KR20150096371A

KR20150096371A - 티오트로피움 및 히드로플루오로알칸을 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20150096371A
Application number: KR1020157007523A
Authority: KR
Inventors: 기나 말호트라; 스리니바스 푸란다레
Original assignee: 시플라 리미티드
Priority date: 2012-10-23
Filing date: 2013-10-23
Publication date: 2015-08-24
Also published as: ZA201501930B; BR112015006571A2; WO2014064410A2; WO2014064410A8; JP2016503390A; CN104918604A; US20150250713A1; CA2885767A1; WO2014064410A3; AU2013336492A1; MX2015003731A

Abstract

본 발명은 티오트로피움, 히드로플루오로알칸 (HFA) 추진제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물; 이러한 약학적 조성물을 제조하는 방법, 및 의약, 구체적으로 호흡기 질환의 예방 및 치료에서의 그 용도에 관한 것이다.

Description

약학적 조성물{Pharmaceutical composition}

본 발명은 하나 이상의 히드로플루오로알칸 (HFA) 추진제를 갖는 티오트로피움을 포함하는 안정한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이를 제조하는 방법 및 천식, COPD 및 그의 기타 호흡기 질환(respiratory disorder)의 치료에 사용하기 위한 용도에 관한 것이다.

만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 세계적으로 그 유병률(prevalence)이 증가하는 중증 호흡기 질환(severe respiratory condition)이다. 인도에서, 추정된 유병률은 약 12.36 백만명이다. 이는 현재 영국 및 미국에서의 사망의 4번째 주요 원인이고 2000년까지 "질병의 전반적 영향(global impact of disease)"에서 3번째를 차지한 것으로 예상된다.

만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 기류 장애(air flow limitation)가 완전하게 가역적이지(reversible) 않은 것을 특징으로 하는, 예방가능하고 치료가능한 질환 상태이다. 기류 장애(airflow obstruction)는 보통 점진적이고 담배 흡연에 의해 주로 유발된 비독성 입자 또는 가스에 대한 폐의 비정상 염증 반응과 관련된다. COPD가 상기 폐에 영향을 미치지 않아도, 이는 또한 현저한 전신 결과(systemic consequence)를 만들어낸다. COPD는 점액 과분비(mucus hyper secretion), 폐기종(emphysema) 및 모세기관지염(bronchiolitis)과 관련된다.

천식은 세계적으로 추정된 300 백만명 발병된 개인을 갖는 만성 질병률(morbidity) 및 사망률의 주요 원인이고 250,000명의 매년 사망이 상기 질병에 기인한다. 대부분의 국가에서 모든 연령의 사람이 이 만성 질환에 의해 발병된다.

천식은 천명, 숨참(breathlessness), 가슴 조임(chest tightness) 및 기침의 반복되는 사건을 초래하는, 기도 과민성(airway hyper responsiveness)과 관련된 기도의 만성 염증 질환이다. 증가된 면역 반응은 급성 천식의 병리생리(pathophysiology)의 주요 부분이고 정기적 예방 치료가 중요하다.

COPD, 천식 및 기타 호흡기 질환의 예방 및 치료를 위한 요법의 주요 목적은 흡연 중단, 증상의 완화, 생리적 기능의 개선 및 비정상 가스 교환 및 질병의 악화와 같은 합병증을 제한하는 것을 포함한다. 그러나, 상기 치료에 대한 통합된 접근법은 질병이 진행됨에 따라 단계적 방식으로, 흡연 중지, 실내 및 실외 오염원 및 알레르겐의 회피, 알레르겐에 대한 작업 노출의 회피 및 약물 및 보충 요법의 사용과 같은 헬스케어 유지(healthcare maintenance)의 조합을 포함한다.

현재, COPD 및 천식의 치료 또는 예방을 위한 요법은 β2 효능제, 항콜린제, 흡입 코르티크소테로이드 (ICS) 또는 그 조합과 같은 하나 이상의 지속형 기관지 확장제(long acting bronchodilator)를 포함한다.

티오트로피움 브로마이드는 M1, M2 및 M3 무스카린 수용체를 길항작용하는 항콜린성 기관지확장제와 같은 것이다. 티오트로피움은 (1α, 2β, 4β, 5α, 7β-7-[(히드록시디-2-티에닐아세틸) 옥시]-9, 9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로 [3.3.1.02,4] 노난 브로마이드 모노수화물로 화학적으로 알려졌고 하기와 같이 표시된다:-

티오트로피움은 32 시간까지의 작용의 더 긴 지속시간을 갖는다. 또한, 티오트로피움은 호흡장애에서 개선을 보이고 구제 요법을 위한 요구를 중단시킨다. 증가된 운동 인내(exercise endurance) 시간과 관련된 호흡재활(pulmonary rehabilitation: PR)과 조합된 티오트로피움은 COPD 환자에서의 단독 호흡 재활에 비하여, 호흡장애 및 건강 상태에서의 의미있는 개선을 임상적으로 생성한다.

티오트로피움은 극히 수분 민감성 약물이다. 따라서, 티오트로피움을 함유하는 제제는 불안정한 제제를 가져오는 가수분해를 받아서, 그의 요구되는 효능이 악화시킨다.

여러 시도가 미네랄 산(mineral acid), 저급 분지형 또는 선형 알킬 (C1-C4) 알콜 및 활성 아주반트 착체와 같은 추가적 부형제를 첨가하여 이러한 티로트로피움의 제제를 안정화시키는 제형기(formulator)에 의해 수행되었다.

예를 들면, EP2201934호는 안정성이 제제 중 염산, 인산, 질산 및 황산과 같은 미네랄 산의 첨가에 의해 달성되는, 안정한 티오트로피움 HFA 에어로졸 용액 제제를 개시한다. 그러나, 안정성을 개선시키기 위해, 소량의 미네랄 산을 첨가하는 것이 필요하고 또한 상기 제제와 접촉될 수 있는 용기, 정량 밸브 및 실링 개스킷의 유형을 선택하는 것이 중요하다.

WO2010052466은 호흡기 질환의 치료를 위한 아주반트(PVP)를 갖는 티오트로피움 착체의 안정한 약학적 에어로졸 조성물을 개시한다.

EP1870090은 안정성은 매우 소량(0.30 % w/w 미만)의 에탄올과 같은 분산액 코아주반트(dispersion coadjuvant)를 첨가하여 달성되는, 추진제로서 현탁(suspended) 에어로졸 및 히드로플루오로카본의 신규한 안정한 제제 및 상기 제제와 양립할 수 있는 시일(seal)이 제공된 밸브의 사용을 개시한다. 그러나, 에탄올의 양을 증가시키거나 감소시켜, FPF (Fine Particle Fraction) 및 MMAD (Mass Median Aerodynamic Diameter)의 값이 급격하게 변할 것이다.

앞서 선행 기술은 티오트로피움의 안정한 제제를 제조하는 다양한 기법을 다루지만, 더 낮은 양의 부형제의 사용, 특정 유형의 용기 및 밸브는 제조의 용이성을 제한하고 비용이 다양할 수 있다.

앞서 한계를 고려하면, 간단한 제조 기법에 의해 생산될 수 있고, 또한 개선된 안정성을 보이는 티오트로피움의 약학적 조성물을 개발할 필요가 여전히 발생한다.

HFA 추진제의 사용이 선행 기술에 매우 잘 개시되었으나, 본 발명자는 티오트로피움 및 구체적으로 추진제로서 HFA-227을 포함하는 조성물이 기타 HFA 추진제, 특히 HFA-134 (a)에 비하여 개선된 안정성을 보이는 것을 놀랍게도 확인하였다.

발명의 목적:

본 발명의 일 목적은 티오트로피움 및 HFA-227과 같은 HFA 추진제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 티오트로피움 및 HFA-227과 같은 HFA 추진제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 개선된 안정성을 나타내는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

또 다른 목적은 티오트로피움 및 HFA-227과 같은 HFA 추진제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물의 제조를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 티오트로피움 및 HFA-227과 같은 HFA 추진제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하여, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 관련 호흡기 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 티오트로피움 및 HFA-227과 같은 HFA 추진제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 또는 관련 호흡기 질환을 치료하기 위한 용도를 제공하는 것이다.

발명의 요약:

본 발명의 일 양태에 따르면, 티오트로피움, 바람직하게 티오트로피움 브로마이드 및 HFA 추진제, 바람직하게 HFA-227, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 추진제로 HFA-227을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 부형제를 갖는 티오트로피움을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 바람직하게, 상기 조성물은 정량식 용량 흡입기(metered dose inhaler: MDI)를 사용하여 투여하기 위해 제제화된다(formulate).

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 티오트로피움 및 또 다른 활성 성분, 바람직하게 베타 아드레날린(beta adrenergic) 효능제 및/또는 흡입 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid), HFA 추진제, 바람직하게 HFA-227, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 바람직하게, 상기 조성물은 정량식 용량 흡입기 (MDI)를 사용하여 투여하기 위해 제제화된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 티오트로피움을 HFA 추진제, 바람직하게 HFA-227, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 티오트로피움 및 HFA-227과 같은 HFA 추진제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하여 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 관련 호흡기 질환을 예방하거나 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 관련 호흡기 질환을 예방하거나 치료하기 위한, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 티오트로피움 및 HFA-227과 같은 HFA 추진제를 포함하는 약학적 조성물의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 관련 호흡기 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에서, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 티오트로피움 및 HFA-227과 같은 HFA 추진제를 포함하는 약학적 조성물의 용도가 제공된다.

시험(study)을 티오트로피움, HFA 추진제 (HFA-227 또는 HFA 134 (a)) 및 락토스를 포함하는 약학적 조성물에 수행하였다.
(A) 안정성 데이터
도 1: 추진제 HFA 134(a)를 포함하는 티오트로피움 대비 추진제 HFA-227을 포함하는 티오트로피움의 비교 안정성 데이터.
이 도면은 초기 % L.A. (표지된 양(Labelled Amount)) 값으로부터 6달 % L.A의 드롭(drop)이 HFA 134(a)를 갖는 티오트로피움에 비하여 추진제 HFA-227을 갖는 티오트로피움의 경우에 실질적으로 더 낮다는 것을 나타낸다. 이는 티오트로피움 HFA-227 조성물이 티오트로피움 HFA 134(a) 조성물보다 더 안정하다는 것을 나타낸다.
(B) 인간 폐에서의 입자의 침착을 모사하는(replicating) 입경 분포 시험(particle size distribution study).
도 2: 캐스케이드 임팩터(Cascade Impactor)를 사용한 추진제 HFA 134(a)의 입경 분포 시험.
도 3: 캐스케이드 임팩터를 사용한 추진제 HFA-227의 입경 분포 시험.
단계 S3, S4 및 S5는 티오트로피움의 폐의 심부 침착(deep lung deposition)을 나타내는 중요한 단계이다.
도 2 및 3 은 S3 및 S4 단계에서의 티오트로피움 HFA-227 조성물에 대한 초기 % L.A 값으로부터 6달 %L.A 값의 드롭(drop)이 티오트로피움 134(a) 조성물에 대한 것보다 작다는 것을 도시한다. 이는 상기 티오트로피움 HFA-227 조성물이 티오트로피움 HFA 134(a) 조성물보다 더 안정하다는 것을 나타낸다.

본 발명의 발명자는 티오트로피움 및 HFA 추진제, 바람직하게 HFA-227, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 개발하였다.

본 발명은 이러한 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 또한 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 기타 관련된 호흡기 질환의 치료에서의 그 용도를 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게 정량식 용량 흡입기 (MDI) 등을 사용하여 투여하기 위한 에어로졸 조성물이다.

또한, 이러한 약학적 조성물은 티오트로피움 및 추가 활성 성분, 추진제 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 상기 활성 성분은 베타 아드레날린 효능제 및/또는 흡입 코르티크소테로이드를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "티오트로피움(tiotropium), 알부테롤(albuterol), 살부타몰(salbutamol), 레보알부테롤(levoalbuterol), 레보살부타몰 부탈린(levosalbutamol butaline), 피르부테롤(pirbuterol), 프로카테롤(procaterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 페노테롤(fenoterol), 이소프로테레놀(isoproterenol) (β₁ 및 β₂), 메타프로테레놀(metaproterenol), 테르부탈린(terbutaline), 이소에타린(isoetarine), 비톨테롤 메실레이트(bitolterol mesylate), 리토드린(ritodrine), 살메테롤(salmeterol), 포르모테롤(formoterol), 아르포르모테롤(arformoterol), 카르모테롤(carmoterol), 밤부테롤(bambuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 인다카테롤(indacaterol), 밀베테롤(milveterol), 빌란테롤(vilanterol), 올도다테롤(olodaterol), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 발레레이트, 모메타손(mometasone), 시클레소니드(ciclesonide,), 벨크로메타손(beclomethasone), 부데소니드, R-부데소니드(R-budesonide)"는 그 자체로 활성 성분뿐만 아니라 또한 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하도록 넓은 의미로 사용된다.

적합한 유도체는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 그의 약학적으로 허용가능한 수화물, 그의 약학적으로 허용가능한 이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 그의 약학적으로 허용가능한 무수물, 그의 약학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 그의 약학적으로 허용가능한 다형체, 그의 약학적으로 허용가능한 프로드러그, 그의 약학적으로 허용가능한 토토머 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 착체, 또는 이러한 유도체의 조합을 포함한다. 티오트로피움의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 티오트로피움 브로마이드, 바람직하게 티오트로피움 브로마이드 모노수화물 또는 티오트로피움 브로마이드 무수물이다.

클로로플루오로카본(CFC)은 비독성, 비-가연성(non-flammable)이고 높은 증기압을 갖는 사실로 인하여, 이전에 가압(pressurised) 정량식 용량 흡입기(pMDI)에 사용되는 가장 일반적인 추진제이었다. 그러나 추진제로서 CFC는 지구 온난화 및 성층권 오존 파괴에 역효과를 가져, 그 사용이 많은 국가에서 금지되었고, 이는 추진제 시스템(propellant system)으로 HFA의 광범위한 사용을 초래하였다.

따라서, 2개의 신규한 히드로플루오로알칸(HFA), 즉 테트라플루오로에탄 (HFA-134a) 및 헵타플루오로프로판(HFA-227)은 pMDI에 전달된 약학적 에어로졸로의 사용을 위한 대체적 추진제가 되었다. 또한 HFA는 pMDI에 사용하기 위한 CFC와 유사한 장점을 갖고 또한 오존층에 손상을 초래하지 않는다.

HFA 추진제는 독성학적으로 안전하여야 하고, 약제가 가압 MDI를 통해 투여될 수 있게 하는데 적합한 증기압을 가져야 한다. 추가적으로, 상기 HFA 추진제는 약제를 투여하기 위해 이용되는 MDI 장치의 구성요소(예를 들면, 밸브 및 실링 개스킷 등)와 양립할 수(compatible) 있어야 한다. 본 발명에 사용하기 위한 적합한 HFA 추진제의 예는 HFA-32 (디플루오로메탄), HFA-143(a) (1,1,1-트리플루오로데탄), HFA-134 (1,1,2,2-테트라플루오로에탄), 및 HFA-152a (1,1-디플루오로에탄), 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA-134(a)) 및 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판 (HFA-227), 및 그의 혼합물이다. 바람직한 HFA 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA-134(a)) 및 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판 (HFA-227) 또는 그의 혼합물이다. 용어 히드로플루오로알칸 (HFA) 및 히드로플루오로카본 (HFC)은 본 명세서에 걸쳐 호환적으로 사용된다.

본 발명의 발명자는 구체적으로 추진제 시스템(propellant system)으로 HFA-227의 용도가 추진제 시스템으로 HFA-134 (a)를 포함하는 티오트로피움의 약학적 조성물과 비교하는 경우, 더 안정한 티오트로피움의 약학적 조성물을 초래하는 것을 확인하였다. 이는 도 1, 2 및 3에 도시된다.

HFA-134 (a)의 수분 흡수(moisture uptake)는 이의 더 높은 극성으로 인해 HFA-227(측정값)에 비하여 6배 더 높다. 이 수분 흡수는 티오트로피움의 입자 크기를 증가시켜 더 낮은 미립자 용량(fine particle dose: FPD)을 초래하고 뒤이어 더 낮은 생체이용률을 초래한다.

또한, HFA-134 (a)는 긍극적으로 환자 준수(patient compliance)에 영향을 미칠수 있는 찬 프레온 효과(cold Freon effect)를 야기한다.

적합한 부형제는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 제제화하기 위해 선택적으로 사용될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제의 예는 하나 이상의 HFA 추진제, 비-할로겐 탄화수소 추진제, 조용매(co-solvent), 저휘발성 성분(low volatility component), 안정제, 분산제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 계면활성제, 벌킹제 등 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

HFA 추진제는 상기 조용매와 혼합되는 경우 약제의 치료적 유효량이 용해될 수 있는, 균질한(homogeneous) 추진제 시스템을 형성하는 담체(carrier)이다. 상기 HFA 추진제는 독성학적으로 안전하여야 하고 약제가 가압 MDI를 통해 투여될 수 있게 하는데 적합한 증기압을 가져야 한다. 추가적으로, 상기 HFA 추진제는 약제를 투여하기 위해 이용되는 MDI 장치의 구성요소 (예를 들면 용기, 밸브, 빛 실링 캐스킷 등)에 양립할 수 있어야 한다. 바람직한 HFA 추진제는 1,1,1,2,3,3,3,-헵타플루오로프로판(HFA-227)이다. 적합한 HFA 추진제의 기타 예는 HFA-32 (디플루오로메탄), HFA-143(a) (1,1,1-트리플루오로에탄) 및 HFA-152a (1,1-디플루오로에탄) 및 그의 혼합물이다.

비할로겐 탄화수소는 본 발명의 HFA 추진제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 비할로겐 탄화수소의 예는 프로판, n-부탄, 및 이소부탄을 포함하는 포화 탄화수소, 및 디에틸 에테르 등을 포함하는 에테르 또는 그의 혼합물이다.

단일 HFA 추진제의 사용이 바람직하지만, 2개 이상의 HFA 추진제, 또는 하나 이상의 HFA 추진제와 하나 이상의 비-CFC 추진제의 혼합물이 본 발명의 조성물 (에어로졸 용액 제제)에 이용될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 또한 명백할 것이다.

상기 약학적 조성물 중 약물과 추진제간의 친화성(compatibility)을 증가시키기 위해 이용될 수 있는 적합한 조용매 및 저휘발성 성분은 에틸 알콜 및 이소프로필 알콜과 같으나, 이에 한정되지 않는, 하나 이상의 지방족 알콜; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 및 옥시에틸렌과 옥시프로필렌의 블록 공중합체와 같으나, 이에 한정되지 않는 글리콜; 및 글리세롤, 이소프로필 미리스테이트(myristate) 폴리옥시에틸렌 알콜, 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르와 같으나 이에 한정되지 않는 기타 물질; n-프로판, n-부탄, 이소부탄, n-펜탄, 이소-펜탄, 네오-펜탄 및 n-헥산과 같으나, 이에 한정되지 않는 탄화수소; 디에틸 에테르 등과 같으나, 이에 한정되지 않는 에테르 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 조용매는 바람직하게 상기 조성물의 0.1 - 5% 범위의 양으로 존재한다.

본 발명의 약학적 조성물에 이용될 수 있는 적합한 벌킹제(bulking agent)는 모노사카라이드, 디사카라이드, 올리고사카라이드, 및 폴리사카라이드, 예를 들면, 락토스, 말토스, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스 아라비노스, 덱스트로스, 리보스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일로스, 트레할로스, 라피노스, 멜레지소트, 글리세롤, 에리스리톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨 및 희소당의 D & L 시리즈(series of rare sugar) 등 및 그의 혼합물과 같으나 이에 한정되지 않는 사카라이드(saccharide)를 포함할 수 있다. 상기 벌킹제는 바람직하게 상기 약물의 10 - 500%의 양으로 존재한다. 더 바람직하게, 상기 벌킹제는 상기 약물(예를 들면, 티오트로피움)의 10 - 300%, 50 - 300%, 50 - 200%의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게 상기 벌킹제는 상기 약물의 300%의 양으로 존재한다.

적절하게, 상기 약학적 조성물에 이용될 수 있는 보존제(preservative)는 상기 제제(formulation)의 0.00001 - 0.2%, 더 바람직하게 0.01 - 0.2%의 범위로 존재할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 이용될 수 있는 보존제는 하나 이상의 벤잘코늄 클로리드(benzalkonium chloride), EDTA, 벤조산, 소듐 벤조에이트와 같은 벤조에이트 및 통상의 기술자에게 알려질 수 있는 기타 보존제 등 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

적절하게 상기 약학적 조성물에 이용될 수 있는 킬레이트제/착화제(chelating/complexing agent)는 상기 제제의 0.00001 - 0.2%, 더 바람직하게 0.01 - 0.2%의 범위로 존재할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 이용될 수 있는 킬레이트제는 에테트산 (EDTA) 또는 그의 알려진 염 중 하나, 예를 들면, 소듐 EDTA 또는 디소듐 EDTA 디수화물 (소듐 에데테이트) 등 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

적절하게, 상기 약학적 조성물에 이용될 수 있는 pH 조정제(pH adusting agent)는 시트르산, 아스코르브산, 염산, 황산, 질산 또는 인산 등과 같으나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 유기산 또는 무기산, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 하나 이상의 유기산 또는 무기산은 시트르산 및 아스코르브산과 같은 비-미네랄 산(non-mineral acid)이다. 가장 바람직하게, 본 발명의 조성물은 미네랄 산을 포함하지 않고, 즉 상기 조성물은 미네랄 산이 본질적으로 없거나 없는 것이 바람직하다.

하나 이상의 계면활성제(surfactant)는 상기 약학적 조성물을 안정화시키는데 이용될 수 있고 또한 정량식 용량 흡입기의 밸브 시스템에 윤활(lubrication)을 제공할 수 있다. 하나 이상의 안정제는 바람직하게 상기 조성물의 0.00001 - 0.5%, 더 바람직하게 0.00001 - 0.2%, 훨씬 더 바람직하게 0.001 - 0.3%, 및 가장 바람직하게 0.001 - 0.1%의 범위로 존재한다. 가장 일반적으로 이용되는 계면활성제의 일부는 하나 이상의 이온성 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예를 들면 스테아르산의 염, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 에스테르, 예를 들면 아스코르빌 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 또는 토코페롤 에스테로, 예를 들면 올레산, 소르비탄 트리올리에이트, 레시틴, 이소프로필 미리스테이트, 틸록사폴, 또는 폴리소르베이트, 예를 들면 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 비타민 E-TPGS 또는 마크로골 히드록시스테아레이트 예를 들면 마크로골- 15-히드록시스테아레이트 또는 마이바셋(Myvacet) 9-45 및 마이바셋 9-08과 같은 아세틸화 모노글리세리드 , 폴리옥시에틸렌 에테르, 에틸올리에이트, 글리세릴 트리올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테레이트(monosterate), 글리세릴 모노리시놀리에이트(monoricinoleate), 세틸알콜, 스테릴알콜, 세틸 피리디늄 클로라이드(cetyl pyridinium chloride), 블록 중합체, 천연 오일(natural oil), 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 소르비탄 트리올리에이트, 폴리에톡실화(polyethoxylated) 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들면 폴리에톡실화 소르비탄 트리올리에이트), 소르비마크로골 올리에이트(sorbimacrogol oleate), 옥틸페놀포름알데히드 축합 산물 (octylphenolformaldehyde condensation product)의 에틸렌 옥시드 에스테르 또는 합성 암포텐시드(synthetic amphotensides) (트리톤), 포스파티드(phosphatide) 예를 들면 레시틴, 폴리에톡실화 지방, 폴리에톡실화 올레오트리글리세리드 및 폴리에톡실화 지방 알코올을 포함할 수 있다. 또한 상기 계면활성제는 옥수수유(corn oil), 올리브유, 면실유 및 해바라기씨유(sunflower seed oil), 액체 파라핀(liquid paraffin)과 같은 광유(mineral oil), 올레산 및 또한 포스포리피드, 예를 들면 레시틴, 또는 소르비탄 트리올리에이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르 또는 Tween 20, Tween 60, Tween 80, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 PEG - 25, PEG - 100, PEG-1000 (바람직하게 상기 조성물의 총중량의 0.3%의 양), 글리세릴 트리올리에이트, PVP (폴리비닐피롤리돈, 예를 들면, PVP K25 바람직하게 상기 조성물의 총 중량의 0.001%의 양), 시트르산, 및 PFDA (퍼 플루오로-n-데칸산) 등 또는 그 혼합물과 같으나, 이에 한정되지 않는, 해당 기술분야에서 알려진 방대한 종류 유사 오일(vast class like oil)로부터 선택될 수 있다.

상기 약학적 조성물에 이용될 수 있는 적합한 분산제는 소르비탄 트리올리에이트, 올레일 알콜, 올레산, 및 레시틴 등 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다.

상기 약학적 조성물에 이용될 수 있는 적합한 항산화제는 아스코르브산, α-토코페롤, BHT (부틸히드록시톨루엔) 및 BHA (부틸히드록시아니솔) 등 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다.

바람직하게, 상기 조성물은 미네랄 산이 본질적으로 없거나 및/또는 상기 조성물은 티오트로피움-아주반트 착체(tiotropium-adjuvant complex), 예를 들면 티오트로피움-PVP 착체를 포함하지 않는다. 대안적으로 상기 조성물은 미네랄 산이 없거나 및/또는 상기 조성물은 티오트로피움-아주반트 착체, 예를 들면 티오트로피움-PVP 착체를 포함하지 않는다.

바람직하게, 티오트로피움 브로마이드, 더 바람직하게 티오트로피움 브로마이드 모노수화물 또는 티오트로피움 브로마이드 무수물, 및 HFA-227을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 티오트로피움 브로마이드, 바람직하게 티오트로피움 브로마이드 모노수화물의 용량은 바람직하게 9 마이크로그램 (mcg)이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은, 알부테롤 또는 살부타몰, 레보알부테롤, 레보살부타몰 부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소프로테레놀 (β₁ 및 β₂), 메타프로테레놀, 테르부탈린(terbutaline), 이소에타린, 비톨테롤 메실레이트, 리토드린, 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 카르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 인다카테롤, 밀베테롤, 빌란테롤, 올도다테롤과 같으나 이에 한정되지 않는 베타 아드레날린 효능제, 또는 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 발레레이트, 모메타손, 시클레소니드, 벨크로메타손, 부데소니드, R-부데소니드와 같으나 이에 한정되지 않는 흡입 코르티크소테로이드로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 티오트로피움, 바람직하게 티오트로피움 브로마이드, 더 바람직하게 티오트로피움 브로마이드 모노수화물 또는 티오트로피움 브로마이드 무수물을 포함하고, 가압 정량식 용량 흡입기를 사용하여 전달하기 위해 제제화된다. 바람직하게 상기 티오트로피움 농도는 약 2.5 마이크로그램 내지 약 18 마이크로그램, 바람직하게 약 2.5 내지 약 15 마이크로그램, 더 바람직하게 약 4.5 내지 약 9 마이크로그램 범위의 단일 용량에 해당하고, 상기 활성 입자/에어로졸 입자의 바람직한 FPD를 특징으로 한다. 가장 바람직하게, 상기 조성물은 티오트로피움 브로마이드, 바람직하게 티오트로피움 브로마이드 모노수화물을 약 9 마이크로그램의 농도로 포함한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 티오트로피움, 예를 들면, 티오트로피움 브로마이드, 바람직하게 티오트로피움 브로마이드 모노수화물 또는 티오트로피움 브로마이드 무수물을 포함하고, 정량식 용량 흡입기 또는 호흡 작동형 정량식 용량 흡입기(breath actuated metered dose inhaler)를 사용하여 전달/투여를 위해 제제화된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 활성 입자/에어로솔 입자의 바람직한 FPD를 특징으로 하는, 0.2 mm 내지 0.6 mm 직경 범위(바람직하게 0.4 내지 0.5 mm)의 낮은 오리피스 액츄에이터(low orifice actuator) 및 정량 밸브(metering valve)를 포함하는 정량식 용량 흡입기 또는 호흡 작동형 정량식 용량 흡입기와 사용될 수 있는, 티오트로피움, 바람직하게 티오트로피움 브로마이드, 더 바람직하게 티오트로피움 브로마이드 모노수화물 또는 티오트로피움 브로마이드 무수물을, HFA 추진제, 바람직하게 HFA-227, 조용매, 저휘발성 성분, 안정제, 분산제, pH 조정제, 계면활성제 또는 그 혼합물을 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 투여하는 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 평범한(plain) 알루미늄 캔 또는 SS (스테인레스 스틸) 캔에서 분배될 수 있다. 이들 캔의 내부 표면은 적합한 중합체로 코팅될 수 있다. 이러한 중합체는 플루오로카본 공중합체, 예를 들면 FEP-PES (플루오린화(fluorinated) 에틸렌 프로필렌 및 폴리에테르술폰), PFA-PES (퍼르플루오로알콕시알칸(perfluoroalkoxyalkane) 및 폴리에테르술폰), 에폭시 및 에틸렌 또는 그 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 상기 캔의 내부 표면은 또한 양극산화될 수 있다.

또한 본 발명은 티오트로피움을 HFA 추진제와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 혼합하는 단계는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 티오트로피움, 및/또는 HFA 추진제와 혼합하는 단계를 포함한다.

또한 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량의 투여를 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식을 치료하기 위한, 인간과 같은 포유동물에서의 치료 방법을 제공한다.

상기 치료 방법은 본 발명에 따른 약학적 조성물이 치료적 유효량으로 일일 1회 또는 2회 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다.

일 양태에서, 본 발명은 베타 아드레날린 효능제 및/또는 흡입 코르티크소테로이드로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 추가적으로 포함할 수 있는, 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식을 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명은 동시에, 연속적으로 또는 별개 사용을 위한, 베타 아드레날린 효능제로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 추가적으로 포함할 수 있는 약학적 조성물을 제공한다.

또한 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식 또는 관련 호흡기 질환의 치료를 위한 약학적 조성물의 용도를 제공한다.

또한 본 발명은 실시예를 참조하여 본 명세서에 실질적으로 기재된 약학적 조성물을 제공한다.

하기 실시예는 본 발명의 예시의 목적만을 위한 것이고 본 발명의 범위를 한정하는 식으로 의도되지 않는다.

실시예 1

Sr . No .	성분	양/ 스프레이
1	티오트로피움 브로마이드	9 mcg
2	HFA/HFC-227	100 mcl까지 제조하는 적량(q. s.)

방법:

1) 티오트로피움 브로마이드를 일부량의 HFA-227과 균질화시켰다(homogenize).

2) 충분한 양의 HFA-227을 상기 캔의 요구되는 부피를 제조하기 위해 첨가한 혼합 용기(mixing vessel)에 단계 (1)에서 수득된 현탁액을 옮겼다.

3) 결과적으로 수득된 현탁액을 그 후 혼합하고, 재순환시키고 예비-권축형 (pre-crimped) 알루미늄 캔에 충전하였다.

실시예 2

Sr . No .	성분	양/ 스프레이
1	티오트로피움 브로마이드	9 mcg
2	락토스	9 mcg
3	HFA/HFC-227	100 mcl까지 제조하는 적량

방법:

1) 티오트로피움 브로마이드를 락토스 및 일부량의 HFA-227와 균질화시켰다.

2) 충분한 양의 HFA-227을 상기 캔의 요구되는 부피를 제조하기 위해 첨가한 혼합 용기에 단계 (1)에서 수득된 현탁액을 옮겼다.

3) 결과적으로 수득된 현탁액을 그 후 혼합하고, 재순환시키고 예비-권축형 알루미늄 캔에 충전하였다.

실시예 3

Sr . No .	성분	양/ 스프레이
1	티오트로피움 브로마이드	9 mcg
2	PEG 1000	조성물의 총 중량의 0.3%
3	PVP K 25	조성물의 총 중량의 0.001%
4	락토스	9 mcg
5	HFA/HFC 227	100 mcl까지 제조하는 적량

방법:

1) PEG 및 PVP를 HFA-227에 용해하였다.

2) 티오트로피움 브로마이드를 락토스 및 일부량의 HFA-227와 균질화시켰다.

3) 충분한 양의 HFA-227을 상기 캔의 요구되는 부피를 제조하기 위해 첨가한 혼합 용기에 단계 (2)에서 수득된 현탁액을 옮겼다.

4) 결과적으로 수득된 현탁액을 그 후 혼합하고, 재순환시키고 예비-권축형 알루미늄 캔에 충전하였다.

앞서 표에서 "적량(q.s)"의 사용은 명시된 기타 성분의 부피를 제외하고,흡입기의 바람직한 부피를 제조하기 위해 요구되는 추진제의 양을 지칭한다.

본 발명의 취지에서 벗어나지 않고, 다양한 치환 및 변형이 본 명세서에 개시된 발명에 만들어질 수 있다는 것이 해당 기술분야에서 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명이 구체적으로 바람직한 구체예 및 선택적 특성에 의해 개시되었음에도 불구하고, 본 명세서에 개시된 개념의 변형 및 변화가 해당 기술분야에서의 통상의 기술자에게 의해 의존될 수 있다고 이해되고, 이러한 변형 및 변화는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다.

본 명세서에서 사용된 어법 및 용어는 기재의 목적으로 이해되고 제한으로 고려되지 않아야 한다. “포함하는 (including)”, “포함하는 (comprising)”, 또는 “갖는 (having)” 및 본 명세서의 변형의 사용은 이하 열거된 물품 및 그의 등가물 및 추가 물품을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된, 단수 형태 “a”, “an” 및 “the”는 문맥에서 명백히 달리 표시되지 않는한 복수 표시를 포함하는 것을 유념해야 한다.

Claims

티오트로피움, 히드로플루오로알칸 (HFA) 추진제, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서, 티오트로피움을 그의 약학적으로 허용가능한 유도체의 형태로 포함하는 것인 약학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매화물, 착체(complex), 수화물, 이성질체, 에스테르, 토토머, 무수물(anhydrate), 거울상이성질체, 다형체 또는 프로드러그인 것인 약학적 조성물.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HFA 추진제는 HFA-227인 것인 약학적 조성물.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티오트로피움은 티오트로피움 브로마이드의 형태로 존재하는 것인 약학적 조성물.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제는 HFA 추진제, 비-할로겐 탄화수소 (non-halogenated hydrocarbon) 추진제, 조-용매(co-solvent), 저휘발성 성분, 안정제, 분산제, pH 조정제, 항산화제, 보존제, 킬레이트제, 계면활성제, 벌킹제, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 알부테롤, 살부타몰, 레보알부테롤, 레보살부타몰 부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소프로테레놀 (β₁ 및 β₂), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 이소에타린, 비톨테롤 메실레이트, 리토드린, 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 카르모테롤, 밤부테롤, 클렌부테롤, 인다카테롤, 밀베테롤, 빌란테롤, 올도다테롤, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 발레레이트, 모메타손, 시클레소니드, 벨크로메타손, 부데소니드, R-부데소니드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로부터 선택된 하나 이상의 활성제를 더 포함하는 약학적 조성물.
청구항 7에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 유도체는 염, 용매화물, 착체, 수화물, 이성질체, 에스테르, 토토머, 무수물, 거울상이성질체, 다형체 또는 프로드러그인 것인 약학적 조성물.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 티오트로피움는 약 2.5 마이크로그램 내지 약 18 마이크로그램의 양으로 존재하는 것인 약학적 조성물.
선행하는 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 정량식 용량 흡입기 또는 호흡 작동형 정량식 용량 흡입기(breath actuated metered dose inhaler)를 사용하여 투여하기 위해 제제화된 것인 약학적 조성물.
청구항 10에 있어서, 상기 흡입기는 정량 밸브(metering valve) 및 0.2 mm 내지 0.6 mm 직경의 낮은 오리피스 액츄에이터(low orifice actuator)를 포함하는 것인 약학적 조성물.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 티오트로피움을 HFA 추진제와 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 혼합하는 단계는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 티오트로움 및/또는 HFA 추진제와 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 및 관련 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인 약학적 조성물.
만성 폐쇄성 폐질환, 천식 및 관련 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 예방이나 치료를 필요로 하는 환자에서 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 및 관련 호흡기 질환을 예방하거나 치료하는 방법.
청구항 16에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정량식 용량 흡입기를 사용하여 투여되는 것인 방법.
실시예를 참조하여 본 명세서에 실질적으로 기재된 약학적 조성물.