JP4898223B2 - 標的化気管支内療法のための装置、および製剤 - Google Patents
標的化気管支内療法のための装置、および製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4898223B2 JP4898223B2 JP2005515723A JP2005515723A JP4898223B2 JP 4898223 B2 JP4898223 B2 JP 4898223B2 JP 2005515723 A JP2005515723 A JP 2005515723A JP 2005515723 A JP2005515723 A JP 2005515723A JP 4898223 B2 JP4898223 B2 JP 4898223B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formulation
- tube
- aerosol
- nebulizer
- antibiotic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/04—Tracheal tubes
- A61M16/0463—Tracheal tubes combined with suction tubes, catheters or the like; Outside connections
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/08—Bellows; Connecting tubes ; Water traps; Patient circuits
- A61M16/0816—Joints or connectors
- A61M16/0833—T- or Y-type connectors, e.g. Y-piece
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
- A61M16/105—Filters
- A61M16/106—Filters in a path
- A61M16/1065—Filters in a path in the expiratory path
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
- A61M16/105—Filters
- A61M16/106—Filters in a path
- A61M16/107—Filters in a path in the inspiratory path
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/08—Bellows; Connecting tubes ; Water traps; Patient circuits
- A61M16/0808—Condensation traps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. mouth-to-mouth respiration; Tracheal tubes
- A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
- A61M16/105—Filters
- A61M16/1055—Filters bacterial
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、入院患者を含めた被検体において気管気管支炎、気管支拡張症、および肺炎を治療するための方法および組成物に関する。また、本発明は、気管(ある態様では、深部肺)に対する抗微生物剤の送達を介して、そのような感染の危険性が増大した患者、特に挿管患者における肺感染の予防に関する。特に、本発明は、そのような患者を有意な全身レベルのエアロゾル化抗微生物剤に暴露することなく、機械的に通気された患者をエアロゾル化抗微生物剤で治療するための手段を提供する。特に、本発明は、人工呼吸器回路を介して投与されたエアロゾル化剤に典型的な分散と比較した場合に、患者間で実質的に変化しない用量の治療剤を機械的に通気された患者に投与するための手段を提供する。もう1つの局面において、本発明は、本発明が可能な用量制御を確実とする装置に関する。好ましい態様において、本発明では、肺感染を治療または予防するための、肺および気管気管支樹においてグラム陽性およびグラム陰性菌に対して殺菌または静菌効果を発揮する組合せにおいて有効なエアロゾル化抗微生物剤と併用した使用を意図する。
機械的人工呼吸器は、肺が病気のないように維持する通常のプロセスを乱すと思われる。事実、人工呼吸器関連肺炎(VAP)は、機械的人工呼吸器を必要とする患者の間で最もありふれた院内感染であると報告されている。挿管の持続時間と感染の発生との間には強い相関がある。最近の多大な研究において、挿管およびVAPの同定の間の平均間隔は3.3日であった。Rello J.ら,「Epidemiology and Outcomes of Ventilator-Associated Pneumonia in a Large US Database」Chest 122:2115(2002)。重要なことには、一旦VAPが発生すれば、患者は通常はより延長された人工呼吸器期間を必要とする。あいにく、挿管の延長は、しばしば死亡で終わる悪性サイクルにおいて、呼吸機能のさらなる代償不全を伴う新しい強度の感染を招く。
これらおよび他の目的は、特にヒトを含めた動物において、院内感染を含めた肺感染を治療または予防する方法を提供する本発明によって達成される。本方法は、一般に、治療上有効量の抗生物質またはその薬学的に許容される塩をエアロゾルとしてそれを必要とする動物被検体またはヒト患者に投与することを含む。いくつかの抗生物質は本発明に従って組み合わせて、または順次に送達することができる。好ましくは、気道へ送達される量は、もしそのような量が全身送達されるのであれば、治療的には効果的であるのに十分でなく明らかに毒性を誘導するのに十分ではない。同時に、そのような量は、最小阻止濃度(「MIC」)の約10〜100倍大きい抗生物質の痰レベルをもたらすと考えられる。
本明細書中においては、「エアロゾル」は、ガス中の物質の液体または固体粒子の懸濁物と定義される。「充填」という用語は、送達システムに入れられる薬物の量を記載するのに用いられる。「吸入量」とは、患者によって吸入された現実の量をいう。「沈積」とは、患者において現実に沈積した用量をいう。本発明の種々の態様に従ったエアロゾル送達に関しては、抗生物質の「沈積」は、常に現在用いられる全身用量よりも低いことが好ましい。一方、「充填」は装置の効率に大いに依存し得る。重要なことには、低い効率の送達でもってさえ、(小さな範囲にわたって再現可能な)送達に対する良好な制御が、用量を制御する手段として好ましい。
患者の疾患の定義
機械的通気と感染との関連は明瞭であるが、(感染を引き起こすかまたは感染の結果であるかの何れかである)病気の正確な性質は明瞭ではない。「肺炎」はよく規定された疾患ではない。肺炎を診断するためのいわゆる「最も基準となる検査(gold standard)」は(典型的には、死後行われる)組織学的検査である。しかしながら、組織学的な肺炎の認識は病理学者の間で変動する。14日間の通気手段の後に死亡した39人の患者からなる実験群を用いた際、病理学者の一団は診断について合意しなかった。事実、同一一団によって6ヶ月後に同一のスライドが調べられた時に、患者の幾人かは再度分類された。Corley D.E.ら、「Reproducibility of the Hystologic Diagnosis of Pneumonia Among a Panel of Four Pathologists」Chest 112:458(1997)。一方、同一の実験群を用い、<50%好中球を含む細胞集団を含む気管支肺胞洗浄流体(BALF)は、組織学的肺炎に対して100%陰性の予測値を有した。いくつかの態様において、本発明は、挿管患者における肺炎/感染を排除する手段としてこのBALF測定を利用する。いくつかの態様において、VAPは、以下の基準:BALFにおける細胞の2%を超えるまたはそれと等しいものが、BALFの直接的調査で見出された細胞内細菌を含有する;103cfu/mlを超えるまたはそれと等しい保護された検体ブラシ試料;または104cfu/mlを超えるまたはそれと等しいBALF培養のうちの少なくとも2つの存在によって確認される。Combes A.ら、「Incidence and outcome of polymicrobial ventilator-associated pneumonia」Chest 121-1618(2002)参照。
1つの態様において、挿管患者は「危険性がある」と観察され、エアロゾル化抗生物質の投与は予防的である。この態様において、感染についての試験はなされない。むしろ、感染の発生が挿管時間と共に増大することを示す多くの実験によって、治療の正当化が提供される。1つの態様において、人工呼吸器に接続されたある日数の後に(例えば、第3日に、より好ましくは3日を超えた日に、なおより好ましくは5日を超えた日に、より通常には7日を超えた日に)治療がなされる。
本発明は試験のタイミングまたは性質に制限される意図ではない。例えば、1つの態様において、本発明では、感染の発症に先立って、(例えば、痰レベルにつき、BALFにおける細菌につき)挿管患者をモニタリングすることが考えられる。もう1つの態様において、本発明では、症状が出現した後(例えば、発熱、充血等)生物につき試験することが考えられる。「臨床肺感染スコア」をなす標準的な症状を本発明と組み合わせて用いることができる。
(1)体温
(2)白血球細胞数
(3)気管分泌の性質
(4)酸素付与およびARDS
(5)胸部X線所見
(6)気管分泌のグラム株および培養の結果。
気管および肺の感染は異なる種類であり得る。いくつかの感染はウィルス性であり;いくつかの感染は(酵母を含めた)真菌性である。より通常には、感染はその性質が細菌である。しかしながら、感染の多くの場合は単一生物感染ではなく;多微生物感染が記載されている。Combes A.ら、「Incidence and outcome of polymicrobial ventilator-associated pneumonia」Chest 121-1618(2002)。この理由から、1つの態様において、本発明では、抗微生物混合物または「カクテル」が考えられる。
本発明のある好ましい態様、エアロゾルの送達は、湿度および他の因子(例えば、流速、管の差、人工呼吸器の差等)の変動を回避する様式でなされる。1つの態様において、これは患者と吸息および呼息ラインの接合部(典型的には、Y字部品)との間に位置する(ネブライザー、エアロゾル化カテーテル等を介するかを問わず)エアロゾル発生器の使用を含む。いくつかの態様において、エアロゾル発生器はY字部品に(またはY字部品の一体化部分に)取り付けられる。ある態様の利点は従来的配置との関連で後に議論する。
任意の所与の人工呼吸器および噴霧化装置についても、選択すべき湿度の適当な予備的決定はベンチモデルを用いてなすことができる(図9A)。使用において、試験的人工呼吸器は番号8の気管内チューブを介して試験肺に連結される(例えば、M.I.I.VentAiTTL,Michigan Instruments,Inc.,Grand Rapids,MI)。エアロゾルを、呼息ラインにおける吸入マスフィルター(Pari,GmbH,Starnberg,ドイツ国)および漏洩フィルターを備えた気管内チューブに対して丁度末端側でサンプリングする。エアロゾルは、Y字部品から12インチの吸息ライン12に位置する装置での噴霧化によって発生させる。任意の多数の試験物質を使用することができる。各人工呼吸器につき評価することができる変数の中には以下のものがある:
人工呼吸器回路における相対湿度、
人工呼吸器サイクル中の噴霧化事象の頻度およびタイミング(「噴霧化アルゴリズム」)、
バイアス流速、
ネブライザー性能の要素(駆動圧力、初期粒子サイズ、粉末エアロゾル、液体エアロゾル、抗吸湿性包装エアロゾル製剤等)、
以下の変数の各々につき測定されるパラメーター、
吸入量(%)、ネブライザー充填の割合としてのフィルター上の薬物の量、
質量バランス(回収(%))、ネブライザーにおけるフィルター+残存物活性双方の合計、
質量媒体空気力学的直径(MMAD)。
非常に多数のマイクロカプセル化技術が当技術分野において知られており、その多くは、本発明のエアロゾル化粒子を、湿潤人工呼吸器回路の壁への水滴降下に対して抵抗性とする。非吸湿性である任意のエアロゾル粒子も本発明の範囲内であるが、包装目的の最近開示された特に適切な技術はSchneiderおよびBussatに対する米国特許第6,403,057号に記載され、特許請求され、参照として本明細書に組み入れられる。その発明によると、1μm〜1,000μmの画分からの平均サイズを持つマイクロカプセルが、一つまたは複数の生分解性の水不溶性脂質を用いて、最初は空気またはガスを含むコアをカプセル化するのに用いた場合に得ることができる。前記プロセスの結果、非合着性で、乾燥した瞬時に分散可能な粉末の形態のかなりの機械的強度のマイクロカプセルが得られる。それ自体、生分解性脂質から構成され、マイクロカプセルは身体中で1時間〜数時間続く。
前記したキャリブレーション試験により、当業者は、本発明で利用されるエアロゾル化装置に「充填」するのに用いるべき抗生物質の量を精度をもって予め決定することができる。そのような充填は、さらに、先行技術が教示する(即ち、全身投与される量)よりもかなり少ない量である。シリンジ様送達を手で作動させる圧力でもって本発明の関係で用いることができるが、そのようなアプローチは操作者の間違いおよび誤投与の危険性がある。従って、好ましい態様において、本発明は、所望の薬物の予め測定された量のみを含有するようなサイズの予め測定された薬物貯蔵器を含む装置を提供し、ここで、送達は一旦発射されたならば、自動的かつ完全である。送達を自動化することによって、本発明では、本発明の方法によって投与した場合に投与される用量が全身レベルを有意に上昇させることなく、抗生物質の痰レベルをMICを超えて上昇させるであろうと考えられる。理想的には、抗生物質のレベルは、感染される肺および/または気管の領域の粘膜表面の細胞外流体において上昇する。
本発明を実施する方法の1つの態様において、エアロゾル送達キャリアーが利用され、ポートを通って人工呼吸器回路に導入される(図2Aおよび2B)。吸入カテーテルを利用して、エアロゾルカテーテルをそれにネジ結合することができる(図6参照)ように、吸入カテーテル中にチャネルを設けることによって、エアロゾルカテーテルを設置するためのガイドとして働かせるのが都合がよい。特に、本発明では、吸入カテーテルをエアロゾル化カテーテルを気管内に挿入するための導管として適合させる(または適合可能な)態様が考えられる。好ましい態様において、吸入チャンバーは人工呼吸器回路の部分であり、人工呼吸器回路にはインライン(いくつかの態様においては、一体化)痰容量ゲージが供えられている。
抗グラム陽性剤として本発明で有用な抗生物質はマクロライド(例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン)および糖ペプチド(例えば、バンコマイシンおよびテイコプラニン)を含む。しかしながら、適当なエアロゾルに分散または懸濁させることができる任意の抗グラム陽性剤も本発明の範囲内である(オキサゾルジノン、キヌプリスチン/ダルフォプリステン等)。抗グラム陰性剤として有用な抗生物質はアミノグリコシド(例えば、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ストレプトマイシン、メチルマイシン);キノロン(例えば、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン);テトラサイクリン(例えば、オキシテトラサイクリン、ドキシシクリン、ミノシクリン)およびコトリモキサゾールを含む。しかしながら、適当なエアロゾルに溶解または懸濁させることができる任意の抗陰性剤も本発明の範囲内である(例えば、コリスチン、イメピニム、メリペニム等)。好ましくは、抗グラム陽性抗生物質および抗グラム陰性抗生物質は、感染を系列的に治療するにおいて、治療時間経過を、事実、結果に関して全く違わないようにするように選択される。
本発明の組成物、装置、および方法の成功した使用は任意の特定のメカニズム(または特定のメカニズムの理解)に制限されないが、抗生物質抵抗性の発生は、もし全身抗生物質療法の高い選択圧が存在しなければ、減少すると考えられる。それにもかかわらず、本発明の組成物、装置、および方法は、全身抗生物質療法のバックグラウンドに対してさえ有効に用いることができる。エアロゾル化抗生物質は、全身抗生物質の存在における抵抗性の発生を予防する。
本発明の1つの局面では、一つまたは複数の抗微生物剤を含浸させた気管内チューブまたは気管切開チューブが考えられる。好ましい態様において、少なくとも1つのグラム陽性および1つのグラム陰性抗生物質の混合物を用いる。1つの態様において、抗生物質混合物は、気管内チューブの表面コーティングとして適用することができる。もう1つの態様において、抗生物質混合物は、製造の間に気管内チューブマトリックスに配合することができる。1つの態様において、抗生物質混合物は全気管内チューブに適用される。もう1つの態様において、抗生物質混合物は気管内チューブのカフおよび/または先端に適用される。
本発明の局面は、挿管患者において痰の容量を定量する方法とみなすことができる。1つの態様において、挿管患者を、さらに分泌がなくなるまで吸引する。次いで、挿管患者を所定の期間吸引する。もし挿管患者が所定の期間まで吸引される間に所定量の痰があれば、痰を培養し分析する。療法の順序は分析された培養に基づいて記載する。
本発明の態様は、人工呼吸器関連肺炎の危険性を規定する、およびそれを防止するためのシステムおよび方法を提供する。本方法は、機械的に挿管された患者において痰の容量を定量し、次いで、肺炎危険性データおよび痰容量が相関する参照データベースを用いることによって得られた値を解釈するための手段を含む。または、あるいは痰容量測定と組み合わせて、本方法は、経時的に、痰中の炎症プロセスの炎症細胞またはメディエーターのフラックスを測定するための手段を含む。1つの態様におけるシステムは、本方法の実施、およびエアロゾル化カテーテルを介して本処置を投与するのに適合した吸入カテーテルを含む。例示的態様において、本システムは、細菌感染の発症を反映する吸入された呼吸凝縮物(EBC)の揮発性またはエアロゾル化成分の測定も可能とする。本発明の例示的態様は、気道の全炎症負荷を測定するための手段を提供する。
(1)分泌は2週間の挿管の第2週を増加させ;および
(2)肺炎を持つ患者は、肺炎を有しない患者と比較した分泌の測定可能な有意な増加を有した
を証明した。
実験は、肺炎を持たない患者と比較した肺炎を有した患者における分泌の顕著な増加を示した。分泌の量は、肺炎を持たない患者においては第2週の間に増加した。より具体的には、肺炎を持つ患者についての痰の容量は、人工呼吸器の第1週における約6ccから第2週に約8ccへ増加した。肺炎を有しない患者については、痰の容量は第1週における約1ccから第2週における約2ccに増加する。
気道炎症に対する処置の効果をさらに評価するために、炎症細胞またはメディエーターのフラックスを経時的に計算することによって、気道に対する全「炎症負荷」を評価するための方法を工夫した。容量測定は特定の期間に行う。細胞の数および炎症細胞の複数の種類の異なる細胞数を気管吸出物に対して行う。炎症サイトカインを痰のゾル相から測定する。気道負荷は、以下の方程式を用いて各炎症パラメーターにつき定義する。
好中球気道負荷=(TCC)細胞/gm気管吸出物(好中球(%))(ml/6時間)
および
sICAM-1負荷=sICAM-1ng/ml(ml/6時間)
本発明の装置の態様は痰の容量を評価し、これは、放射線により識別可能な肺炎の発生に先立って、呼吸器系感染に対する処置の引き金とするための終点として用いられる。本発明の装置10の1つの態様は、人工呼吸器被検体の肺管系に留置される吸入チューブ18における痰の容量を測定する。この装置10は、任意の機械的に人工呼吸器される患者20が、それが肺炎まで進行する前に気道感染の処置から恩典を受けるであろうことを判断する。吸入カテーテルに加えて、本発明は、最大2ccの痰を含む滅菌検体トラップ12を含む。
(1)増大した容量および炎症を持つ患者における肺炎の発生;
(2)エアロゾル化抗生物質対プラゼボを受ける患者における肺炎の発生;
(3)処置された患者についての抵抗性パターン対集中治療ユニット環境におけるパターン;
(4)抗生物質使用:抗生物質日数/患者=各集中治療ユニットにおける日数の倍数当りの抗生物質の数(例えば、日数倍数7日当たり2抗生物質=14抗生物質日);および
(5)処置したおよび処置していない患者における機械的人工呼吸器の長さ。
図15Aは、(i)(ボックス表示の「人工呼吸器孔」として示される)人工呼吸器から来る、接合部(1003)(典型的には、「T」または「Y」接合部)において収束する吸息ライン(1001)および呼息ライン(1002)、(ii)(例えば、柄(1005)に取り付けられた、または柄に一体化された)前記接合部に近接し、かつ気管切開チューブ(1006)(または、気管内チューブ)と流体接続して位置するネブライザー(1004)を含む人工呼吸器回路(1000)を示し、ここで、前記ネブライザー(1004)は前記吸息ラインまたは前記呼息ラインには位置しない。本発明はどのようにしてネブライザーを取り付けるかには制限されないが、図15Aは、Y字部品接合部が市販されているT字部品(1007)に取り付けられ、Y字部品の柄(1005)がT字部品(1007)の1つのアームに連結され、かつT字部品の柄(1008)がネブライザー(1004)に連結された態様を示す。
図16は(図16AのY字部品に取り付けられたボックスとして示された)ネブライザーまたはエアロゾルカテーテルいずれかで用いることができるベンチモデルの1つの態様を示す(図16B中の矢印は、カテーテルをETチューブに位置させることができることを示す)。図16は、(i)接合部(典型的には、「T」まはた「Y」接合部)に収束する人工呼吸器(図示せず)から来る吸息ラインおよび呼息ラインを含む人工呼吸器回路を示す。気管内チューブ(または気管切開チューブ)は、患者中にある代わりに、基部側気道(気管および主柄気管支)をモデル化する100mlチューブに取り付けられている;100mlチューブは吸入マスフィルターに取り付けられている。換言すれば(患者の方向に移動する配置を記載する)、Y字部品はETチューブに連結され、これは100mlチューブに連結され、これは吸入量フィルターに連結されている(前記フィルターは、基部側気道を出て通過し、末端側肺に入るエアロゾルを測定する)。
図17は、ネブライザーを人工呼吸器回路に取り付けるための装置の種々の態様を示す。前記装置は管または導管の単一の部品として一般的には特徴付けることができ、前記装置は2つまたは3つの開いた端部を含み(任意で、前記端部は異なる内径を有する)、前記端部に取り付けられたエレメントの間の流体接続を可能とする。図17Aは、Y字部品(1703)への取り付けのための第一の端部(1702)上に構成され、気管内チューブ(1705)(または気管切開チューブ)に取り付けるための第二の端部(1704)上に構成され、かつネブライザー(図示せず)に取り付けるための第三の端部(または「柄」)(1706)上に構成されたワンピースアダプター(1701)を示す。本発明は特定の取付手段に限定されることを意図しない。1つの態様において、取付は、異なる直径の管を用いて達成される。例えば、図17Aは、気管内チューブ(1705)の管が、それがアダプター(1701)中を摺動することができ、かつ前記アダプターに係合することができるように、アダプター(1701)の第二の端部(1704)よりも小さな直径を有することを示す。または、アダプターの端部はより小さな直径を有することができ、ETチューブの内側を摺動することができる。正確な寸法に限定されるものではないが、1つの態様において、気管内チューブ(1705)の外径は約15mmであり、アダプター(1701)の第二の端部(1704)の内方寸法は約15mmであって、しっかりとした雄/雌摩擦嵌合を作り出す。再度、正確な寸法に限定されるものではないが、1つの態様において、Y字部品の柄の外径は22mmであって、アダプター(1701)の第一の端部(1702)の内径は22mmである。または、アタッチメントはスナップフィットまたはネジフィットとすることができる(例えば、アダプターの一つまたは複数の端部はネジ止めされる)。
Claims (42)
- 患者の気管または肺の感染を治療するのに用いるための送達用製剤であって、該製剤は、第一の抗生物質を含み、かつ
(i)液滴を含むエアロゾルとして用いられ;
(ii)下方端部および上方端部を有する、気管内チューブおよび気管切開チューブからなる群より選択されるチューブが挿管されている患者に投与され;そして
(iii)エアロゾル送達端部を有するエアロゾル送達装置を介して送達され、ここで、該エアロゾル送達端部は、作動中にエアロゾルが最初に気管に接触するように前記チューブの下方端部に関連して配置され、そして、前記送達装置は、用量計量エレメントに取り付けられた流体駆動エレメントが係合したエアロゾル送達カテーテルを含む
ことを特徴とする製剤。 - 製剤が第二の抗生物質をさらに含み、ここで第一の抗生物質がグラム陽性菌に対して活性を有し、第二の抗生物質がグラム陰性菌に対して活性を有する、請求項1記載の製剤。
- 前記挿管された患者が、微生物感染の一つまたは複数の症状を呈する、請求項1または2記載の製剤。
- チューブが機械的人工呼吸器に連結された、請求項1〜3のいずれか記載の製剤。
- 機械的人工呼吸器が呼吸サイクルを制御し、ここで該サイクルが呼吸サイクルの吸息期を含む、請求項4記載の製剤。
- エアロゾル送達装置が、前記エアロゾル製剤を送達するために呼吸サイクルの吸息期に作動される、請求項4記載の製剤。
- 配置された装置のエアロゾル送達端部がチューブ下方端部の下方に延びる、請求項1記載の製剤。
- 患者において白血球細胞数の上昇を治療するのに用いるための送達用抗生物質製剤であって、該製剤は、
(i)液滴を含むエアロゾルとして用いられ;
(ii)グラム陽性菌に対して活性を有する第一の抗生物質、およびグラム陰性菌に対して活性を有する第二の抗生物質を含み;
(iii)下方端部および上方端部を有する、気管内チューブおよび気管切開チューブからなる群より選択されるチューブが挿管されている患者に投与され;そして
(iv)エアロゾル送達端部を有するエアロゾル送達装置を介して送達され、ここで、該エアロゾル送達端部は、エアロゾルが最初に気管に接触するように前記チューブの下方端部に関連して配置され、そして、前記送達装置は、用量計量エレメントに取り付けられた流体駆動エレメントが係合したエアロゾル送達カテーテルを含む
ことを特徴とする、製剤。 - 用量計量エレメントがエアロゾル送達カテーテルに脱着可能に係合する、請求項1または8記載の製剤。
- 用量計量エレメントが規定された容量の貯蔵器を含む、請求項1または8記載の製剤。
- 貯蔵器が透明または半透明シリンダーとして構成される、請求項1または8記載の製剤。
- シリンダーが可視測定表示を含む、請求項1または8記載の製剤。
- 流体駆動エレメントが圧縮ガスによって駆動されるプランジャーを含み、ここで圧縮ガスはキャニスター中に貯蔵される、請求項1または8記載の製剤。
- エアロゾル送達カテーテルが、それが気管内チューブ内部に嵌合できるような寸法である、請求項1または8記載の製剤。
- エアロゾル送達カテーテルの送達端部がバッフルを含む、請求項1または8記載の製剤。
- 気管内チューブおよび気管切開チューブからなる群より選択されるチューブを介して人工呼吸器回路が取り付けられた被験体の気管または肺の感染を治療するのに用いるための送達用抗生物質製剤であって、該製剤は、ネブライザーが形成する液滴を含むエアロゾルとして用いられ、ここで、前記人工呼吸器回路が、接合部に収束する吸息ラインおよび呼息ラインを含み、前記ネブライザーが、接合部に近接して位置し、該ネブライザーが作動中に前記エアロゾルを前記チューブに送り込むように、該チューブに流体接続し、かつ前記吸息ラインまたは呼息ラインには位置しない、製剤。
- 被検体が感染の一つまたは複数の症状を呈する患者である、請求項16記載の製剤。
- 前記製剤が、前記ネブライザーに含まれる、請求項16記載の製剤。
- グラム陽性菌に対して活性を有する第一の抗生物質、およびグラム陰性菌に対して活性を有する第二の抗生物質を含む、請求項18記載の製剤。
- 吸息ラインおよび呼息ラインが機械的人工呼吸器に連結された、請求項16記載の製剤。
- 機械的人工呼吸器が呼吸サイクルを制御し、該サイクルが吸息期を含む、請求項20記載の製剤。
- 前記ネブライザーが、呼吸サイクルの吸息期に作動される、請求項21記載の製剤。
- 機械的人工呼吸器が給湿エレメントを含む、請求項20記載の製剤。
- 前記ネブライザーが、給湿エレメントが作動していない時に作動される、請求項23記載の製剤。
- ほぼY字の部品として構成された管を含む装置であって、人工呼吸器回路を完成するために人工呼吸器回路に取り付け可能な第一の端部および気管内チューブに取り付け可能な第二の端部を有する装置であり、ここで第二の端部はエアロゾル発生器を含む、請求項16記載の製剤を送達するための装置。
- エアロゾル発生器が第二の端部と一体化された、請求項25記載の装置。
- エアロゾル発生器に薬物が充填された、請求項26記載の装置。
- (i)接合部に収束する吸息ラインおよび呼息ライン、(ii)接合部に近接して位置し、かつ気管内チューブと流体接続したネブライザーであって、吸息ラインまたは呼息ラインに位置しないネブライザーを含む、請求項16記載の製剤を送達するのに用いるための人工呼吸器回路。
- 接合部が第一の端部、第二の端部、および柄を有するY字部品を含む、請求項28記載の人工呼吸器回路。
- 吸息ラインがY部品の第一の端部に取り付けられ、呼息ラインがY字部品の第二の端部に取り付けられる、請求項29記載の人工呼吸器回路。
- ネブライザーがY字部品の柄に位置する、請求項30記載の人工呼吸器回路。
- ネブライザーがY字部品の柄と一体化された、請求項31記載の人工呼吸器回路。
- ネブライザーがY字部品の柄に取り付けられた、請求項30記載の人工呼吸器回路。
- Y字部品の柄がT字部品の第一のアームに取り付けられ、T字部品が気管内チューブに連結された第二のアーム、およびネブライザーに連結された柄を含む、請求項30記載の人工呼吸器回路。
- 閉じた回路である、請求項28記載の人工呼吸器回路。
- 開いた回路である、請求項28記載の人工呼吸器回路。
- ほぼY字部品として構成された管を含む装置であって、(i)人工呼吸器回路の吸息ラインに取り付け可能な第一の端部、(ii)人工呼吸器回路の呼息ラインに取り付け可能な第二の端部、および(iii)ネブライザーを含む柄を含む、請求項16記載の製剤を送達するための装置。
- ネブライザーがY字部品の柄に一体化された、請求項37記載の装置。
- ネブライザーに薬物が充填された、請求項37記載の装置。
- (i)ほぼY字部品として構成された管、該Y字部品が取り付けられた(ii)ほぼT字部品として構成された管であって、該T字部品が柄を含み、柄がネブライザーに取り付けられている管を含む、請求項16記載の製剤を送達するためのシステム。
- ネブライザーがT字部品の柄に一体化された、請求項40記載のシステム。
- ネブライザーに薬物が充填された、請求項41記載のシステム。
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37847502P | 2002-05-07 | 2002-05-07 | |
US60/378,475 | 2002-05-07 | ||
US38078302P | 2002-05-15 | 2002-05-15 | |
US60/380,783 | 2002-05-15 | ||
US42042902P | 2002-10-22 | 2002-10-22 | |
US60/420,429 | 2002-10-22 | ||
US44278503P | 2003-01-27 | 2003-01-27 | |
US60/442,785 | 2003-01-27 | ||
US10/430,765 US8245708B2 (en) | 2002-05-07 | 2003-05-06 | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
US10/430,765 | 2003-05-06 | ||
US10/430,658 | 2003-05-06 | ||
US10/430,658 US7334580B2 (en) | 2002-05-07 | 2003-05-06 | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
PCT/US2003/014708 WO2004071368A2 (en) | 2002-05-07 | 2003-05-07 | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006512184A JP2006512184A (ja) | 2006-04-13 |
JP4898223B2 true JP4898223B2 (ja) | 2012-03-14 |
Family
ID=32873122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005515723A Expired - Fee Related JP4898223B2 (ja) | 2002-05-07 | 2003-05-07 | 標的化気管支内療法のための装置、および製剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2647400A1 (ja) |
JP (1) | JP4898223B2 (ja) |
KR (2) | KR101178005B1 (ja) |
AU (2) | AU2003303914B2 (ja) |
CA (1) | CA2485340C (ja) |
MX (1) | MXPA04011020A (ja) |
WO (1) | WO2004071368A2 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW465235B (en) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | United Video Properties Inc | Electronic program guide with digital storage |
US7607436B2 (en) | 2002-05-06 | 2009-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy |
BRPI0416654A (pt) * | 2003-11-17 | 2007-01-16 | Nektar Therapeutics | introdução de aerossol a um circuito ventilador |
WO2006055950A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Nektar Therapeutics | Pharmaceutical dry powder formulation on the basis particles comprising multiple active agents |
CN101184522B (zh) | 2005-05-18 | 2011-12-21 | 尼克塔治疗公司 | 用于支气管内治疗的阀、设备和方法 |
AU2006297289B2 (en) | 2005-09-29 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Antibiotic formulations, unit doses, kits, and methods |
PL2413902T3 (pl) | 2009-03-18 | 2020-01-31 | Incarda Therapeutics, Inc. | Dawki jednostkowe, aerozole, zestawy oraz sposoby leczenia chorób serca przez podawanie dopłucne |
ES2857801T3 (es) | 2010-08-24 | 2021-09-29 | Trudell Medical Int | Dispositivo de administración de aerosol |
WO2012123919A2 (en) * | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | System and method of remotely monitoring and/or managing the treatment of a plurality of subjects with aerosolized medicament |
EP3027026A4 (en) * | 2013-07-31 | 2017-05-03 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
WO2017086939A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Flosure Technologies Llc | Tracheal or endotracheal device having an integrated system for removing infectious secretions |
CN114847965A (zh) | 2016-02-01 | 2022-08-05 | 英凯达治疗公司 | 电子监测联合吸入药理学疗法管理心律失常 |
AU2018266199A1 (en) | 2017-05-10 | 2019-11-07 | Incarda Therapeutics, Inc. | Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration |
US11123509B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-09-21 | Provincial Health Services Authority | Respiratory treatment apparatus |
EP3768378A4 (en) | 2018-03-22 | 2021-11-17 | InCarda Therapeutics, Inc. | INNOVATIVE METHOD OF SLOWING THE VENTRICULAR RATE |
MA55082A (fr) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Flagship Pioneering Innovations Vi Llc | Compositions, procédés, et kits pour l'administration de polyribonucléotides |
US11020384B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-06-01 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6480372A (en) * | 1987-07-08 | 1989-03-27 | Jii Raabe Otsutoo | Intermittent signal operating type atomizer and atomizing method |
JPH0838607A (ja) * | 1994-06-17 | 1996-02-13 | Trudell Medical Ltd | 噴霧カテーテル装置及びその使用・製造方法 |
JPH0852215A (ja) * | 1994-06-17 | 1996-02-27 | Trudell Medical Ltd | カテーテルシステム |
JPH0967250A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Hoechst Japan Ltd | メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症治療剤 |
WO2000018388A2 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose |
WO2001098297A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Pharmacia & Up John Company | A thiazine oxazolidinone |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4310509A (en) | 1979-07-31 | 1982-01-12 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Pressure-sensitive adhesive having a broad spectrum antimicrobial therein |
US4643181A (en) | 1986-04-04 | 1987-02-17 | Surgikos, Inc. | Antimicrobial dressing or drape material |
US4739756A (en) * | 1986-12-19 | 1988-04-26 | Horn Sherman W | Endotracheal tube |
FR2624017A1 (fr) * | 1987-12-03 | 1989-06-09 | Medipro | Medicament comprenant l'association de colistine, d'amikacine et d'amphotericine b administre par vaporisation |
US5031613A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-16 | JoAnne Hahn | Nebulizing catheter |
US5237987A (en) * | 1990-06-07 | 1993-08-24 | Infrasonics, Inc. | Human lung ventilator system |
US5062419A (en) | 1991-01-07 | 1991-11-05 | Rider Donald L | Nebulizer with valved "T" assembly |
AU1579092A (en) | 1991-02-27 | 1992-10-06 | Nova Pharmaceutical Corporation | Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices |
US5762638A (en) | 1991-02-27 | 1998-06-09 | Shikani; Alain H. | Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices |
US5331995A (en) * | 1992-07-17 | 1994-07-26 | Bear Medical Systems, Inc. | Flow control system for medical ventilator |
DE4300880C2 (de) * | 1993-01-15 | 1996-03-21 | Draegerwerk Ag | Ultraschallvernebler mit Dosiereinheit |
US6333021B1 (en) | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
FR2746656B1 (fr) * | 1996-03-26 | 1999-05-28 | System Assistance Medical | Nebuliseur a capteur de pression |
US6293279B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-09-25 | Trudell Medical International | Aerosol medication delivery apparatus and system |
US6016800A (en) * | 1997-10-24 | 2000-01-25 | Century; Theodore J. | Intrapulmonary aerosolizer |
US6235177B1 (en) * | 1999-09-09 | 2001-05-22 | Aerogen, Inc. | Method for the construction of an aperture plate for dispensing liquid droplets |
US6530370B1 (en) * | 1999-09-16 | 2003-03-11 | Instrumentation Corp. | Nebulizer apparatus |
US6210359B1 (en) | 2000-01-21 | 2001-04-03 | Jet Medica, L.L.C. | Needleless syringe |
MXPA02010884A (es) * | 2000-05-05 | 2003-03-27 | Aerogen Ireland Ltd | Aparato y metodo para el suministro de medicamentos al sistema respiratorio. |
US7466079B2 (en) * | 2003-09-18 | 2008-12-16 | Lg Electronics Inc. | Plasma display panel and method for manufacturing the same |
-
2003
- 2003-05-07 EP EP13174988.9A patent/EP2647400A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-07 EP EP03815899.4A patent/EP1515768B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-07 KR KR1020107026845A patent/KR101178005B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-07 AU AU2003303914A patent/AU2003303914B2/en not_active Expired
- 2003-05-07 CA CA2485340A patent/CA2485340C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-07 JP JP2005515723A patent/JP4898223B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-07 MX MXPA04011020A patent/MXPA04011020A/es active IP Right Grant
- 2003-05-07 WO PCT/US2003/014708 patent/WO2004071368A2/en active Search and Examination
- 2003-05-07 KR KR1020047017981A patent/KR101033097B1/ko active IP Right Grant
-
2009
- 2009-11-06 AU AU2009233671A patent/AU2009233671B2/en not_active Ceased
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6480372A (en) * | 1987-07-08 | 1989-03-27 | Jii Raabe Otsutoo | Intermittent signal operating type atomizer and atomizing method |
JPH0838607A (ja) * | 1994-06-17 | 1996-02-13 | Trudell Medical Ltd | 噴霧カテーテル装置及びその使用・製造方法 |
JPH0852215A (ja) * | 1994-06-17 | 1996-02-27 | Trudell Medical Ltd | カテーテルシステム |
JPH0967250A (ja) * | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Hoechst Japan Ltd | メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症治療剤 |
WO2000018388A2 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose |
WO2001098297A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Pharmacia & Up John Company | A thiazine oxazolidinone |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1515768A2 (en) | 2005-03-23 |
KR101178005B1 (ko) | 2012-08-28 |
EP1515768B1 (en) | 2013-11-06 |
CA2485340C (en) | 2015-09-29 |
AU2009233671B2 (en) | 2013-02-07 |
CA2485340A1 (en) | 2004-08-26 |
JP2006512184A (ja) | 2006-04-13 |
EP1515768A4 (en) | 2011-02-02 |
EP2647400A1 (en) | 2013-10-09 |
WO2004071368A3 (en) | 2005-01-20 |
KR101033097B1 (ko) | 2011-05-06 |
AU2009233671A1 (en) | 2009-11-26 |
KR20100134798A (ko) | 2010-12-23 |
AU2003303914A1 (en) | 2004-09-06 |
KR20050038591A (ko) | 2005-04-27 |
AU2003303914B2 (en) | 2009-08-06 |
WO2004071368A2 (en) | 2004-08-26 |
MXPA04011020A (es) | 2006-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10004858B2 (en) | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy | |
US8245708B2 (en) | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy | |
AU2009233671B2 (en) | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy | |
US20160375212A1 (en) | Methods, devices and Formulations For Targeted Endobronchial Therapy | |
KR20100060004A (ko) | 에어로졸화된 반코마이신과 같은 의약에 의한 폐 질병의 치료 | |
KR20210049719A (ko) | 인공호흡 환자에 대한 에어로졸화된 약물의 전달을 위한 호흡-증강식 네뷸라이저 | |
AU2012258488A1 (en) | Treatment of pulmonary disorders with aerosolized medicaments such as vancomycin | |
Michalopoulos et al. | Aerosol delivery of antimicrobial agents during mechanical ventilation: current practice and perspectives | |
CA2895488A1 (en) | Methods, devices and formulations for targeted endobronchial therapy | |
McKenzie | Monitoring and treating the respiratory system | |
Mazzaferro | Inhalation therapy: new approaches to old diseases. | |
Mitchell et al. | A NEW VALVED HOLDING CHAMBER (VHC) WITH POSITIVE EXPIRATORY PRESSURE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060427 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20060427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090525 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090821 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090828 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091007 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100412 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100712 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100720 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101006 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110509 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110808 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110815 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111102 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111205 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4898223 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150106 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |