DE2950154A1 - Neue galenische zubereitungen - Google Patents

Neue galenische zubereitungen

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Description

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Neue galenische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft galenische Zubereitungen für orale Applikation von Ergotalkaloiden, die sich durch eine verlängerte Wirkung und eine gute Bioverfügbarkeit auszeichnen.
Ee ist in der medizinischen Fachwelt unumstritten, dass in vielen Fällen eine einmalige täglich Applikation eines Arzneimittels einer mehrfachen täglichen Applikation vorzuziehen ist. Dies' kann in allgemeinen mit sogenannten "Retardsystemen11, durch Verspätung und Verzögerung der Wirkstoffreigäbe erzielt werden, und hat eine Verlängerung des therapeutischen Effektes zum Ziel. Auf dem Gebiete der Ergot-Therapie führt jedoch eine Retardierung mit klassichen Systemen, z.B. mit einem Matrixsystem bzw. mit Hilfe von Mikrokapseln, jeweils eine beträchtliche Verminderung der
Bioverfügbarkeit herbei.
Es ist ebenfalls bekannt, dass Ergotverbindungen säurestabil sind, d.h. im Magensaft nicht abgebaut werden und dass die Resorption der Ergotalkaloiden überwiegend im Darmtrakt erfolgt. Man würde dann auch nicht erwarten, dass die Bioverfügbarkeit von Ergotalkaloiden mittels eines magenresistenten Ueberzuges günstig beeinflusst werden kann.
Es ist daher überrassehend, dass mit Hilfe eines magensaftresistenten Ueberzuges nicht nur eine signifikante Verlängerung der Wirkungsdauer eines Ergotalkaloides beabachtet werden kann, sondern dass, überdies die totale Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes bedeutsam verbessert wird wenn die mit einem magensaftresistentem Ueberzug versehenen Kernen nebst des Ergotalkaloides auch einen Polyalkoxyalkylen-Sterol-Aether enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist daher, mehr spezifisch, eine mit einem magensaftresistentem Ueberzug versehene Zubereitung für orale Applikation deren Kern ein Ergotalkaloid und
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einen Polyalkoxyalkylen-Sterol-Aether enthält.
Die Zubereitungen erhält man erfindungsgemäsa indem man einen Kern der in Ergotalkaloid und einen Polyalkoxyalkylen-Sterol- Aether (im folgenden als Sterol-Aether bezeichnet) enthält, mit einem magensaftresistenten Ueberzug versieht.
Der Ausdruck "Kern" umfasst jede Mischung eines Ergotalkaloides und eines Sterol-Aethers gegebenenfalls mit weiteren physiologisch verträglichen Hilfsmitteln die mit einen magenresistenten Ueberzug überbezogen werden kann.
Daraus ergibt sich, dass der Ausdruck "Kern", im breitesten Sinne nicht nur Tablette, Pellets und Granulate, sondern auch Kapsel, z.B. Weichgelatinkapsel oder Hardgelatinkapsel abgefüllt mit einer flüssigen oder wachsartigen Mischung eines Ergotalkaloides, eines Sterol-Aethers und gegebenenfalls pharmakologisch verträglichen Hilfsstoffen umfasst. Solche Kapseln können dann mit einem magensaftresistenten Film überzogen werden, beispielsweise analog zu bekannten Methoden. Wenn Tablettenkerne verwendet werden, haben die vorzugsweise eine Härte von ca. 10 bis ca. 7ON.
Die Pellets oder Granulate können, nach Auftragen des magensaftresistenten Ueberzuges, als solche angewendet werden oder in Kapseln, z.B. Hardgelatinkapseln abgefüllt werden. Geeignete Anwendungsforme der erfindungsgemässen Zubereitungen sind daher Tabletten, Pellets, Granulate oder Kapseln.
Der Ausdruck "Ergotalkaloiden" umfasst natürliche Ergotalkaloide wie Ergotamin, Ergocristin, a-Ergokiyptin, ß-Ergokryptin und Ergocornin, synthetische bzw. halbsynthetische Derivate davon wie Ergovalin, Dihydroergotoxin (auch bekannt als Co-dergocrin) und Dihydroergotamin in freier Form bzw. in Form ihrer Salze mit pharmakologisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Säuren wie Methansulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Chlorwasserstoff.
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Die insbesondere zu verabreichenden Wirkstoffe sind Verbindungen der Formel I,
worin R, für Wasserstoff oder Halogen, R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R3 für Isopropyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder
Benzyl,
R- für Methyl, Aethyl oder Isopropyl, R5 für Wasserstoff, und Rg ^Ur Wasserstoff oder Methoxy stehen, oder
R5 und Rg zusammen eine weitere Bindung bilden oder Gemische davon.
Wenn R. Halogen bedeutet, steht es vorzugsweise für Brom.■
Besonders bevorzugte Ausführungsformen vorliegender Erfindung enthalten Dihydroergotamin, Bromocryptin oder Dihydroergotoxin in freier Form oder vorzugsweise in Salzform, als Wirkstoff.
Die Erfindungsgenftssen Sterol-Aether besitzen vorzugsweise einen mittleren H.L.B.-Wert (hydrophylic-lipophilic balance - hydrophiler-lipophiler Gleichgewichtswert) von ca. 10 bis ca. 20, insbesondere von 12 bis 16. Sie sind vorzugsweise Aether von Lanosterol, Dihydrocholesterin und, insbesondere, von Cholesterin oder Gemische solcher
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Aether. Besonder geeignete Sterol-Aether sind Sterole die mit durchschnittlich 8 bis 75, vorzugsweise durchschnittlich 9 bis 30 Alkylenoxid-Aequivalenten veräthert sind. Der Hydroxysubstituent des letzten Alkylenteiles solcher Sterol-Aether kann gegebenenfalls zum Teil oder vollständig |
acyliert sein, beispielsweise mit einem AcyIrest einer aliphatischen Carbonsäure wie Acetyl.
Besonders bevorzugt sind Sterol-Aether die mit Aethylenoxid oder Propylenoxid veräthert sind.
Die Sterol-Aether können, analog zu bekannten Methoden, durch Verätherung des Sterols mit der entsprechenden Menge Epoxid und gegebenenfalls anschliessende Acylierung der so erhaltenen Hydroxyäther erhalten werden.
Sie sind zum Teil im Handel erhältlich und diese werden u.a. von der Firma Amerchol unter dem Namem Solulan*^
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vertrieben. Beispiele von Solulari^Typen die im Handel offeriert und in der erfindungsgemässen Zubereitungen Verwendung finden können, sind diejenige die erhalten werden durch Alkoxylierung von
a) 1 Mol Cholesterin mit durchschnittlich 24 Mol Aethylenoxid (Solulan® C-24)
b) 1 Aequivalent von Lanolinalkoholen mit durchschnittlich 16 Aequivalenten Aethylenoxid (Solulan® 16)
c) 1 Aeguivalent von Lanolinalkoholen mit durchschnittlich Aequivalenten Aethylenoxid (Solulan® 25)
d) 1 Aequivalent von Lanolinalkoholen mit durchschnittlich Aequivalenten Aethylenoxid (Solulan® 75)
e) 1 Aequivalent von Lanolinalkoholen mit durchschnittlich Aequivalenten Propylenoxid (Solulan® PB-IO) bzw. durch
f) teilweise Acetylierung des Reaktionsproduktes von
1 Aequivalent von Lanolinalkoholen mit durchschnittlich 10 Aequivalenten Aethylenoxid (Solulan® 98)
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g) vollständige Acetylierung des Reaktionsproduktes von 1 Aeguivalent von Lanolinalkoholen mit durchschnittlich 9 Aeguivalenten Aethylenoxid (Solulan® 97).
Der Ausdruck "druchschnittlich" in Zusammenhang mit der Angabe der Aequivalentenmenge Alkylenoxid die per Mol Sterol umgesetzt werden kann, bzw. umgesetzt wird, bedeutet an, dass die angegebene Menge einen Durchschnittswert darstellt, d.h. dass ein Gemisch von Sterol-Aethern vorliegen kann wovon einen Teil mehr, und einen anderen weniger Alkylenoxy-Gruppen trägt.
Lanolinalkohole sind auch als Wollfettalkohole bekannt (Handbuch der Kosmetika und Riechstoffe, 2. Ed. 1950, Vol. I, Seite 1101 (Janistyn) und sind ein Gemisch von u.a. Cholesterin, Dihydrocholesterin und Lanosterol. ·
Der Ausdruck "magensaftresistenter Ueberzug" umfasst jeden Pharmakologiech unbedenklichen Ueberzug der die Freisetzung des Wirkstoffes im Magen verhindert wenn die Zubereitung druch den Magen passiert und der genügend desintegriert im Darmtrakt (durch Kontakt mit den annähernd neutralen bis alkalischen Darmsäften) um die Resorption des Wirkstoffes durch die Wände des Darmtraktes zu erlauben.
In der Pharmacopöe verschiedener Länder sind eine Reihe
in vitro Tests beschrieben die es erlauben zu bestimmen, ob ein Ueberzug magensaftresistent ist.
Mehr spezifisch umfasst der Ausdruck magensaftresistenten Ueberzug im Sinn· der Erfindung, einen Ueberzug der während mindestens 1 Stunde, z.B. 2 Stunden in künstlichen Magensäften wie einer Chlorwasserstofflösung von pH 1,2 und bei einer Temperatur von 36 bis 38°C intakt bleibt und der anschliessend in künstlichen Darmsäften z.B. in einer mit KH.PO. gepufferten Lösung von pH 6,8 innerhalb von Minuten aufgelöst wird. Die Dicke des Filmes hängt vom
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Permeabilitätsgrad des Films für Wasser und Säure und des gewünschten Retardeffektes ab. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate mit einer Filmdicke von 5-100 μια und insbesondere von 20-80 ^uri erhalten. Der Film besteht zweckmässig aus einem makromolekularen Polymeren.
Geeignete Polymere sind beispielsweise in Hagere Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. Auflage, Bd. 7a, Seiten 739-742 und 776-778, sowie in Remingtons' Pharmaceutical Sciences, 13. Ausgabe, Seiten 1689-1691 aufgeführt, und umfassen insbesondere Celluloseesterderivate, Celluloseäther, Acrylharze, wie Methacrylat-Copolymere, sowie Copolymere der Maleinsäure und Derivate der Phthalsäure.
Bevorzugte Filme werden aus CeIiuloseäthem wie Celluloseacetatphthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, sowie aus Copolymeren von Methacrylsäure und deren Estern, die mindestens 40 % Methacrylsäure enthalten, hergestellt. Ein Beispiel eines geeigneten Celltfloseacetatphthalats ist das von Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA, vertriebene CAP (Handelsname) Beispiele geeigneter Hydroxypropylmethylcellulosephthalate sind u.a. die von Shinetsu, Tokyo, Japan, vertriebenen Handelsprodukte HP5O und HP55.
Da eine CAP-Befilmung erst bei einem höheren pH in Lösung geht als z.B. eine HP50-Befilmung, wird die mit einer CAP-Befilmung versehene Verabreichungsform eine vergleichsweise länger anhaltende Wirkung aufweisen. Auf diese Weise kann man, durch geeignete Wahl des Ueberzuges eine Retardierung erzielen die den Eigenschaften des verwendeten Wirkstoffes optimal Rechnung trägt
Das erfindungsgemässe Verfahren kann analog zu für das Auftragen eines ueberzuges bekannten Methoden durchgeführt werden.
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Für die Herstellung von mit einem Ueberzug versehenen Tabletten, Pellets oder Granulaten geht man dabei z.B. so vor, dass man die Kerne mit einer Lösung des fUmbildenden Materials besprüht. «
Geeignete Lösungsmittel für das filmbildende Material sind z.B. organische Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkohol wie Aethanol, ein Keton wie Aceton, ein halogenlerter Kohlenwasserstoff wie CH2Cl2 oder Lösungsmittelgemische wie Aethanol/Aceton 1:1. Zweckmässig fügt man der Lösung einen Weichmacher wie Di-n-butylphthalat bei.
Die Kerne werden zweckmässig vor dem Besprühen auf 25 bis 400C erwärmt, beispielsweise mittels wärmer Luft von 40 bis 70°C. Um ein Kleben der Kerne zu vermeiden wird der Sprühvorgang mit Vorteil in gewissen Zeitabständen unterbrochen und die Kerne wieder aufgewärmt. Der Sprühdruck kann variieren, im allgemeinen werden gute Resultate mit einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar erhalten. Der Sprühvorgang kann jedoch auch ohne Unterbrechung des Arbeitsvorganges durchgeführt werden, beispielsweise durch automatische Reglung des Sprühmenge in Funktion der Abluft- oder Kerne-Temperatur.
Die mit einem magensaftresistenten Ueberzug versehenen erfindungsgenässen Formen zeichnen sich dadurch aus, dass nach p.o. Verabreichung am Menschen die Maxima der Wirkstoffkonzentration im Plasma erst ca. 4-6 Stunden nach der Applikation erreicht werden, während' der Initialpeak nach Verabreichung einer normalen Tablette bereits nach 0,5-1 Stunde auftritt. Der erzielte Retardeffekt zeigt * sich auch bei der Bestimmung der mit dem Urin ausgeschiedenen Menget das Maxime» der Ausscheidungsgeschwindigkeit mit Urin wird nach Applikation der erfindungsgemässen Form gegenüber einer nromalen Tablette von ca. 2 auf 6 Stunden verschoben. Ausserdem liegen«die Plasmaspiegel nach Applikation der
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erfindungsgemäassen Form zwischen 6-24 Stunden höher als nach Applikation einer normalen Tablette. Dies geht aus der Fläche unter dem Plasmaspiegel (AUC) und ist ein Mass für die ausgezeichnete Bioverfügbarkeit die mit den erfindungsgemessen Zubereitungen erzielt wird.
Die erfindungsgemäsee Darreichungsform führt demgemäss zu einem therapeutische erwünschten Retardeffekt, der eine einmalige Applikation pro Tag gestattet. Dadurch wird der Einnahmekomfort für den Patienten und die Einnahmesicherheit wesentlich erhöht.
Die mit einem magensaftresistenten Ueberzug versöhnen Formen, insbesondere die Tabletten, können zusätzlich noch mit einer äusseren Wirkstoffschicht überzogen sein. Diese aussere Wirkstoff schicht enthält neben einem Wirkstoff z-.B. einen Ergotalkaloid noch in den Magensäften lösliche oder dispergierbare Träger- und/oder Füllstoffe, wie beispielsweise Talk, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Mannitol, Polyvinylpyrrolidon usw. Heirbei wird der Wirkstoff rasch durch die Magenwände resorbiert, wobei initial eine hohe Konzentration des Wirkstoffes in der Blutbahn erreicht wird. Die Höhe des Wirkstoffblutspiegels wird durch die verzögerte Freigabe des Wirkstoffes aus dem Tablettenkern in den neutralen oder alkalischen Säften des Intestinaltraktee aufrechterhalten.
Das optimale Gewichtsverhältnis Ergotalkaloid : Sterol-Aether in den Kernen hängt zu einem wesentlichen Teil von denphysikalischen Eigenschaften des Sterol-Aethers, der verwendeten Hilfsstoffe und der Art und der Grosse der gewählten Verabreichungsform ab.
So sind die oben beispielsweise angeführten Sterol-Aether des Typs Solulan® 16, Solulan*^ 25 und Solulan ® C-24 aufgrund ihrer wachsartigen Natur nicht in unbeschränkter
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Menge tablettierbär.
Im allgemeinen werden jedoch gute Resultate erhalten mit einem Gewichtsverhältnis Ergotalkaloid : Sterol-Aether von 1:1 bis 1:25, insbesondere von 1:2 bis 1:8 vorzugsweise 1:4. Der Bereich 1:2 bis 1:8 ist besonders bevorzugt • wenn die Kerne in Form einer festen Lösung vom Ergotalkaloid verwendet werden, insbesondere wenn Polyvinylpyrrolidon als festes Lösungsmittel eingesetzt wird.
Je nach Bedarf werden in den Kernen weitere Hilfsstoffe wie Bindemittel, Gleitmittel, Füllstoffe und Netzmittel verarbeitet.
Die Verwendung der Kerne in Form ihrer festen Lösung ist eine besondere Ausführungsart der Erfindung. Zur Herstellung solcher Kerne geht man z.B. wie folgt vor:
Man vermischt ein Ergotalkaloid mit einem Sterol-Aether und einem pharmazeutisch unbedenklichen in einem wässrigen Medium zumindest schwach löslichen Polymeren, insbesondere einem oder mehreren Polyalkylenglykolenr Polyvinylpyrrolidon, ein Copolymerisat von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat oder ein Gemisch davon.
Geeignete Polyalkylenglykole umfassen u.a. Polyoxyäthylen- oder Polyoxypropylenpolymere und deren Mischpolymerisate mit einem Molekulargewicht von 200 bis 20.000, insbesondere 4000 bis 15.000, vorzugsweise 6.000 bis 13.000. Mit Polyvinylpyrrolidon sind unvernetzte PoIy-N-vinyl-pyrrolidon-2-Verbindungen mit Molekulargewichten von 10.000 bis 100.000, insbesondere 11.500 bis 40.000, vorzugsweise 20.000 bis 30.000 gemeint. Die Copolymerisate von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat bestehen vorzugsweise aus ca. 60 Gewichtsteilen Vinylpyrrolidon und 40 Gewichtsteilen Vinylacetat und haben vorzugsweise ein Molekulargewicht von 30.000 bis 100.000, insbesondere von 40.000 bis 90.000.
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Gewünschtenfalls werden stabilitätefordernden Zusätzen, wie beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure zugesetzt. Der bevorzugte pH-Wert der Zubereitung ist zwischen 4 bis 6, insbesondere zwischen 4 und 5. Das Gewichtsverhältnis Ergotalkaloid : Sterol-Aether : zu verwendeten Polyalkylenglykolen und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon kann zwischen breiten Grenzen variieren;, im allgemeinen werden jedoch gute Resultate mit Verhältnissen erzielt die zwischen 1:1-10 : 0,1-10, insbesondere zwischen 1:2-8:0,1-10 vorzugsweise zwischen 1:2-5:0,1-5 variieren.
Zur Herstellung der festen Lösung werden die Polymere in fester Form verwendet. Falls eines der Polymeren, beispielsweise ein Polyalkylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200, das bei Raumtemperatur flüssig ist, zur Herstellung des festen Stoffes verwendet wird, ist es selbstverständlich, dass dieses nicht allein, sondern zusammen mit einem festen Polymeren eingesetzt wird.
Die oben genannten Bestandteile werden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, z.B. Aethanol oder Methanol oder Chloroform, unter Rühren und Erwärmen auf Temperaturen von 30 bis 700C, vorzugsweise 40 bis 60°C, gelöst, wobei eine klare Lösung erhalten wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel bei Temperaturen von 30 bis 70°C, vorzugsweise 40 bis 60°C, im Vakuum entfernt. Hierbei ist es möglich, dass bei der Herstellung der Lösung nur ein Teil des Polyalkylenglykols und/oder Polyvinylpyrrolidone und/oder Copolymerisats von Vinylacetat bzw. der übrigen Zusätze verwendet wird und der Zusatz der restlichen Menge während des Eindampfens der Lösung erfolgt. Die entstandene klare Flüssigkeit wird bei Raumtemperatur (15-25°C) erstarren gelassen. Das erhaltene Produkt wird zu einem feinen Pulver vermählen und im Vakuum bei ca. 30°C
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bis zur vollständigen Entfernung des Lösungsmittels nachgetrocknet .
Die nach obigem Verfahren erhaltene feste Lösung (Kern der Verabreichungsform) wird zusammen mit phannakologisch verträglichen Hilfsstoffen sowie gegebenenfalls weiteren Anteilen des Sterol-Aethers auf an sich bekannte Weise verarbeitet. Der hier, aber auch bei der vorigen Operation zugesetste Anteil des Sterol-Aethers soll sich gesamthaft innerhalb der obigen Zahlengrenzen halten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celslusgraden.
Beispiel 1
Tablettenkerne bestehend aus 3 g Dihydroergotamln, 75 g mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxyliertes Cholesterin (SoIuIaH0^C-24) und 22 g disperse Kieselsäure werden in einem Dragierkessel unter mehrmaligen Wenden des Kessels, mittels Zuluft von 50° während 10 Minute auf ca. 30° erwärmt. Die Tablettenkerne werden dann mit einer. Lösung von 5,4 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50) und 1,35 g Di-—n-butylphthalat in einem Aethanol/Aceton-Gemisch 1:1, unter Verwendung einer Handsprühpistole und bei einem Sprühdruck von 1-1,5 bar, mittels bekannten Intervall-Sprühverfahren, besprüht. Die so erhaltenen überzogenenen Tablettenkerne werden dann getrocknet.
Beispiel 2
Man verfährt analog zu Beispiel 1 verwendet jedoch Tablettenkerne die anstelle von 75 g mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxyliertem Cholesterin, 75 g mit 25 Aequivalenten Aethylenoxid äthoxylierten Lanolinalkoholen enthalten. ■ '? ■
Beispiel 3 : TabJettenkern_in_Fojm_§iner_fgsten^Lösung
In einen Kolben von 1 Ltr. Rauminhalt werden 15 g Dihydroergotoxin-methansulfonat, 1,05 g Solulair*C-24 und 33,95 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol. Gew. 25.000) und
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250 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtexnperatur von 600C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 60°C erwärmt. Dabei entsteht eine klare Lösung. Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 60eC soviel Lösungsmittel abgedampft, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung in Vakuum Trockenschrank bei 300C, ca. 1 Torr., ca. Stunden, das Vermählen und Nachtrocken. 26,8 g des hergestellten Pulvers werden dann vermischt mit den nachfolgenden Hilfsstoffen
Siliciumdioxid IrO g
15 (Aerosir^ 200, Degussa)
Polyvinylpyrrolidon 8,0 g
( vernetzt )
Maissstärke 20,0 g
Talkum 30,0 g
20 Solulairc-24 30,0 g
Cellulosegranulat 42,0 g
Milchzucker 122,0 g
und danach auf an sich bekannte Weise zu Tabletten von 140,0 mg verpresst (Härte 10-32N).
Die so erhaltenen Tablettenkerne werden analog zu Beispiel 1 mit einer Lösung von
Celluloseacetat-phthalat (CAP) 90,0 g Di-n-butylphthalat 22,5 g
Aceton 240,Og
Aethanol 21,0 g '
Dichlormethan 526,5 g
900,0 g
besprüht, bis die Tablettenkerne mit ca. 10 mg des Gemisches Celluloseacetat-phthalat und Di-n-butylphthalat
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pro Tablettenkern überzogen sind.
Die so erhaltenen Tabletten sind magensaftresistent d.h. die Kerne bleiben nach 1 stundiger Behandlung mit künstlichen Magensäften von pH-1,2 unverletzt.
Die Darmsaft-Zerfallszeit ist bei pH 5,5 länger als 60 Minuten, und liegt bei pH 6,0 zwischen 23-28 Minuten bzw. bei pH 6,8 zwischen 12 bis 16 Minuten.
Beispiel 4
Man verfährt analog zu Beispiel 3, besprüht die Tablettenkerne von 140 mg jedoch mit einer Lösung von 140 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP-50) und 28 g Di-n-butyiphthalat in einem Gemisch von 616 g Aethanol und 616 g Aceton bis die Kerne mit 9,0 mg des Gemisches Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Di-n-butylphthalat (Gewichtsverhältnis 10:2) pro Tablettenkern überzogen sind.
Beispiel 5
Analog zu Beispiel 3 wird eine feste Lösung von 4 g Dihydroergotoxin-methansulfonat, 0,3 g Solulan ^ 16 und 9,1 g Polyvinylpyrrolidon (mittel.Mol.Gew.25.000) hergestellt.
Das so erhaltene Pulver wird dann mit den Hilfsstoffen
Siliciumdioxid 0,5 g
20 Polyvinylpyrrolidon 4,0 g
(mitti.Mol.Gew. 2.000)
Maiβstärke 10,0 g
Talkum 15,0 g
Solulan® 16 15,0 g
25 Cellulosepulver 21,0 g
Milchzucker 61,1 g
vermischt und zu Tabletten von 140,0 mg verpresst.
Die so erhaltenen Tablettenkerne werden anschliessend analog zu Beispiel 4 besprüht bis die Kerne mit ca. 10 mg bzw«
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ca. 15 mg des Gemisches Hydroxypropylmethyloellulosephthalat und Di-n-nutylphthalat pro Tablettenkern überzogen sind.
Analog zu den in obigen Beispielen beschriebenen Verfahren gelangt man zu den Tabletten die in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefasst sind.
Falls Ib oder Ic (siehe Tabelle) verwendet werden, liegen die Tablettenkerne in Form einer fester Lösung vor.
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TABELLE I
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Beispiel 4 6 4 7 4 8 4 9 10 ,0 11 ,0 12 13
Ia Dihydroergot-
oxinmesilat		 ,0 ,0 ,0 ,0 4 4
Dihydroergot-
aminmesilat		 0 0 O 0 ,3 6,0 6,0
Ib Solulan®C-24 9 ,3 9 ,3 9 /3 9 ,3 0 ,1 Q,4
Ic Polyvinyl
pyrrolidon		 15 /1 15 ,1 31 ,1 7 ,1 9 ,7 t - 13,5
II Solulan®C-24 2 ,,o 2 ,0 0 ,7 0 /3 23 ,5 15 C 22,9 22,5
Silicium
dioxid		 24 ,4 24 ,4 10 ,5 10 ,5 0 ,0 0 ,0 3,6 3,6
Maisstärke 72 ,0 72 ,0 21 »0 21 /0 10 ,0 10 ,0 36,0 36,0
Cellulose 110 ,0 110 rO 44 ,0 68 ,0 21 ,4 21 rl 108,( 108,0
Lactose 2 ,8 2, ,8 ,4 r8 52 61 166,4 166,4
Magnesium-
stearat		 ,4 4 4i 4, 0 0 3,6 3,6
Kollidon
CE 5050		 0 Q 4i 4| 1
Polyvinylpyr
rolidon (25)		 15, 0 9, 0 13,5
Talkum 26, 7, 7, 7, 0 15, 2 15, 2
HPMCP* 0 0 1, 2 1, 2 7, 8 7, 8 7,2 7,2
Di-n-butyl-
phthalat		 266, 247, 49, 8 49, 8 1, 0 1, 0 1,8 1,8
Totalgewicht (mg) 0 0 0 0 49, 149, (1)
369,0		 (1)
369,0
HPMCP ■ Hydroxypropylmethyloellulosephthalat
(1) die Tablettenkerne wurde gepresst bis sie eine Härte von 50-6ON aufweisen.
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Beispiel 14 : Hgrstellungi_ygn-Mantfltabl§tt§n
a) Zur Herstellung der Kerne werden 26,8 g feste Lösung
(enthaltend 8,0 g Dihydroergotaminmesilat, 0,6 g Solulan C-24 und 18,2 g Polyvinylpyrrolidon) zusammen mit 1,0 g hochdispersem Siliciumdioxid, 8,0 g querversetztem Polyvinylpyrrolidon, 20 g Maisstärke, 47,4 g SolulanR C-24, 42,0 g Cellulosegranulat, 104,8 g Lactose und 30,0 g Talkum zu einer homogenen Masse gemischt und diese Mischung wird zu Kernen von 140,0 mg Vollgewicht gepresst.
b) Die nach a) ethaltenen Kerne werden in einer geeigneten Apparatur mit einer Lösung von 140,0 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und 28,0 g Di-n-butylphthalat in einer Mischung von 616 g Aethanol und 616 g Aceton besprüht, bis zu einem Feststoffauftrag von durchschnittlich 10,0 mg pro Tablette, wodurch die Kerne einen magenresistenten Ueberzug erhalten.
c) Zur Herstellung der Mantelmasse werden 4,0 g Dihydroergotaminmesilat zusammen mit 4,0 g hochdispersem Siliciumdioxid, 6,0 g Magnesiumstearat, 166,8 g'Celluloeepulver, 40,0 g Talkum, 191,2 g Maisstärke und 348,0 g Calciumhydrogenphosphat zu einer homogenen Mischung verarbeitet. Diese Mischung wird zusammen mit den nach Absatz erhaltenen überzogenen Kernen zu Manteltabletten vom Vollgewicht 530,0 mg verpresst.
Beispiel 15
Man verfährt analog zu den Beispielen 1 bis 14, und erhält, unter Verwendung von 4 mg Bromocryptin, 4 mg Dihydroergovalin oder 4 mg Dihydroergonine statt Dihydroergotoxin oder Dihydroergotamin, Tabletten die die entsprechenden Menge Ergotalkaloid als Wirkstoff enthalten.
Beispiel 16 : Klinische_Versuche
In einem klinischen Versuch wurde die Zubereitung gemäss
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100-5129
Beispiel 4 mit einer festen Lösung von Dihydroergotoxin-
mesilat (A) sowie mit einer klassischen
Zubereitung von Dihydroergotoxin-Mesilat (B) verglichen.
Jede der 12 behandelten Personen wurde mit 4 mg Dihydroer gotoxinmesilat behandelt.
Das Ergebnis ist in der folgenden Tabelle II zusammengefasst.
TABELLE II
Zubereitung Beispiel 4 0, A 078 279 B ,064 71
Konzentration
im Plasma
nach		 o, 070 ,049
20· 0,047-0,012 o, 376*0, 071 121 0,215*0 ,037 ,081
40' 0,092-0,039 o, 472*0, 64*0,06 O·, 506*0 12
Maximale Konz.
(ng.TOl"1)		 0,615*0,077 507*0, 0,538*0
Zeit(in Stunden)
nach der Maximum
erzielt wird		 3,33*0,48 3, 875*0, 0,78*0, ,1
Bioverfügharkeit
AUC (0-24 Stunden) 4,778-0,415 o, 787*0, 3,754*0
(ng. ml"1 h)
% Urin-Elimi
nierung
(0-96 Stunden)		 1,010*0,154 0,740*0
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-21 - !«330154
Die gute Retardierung und Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen Zubereitung geht eindeutig aus der obigen Tabelle hervor. Anderseits zeigte ein sich im Handel befindliches Retard-Präparat von Dihydroergotoxin eine eindeutig schwächere Bioverfügbarkeit (60-70% der als Referenz verwendete Zubereitung B)
Versuche mit den anderen erfindungsgemässen Zubereitungen ergeben vergleichbar gute Resultate. Ein sich im Handel befindliches Retardpräparat von Dihydroergotamin zeigte dagegen ebenfalls eine 30 bis 40% schwächere Bioverfügbarkeit als die entsprechende nicht retardierte Referenz.
37OO/SM/MW
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ORlQrNAUlNSPECTED

Claims (15)

Case 100-5129 SANDOZ-PATKNT-GMBH 7830 LBrrach Moil· galenische Zubereitungen Patentansprüche
1. Mit einem megeasaftreslstenten Ueberzug versehene Zubereitungen für orale Applikation deren Kern ein Ergotalkaloid und einer Polyalkoxyalkylen* Sterolftther enthält.
2. Bine Zubereitung genäse Anspruch 1, worin das Ergot· alkaloid eine Verbindung der Formel ι
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worin R. für Wasserstoff oder Halogen,
R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
1-4 Kohlenstoffatomen,
R- für Isopropyl, sek.-Butyl, Isobutyl oder Benzyl,
R4 für Methyl, AethyI oder Isopropyl, R5 für Wasserstoff, und
R, für Wasserstoff oder Methoxy stehen, oder ο
• R. und R, zusammen eine weitere Bindung bilden, oder ein
9 O
.. Gemisch von Verbindungen der Formel I ist.
3. Eine Zubereitung gemäss Ansprüche 1 und 2, worin der Wirkstoff Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin oder Bronoergokryptin ist.
4. Eine Zubereitung gemäss einer der Ansprüchen 1 bis 3 worin der Steroläther ein mehrfach mit Aethylenoxid oder Propylenoxid veräthertes Derivat von Cholesterin, Dihydrocholesterin oder Lanosterol ist. i
5. Eine Zubereitung gemäss den Ansprüchen 1 bis 4 worin der Ueberzug ein makromolekulares Polymere der Reihe Celluloseesterderivate, Celluloseäther, Acrylharze, Copolymere der Maleinsäure mit Phthalsäure Derivaten ist.
6. Eine Zubereitung gemäss Anspruch 5 worin der Ueberzug aus Celluloseacetatphthalat hergestellt ist.
7. Eine Zubereitung gemäss Anspruch 5 worin der Ueberzug aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat hergestellt ist.
8. Eine Zubereitung gemäss den Ansprüchen 1 bis 7 worin
das Gewichtsverhältnis der im Kern enthaltenen '■ Komponenten Ergotalkaloid : Sterol-Aether zwischen 1:1 und 1:25 liegt.
9. Eine Zubereitung gemäss den Ansprüchen 1 bis 8 worin der Kern in Form einer festen Lösung vorliegt.
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10. Eine Zubereitung gemäss Anspruch 9 worin der Kern einen oder mehrere Polyalkylenglykolen und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder ein Copolymerisat von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat enthält.
11. Eine Zubereitung gemäss den Ansprüchen 9 und 10 worin das Gewichtsverhältnis Ergotalkaloid : Sterol-Aether : Polyalkylenglykol und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder Copolymere von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon 1:1-10: 0,1-10 beträgt.
12. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung wie in den obigen Ansprüchen beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Kern der ein Ergotalkaloid als Wirkstoff und einen PoIyälkoxyalkylen-Sterol-Aether enthält, mit einem magensaftresistentem Ueberzug verzieht.
13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Ueberzug analog zu bekannten Methoden aufgetragen wird.
14. Verfahren gemäss Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kerne mit einer Lösung des filmbindenden Materials besprüht.
15. Verfahren gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kerne vor dem Besprühen auf 25 bis 40°C erwärmt. .
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WO (1) WO1980001242A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3413955A1 (de) * 1983-04-22 1984-10-25 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutisches praeparat enthaltend co-dergocrine und einen calcium-antagonisten
FR2571962A1 (fr) * 1984-10-24 1986-04-25 Sandoz Sa Nouvelles formulations galeniques a base de bromocriptine.

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3264867D1 (en) * 1981-04-27 1985-08-29 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4366145A (en) * 1981-06-24 1982-12-28 Sandoz, Inc. Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation
HU192050B (en) * 1983-04-22 1987-05-28 Sandoz Ag Process for production of medical preparative containing co-dergocrin and one piridin-dicarbonic acid diesthertype calcium-antagonist
NL194389C (nl) * 1984-06-14 2002-03-04 Novartis Ag Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager.
AT388101B (de) * 1985-02-05 1989-05-10 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur oralen verabreichung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
CN1003978B (zh) * 1987-09-05 1989-04-26 广州陈李济药厂 一种补脾益肠丸的制备工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2528257A1 (de) * 1974-07-04 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432593A (en) * 1963-09-18 1969-03-11 Key Pharm Inc Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2528257A1 (de) * 1974-07-04 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GSTIRNER, F.: Einführung in die Verfahrenstechnik d. Arzneiformung, 1973, S.228-231 u. S.235-236 *
RITSCHEL, W.A.: Die Tabelle, Bd.7, S.369-371, 1966 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3413955A1 (de) * 1983-04-22 1984-10-25 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutisches praeparat enthaltend co-dergocrine und einen calcium-antagonisten
FR2571962A1 (fr) * 1984-10-24 1986-04-25 Sandoz Sa Nouvelles formulations galeniques a base de bromocriptine.

Also Published As

Publication number Publication date
MY8500129A (en) 1985-12-31
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PT70614A (fr) 1980-01-01
AT372279B (de) 1983-09-26
FR2444463A1 (fr) 1980-07-18
DE2950154C2 (de) 1989-05-11
FR2444463B1 (de) 1983-02-25
NZ192457A (en) 1983-06-17
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CH642259A5 (de) 1984-04-13
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DK154607B (da) 1988-12-05
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KE3617D (en) 1986-04-18
ATA803679A (de) 1983-02-15
PH25178A (en) 1991-03-27
FI793888A (fi) 1980-06-22

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