HU182577B - Process for producing pharmaceutical compositions of improved biological activity containing ergot-alkaloides - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions of improved biological activity containing ergot-alkaloides Download PDF

Info

Publication number
HU182577B
HU182577B HU79SA3216A HUSA003216A HU182577B HU 182577 B HU182577 B HU 182577B HU 79SA3216 A HU79SA3216 A HU 79SA3216A HU SA003216 A HUSA003216 A HU SA003216A HU 182577 B HU182577 B HU 182577B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
december
enteric coating
sterol
core
Prior art date
Application number
HU79SA3216A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Franz
Ludwig Patt
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HU182577B publication Critical patent/HU182577B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Description

A találmány tárgya eljárás ergot-alkaloidok perorális beadására alkalmas olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a hatóanyag tartós hatását és a szervezet általi jó hasznosíthatóságát teszik lehetővé.
Orvosi körökben vitathatatlan az a vélemény, hogy bizonyos körülmények között a gyógyszert naponta egyszer beadni előnyösebb, mint naponta többször. Ezt a célt az úgynevezett „késleltetett hatású rendszerek”-kel érik el; ezekben a hatóanyag felszabadulását a terápiás hatás hosszabb időtartamának megvalósítására késleltetik vagy visszatartják. Az ergotterápia terén a klasszikus rendszerekkel, például beágyazóanyagot használó rendszerrel vagy mikrokapszulázás segítségével elért késleltetés minden esetben a szervezet által való teljes hasznosíthatóság lényeges csökkenését okozza.
Ismeretes az is, hogy az ergot-alkaloidok savak jelenlétében stabilis vegyületek, ami azt jelenti, hogy a gyomornedvben nem bomlanak el, és az ergot-alkaloidok felszívódása főleg a bélcsatornában mégy végbe. Ezért az ergot-alkaloidot tartalmazó, bélben oldódó bevonatos gyógyszerkészítményektől nem várható, hogy a szervezet ezeket jobban hasznosítsa.
Ezért meglepő megfigyelés az, hogy bélben oldódó bevonat segítségével az ergot alkaloid hatásának időtartama nemcsak lényegesen meghosszabbodik, hanem ezenfelül a szervezetben való felszívódás is nagymértékben javul akkor, ha a bevonatos mag az ergotalkaloidon kívül polialkoxialkilén-szterinétert is tartalmaz.
A találmány tárgya tehát eljárás perorális beadásra alkalmas, adagegység alakban levő, olyan szilárd, bélben oldódó, bevonatos gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek magja ergot-alkaloidot és egy polialkoxialkilén-szterinétert (a következőkben szteroléternek nevezzük) tartalmaz.
A „mag” kifejezésen minden olyan keveréket értünk, amely ergot-alkaloidot és egy szterolétert — kívánt esetben további fiziológiailag elfogadható anyaggal együtt — tartalmaz, és amely bélben oldódó bevonattal vonható be. A „mag” kifejezés tágabb értelemben nemcsak tablettákat, labdacsokat vagy granulátumot foglal magában, hanem kapszulákat is, ilyenek például egy ergot-alkaloid, egy szterinéter és adott esetben fiziológiailag elfogadható segédanyag folyadékkal vagy viasszal készült keverékével töltött puha vagy kemény zselatin kapszulák. Az ilyen kapszulákat hagyományos módon lehet bélbevonattal ellátni. Ha tablettamagokat használunk, akkor előnyösen ezek keménysége 10—70 Newton lehet.
A pirulákat vagy a granulátumot a bélben oldódó bevonat felvitele után önmagukban használhatjuk vagy kapszulákba, például kemény zselatin kapszulákba tölthetjük. Ezért a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket alkalmasan tabletták, labdacsok, granulátum vagy kapszulák alakjában használhatjuk.
Az „ergot-alkaloidok” kifejezésen természetes ergotalkaloidokat, például ergotamint, ergokrisztint, a-ergokriptint, β-ergokriptint és ergokornint, ezek szintetikus vagy félig szintetikus származékait, például ergovalint (a ko-dergokrin néven is ismert) dihidroergotoxint és dihidroergotamint szabad bázis alakjában vagy farmakológiailag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal, például metánszulfonsavval, maleinsavval, borkősavval vagy sósavval-alkotott savaddíciós sóik alakjában értjük.
A találmány szerinti eljárásban különös jelentőségük van az I általános képletű hatóanyagoknak vagy ezek keverékeinek. Ebben a képletben
Rj hidrogén- vagy halogénatomot;
R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot;
R3 izopropil-, szek-butil-, izobutil- vagy benzilcsoportot;
metil-, etil- vagy izopropilcsoportot;
hidrogénatomot és
hidrogénatomot jelent; vagy
Rs és Re együtt egy további kötést jelentenek.
Ha R, halogénatomot jelent, akkor ez előnyösen
brómatom.
Különösen előnyös, jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények azok, amelyek dihidroergotoxint, brómkriptint vagy dihidro-ergotamint szabad bázis alakjában vagy előnyösen savaddíciós só alakjában tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben előnyösen használható szterinéterek hidrofil-lipofil egyensúlyi értéke (HLB szám) körülbelül 10—20, különösen előnyösen 12—16. Előnyös a lanoszterin, dihidrokoleszterin, és különösen a koleszterin éterei vagy az ilyen éterek elegyei. Különösen alkalmas szterinéterek az átlagosan 8—75, előnyösen 9—30 alkilénoxid egységgel éterezett szterinek. Az ilyen szterinéterek alkilén-végcsoportjaiban a hidroxilesoport alifás karbonsav acil-csoportjával, például acetilcsoporttal részlegesen vagy teljesen acilezve lehet. Különösen előnyösek az etilénoxid és/vagy propilénoxid egységekkel éterezett szterinéterek.
A szterinétereket szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy a szterint a megfelelő mennyiségű epoxiddal éterezzük, és adott esetben az így kapott alkoholt acilezzük. Egy részük a kereskedelemben is kapható, például az Amerchol cég Solulan kereskedelmi néven eladásra kínált terméke. A kereskedelemben kapható és a találmány szerinti gyógyszerkészítményben való használatra alkalmas Solulan termékek alkoxilezéssel állíthatók elő, például a következő vegyületekből:
a) 1 mól koleszterinnek körülbelül 24 mól etilénoxiddal (Solulan C—24),
b) 1 egyenérték lanolinalkoholnak körülbelül 16 egyenérték etilénoxiddal (Solulan 16),
c) 1 egyenérték lanolinalkoholnak körülbelül 25 egyenérték etilénoxiddal (Solulan 25),.
d) 1 egyenérték lanolinalkoholnak körülbelül 75 egyenérték etilénoxiddal (Solulan 16),
e) 1 egyenérték lanolinalkoholnak körülbelül 10 egyenérték propilénoxiddal (Solulan PB—10) való alkoxilezésével és
-2182 577
f) 1 egyenérték lanolinalkohol részlegesen acilezett származékának körülbelül 10 egyenérték etilénoxiddal való etoxilezésével (Solulan 98); és
g) 1 egyenérték lanolinalkohol tökéletesen acilezett származékainak körülbelül 9 egyenérték etilénoxiddal való etoxilezésével (Solulan 97).
A fenti a)—g) pontokban használt „körülbelül” kifejezés azt jelenti, hogy az etilénoxid vagy propilénoxid megadott mennyisége átlagérték, azaz egyik szterinéterben több és a másikban kevesebb etilénoxid- vagy propilénoxid-csoport lehet.
A lanolinalkoholok gyapjúzsír-alkoholokként is ismeretesek [Handbuch dér Kosmetika und Riechstoffe, 2. kiadás, 1950, I. kötet, 1101 oldal (Janistyn)], és ezek koleszterin, dihidrokoleszterin és lanoszterin keverékéből állnak.
A „bélben oldódó bevonat” kifejezésen bármely, olyan farmakológiailag elfogadható bevonatot értünk, amely megakadályozza a hatóanyag felszabadulását a gyomorban, és megfelelő szétesést tesz lehetővé a bélcsatornában (a közelítően közömbös kémhatású vagy alkálikus bélnedvekkel való érintkezés hatására), és lehetővé teszi a hatóanyagnak a bélfalakon keresztül való felszívódását. A különféle országok gyógyszerkönyveiben változatos in vitro próbákat közöltek annak meghatározására, hogy a bevonat bélben oldódó bevonatként minősíthető-e vagy sem.
Részletesebben kifejtve: a „bélben oldódó” bevonat kifejezés a találmány értelmében olyan bevonatot jelent, amely a mesterséges gyomornedvvel, például 1,2 pH-jú sósavval 36—38 °C-on, legalább egy órahosszat, például két óra hosszat érintkezve, változatlanul megmarad, és ezután mesterséges bélnedvekben, például 6,8 pH-jú pufferolt káliumdihidrogénfoszfát oldatban 30 perc alatt szétesik.
A bevonat vastagsága változó lehet, és többek között attól függ, hogy vízben és savakban milyen az áteresztőképessége, és hogy mennyire késleltetett hatást kívánunk elérni. Általában 5—100 μιη, előnyösen 20—80 μηι vastagságú bevonattal kielégítő eredményeket érhetünk el. A bevonat a makromolekulájú polimerek közül választható. Az alkalmas polimerek felsorolását például Hagers, Handbuch dér pharmazeutischen Praxis, 4. kiadás, 7a. kötet, 739—742. és 776—778. oldal. Springer-Verlag (1971) és Remington, Pharmaceutical Sciences, 13. kiadás, 1689—1691. oldal, Mack Publ. Co. (1970) kiadványokban találhatjuk, és ezek közé tartoznak a cellulózészter-származékok, cellulózéterek, akrilátgyanták, például metakrilát kopolimerek, és maleinsav és ftálsavszármazékok kopolimerjei.
Az előnyös filmek cellulózacetát-ftalátból; legalább 40% metakrilsavat tartalmazó metakrilsavból és észtereiből származó kopolimerekből; és különösen hidroxipropil-metilcellulóz-ftalátból készülnek. Az alkalmas cellulóz-acetát-ftalát egyik példája a CAP jelű kereskedelmi termék (Eastman Kodak, Rochester, N.Y., USA). Alkalmas hidroxipropil-metilcellulózftalát például a Shinetsu, Tokió, Japán cég HP 50 és HP 55 jelű kereskedelmi terméke.
Mivel a főképpen CAP-ból álló bevonat nagyobb pH-értéknél esik szét, mint például a főképpen HP 50ből álló bevonat, ezért az előbbi bevonattal ellátott gyógyszerkészítményből a hatóanyag felszabadulása erősebben késleltetett, mint az utóbbi bevonattal ellátott gyógyszerkészítményből. Ily módon a bevonat alkalmas kiválasztásával olyan késleltetett hatást érhetünk el, amely legkedvezőbb módon alkalmazkodik az alkalmazott hatóanyag tulajdonságaihoz.
A találmány szerinti eljárás a bélben oldódó bevonatok alkalmazásának ismert módszereivel analóg módon hajtható végre.
A bevonatos tabletták, labdacsok vagy granulátum előállítására például a magokra bélben oldódó bevonatot tartalmazó oldatot poriasztunk.
Erre a célra alkalmas oldószer például szerves oldószer, például alkohol, így az etanol; keton, így az aceton; halogénezett szénhidrogén, így a metilénklorid vagy az ilyen oldószerek elegyei, például 1:1 arányú etanol—aceton elegy lehet. Az oldathoz célszerűen lágyítót, például di-n-butilftalátot is adhatunk.
A magokat a porlasztás előtt célszerűen 25—40 °C-ra melegítjük, például 40—70 °C-os meleg levegő segítségével. A magok összeragadásának megakadályozására a porlasztási műveletet bizonyos időközökben megszakítjuk, majd a magokat újra felmelegítjük. A porlasztó nyomás tág határok között változhat, általában megfelelő eredményeket 1—1,5 bar porlasztó nyomással érhetünk el. Lehet azonban a porlasztó eljárás megszakítása nélkül is dolgozni, például úgy, hogy a porlasztás mennyiségét az elszívó levegő és/vagy a magok hőmérsékletétől függően önműködően szabályozzuk.
A találmány szerinti, bélben oldódó bevonatos gyógyszerkészítmények előnyös tulajdonsága, hogy embereknek perorálisan beadva, a hatóanyag maximális koncentrációja a vérplazmában 4—6 óra alatt érhető el, míg a szokásos gyógyszerkészítmény, például tabletta beadása után ez a csúcsérték már 0,5—1 óra alatt bekövetkezik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény késleltetett hatását úgy is szemléltethetjük, hogy a hatóanyag (és a bomlástermékek) koncentrációját a kiválasztott vizeletben meghatározzuk; a maximális koncentrációt a vizeletben a beadás után körülbelül 6 óra múlva találjuk, míg a szokásos gyógyszerkészítmény beadása után ez a maximum már mintegy 2 óra múlva kimutatható.
Ezenfelül a találmány szerinti gyógyszerkészítmény beadása utáni 6 és 24 óra között a vérplazma-szint nagyobb lehet, mint a szokásos készítmény, például tabletta beadása után. Ezt szemlélteti a vérplazmaszint alatti felület (AUC), és ez a találmány szerinti gyógyszerkészítménynek a szervezet által való kitűnő hasznosíthatóságának a mértéke.
Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények terápiásán kívánatos késleltetett hatást és ezzel együtt a szervezet által való kitűnő hasznosíthatóságot hoznak létre; következésképpen naponta egy adagegységgel való kezelést tesznek lehetővé.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, kü-3182 577
Ionosén a tablettákat, ezenkívül még egy külső gyógyszerréteggel is be lehet vonni. Ez a külső réteg a hatóanyagon, például ergot-alkaloidon kívül a gyomornedvben oldható vagy diszpergálható vivő- és/vagy töltőanyagokat, például talkumot, mikrokristályos cellulózt, magnéziumsztearátot, mannitot, polivinilpirrolidont stb. tartalmazhat. Az ilyen gyógyszerkészítményeket például akkor lehet használni, ha a hatás gyors jelentkezésére van szükség. Az ergotalkaloid kezdeti nagy koncentrációját a vérben így fenn lehet tartani, mert a bélutakban a magból is felszabadul a késleltetett hatóanyag.
Az ergot-alkaloid legkedvezőbb súlyaránya a magban nagymértékben az alkalmazott szterinéter fizikai tulajdonságaitól, a használt segédanyagoktól és a gyógyszerkészítmény típusától és alakjától függ. így például az említett Solulan 16, Solulan 25 és Solulan C—24 típusú szterinéterek mennyiségét viaszos jellegük korlátozza.
Általában azonban kielégítő eredmények érhetők el akkor, ha az ergot-alkaloid és szterinéter súlyaránya 1:1—1:25, előnyösen 1:2-—1:8, különösen előnyösen 1:4. Különösen előnyös az 1:2—1:8 súlyarány akkor, ha a magok az ergot-alkaloidot szilárd oldat alakjában tartalmazzák, és különösen, ha szilárd oldószerként polivinilpirrolidont használunk.
A magokat szokásos tablettamasszával, például kötő-, csúsztató-, töltőanyagokkal és szétesést elősegítő anyagokkal lehet kialakítani. A tablettamagok előállítására alkalmas töltőanyag például a kovasavgél, kalciumkarbonát, nátriumkarbonát, tejcukor, keményítő, talkum; alkalmas granuláló és szétesést elősegítő anyag például a keményítő és az alginsav; alkalmas kötőanyag például a keményítő és a zselatin; alkalmas csúsztatóanyag a sztearinsav és a talkum.
A találmány különleges kiviteli alakját alkotja a magok szilárd oldat alakjában való használata. Az ilyen magokat a következő módon állíthatjuk elő:
Ergot-alkaloidot, szterinétert és egy olyan farmakológiailag elfogadható polimert, amely vizes közegben, különösen polialkilénglikolban, polivinilpirrolidonban, vinilpirrolidon és vinilacetát kopolimerben vagy ezek keverékeiben legalább részlegesen oldódik, összekeverünk.
Az alkalmas polialkilénglikolok közé tartozik a polietilénglikol, polipropilénglikol és ezek kopolimerjei, amennyiben molekulasúlyuk 200 és 20 000 között, előnyösen 4000 és 15 000 között, még előnyösebben 6000 és 13 000 között van. „Polivinilpirrolidon” kifejezésen térhálósítatlan poli(N-vinil)-pirrolidon-2-őt értünk, ennek molekulasúlya alkalmasan 10 000 és 100 000 között, előnyösen 11 500 és 40 000 között, még előnyösebben 20 000 és 30 000 között van. A vinilpirrolidon és vinilacetát kopolimer előnyösen 60 súly% vinilpirrolidont és 40 súly% vinilacetátot tartalmaz, és molekulasúlya 30 000 és 100 000, előnyösen 40 000 és 90 000 között van.
Kívánt esetben a gyógyszerkészítmény pH-jának beállítására stabilizálószereket, például savakat, előnyösen metánszulfonsavat, maleinsavat és borkősavat adhatunk hozzá. A gyógyszerkészítmény előnyös pHtartománya 4—6, különösen előnyösen 4—5 pH.
Az ergot-alkaloid: szterinéter:farmakológiailag elfogadható polimer súlyarány tág határok között változhat, általában azonban megfelelő eredményeket lehet 1:1 — 10:0,1—10, különösen 1:2 — 8:0,1—10 és különösen előnyösen 1:2 — 5:0,1—5 aránnyal elérni.
A találmány szerinti szilárd oldatok előállítására a polimereket szilárd alakban alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a használt polimerek egyike szobahőmérsékleten folyékony — mint például a körülbelül 200 molekulasúlyú polialkilénglikol —, akkor természetesen az ilyen polimert egyedül nem, csak egy másik, szobahőmérsékleten szilárd polimerrel együtt lehet használni.
A fent említett alkotórészeket keverés közben alkalmas oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így etanolban vagy metanolban, vagy kloroformban, 30 és 70 °C közötti, előnyösen 40 és 60 °C közötti hőmérsékleten feloldjuk, és az oldószert vákuumban ugyanilyen hőmérsékleten ledesztilláljuk. Az oldat elkészítésekor úgy is eljárhatunk, hogy csak a polimer egy részét és esetleg a további adalékanyagokat adjuk hozzá, és a többit az oldószer ledesztillálása folyamán adjuk hozzá. A kapott víztiszta oldatot szobahőmérsékleten (15—25 °C-on) megszilárdulni hagyjuk, és ezután a szilárd oldatot vagy diszperziót finom porrá őröljük, majd az oldószer nyomainak eltávolítására — alkalmasan vákuumban — 30 °C-on szárítjuk.
A fenti eljárással kapott szilárd oldatot (a gyógyszerkészítmény magját) ezután ismert módon farmakológiailag elfogadható hígító- vagy vivőanyagokkal, adott esetben további szterinéter mennyiséggel elkeverjük, hogy ezáltal a magban a szterinéter összes mennyisége előnyösen a fent megadott határok között legyen.
A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.
1. példa g dihidroergotaminból, körülbelül 24 ml etilénoxiddal etoxilezett 75 g koleszterinből (Solulan C—24) és 22 g nagy diszperzitású kovasavgélből álló tablettamagokat időközönként forgatott edényben 50°-os meleg levegő segítségével 10 percig 30°-on melegítünk. Ezután a tablettamagokat szórópisztoly segítségével
5,4 g hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát (HP 50) és l,35g di-n-butilftálát 1:1 arányú etanol-aceton eleggyel készült oldatával 1—1,5 bar porlasztó nyomás és szokásos, szakaszos porlasztásos bevonó eljárás alkalmazásával bevonjuk, majd a kapott bevonatos tablettákat szárítjuk.
2. példa
Az 1. példa szerint járunk el, de a körülbelül 24 mól etilénoxiddal etoxilezett 75 g koleszterin helyett körülbelül 25 egyenérték etilénoxiddal etoxilezett 75 g lanolinalkoholt (Solulan 25) használunk.
-4182 577
3. példa
Bevonatos tabletták szilárd oldat alakjában levő magokkal literes göinblombikba 15 g dihidroergotoxinmetánszulfonátot, 1,05 g Solulan C 24-et, 33,95 g, 25 000 átlagos molekulasúlyú pobvinilpirrolidont és 250 ml metanolt viszünk be. A lombikot forgó desztilláló készülékre kapcsoljuk, és 60°-os fürdőhőmérsékleten addig forgatjuk, amíg a lombik tartalma a 60°-ot el nem éri. Ekkorra víztiszta oldatot kapunk.
A fürdő hőmérsékletét továbbra is 60°-on tartjuk, és az oldószert ezen a hőmérsékleten és csökkentett nyomáson addig desztilláljuk, amíg a maradék szirupsűrűségűvé nem válik. A maradékot bepárló tálba öntjük, 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, mire a termék megszilárdul.
A szilárd maradékot 30°-os vákuumkamrában 1 Torr nyomáson 12 óra hosszat szárítjuk, finom porrá őröljük, és ismét szárítjuk.
Az így kapott szilárd oldat 26,8 g-ját a következő segédanyagokkal keverjük össze:
szilíciumdioxid (Aerosil 200, Degussa) 1,0 g térhálósított polivinilpirrolidon 8,0 g kukoricakeményítő 20,0 g talkum 30,0 g
Solulan C—24 30,0 g cellulóz granulátum (Eleema G 250) 42,0 g tejcukor 122,0 g és a keverék homogénné válása után, szokásos módon, 140,0 mg súlyú 10—32 Newton keménységű tablettamagokká sajtoljuk.
Az így kapott magokra ezután az 1. példa eljárása szerint a következő összetételű oldatot porlasztjuk:
oellulózacetát-ftalát (CAP) 90,0 g di-n-butilftalát 22,5 g aeeton 240,0 g etanol 21,0 g diklórmetán 526,5 g
900,0 g addig, hogy a magok egyenként körülbelül 10 mg cellulózacetát-ftalát/di-n-butilftalát keverékkel legyenek bevonva.
Az így kapott bevonatos tabletták ellenállóak a gyomornedvvel szemben, mivel a magok 1,2 pH-jú mesterséges gyomornedvben 1 óra hosszat tartó kezelés után sértetlenek maradnak. A szétesés időtartama
5,5 pH-jú mesterséges bélnedvben 1 óránál hosszabb; 6,0 pH-nál 23—28 perc és 6,8 pH-nál 12—-16 perc.
4. példa
A 3. példa szerint járunk el, de a tablettamagokra 140 mg olyan oldatot poriasztunk, amely 616 g etanol és 616 g aeeton elegyében oldva 140,0 g hidroxipropilmetilcellulóz-ftalátot (HP 50) és 28 g di-n-butilftalátot tartalmaz. A magokra addig porlasztjuk a bevonóelegyet, hogy magonként 9 mg 10:2 arányú hidroxipropil-metilcellulózftalát és di-n-butilftalát bevonatot juttassunk.
5. példa
A 3. példa szerint eljárva, 4 g dihidroergotoxinmetán-szulfonát, 0,3 g Solulan 16 és 9,1 g 2000 átlagos molekulasúlyú polivinilpirrolidonból álló szilárd oldatot állítunk elő.
Ezt az oldatot ezután a következő anyagokkal ke-
verjük össze:
szilíciumdioxid 0,5 g
polivinilpirrolidon
(átlagos molekulasúlya 2000) 4,0 g
kukoricakeményítő ιο,θ g
talkum 15,0 g
Solulan 16 15,0 g
cellulózpor (Eleema G 250) 21,0 g
tejcukor 61,1 g és a kapott keveréket 140,0 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.
Az így előállított tablettamagokra a 4. példával analóg módon addig poriasztunk bevonóelegyet, hogj7 minden mag körülbelül 10 mg vagy 15 mg hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát és di-n-butilftalát eleggyel legyen bevonva.
A 6—13. példák szerint előállított tablettákat az előbbi példákban leírt eljárással analóg módon az
I. táblázatban felsorolt adatok alapján állítjuk elő.
Az Ib és Ic anyagok (lásd a táblázatot) használata esetén a tablettamagok szilárd oldat alakjában vannak.
I. táblázat
Példa 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.
la. dihidroergotoxin-mezilát 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0
dihidroergotoxin-mezilát 6,0 6,0
Ib. Solulan C—24 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,4
Ic. polivinilpirrolidon 9,1 9,1 9,1 9,1 9,1 13,5
11. Solulan C—24 15,0 15,0 31,7 7,3 23,7 15,3 22,9 22,5
szilíciumdioxid 2,4 2,4 0,5 0,5 0,5 0,5 3,6 3,6
kukoricakeményítő 24,0 24,0 10,0 10,0 10,0 10,0 36,0 36,0
-5182 577
I. táblázat folytatása
Példa 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.
cellulóz 72,0 72,0 21,0 21,0 21,0 21,0 108,0 108,0
tejcukor 110,8 110,8 44,4 68,8 52,4 61,1 166,4 166,4
magnéziumsztearát 2,4 2,4 3,6 3,6
kollidon CE 5050 4,0 4,0 4,0 4,0
polivinilpirrolidon (25) 9,1 13,5
talkum 15,0 15,0 15,0
HPMCP* 26,0 7,0 7,2 9,0 9,0 9,0 7j2 7,2
di-n-butilftalát 1,8 1,8 1,8
összes súly mg-ban: 266,0 247,0 149,0 149,0 149,0 149,0 369,01 369,011
* HPMCP = hidroxipropil-metilcellulóz-f tálát (l) = az ebben a táblázatban szereplő magokat 50—60 Newton keménységre sajtoltuk.
14. példa
Tabletták külső gyógyszer-réteggel (Burkolatos tabletták)
a) A magokat a 3. példa szerint úgy állítjuk elő, hogy 8,0 g dihidroergotamin-mezilátot, 0,6 g Solulan C—24-et és 18,2 g polivinilpirrolidont tartalmazó
26.8 g szilárd oldatot 1,0 g nagymértékben diszpergált kovasavgéllel, 8,0 g térhálósított polivinilpirrolidonnal, 20 g kukoricakeményítővel, 47,4 g Solulan C—24-gyel, 42,0 g cellulóz-granulátummal, 104,8 g tejcukorral és 30,0 g talkummal homogén keverék kialakulásáig keverjük. Ezután a keveréket 140,0 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.
b) Az így kapott magokra 140,0 g hidroxipropilmetilcellulóz-ftalátnak és 28,0 g di-n-butilftalátnak 616 g etanol és 616 g aceton elegyével készült oldatát addig porlasztjuk, hogy a magok tablettánként körülbelül 10 mg bevonattal legyenek ellátva.
c) A külső gyógyszerréteget úgy állítjuk elő, hogy 4,0 g dihidroergotamin-mezilátot 4,0 g nagy diszperzitású kovasavgéllel, 6,0 g magnéziumsztearáttal,
166.8 g cellulózporral, 40,0 g talkummal, 191,2 g kukoricakeményítővel és 348,0 g kalciumhidrogénfoszfáttal összekeverve, homogén keveréket állítunk elő. Ezt a keveréket ezután a 14. példa b) szakasza szerint előállított bevonatos tablettákra sajtoljuk úgy, 20 hogy tablettánként 530,0 mg teljes súlyú, külső gyógyszerréteggel ellátott tablettákat kapjunk.
15. példa 25
Az 1—14. példák szerint járunk el, de dihidroergotoxin vagy dihidroergotamin helyett tablettánként 4 mg brómkriptint, 4 mg dihidroergovalint vagy 4 mg dihidroergonint használunk; a megfelelő ergotalkaloi30 dót tartalmazó tablettákat kapunk.
16. példa
Klinikai vizsgálatok
A 4. példa szerint előállított gyógyszerkészítményt összehasonlítottuk dihidroergotoxin-mezilát és borkősav szilárd oldatával (A gyógyszerkészítmény) és egy szokásos dihidroergotoxin-mezilát gyógyszerkészítménnyel (B gyógyszerkészítmény).
Mindegyik kezelt személy 4 mg dihidroergotoxinmezilátot kapott.
Az eredményeket a következő táblázatban össze45 sítjük.
Gyógyszerkészítmény 4. példa szerint B A
Koncentráció a vérplazmában 20 perc 0,047± 0,012** 0,376± 0,078 0,215± 0,064
40 pere után 0,092±0,039*** 0,472± 0,070 0,506± 0,049
maximális koncentráció a vérplazmában (ng-ml-1) 0,615± 0,077 0,507± 0,071 0,538± 0,037
Idő, órában, amely alatt a maximális koncentráció bekövetkezik 3,33±0,48*** 0,64±0,06 0,78±0,12
Szervezet általi értékesíthetőség AUC (0—24 óra) (ng-ml-1) 4,778±0,415* 3,875±0,279 3,754±0,171
Vizeletben kiürített %-os mennyiség (0—96 óra) l,010± 0,154* 0,787± 0,121 0,740± 0,081
-6182 577
A 4. példa szerinti és a B jelű gyógyszerkészítmény között talált különbségek jelentőségét a Student—Tpróba szerint számítottuk. (*p<0,05; **p<0,0l; ***p< 0,001).
A fenti táblázat számadatai világosan mutatják a találmány szerinti gyógyszerkészítmény jó késleltető hatását és a szervezetben való kitűnő felszívódását. Másrészt a forgalomban levő, szokásos módszerrel késleltetett dihidroergotoxin gyógyszerkészítmény vizsgálata alkalmával határozottan rosszabb, a szervezet által való értékesíthetőséget (60—70% a B gyógyszerkészítménynél) találtunk.
A találmány szerinti eljárással készült, más gyógyszerkészítményekkel végzett analóg próbák hasonló jó eredményt mutattak. A forgalomban levő, szokásos módszerekkel késleltetett dihidroergotamin gyógyszerkészítmények vizsgálata azonban azt mutatta, hogy ezeknek a szervezet által való értékesíthetősége mintegy 30—40%-kal rosszabb volt, mint az összehasonlításra használt, nem késleltetett hatású megfelelő gyógyszerkészítmény.

Claims (34)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás ergot-alkaloidok perorális beadására alkalmas, szilárd, bélben oldódó bevonatot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy valamilyen I általános képletű ergot-alkaloidot vagy gyógyászatilag elfogadható sóját — ebben a képletben
    Rj hidrogén- vagy halogénatomot;
    R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot;
    R3 izopropil-, szek-butil-, izobutil- vagy benzilcsoportot;
    R4 metil-, etil- vagy izopropilesoportot;
    R5 hidrogénatomot és
    Re hidrogénatomot jelent vagy
    R5 és R6 együtt egy további kötést képvisel — polialkoxialkilén-szterinétert — ahol az ergot-alkaloid és a polialkoxi-szterinéter súlyaránya 1:1 és 1:25 között van —, kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható szilárd oldószereket és egyéb, a gyógyszerkiszerelésben szokásos segédanyagokat tartalmazó magot bélben oldódó bevonattal vonunk be, és kívánt esetben a bélben oldódó bevonatot azonos hatóanyagot tartalmazó külső gyógyszerréteggel vonjuk be. (Elsőbbsége:
    1979. december 20.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az ergot-alkaloidnak koleszterinnel éterezett poliollal alkotott keverékét tartalmazó magot bélben oldódó bevonattal vonjuk be. (Elsőbbsége: 1978. december 21.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az ergot-alkaloidnak gyógyászatilag elfogadható polialkilén-glikollal és/vagy polivinilpirrolidonnal és/vagy vinilpirrolidon és vinilaeetát kopolimerizátumával és etoxilezett koleszterin8 nel alkotott szilárd oldatát tartalmazó magot bélben oldódó bevonattal vonjuk be. (Elsőbbsége: 1978. december 21.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az ergot-alkaloidnak alkoxilezett lanolinalkohollal alkotott keverékét tartalmazó magot bélben oldódó bevonattal vonjuk be. (Elsőbbsége: 1979. január 19.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatostási módja azzal jellemezve, hogy az ergot-alkaloidnak gyógyászatilag elfogadható polialkilén-glikollal és/vagy polivinilpirrolidonnal és/vagy vinilpirrolidon és vinilacetát kopolimerizátumával és alkoxilezett lanolinalkohollal alkotott szilárd oldatát tartalmazó magot bélben oldódó bevonattal vonjuk be. (Elsőbbsége:
    1979. január 19.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy ergot-alkaloidként dihidroergotamint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy ergot-alkaloidként dihidroergotoxint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy ergot-alkaloidként brómergokriptint alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  9. 9. Az 1. és 6—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy polialk-oxialkilén-szterinéterként 10—20 hidrofil-lipofil egyensúlyú étert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az alkalmazott polialkoxialkilén-szterinéter hidrofil-lipofil egyensúlya
    12—16. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  11. 11. Az 1. és 6—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy polialkoxialkilén-szterinéterként olyan étert alkalmazunk, amelynek szterinrésze lanoszterin, dihidrokoleszterin és/vagy koleszterin. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  12. 12. Az 1. és 6—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy polialkoxialkilén-szterinéterként 8—75 alkilénoxid egységgel éterezett szterint alkalmazunk. (Elsőbbsége:
    1979. december 20.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy 9—30 alkilénegységgel éterezett szterint használunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  14. 14. Az 1. és 6—13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy etilénoxiddal vagy propilénoxiddal éterezett szterint használunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  15. 15. Az 1. és 6—14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bélben oldódó bevonatként cellulózészter-származékot, cellulózétert, akrilgyantát vagy maleinsav és f tálsav -7182 577 származék kopolimerjét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bélben oldódó bevonatként cellulózacetát-ftalátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bélben oldódó bevonatként hidroxipropil-metilcellulóz-ftalátot alkalmazunk.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bélben oldódó bevonatként legalább 40% metilakrilsavat vagy észterét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  19. 19. Az 1. és 6—18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy lágyítót tartalmazó bélben oldódó bevonatot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás foganatosítási) módja azzal jellemezve, hogy lágyítóként di-n-butilftalátotalkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. december20.)
  21. 21. Az 1. és 6—20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy tablettát, labdacsot vagy kapszulát állítunk elő. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy tablettát külső gyógyszerréteggel vonunk be. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az ergot-alkaloidot és a polialkoxialkilén-szterinétert 1:2—1 ;8 súlyarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  24. 24. Az 1. és 6—23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy szilárd oldat alakjában levő magot vonunk be. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy szilárd oldószerként a mag polialkilénglikolt, polivinilpirrolidont és/vagy vinilpirrolidon és vinilacetát kopolimerját tartalmazza. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az ergot-alkaloidot, a po16 lialkoxialkilén-szterinétert és a szilárd oldószert 1: ΙΙΟ :0,1—10 súlyarányban alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a súlyarány 1:2—8:0,1—
    10. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  28. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás foganatosítási . módja azzal jellemezve, hogy a súlyarány 1:2 — 5:0,1—5. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  29. 29. A 24—28. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a maghoz stabilizálószert adunk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  30. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a magot pH-jának savval pH 4—6 értékre való állításával stabilizáljuk. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a bélben oldódó bevonatot ismert módszerrel visszük fel. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  32. 32. A 31. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy tabletták, labdacsok vagy granulátumok előállítására a bélben oldódó bevonat oldatát a magokra permetezzük. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  33. 33. A 32. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a magot permetezés előtt 25—40 °C-ra melegítjük. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
  34. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja dihidroergotamint, dihidroergotoxint vagy brómkriptint tartalmazó, perorális beadásra alkalmas, bélben oldódó bevonattal ellátott gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a dihidroergotamin, a dihidroergotoxin vagy a brómkriptin polivinilpirrolidonnal alkotott szilárd oldatát és egy mól szterinre vonatkoztatva 8—75 mól etilénoxiddal éterezett szterinból álló magot, amelyben az ergotalkaloid és a szterin súlyaránya 1:2—1:8, hidroxipropil-metil-cellulóz-ftaláttal vonunk be. (Elsőbbsége: 1979. december 20.)
HU79SA3216A 1978-12-21 1979-12-20 Process for producing pharmaceutical compositions of improved biological activity containing ergot-alkaloides HU182577B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1302178 1978-12-21
CH1301978 1978-12-21
CH56779 1979-01-19
CH56679 1979-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182577B true HU182577B (en) 1984-02-28

Family

ID=27427929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79SA3216A HU182577B (en) 1978-12-21 1979-12-20 Process for producing pharmaceutical compositions of improved biological activity containing ergot-alkaloides

Country Status (23)

Country Link
AT (1) AT372279B (hu)
AU (1) AU534051B2 (hu)
CA (1) CA1139222A (hu)
CH (1) CH642259A5 (hu)
CY (1) CY1330A (hu)
DE (1) DE2950154A1 (hu)
DK (1) DK154607C (hu)
FI (1) FI793888A (hu)
FR (1) FR2444463A1 (hu)
GB (1) GB2038181B (hu)
HK (1) HK37986A (hu)
HU (1) HU182577B (hu)
IE (1) IE49323B1 (hu)
IL (1) IL59003A (hu)
IT (1) IT1164029B (hu)
KE (1) KE3617D (hu)
MY (1) MY8500129A (hu)
NL (1) NL187229C (hu)
NZ (1) NZ192457A (hu)
PH (1) PH25178A (hu)
PT (1) PT70614A (hu)
SE (1) SE442265B (hu)
WO (1) WO1980001242A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3264867D1 (en) * 1981-04-27 1985-08-29 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4366145A (en) * 1981-06-24 1982-12-28 Sandoz, Inc. Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation
DE3413955A1 (de) * 1983-04-22 1984-10-25 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutisches praeparat enthaltend co-dergocrine und einen calcium-antagonisten
HU192050B (en) * 1983-04-22 1987-05-28 Sandoz Ag Process for production of medical preparative containing co-dergocrin and one piridin-dicarbonic acid diesthertype calcium-antagonist
NL194389C (nl) * 1984-06-14 2002-03-04 Novartis Ag Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager.
GB8426922D0 (en) * 1984-10-24 1984-11-28 Sandoz Ltd Galenic formulation
AT388101B (de) * 1985-02-05 1989-05-10 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur oralen verabreichung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
CN1003978B (zh) * 1987-09-05 1989-04-26 广州陈李济药厂 一种补脾益肠丸的制备工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432593A (en) * 1963-09-18 1969-03-11 Key Pharm Inc Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation
DE2528257C2 (de) * 1974-07-04 1986-02-13 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue galenische Zubereitung
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden

Also Published As

Publication number Publication date
AU5403179A (en) 1980-06-26
PT70614A (fr) 1980-01-01
WO1980001242A1 (en) 1980-06-26
NZ192457A (en) 1983-06-17
FR2444463B1 (hu) 1983-02-25
DE2950154C2 (hu) 1989-05-11
GB2038181A (en) 1980-07-23
MY8500129A (en) 1985-12-31
HK37986A (en) 1986-05-30
IE792471L (en) 1980-06-21
IE49323B1 (en) 1985-09-18
AU534051B2 (en) 1984-01-05
FR2444463A1 (fr) 1980-07-18
DE2950154A1 (de) 1980-07-10
CA1139222A (en) 1983-01-11
FI793888A (fi) 1980-06-22
NL7909105A (nl) 1980-06-24
IT7951153A0 (it) 1979-12-20
SE7910227L (sv) 1980-06-22
NL187229C (nl) 1991-07-16
DK529879A (da) 1980-06-22
GB2038181B (en) 1983-05-11
KE3617D (en) 1986-04-18
DK154607B (da) 1988-12-05
SE442265B (sv) 1985-12-16
IL59003A (en) 1982-12-31
CH642259A5 (de) 1984-04-13
ATA803679A (de) 1983-02-15
IT1164029B (it) 1987-04-08
CY1330A (en) 1986-06-27
AT372279B (de) 1983-09-26
PH25178A (en) 1991-03-27
DK154607C (da) 1989-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0271193B1 (en) Controlled release hydromorphone composition
US5266331A (en) Controlled release oxycodone compositions
US6171618B1 (en) Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
US4673564A (en) Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
EP1027887B1 (en) Matrix controlled release device
EP1562573B1 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin and a process for making the same
IE60069B1 (en) Controlled release dihydrocodeine composition
KR19990044653A (ko) 다리페나신을 함유하는 약학 제제
JPH0122245B2 (hu)
SI9500173B (sl) Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
WO2001035958A1 (en) Carvedilol methanesulfonate
EP0514967A1 (en) Low solubility drug-coated bead compositions
SK104895A3 (en) Pharmaceutical composition and its use
HU182577B (en) Process for producing pharmaceutical compositions of improved biological activity containing ergot-alkaloides
RU2275191C2 (ru) Состоящие из множества частиц фармацевтические составы с контролируемым высвобождением избирательного ингибитора повторного поглощения серотонина
US4411882A (en) Galenical compositions
CA3054817A1 (en) Methods and compositions for delivering mycophenolic acid active agents to non-human mammals
US20050106253A1 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
KR830001642B1 (ko) 맥각 알칼로이드의 경구용 조성물의 제조방법
PL202357B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu
WO2004087113A1 (en) Pharmaceutical compositions for colon specific delivery
KR0184350B1 (ko) 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물
US20060182806A1 (en) Extended-release propranolol composition
SI22572A (sl) Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee