzneiformen übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, sofern diese nicht die Bildung der wirkstoff- und emulgatorhaltigen Aggregate behindern oder die Stabilität der gebildeten Aggregate beeinträchtigen.

Als günstig erv.'eist sich beispielsweise ein Zusatz von wasserlöslichen festen oder flüssigen physiologisch verträglichen ein- oder mehrwertigen Alkoholen. Geeignete Alkohole sind z.B. Aethanol, Propylenglykol, Glycerin, Zuckeralkohole und Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von beispielsweise 300 bis 10¹OOO. Ein die Solubilisierung der wasserschwerlöslichen Wirkstoffe fördernder Zusatz von Polyalkoholen, beispielsweise Polyäthylenglykolen, ist insbesondere dann wünschenswert, wenn das verwendete Emulgatorgemisch keine oder nur geringe Mengen an Oxyäthylenoxypropylenpolyrceren enthält. Zur Herstellung flüssiger Darreichungsformen werden vorzugsweise flüssige Alkohole, beispielsweise niedere ein- oder mehrwertige Alkohole und/oder Polyäthylenglykole mit mittleren

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Molekulargewichten unter 2000 , vorzugsweise zwischen 300 und 1500 zugesetzt. Für feste Arzneiformen werden zweckmässig bei Raumtemperatur feste Alkohole, z.B. Zuckeralkohole und/oder Polyäthylenglykole mit mittleren Molekulargewichten über 1800 ,vorzugsweise zwischen 2000 und 10¹OOOf insbesondere 5000 - 7000 verwendet.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellen flüssige oder vorzugsweise feste, galenische Zubereitungen von Mutterkornalkaloiden oder synthetischen oder halbsynthetischen Lysergsäurederivaten dar, in welchen die Gesamtmenge an Polyalkoholen und Emulgatoren bei wasserhaltigen Zubereitungen vorzugsweise zwischen 15 und 80 % der Gesamtformulierung und bei wasserfreien Zubereitungen zwischen 40 und 99 % der Gesamtformulierung betragen.

Der Polyalkohole und Emulgatoren umfassende Anteil der Formulierung kann sich aus einem oder mehreren nicht emulgierenden Polyalkoholen, vorzugsweise Polyäthylenglykolen, und einem oder mehreren nichtionischen Tensiden vom Polyolfettsäureestertyp, vorzugsweise PoIy-

oxyäthylensorbitanfettsäureester, —

und/oder vom Typ äthoxylierter höherer Alkohole, vorzugsweise äthoxyliertem Cholesterin, und/oder Dialkylsulfosuccinaten zusammensetzen oder aus Polyalkoholen mit emulgierenden Eigenschaften wie den Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeren gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren der vorgenannten Tenside und/ oder nichtemulgierenden Polyalkohole bestehen. Als besonders geeignet erweist sich die Kombination von äthoxyliertem Cholesterin und Polyäthylenglykolen und/ oder Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymeren.

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- 11 - luO-'il95

Die erfindutigsgemässen wasserhaltigen Arzneiformen können z.B. zwischen 20 und 95, vorzugsweise zwischen 30 und 70 Gewichtsprozent Wasser und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten. Der Alkohol- bzw. Polyolgehalt der wässrigen Flüssigkeit kann z.B. zwischen 0 und 50, vorzugsweise zwischen 20 und 40 Gewichtsprozent der Formulierung betragen.

Wasserfreie flüssige Zubereitungen enthalten die Wirkstoff-und-Emulgator-haltigen Aggregate feinst verteilt in einem wasserlöslichen und/oder in Wasser dispergierbaren flüssigen Trägermaterial aus einem oder mehreren flüssigen Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, Als flüssige Trägerstoffe eignen sich insbesondere physiologisch verträgliche niedere ein- oder mehrwertige Alkohole und/oder flüssige Polyäthylenglykole, z.B. Polyäthylenglykole mit mittleren Molekulargewichten unter 2000.

Als weitere Bestandteile können den flüssigen Arzneiformen gewünschtenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe wie beispielsweise Konservierungsmittel, Aromastoffe, Puffersubstanzen usw. zugesetzt werden. Ausserdem können die flüssigen Zubereitungen, insbesondere falls sie zu festen Darreichungsformen weiter verarbeitet werden sollen, weitere physiologisch verträgliche wasserlösliche und/oder in Wasser dispergierbare Feststoffe enthalten.

Die erfindungsgemässen festen Arzneiformen enthalten die Wirkstoff-und-Emulgator-haltigen Aggregate feinst verteilt in einem Trägermaterial, welches aus einem oder mehreren wasserlöslichen und/oder in Wasser dispergierbaren Feststoffen und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen gebildet wird.

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- 12 - 1UO-'.19E

Als physiologisch verträgliche, wasserlösliche Feststoffe eignen sich z.B.bei Raumtemperatur feste PoIyäthylenglykole, vorzugsweise Polyäthylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen ca. 2000 und 10¹OOO, vorzugsweise zwischen 6000 und 10¹OOO, Polyvinylpyrrolidone, überschüssige feste Oxyäthylenoxypropylenpolymere, Zucker wie z.B. Lactose, Zuckeralkohole wie beispielsweise Mannit oder Sorbit, Carboxymethylcellulose usw.

In Wasser dispergierbare Feststoffe werden vorzugsweise in Form fein disperser Pulver eingesetzt, welche aufgrund ihrer grossen Oberfläche in der Lage sind, die Wirkstoff-und-Emulgator haltigen Aggregate feinst verteilt zu adsorbieren. Geeignete Feststoffe sind z.B. physiologisch verträgliche in Wasser dispergierbare nicht quellende anorganische und/oder organische Trägerstoffe , sofern sie die eingesetzten Wirkstoffe nicht irreversibel binden. Geeignete anorganische Trägerstoffe sind z.B. Dicalciumphosphate oder hochdisperse Kieselsäuren, deren Stampfvolumen vorzugsweise zwischen 250 und 1000 ml/100 g betragen, insbesondere nass gefällte Kieselsäure.

Als weitere Bestandteile können die festen Arzneiformen je nach der gewählten Formulierung weitere physiologisch verträgliche, pharmazeutische Hilfsstoffe, wie z.B. Konservierungsmittel, Aromastoffe und beliebige in der Tablettenherstellung übliche Tablettierungshilfsstoffe oder beliebige in der Suppositorienherstellung übliche Suppositorienmassen enthalten.

Die in den neuen Arzneiformen vorliegenden wirkstoff-

haltigen Aggregate können Durchmessen bis zu 20 000 A,

vorzugsweise zwischen 100 und 10 000 A, insbesondere

unter 2000 A besitzen.

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In wässrigen Arzneiformen ist die Verteilung der emulgator- und v7irkstoff-haltigen Aggregate in der wässrigen Flüssigkeit vorzugsweise so fein, dass sich transparente oder schwach opalescierende Flüssigkeiten ergeben. Der Durchmesser der wirkstoff- und emulgatorhaltigen Aggregate beträgt vorzugsweise unter 2000,

insbesondere unter 1000 A.

Die erfindungsgemassen wasserfreien festen und flüssigen Arzneiformen stellen Trockenpräparate bzw. Flüssigpräparate dar, welche die wirkstoffhaltigen Aggregate vorzugsweise so fein verteilt enthalten, dass sie in wässriges Medium eingebracht rasch eine transparente oder leicht opalescierende Flüssigkeit ergeben, worin der oder die schwer resorbierbaren Wirkstoffe in Form feinstverteilter wirkstoff- und emulgatorhaltiger Aggregate solubxlisiert sind.

Die neuen erfindungsgemässen Arzneiformen können flüssig oder fest sein und werden vorzugsweise oral verabreicht. Die erfindungsgemassen flüssigen Zubereitungen können z.B. als Tropf lösung, Sirup usw. verabreicht v/erden. Wasserfreie flüssige Zubereitungen können auch in Weichgelatinekapseln abgefüllt zur Herstellung einzeldosierter Darreichungsformen dienen. Unter den wasserhaltigen Darreichungsformen sind Tropflösungen bevorzugt. Geeignete feste Darreichungsformen sind z.B. Pulver, Granulate, Kapseln, Tabletten oder Filmtabletten zur oralen Verabreichung oder Suppositorien zur rectalen Applikation.

Die Herstellung der flüssigen neuen Arzneiformen kann erfindungsgemäss dadurch erfolgen, dass man die schv/er resorbierbaren pharrnakologischen Wirkstoffe und die

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Emulgatoren gewünschtenfails unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe in den flüssigen Trägerstoffen, z.B. in einem wasserfreien Medium oder in Wasser oder einem wasserhaltigen Medium dispergiert, vorzugsweise unter Anwendung von Ultraschall und/oder hoch touriger» Rührwerken.

Nach einer Ausführungsform des Verfahrens können z.B. zunächst die schwer resorbierbaren Wirkstoffe unter gelindem Erwärmen in den Tensiden gegebenenfalls unter Zusatz lipoider Trägerstoffe gelöst werden, diese Mischung anschliessend unter Behandlung mit Ultraschall oder hochtourigen Rührwerken mit den flüssigen Trägerstoffen verdünnt werden und homogenisiert werden.

Die Herstellung der festen neuen Arzneiformen kann erfindungsgemäss dadurch erfolgen, dass man primär hergestellten flüssigen Zubereitungen auf schonende Weise die flüssigen Trägerstoffe, z.B. Wasser und/oder niedere Alkohole, entzieht und die erhaltenen pulvrigen oder schwammig-porösen Trockenpräparate auf an sich bekannte Weise in eine gewünschte Darreichungsform überführt.

Die schonende Trocknung der Flüssigpräparate kann auf an sich bekannte Weise z.B. durch Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung durchgeführt werden. Beispielsweise können die Flüssigpräparate bei Temperaturen zwischen -80 und -50 ° eingefroren und dann im Hochvakuum lyo~ philisiert werden. Oder die Fiüssigpräparate können in einem Trockenraum vernebelt und durch einen v/armen Luftstrom z.B. bei Temperaturen von 120 bis 180 ° getrocknet v/erden.

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Die erhaltenen Trockenpräparate können anschliessend gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise gegebenenfalls unter Zusatz weiterer geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe wie Tablettenhilfsstoffe, Suppositorienmasse usw. weiterverarbeitet, z.B. in Kapseln abgefüllt, granuliert/ tablettiert, oder in Suppositorien gegossen werden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden,

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Beispiele 1-28 wasserhaltige Tropflösungen schwerresorbierbarer Wirkstoffe

Die Rezepturen Beispiele 1-28 mit der in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Zusammensetzung werden wie folgt hergestellt:

Die schwerresorbierbaren Wirkstoffe werden unter gelindem Erwärmen (bei Temperaturen zwischen 30 und 50 °) in den Emulgatoren und allfälligen lipoiden Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz eines Teiles der Polyalkohole gelöst.

Zu dieser Lösung wird unter kräftigem Rühren mit einem Polytron-Homogenisator langsam das Wasser oder eine wässrige Lösung allfälliger weiterer Hilfsstoffe bzw. eine Mischung aus Wasser und allfälligen Polyalkoholen gegeben und die erhaltene Mischung 5-6 Minuten durch Behandlung mit Ultraschall und/oder einem Polytron-Homogenisator homogenisiert.

Die erhaltenen homogenen Flüssigkeiten werden in Tropffläschchen abgefüllt.

a) Solulan C 2^-

b) Pluronic L 6^

c) " P 6f

d) " F 6*
c) Tween 6^S)

f) Myrj 52©

g) Brij 5ÖS)
h) Cremophor E
i) Cremophor A
j) Miglyol 812
k) Tegomuls 70
1) Tween 6i£>
m) Aerosol

.der Fa. American Cholesterol Comp, ^ Fa. Wyandotte Chemicals

II Il Il It Il Il It ti Il

Il Il It ti

Il

Il Il

¹¹ Atlas Chemical Industries

Badische Anilin- und Sodafabrik

Il II Il Il

¹¹ Henkel

" Goldschmidt AG

¹¹ Atlas Chemical Industries

" American Cyanamid Co.

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Tabelle 1 Wasserhaltige Tropflösungen

Beispiel Kr.	1	2	20	3	4	5	6	7	8
mg Wirkstoffe:
Dihydroergocristin	360	400		400		800	800	800	800
Dihydroergovalin					400
Dihydroergotoxin
.Dihydroergocornin							•
Dihydroergokryptin
Ergotamin			20
13-Bronidiliycroergotaniin
13-Brcn-.d ihydroergokry ρ tin
N,N-(2-Methyl-4,5-dihydroxyphenäthyl)
hexanethylendianin				•
g Emulgatoren:
mit ca. 24 Mol Aethylenoxid	2,5		2,0		2,0		3,0
Sthoxyliertes Cholesterin³)
Oxyäthylcnoxypropylenpolyn-eres	6,0	6,0		1.5	13	12
Eiittl. KoI Gew. 29ΟΟ*>)
OxyethylenoxynropylenpolyKeres
raittl. Mol Gev/. 35OO^c>
Oxyäthylenoxypropylenpolymeres Eiittl. Hol Gew. 87CO^d5
Polyoxyoxyε thylen-4-sorbitannono-			2,0					8
stearat^e)		2,5				5
Polyoxyäthylen-40-stearat^)
Polyoxyäthylen-lO-cetylätherS)				2,5			5
Polyoxyat'nylen-Ricinusöl")
Polyäthyler,glykol-400-stearat DAB7¹)
Polyä thy lon-20-sorbitar.tr is tear at I^
Katriuzndioctylsulf osuccinat¹·¹^
g lipoide Trägerstoife:
flüssiges l'riglycerid gesättigter
Fettsäuren nit 8-12 Kohlenstoff		.
atomen J )	0,9			1,8	1,8	3,5	3,5
Glycerinrr.onol aurat
GlyceriiiEor.ostearat-palicitat ^			2,0
GlycerinTiionoricinoleat								8
G) y cer i ninonoo le a t
Propy] er.glykoliT-onostearat
Glyeerinr.o:io::.yri$; tat
Glycerinr.ür.oisostearat
g Polyalkoriole:
Polyätl-.ylcnglykol 300
¹¹ " " 400	20			40	40
¹¹ " " 600
• 1 M II ₁₅₀₀		16
¹¹ " " 2000		10	18			40
Glycerin
g sonstige Hilfsstoffa:
Wasser
20	15	27 *	29,5	33,7	50,7	82,2

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pH-v.'ert 4,3 gepuffert.

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Tabelle 1 Wasserhaltige Tropilösungen

Beispiel Nr.	9	10	11	12	13	14-	15	16
mg Wirkstoffe: Dihydroergocristin Dihydrocrgovalin Dihydroergotoxin Dihydroergccornin Dihydroergokryptin Ergotamin 13-Broir.dihydroergotaain 13-Broir.dinydroergckryptin K,N-(2-Methyl-4,5-dihydroxyphenäthyl) hexamethylendiamin	800	800	800	800	400	400	800	600
g Emulgatoren: mit ca. 24 Mol /^ethylenoxid äthoxyliertes Cholesterin³) Oxyäthylcno:-:ypropyler.poly~eres mitti. Mol Gew. 29OO^b) Oxyathylencxypropylenpolymeres mittl. Mol Gew. 3500^c^ Oxyäthy] er.o:-:ypropyler.polymeres inittl. Mol Gew. 87OO^d5 Poly oxyoxy 'έ t hy 1 en- 4- ε orb i t anmono- steo.rat^e) Polycxyäthylen-40-stearaf-^ PolyoxyathyIen-10-cecylatherS^ Poly oxyä thy I en-Ri cir.usö 1 ) Polyäthyler.?,!ykol-400-stearat Ώλ37^ Polyäthyler.-20-sorbitaritri&tearat¹5 Katriunidiocrylsulf osuccinat¹²^	3 5	10 10	10 10	10	12 5	6 6	3 5	10 5
g lipoide Irägerstoffe: flüssiges Iriglycerid gesättigter Fettsäuren rät S-12 Kohlenstoff- etoEenJ) Glycer imr.onol aurat Giycerinr.ciicstearat-p^alr3itat ' Glycerinr.onoricinoleai; GlyceriuiT.oncoieat PropylenglykolGonostearat G1 y ce r i nr.o η cry r i s t a t Glycerinnor.oicostearat	5				1,0			1,5
g Polyalkohole: Polyäthyler.glykol 300 " ·· " 400 ti fi u ₆₀₀ " " " 1500 ¹¹ " " 2000 Glycerin	5,5	40	40	* 45	40	40 28	40	40 42,9
β sonstige ililfestoffe: Wasser	4,2	39,2	39,2	* 44,2	71,6	19,5	54,2

* mit Natriumacetat/Essigsäure Puffergeraisch auf pH-Wert 4,3 gepuffert

509884/1Π25

~ 19 -

100-4195

Tabelle 1 Wasserhaltige Tropf lösungen

■	Beispiel Kr.	17 '	-·	18	19	20	21	2528257	23	24
mg Wirkstoffe: Dihydroergocristin Dihydroergovalin Dihydroergotoxin Dihydroergocornin Dihydroergokryptin Ergotamin 13-Brcir.dihydroergotaEiin. 13-Eromdihydroergokryptin K,N-(2-Methyl-4,5-dihydroxyphenäthyl) he>:?.r.ic thy 1 end i amin	800	10	400	400	400	200	22-	800	200
g Emulgatoren: mit ca. 24 KoI Aethylenoxid äthoxy]iertes Cholesterin⁰) Oxyäthylenoxypropylenpolyneres taittl. Mol Gew. 29OO^b) Oxyathylenoxypropylenpolyneres mittl. KoI Gew. 35OO^c' Oxyr:thyleiioxypropylenpolyr.eres T-iittl. KoI Gsw. 87OO^d) Polyoxyoxy ä thy1en-4-s orb i t annono- r.tec.rat^e) Pol yoxyä thy letr-40-s tear atf) Polj'oxyäthvien-lO-cetvlätherSJ Polyoxy s thy len-Ricir.usöl¹¹) Polyäthyler.glykoi-AOO-stearct DAB7³·) Polyäthy1en-20-serbitantristearat^) Katriumdioctylsulf osuccinat"¹'	8	81,2	. 10	6	6	3	200	8	2,5
β lipoide Trägerstoffe: flüssiges Triglycerid gesättigter Tettsäuren mit 8-12 Kchlenstoff- atoiüerJ ) Glycerinr.onolaurat Glyceriiiincnostearat-palTnitatk' Glyccrinr.or.o ricinoleat Glycerinnonooleat Propylenglykolnonostearat Π1 y c er i nr.onor:>-r i stat I lycerinr.cn oiscstearat			2	2	1	3	1	0,5
Polyalkchole: lyäthylenglykol 300 ¹¹ " 400 ¹¹ ^u 600 ^{11 fI} 1500 «.μ t. ₂₀₀₀ ·- i.yciM ir.					1	40 53,2	96,8
;-, £onf;tige Hilfcctoffe: /aGst'.r	89,6	91,6	91,6	95,8
				95,8

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100-4125

Tabelle 1 Wasserhaltige Tropflösungen

■	Beispiel Nr.	25	26	27	28	I	29	2528257	I
mg Wirkstoffe: Dihydroergocristin Dihj-droergonin Dihydroergotainin Dihydroergocornin Dihydroergokryptin Ergotamin 13-BroEdihydroergotaEn.n 13-Bror.dihydroergokryptin K,K-(2-Methyl-A,5-dihydroxyphenäthyl] hexamethylendiamin	800	120	50	80	40 *	600	30.
g Emulgatoren: mit ca. 24 Hol Aethylenoxid ethoxyliertes Cholesterin³' Oxyäthylenoxyprcpylenpoiyineres mittl. Mol Gew. 2900^0 Oxyäthyler.oxypropylenpolyineres Eittl. Mol Gew. 3500°} Oxyäthyler.oxypropylenpolymeres mittl. KoI Gew. 87OO^d5 Polyoxyoxyathylen-4-sorbitanc.ono- stearat^e) Polyoxyäthylen-40-stearat^^ Polyoxyäthylen-lO-cetylätherS) Polyoxyäthylen-Ricinusöl") Polyäthyler.glykol-400-stearat DA37^X^ Polyäthylen-20-sorbitantristearat^·' Katrivirr-dioctylsulfosuccinat¹"'	3 5	.5,8	2,25	5		6	300
g lipoide Trägerstoffe: flüssiges Triglycerid gesättigter Fettsäuren mit 8-12 Kohlenstoff atomen J ) Glycerinr.ono laurat Glycerinnonostearat-palmitat'¹·' GlycerinK-.onorieinoleat Glycerinmoncoleat Propylenglykolnonostearat GIy cer inaonoziyr i s tat Glycerinr.onoisostearat	3,5			1		3 1
g Polyalkohole: Polyäthyltnglykol 300 ¹¹ " " 400 ¹¹ " ^fl 600 " .« " 1500 u ti ti ₂₀₀₀ Glycerin	45	47	3	30
g sonstige Kilfsstoffe: Wasser	46	47*	3*	50*	25
				40*

* mit Natriumacetat/Essigsaure Puffergemisch auf pH-Wert 4,3 gepuffert

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- 21 - 100-4195

Beispiel 31: Dihydroercrotamin-haltige Tropflösung

60 mg Dihydroergotamin-mesylat werden zusammen mit 1,5 g mit ca. 24 Mol Aethylenoxyd äthoxyliertem Cholesterin in 60 ml Wasser, welches mit Natriumacetat / Essigsäure-Puffergemisch auf pH 4,1 eingestellt wurde, gegeben und mit einem Polytron Homogenisator homogenisiert. Die klare Flüssigkeit wird in Tropffläschchen abgefüllt.

Beispiel 32; Dihydroergotamin-haltige wasserfreie Tropflösungen

a) 2 g Dihydroergctamin werden zusammen mit 50 g mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxyliertem Cholesterin in 500 g Polyäthylenglykol 400 unter Erwärmen auf 50 °. im Viasserbad gegeben und 5 Minuten mit Ultraschall behandelt und die erhaltene klare Flüssigkeit in Tropffläschchen abgefüllt.

b) Man verfährt wie unter a) beschrieben, verwendet jedcch anstelle von 50 g Polyäthylenglykol 400 eine Mischung aus 25Og Polyäthylenglykoi 400 und 25Og Glycerin.

Beispiel 33: Dihydroergonin-haltige VJelchgelatinekapseln

3 g Dihydroergor.in werden zusammen mit 75 g mit ca.

Ahlid

Aethvler.GXidi _a)

24 Mol^fhoxyTiertem Cholesterin unter Erwärmen im Wasserbad von 50 ° und Ultraschallbehandlung in 150 ml Polyäthylenglykol 300 gegeben. Die klare Flüssigkeit

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- 22 - 100-4195

wird anschliessend in einer Menge von 100 mg/ Kapsel in Weichgelatxnekapseln abgefüllt.

Beispiel 34: Dihydroergocristin-haltige Kapseln

300 rag Dihydroergocristin werden zusammen mit 1,7 g mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxyliertem Cholesterin und 1,2 g Glycerinmonolaurat unter Erwärmen auf 40 gelöst und unter Zugabe von 30 g einer 22 % Lösung von Oxyäthylenoxypropylenpolymeren mittl. Mol. Gew. 8700 in Wasser homogenisiert. Nach Verdünnen mit 50 ml Wasser wird in einem rotierenden Kolben bei - 80 ° rasch eingefroren und im Hochvakuum lyophilisiert. Mit fortschreitender Lyophilisation wird das Trockengut allmählich auf 25 - 30 ° gewärmt. Das erhaltene Trockenpräparat wird iinschliessend in einer Menge von 50 mg/Kapsel in Kapseln abgefüllt.

Beispiel 35; Dihydroergotamin-haltige Kapseln

30 mg Dihydroergotamin werden zusammen mit 750 mg mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxyliertem Cholesterin in 50 ml absolutem Aethanol gelöst und die Lösung im Vakuum bei 30 ° zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird unter allmählicher Zugabe von 100 ml destilliertem Wasser mit einem Polytron-Homogenisator während ca. 5 Minuten homogenisiert. In der erhaltenen klaren Flüssigkeit werden 225 mg hochdisperse Kieselsäure suspendiert und die Suspension durch Behandlung mit Ultraschall während 3 Minuten bei 30 ° homogenisiert. Die Suspension wird bei - 80 ° eingefroren und anschliessend iyophilisiert. Daß Lyophilisat wird in

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- 23 - 100-4195

einer Menge von 100 mg/Kapsel in Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 36; Dihydroergovalin-haltiges Lyophilisat in Trockenampullen

400 mg Dihyäroergovalin werden zusammen mit 10 g mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxyliertem Cholesterin und 40 g Polyäthylenglykol 2000 in 300 ml absolutem Aethanol gelöst. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer bei 30 ° zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand gibt man unter ständigem Rühren mit dem Polytron-Homogenisator langsam 200 ml destilliertes Wasser zu. Die klare micellare Lösung des Wirkstoffes wird in Ainpullenfläschchen abgefüllt (2 mg Dihydroergovalin pro Einheit) und die Fläschchen rasch bei - 80 ° eingefroren lyophilisiert und unter Vakuum verschlossen.

Analog Beispiele 34 - 36 können auch die Trockenpräparate mit der in Tabelle 2 angegebenen Zusammensetzung hergestellt und in Kapseln oder Trockenampullen abgefüllt oder unter Zusatz geeigneter galenischer Hilfsstoffe granuliert und/oder tablettiert werden:

n) Kieselsäure K320 (Stairipfvolumen ca. 500 ml/100 g) der Fa. Degussa

o) SolulanClb'^der Fa. American Cholesterol Comp.

ρ) PVP K30® " " Badische Anilin- und Sodafabrik

q) PrinojelÖ " " Scholxen's Chemische Fabrieken N.V.

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Tabelle 2	Beispiel Nr.	37	38	39	40 I 41	3	42	ι	43	44	45	46	47	3	■	20	48	49	cn ro OO
g Wirkstoffe: Dihydroergovalin Dihydroergotamin	0,8	0,4	3	2	75	2	i 2	3	3	3	35	3	3
g Emulgatoren: Oxyä thylenoxypropylenpolymeres mittl. Mol. Gew. 8700^d) mit ca. 24 MoI Aethylenoxid äthoxyliertes Cholesterin mit ca. 16 MoI Aethylenoxid äthoxyliertes Cholesterin . Polyoxyäthylen-10-cetyläther^g	20	10	75	42		25 15	25 10	60	60	75	1	45	20 20
g lipoide Trägerstoffe: Glycerinmonomyristat Glycerinmonolaurat											2
g Polyalkohole: Polyäthylenglykol 2000 ¹¹ " " 6000 " " " 10000	78,2	20			300	40 10			90
g sonstige Hilfsstoffe: disperse Kieselsäure Dicalciumphosphat Mannit Polyvinylpyrrolidon mittl. Mol Gew. 40000^PJ Lactose . Carboxymethy!cellulose"	20		22	56	20	20 10	50	300	10 10	20 10

Claims

Patentansprüche

Galenische Zubereitungen zur enteralen Verabreichung,

dadurch gekennzeichnet, dass sie

Aggregate mit höchstens 20 000 A Durchmesser, welche einen oder mehrere schwer resorbierbare, pharma-

kologische Wirkstoffe,

einen oder mehrere physiologisch verträgliche Emulgatoren aus der Gruppe der nichtionogenen Tenside und/cder Dialkylsulfosuccinate, welche zusammen einen mittleren H.L.B.-Wert* von 10 - 30 aufweisen, und deren Gesamtmenge mindestens die 10-fache GewichtStenge der schwer resorbierbaren Wirkstoffe beträgt

und gegebenenfalls lipoide Trägerstoffe und/oder weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten ,

feinst verteilt enthalten in einer wasserhaltigen Flüssigkeit oder iii einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterial, welches aus einem oder mehreren wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren feston oder flüssigen Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen gebildet wird.
2. Arzneiformen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schwer resorbierbare Wirkstoffe Mutterkornalkaloide und/oder synthetische und/oder halbsynthetische Lysergsäurederivate enthalten.
3. Arzneiformen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pharmazeutische Hilfsstoffe physiologisch verträgliche flüssige und/oder feste Polyalkohole enthalten.

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3. Verfahren zur Herstellung neuer

Arzneiformen zur enteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass man einen oder mehrere schwer resorbierbare pharmakologische Wirkstoffe und mindestens die 10-fache Gewichtsmenge eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Emulgatoren aus der Gruppe der nichtionogenen Tenside und/oder Dialkylsulfosuccinate, welche zusammen einen mittleren H.L.B.-Wert von 10 - 30 aufweisen und gegegebenenfalls lipoide Trägerstoffe mit Wasser und/oder weiteren festen und/oder flüssigen pharmazeutischen Hilfsstoffen derart vermischt, dass Zubereitungen mit der in Anspruch 1 beschriebenen Zusammensetzung erhalten werden.

3700/US/HO/ER

SANDOZ-PATENT-GMBH

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