DK154607B - Fremgangsmaade til fremstilling af en laegemiddelform til oral administration af ergotalkaloider - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af en laegemiddelform til oral administration af ergotalkaloider Download PDF

Info

Publication number
DK154607B
DK154607B DK529879AA DK529879A DK154607B DK 154607 B DK154607 B DK 154607B DK 529879A A DK529879A A DK 529879AA DK 529879 A DK529879 A DK 529879A DK 154607 B DK154607 B DK 154607B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
process according
mixture
ergot
enteric
core
Prior art date
Application number
DK529879AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK529879A (da
DK154607C (da
Inventor
Joachim Franz
Ludwig Patt
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK529879A publication Critical patent/DK529879A/da
Publication of DK154607B publication Critical patent/DK154607B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK154607C publication Critical patent/DK154607C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
DK 154607 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelform til oral administration af ergotalkaloider, som udmærker sig ved at have forlænget virkning og god biotilgængelighed af det aktive middel.
5 Det er indiskutabelt blandt medicinske specialister, at det under mange omstændigheder foretrækkes at administrere et medikament en gang daglig i stedet for flere gange daglig. Dette kan opnås i såkaldte "retardsystemer" ved at retardere og forsinke frigørelsen af det aktive stof med henblik på at fremkalde en længere varighed af 10 den terapeutiske effekt. Ved ergot-terapi medfører en retardering med klassiske systemer, f.eks. med et matrixsystem eller ved hjælp af mikroindkapsling, hver gang en betydelig nedgang i den totale biotilgængelighed.
Det er også kendt, at ergotalkaloider er stabile i nærværelse af 15 syrer, hvilket betyder, at de ikke nedbrydes i mavesyren, og at resorptionen af ergotalkaloider finder sted hovedsagelig i intestinal-kanalen. Enterisk overtrukne medikamenter indeholdende et ergot-alkaloid skulle derfor ikke ventes at medføre forbedret biotilgængelighed.
20 Det har overraskende vist sig, at man ved hjælp af et enterisk overtræk kan iagttage, at virkningstiden for et ergotalkaloid ikke blot kan forlænges signifikant, men at den totale biotilgængelighed desuden forbedres betydeligt, når den overtrukne kerne, foruden ergotal-kaloidet, indeholder en polyalkoxyalkylensterolether.
25 Opfindelsen bygger på denne erkendelse og angår en fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelform til oral administration af ergotalkaloider med god biotilgængelighed og langvarig virkning, ved hvilken fremgangsmåde man fremstiller en kerne, der indeholder ergotalkaloidet og en polyalkoxyalkylensterolether (herefter kaldet 30 "sterolether") i et vægtforhold på 1:2-8 og forsyner denne kerne med et enterisk overtræk.
2
DK 154607 B
Tysk offentliggørelsesskrift nr. 25 28 257 beskriver orale lægemiddelformer indeholdende ergotalkaloider og med forbedret og hurtigere resorption af aktive stoffer. Denne bedre effekt opnås ved, at lægemiddelformerne indeholder aggregater med en diameter på højst 20.000 5 Å og bestående af det aktive stof og én eller flere fysiologisk tolerable emulgatorer fra gruppen af ikke-ioniske overfladeaktive stoffer og/eller dialkylsulfosuccinater, der tilsammen har en gennemsnitlig HLB-værdi på fra 10 til 30. Den samlede emulgatormængde skal være mindst 10 gange vægtmængden af aktive stoffer. Blandt et meget stort 10 antal egnede emulgatorer henvises der også til sterolethere. Denne explicit foreskrevne forudsætning for at opnå den anførte bedre og hurtigere resorption af aktive stoffer (nemlig at den samlede mængde af emulgatorer mindst skal udgøre 10 gange vægtmængden af de respektive aktive stoffer) er således den absolut lavest mulige nedre 15 grænse for, at denne effekt lige netop stadig kan forekomme, hvilken grænse derfor naturligvis skal overskrides væsentligt for at opnå en optimal resorption af de aktive stoffer. Det anføres derfor også i offentliggørelsesskriftet, at forholdet mellem den samlede emulgatormængde og mængden af aktivt stof kan være fra 10:1 til 50:1 og 20 fortrinsvis bør være fra 20:1 til 30:1, og heraf vil fagmanden slutte, at der hovedsageligt kan opnås en optimal forbedring og øget resorptionshastighed af det aktive stof med disse lægemiddelformer i de tilfælde, hvor forholdet mellem emulgatormængden og mængden af aktivt stof ligger på ca. 25:1. Det tyske offentliggørelsesskrift angår 25 i øvrigt først og fremmest flydende lægemiddelformer, nemlig til dråbeadministration beregnede opløsninger, der på grund af en bedre og hurtigere resorption af de aktive stoffer giver en hurtigere virkning og først og fremmest skal anvendes til behandling af migræne.
Der er i offentliggørelsesskriftet ikke tale om nogen forsinkelse af 30 resorptionen af de aktive stoffer. Mere eller mindre perifert nævnes også fremstillingen af såkaldte tørpræparater, der, som de er, kan fyjdes i stikkapsler eller på tørampuller med henblik på dannelse af flydende lægemiddelformer, eller som ved tilsætning af egnede gale-niske hjælpestoffer kan granuleres og/eller bringes på tabletform.
35 Muligheden for at påføre sådanne lægemiddelformer en eller anden form for overtræk nævnes på intet sted i offentliggørelseskriftet, og der henvises derfor ikke til nogen form for enterisk overtræk. Frem 3
DK 154607 B
gangsmåden ifølge opfindelsen ligger derfor fjernt fra det, der fremgår af offentliggørelsesskriftet.
Dansk patentskrift nr. 146.194 beskriver orale lægemiddelformer, hvis aktive bestanddel (ergotalkaloid) foreligger i form af en såkaldt fast 5 opløsning i en farmaceutisk acceptabel polyalkylenglycol, i polyvinyl-pyrrolidon eller i et copolymerisat af vinylpyrrolidon og vinylacetat eller en blanding heraf. Lægemiddelformerne kan også have almindelige overtræk, men dog ikke specielt et mavesaftresistent (enterisk) overtræk. Det på patentet baserede handelspræparat DIHYDROERGOT 10 FORTE består af en pulverformet fast opløsning af dihydrergotamin-methansulfonat i polyvinylpyrrolidon, hvilken fast opløsning sammen med lactose, cellulosegranuler, majsstivelse, talkum, siliciumdioxid og magnesiumstearat er presset til en simpel tablet. Der er altså her ikke tale om noget overtræk. Det vil således ses, at også det, der er 15 beskrevet i dette patentskrift, ligger fjernt fra fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Udtrykket "kerne" omfatter en hvilken som helst blanding af et ergotalkaloid og en sterolether, om ønsket i blanding med et yderligere fysiologisk tolerabelt stof, der kan omgives af et enterisk overtræk.
20 Udtrykket "kerne" omfatter i sit bredeste aspekt ikke kun tabletter, piller og granuler, men også kapsler, f.eks. bløde eller hårde gelatinekapsler fyldt med en flydende eller voksagtig blanding af et ergotalkaloid, en sterolether og eventuelt farmaceutisk tolerabelt materiale. Sådanne kapsler kan derefter overtrækkes enterisk, f.eks.
25 på sædvanlig måde. Når der anvendes tabletkerner, har de fortrinsvis en hårdhed på mellem 10 og ca. 70N.
Pillerne eller granulerne kan, efter påføring af det enteriske overtræk, anvendes som sådanne eller til fyldmateriale i kapsler, f.eks. hårde gelatinekapsler. Egnede anvendelser af præparaterne fremstillet 30 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er derfor som tabletter, piller, granuler eller kapsler.
Udtrykket "ergotalkaloider" omfatter naturlige ergotalkaloider såsom ergotamin, ergocristin, o-ergocryptin, β-ergocryptin og ergocornin og 4
DK 154607 B
syntetiske eller semisyntetiske derivater deraf såsom ergovalin, dihy-droergotoxin (også kendt som co-dergocrin) og dihydroergotamin i fri baseform eller i form af et syreadditionssalt med farmaceutisk tolerable organiske eller uorganiske syrer såsom methansulfonsyre, maleinsyre, 5 vinsyre eller saltsyre.
De aktive bestanddele, som er af særlig interesse til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er forbindelser med den almene formel I
° R4 H. I-1 II Ά C-NH _ _ M ,X^° Γ i x r2 lYi
HN - R
i 2 hvor R betegner hydrogen eller halogen, R betegner hydrogen eller o 10 alkyl med 1-4 carbonatomer, R betegner isopropyl, sek.butyl, 4 isobutyl eller benzyl, R betegner methyl, ethyl eller isopropyl, og 5 6 R3 enten betegner hydrogen, og R° betegner hydrogen eller methoxy, 5 6 eller Ra og R° tilsammen betegner en yderligere binding, samt blandinger deraf.
15 Når R^ er halogen, er den fortrinsvis brom.
Særlig foretrukne aktivstoffer til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er dihydroergotoxin, bromcryptin eller dihydroergotamin i fri baseform eller fortrinsvis i syreadditionssaltform.
Foretrukne sterolethere til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge op-20 findelsen har en hydrofil-lipofil balanceværdi (HLB gruppenummer) på 5
DK 154607 B
mellem ca. 10 og ca. 20, især på fra 12 til 16. De er fortrinsvis ethere af lanosterol, dihydrocholesterol, og, især af cholesterol eller blandinger af sådanne ethere. Særlig velegnede sterolethere er ste-roler, der er forethret med gennemsnitlig 8 - 75, fortrinsvis 9 - 30, 5 alkylenoxidenheder. Hydroxygruppen i den terminale alkylenenhed i sådanne sterolethere kan være helt eller delvis acylerede, f.eks. med acylrester af aliphatiske carboxylsyrer såsom acetyl. Der foretrækkes især sterolethere, der er forethret med ethylenoxid- og/eller propy-lenoxidenheder.
10 Steroletherne kan fremstilles på sædvanlig måde ved forethring af sterolen med den tilsvarende mængde epoxid og eventuel acylering af de således vundne alkoholer. De er for en dels vedkommende kommercielt tilgængelige og sælges f.eks. af firmaet Amerchol under varemærket "Solulan"®. Eksempler på "Solulan"®-typer, som er til- o 15 gængelige på markedet og egnede til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sådanne, der kan fremstilles ved alkoxylering af f.eks.: a) 1 mol cholesterol med ca. 24 mol ethylenoxid ("Solulan" C-24), b) 1 ækvivalent lanolinalkoholer med ca. 16 ækvivalenter ethylenoxid 20 ("Solulan"® 16), c) 1 ækvivalent lanolinalkoholer med ca. 25 ækvivalenter ethylenoxid ("Solulan"® 25), d) 1 ækvivalent lanolinalkoholer med ca. 75 ækvivalenter ethylenoxid ("Solulan"® 16), 25 e) 1 ækvivalent lanolinalkoholer med ca. 10 ækvivalenter propylenoxid ("Solulan"® PB-10) og f) delvis acetylerede derivater af 1 ækvivalent lanolinalkoholer etho-xyleret med ca. 10 ækvivalenter ethylenoxid ("Solulan" 98) og g) helt acetyleret derivat af 1 ækvivalent lanolinalkoholer ethoxyleret 30 med ca. 9 ækvivalenter ethylenoxid ("Solulan" 97).
Udtrykket "ca." i de ovennævnte afsnit a) - g) indicerer, at det angivne antal ethylenoxid- eller propylenoxidækvivalenter er et middeltal, dvs. at nogle sterolethere bærer flere og andre færre ethylen-oxy- eller propylenoxygrupper.
6
DK 154607 B
Lanolinalkoholer er også kendte som uldfedtalkoholer (Handbuch der Kosmetika und Riechstoffe, 2. Ed. 1950, Vol. I, side 1101 (Janistyn)) og er en blanding af cholesterol, dihydrocholesterol og lanosterol.
Udtrykket "enterisk overtræk" omfatter et hvilket som helst farma-5 ceutisk tolerabelt overtræk, som forhindrer frigørelse af det aktive stof i maven og nedbrydes tilstrækkeligt i intestinal kanalen (ved kontakt med omtrentligt neutrale eller basiske tarmvæsker) for at muliggøre resorption af den aktive bestanddel gennem intestinalka-nalens vægge. Forskellige in vitro-tests til afgørelse af, om et over-10 træk kan eller ikke kan klassificeres som et enterisk overtræk, er blevet offentliggjort i farmakopéen i forskellige lande.
Mere specifikt angiver udtrykket "enterisk overtræk" i sammenhæng med den foreliggende opfindelse et overtræk, som forbliver intakt i mindst 1 time, f.eks. 2 timer, i kontakt med kunstig mavesyre, 15 f.eks. HCI med pH-værdi 1,2 ved 36 - 38°C, og derefter sønderdeles på 30 minutter i kunstig tarmvæske, f.eks. en Kh^PO^-pufret opløsning med pH-værdi 6,8.
Overtrækkets tykkelse kan variere og afhænger bl.a. af dets permeabilitet i vand og syrer og den ønskede retardeffekt. Der opnås 20 almindeligvis tilfredsstillende resultater med et overtræk med en tykkelse på 5 - 100 μιτι, fortrinsvis 20 - 80 μιτι. Overtrækket udvælges hensigtsmæssigt blandt makromolekylære polymerer. Egnede polymerer er f.eks. anført i Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. udgave, Vol. 7a, siderne 739 - 742 og 776 - 778, (Springer Verlag, 25 1971) og Remington's Pharmaceutical Sciences, 13. udgave, side 1689 - 1691 (Mack Publ. Co., 1970) og omfatter bl.a. celluloseester-derivater, celluloseethere, acrylharpikser såsom methylacrylat-copo-lymerer og copolymerer af maleinsyre og phthalsyrederivater, som fortrinsvis anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. 1
De foretrukne film fremstilles ud fra celluloseacetatphthalat; copolymerer afledt af methylacrylsyre og estere deraf indeholdende mindst 40% methylacrylsyre; og især hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Et eksempel på et egnet celluloseacetai ithalat er det under navnet CAP
7
DK 154607 B
(Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA) markedsførte produkt. Eksempler på egnede hydroxypropylmethylcellulosephthalater er de under betegnelserne HP 50 og HP 55 markedsførte produkter (Shinetsu,
Tokyo, Japan).
5 Da et overtræk bestående i det væsentlige af CAP nedbrydes ved højere pH-værdier end f.eks. et overtræk bestående i det væsentlige af HP 50, vil frigørelse af det aktive stof fra præparater forsynet med førstnævnte overtræk forsinkes mere end for præparater forsynet med sidstnævnte overtræk. På denne måde kan man ved egnet udvæl-10 gelse af overtrækket opnå en retardeffekt, som tager hensyn til egenskaberne ved det aktive stof, der er involveret, på optimal måde.
Overtrækningen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan udføres ved, at kernerne sprøjtes med en opløsning af det enteriske overtræk.
15 Egnede opløsningsmidler til den enteriske overtrækning er f.eks. organiske opløsningsmidler, f.eks. en alkohol såsom ethanol, en keton såsom acetone, halogenerede carbonhydrider såsom methylendichlorid eller blandinger af sådanne opløsningsmidler, f.eks. ethanol/acetone-blanding i forholdet 1:1. Til en sådan opløsning sættes hensigtsmæs-20 sigt et blødgøringsmiddel, f.eks. et di-n-butylphthalat.
Før påsprøjtningen varmes kernerne hensigtsmæssigt op til 25 - 40°C, f.eks. ved hjælp af varm luft ved 40 - 70°C. For at undgå at kernerne klæber sammen, afbrydes spray-proceduren fortrinsvis med visse mellemrum, hvorefter kernerne varmes op igen. Sprøjtetrykket 25 kan variere inden for vide grænser, og der opnås almindeligvis tilfredsstillende resultater med et sprøjtetryk på mellem ca. 1 og 1,5 atmosfærer. Det er imidlertid også muligt at gå frem uden at afbryde sprøjteteknikken, f.eks. ved automatisk regulering af en sprøjtemængde som funktion af afgangsgassens og/eller kernernes tempe-30 ratur.
De enterisk overtrukne lægemiddelformer, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har den fordelagtige egenskab, at den 8
DK 154607 B
maksimale koncentration af det aktive stof efter peroral administration til mennesker nås i blodplasmaet efter ca. 4 - 6 timer, hvorimod der efter administration af et sædvanligt præparat, f.eks. en tablet, opnås en indledende spidsværdi allerede efter 0,5 - 1 times forløb.
5 Den forsinkede frigørelseseffekt, som karakteriserer de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede lægemiddelformer, kan også påvises ved at bestemme koncentrationen af aktiv bestanddel (og metaboliter) i den udskilte urin; den maksimale koncentration i urinen findes ca. 6 timer efter administrationen, hvorimod dette maksimum 10 nås efter ca. 2 timer, når der er administreret et normalt præparat.
Desuden ligger plasmaniveauet efter administration af lægemiddelformerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse mellem 6 og 24 timer efter administration højere end efter administration af et normalt præparat, f.eks. en ikke-overtrukken ergot-15 alkaloidholdig tablet af kendt type. Dette illustreres ved arealet under plasmaniveauet CAUC) og er et mål for lægemiddelformernes udmærkede biotilgængelighed.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede lægemiddelformer viser således den terapeutisk ønskelige retardeffekt sammen med 20 en udmærket biotilgængelighed og muliggør derfor en behandling med én enhedsdosis om dagen.
Lægemiddelformer, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, især tabletter, kan desuden overtrækkes med et ydre medikamentlag. Dette ydre lag kan foruden en aktiv bestanddel, f.eks. et 25 ergotalkaloid, indeholde bærestoffer og/eller fyldstoffer, som er opløselige eller dispergerbare i mavesyrerne, f.eks. talkum, mikro-krystallinsk cellulose, magnesiumstearat, mannitol eller polyvinylpyr-rolidon. Sådanne præparater kan f.eks. anvendes, når det er nødvendigt med en hurtigt indtrædende virkning. De høje indledende 30 koncentrationer af ergotalkaloid i blodet vedligeholdes derefter ved den forsinkede frigørelse fra kernen i intestinalkanalen.
9
DK 154607 B
Det optimale vægtforhold i kernen mellem ergotalkaloid og sterolether afhænger i stor udstrækning af den pågældende sterolethers fysiske egenskaber, den anvendte adjuvans og præparatets type og størrelse.
Således begrænses mængden af de ovennævnte sterolethere af typen 5 "Solulan"® 16, "Solulan"® 25 og "Solulan"® C-24 på grund af deres voksagtige natur.
Forholdet mellem ergotalkaloid og sterolether er som nævnt fra 1:2 til 1:8, især på 1:4.
Kernerne kan formuleres med sædvanlige excipienser, f.eks. binde-10 midler, smøremidler, fyldstoffer og des i nteg ranter. Egnede fyldstoffer til fremstilling af tabletkerner er f.eks. silicagel, calciumcarbonat, natriumcarbonat, lactose, stivelse og talkum; egnede granuleringshjælpemidler og desintegreringsmidler er f.eks. stivelse og alginsyre; egnede bindemidler er f.eks. stivelse og gelatine, og egnede smøre-15 midler er stearinsyre og talkum.
Kerner i fast opløsningsform kan fremstilles som beskrevet nedenfor:
Et ergotalkaloid, en sterolether og en farmaceutisk tolerabel polymer, som er i det mindste delvis opløselig i vandigt miljø, især en poly-alkylengiycol, polyvinylpyrrolidon, et copolymerisat af vinylpyrrolidon 20 og vinylacetat eller en blanding af disse blandes. Anvendelsen af en sådan fast opløsning til fremstilling af kernen udgør en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Hensigtsmæssige polyalkylenglycoler omfatter polyethylenglycol og polypropylenglycol og deres co-polymerer med en molekylvægt på 25 200 - 20.000, fortrinsvis 4000 - 15.000, navnlig 6000 - 13.000. Med udtrykket "polyvinylpyrrolidon" menes ikke-tværbundet poly-(N-vi-nyl)pyrrolidon-2, hensigtsmæssigt med en molekylvægt på mellem 10.000 og 100.000, fortrinsvis på 11.500 - 40.000, navnlig 20.000 - 30.000. Copolymeren af vinylpyrrolidon og vinylacetat indeholder 30 fortrinsvis 60 vægtprocent vinylpyrrolidon og 40 vægtprocent vinylacetat, og copolymeren har fortrinsvis en molekylvægt på 30.000 - 100.000, navnlig 40.000 - 90.000.
DK 154607 B
10
Om ønsket sættes stabilisatorer såsom syrer, fortrinsvis methansul-fonsyre, maleinsyre og vinsyre, til præparatet for at indstille pH-værdien. Foretrukne pH-områder for præparatet er 4 - 6, fortrinsvis 4 - 5.
5 Vægtforholdet mellem ergotalkaloid, sterolether og farmaceutisk tolerabel polymer kan variere inden for vide grænser; der opnås imidlertid generelt tilfredsstillende resultater, når forholdene ligger på 1:2 - 8:0,1 - 10, især ved 1:2 - 5:0,1 - 5.
Til fremstilling af de faste opløsninger anvendes polymererne i fast 10 form. I tilfælde af at en af de anvendte polymerer er flydende ved stuetemperatur, f.eks. en polyalkylenglycol med en molekylvægt på ca. 200, er det klart, at en sådan polymer ikke anvendes alene, men sammen med en polymer, som er fast ved stuetemperatur.
De ovennævnte bestanddele opløses ved omrøring i et egnet opløs-15 ningsmiddel, f.eks. i en lavere alkohol såsom ethanol eller methanol eller i chloroform ved en temperatur på mellem 30 og 70°C, fortrinsvis 40 - 60°C, og opløsningsmidlet kan fjernes ved afdampning under vakuum ved samme temperatur. Ved fremstillingen af opløsningen er det også muligt at tilsætte kun en del af polymeren og de eventuelle 20 yderligere bestanddele og at tilsætte den resterende andel under afdampningen af opløsningsmidlet. Den resulterende klare opløsning lades størkne ved stuetemperatur (15 - 25°C), og den faste opløsning eller dispersion kan derefter formales til et fint pulver og tørres, hensigtsmæssigt under vakuum ved 30°C, til fjernelse af alle spor af 25 opløsningsmidlet.
Den faste opløsning (præparatets kerne) fremstillet på den ovenfor beskrevne fremgangsmåde kan derefter på kendt måde formuleres med farmaceutisk tolerable fortyndingsstoffer eller bærestoffer, eventuelt med en yderligere mængde af en sterolether, idet totalindholdet af 30 sterolether i kernen fortrinsvis ligger inden for de ovenfor anførte rammer.
DK 154607 B
n
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
Overtrukne tabletter med kerner i fast opløsningsform.
15 g dihydroergotoxin-methansulfonat, 1,05 g ("Solulan" C-24), 5 33,95 g polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt ca. 25JOOO) og 250 ml methanol hældes i en 1 liters rundbundet kolbe. Kolben forbindes med en rotationsfordamper og roteres ved en badtemperatur på 60°C, indtil kolbens indhold når 60°C, på hvilket tidspunkt der er dannet en klar opløsning.
10 Badtemperaturen holdes ved 60°C, og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk, indtil remanensen har en sirupsagtig konsistens..
Remanensen dekanteres ud i en inddampningsskål og lades størkne i 2 timer ved stuetemperatur.
Den faste remanens tørres i en vakuumovn ved 30°C, ca. 1 mm Hg i 15 ca. 12 timer, formales til et fint pulver og tørres igen.
26,8 g af den således vundne faste opløsning blandes derefter med følgende hjælpestoffer:
Siliciumdioxid ("Aerosif ® 200, Degussa) 1,0 g
Tværbundet polyvinylpyrrolidon 8,0 g 20 Majsstivelse 20,0 g
Talkum 30,0 g "Solulan"® C-24 30,0 g
Cellulosegranuler (Elcema G 250) 42,0 g
Lactose 122,0 g.
25 indtil der er dannet en homogen blanding, som derefter presses på . sædvanlig måde til tabletkerner på 140,0 mg (hårdhed 10-32N).
12
DK 154607 B
Ved hjælp af en sprøjtepistol med et sprøjtetryk på 1-1,5 atmosfærer og under anvendelse af sædvanlige sprøjteovertræksmetoder sprøjtes de således fremstillede kerner derefter med en opløsning af
Celluloseacetatphthalat (CAP) 90,0 g 5 Di-n-butylphthalat 22,5 g
Acetone 240,0 g
Ethanol 21,0 g
Dichlormethan 526,5 g 10 I alt 900,0 g indtil kernerne hver er overtrukket med ca. 10 mg af celluloseace-tatphthalat/di-n-butylphthalat-blandingen, og de således vundne overtrukne tabletter tørres.
De således vundne overtrukne tabletter er modstandsdygtige mod 15 mavesyrerne, da kernerne forbliver intakte efter en behandling i 1 time med kunstig mavesyre med pH-værdi 1,2. Nedbrydningstiden i kunstig tarmvæske er ved pH-værdi 5,5 mere end 1 time og ligger ved pH-værdi 6,0 mellem 23 og 28 minutter og ved pH-værdi 6,8 på mellem 12 og 16 minutter.
20 Eksempel 2.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 1, idet tabletkernen på 140 mg imidlertid sprøjtes med en opløsning af 140,0 g hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat (HP 50) og 28 g di-n-butylphthalat i en blanding af 616 g ethanol og 616 g acetone, indtil hver kerne er dækket med ca.
25 9 mg hydroxypropylmethylcellulosephthalat/di-n-butylphthalat-blanding i forholdet 10:2.
13
DK 154607 B
Eksempel 3.
Analogt med eksempel 1 fremstilles en fast opløsning af 4 g dihy-droergotoxin-methansulfonat, 0,3 g "Solulan" 16 og 9,1 g polyvi-nylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 2000).
5 Denne faste opløsning blandes derefter med siliciumdioxid 0,5 g polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 2000) 4,0 g majsstivelse 10,0 g 10 talkum 15,0 g "Solulan”® 16 15,0 g cellulosepulver (Elcema G 250) 21,0 g lactose 61,1 g denne blanding presses til tabletter på 140,0 mg.
15 De således vundne tabletkerner sprøjtes derefter analogt med eksempel 2, indtil hver kerne er overtrukket enten med ca. 10 mg eller med ca. 15 mg af blandingen af hydroxypropylmethylcellulosephthalat og di-n-butylphthalat.
Analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles de i 20 tabel I angivne tabletter. I tilfælde af Ib og le (jfr. tabellen) er tabletkernerne i fast opløsningsform.
14
DK 154607 B
Tabel I
Eksempel 4 5 6 7 8 9 10 la dihydroergot- 5 oxinmesilat 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 dihydroergot- oxinmesilat 6,0 6,0
Ib "Solulan"® C 24 0,3 0,3 0,3 0,3 0,4 10 I c polyvinyl - pyrrolidon 9,1 9,1 9,1 9,1 13,5 II "Solulan"® C 24 15,0 15,0 31,7 23,7 15,3 22,9 22,5 siliciumdloxid 2,4 2,4 0,5 0,5 0,5 3,6 3,6 15 majsstivelse 24,0 24,0 10,0 10,0 10,0 36,0 36,0 cellulose 72,0 72,0 21,0 21,0 21,0 108,0 108,0 lactose 110,8 110,8 44,4 52,4 61,1 166,4 166,4 magnesiumstea- rat 2,4 2,4 3,6 3,6 20 Kollidon CE 5050 4,0 4,0 4,0 polyvinylpyrroli- don (25) 9,1 13,5 talkum 15,0 15,0 HPMCP* 26,0 7,0 7,2 9,0 9,0 7,2 7,2 25 di-n-butyl- phthalat 1,8 1,8 1,8 totalvægt (mg) 266,0 247,0 149,0 149,0 149,0 369,0 369,0 (1) (1) 30 HPMCP* = hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
(1) Kernerne i disse tabletter presses til en hårdhed på 50 - 60N.
15
DK 154607 B
Eksempel 11. ^
Tablet med et ydre medikamsntlag (kappetablet).
a) Kernerne fremstilles analogt med eksempel 1 ved blanding af 26,8 g af en fast opløsning (bestående af 8,0 g dihydroergotamin-mesilat, 0,6 5 g "Solulan" C-24 og 18,2 g polyvinylpyrrolidon) sammen med 1,0 g højdispers silicagel, 8,0 g tværbundet polyvinylpyrrolidon,, 20 g majsstivelse, 47,4 g "Solulan"® C-24, 42,0 g cellulosegranuler., 104,8 g lactose og 30,0 g talkum, indtil blandingen er homogen. Blandingen presses derefter til kerner på 140,0 mg.
10 b) De således vundne kerner sprøjtes med en opløsning af ,140,0 g hydroxypropylmethylcellulosephthalat og 28,0 g di-n-butylph.thalat i en blanding af 616 g ethanol og 616 g acetone, indtil hver kerne er overtrukket med ca. 10 mg.
c) Det ydre medikamentlag fremstilles ved at blande 4,0 g dihydro-15 ergotamin-mesilat med 4,0 g dispers silicagel, 6,0 g magnesiumstearat, 166,8 g cellulosepulver, 40,0 g talkum, 191,2 g majsstivelse og 348,0 g calciumhydrogenphosphat, indtil blandingen er homogen. Denne blanding presses derefter med de overtrukne tabletter (ifølge .eksempel 11b) til fremstilling af tabletter med et ydre medikamentlæg og en 20 totalvægt på 530,0 mg.
Eksempel 12.
Kliniske forsøg.
Præparatet ifølge eksempel 2 sammenlignes med en fast opløsning af dihydroergotoxin-mesylat og vinsyre (præparat A) og et sædvanligt 25 præparat af dihydroergotoxin-mesylat (præparat B).
16
DK 154607 B
Hver behandlet person fik 4 mg dihydroergotoxin-mesylat.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel:
Præparat Eksempel 2 A B
5 Koncentration i plasma efter 20 minutter 0,047*0,012** 0,376*0,078 0,215*0,064 40 minutter 0,092*0,039*** 0,472*0,070 0,506*0,049
Maksimal koncen-10 tration i plasma (ng/ml) 0,615+0,077 0,507*0,071 0,538*0,037
Tid (i timer) hvorefter max. er nået 3,33*0,48*** 0,64*0,06 0,78*0,12
Biotilgængelighed 15 - AU C (0-24 timer) (ng/ml) 4,778+0,415* 3,875±0,279 3,754±0,171
Procent elimineret med urin (0-96 20 timer) 1,010±0,154* 0,787±0,121 0,740±0,081
Signifikansen på forskellene fundet mellem præparatet ifølge eksempel 2 og præparat B er beregnet ved en Student's T-test (*p<0,05, **p<0,01 og ***p<0,001).
25 Den gode retarderende virkning og den udmærkede biotilgængelighed af præparatet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres klart af tallene i ovennævnte tabel. På den anden side har det vist sig, at der er en klart ringere biotilgængelighed (60 - 70% af præparat B) ved afprøvning af et markedsført præparat af dihydro-30 ergotoxin retarderet på sædvanlig måde.

Claims (6)

1- Fremgangsmåde til fremstilling af en lægemiddelform til oral administration af ergotalkaloider med god biotilgængelighed og langvarig Virkning, 10 kendetegnet ved, at man fremstiller en kerne, der indeholder ergotalkaloidet og en polyalkoxyalkylensterolether i et vægtforhold på 1:2-8 og forsyner denne kerne med et enterisk overtiaek.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som steroletherbestanddel anven-15 des polyoxyethylen- eller polyoxypropylenether af cholesterol, dihy-drocholesterol eller lanosterol eller en blanding deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der anvendes en enterisk polymer på basis af celluloseesterderivater, celluloseethere, acrylharpikser og 20 copolymerer af maleinsyre med phthalsyrederivater.
4, Præparat ifølge et krav 3, kendetegnet ved, at der anvendes et enterisk overtræk bestående af hydroxypropylmethylcellulosephthalat eller cellutoseace-tatphthalat, hver af dem eventuelt i blanding med di-n-butyljirhthalat 25 som blødgører.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet ved, at der til fremstillingen af kernen anvendes en fast opløsning af ergotalkaloidet i en polyalkylenglycol, polyvinylpyrrolidon eller et copolymerisat af vinylpyrrolidon og vinyl-30 acetat eller i en blanding heraf. DK 154607 B
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at der som ergotalkaloid anvendes dihy-droergotamin eller dihydroergotoxin.
DK529879A 1978-12-21 1979-12-12 Fremgangsmaade til fremstilling af en laegemiddelform til oral administration af ergotalkaloider DK154607C (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1302178 1978-12-21
CH1301978 1978-12-21
CH1301978 1978-12-21
CH1302178 1978-12-21
CH56779 1979-01-19
CH56679 1979-01-19
CH56679 1979-01-19
CH56779 1979-01-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK529879A DK529879A (da) 1980-06-22
DK154607B true DK154607B (da) 1988-12-05
DK154607C DK154607C (da) 1989-06-05

Family

ID=27427929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK529879A DK154607C (da) 1978-12-21 1979-12-12 Fremgangsmaade til fremstilling af en laegemiddelform til oral administration af ergotalkaloider

Country Status (23)

Country Link
AT (1) AT372279B (da)
AU (1) AU534051B2 (da)
CA (1) CA1139222A (da)
CH (1) CH642259A5 (da)
CY (1) CY1330A (da)
DE (1) DE2950154A1 (da)
DK (1) DK154607C (da)
FI (1) FI793888A (da)
FR (1) FR2444463A1 (da)
GB (1) GB2038181B (da)
HK (1) HK37986A (da)
HU (1) HU182577B (da)
IE (1) IE49323B1 (da)
IL (1) IL59003A (da)
IT (1) IT1164029B (da)
KE (1) KE3617D (da)
MY (1) MY8500129A (da)
NL (1) NL187229C (da)
NZ (1) NZ192457A (da)
PH (1) PH25178A (da)
PT (1) PT70614A (da)
SE (1) SE442265B (da)
WO (1) WO1980001242A1 (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3264867D1 (en) * 1981-04-27 1985-08-29 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4366145A (en) * 1981-06-24 1982-12-28 Sandoz, Inc. Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation
HU192050B (en) * 1983-04-22 1987-05-28 Sandoz Ag Process for production of medical preparative containing co-dergocrin and one piridin-dicarbonic acid diesthertype calcium-antagonist
DE3413955A1 (de) * 1983-04-22 1984-10-25 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutisches praeparat enthaltend co-dergocrine und einen calcium-antagonisten
NL194389C (nl) * 1984-06-14 2002-03-04 Novartis Ag Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager.
GB8426922D0 (en) * 1984-10-24 1984-11-28 Sandoz Ltd Galenic formulation
AT388101B (de) * 1985-02-05 1989-05-10 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur oralen verabreichung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
CN1003978B (zh) * 1987-09-05 1989-04-26 广州陈李济药厂 一种补脾益肠丸的制备工艺

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2528257A1 (de) * 1974-07-04 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung
DK146194B (da) * 1975-10-17 1983-07-25 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af et fast stof indeholdende et eller flere hydrogenerede meldroejealkaloider

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432593A (en) * 1963-09-18 1969-03-11 Key Pharm Inc Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2528257A1 (de) * 1974-07-04 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung
DK146194B (da) * 1975-10-17 1983-07-25 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af et fast stof indeholdende et eller flere hydrogenerede meldroejealkaloider

Also Published As

Publication number Publication date
MY8500129A (en) 1985-12-31
DK529879A (da) 1980-06-22
IL59003A (en) 1982-12-31
NL7909105A (nl) 1980-06-24
GB2038181A (en) 1980-07-23
IE49323B1 (en) 1985-09-18
NL187229C (nl) 1991-07-16
SE442265B (sv) 1985-12-16
IT7951153A0 (it) 1979-12-20
CY1330A (en) 1986-06-27
GB2038181B (en) 1983-05-11
AU534051B2 (en) 1984-01-05
WO1980001242A1 (en) 1980-06-26
PT70614A (fr) 1980-01-01
AT372279B (de) 1983-09-26
FR2444463A1 (fr) 1980-07-18
DE2950154C2 (da) 1989-05-11
FR2444463B1 (da) 1983-02-25
NZ192457A (en) 1983-06-17
IE792471L (en) 1980-06-21
CA1139222A (en) 1983-01-11
AU5403179A (en) 1980-06-26
DK154607C (da) 1989-06-05
CH642259A5 (de) 1984-04-13
SE7910227L (sv) 1980-06-22
DE2950154A1 (de) 1980-07-10
HK37986A (en) 1986-05-30
HU182577B (en) 1984-02-28
IT1164029B (it) 1987-04-08
KE3617D (en) 1986-04-18
ATA803679A (de) 1983-02-15
PH25178A (en) 1991-03-27
FI793888A (fi) 1980-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6238695B1 (en) Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants
US7018658B2 (en) Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
US20130259906A1 (en) Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
NO301578B1 (no) Legemiddelfrigjörelseregulerende beleggmateriale for farmasöytiske preparater med langvarig virkning, og anvendelse derav
JP2009137996A (ja) ミコフェノール酸またはミコフェノール酸塩を含む医薬組成物
KR20000069899A (ko) 속방성 및 미각 차폐성 약제학적 용량 형태
US20030099710A1 (en) Granule modulating hydrogel system
TW201511780A (zh) 抗病毒化合物之固體分散調合物
DK154607B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en laegemiddelform til oral administration af ergotalkaloider
WO2000050015A1 (en) Pharmaceutical capsule compositions containing loratadine and pseudoephedrine
EP3435987A1 (en) Pharmaceutical composition of dapagliflozin
US5853756A (en) Controlled release formulations of Ranitidine
US4411882A (en) Galenical compositions
CA2906378C (en) Controlled release pharmaceutical dosage forms
JPS643846B2 (da)
EP0761209A2 (en) Controlled release formulations of ranitidine
KR100491274B1 (ko) 미코페놀레이트의장용코팅된약제조성물
WO2004032904A1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate
RU2147878C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая энтеральным действием
PL204079B1 (pl) Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania
SI22571A (sl) Stabilen trden farmacevtski sestavek, ki obsega kandesartan ali njegove farmacevtsko sprejemljive oblike
IE45283B1 (en) Pharmaceutical formulation
MXPA00009817A (en) Formulation of fast-dissolving efavirenz capsules or tablets using super-disintegrants

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed