KR20100134798A - 표적 기관지내 요법을 위한 방법, 장치 및 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 바람직하게는 에어로졸화된 항 그람-음성 및 항 그람-양성 항생제를 치료효과를 나타내기에 확실히 충분한 양으로 병용 또는 순차 투여함으로써 원내 감염 환자의 기관기관지염, 기관지확장증 및 폐렴을 치료하는 개선된 수단을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 에어로졸이 인공호흡기 회로로 전달되는 경우에 상기 결과가 확실하게 된다. 한 실시태양에서는 상기 결과는 기계적으로 달성된다. 다른 실시태양에서는, 상기 결과는 에어로졸 제제에 의해 달성된다. 다른 측면에서는, 본 발명은 인공호흡기 회로의 원위 기도에 에어로졸을 직접 전달하여 상기 결과를 얻는다. 상기 치료 수단은 에어로졸이 인공호흡기 회로를 통하여 도입되는 경우에 인공호흡기 시스템에 의해 용량이 변화되는 것을 제거한다. 또한, 치료 수단은 환자의 약물에 대한 현저한 전신적 노출 없이도 투여된 약물의 치료적인 수준이 달성될 수 있도록 영향받은 부위에서 특정하게 치료제를 농축시킨다. 본 발명은 이러한 특별한 요법을 조절하는 제어 장지를 더욱 제공한다.

Description

표적 기관지내 요법을 위한 방법, 장치 및 제제{METHODS, DEVICES AND FORMULATIONS FOR TARGETED ENDOBRONCHIAL THERAPY}

본 발명은 입원 환자를 비롯한 환자에서 기관기관지염, 기관지확장증 및 폐렴을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항균제를 기관(어떤 경우에서는, 심폐(deep lung))에 전달하는 것을 통해 폐 감염 위험이 높은 환자, 특히 삽관(intubated) 환자에서, 폐 감염을 예방하는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 기계적으로 인공호흡되는 환자를, 상기 환자가 약제의 상당한 전신 수준에 노출되지 않게 하면서, 에어로졸화 항균제로 처리하기 위한 수단을 제공한다. 특히, 본 발명은 기계적으로 인공호흡되는 환자에게, 인공 호흡기 회로를 거쳐 투여된 에어로졸화 약제에 전형적인 변동과 비교할 때 환자 사이에서 실질적으로 불변하는 치료제 용량을 투여하기 위한 수단을 제공한다. 다른 측면에서, 본 발명은 용량-제어를 보장하는 장치에 관한 것이다. 바람직한 태양에서, 본 발명은 폐 및 기관기관지에서 그램 양성 및 그램 음성 세균에 대해 살균 또는 정균 효과를 나타낼 수 있는 에어로졸화 항균제를 병용하여 폐 감염을 치료 또는 예방하는 것을 고려한다.

기계적 인공 호흡은 폐를 질병이 없는 상태로 유지하는 정상 과정을 혼란시키는 것으로 보인다. 과연, 인공 호흡기-관련 폐렴(VAP)이 기계적 인공호흡을 필요로 하는 환자 중에서 가장 흔한 원내 감염인 것으로 보고된다. 삽관의 지속 기간과 감염의 발생 사이에는 강한 상호관계가 존재한다. 최근의 대규모 시험에서, 삽관과 VAP의 확인 사이의 평균 간격은 3.3일이었다(Rello J. et al., "Epidemiology and Outcomes of Ventilator-Associated Pneumonia in a Large US Database" Chest 122:2115 (2002)). 중요하게도, VAP가 발생하면, 환자는 보통 더 장기간의 인공호흡을 필요로 한다. 불행히도, 삽관의 연장은, 자주 사망으로 끝나는 잔인한 순환에서, 기관지 기능의 대상부전을 추가로 갖는 심부 감염의 새로운 순환을 부른다.

이러한 감염을 전신 투여된 항생제로 치료하는 것이 잘 알려져 있으나, 전신을 복수의 항생제로 동시에 치료하는 것은 항생제-내성 균주의 선택을 촉진하는 것에서부터 체액과 전해질 균형을 파괴하고 신체를 통틀어 점막 상피의 항바이러스 방어 기전을 손상시키는 것에 이르는 합병증을 내포한다. 전신 투여된 항생제는 또한 간, 신장 및 골격에 부작용을 나타낼 수 있다. 이러한 우려로 인해, 최근 항생제 투여를 단계적으로 줄이는 전략이 요구되어 왔다(Hoffken G. and Niederman M. S., "Nosocomial Pneumonia: The Importance of De-escalating Strategy for Antibiotic Treatment of Pneumonia in the ICU" Chest 122:2183 (2002)).

전신 요법의 목적이 혈중에서가 아니라 기관지의 점막 측, 즉, 기관지 분비물에서 항생제의 고 농도를 달성하는 것이라는 사실이 상기에서 인용된 위험을 악화시키고 있다. 많은 항생제가 기관지를 가로질러 혈류로부터 잘 확산하지 못하고[Pennington, J. E., "Penetration of antibiotics into respiratory secretions," Rev Infect Dis 3(1):67-73 (1981)], 이 때문에 진료 의사는 진정한 전신 감염에 대해 처방되는 것보다 더 높은 용량의 항생제를 투여한다. 게다가, 감염된 환자의 특징인 고름가래가 많은 항생제의 효능을 손상시키는 경향이 있다. (예를 들어, Levy, J., et al., "Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchiectasis: comparison with activity in serum," J Infect Dis 148(6):1069-76 (1983) 참조.) 이 인자로 인해, 진료 의사는 다량의 항생제를 더 처방하게 된다. 이러한 위험들로 인해, 몇몇 전문가들은 원내 환자에서 폐 감염을 전신적으로 치료하는 것이 포기되어야 한다고 제안하였다. 불행히도, 공지된 대안은 흥미를 끌지 않는다.

항생제가 입, 위 및 기관지내 점막에 전신 투여와 함께 적용되는 대안이 시도되었다. 이것은 매우 고가이고, 모든 경우에, 사망률의 어떠한 완화 효과와도 관련되어 있지 않다. 이것은 또한, 특히 무차별적으로 사용될 경우, 집중 치료 유닛에서 항생제-내성 감염의 "돌발"을 초래한다.

전신 투여와 관련된 상기 문제점들을 극복하기 위한 다른 노력에서, 항생제를 자발적으로 호흡하는 환자의 폐의 점막 표면에 다양한 분무기를 통해 전달된 에어로졸(액적 또는 건조 분말)로 직접 투여하고자 하는 다양한 시도가 이루어졌다. 그러나, 항생제의 더 국소화된 투여는 논쟁의 여지가 있다. 에어로졸화된 항균제를 사용한 초기 연구는 긍정적인 결과를 확실히 보여주지 못했다. 그러나, 이것은 삽관 환자에게 에어로졸을 투여하는 것의 물리학을 잘 이해하지 못했기 때문일 수 있다. 이제, 열등한 시스템 설계 및(또는) 부적절한 장치 사용이 사실상 에어로졸이 폐의 목적하는 부위에 전혀 도달되지 못하게 할 수 있다는 것이 인식되었다("Consensus Statement: Aerosols and Delivery Devices" Respiratory Care 45:589 (2000)).

게다가, 도달된 항생제 수준 또는 관찰된 세균 부하의 감소 측면에서 일반적으로 만족스러운 결과를 갖는 연구에서조차도[Eisenberg, J., et al., "A comparison of peak sputum tobramycin concentration in patients with cystic fibrosis using jet and ultrasonic nebulizer systems. Aerosolized tobramycin study group," Chest 111(4):955-962 (1997); Ramsey, B. W., et al., "Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. Cystic fibrosis inhaled tobramycin study group," N Engl J Med 340(1):23-30 (1999)], 투여된 항생제의 양을 감소시키고자 하는 노력이 전혀 이루어지지 않았다 - 분무기는 전형적으로 전신 투여된 용량과 동등한 항생제의 양으로 채워졌다.

인공호흡되는 환자에서 분무에 의한 항생제의 투여는 훨씬 덜 만족스럽다고 한다((Fuller, H. D., et al., Pressurized aerosol versus jet aerosol delivery to mechanically ventilated patients. Am. Rev. Respir Dis 1989, 141:440-444; MacIntyre, N., et al., Aerosol delivery to intubated, mechanically ventilated patients. Crit. Care Med 1985, 13:81-84)). 인공호흡되는 환자에서, 가습기를 우회하고 호흡 주기의 흡기에만 작동되는 분무가 구식 설계의(Palmer, et al., Crit. Care Med 1998, 26:31-39) 인공 호흡기(Bear II, Bear Medical Systems, Riverside, CA)를 사용하여 시도되었다.

공지의 에어로졸 전달 방법에서 발생하는 유효 용량의 심한 변화성은 기관지확장제와 같은 통상의 약물에서는 이의 효능 및 안정성 때문에 중요하지 않다. 그러나, 항생제의 경우, 변화성은 중요한 문제이다. 폐 독성의 위험은 변화성 문제를 압도하기 위한 극단적인 용량의 처방을 방해한다. 이 때문에 환자가, 특히 위험한 문제인, 불충분한 치료를 받을 가능성에 노출된다. 최악의 경우, 불충분이 인식될 때, 상황을 바로잡을 기회는 지나간다. 다른 많은 경우에서, 불충분한 치료는 환자에서 항생제-내성 세균의 선택 및 성장을 조장하는데, 이는 진료 의사를 완전히 무력화하고 전체 환자군을 위험에 노출시킨다.

원내 환자에서 폐 감염을 치료하기 위한 전신 항생제 요법의 포기를 촉진하기 위해 당업계에 요구되는 것은 항생제를 폐의 원위 기도에 직접 전달하는 수단이다. 이러한 수단은 단기간에 기관지 분비물에서 항생제의 높은 역가를 신뢰성있게 달성하여, 선택 과정이 내성 세균 집단을 정하기 시작하기 전에 모든 감염성 세균을 압도해야 한다. 한편, 본 발명은 전신 순환으로의 "유출", 폐 독성, 및 의료진 및 다른 환자의 이탈 항생제에의 의도하지 않은 노출을 회피하기 위해 신뢰성있는 용량 조절 수단을 제공해야 한다.

발명의 요약

상기 및 다른 목적은 특히 인간을 비롯한 동물에서 원내 감염을 비롯한 폐 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하는 본 발명에 의해 제공된다. 상기 목적은 일반적으로 이를 필요로 하는 동물 또는 인간에게 치료학적 유효량의 항생제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 에어로졸로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라 몇몇 항생제가 함께 또는 순차로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 양으로 전신적으로 전달될 경우, 기도에 전달되는 양은 치료학적으로 유효하기에 충분하지 않을 것이고, 확실히 독성을 유발하기에 충분하지 않을 것이다. 동시에, 상기 양은 최소 억제 농도("MIC")의 약 10 내지 100배를 넘는 항생제의 가래 수준을 가져올 것이다.

한 측면에서, 치료학적 유효량은 에어로졸을 인공 호흡기 회로로 보내도록 위치된 분무기에 의해 기도에 도달한다. 에어로졸을 액적 또는 건조 입자로 생성하기에 적당한 다양한 분무기가 본 발명에 유용하다. 실제로, 인공 호흡기 회로의 내부 벽에서 에어로졸 입자가 포착되는 것을 최소화하는 경향이 있는 임의의 에어로졸 전달 수단은 본 발명의 범위 내이다. 한 태양에서, 이 목적은, 물로 둘러싸인 입자는 벽에서 응축되기 쉬울 것이기 때문에, 에어로졸화된 입자가 상당한 흡수성 확대를 거치지 않게 함으로서 달성된다. 한 태양에서는, 분무가 시작되기 전에 인공 호흡기 회로의 습도를 소정량 감소시키는 단계가 도입된다. 이 태양에서, 본 발명에 따르면, 표준 벤치-시험 모델에서 미리 측정시 질량 평균 공기역학 직경("MMAD")을 약 3 ㎛ 미만으로 유지하는 습도가 바람직하고, 약 1.5 ㎛ 미만의 MMAD가 더 바람직하다. 다른 태양에서, 각 에어로졸 입자는 실질적으로 비흡수성 외피로 둘러싸여 전달된다.

물론, 직경이 더 큰 태양도 사용될 수 있다. 게다가, 어떤 경우에, 본 발명은 입자 또는 벽 상의 표면 전하의 조절을 고려한다. 예를 들면, 장치 상의 표면 하전이 중요하다면, 본 발명은 연결기 또는 Y형 피스(하기에서 논의됨)가 금속으로 제조된(또는 적어도 금속으로 피복된) 태양을 고려한다. 별법으로, 플라스틱 연결기 및(또는) Y형 피스가 표면 하전을 조절하기 위해 작용제(예, 습윤제, 세제, 비누)로 처리될 수 있다.

본 발명의 다른 태양에서, 에어로졸화 항생제가, 대부분 인공 호흡기 회로를 우회하면서, 동물 또는 인간 환자의 기도에 직접 전달된다. 본 발명에 따른 에어로졸화 항생제를 전달하기에 특히 편리한 수단이 미국 특허 제5,642,730호, 제5,964,223호 및 제6,079,413호(본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기재되어 있다. 본 발명이 유용한 치료 전략이, 하기 기재되는 바와 같이, 환자의 기도에 있는 특화된 흡인 카테터로부터 이득을 얻기 때문에, 본 발명의 이 측면의 한 태양은 에어로졸과 흡인 카테터의 조합이다.

본 발명에서 고려되는 범위 내의 치료제의 예측가능한 양을 전달할 수 있다면, 이러한 임의의 전달 장치는 본 발명의 범위 내이다. 바람직하게는, 이 요건은 처방된 양의 치료제를 함유하는 장치로 달성되고, 상기 장치는 본 발명의 다른 면이다. 본 발명에 따르면, 상기 장치는 소정의 전달 기간에 소정량의 항생제를 전달할 특정량의 항생제를 수용하는 크기로 만들어진다. 상기 장치는 본 발명의 범위 내인 에어로졸 전달 장치와 작동가능하게 꼭 맞도록 설계된다.

한 태양에서, 본 발명은 투여량 계량 요소에 결합된 유체 추진 요소를 포함하는 장치를 고려하며, 상기 투여량 계량 요소는 에어로졸화 카테터에 체결되어 있다. 바람직한 태양에서, 상기 투여량 계량 요소는 상기 에어로졸화 카테터에 탈착가능하게 체결되어 있고, 규정된 부피의 저장기를 포함하며, 상기 저장기는 바람직하게는 측량 지표를 갖거나 갖지 않는 투명 또는 반투명 원통 또는 관으로 형상화된다. 이 바람직한 태양에서, 환자용 유체 제제(예, 항생제 제제)는 저장기에 놓이고, 유체 추진 요소는, 작동시 유체 추진 요소가 유체 제제를 저장기로부터 빠져나와 에어로졸화 장치로 향하게 하도록 저장기에 대해 배치된다. 바람직한 태양에서, 유체 추진 요소는 압축 기체에 의해 구동되는 플런저 또는 피스톤을 포함하고, 상기 압축 기체는 용기 또는 깡통에 저장되고 장치의 작동에 의해 방출된다. 압축 기체의 방출이 시작될 때, 플런저 또는 피스톤이 규정된 부피의 제제를 눌러서 에어로졸화 카테터로 보낸다. 특히 바람직한 태양에서, 상기 장치는 인공호흡 시스템에 개구부 또는 포트를 갖도록 형상화된 "독립형" 장치이며, 여기서 상기 에어로졸화 카테터는, 카테터의 전달 말단(즉, 에어로졸이 밖으로 전달되는 곳)이 대략 관의 말단(바람직하게는, 에어로졸을 관을 우회하는 방식으로 전달하도록 관의 말단 아래)에 이르도록, 삽관 환자의 기관내 관(및(또는) 기관절개 관) 내부에(또는 측면을 따라) 꼭 맞는 치수를 갖는다. 특히 바람직한 태양에서, 에어로졸화 카테터의 말단은 에어로졸의 속도를 낮추기 위해 배플을 포함한다.

바람직한 태양에서, 제제 중의 약물 또는 약물들은 항균제(예, 항진균제, 항바이러스제 및(또는) 항균제)이다. 특히 바람직한 태양에서, 본 발명은 에어로졸화 장치에서, 항-그램 양성 항생제 및 항-그램 음성 항생제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 고려한다. 한 태양에서, 본 발명의 방법은 a) i) 하나 이상의 감염 증상을 나타내는 환자(인간 또는 동물) (또는 단지 감염의 위험이 있는 환자), ii) 그램 양성 세균에 대해 활성을 갖는 제1 항생제 및 그램 음성 세균에 대해 활성을 갖는 제2 항생제를 포함하는 제제(일반적으로 액체, 건조 분말 또는 지질 제제), iii) 상부 말단 및 하부 말단을 포함하고, 상기 하부 말단이 환자의 기관 내에(또는 기관내 또는 기관절개 관 내에) 꼭 맞도록 형상화된 에어로졸 전달 말단을 포함하는 에어로졸 전달 장치를 제공하고; b) 상기 장치의 상기 에어로졸 전달 말단을 환자의 기관 내에 삽입하여 장치를 위치시키고; c) 상기 제제가 상기 위치된 장치의 상기 에어로졸 전달 말단을 통해 환자에 전달되도록 하는 조건 하에서 상기 제제를 에어로졸화하는 것을 포함하며, 여기서 상기 에어로졸은 먼저 환자의 기관에서 환자와 접촉한다(이렇게 하여 입인두를 우회한다). 상술한 본 발명의 태양이 상기 전달 장치에 의해 한정되는 것은 아니다. 한 태양에서, 상기 에어로졸 전달 장치는 에어로졸 전달 카테터를 포함한다. 다른 태양에서, 상기 에어로졸 전달 장치는 에어로졸화 노즐이 장착된 기관지경을 포함한다. 또 다른 태양에서, 상기 에어로졸 전달 장치는 노즐 연장부가 장착된 계량된 용량 흡입기를 포함한다.

항생제 혼합물을 투여하는 방법의 태양은 삽관 환자에 특히 적당하다. 이를 위해, 본 발명은 a) i) 기관내 튜브 및 기관절개 튜브로부터 선택된, 하부 말단 및 상부 말단을 갖는 튜브로 삽관된, 하나 이상의 세균 감염 증상을 나타내는 환자(인간 또는 동물) (또는 단지 삽관 또는 삽관된 기간으로 인해 감염의 위험이 있는 환자), ii) 그램 양성 세균에 대해 활성을 갖는 제1 항생제 및 그램 음성 세균에 대해 활성을 갖는 제2 항생제를 포함하는 제제(일반적으로 액체, 건조 분말 또는 지질 제제), iii) 상부 말단 및 하부 말단을 포함하고, 상기 하부 말단이 상기 튜브 내에 꼭 맞도록 형상화된 에어로졸 전달 말단을 포함하는 에어로졸 전달 카테터를 제공하고; b) 상기 카테터의 상기 에어로졸 전달 말단을 상기 관 내에 삽입하여 카테터를 위치시키고; c) 상기 제제가 상기 위치된 카테터를 통해 환자에 전달되도록 하는 조건 하에서 상기 제제를 에어로졸화하는 것을 포함하는 방법을 고려한다. 바람직한 태양에서, 상기 튜브는 기계적 인공 호흡기에 연결된다. 특히 바람직한 태양에서, 상기 위치된 카테터의 상기 에어로졸 전달 말단은 상기 관의 상기 하부 말단, 또는 바로 전(예, 1인치 이내) 또는 바로 아래(예, 1인치 이내)까지 연장된다(이렇게 하여 인공호흡기 튜빙에 의해 유발되는 잠재적 폐색을 우회한다). 그러나, 한 태양에서, 상기 위치된 카테터의 상기 에어로졸 전달 말단은, 상기 에어로졸이 먼저 기관내 튜브와 접촉하고, 그 후 환자의 기관과 접촉하도록, 기관내 관 내에 잘 위치한다(기관내 튜브의 위 1/3 또는 중간 1/3에 위치한다).

한 태양에서, 특히 "일정한-흐름" 인공 호흡기와 관련하여, 본 발명은 전달을 엄격히 인공 호흡기 주기의 흡기에, 가능하다면, 감소된 유속으로 제한하는 것을 고려한다. 따라서, 한 태양에서, 상기 단계 (c)의 에어로졸화는 호흡 주기의 흡기 단계(inspiration phase)에(또는 흡기 단계에 고정된 관계로) 작동된다. 한 태양에서, 기계적 인공 호흡기는 환자의 호흡 주기를 조절하고, 상기 주기는 호흡 주기의 흡기 단계를 포함한다.

다른 태양에서, 카테터를 통한 전달은 "연속적"이고, 흡기 단계로 제한되지 않는다. 한 태양에서, 반코마이신/젠타마이신 제제가 에어로졸 카테터(예, 트루델 카테터)를 거쳐 연속적으로 전달된다.

본 발명이 특정 용량으로 제한되는 것은 아니다. 한편, 본원에 기재된 에어로졸 시스템 및 방법의 효능은, 전신 투여될 경우 너무 낮아서 일반적으로 효과적이지 못하나, 적당한 약제학적으로 허용되는 제제로 기도에 직접 투여될 경우 유효한 양이 전달되도록 한다. 중요하게도, 효능이 증가될 수 있지만, 바람직한 태양에서 효능은 용량의 조절을 희생시키면서 증가되지 않는다. 따라서, 전달이 더 재현가능한 경우, 더 낮은 효능이 바람직한 것으로 고려된다.

본 발명이 단지 특정 세균을 죽이는 항균제로 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 광범위한 세균을 처리하는 약물 및 약물 조합을 고려한다. 바람직한 태양에서, 본 발명은 P. aeruginosa, S. aureus, H. influenza 및 S. pneumoniae 및(또는) 특히 메티실린-내성 S. aureus와 같은 항생제-내성 균주에 의해 유발된 감염의 치료에 유효한 약물 또는 약물 조합을 고려한다.

물론, 항바이러스제도 에어로졸화되어 본 발명의 항생제 제제 방식으로 투여될 수 있다. 이는 홍콩에서 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)의 돌발에 비추어 특히 중요하다. SARS의 증상은 열, 오한, 편두통 및 기침을 포함한다. 노인, 림프구감소증이 있는 사람, 및 간 기능장애가 있는 사람은 전형적으로 심한 질병과 연관되어 있다. 감염 작용제가 코로나비리다에(Coroviridae) 패밀리에 속하는 바이러스인 것으로 여겨진다.

본 발명의 바람직한 태양이 감염을 다루긴 하지만, 본 발명은 개선된 에어로졸 시스템 및 방법이 기관 및(또는) 심폐로의 에어로졸을 필요로 하는 임의의 환자, 인간 또는 동물에 적용될 수 있다는 것을 고려한다. 이 이유로, 다른 약물(예, 스테로이드, 단백질, 펩티드, 핵산, 기관지확장제, 계면활성제, 리도카인 등) 도 에어로졸로서 고려된다. 게다가, 다른 유형의 환자(예, 낭성 섬유증, 폐암, COPH, ARDS, SAID, 히브, 호흡기 감염, 천식, 기관지 경련)도 고려된다.

게다가, 본 발명의 바람직한 태양이 삽관 환자에 대해 제시되지만, 감염의 위험이 있는 다른 환자도 본 발명의 방법 및 장치로 치료가능한 것으로 고려된다. 예를 들면, 노인(특히, 요양원에 있는 노인), 시합 중인 말, 개 및 고양이(쇼 및 경주 동물), 자주 여행하는 동물(예, 서커스 동물), 가까이 주거하는 동물(예, 동물원 또는 농장), 보통의 인간 및 동물은 폐 감염의 위험이 있다. 본 발명은 예방적으로 (즉, 증상 전) 및 급성 상태 하(예, 증상 후)의 상기 개체를 위해 기관 및(또는) 심폐로 에어로졸을 전달하는 것을 고려하며, 여기서 상기 에어로졸은 항균제, 특히 상술한 항생제 혼합물을 포함한다.

한 실시태양에서, 본 발명은 ARDS 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 로 진단된 환자에게 적절한 의약을 투여하는 것을 고려한다. 이 발명은 a) i) ARDS의 한 가지 이상의 증상을 나타내는 환자 (인간 또는 동물) (또는 단지 AIDS, 결핵, 독감, 기종(氣腫), 낭포성 섬유증, 폐기종(heaves)의 만성 또는 급성 상태로 사전 진단되어서 현재 감염되거나 또는 감염의 위험에 있는 환자, 또는 점액(mucus) 또는 가래(sputum)가 증가하는 것을 보이는 환자), ii) 적절한 의약의 제제, 및 iii) 상부 말단 및 하부 말단을 포함하는 에어로졸 전달 카테터(상기 하부 말단은 에어로졸 전달 말단을 포함함)를 제공하고, b) 상기 카테터의 상기 에어로졸 전달 말단을 상기 환자의 기관에 삽입하여 카테터를 위치시키고(만약 환자가 삽관(intubation) 튜브를 가지고 있으면, 카테터는 상기 튜브 옆을 따라서 또는 안쪽으로 맞도록 배열된다); c) 상기 제제가 상기 배치된 카테터를 통해 상기 환자에게 전달되는 상태에서 상기 제제를 에어로졸화시키는 것을 포함하는 방법의 실시태양을 고려한다.

본 발명은 상기 기술한 조성물, 장치 및 방법을 이용할 때의 정확히 원하는 결과로 한정되는 것은 아니다. 그러나, 본 발명의 조성물, 장치 및 방법이, 국소 투여에 의해 야기된, 폐의 표적 점액질 표면에서의 상승된 노출 및 감소된 전신 항생제 노출때문에 삽관 환자의 사망율을 감소시키고, 내성(resistance)의 발생의 감소 (또는 적어도 내성이 증가하지 않음)을 이룰 것이라고 믿어진다. 상기에서 언급한 것처럼, 본 발명의 조성물, 장치 및 방법은 폐렴의 치료에 유용한 것으로 (또한 전신 치료에 비해 더욱 효과적인 것으로 - 또는 적어도 유용한 부가물) 생각된다. 연관된 감염 역시 예방시키거나 감소시킬 수 있다고 믿어진다(예를 들면, 폐혈증(sepsis)의 예방, 요로 감염의 억제 등).

물론, 본 발명의 조성물, 장치 및 방법의 효능 때문에 전신 항생제의 사용 감소가 비용 감소, IV 라인에서의 시간 감소, 및(또는) 중추 라인에서의 시간 감소를 일으킬 수 있다. 더구나, 그러한 감소는 항생제 독성을 감소시킬 것이다(설사 및 C. 디피실(difficile) 감염의 감소된 발생, 좋아진 영양 등에 의해 측정됨).

본 발명의 조성물, 장치 및 방법은 ET/Trach 튜브 바이오필름의 감소를 국지적으로 이끌 수 있다. 이것은 차례로 분비물의 제거, 기도 저항의 감소 및(또는) 호흡의 일(work)의 감소를 일으킬 것이다. 후자는 환자에게서 인공호흡기를 떼는 과정을 쉽게 할 것이다.

본 발명은 인공호흡기 시스템의 통상적으로 사용되는 요소를 대체할 수 있는 구체적인 실시태양을 고려한다. 한 실시태양에서, 본 발명은 인공호흡기 또는 기관내 튜브에 부착가능한 모듈라 Y형 피스를 고려하며, 여기서 Y형 피스의 하부 팔은 에어로졸 생성기를 포함한다. 정확히 원하는 결과에 한정되는 것은 아니지만, 일체형 생성기를 갖는 모듈라 Y형 피스는 모든 통상적인 에어로졸 시스템(제트, 초음파 및 MDI)에서 인공호흡기의 영향을 감소시키고 동시에 에어로겐(Aerogen)™프로와 같은 장치의 긍정적인 품질을 향상시킬 것으로 생각된다. 또, 정확히 원하는 결과에 한정되는 것은 아니지만, 일체형 생성기를 갖는 모듈라 Y형 피스는 (1) 동일한 전달을 달성하기 위해 (어떤 상업적 인공호흡기 시스템을 사용하든), 전달에서 변화성을 감소시키고(연속 대 호흡-가동, 편향 흐름, 가습의 감소된 효과); (2) 호흡 가동의 최대 효과를 허용하고; (3) 사장 체적(dead volume)이 없는 분무기를 사용하여 향상된 분무기 능률에 최대의 효과를 허용할 것이다.

한 실시태양에서, 본 발명은 a) i) 기관내 튜브 및 기관절개 튜브로부터 선택되며, 하부 말단 및 상부 말단을 갖는 튜브로 삽관된 환자(환자가 감염의 증상을 보이든 보이지 않든), ii) 제1 항생제를 포함하는 제제, 및 iii) 상부 말단 및 하부 말단을 포함하며, 상기 하부 말단은 상기 환자의 기관 내에 맞도록 배열된 에어로졸 전달 말단을 포함하는 것인 에어로졸 전달 장치를 제공하고 b) 상기 장치의 상기 에어로졸 전달 말단을 상기 환자의 기관 내에 삽입하여 배치된 장치를 생성하고; c) 상기 배치된 장치의 상기 에어로졸 전달 말단을 통해 상기 제제를 상기 환자에게 전달하는 상태에서 상기 제제를 에어로졸화시키는 (여기서, 상기 에어로졸은 상기 기관과 먼저 접촉함) 것을 포함하는 방법을 고려한다. 한 실시태양에서, 상기 에어로졸 전달 장치는 에어로졸 전달 카테터를 포함한다. 다른 실시태양에서, 상기 에어로졸 전달 장치는 에어로졸화 노즐이 장착된 기관지경을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 상기 상기 에어로졸 전달 장치는 노즐 연장부가 장착된 정량식 흡입기를 포함한다.

본 발명이 제제의 성질에 한정되는 것은 아니지만, 한 실시태양에서, 상기 제제는 추가로 제2 항생제를 포함하며, 여기서 상기 제1 항생제는 그람 양성 박테리아에 대해 활성을 가지고, 상기 제2 항생제는 그람 음성 박테리아에 대하여 활성을 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 제제는 추가로 기관지 확장제 (예를 들면 알부테롤)을 포함한다.

한 실시태양에서, 본 발명은 i) 미생물 감염의 한 가지 이상의 증상을 나타내는 삽관 환자, ii) 그람 양성 박테리아에 대해 활성을 갖는 제1 항생제 및 그람 음성 박테리아에 대해 활성을 갖는 제2 항생제를 포함하는 제제, iii) 상부 말단 및 하부 말단을 포함하며, 상기 하부 말단이 상기 튜브 내에 맞도록 배열된 에어로졸 전달 말단을 포함하는 것인 에어로졸 전달 카테터를 제공하고; b) 상기 튜브 내에 상기 카테터의 상기 에어로졸 전달 말단을 삽입하여 배치된 카테터를 생성시키고; c) 상기 배치된 카테터를 통해 상기 환자에게 상기 제제를 전달하는 상태에서 상기 제제를 에로졸화시키는 것을 포함하는 방법을 고려한다. 시간이 지나면, 그러한 투여가 상기 증상 중 하나 이상을 감소시킬 (그러나 완전히 없앨 필요는 없는) 것으로 생각된다. 예를 들면, 그러한 투여는 CPIS 스코어(이하에서 보다 자세히 논의됨)를 감소시키거나 또는 CPIS 스코어를 계산하는 데 사용되는 하나 이상의 인자를 감소시킬 수 있다. 반면에, 그러한 투여는 정해진 기간 내의 분비물(예를 들면 가래)의 양을 감소시킬 수 있다.

본 발명이 임의의 특정 배열에 한정되는 것은 아니지만, 상기 기술한 방법은 상기 튜브가 기계적 인공호흡기에 연결되는 관계에서 실시되는 것으로 고려된다. 비록 본 발명이 임의의 특정 전달 시간에 한정되는 것은 아니지만, 한 실시태양에서 상기 기계적 인공호흡기는 호흡주기를 조절하며, 상기 주기는 호흡 주기의 흡기 단계를 포함하고, 상기 (c) 단계의 에어로졸화는 호흡 주기의 흡기 단계에서 가동된다.

본 발명이 카테터의 임의의 특정 위치에 한정되는 것은 아니지만, 한 실시태양에서, 상기 위치된 카테터의 상기 에어로졸 전달 말단은 상기 튜브의 상기 하부 말단의 i) 바로 전 (예를 들면 3 cm 이내), ii) 그 곳 또는 iii) 바로 아래 (3 cm)로 연장된다. 그러나, 한 실시태양에서, 상기 배치된 카테터의 상기 에어로졸 전달 말단은 기관내 튜브 내에 잘 있어서 (기관내 튜브의 상부 1/3 또는 가운데 1/3에 배치됨), 상기 에어로졸이 기관내 튜브와 먼저 접촉하고, 그런 다음 환자의 기관과 접촉한다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 i) 상승된 백혈구 수치 (및/또는 상승된 CPIS 스코어)를 나타내는 환자, ii) 그람 양성 박테리아에 대해 활성을 갖는 제1 항생제 및 (임의적으로) 그람 음성 박테리아에 대해 활성을 갖는 제2 항생제를 포함하는 제제, iii) 상부 말단 및 하부 말단을 포함하며, 상기 하부 말단이 상기 환자의 기관내에 맞는 형상을 지닌 에어로졸 전달 말단을 포함하는 것인 에어로졸 전달 장치를 제공하고; b) 상기 환자의 기관내에 상기 장치의 상기 에어로졸 전달 말단을 삽입하여 배치된 장치를 생성하고; c) 상기 배치된 장치의 상기 에어로졸 전달 말단을 통해 상기 환자에게 상기 제제를 전달하는 상태에서 상기 제제를 에어로졸화하여, 환자를 처치하는 것을(여기서, 상기 에어로졸은 상기 기관과 먼저 접촉함) 포함하는 방법을 고려한다. 시간이 지나면, 그러한 투여는 백혈구 수치를 (일부 경우에는 정상 범위의 값까지) 감소시킬 것으로 예상된다. 따라서, 한 실시태양에서는, 본 방법이 단계 (c) 후에 (d) 상기 처치된 환자의 백혈구 수치를 측정하는 것을 더 포함한다.

그러나, 백혈구 수치는 수많은 지표 중 하나이다. 예로서, 그러한 투여는 CPIS 스코어를 감소시키거나 [예를 들면 6 (또는 > 6)에서 4 또는 그 이하] 또는 CPIS 스코어를 계산하는 데 사용되는 인자 하나 이상을 감소시킬 수 있다. 반면에, 그러한 투여는 정의된 시간 기간 중 분비물 (예를 들면, 가래)의 양을 감소시킬 수 있다.

또한, 본 발명이 정확한 배열에 한정되는 것은 아니지만, 상기 기술된 방법이 상기 튜브가 기계적 인공호흡기에 연결된 관계에서 실시되는 것을 고려한다. 비록 본 발명이 정확한 전달 시간에 한정되는 것은 아니지만, 한 실시태양에서 상기 기계적 인공호흡기는 호흡 주기를 조절하며, 상기 주기는 호흡 수지의 흡기 및 호흡 주기의 흡기 중 가동되는 상기 단계 (c)의 에어로졸화를 포함한다.

또한, 본 발명이 카테터의 정확한 위치에 한정되는 것은 아니지만, 한 실시태양에서, 상기 배치된 카테터의 상기 에어로졸 전달 말단은 상기 튜브의 상기 하부 말단의 i) 바로 전 (예를 들면 3 cm 이내), ii) 그곳 또는 iii) 바로 아래 (3 cm)로 연장된다.

본 발명은 또한 장치 및 제제 (그들이 사용되는 방법과 독립적으로)를 고려한다. 본 발명이 제제의 성질에 한정되는 것은 아니지만, 한 실시태양에서, 상기 제제는 그람 양성 박테리아에 대해 활성을 갖는 제1 항생제 및 그람 음성 박테리아에 활성을 갖는 제2 항생제를 추가로 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 제제는 기관지 확장제 (예를 들면, 알부테롤)을 더 포함한다. 한 실시태양에서, 단일 항생제가 기관지 확장제와 함께 사용된다. 항생제를 단독으로 사용했을 때의 포스트-항생제 기관지 경련의 관찰 (일부 경우) 때문에, 이러한 조합은 유용하다.

한 실시태양에서, 본 발명은 정량 요소에 부착된 유체 추진 요소를 포함하며, 상기 정량 요소는 에어로졸화 카테터에 (직접적으로 또는 다른 요소를 통해 간접적으로) 체결되며, 상기 카테터는 에어로졸 전달 말단을 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 정량 요소는 상기 에어로졸화 카테터에 탈착가능하게 체결된다 (예를 들면 나사 장착, 스냅 장착, 다른 튜브 내로 슬라이딩되거나 그 바깥으로 슬라이딩 되는 튜브를 이용하여 슬라이드 장착 및 유지). 한 실시태양에서, 상기 정량 요소는 정의된 부피의 저장소를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 저장소는 약물(drug) 제제 (예를 들면 항생제 제제)로 채워진다. 한 실시태양에서, 상기 저장소는 투명 또는 반-투명 실린더로 형성된다. 한 실시태양에서, 상기 실린더는 가시적 측정 표시를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 유체 추진 요소는 압축 가스로 움직이는 플런저(plunge)를 포함하며, 상기 압축 가스는 캔 용기 내에 저장된다. 한 실시태양에서, 상기 에어로졸화 카테터는 기관내 튜브 내에 맞춰질 수 있는 정도의 크기이다. 한 실시태양에서, 상기 에어로졸화 카테터의 상기 전달 말단은 배플을 포함한다.

한 실시태양에서, 본 발명은 또한 Y형 피스로서 대략 배열된 튜브를 포함하는 장치를 고려하며, 상기 장치는 인공호흡기에 부착가능한 제1 말단 및 기관내 튜브에 부착가능한 제2 말단을 갖고, 여기서 상기 제2 말단은 에어로졸 생성기를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 에어로졸 생성기는 상기 제2 말단에 통합된다 (예를 들면, 피스의 몰딩시 부착됨). 한 실시태양에서, 상기 에어로졸 생성기는 약물 충전된다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 인공호흡기 회로를 포함하는 시스템을 포함하며, 상기 회로는 i) 연결부에서 수렴하는 흡기 라인 및 호기 라인; ii) 상기 연결부에 근접하게 배치되고, 기관내 튜브(또는 기관절개 튜브)와 유체 연통되며, 상기 흡기 라인 또는 상기 호기 라인 내에 배치되지 않는 분무기를 포함한다. 분무기는 상기 연결부와 상기 기관내 튜브 사이에 배치될 때, 상기 연결부에 "근접하게" 배치된다 (또한, 임의적으로 상기 기관내 튜브 보다 상기 연결구에 근접하도록 배치될 수 있다).

본 발명이 연결부의 정확한 배열에 한정되는 것으로 의도되는 것이 아니다. 한 실시태양에서, 상기 연결부는 제1 말단, 제2 말단 및 스탬부를 갖는 Y형 피스(또는 "T"형 피스, 또는 "V"형 피스)을 포함한다("V"형 피스 스탬부는 "V"의 바로 바닥 지점이다). 상기 흡기 라인이 상기 Y형 피스의 상기 제1 말단에 부착되고, 상기 호기 라인이 상기 Y형 피스의 상기 제2 말단에 부착된 실시태양이 바람직하다. 한 실시태양에서, 상기 분무기는 상기 Y형 피스의 상기 중기에 배치된다. 한 실시태양에서, 상기 분무기는 상기 Y형 피스의 상기 스탬부에 단순히 부착된다. 바람직한 실시태양에서, 분무기 아답터는 상기 분무기가 배치될 수 있도록 Y형 피스과 기관내 튜브 사이에 삽입된다 (즉, 스냅 피트 기타와 같은 암-수 방법으로 분무기가 아답터 내에 맞춰진다). 또 다른 실시태양에서, 상기 분무기는 상기 Y형 피스의 상기 스탬부에 통합된다.

본 발명이 회로의 성질 또는 정확한 배열에 한정되는 것이 아니다. 한 실시태양에서, 상기 회로는 폐쇄 회로이다. 다른 실시태양에서, 상기 회로는 개방형 회로이다.

본 발명은 또한 Y형 피스 (또는 "T"피스, 또는 "V"피스)으로 대략 배열되는 튜브를 포함하는 장치의 실시태양을 고려하며, 상기 장치는 i) 인공호흡기 회로의 흡기 라인에 부착가능한 제1 말단, ii) 인공호흡기 회로의 호기 라인에 부착가능한 제2 말단, 및 iii) 분무기를 포함하는 스탬부를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 분무기는 상기 Y형 피스의 상기 스탬부에 배치된다. 한 실시태양에서, 상기 분무기는 상기 Y형 피스의 상기 스탬부에 단순히 직접적으로 또는 간접적으로 (예를 들면 다른 튜브 또는 적절한 요소를 통해서) 부착된다. 바람직한 실시태양에서, 분무기 아답터는 상기 분무기가 배치될 수 있도록 Y형 피스과 기관내 튜브 사이에 삽입된다 (즉, 스냅 피트 기타와 같은 암-수 방법으로 분무기가 아답터 내에 맞춰진다). 또 다른 실시태양에서, 상기 분무기는 상기 Y형 피스의 상기 스탬부에 통합된다. 분무기는 비었거나 (추후 채워짐) 또는 약물 충전될 수 있다 (충전된 형태로 최종 사용자에게 제공됨).

상기 장치가 사용되는 방법에 한정되지는 않지만, 한 실시태양에서, 본 발명은 a) 기관내 튜브 및 기관절개 튜브로부터 선택된 튜브를 통해 인공호흡기 회로에 부착된 피험체를 제공하며(상기 인공호흡기 회로는 i) 연결부에서 수렴되는 흡기 라인 및 호기 라인, 및 ii) 상기 연결부에 근접하게 배치되고, 상기 튜부에 유체 연통되고, 상기 흡기 라인 또는 상기 호기 라인에 배치되지 않은 분무기를 포함하는 것임); b) 상기 분무기를 통해 상기 피험체에 에어로졸화된 항생제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 고려한다. 피험체는 인간 또는 동물일 수 있다. 한 실시태양에서, 상기 피험체는 감염의 한 가지 이상의 증상을 보이는 환자이다. 한 실시태양에서, 단계 (b)전에, 상기 분무기가 항생제 제제를 함유한다. 한 실시태양에서, 상기 항생제 제제는 그림 양성 박테리아에 대해 활성을 갖는 제1 항생제 및 그람 음성 박테리아에 활성을 갖는 제2 항생제를 포함한다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 a) 미생물 감염의 한 가지 이상의 증상을 보이며, 기관내 튜브 및 기관절개 튜브로부터 선택된 튜브로 삽관된 환자를 제공하며 (상기 튜브는 인공호흡기에 연결되며, 여기서 인공호흡기는 i) 연결부에서 수렴하는 흡기 라인 및 호기 라인, 및 ii) 상기 연결부에 근접하게 배치되고, 상기 튜브와 유체 연통되고, 상기 흡기 라인 또는 상기 호기 라인 내에 배치되지 않고, 2종 이상의 항생제를 포함하는 제제를 함유하는 분무기를 포함함); b) 상기 분무기를 통해 상기 환자에게 상기 제제를 에어로졸로서 투여하는 것을 포함하는 방법을 고려한다. 정확한 제제에 한정되지 않지만, 한 실시태양에서, 상기 제제는 그람 양성 박테리아에 대해 활성을 갖는 제1 항생제 및 그람 음성 박테리아에 대해 활성을 갖는 제2 항생제를 포함한다.

또한, 본 발명은 특별한 인공호흡기 배열에 한정되는 것은 아니다. 한 실시태양에서, 상기 흡기 및 상기 호기 라인은 기계적 인공호흡기에 연결된다. 한 실시태양에서, 상기 기계적 인공호흡기는 호흡 주기를 조절하며, 상기 주기는 흡기 단계를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 단계 (b)의 에어로졸의 투여는 호흡 주기의 흡기 단계에서 가동된다.

또한, 본 발명은 특별한 인공호흡기 형태 또는 작동(operation) 방식(mode)에 한정되는 것이 아니다. 한 실시태양에서, 상기 기계적 인공호흡기는 가습 요소를 포함한다. 한 실시태양에서, 상기 단계 (b)의 에어로졸의 투여는 상기 가습 요소가 활성이 아닐 때 가동된다.

도 1a는 통상적인 기관내 삽관의 모식도이다. 도 1b는 도 1a의 원으로 표시된 영역의 확대도이다.
도 2a는 기관절개 튜브 및 인라인 가래 트랩이 (즉, 인공호흡기 시스템의 일부로서) 있는 환자의 모식도이다. 도 2b는 인공호흡기 시스템 중 포트가 있는 에어로졸 카테터의 체결을 보여준다. 도 2c는 인공호흡기 시스템 중 포트가 있는 EBC 시스템의 체결을 보여준다.
도 3은 도 2의 가래 트랩 중 측정된 가래의 증가를 삽관 주(week)의 함수로서 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 폐렴(예를 들면, VAP)에 대한 높은 가래 수준의 관계를 보여주는 막대 그래프이다.
도 5는 예시적인 에어로졸 카테터의 사진이다.
도 6는 작동 조합된 에어로졸 카테터 및 흡인 카테터의 모식도이다.
도 7는 본 발명에 따라 전달된 에어로졸 항생제의 효능을 질병의 결정인자(determinant)인, 가래 부피의 함수로서 보여주는 데이타의 바 그래프이다.
도 8는 정량 요소, 유체 추진 요소 및 에어로졸화 카테터를 포함하는 본 발명의 바람직한 장치의 모식도이다. 보여진 특별한 실시태양은 장치의 제1 부분(정량 요소 및 유체 추진 요소를 포함하는)을 모듈로서 보여주며, 이것은 외부 배플을 포함하는 에어로졸화 카테터를 포함하는 장치의 제2 부분에 연결되도록 배열된다(예를 들여 나사 연결).
도 9a는 인공호흡기 상태(습도, 호흡주기 등)의 함수로서 에어로졸 전달을 시험하는 벤치 모델의 한 실시태양이다.
도 9b는 에어로졸원이 인공호흡기의 흡기 라인에 연결되지 않은, 에어로졸 전달을 시험하는 벤치 모델의 다른 실시태양이다.
도 10은 4시간 동안 2 cc를 초과하는 가래 수준과 연관된 사망률 데이타의 막대 그래프이다.
도 11은 연구의 종료(EOS)시 치료후 및 가래 수준과 CPIS 스코어의 연관을 보여주는 바 그래프이다.
도 12는 인공호흡기에 사용되는 Y형 피스의 한 실시태양의 모식도로서, Y형 피스의 하부(예를 들어 원위 팔)에서의 에어로졸 생성기의 수많은 택일적인 배치를 보여준다.
도 13은 에어로졸화된 항생제의 투여에 이은 백혈구 수치의 감소를 보여주는 바 그래프이다.
도 14는 본 발명의 한 실시태양에 따른, 인공호흡된 환자에서의 가래 부피를 측정하기 위한 예시적 논리를 보여주는 흐름도이다.
도 15a는 i) 연결부 (전형적으로, "T"형 또는 "Y"형 연결부)에서 수렴하는 흡기 라인 및 호기 라인, ii) 상기 연결부 (예를 들면, 상기 스템부에 부착되거나 또는 상기 스템부에 일체화됨)에 인접하고 기관내 튜브와 유체 연통되어 위치하며, 상기 흡기 라인 또는 상기 호기 라인에는 위치하지 않는 분무기를 포함하는 인공호흡기 회로의 한 실시양태를 도시한다. 도 15b는 i) 연결부 (전형적으로, "T"형 또는 "Y"형 연결부)에서 수렴하는 흡기 라인 및 호기 라인, ii) 상기 연결부(예를 들면, 상기 스템부에 부착되거나 또는 상기 스템부에 일체화됨)에 인접하고 기관내 튜브와 유체 연통되어 위치하는 분무기, 및 분무기와 기관내 튜브 사이에 제거가능하게 위치한 흡입물 여과기(inhaled mass filter) (환자가 무엇을 흡입하게 될 지를 알아내기 위해 상기 라인 안으로 도입될 수 있지만, 환자가 에어로졸을 실제로 흡입할 수 있기 전에 제거되어야 한다)(여기서, 상기 분무기는 상기 흡기 라인 또는 상기 호기 라인에 위치하지 않음)를 포함하는 인공호흡기 회로를 도시한다. 상기 흡입물 여과기는 실제로 어떠한 전달량이 환자에게 도달하는 지 정확하게 측정할 수 있도록 한다.
도 16은 근위 기도 (및 그 안의 축적물)가 모델링된 벤치 모델을 도시한다. 도 16a에서는, 에어로졸 생성기가 분무기이다. 도 16b에서는, 에어로졸 생성기가 에어로졸 카테터이다.
도 17은 분무기를 인공호흡기 회로에 부착하기 위한 장치의 다양한 실시양태를 도시한다. 도 17a는 Y형-피스에 부착하기 위한 제1 말단 상에 배열되고 기관내 튜브 (또는 기관절개 튜브)에 부착하기 위한 제2 말단 상에 배열되며 분무기에 부착하기 위한 제3 말단 (또는 "스템부") 상에 배열된 한 피스 어뎁터를 도시한다. 도 17b는 Y형-피스에 부착하기 위한 제1 말단 상에 배열되고, 기관내 튜브 (또는 기관절개 튜브)에 부착하기 위한 제2 말단 상에 배열되며 분무기에 부착하기 위한 제3 말단 (또는 "스템부") 상에 배열된 한 피스 어뎁터를 도시하고 있으며, 여기서, 상기 제2 말단은 가요성 섹션을 포함한다. 도 17c는 Y형-피스에 부착하기 위한 제1 말단 상에 배열되고 기관내 튜브 (또는 기관절개 튜브)에 부착하기 위한 제2 말단 상에 배열된, 일체형 분무기가 장착된 한 피스 어뎁터를 도시하며, 여기서 상기 제2 말단은 가요성 섹션을 포함한다.

정의

본 명세서에서 "에어로졸(aerosol)"은 기체 중 물질 (또는 물질들)의 액체 또는 고체 입자로 된 현탁물로서 정의된다. 용어 "충전물(charge)"은 전달 시스템으로 들어가는 약물의 양을 기술하는 데 사용된다. "흡입물"은 환자에 의해 흡입되는 실제량을 지칭한다. "축적물(deposition)"은 실제 환자의 체내에 축적되는 양을 지칭한다. 본 발명의 다양한 실시양태에 따라 에어로졸을 전달하는 경우, 항생제의 "축적물"이 현재 사용된 전신 투여량보다 항상 낮은 것이 바람직하다. 반면, "충전물"은 장치 효율에 따라 크게 좌우될 수 있다. 중요한 것은, 심지어 저 효율 전달의 경우에도, 전달에 대한 우수한 조절 (작은 범위에 대하여 재현가능 (reproducible))이 투여량을 조절하는 수단으로서 바람직하다는 것이다.

본 발명은 다양한 유형의 아토마이저(atomizer) 및 분무기 양쪽 모두의 사용을 고려한다. "아토마이저"는 배플이 없는 에어로졸 생성기인 반면, "분무기"는 더 작은 입자를 생성시키기 위해 배플을 사용한다. 그러나, 청구항 중의 용어 "분무기"는 아토마이저를 포함하는 의미이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 진동 요소 및 테이퍼링된(tapered) 구멍을 갖는 돔형 천공판을 포함하는 상업적으로 입수가능한 에어로젠(AEROGEN)(등록 상표) 에어로졸 생성기의 사용을 고려한다. 상기 판이 초 당 수천 회 진동하면, 마이크로-펌핑 작용이 테이퍼링된 구멍을 통해 액체를 끌어내어, 정확하게 정해진 범위의 방울 크기를 갖는 저속 에어로졸을 생성시킨다. 에어로젠(등록 상표) 에어로졸 생성기는 추진제를 필요로하지 않는다.

"배플링(Baffling)"은 물체, 즉 "배플"에 의한 전진 방해이다. 배플링은 용기 또는 튜빙(tubing)의 측면을 타격하는 에어로졸을 가짐으로써 달성될 수 있다.보다 전형적으로, 구조물 (예를 들면, 볼(ball) 또는 다른 장벽)은 에어로졸 경로에 놓인다(예를 들면, 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되는 미국 특허 5,642,730호 및 특히, 도 6, 요소 6 참조). 본 발명은 에어로졸이 전달 장치를 나올 때, 에어로졸의 속력을 낮추기 위해 배플의 사용을 고려한다.

"정량 요소(dose metering element)"는 투여되는 약물의 양을 조절하는 요소이다. 상기 요소는 반드시 필요한 것은 아니지만, 투여시 약물의 양을 측정할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 요소는 단순히 정해진 부피의 용기 (예를 들면, 저장기)로서 특징지워진다. 바람직한 실시양태에서, 상기 정해진 부피는 제조자 또는 병원 전문인 (예를 들면, 간호사, 약사, 의사 등)에 의해 채워지고, 전 부피가 투여된다. 또다른 실시양태에서, 상기 저장기는 가시적 측정 표시 (예를 들면, 마크(marking), 수 등)를 사용하여 투명 또는 반-투명 실린더로서 배열되고, 가이드로서 상기 표시를 사용하여 원하는 지점까지 (예를 들면, 전 용량 미만) 충전시킨다.

"유체 추진 요소(fluid driving element)"는 장치 방향으로 유체를 움직이게 하는 요소이다. 단순한 실시양태에서, 상기 유체 추진 요소는 캔용기에 저장되는 압축 가스에 의해 추진되는 플런저(plunger)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이는 펌프를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이는 수동식 플런저 (주사기 방식)를 포함한다.

한 요소는 기체, 증기 등을 통행시킬 수 있는 채널, 튜브 또는 다른 도관을 통해 부착되는 경우 "유체 연통"되어 있거나 또는 또다른 요소와 "유체 연통"된다. 사실상, 상업적으로 입수가능한 인공호흡기와 회합된 튜빙은 회로의 요소들 사이의 유체 소통을 유지시킴으로써 기류에 대한 "회로"를 생성시킨다. 회로 내 단자들은 장치 및 약물이 도입될 수 있도록 회로가 일시적으로 개방형이 되게 한다. "튜빙"은 다양한 플라스틱, 금속 및 복합체를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 다양한 물질들로 구성될 수 있다. 튜빙은 강성 또는 가요성일 수 있다. 튜빙은 분리가능한 방식 또는 고정 방식으로 "부착될" 수 있다. 전형적으로, 튜빙은 다른 튜빙 또는 연결기 내로 또는 위로 미끄러짐으로써(이 두가지 모두 "미끄러져 체결되는 것"의 예임) 부착된다.

"환자"는 인간 또는 동물이고, 반드시 입원할 필요는 없다. 예를 들면, 집에서 간호하는 외래 환자도 "환자"이다.

"하나 이상의 미생물 감염 증상을 보이는 환자"는 열 또는 다른 통상적인 증상을 가질 수 있거나, 또는 분비, BALF 중 유기체, 또는 다른 증상의 증가를 나타낼 수 있다. "감염 위험에 처한 환자"는 외상 환자, 중환자, 삽관 환자, 노인 환자, 저체중아 환자 및 면역약화 환자를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

"위치된" 장치는 생체내, 즉 환자의 체내에 위치한 것이다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 에어로졸 카테터는 에어로졸이 먼저 기관과 접촉하도록 위치되는 것이 바람직하다. 또다른 실시양태에서, 에어로졸은 기관내 튜브와 먼저 접촉한다. 또다른 실시양태에서, 단순히 에어로졸은 바이오필름이 기관을 지나 연장되던지 아니던지 간에 감염과 관련된 "바이오필름(biofilm)"과 접촉하게 된다.

"제트 분무기"는 액체가 제트류에 도달하고, 제트류로 유인되고, 작은 입자로 비산되도록 모세관 작용에 의해 액체를 끌어올린다.

"초음파 분무기"는 전류를 사용하여 액체를 에어로졸로 분해시키는 음파을 생성한다. 초음파 분무기는 전기 에너지를 압력 에너지로 바꾸는 세라믹 변환기 (피에조(piezo) 전자 기술을 비롯함)를 포함한다. 상기 변환기는 약 1.5 mHz 까지의 매우 높은 주파수에서 진동한다. 상기 진동 에너지는 물을 통해 수송되어 진동하는 가요성 다이아프램(diaphragm)에 집중된다. 상기 다이아프램은 에어로졸화될 용액과 접촉하고 용액을 입자로 쉐이킹한다. 매우 높은 주파수에서 미세한 분무( mist)가 생성된다. 초음파 분무기는 제트 분무기보다 균질한 입자 크기을 생산할 수 있고, 매우 큰 부피의, 폐로 보다 많이 축적되는 호흡가능한 입자를 생산할 수 있다.

본 발명은 일부 실시양태에서 휴대용 분무기 및 에어로졸 장치(예를 들면, 옴론 헬스케어 인크(OMRON Healthcare, Inc) 휴대용 초음파 분무기, NE-U03V MicroAir) 및 흡입 약물 전달 기술 (예를 들면, 미스틱(Mystic)(등록 상표) 약물 흡입 기술 BattellePharma)을 비롯한 피에조 전자 기술 (예를 들면, Pari GmBh (Starnberg, Germany), 피에조 세라믹 전자 변환기에 기초한 e-플로우(e-Flow)(등록 상표) 전자 분무기)에 기초한 에어로졸 약물 전달 장치 및 분무기의 사용을 고려한다.

"급성 호흡 곤란 증후군" (ARDS)은 액체로 충전된 염증이 발생된 꽈리로부터의 급성의, 생명을 위협하는 폐 부전증이다. 이는 종종 항생제를 사용한 기계적 인공 호흡기에 의해 치료된다.

기류 폐쇄 (Heaves (COPD), 및 SAID 참조).

흡입 단기-작용 에어로졸 의약품인 기관지확장제(Bronchodilator)는 전형적으로 기도를 신속하게 개방시킴으로써 즉각적인 경감을 제공하는 데에 사용된다.

SAID (세소 기도 염증 질환), 낮은 기도가 말의 기침 및 운동 불내성을 유발하는 질환. 이는 Heaves보다 덜 심각하다.

Heaves (만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease 또는 Chronic Obstructive lung Disease))는 폐의 세소 기도가 좁아짐으로 인하여 발생하는 무리한 호기 노력에 의해 특성화된다. 이러한 상태는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)으로도 알려져 있다.

pMDI (가압된 정량식 흡입기) (MDI 또는 정량식 흡입기(Metered Dose Inhaler)로도 지칭됨) 이 장치는 캔용기를 내리눌러 에어로졸을 생성한다. 캔용기를 내리누를 때마다 단일 투여량의 의약이 투여된다.

습윤 분무기 (제트 분무기로도 알려짐) 습윤 분무기는 아주 작은 방울 또는 입자로 된 분무를 형성하기 위해 액체 약물에 많은 기류를 보냄으로서 기능한다.

추가의 실시양태들은 약물 제제 및 국부 마취제 및 질환 또는 상태 특이적 항생제의 혼합물(예를 들면, 에어로졸화된 리도카인 및 Corus 1020 항생제 (Corus Pharma Inc.))을 포함한다.

"건조 분말" 제제의 한 예는 천식 및 기관지연축 방지용 포르모테롤 퓨머레이트 흡입 분말(Novartis)이다.

본 발명의 설명

환자 상태의 정의. 감염이 기계적 인공 호흡기와 관련된 점은 분명하지만, 질환의 정확한 특성 (감염을 유발하거나 또는 감염의 결과임)의 경우는 그렇지 않다. "폐렴"은 명확하게 밝혀진 상태가 아니다. 폐렴을 진단하는 소위 "황금 표준(gold standard)"은 조직 검사 (전형적으로, 사후 분석(post mortem)이 행해짐)이다. 그러나, 병리학자들 간에 조직학적 폐렴에 대한 인식은 서로 다르다. 14 일 간 기계적 인공 호흡기를 사용한 후 사망한 39 명의 환자로 이루어진 연구 군을 사용한 경우, 병리학자들 패널의 진단은 서로 일치하지 않았다. 실제로, 동일한 슬라이드가 동일한 패널에 의해 6 개월 후에 조사된 경우, 일부 환자들은 재분류되었다. 문헌[Corley D. E. 등,"Reproducibility of the Histologic Diagnosis of Pneumonia Among a Panel of Four Pathologists" Chest 112: 458 (1997)] 참조. 반면, 동일한 연구 군을 사용한 경우, < 50% 호중구를 포함하는 세포 집단을 갖는 기관지폐포 세척액 (BALF)이 조직학적 폐렴에 대하여 100% 음성 예상치를 가졌다는 것이 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인공 호흡 환자에서 폐렴/감염을 제외한 수단으로서 이러한 BALF 측정을 사용한다. 일부 실시양태에서, VAP은 하기 기준 중 2 가지 이상의 존재에 의해 확인된다: BALF의 직접 조사로 발견되는 세포내 박테리아를 함유하는, BALF 중 > 2% 또는 = 2%의 세포; > 10³ cfu/ml 또는 = 10³ cfu/ml을 갖는 검체 보호 솔질법(protected- specimen brush) 샘플 배양물; 또는 > 10⁴ cfu/ml 또는 = 10⁴ cfu/ml을 갖는 BALF 배양물. 문헌[Combes A. et al.,"Incidence and outcome of polymicrobial ventilator-associated pneumonia" Chest 121-1618 (2002)] 참조.

비록 일반 문헌이 일반명 "VAP" (인공호흡기-관련 폐렴의 경우) 하의 삽관 환자의 측면에서 감염을 기술하고 있지만, 본 발명자들은 이러한 환자들이 적어도 초기에 "기관기관지염"으로 가장 잘 묘사되는 보다 제한되거나 또는 국부화된 질환에 걸린다는 점을 인식하고 있다. 본 발명은 어떤 방식의 특정 질환 기전에 한정되는 것을 의도하지 않지만, 구강인두의 혼합된 균무리(flora)에 의한 근위 기도로의 침입으로 인해, 기관기관지염이 기관내 튜브 또는 그 주변(특히, 튜브가 커프, 예를 들면 풍선 커프로 "고정되는" 장소 또는 그 주변, 또는 튜브 말단 또는 그 주변)에서 발현되는 것으로 생각된다. 다시 말해, 상기 튜브는 상기 구강인두의 균무리가 감염의 초기 부위에서 성장하게 되는 기관으로 들어가게 한다. 다른 친수성 유기체, 예를 들면 수도모나스(Pseudomonas)는 구강인두를 우회하고 도관으로서 기관내 튜브 또는 기관절개 튜브를 바로 사용하는 기관을 콜로니화 할 수 있다.

본 발명은 삽관 환자의 질환 경과 이론에 제한될 것을 의도하지 않지만, 본 발명의 방법 및 장치에 따라 기관기관지염을 치료 (또는 예방)함으로써 폐렴을 지연시키거나 또는 심지어 예방할 수 있다고 믿는다. 본 발명은 기관기관지염의 진단이 가래 양의 측정에 의해 용이하게 행해질 수 있다는 점을 고려한다.

설명을 위해 도시된 도 1a는 통상적인 기관내 삽관의 도해이다. 도 1b는 기관내 튜브를 고정시키는 풍선 커프를 나타내는 도 1a의 원형 부분을 확대한 도면이며 기관기관지염의 국부 감염의 특징을 개략적으로 도시한다. 도 2는 인라인 가래 트랩이 장착된 기관절개 튜브 시스템과 환자의 도해이다. 도 3은 삽관 주의 함수로 도 2의 가래 트랩에서 측정된 가래의 증가를 나타내는 막대 그래프이다.

도 3의 데이타는 치료에 대한 두가지 대안적 접근을 증명하며, 이들 모두는 본 발명에 의해 고려된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 감염의 증상의 검출여부를 불문하고, 대략 7 일 삽관 (또는 3 일 이상의 삽관 및 대략 7 일 이상의 삽관 후) 후 기관 및(또는) 심 폐로의, 항생제 혼합물로 된 예방 에어로졸을 고려한다. 또다른 실시양태에서, 기관기관지염의 진단은 임의의 4 시간 측정 기간 동안(삽관일 불문함) 분비물의 부피 (예를 들면, 가래 량)가 대략 2cc를 초과하는 경우에 이루어진다.

도 4는 높은 가래량과 폐렴 (예를 들면, VAP)과의 상관관계를 나타내는 막대 그래프이다. 비록 본 발명은 질환 경과의 특정 이론에 얽매지고자 하는 것은 아니지만, 매우 높은 가래량 (임의의 4 시간 측정 기간 동안 대략 6cc 초과)은 기관기관지염이 폐렴으로 발전하였음을 나타내며, "비 폐렴" 군은 보다 국부화된 기관기관지염을 가질 것으로 생각된다.

무시험 치료. 한 실시양태에서, 삽관 환자는 "위험 상태"에 있는 것으로 간주되고 에어로졸화된 항생제의 투여는 예방적이다. 이러한 실시양태에서, 감염에 대한 시험은 실시되지 않는다. 오히려, 치료에 대한 증명은 감염 발생수가 삽관 시간에 따라 증가한다는 많은 연구들에 의해 제공된다. 한 실시양태에서, 치료는 특정한 인공호흡일(예를 들면, 3일째에, 보더 바람직하게는 3 일 초과, 훨씬 더 바람직하게는, 5 일 초과, 보다 통상적으로는, 7 일 초과) 후 실시된다.

환자 시험. 본 발명은 시험의 시간 또는 특성을 제한하려는 것은 아니다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 본 발명은 감염 증상의 발병 전에 삽관 환자를 모니터링하는 것을 고려한다(예를 들면, BALF 중 박테리아, 가래량 등). 또다른 실시양태에서, 본 발명은 증상이 분명해진 (예를 들면, 열, 울혈 등) 후 유기체에 대한 시험을 고려한다. 본 발명과 관련하여 "임상적 폐 감염 스코어"를 구성하는 표준 증상들이 사용될 수 있다:

(1) 체온

(2) 백혈구 수치

(3) 기관 분비물의 성질

(4) 산소화 및 ARDS

(5) 흉부 X-선 결과

(6) 그람 염색 결과 및 기관 분비물의 배양물

바람직한 실시양태에서는, 삽관 일 수에 따라 삽관 환자들을 시험한다 (예를 들면, 가래량, BALF 중 박테리아 및(또는) 백혈구 수치 등). 예를 들면, 추후 비교를 위해, 삽관 직전 및(또는) 직후에 시험을 실시한다. 그 후, 유사한 시험을 매 삽관일마다 실시한 후 비교 수치들을 얻는다. 이 실시양태에서, 시간에 따른 증가 (예를 들면, 가래량 증가, BALF 중 박테리아 증가 및(또는) 백혈구 수치 증가 등)를 나타냄으로써 (단순히 절대적인 검출 한계의 사용에 의해서가 아니라) 감염의 진단이 이루어진다. 물론, 검출 한계도 사용될 수 있다. 예를 들면, 전형적인 백혈구 수치에 대한 검출 한계는 10,000 미만인 것이 정상이다. 한 실시양태에서, 10,000 이상의 백혈구 수치 (즉, "상승된" WBC 수치)를 갖는 삽관 환자들은 본 명세서에서 기재된 방식으로 에어로졸화된 약물 투여를 위해 선택된다.

또한, 본 발명은 치료 후 시험도 고려한다(도 7 참조). 즉, 에어로졸화된 약물이 투여된 후, 수치들(예를 들면, 가래량, BALF 중 박테리아 수치 및(또는) 백혈구 수치 등)을 측정하여 약이 원하는 효과를 갖는 지 여부를 밝힌다. 예를 들면, 상승된 백혈구 수치를 갖는 환자의 경우, 시간 (예를 들면 일주일, 보다 바람직하게는, 72 시간 이내, 훨씬 더 바람직하게는, 48 시간 이하)의 경과에 따라 백혈구 수치가 10% (보다 바람직하게는 20% 이상) 감소하는 것은 에어로졸화된 약물 치료가 원하는 결과를 제공함을 보여주는 것이다. 이러한 감소는 도 13에 도시되어 있으며, 여기서 n개("n")의 항생제 (젠타마이신(gentamicin), 아미카신(amicacin), 또는 반코마이신(vancomicin)) 처리군 ("AA") 및 식염수 대조군 ("플라시보") 환자들을 개시 또는 무작위화("R")시 및 연구종료("EOS")시에서의 그들의 백혈구 수치에 대하여 시험하였다.

한 실시양태에서, 본 발명은 가래량에 기초한 치료 (정상적인 병원 세팅 또는 임상 시험에서)를 위한 환자를 선택하는 방법을 고려한다. 도 10에 도시한 바와 같이, 정해진 기간 (예를 들면, 4 시간) 내에 2cc 초과의 가래량을 갖는 환자를 분리해 내는 것이 사망률에 상당한 영향을 미친다. 2cc 초과의 가래량을 갖는 환자들은 보다 높은 사망률을 나타내었다. 따라서, 에어로졸 치료용 군 선택이 보장된다.

도 11은 가래량과 함께 CPIS 스코어가 어떻게 치료용 환자들을 선택하는 데 사용될 수 있는 지 도시한다. 삽관시, 환자들은 대략 4의 CPIS 스코어를 나타내었다. 2cc의 가래가 분비되는 시점에서, CPIS 스코어는 6 이상이었다. 연구 중 치료시(즉, 환자가 무작위적으로 약물 또는 플라시보를 투여받는 시점), CPIS 스코어는 훨씬 더 높았다. 그러나, 치료 종료시에는, 약물 처리군은 CPIS 값의 극적인 감소를 나타내었다.

도 10 및 11의 데이타는 (장치 및 약물을 평가하는 임상 시험 또는 정상적인 병원 세팅에서) 치료 양식을 제안하고 있으며, 여기서 2cc 이상의 가래량을 갖는 삽관 환자들은 CPIS 시스템을 사용하여 스코어를 매겼다. CPIS 스코어 6 미만을 갖는 환자들은 항생제를 사용하여 전신 치료하지 않는다. 오히려, 이들은 에어로졸화된 약물 (예를 들면, 항생제 칵테일 등)로 치료된다. 물론, 임상 시험의 경우, 한 군이 약물 및 다른 플라시보에 대해 무작위화 된다. 어떤 경우이든, 모든 환자들에게 매일 CPIS 스코어가 주어진다. 처리군에 대한 CPIS 스코어는 (가래량과 함께) 감소해야 한다. 고려되는 종료점은 인공 호흡기, VAP 발현(CDC-NNIS 기준을 사용하여 결정), CPIS 스코어, 가래량, BALF 배양물 및 사망률에 대한 날 또는 이들의 조합(예를 들면, 4 시간 내에 분비된 가래 2cc 미만 및 4 이하의 CPIS 스코어)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

감염의 직접적 증거(예를 들면, 그람 염색에 의해 측정되는 유기체를 갖는 BALF)에 대해 먼저 6 이상의 CPIS 스코어를 갖는 환자들을 시험한다. 음성인 환자들(예를 들면, 그람 염색에 의해 검출되지 않음)은 항생제를 사용하여 전신 치료하지 않는다. 오히려, 이들은 에어로졸화된 약물 (예를 들면, 항생제 칵테일 등)로 치료한다. 물론, 임상 시험의 경우, 한 군은 약물 및 다른 플라시보에 대해 무작위화 된다. 어떤 경우이든, 모든 환자들에게 매일 CPIS 스코어가 주어진다. 처리군에 대한 CPIS 스코어는 (가래량과 함께) 감소해야 한다. 고려되는 종료점은 인공 호흡기, VAP 발현(CDC-NNIS 기준을 사용하여 결정), CPIS 스코어, 가래량, BALF 배양물 및 사망률에 대한 날 또는 이들의 조합(예를 들면, 4 시간 내에 분비된 가래 2cc 미만 및 4 이하의 CPIS 스코어)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. CPIS 스코어 (및(또는) 진행된 질환의 다른 표지, 예를 들면 10,000 이상의 CFU를 갖는 환자들)의 임의의 증가가 있는 경우에는 전신 항생제 치료를 하게 된다.

CPIS 스코어가 6 이상인, 미생물에 대하여 양성(예를 들어 그람 염색 양성인)인 환자들을 항생제로 전신적으로 치료하였다. 그후 (또는 동시에), 이들을 에어로졸화 약물 (예를들어 항생제 칵테일 등)으로 치료하였다. 물론, 임상 시험을 위해, 한 군을 약물에 대하여 그리고 다른 위약에 대하여 무작위화하였다. 어떤 경우에서도, 모든 환자들에게 일일 CPIS 스코어가 주어졌다. 치료받은 군에 대한 CPIS 스코어는 (가래 양과 함께) 감소해야 한다. 고려된 종료점은 인공호흡 일수, VAP(CDC-NNIS 척도를 사용하여 결정하였듯이)의 진전, 가래의 양, 및 사망률 또는 이들의 조합(예를 들어 4시간 경과 후 CPIS가 4 이하이고, 2cc 미만의 가래 분비)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CPIS 스코어가 어떠하게 증가(및(또는) 진행된 질병의 다른 표시, 예를 들어 CFU가 10,000이상인 환자)되면 전신 항생제 치료를 계속 하게 하는 결과를 낳는다. CPIS 스코어에서 어떠하게 감소(또는 CFU가 10,000 미만인 안정한 CPIS 스코어에서조차도) 전신 항생제 치료를 중단하게 하는 결과를 낳는다.

제제 : 기관 및 폐 감염은 다른 유형을 가질 수 있다. 어떤 감염은 바이러스성이고, 어떤 것은 균류성(효모를 포함하여)이다. 더 통상적으로는, 감염은 본질적으로는 박테리아성이다. 그러나, 감염의 많은 경우에서는 단일 미생물 감염이 아니며, 다미생물 감염이 문헌으로 보고되었다. 문헌 [Combes A. et al. ,"Incidence and outcome of polymicrobial ventilator-associated pnemonia" Chest 121-1618 (2002)]을 참조한다. 이런 이유로, 한 태양으로, 본원 발명은 항미생물제 혼합물 또는 "칵테일"을 고려한다.

한 태양으로, 본 혼합물은 에어로졸화를 위해 제제화된 두개 이상의 항미생물제(예를 들어 항생제)를 포함한다. 바람직한 태양으로, 항생제 조합은 다양한 범위의 그람 양성 및 그람 음성 미생물과 대항하는 능력을 위해 선택된다. 이 태양에서, 치료 이전에 시험을 행하여 기도 내에서 그람 음성 및 그람 양성 박테리아 성장의 조합을 확인할 수 있다. 반면에, 그람 양성 및 그람 음성 미생물의 존재를 시험 또는 확인하지 않고 바람직한 혼합물로써 치료를 행하는 것도 고려된다. 후자의 경우, ICU의 요건에 따라 혼합물을 사용한 치료를 사전예방처럼 신중하게 할 수 있다. 이러한 접근은 에어로졸화 혼합물이 (만약 한다면) 최소의 전신 노출로서 국소적으로 감염으로 인도된다는 점에서 정당하다. 바람직한 혼합물로써 치료하면, 한 항생제 처방 다음에 다른 처방이 따를 때 원위 기도내로의 감염의 진행이 실제로 촉진되는 가능성을 막는 것을 보장할 수 있다. 반면, 감염의 유형을 모를때 (또는 표지자 때문에 의심될때), 이 감염에 적합한 단일 항생제로써의 치료가 고려된다.

한 태양으로, 항균제 및 항생제가 혼합물 내에 사용된다. 본원 발명의 다른 실시태양에서는, 항바이러스제, 항균제 및 항미생물제가 혼합물 내에 포함된다. 한 태양으로, 이들 혼합물은 입자 (예를 들어 캡슐화된 입자, 마이크로 입자 등)의 형태이다.

본원 발명은 통상의 부형제 내에서(또는 다르게는 함께 또는 수분에서 8시간 이내와 같이 직렬적으로 투여될 수 있는 별개의 부형제 내에) 투여될 수 있고 유사한(비록 동일하지는 않지만) 치료 시간-과정을 갖는다고 예기될 수 있는 상용성의 항생제 조합을 고려한다. 에어로졸 투여는, 항생제의 항미생물 양을 신체의 다른 부분의 노출을 최소화하면서 침범된 기도의 표면에 조합 치료제를 직접적으로 투여하는 효과적인 수단이기 때문에, 본원 발명은 적합한 에어로졸화 장치 내에 사용할 수 있는 잘 갖춰진 제제 내에 상기 제조된 것을 제공하는 것을 고려한다. 적당한 에어로졸 전달 장치는, 한편으로는 입인두내 박테리아를 집어내지 않고 이들을 폐 깊숙히 운반하지 않으며, 다른 한편으로는 항생제 공격에 의하여 정상 입인두내 균무리를 저해하지 않으면서 치료제의 예측가능한 양을 감염된 면적에 직접 전달하는 것이다. 적당한 에어로졸 전달 장치는 또한 작동 중에 더 진한(그리고/또는 더 부착성의) 제제에 의한 차단을 진행하지 않는다는 사실에 기초하여 선택된 것들이다.

다른 한면으로, 본원 발명은 항 그람 양성 항미생물제 및 항 그람 음성 항미생물제 및 항미생물제와 상용성을 위하여 선택된 제약적으로 허용가능한 담체, 부형제 및(또는) 희석제를 조합하여 포함하는, 에어로졸화가 가능한 제약 조성물을 제공한다. 본원 발명의 의도는 특정 담체 부형제 및(또는) 희석제에 한정하고자 함이 아니고, 다양한 시약이 고려된다. 일부 태양으로는, 제제는 이러한 정상적으로 사용된 첨가제, 예를 들어 결합제, 충전재, 담체, 방부제, 안정화제, 유화제, 완충제 및 부형제, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이들 조성물은 용액 또는 건조 분말의 형태를 취하고 있고, 대표적으로 1%-95%의 활성 성분, 바람직하게는 2%-70%의 활성성분을 포함한다.

본원의 개시가 인간의 치료에 역점을 두고 있으나, 치료 제제가 포유류, 예를 들어 가축에게 수의적 용도로 그리고 다른 치료제와 유사한 용도로 인간에게 임상 용도로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료 효능에 요구되는 투여량은 개개 호스트의 특정한 요건 뿐만 아니라 투여 용도 및 방식에 의하여 다양할 수 있다.

<본원발명의 상세한 설명>

본원 발명인 특정 태양인, 에어로졸의 전달은 습도 및 다른 인자(예를 들어 흐름속도, 튜브의 차이, 인공호흡기의 차이 등)의 가변성을 피하는 방식으로 행한다. 한 태양으로, 본원은 환자와 흡기 및 호기 라인의 연결부(대표적으로 Y 피스) 사이에 위치한 에어로졸 발생기(분무기, 에어로졸화 카테터 등을 통하여)의 사용을 포함한다. 한 태양으로, 에어로졸 발생기를 Y피스에(또는 Y피스의 일체부분) 부착된다. 특정 태양의 이점은 통상적인 배치와 관련하여 아래에서 설명될 것이다.

습도 민감 분무

임의의 인공 호흡기 및 분무 장치에 대하여, 선택된 습도에 대하여 적합하게 사전 결정을 벤치 모델(도 9a)을 사용하여 할 수 있다. 사용상, 시험 인공 호흡기가 시험 폐(예를 들어 M.I.I. VentAiTTL, Michigan Instruments, Inc, Grand Rapids,MI)에 8번 기관내 튜브를 통하여 연결되어 있다. 에어로졸은 호기 라인에 흡인물 필터(Pari,GmbH, Stanberg, Gemrmany) 및 누출 필터를 갖춘 기관내 튜브와 원위치에서 샘플링된다. 에어로졸은 Y 피스로부터 12 인치의 흡기 라인에 위치된 장치를 사용하여 분무에 의하여 발생된다. 다수의 임의의 시험 물질을 사용할 수 있다. 각 인공 호흡기에 대하여 평가될 수 있는 변수 중에서 다음의 것들이 있다:

- 인공 호흡기 회선 내의 상대 습도

- 인공 호흡기 사이클 동안 분무 사건의 빈도 및 타이밍 ("분무 알고리즘")

- 편향(bias) 흐름 속도

- 분무 성능의 요소 (구동 압력, 초기 입자 크기, 분말 에어로졸, 액체 에어로졸, 항흡습 피복(enrobement) 에어로졸 제제 등)

변수의 각각에 대해 측정되는 파라미터로서

- 흡입량(%), 분무기에 채워진 양의 백분율로서 흡입기 필터 상의 약물의 양

- 질량 균형(% 회수율), 두 필터에서의, 분무기 내의 나머지 활성을 더한 합

- 질량 매개 공기역학적 직경(MMAD)

당업자는 주어진 인공 호흡기의 벤치 시험에서, 편향 흐름 속도, 분무 알고리즘 및 분무기의 특이 성능의 함수로서 본 발명의 바람직한 범위 이내로 에어로졸의 MMAD를 유지하는 습도 설정을 찾을 수 있을 것이다. 도 9a에서 보여진 배열의 경우, 인공호흡기의 습도 특징이 활성이 아닌 경우 분무기를 작동시켜 에어로졸화된 약물의 양호한 전달을 성취할 수 있다. 이와 같이, 한 태양으로, 본원 발명은 분무기가 흡기 라인에 위치한 배열을 사용하는 두개 이상의 항생제를 포함하는 제제의 전달을 고려한다. 바람직하게는, 수정된 습도 조건 하에서 (즉, 습도가 전달을 현저히 손상시키지 않는 조건 하에서) 이 태양을 사용한다.

벤치 모델의 다른 태양이 도 9b에서 보여진다. 또한, 흡입물 필터(Pari, GmbH, Starnberg, Germany)를 사용하여 기관내 튜브와 원위에서 에어로졸을 채취하고, 임의로는 호기 및 흡기 라인 필터도 사용될 수 있다. 흡기 라인의 바깥(즉 흡기라인 내가 아님) 그리고 Y 피스 안 (바람직하게는 ET 튜브를 사용하여 연결된 Y 피스의 말단쪽으로)에 위치한 장치를 사용하여 분무에 의하여 에어로졸이 발생된다. 또한, 다수의 시험 물질 중의 임의의 것이 사용될 수 있다. 물론, 본원 발명은 한 태양으로 본원의 도 9b의 배치를 사용하여, 하나 이상의 항생제를 포함하는 제제가 에어로졸화되고 투여되는 환자를 고려한다. 도 9b에서 표현되는 태양에서, 더욱 일관된 투여(낮은 효능에도 불구하고)가 관찰된다. 이는 Y 피스 내의 에어로졸 물질의 하나의 이점을 설명하고 있다.

에어로졸화 치료제의 비흡습성 피복

다수의 마이크로캡슐화 기술이 당업계에 공지되어 있고, 이들 중 많은 수가 본원발명의 에어로졸화된 입자를 습기찬 인공 호흡기 회선 벽으로 낙하(rainout)가 되지 않게 한다. 비흡습성의 임의의 에어로졸 입자가 본원 발명의 범위 내에 있지만, 피복 목적을 위해 최근 개시되어 특히 적절한 기술이 쉬나이더 및 부삿(Schneider and Bussat)에 허여된 미국 특허 6,403,057에 기재 및 청구되고, 이는 본원에 참고문헌으로 혼입되어 있다. 본 발명에 의하면, 하나 이상의 생분해성, 수불용성 지질을 사용하여 처음에 공기 또는 가스를 포함하는 코어를 캡슐화하는 경우, 수 ㎛에서 1000㎛의 분율의 평균 크기를 갖는 마이크로캡슐을 얻을 수 있다. 이 과정은 현저한 기계적 강도를 갖는, 비융착(coalescent), 건조 및 즉시 분산성 분말의 형태의 마이크로캡슐을 낳는다. 이들은 생분해성 지질로 구성되어 있어서, 마이크캡슐은 체내에서 한 시간 내지 수시간 지속된다.

마이크로캡슐이 가스로 된 코어를 보유하지만, 이들은 치료적 활성 물질의 전달을 위해 사용될 수 있고, 이경우, 활성 물질이 막 내에 포함될 수 있거나 코어 내로 로딩될 수 있다. 거의 모든 생물적 활성 물질이 마이크로캡슐과 함께 사용될 수 있다.

본원 발명의 본문에서의 마이크로캡슐을 투여하기 위하여, 당업자는 문헌 '057' 특허의 교시에 따라 캡슐을 "로딩"하고, 얻어진 입자를 다른 건조 분말과 동일한 방식으로 사용하고 마이크로캡슐내로 활성제의 "충전"에, 분무기의 "충전"에, 및 수행 특성 및 인공 호흡기의 설정에 정당한 주의를 쏟는다.

투여량 제어 장치

상기 기술된 교정 시험은 당업자가 본원 발명에 사용된 에어로졸화 장치를 "충전"하기 위하여 사용되어야 할 항생제의 양을 정확하게 미리 결정하는 것을 가능하게 한다. 더구나 이러한 충전은 선행 문헌의 교시된 양(즉, 전신 투여될 양)보다 훨씬 적은 양이다. 본원 발명에서 수 작동 압력으로 시린지형 전달을 하는 동안은 이러한 접근은 작동자의 실수 및 오투여의 위험이 있다. 따라서, 바람직한 태양으로는, 본원은 바람직한 약물의 양만을 함유하도록 크기가 만들어진, 시작되면 전달이 자동이고 완전한 미리계측한 약물 저장용기를 포함하는 장치를 제공한다. 전달을 자동으로 하기 위하여, 본원 발명은, 본원 발명의 방법에 의하여 투여될 경우, 투여량이 전신 양을 현저하게 향상시키지 않으면서 항생제의 가래 양을 MIC 초과로 향상시키는 것을 고려한다. 이상적으로는, 폐 및(또는) 기관의 감염된 면적의 점막 표면 위의 세포밖 액 내에서 항생제 양이 향상된다.

도 8은 투여 조절을 제공하는 독립형 장치의 한 태양을 보여준다. 보여진 태양에서, 장치 (100)은 투여량 계측 요소(101), 유체 추진 요소(102), 및 에어로졸화 카테터를 포함한다. 나타낸 특정 태양이 어느 식으로도 제한적인 목적이 아니지만, 편의상 장치는 두 부분으로 형성될 수 있다. 보여진 특정 태양으로서 장치의 모듈화된 제1 부분(투여량 계측 요소 및 유체 추진 요소를 포함함)을 묘사한고 (모듈화되어 필요하다면 제1부분의 단일 사용, 분리 및 1회용 사용을 가능하게 하여 제제의 다른 모듈화된 단위를 사용하여 제2 투여를 가능하게 함), 외부 배플(105)을 포함하는 에어로졸화 카테터를 포함하는 장치의 제 2 부분을 체결(예를 들어 나사 및 트레드 체결구 104 내로)하도록 형성된다.

바람직한 태양으로, 투여량 계측 요소는 정의된 부피의 저장용기를 포함하고, 상기 용기(106)는 바람직하게는 가시적인 측정 눈금(107)이 있거나 없는 투명 또는 반투명 실린더 또는 튜브로 형상된다. 바람직한 태양으로, 본 특허의 유체 제제(예를 들어 항생제 제제)가 저장 용기 내에 위치하고, 이 저장용기 (106)은 유체 추진 요소(102)의 하류방향(유체의 흐름 방향에 의할 때)이다. 바람직한 태양으로, 유체 추진 요소는 압축된 가스(보이지 않음)에 의하여 구동되는 플런져 또는 피스톤(108)을 포함하고, 상기 압축 가스는 용기 또는 캔용기(109) 내에 저장되고, 포트(111)을 통하여 장치를 체결하는 방아쇠(110)를 경유하여 장치의 사용자(보이지 않음)가 방아쇠(110)가 구속/해제부(112)를 부수게 하여 방출시킨다. 압축된 가스의 방출이 개시되면, 플런져 또는 피스톤(108)이 제제의 정의된 부피를 에어로졸화 카테터로 밀어낸다. 특히 바람직한 태양에서, 장치는 "독립형" 장치로 형상되어 인공 호흡 시스템(예를 들어 도 1b를 참조) 내의 개구 또는 포트를 체결할 수 있고, 상기 에어로졸화 카테터(103)은 관삽입된 환자의 기관지내 튜브(및(또는) 기관개구 튜브)의 안쪽으로 -또는 나란히- 맞추어질 수 있어 카테터의 전달 말단(즉, 에어로졸이 전달되는 바깥)이 거의 튜브의 말단까지(또는 바람직하게는 튜브의 말단 아래까지, 이에 의하여 튜브를 우회하는 식으로 에어로졸을 전달함) 확장된다. 특히 바람직한 태양으로, 에어로졸화 카테터의 말단은 에어로졸의 속도를 느리게 하는 배플(105)을 포함한다.

본원 발명은 도 8에 보여진 추진 요소, 개시 요소, 카테터 및 배플의 정밀한 디자인에 의하여만 제한되지 않는 것이 본 출원인의 의도이다. 이들 요소의 변화도 미국 특허 5,642,730, 5,964,223 및 6,079,413(이들 모두 본원에 참고문헌으로 혼입되어 있고, 카테터, 에어로졸화 노즐 및 배플 등에 대한 다양한 다른 디자인을 보여준다) 및 미국 특허 6,210,359(본원에 참고문헌으로 혼입됨)에 보여지고 기술된 바와 같이 고려된다.

특히 바람직한 태양으로, 에어로젠(Aerogen)^TM 에어로졸 발생기를 사용하여 추진요소의 사용을 완전히 피할 수 있다. 이러한 태양에서, 반응용기가 카테터의 전달 말단에 놓여지고, 에어로젠^TM 에어로졸 발생기에서 종결된다. 반면, 본원 발명은 또한 도 8에서의 에어로졸 노즐을 에어로젠 ^TM 에어로졸 발생기로 치환하는 것도 고려한다. 물론, 본원 발명은 시판되는 에어로젠^TM 모델의 현 크기에 한정되지 않는다. 다른 장치에 편리하게 부착되게 하기 위하여 에어로졸 발생기가 통상 공학에 의하여 작은 크기로 될 수 있다. 예를 들어 한 태양으로 에어로졸 발생기가 약 0.4 내지 10mm, 바람직한 크기로는 약 4.0mm(이는 어른 기관지내 튜브에 대하여 편리한 크기임) 정도로 작다.

다르게는, 에어로졸 발생기(예를 들어 에어로젠^TM 모델 중의 하나 또는 이의 규모를 작게한 버젼)가 인공 호흡기의 구조된 Y 피스 내에 포함될 수 있다. 도 12는 인공 호흡기에 사용되는 용도의 Y 피스의 한 태양의 개략도이며, Y 피스의 저부(예를 들어 원위 암)에서 에어로졸 발생기의 다양한 대체가능한 위치를 보여준다. 실로, Y 피스의 전체 원위 암은 "에어로졸 가능"한 것으로 간주된다. 중요하게, 에어로졸 발생기가 한 영역 아래에 위치되는 경우(이 영역의 대략적인 범위는 도 12에서 점선으로 나타냄) 더 일치되게 투여할 수 있다.

한 태양으로, 에어로졸 발생기가 투여 카테터가 부착된 Y피스의 저부 암에 위치된다. 다른 태양으로, 에어로졸 발생기가 Y 피스와 일체화(예를 들어, 그속에 부착되거나, 내장되거나, 삽입되는 등)되어, 에어로졸 발생기의 전달 말단(또는 팁)이 약물을 튜브의 루멘 내로 전달될 수 있다. 한 태양으로, 에어로졸 발생기는 튜브의 루멘 내로 연장된다. 한 태양으로, 에어로졸 발생기는 튜브의 벽을 통하여 연장된다.

한 태양으로, 본원 발명은 일체 에어로졸 발생기를 갖춘(예를 들어 이 지점에서 약물과 함께 로딩되는) Y 피스가 모듈형이고 "단독형" 장치로서 공급될 수 있다. 이러한 태양에서는, 약물(예를 들어 항생제의 칵테일)을 전달하기 위하여 에어로졸 발생기를 포함하는 모듈형 Y 피스(예를 들어 "장착한 탄두"의 방식으로)로 대체된 시판 인공 호흡기와 관련된 규정된 Y 피스를 제거한다. 그 후, 발생기를 작용시켜 약물 전달을 수행한다.

본원 발명이 모듈형 튜브의 정밀한 구조에(예를 들어 Y 튜브의 상부가 "V"형으로 형상되고, Y 튜브는 "T"형으로 더 형상될수 있는 등) 한정하고자 하는 의도가 아니다. 유사하게, 본원 발명은 에어로졸 발생기를 하부 암 내에 정밀하게 위치를 배치하는 것- 또는 그속에 배치된 에어로졸의 수(예를 들어, 일부태양에서는 복수가 고려되고, 한 태양에는 약물 로딩 발생기의 수가 원하는 약물의 투여량에 의해 결정된다, 즉 더 많은 약물이 요구될수록 더 많은 국소 약물 로딩 발생기가 사용된다)에 한정되지 않는 것이 본 출원인의 의도이다. 뿐만 아니라, 본원 발명은 튜브 내의 전체 에어로졸 발생기의 배치에 한정되지 않는 것이 본 출원인의 의도이다.

한 태양으로는, 발생기의 전달 말단은 Y 피스의 하부 암과 일체화되어있는 반면, 다른 요소는 이에 부착가능하다. 예를 들어, 한 태양으로, 발생기의 약물 전달 말단이 도관(예를 들어 파이프, 튜브, 채널 등)을 통하여 약물 전달 말단(예를 들어 에어로졸 헤드)으로부터 떨어져 있는 약물 공급부(예를 들어 유체 저장고)와 부착되어 있다. 유사하게, 약물을 전달하는 힘은 에어로졸 헤드로부터 떨어져 있거나 그렇지 않을 수 있다. 배터리를 사용하여 국소적인 힘이 발생될 수 있다. 원격된 힘은 다양한 적합한 에너지 전달 수단에 의해서 촉진될 수 있다(예를 들어 전선/전기, 도관/유체압 및(또는) 유체, 기계적 변환기/소리).

복합 흡인- 및 에어로졸- 카테터

본원 발명의 실시 방법의 한 태양으로, 에어로졸 전달 카테터를 사용하고 인공 호흡기 회선 내의 포트를 통하여 도입될 수 있다 (도 2a 및 2b). 흡인 카테터 내에 채널을 제공하여 에어로졸 카테터가 그속을 통하여 나아가게 함으로써(도 6 참조) 에어로졸 카테터를 위치하기 위한 안내 역할을 담당하기 위하여 흡인 카테터를 사용하는 것이 편리하다. 특히, 본원 발명은 흡인 카테터가 에어로졸화 카테터를 기관지내로 삽입하기 위한 도관으로서 구성되는(또는 구성가능한) 태양을 고려하고 있다. 바람직한 태양으로, 흡인 카테터는 인공 호흡기 회선의 일부이고, 인공 호흡기의 회선은 인-라인(그리고 일부 태양에서는 일체식) 가래 부피 게이지가 장착된다.

본원 발명의 태양에 따라서는, 기관지 튜브에 원위에 위치한 흡인 카테터가 인공호흡받는 환자의 가래 부피를 정량화하는 데에 그리고 에어로졸화 카테터의 배치를 위한 도관으로 작용하는 데에 흡인(suction) 카테터의 팁을 이용한다. 바람직한 태양으로, 흡인 카테터는 인공호흡을 받는 환자로부터의 가래를 흡인하기 위한 인공 호흡받는 환자의 허파도관계(pulmonary tree)에 내재하는 흡인 튜브, 흡인 튜브를 경유하여 환자로부터 흡인된 가래를 수용 및 포함하는 표본 트랩, 및 닫을 수 있는 에어로졸화 카테터 삽입 포트를 포함한다. 트랩 및 흡인 카테터를 조합하여 작동하여, 별개일 때 단위에 있을 수 있는 오염을 받지 않는 사전-조립 멸균 단위를 제공한다. 바람직하게는 흡인 카테터는 멸균 연결부를 갖는 트랩의 상부에 부착된다.

본 발명의 다른 측면에 따라, 흡인 카테터는 환자의 기도 내의 에어로졸화된 성분들을 측정하기 위한 EBC 센서(도 2c)를 포함할 수 있다. 감염 매개물을 측정하는 상업적으로 입수가능한 센서를 사용할 수 있다.

도면을 참조하면, 흡인 카테터(10)는 에어로졸 카테터 또는 EBC 수집 회로를 부착시키는데 사용될 수 있는 포트(14)를 포함한다. 도 2b는 포트(14)에 삽입된 에어로졸 카테터(30)의 근위 말단을 갖는 흡인 카테터(10)를 도시한다. 에어로졸 카테터(30)의 원위 말단은 액체 공급물 및 고압원에 부착되어 있다. 바람직한 실시태양에서, 에어로졸 카테터는 다중 루멘을 포함한다. 도 2c는 포트(14)에 삽입된 EBC 수집 회로(32)의 근위 말단을 갖는 흡인 카테터(10)를 도시한다. EBC 수집 회로의 원위 말단은 증기 응축기에 연결되어 있다.

인공호흡기 회로 내에 포트(특히, 특정 실시태양에서 환자에게 가장 가까운 흡인 카테터의 말단에 배치시킨 포트)를 제공함으로써, 본 발명은 바람직한 전달 수단, 예컨대 미국 특허 제5,642,730호, 제6,079,413호 및 제6,293,279호(모두 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 다양하게 기재된 카테터의 배치를 표준화하여, 적절한 공간(예를 들어, 기관내 튜브의 말단 주위 및 바람직한 실시태양에서는, 적절하게 배치된 기관내 튜브의 말단을 조금 지난 부위)으로 조절되고 고르게 분산된 방식으로 직접 치료제를 전달할 수 있도록 한다. 따라서, 항생제와 같은 용량이 중요한 약물은 처음에 폐로 안전하고 경제적으로 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 용량이 중요한 약물은 폐로의 직접 투여에 대해 이제 더욱 쉽게 관리 기관의 승인을 받게 된다. 게다가, 항생제에 특정적으로, 본 발명은 확실하고 객관적으로 측정가능한 전달 방법을 제공한다. 상기에 논의된 치료에 착수하기 위한 임상 지표(들)와 결합시키면, 합해진 특징들이 최적의 치료 결과를 제공한다.

바람직한 약물

본 발명에서 항그람양성제로서 유용한 항생제로는, 마크롤리드(예를 들어, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신) 및 글리코펩티드(예를 들어, 반코마이신 및 테이코플라닌)을 포함한다. 그러나, 적절한 에어로졸에 용해되거나 또는 현탁될 수 있는 임의의 항그람양성제도 본 발명의 범위 내에 있다(옥사졸디논, 퀴누프리스틴/달포프리스텐 등). 항그람음성제로서 유용한 항생제로는, 아미노글리코시드(예를 들어, 젠타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 스트렙토마이신, 네틸마이신); 퀴놀론(예를 들어, 시프로플록사신, 오플록사신, 레보플록사신); 테트라시클린(예를 들어, 옥시테트라시클린, 독시시클린, 미노시클린) 및 코트림옥사졸을 포함한다. 그러나, 적절한 에어로졸에 용해되거나 현탁될 수 있는 임의의 항그람음성제도 본 발명의 범위 내에 있다(예를 들어, 콜리스틴, 이메피님, 메리페님 등). 바람직하게는, 항그람양성 항생제 및 항그람음성 항생제는 치료 시간-거동을 갖도록 선택되어, 연속적으로 감염을 치료하는 것과 사실상 다르지 않다.

에어로졸화 비히클로서 작용하는 유체는 전형적으로 특정 제제를 위해 선택된 양쪽 항생제 모두의 용해성과 안정성을 최적화하도록 선택된 pKa를 갖는 완충 염수 용액이다. 그러나, 리포솜을 포함하는 친유성 비히클을 포함하는 다른 유체도 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 약제의 지속 또는 조절 방출형의 지질 또는 리포솜 제제화 항생제(예를 들어, 트랜세이브(Transave), SLT^TM 테크놀로지(technology) Inc., ALZA's 스티스 리포소말 테크놀로지(ALZA's Steath Liposomal Technology), 길레드(Gilead) 리포솜 약물 전달 시스템). 본 발명에 사용하기 위해 선택되는 각 항생제의 농도는 먼저 에어로졸 전달 속도를 선택하여 소정의 에어로졸화 유체에 대해 결정된다. 그 다음에, 충분한 양의 각 항생제를 첨가하여, 이러한 항생제가 폐의 감염을 치료하도록 전신으로 투여될 때 통상적으로 달성되는 수준 이하로 (당업계에 널리 알려진 분석법에 의해 측정됨) 전신 순환 중인 항생제의 수준을 증가시킬 수 있는 양을 동물의 기도로 전달한다. 바람직하게는, 상기 양은, 항균 효과를 전신으로 가하는데 일반적으로 충분하다고 여겨지는 수준 이하로 전신 수준을 증가시키는데 충분하다. 더욱 바람직하게는, 상기 양은, 감염되거나 또는 감염될 위험이 있는 폐의 부분 외의 다른 신체 내의 균무리에 영향을 끼치거나 또는 전신으로 어떠한 독성을 발휘하기에 충분한 전신 수준을 증가시키기에 충분한 양 미만이다.

한 실시태양에서, 본 발명은, 계면활성제의 고유의 치료 효과가 아닌 항생제와 같은 약물에 대한 전달 비히클로서 계면활성제 (또는 더욱 일반적으로는 "습윤제")를 에어로졸을 통해 투여하는 것을 고려한다. 본 발명을 임의의 특정 메카니즘으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 계면활성제의 특성은 폐의 전체 표면에 걸쳐 항생제의 분산을 용이하게 하도록 작용한다고 이해된다.

감소된 내성

본 발명의 조성물, 장치 및 방법의 성공적인 사용이 임의의 특정 메카니즘 (또는 특정 메카니즘의 이해)에 제한되지는 않지만, 전신 항생제 치료의 높은 선택 압력이 존재하지 않는다면, 항생제 내성의 발생은 감소될 수 있다고 이해된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 조성물, 장치 및 방법은 전신 항생제 치료의 배경에서조차도 성공적으로 사용될 수 있다. 에어로졸화된 항생제는 전신 항생제의 존재하에서의 내성의 발생을 방지한다.

한 연구에서, 에어로졸화된 항생제를 받은 9명의 환자 중 3명은 전신 치료 중 새로이 내성 미생물을 발달시켰다. 반대로, 플라시보 상의 8명의 대조군 환자 중에서, 전신 치료시 8명 중 5명의 환자가 새로이 내성 미생물을 발달시켰다. 이러한 데이타는 i) 에어로졸 투여가 내성의 발생을 감소시키고, ii) 감소된 내성이 단순히 에어로졸 접근법의 이점이 아니고 에어로졸 접근법의 고유 특성이라는 것을 시사한다.

약물-함침 튜브

본 발명의 한 측면에서는 하나 이상의 항균제가 함침되는 기관내 튜브 또는 기관절개 튜브를 고려한다. 바람직한 실시태양에서는, 하나 이상의 그람 양성 항생제 및 하나 이상의 그람 음성 항생제의 혼합물이 사용된다. 한 실시태양에서는, 항생제 혼합물이 기관내 튜브의 표면 코팅으로서 가해질 수 있다. 또다른 실시태양에서는, 항생제 혼합물이 제조 과정에서 기관내 튜브 매트릭스 내로 혼입될 수 있다. 한 실시태양에서는, 항생제 혼합물이 기관내 튜브 전체에 가해질 수 있다. 또다른 실시태양에서는, 항생제 혼합물이 기관내 튜브의 커프 및/또는 팁에 가해진다.

중합체 표면 코팅은 항생제 및 중합체 표면 코팅의 다른 약물의 장기간의 방출을 제공한다고 알려져 있다. 이러한 방법은 기관내 튜브의 표면으로 중합체/항생제 혼합물의 제조 후 적용을 필요로 한다. 시가니(Shikani) 등의 미국 특허 제5,762,638호 및 돔(Domb) 등의 미국 특허 제5,512,055호(모두 본원에 참고문헌으로 인용됨). 본 발명에 의해 고려되는 중합체 코팅은 기관내 튜브의 외부 표면에 가해질 수 있다. 특정 실시태양에서는, 이들 코팅들을 포함하는 중합체는 이하의 특징을 나타낼 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. i) 중합체는 용액에 용해되거나 또는 분산되어 기관내 튜브의 외부 표면 상으로 처리될 수 있다. ii) 중합체는 고려되는 임의의 항생제와 화학적으로 반응하지 않는다. iii) 중합체는 고려되는 모든 항생제와 융화성이 있고, 균일한 고형 복합체를 형성한다. iv) 중합체는 기관 튜브의 표면 상에 균일한 코팅을 형성할 수 있다. v) 중합체는 보존, 사용 및 폐기 과정 동안 상당한 항생제의 손실 없이 안정하게 남아 있는 중합체-항생제 복합체를 형성할 수 있다. 고려되는 중합체가 생융화성 및 비생침식성인 것이 바람직하다. 이들 특징들 모두는 각각 중합체가 신체의 조직과 반응하지 않고 또한 환자의 신체 내로 의도되지 않게 방출되지 않는 것을 보장한다. 본 발명에 의해 고려되는 중합체들은, 이들로 제한되지는 않지만, 폴리우레탄, 폴리우레아, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리에스테르, 나일론, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리메틸 메타크릴레이트, 셀룰로오스 에스테르(즉, 에틸, 메틸 및 프로필), 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리테레플루오로에틸렌, 폴리(에틸렌비닐 아세테이트), 엘라스토머성 유기규소 중합체, 폴리(히드록시 알킬 에스테르), 이들의 공중합체 및 조합을 포함한다. 바람직하게는, 코팅은 0.01 내지 1.0 mm 두께, 가장 바람직하게는, 0.1 내지 0.22 mm 두께이다. 중합체 코팅은 용매 캐스팅, 용융, 침지, 분무, 브러시 코팅 또는 임의의 다른 적절한 방법에 의해 형성될 수 있다.

그람 음성 및 그람 양성 항생제의 혼합물로 함침된 기관내 튜브는 제조 과정에서 구성될 수 있다. 그람 음성 및 그람 양성 항생제의 혼합물이 액화된 중합체에 로딩된다. 항균성 혼합물을 중합체 내로 분산시키기 위해, 항생제를 직접 중합체 내로 혼합하는 것과 같은 방법 또는 미국 특허 제4,310,509호 및 제4,643,181호(모두 본원에 참고문헌으로 인용됨)에 개시된 바와 같은 용매 증발 방법이 사용된다. 용매 증발 방법은 전형적으로 용매 내에 항생제의 에멀젼을 형성하는 단계 및 에멀젼을 중합체 내로 혼합하여 항생제가 중합체 혼합물 전체에 분리된 상으로 균일하게 분산시키는 단계를 포함한다. 에멀젼을 형성하기 위해 사용하는 용매는 단일 형태의 용매, 또는 물 또는 수용성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 등)로부터 선택되는 용매의 조합일 수 있다. 에멀젼의 혼합은 전형적으로 약 300 rpm의 낮은 혼합 속도 및 주위 온도에서 수행한다. 항균제는 바람직하게는 접착제의 약 0.1 중량% 내지 약 25 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 친수성 접착제를 사용하는 경우, 1 % 미만의 양이 사용될 수 있다. 이러한 혼합물은 적당하게 혼합되고 커프 및 팁 부분을 포함하는 기관내 튜브 내로 성형될 때까지 압출 성형된다. 중합체를 응고시키고, 이어서 주형으로부터 떼어낸다. 그 다음에, 이소프로필 알코올 (w/w 30/40/30) 용액으로 카테터를 닦아 낸다. 다르게는, 액화된 중합체를 함유하는 항생제는 기관내 튜브의 커프 및/또는 팁 부분으로 이루어지는 성형 부분으로 제한되는 반면에, 기관내 튜브의 나머지 부분은 액화된 중합체 내에 항생제의 혼합물 없이 성형된다.

중요하게는, 환자의 가래 수준의 측정이 함침된 튜브의 실시태양의 효능을 측정하는 편리한 방식으로서 고려된다. 예를 들어, 함침된 항균제(예를 들어, 전체 장치 상의 코팅, 장치의 팁 및/또는 커프 부분 상의 코팅 등)를 갖는 새로운 기관내 튜브들을 가래 수준 (또는 상기에 기재된 감염과 연관된 다른 치수)의 기초하에 서로, 다른 튜브와 또는 동일한 튜브(다만, 함침된 약물은 없음)와 비교할 수 있다. 가래 수준은 삽관 기간에 걸친 시간의 함수로서 쉽게 측정될 수 있는 편리한 판독을 제공한다. 특정의 함침시킨 실시태양은 증가된 분비물의 발생, 및 이에 따른 기관지염 및 VAP의 발생을 방지하거나 또는 최소한 지연시킬 수 있다고 예상된다. 본 발명은 다른 질환의 지표와 함께 또는 다른 질환의 지표 없이 가래 수준의 테스트(상기에 기재됨)를 사용하여 이러한 장치의 테스팅(임상 실험에서의 테스팅을 포함하지만 이들로 제한되지는 않음)을 증진시킬 수 있음을 고려한다.

하기 실시예는 특정 실시태양을 더욱 상세하게 예시하기 위해 제공된 것이며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하기 위한 것은 아니다.

실시예 1

본 발명의 한 측면은 인공호흡 환자에서 가래 부피를 정량하기 위한 방법으로서 고려될 수 있다. 한 실시태양에서, 더이상 분비물이 없을 때까지 인공호흡 환자에게 흡인 처리를 하였다. 이어서, 인공호흡 환자에게 설정 시간의 기간 동안 흡인 처리를 하였다. 인공호흡 환자에게 설정 시간의 기간에 이르도록 흡인 처리를 하는 동안 설정된 가래의 양이 존재하는 경우, 가래를 배양하고 분석하였다. 분석된 배양물에 기초하여 치료 정도를 작성하였다.

본 발명의 다른 측면에 따라, 더이상 분비물이 없을 때까지 오전 일찍 (예를 들어, 6:00 AM) 인공호흡 환자에게 흡인 처리를 하였다. 더이상의 분비물이 없을 때까지 그 후의 오전에 (예를 들어, 8:00 AM) 인공호흡 환자에게 제2 회 흡인 처리를 하였다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 4 시간 동안 1 시간 마다 인공호흡 환자에게 흡인 처리를 하였다. 본 발명의 또다른 측면에 따라, 설정된 가래의 양은 약 2 cc였다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 치료 정도는 폐에 직접 전달되는 에어로졸화된 항생제의 정도인 것이다.

본 발명의 관련된 측면에 따라, 에어로졸화된 항생제의 전달은, 흡인 카테터를 통해 폐로 직접 혼입시키는 에어로졸 카테터를 통해 달성하였다.

본 발명의 추가의 관련된 측면에서는, 에어로졸화 카테터를 통한 에어로졸 전달은 펌프 및 압력에 의해 가동되며, 펌프 및 압력 공급은 기계적 인공호흡기에 일체형이거나 또는 임의로 이에 독립적일 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에서, 배양물을 분석하기 전에 초기 치료 정도를 작성하고, 배양물을 분석한 후 초기 치료 정도를 수정하였다.

본 발명의 추가의 측면에서, 가래 중의 감염 매개물을 측정하였다. 감염 매개물로는, TNF-α, 인터루킨-1-β 및 용해성-ICAM을 포함할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트를 사용하여 가래의 졸 수준으로 이들의 수준을 측정하였다. 이들 사이토카인 수준의 증가는 감염의 악화를 암시한다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 호기(날숨) 응축물 (EBC) 중의 에어로졸화된 성분들을 측정하였다. 에어로졸화된 성분들은 TNF-α, IL-1 β, IL-8, H₂O₂, 질산염 및 아질산염을 포함할 수 있다.

실시예 2

본 발명의 실시태양은 인공호흡기와 연관된 폐렴에 대한 위험을 밝히고 이를 예방하기 위한 시스템 및 방법을 제공한다. 본 방법은 기계적 인공호흡 환자의 가래 부피를 정량하고, 폐렴 위험 데이타 및 가래 부피가 상호 연관된 기준 데이타베이스를 사용하여 얻어지는 수치를 해석하기 위한 수단을 포함한다. 다르게는, 또는 가래 부피 측정과 조합하여, 본 방법은 시간에 따른 가래에서의 감염 과정의 매개물 또는 감염 세포의 유동을 측정하기 위한 수단을 포함한다. 한 실시태양에서 시스템은 에어로졸화 카테터를 통한 치료제의 투여에 및 본 발명의 실시에 적합한 흡인 카테터를 포함한다. 예시적인 실시예에서, 시스템은 또한 박테리아성 감염의 발현을 반영하는 호기 응축물 (EBC)의 휘발성 또는 에어로졸화된 성분들의 측정을 가능케 한다. 본 발명의 예시적인 실시태양은 기도의 총 감염 존재량을 측정하기 위한 수단을 제공한다.

단지 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시하기 위함이고 이들로 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌 목적으로 도시된 도면을 참고하면, 도 2a는 인공호흡 환자(20)에게 사용하는 본 발명에 따라 형성된, 폐쇄 수단(16)을 갖는 에어로졸화 삽입 포트(14) 및 일체형 가래 부피 게이지(12)를 갖는 흡인 카테터(10)를 예시한다. 잘 알려진 바와 같이, 가래는 기관, 기관지 및 폐로부터 기침하여 내뱉는 물질을 포함한다. 소량의 맑은 가래는 일반적으로 매일 폐에 의해 만들어진다. 맑은 가래의 양은 임의의 작은 호흡기 감염으로도 증가한다. 본 발명의 가래 부피 게이지(12)는 인공호흡 환자(20)의 분비물을 측정하고 분석하여 만일 필요하다면 어떤 치료가 인공호흡 환자에게 처방되어야 하는지 결정할 수 있게 한다.

예비 실험에서 인공호흡 환자의 분비물의 부피를 연구하였다. 이들 연구에서는, 치료 최종 적정점으로서의 부피 평가를 사용하는 개념 및 본 발명의 장치의 개발에 이르게 하는 기본 데이타를 산출하였다. 이러한 초기 데이타 이후에 호흡부전의 최초 2 주에 걸쳐 모든 새로이 삽관된 환자의 분비물의 양을 측정하는 연구를 수행하였다. 이 연구는 다음과 같은 점을 증명하였다.

(1) 분비물은 삽관 제2 주에 증가하였고,

(2) 폐렴이 있는 환자는 폐렴이 없는 환자와 비교할 때 분비물이 매우 현저하게 증가하였다.

실시예 3

실험은 폐렴을 가진 환자들이 폐렴을 가지지 않은 환자들과 비교할 때 분비물의 현저한 증가를 나타냈다. 분비물의 양은 제2 주 동안 폐렴이 없는 환자들에서도 증가하였다. 더욱 구체적으로는, 폐렴이 있는 환자들의 가래 부피는 인공호흡 제1 주에는 약 6 cc에서 제2 주에는 약 8 cc로 증가하였다. 폐렴이 없는 환자들에 대해서는, 제1 주에는 약 1 cc에서 제2 주에는 약 2 cc로 가래 부피가 증가하였다.

감염의 지표로서 가래 부피의 타당성을 지지하는 데이타를 가래 부피와 감염 세포 및 사이토카인과의 관계를 관찰하는 연구에서 증명하였다. 에어로졸화된 항생제를 기계적 인공호흡을 필요로 하는 만성 질환 환자에게 투여하였다. 치료는 분비물의 부피의 현저한 감소시켰다(p = 0.002). 또한, 이들 환자에서 미생물의 현저한 감소가 있었다. 또한, 분비물의 부피는 호중구 농도와 관련된다 (r=0.502, p=0.008). 또한, IL-1 β 또한 부피와 관련된다 (r=0.589, p < 0.006).

호중구는 부피와 함께 현저하게 증가한다. 이들 세포는, 이들로부터 방출되는 감염 매개물이 점액성 산물을 증대시킬 수 있기 때문에 원인이 될 수 있다.

실시예 4

추가로 기도 감염의 치료 효과를 평가하기 위해, 시간에 따른 감염 세포 또는 매개물의 유동을 계산하여 기도의 총 "감염 존재량"을 평가하는 방법을 발명하였다. 특정 기간 동안 부피 측정을 수행하였다. 기관 흡인물 상에서 세포 카운트 및 감염 세포 유형의 감별 세포 카운트를 수행하였다. 가래의 졸 상으로부터 감염 사이토카인을 측정하였다. 아래 식을 사용하여 각각의 감염 파라미터에 대해 기도 존재량을 정의하였다.

호중구 기도 존재량 = (TCC) 세포/gm 기관 흡인물(% 호중구)(ml/6 시간), 및

sICAM-1 존재량 = sICAM-1 ng/ml (ml/6 시간)

시간에 따른 기도에서의 감염 매개물의 총량에는 2 가지 구성요소가 있다. 하나는 이들의 농도이고, 두번째는 시간에 따른 분비물의 부피이다. 시간에 따른 매개물의 총량은 이러한 측정이 반영된다. 호중구 세포 존재량은 7 배(p < 0.014)까지 현저하게 감소하였고, sICAM-1은 2.5 배(p < 0.034)까지 증가하였다. 이 방법은 임의의 시간에서 총 기도 감염의 직접적인 정량적 측정을 제공하여, 환자가 치료 중이든지 또는 치료를 받고 있지 않든지, 생존과 같은 더욱 최종적이고 긴박한 결과를 기다리기 보다는 대응하는 치료에 대한 필요를 실시간으로 측정할 수 있게 한다.

임상 최종 적정점을 확립하는 것은 인공호흡과 연관된 감염의 예방 또는 치료에 관한 연구에서 중요한 문제로 남아있다. 4 시간의 수집은 기도의 병리 생리학 및 약물 치료로의 대응을 산정하는데 매우 중요한 수단이다. 대강의 시각적 평가로 간호 직원에 의해 기록된 가래 부피의 증가는 종종 중요한 캐어 전문가에 의한 기관지에 대한 작업 또는 치료를 유발시킨다. 빈도와 흡인 방법에 의존하는 가래 부피의 주관적인 영향의 부정확성을 제거하기 위해서, 본 발명자들은 4 시간 주기에 걸친 정량적인 부피 평가를 발명하였다. 본 발명자들은 에어로졸화된 항생제 치료 후에 환자들에서의 부피 감소를 이미 증명하였다.

본 연구에서는 호흡성 분비물의 감소는 9번의 실험 중 6회에서 모든 생물의 박멸과 함께 그람-음성 단리체(isolate)에서 두드러진 감소와 관련되었다. 더욱이, 9번의 실험 중 7회에서는 그람 염색은, 치료하는 동안 그람-음성 바실루스를 가지지 않았고, 이는 박테리아 개체수가 단지 배양 테스트에서만 감소된것이 아니라 기도에서도 두드러지게 감소되었음을 제시한다. 어떤 중요한 부작용도 없었다. 매우 높은 가래 수준에도 불구하고, 혈청내 수준은 신장 기능부전을 가진 한 환자를 제외하면 낮거나 또는 검출되지 않을 정도였다. 추가로, 하기도에 대한 국부적 치료를 포함하는 이전의 동물 및 인간 연구에서 보여진 꾸준한 내성을 보이는 단리체의 발생도 관찰되지 않았다. 20개의 단리체중 3개만이 후치료에서 내성을 가졌고, 2주간의 후치료에서는 어느것도 검출되지 않았다. 내성이 없었던 이유는 밝혀지지 않았다. 환자는 모두가 동시에 치료되지 않았었고, 이전 연구에서와 동일한 치료시간도 아니었다. 또한, 신체에 대한 약제의 총 투여량이 선택성 정화 (decontamination)에서보다 낮으며, 총 신체 균무리(flora) 상에 대한 효과도 아마도 감소된다. 추가로, 약제가 목표 기관에 직접 전달되어, 구강 및 장에는 영향을 주지 않는다.

시험관내 연구는 이들 전 염증성 사이토카인, TNF-α 및 IL-1 β의 유전자 발현도 그람-음성 바실루스로부터의 리포 다당류에 의해 두드러지게 증가되고 그들은 차례로 혈관내피 부착성 분자 및 다른 화학주성 사이토카인의 합성을 유도한다는 것이 밝혀졌다. 이들 분자는 감염세포의 유입, 그 활성화 및 엘라스타제와 같은 효소의 방출을 조절하는 것으로 보인다. 생체내 인체 데이터는 근본적으로, TNF-α 및 IL-1 β의 가래 수준 및 BAL이 상승된 것으로 보고되어질 때 패혈증성 쇼크, 외상 (trauma) 및 ARDS를 나타내는 환자로부터의 사이토카인 수준에 제한된다. 이들 불안정한 증상에서, 폐포 거대 세포 및 다른 세포로부터 유도된 사이토카인에 의해 매개된 폐의 과정으로부터 전신적인 염증 반응을 구분하는 것은 어렵다.

이는, 이들 기도 감염세포에 대한 사이토카인의 관계 상의 특정 요법 및 분비물의 부피에 대한 효과를 평가하기 위한 최초의 연구였다. 우리는 TNF-α, IL-1 β, sICAM-1 및 뉴트로필 엘라스타제를 포함하는 기도 염증의 지수 상에 대한 약제 전달의 효과를 측정하였다. 에어로졸화된 항생제로써 부피만이 감소되는 것이 아니라 그 감소는 IL-1 β 및 뉴트로필 농도와 상관되었다. IL-β의 농도는 거대세포 (macrophage)/gm (r=0.744, p<0.002), 뉴트로필/gm (r=0.710, p<0.0004) 및 림프구/gm (r=0.597, p=0.005)의 수와 잘 상관하는 것을 발견하였다. 이는 거대세포가 IL-β의 제1 원인 세포이며, 사이토카인이 뉴트로필의 증대된 점증 (recruitment)을 도울 수 있기 때문에 흥미로운 점이다.

치료는 sICAM-1의 증가와 관련되었다. 이는 그람-음성 단리체의 감소가 뉴트로필 플럭스(flux)의 하향 조절과 관련될 수 있을 때, 항생제 요법 동안 멤브래인 결합 ICAM-1의 상피세포 표면으로부터 탈피가 증가함을 나타낼 수 있다. 반대로, sICAM-1의 수준은 인간 백혈구 엘라스타제 (r=0.606, p=0.008)의 수준과 역상관계가 있었고, 이는 기도 염증 및 엘라스톨리틱(elastolytic) 활성이 최대가 되었을 때 뉴트로필 점증 동안 멤브래인 결합 sICAM-1의 탈피가 감소됨을 나타낸다.

요약하면, 이들 연구는 분무된 항생제가 기계적 인공호흡된 환자에 효과적으로 전달될 수 있는 점, 및 이 치료가 임상 및 기도 염증성 지수에서 측정가능한 변화를 얻는다는 점을 나타낸다. 본 발명에서 기술한 바와 같이 에어로졸화된 항생제로써 선택 요법, 구체적으로는 증대된 염증성 분비물을 가진 환자를 목적으로 하는 선택 요법은 제한된 박테리아 내성을 가진 구강 및 장 균무리(flora)을 유지하면서 병원성 폐렴의 발생률을 감소시킬 수 있다.

실시예 5

본 발명의 장치의 실시태양은 가래 부피를 평가하여, 이를 방사선 촬영법으로 인식가능한 폐렴의 발생 전에 호흡성 감염을 위한 치료를 시작하기 위한 최종 적정점으로 사용된다. 본 발명의 장치(10)의 일실시태양은 인공호흡 대상의 허파도관계 (pulmonary tree)에 내재하는 흡인 튜브(18) 내에서의 가래 부피를 측정한다. 이 장치(10)는 폐렴으로 진전되기 전에 기도 감염의 치료를 어떤 기계적 인공호흡 환자(20)가 받을지 결정한다. 흡인 카테터에 덧붙여, 본 발명은 멸균된 시료 트랩(12)를 포함하는데, 이는 최대 2 cc의 가래를 함유한다.

예시적인 실시태양에서, 본 발명을 도 14에서 나타낸 다음의 프로토콜로써 사용한다. 우선, 아침 6:00에 더이상의 분비물이 얻어질 수 없을때까지 환자를 흡인시킨다 (블럭 100). 이는 밤새 축적될 수 있는 분비물이 정량화된 시간 간격에 포함되지 않도록 한다. 이 시간 후에는 기도에 염수가 사용되지 않는다. 염수의 첨가는 기도 분비물의 부피를 나타낼 수 없게 하므로 흡출물의 부피를 의미없게 할 것이다. 다음에, 아침 8:00에 분비액이 나오지 않을때까지 환자를 흡인시킨다 (블럭 102). 장치(10)를 벽 상의 감압 진공과 흡인 카테터사이의 흡인 회로(suctioning circuit)에 위치시킨다. 장치(10)는 플라스틱으로 제조되고, 사용하기위해 멸균되어야 한다. 장치(10)가 캘리브레이션이 필요하지 않은 반면, 매우 구체적인 흡인하기 위한 프로토콜 (그 디자인의 일부분인)을 요구한다.

환자를 4시간동안 매시간마다 또는 가래 탭(12)이 2 cc의 분비물로 채워질때까지 흡인시킨다 (블럭 104). 4시간이 지난 후 2 cc 미만인 경우 (블럭 106, 결정과정중 no일 때), 장치(10)를 회로 라인으로부터 꺼내어 버린다 (블럭 108). 그러나 2 cc 이상인 경우 (블럭 106, 결정과정중 "예"일 때), 장치를 배양을 위한 미생물 단계 (Microbiology) 및 민감도 분석으로 이송한다 (블럭 110). 이 시점에서 에어로졸화된 항생제를 환자에 투입하기 시작하는 오더가 기재된다 (블럭 112). 이전의 배양 또는 중환자실에서 널리퍼진 생물은 항생제의 선택을 좌우한다. 배양 결과를 받을 때 (블럭 114), 그 오더를 수정한다 (블럭 116).

본 발명의 다른 실시태양은 흡인된 가래 부피 및 가래 중 염증성 매개물 (이에 한정되지는 않으나, TNF-α, 인터류신 1-β, 및 가용성 ICAM-1을 포함)의 존재/수준의 동시 측정을 포함하는 이중의 최종 적정점 진단 방법을 포함한다. 이들 매개물의 양은 가래 부피에 관한 투약량이다. 따라서, 가래 부피 및 시료 매개물/분자의 양은 감염의 발생을 나타낸다.

본 발명의 다른 실시태양은, 박테리아 감염의 발생을 반영하는 호기 응축액 (EBC)의 휘발성 또는 에어로졸화된 성분을 측정하는 것을 포함하는 가래 부피/염증성 매개물 방법을 포함한다. EBC는 염증의 정도를 검출하기 위해 사용되어 왔으나, 감염을 진단하기 위해서는 사용되지 않았다.

본 발명의 다양한 실시태양은 삼중의 최종 적정점 측정법을 포함하며, 여기서 가래 부피, 가래 매개물/분자 및 응축물 매개물/분자가 함께 박테리아 감염의 존재를 명확하게 하기 위해 사용될 수 있다. 흡인 카테터는 그 인라인 기능의 통합 부분으로서 EBC 센서를 포함한다. EBC/부피측정 장치를 기계적 인공호흡의 제1 일째에 위치시키고, 이러한 양상을 요구하는 동안 그후 매일 위치시킨다. 호흡 응축물 (예컨대, H₂O₂, 질산염, 아질산염 및 다른 미지정 생성물과 같은) 중 특정 박테리아 대사 생성물과, 분비물 중 TNF-α, IL-1 β 및 IL-8 (전 염증성 사이토가인)의 측정치를 모니터한다. 통합된 부피, 분비물, 및 EBC 염증성 데이터는 치료법적 적도를 위한 정보를 제공하면서 매일매일의 실시간 변화를 정량화한다.

가래 부피 테스트에 따른 페렴의 위중함을 평가하고 그로부터 적절한 투여 용법을 고안함으로써 폐렴을 치료 및(또는) 예방하기 위한 본 발명의 예시적인 실시태양은, 목적으로 하는 에어로졸화된 항생제 (TAA)를 분비물 및 염증성 매개물/분자가 증가하는 환자에게 사용하는 것을 지정한다. 부피 측정/분비물/EBC 장치에 의해 측정될 때, 박테리아 감염에 관한 염증 및 부피가 증가하는 환자는 에어로졸화된 항생제를 전달 카테터를 통해 투여하기 시작한다. 이는 TAA의 개념을 나타낸다.

치료 요법은 단지 목적한 군에서만 정해진 기간동안 행해진다. 이는 환자 및 중환자실 환경에 대해 항생제 노출을 낮춘다. 이것이, 모든 인공호흡기 환자에게 계속적인 국부적 치료를 사용하여 고도 내성 생물을 발생시켰던 이전의 연구에서와는 다른, 이 치료의 기본적인 면이다.

TAA는 환자 성과에서 4중의 개선이 되게 한다: (1) 인공호흡기 관련성 폐렴의 발생률 감소; (2) 기계적 인공호흡 상의 기간 감소; (3) 전신적 항생제의 사용 감소; 및 (4) 항생제 내성의 감소.

폐렴의 발생률 감소에서 감소를 확인하기 위해서, 폐렴을 진단하는 정확하고 정밀한 수단이 필요한다. 열의 존재, 새로운 침윤물, 백혈구 증가증, 백혈구 감소증, 화농성 분비물 및 10,000 초과의 콜로니형성 유닛을 나타내는 정량적 기관지폐포 세척이 사용될 수 있다. 이 방법론을 사용하여, 다음을 포함하는 최종 적정점이 비교될 수 있다:

(1) 부피 및 염증의 증가를 가진 환자에서 폐렴의 발생률;

(2) 에어로졸화된 향생제 대 플라시보를 받은 환자에서 폐렴의 발생률;

(3) 치료된 환자의 내성 패턴 대 중환자실 환경에서의 패턴;

(4) 항생제 사용: 항생제 사용일/환자 = 항생제/사용일 * 각 응급단위에서의 사용일수 (예컨대 2 항생제/사용일 * 7일 = 14 항생제 일); 및

(5) 치료된 그리고 치료되지 않은 환자에서 기계적 인공호흡 상의 기간

실시예 6

도 15a는, i) 인공호흡기 ("인공호흡기"로 명명된 상자로 나타냄)로부터 연결되며 연결부(1003) (통상적으로 "T"형 또는 "Y"형 연결부)에서 수렴하는 흡기 라인(1001) 및 호기 라인(1002), ii) 상기 연결부에 근접하여 위치하고 (예컨대, 스템부(1005)에 부착되거나 스템부에 통합됨) 기관절개튜브 (1006) (또는 다르게는 기관내 튜브)와 유체-연통된 분무기(1004)를 포함하며, 상기 분무기(1004)는 상기 흡기 라인 또는 상기 호기 라인에 위치하지 않는 인공호흡기 회로(1000)를 나타낸다. 본 발명이 분무기가 부착된 방식에 한정되지 않는 것으로 의도되기는 하지만, 도 15a는 Y형-피스 연결부가 시판중인 T형-피스(1007)에 부착되고, Y형-피스 스템부(1005)가 T형-피스(1007)의 한쪽 팔(arm)에 연결되고, T형-피스 스템부(1008)은 분무기(1004)에 연결된 실시태양을 나타낸다.

도 15b는 i) 연결부 (통상적으로 "T"형 또는 "Y"형 연결부)에서 수렴하는 흡기 라인 및 호기 라인, ii) 상기 연결부에 근접하여 위치하고 (예컨대, 스템부(1005)에 부착되거나 스템부에 통합됨) 기관내 튜브와 유체-연통된 분무기, 및 분무기와 기관내 튜브 사이에 위치한 제거가능한 흡입 매스 필터 (inhaled mass filter)를 포함하며, 상기 분무기는 상기 흡기라인 또는 상기 호기 라인에 위치하지 않는 인공 호흡기 회로를 나타낸다. 흡입 매스 필터는 환자에 실제 도달하는 전달량의 정확한 측정을 가능하게 한다.

제1 실험에서, 도 15a 및 도 15b의 장치를 2개의 다른 시판중인 인공호흡기와 함께 사용하였다: T-버드 인공호흡기, 드라거 인공호흡기. "연속" 모드 뿐 아니라 "호흡 감지" 모드에서도 분무기의 가동을 검사하였다. 이들 인공호흡기에 대한 습도 특성을, 그 특성이 활성일 때와 꺼져있을 때 양쪽을 테스트하여 조사하였다. 호기 라인 필터도 또한 사용하였다 (미도시). 표 1은 그 데이터를 요약한 것이다 (분무기 충전의 퍼센트로서). 명백하게, 습도 특성이 꺼져있고 불활성일 때에는 에어로졸 (알부테롤)을 전달할때 잇점이 있다. 투여가 호흡 감지 가동될 때에는, 호기 필터 상의 약제량은 약 50%까지 감소하고, 투여가 호흡 감지 가동될 때 흡입 매스에서 약간의 증가가 있다. 더 중요하게는, 상기 데이터는 좁은 범위 (약 3% 포인트 범위)의 흡입 매스 (즉, 투여량의 양호한 조절)를 나타낸다.

에어로졸화에 대한 종래의 장치와 비교할 때, 데이터는 분무기가 흡기라인에 없도록 배치하는 것이 전달 투약량에 대한 조절을 개선시킨다는 것을 나타낸다. 더 재현성있는 투약량을, 분무기가 흡기라인에 있지 않는 장치(도 15a 및 도 15b에 나타낸 바와 같은)를 사용하여 전달하였다.

중요하게는, 도 15a 및 도 15b가 특정 위치에 분무기를 배치하는 것을 나타내는 한편, 본 발명은 분무기가 Y형 피스에 직접 부착되지 않으나 환자 (실은 Y형 피스 및 환자 사이 어딘가에 위치된)에 더 가까이 배치된 실시태양을 고려한다. 그러한 대체 배치는 인공호흡기 회로의 음의 효과를 피할 수 있게 한다.

제2 실험에서, 도 15a 및 도 15b의 장치를, 시판 중인 단일 인공 호흡기(T-버드 인공호흡기) 및 시판중인 3종의 서로 다른 분무기와 함께 사용하였다. 분무기 가동을 "연속" 모드에서 조사하였다. 이들 인공호흡기의 습도 특성을 그 특성이 활성일 때와 꺼져있을 때 양쪽을 테스트하여 조사하였다. 호기 라인 필터도 또한 사용하였다 (미도시). 표 2는 그 데이터를 요약한 것이다 (분무기 충전의 퍼센트로서). 명백하게, 포르텍스 (Portex ) 분무기는 이들 조건하에서 불완전하게 작동하였다. 에어로텍 (Aerotech) 및 에어로젠 (Aerogen) 분무기는, 습도 특성이 꺼져있고 불활성일 때 약간의 잇점이 있기는 하지만 에어로졸 (겐타마이신 또는 밴코마이신)을 전달할 때는 습도 특성에 상대적으로 둔감한 것으로 보였다. 흥미롭게도, 흡입 매스는 양쪽 항생제에 대해 유사하였다.

실시예 7

도 16은 분무기 (도 16a의 Y형 피스에 부착된 상자로 나타냄) 또는 에어로졸 카테터 (도 16b의 화살표가, ET 튜브에 위치할 수 있는 카테터를 나타냄)와 함께 사용될 수 있는 벤치 모델의 일 실시태양을 나타낸다. 도 16은 i) 인공호흡기 (미도시)로부터 연결되며 연결부 (통상적으로 "T"형 또는 "Y"형 연결부)에서 수렴하는 흡기 라인 및 호기 라인을 포함하는 인공호흡기 회로를 나타낸다. 기관내 튜브(또는 기관절개 튜브)는, 환자 내에 위치하는 것 대신에, 근위 기도 (proximal airway) (기관 및 주스템부 기관지) 모양을 한 100 mL 튜브에 부착되고; 100 mL 튜브를 흡입 매스 필터에 부착한다. 다른 말로는 (환자 방향으로 이동하는 배열로 기술함), Y형 피스는 ET 튜브에 연결되고, 이는 100 mL 튜브에 연결되며, 이는 흡입 매스 필터 (이 필터가 근위 기도 밖으로 통과하고 원위(distal) 폐로 진입하는 에어로졸을 측정함)에 부착된다.

제1 실험에서 도 16b의 벤치모델을 에어로졸 카테터 (트루델 카테터, 트루델 메디컬 인터내셔널)으로써 테스트하였고; 표준 Y형-피스가 사용되었다 (분무기 없이). 방사선 동위원소로 식별된 알부테롤 에어로졸을 발생시키고 카테터를 통해 ET 튜브 안으로 주입하였다. 흡입 매스를 두 부분에서 측정하였다: 근위 기도 (100 mL 튜브) 및 원위 기도 (100 mL 튜브에 원위인 필터). 다단분리 입자포집기를 사용하여 원위 기도로 전달된 에어로졸에서 매스 메디안 에어로다이나믹 직경 (MMAD)을 측정하였다. 습도 특성을 활성 및 비활성으로 하고, 2종의 다른 인공호흡기로 테스트하였다. 에어로졸의 투여는 연속적 (호흡 감지 가동되지 않는)이었다. 그 결과가 표 3에 나타나 있다. 데이터는 이 방식으로 에어로졸의 투여는 상대적으로 습도에 덜 민감하다는 것을 나타낸다. 흥미롭게도, 약제의 대부분은 100 mL 튜브 (근위 기도 모양을 한) 내에, 필터 (원위 폐)에는 소량이 축적된다. 이 데이터는 카테터의 전달 말단이 ET 튜브안에 있을 때 ET 튜브 및 기관이 침착의 주요 부위일 것이라는 것을 제시한다. 그 결과는 원위 기도에의 전달이 분무기로 달성된 것에 필적한다는 것을 제시한다.

제2 실험에서, 트루델 카테터를 사용하여 도 16b의 벤치 모델 (다시 분무기가 사용되지 않음) 및 단일 인공호흡기를 사용하여 호흡 감지 가동 모드로 에어로졸을 ET 튜브 안으로 투여하였다. 흡입 매스를 필터만 (호기 라인에 있는 제2 필터도 또한 사용되었음)을 사용하여 측정하였다. 알부테롤 및 겐타마이신 양쪽을 테스트하였다. 그 결과가 표 4에 나타나 있고, 트루델 카테터가 인공 호흡기에 의해 정해진 조건 (예컨대 습도)에 대체로 독립적인 방식으로 작용하는 것을 나타낸다. 호흡 감지 가동은 명백하게 흡입 매스를 증가시켰고, 좁은 범위의 축적량은 이 모드의 투여가 투약량에 대한 양호한 조절을 제공한다는 것을 나타낸다.

겐타마이신과 동일한 방식으로 밴코마이신을 투여하는 시도에는 어려움이 발생하였다; 밴코마이신은 호흡 감지 가동 또는 펄스 모드로 작동할 때 카테터의 차단을 일으킬 수 있다. 다르게는, 밴코마이신 에어로졸은 현존하는 제제를 사용하여 연속적 작동 모드에서 성공적으로 만들어져 왔다.

실시예 8

도 17은 인공 호흡기 회로에 분무기를 부착하기 위한 장치의 다양한 실시태양을 나타낸다. 장치는 일반적으로 단일 피스의 튜빙 또는 도관으로 특징될 수 있으며, 2 또는 3개의 개방형 말단을 포함하고 (임의로 상기 말단은 다른 내직경을 가진다), 상기 말단에 부착된 요소 사이에 유체 연통하게 한다. 도 17a는 Y형 피스(1703)에 부착하기 위해 제1 말단 (1702) 상에 형성되고, 기관내 튜브(1705) (또는 기관 절개 튜브)에 부착하기 위해 제2 말단(1704) 상에 형성되고, 분무기(미도시)에 부착하기 위해 제3 말단 (또는 "스템부")(1706) 상에 형성된 피스 어댑터(1701)를 나타낸다. 본 발명이 특정 부착 수단에 한정되는 것을 의도하는 것은 아니다. 일 실시태양에서, 부착은 다른 직경의 튜빙을 사용하여 달성된다. 예를 들어, 도 17a는 어댑터(1701) 안으로 슬라이드되고 고정되도록 어댑터(1701)의 제2 말단(1704)보다 작은 직경을 가지는 기관내 튜브(1705)의 튜빙을 나타낸다. 다르게는 어댑터 말단은 더 작은 직경을 가져 ET 튜브 안쪽으로 슬라이드될 수 있다. 정확한 치수에 한정되지는 않지만, 일 실시태양에서 기관내 튜브(1705)의 외측 직경은 약 15 mm이고 어댑터(1701)의 제2 말단의 내측 치수는 약 15 mm이어서 암/수 프릭션 핏을 만들어낸다. 다시, 정확한 치수에 한정되지 않지만, 일 실시태양에서, Y형-피스 스템부의 직경은 22 mm이고 어댑터(1701)의 제1 말단의 내측 직경은 22 mm이다. 다르게는, 부착은 스냅 핏 또는 스크류 핏일 수 있다 (예컨대 어댑터의 하나 이상의 말단이 나사형임(threaded)).

도 17b는 Y형 피스(1709)에 부착하기 위해 제1 말단 (1708) 상에 형성되고, 기관내 튜브(1711) (또는 기관 절개 튜브)에 부착하기 위해 제2 말단(1710) 상에 형성되고, 분무기(미도시)에 부착하기 위해 제3 말단 (또는 "스템부")(1712) 상에 형성되고, 상기 제2 말단(1710)이 가요성 섹션(1713)을 포함하는 피스 어댑터(1707)를 나타낸다. 본 발명이 특정 부착 수단에 한정되는 것을 의도하지는 않는다. 일 실시태양에서 부착은 다른 직경의 튜빙을 사용하여 달성된다. 예를 들어, 도 17b는 어댑터(1707) 안으로 슬라이드되고 암/수 마찰에 의해 고정되도록 어댑터(1707)의 제2 말단(1710)보다 작은 직경을 가지는 기관내 튜브(1711)의 튜빙을 나타낸다. 다르게는 어댑터 말단 직경은 더 작아 ET 튜브 안쪽으로 슬라이드될 수 있다. 다르게는, 부착은 스냅 핏 또는 스크류 핏일 수 있다 (예컨대 어댑터의 하나 이상의 말단이 나사형임).

도 17c은 Y형 피스(1717)에 부착하기 위해 제1 말단 (1716) 상에 형성되고, 기관내 튜브(1719) (또는 기관 절개 튜브)에 부착하기 위해 제2 말단(1718) 상에 형성되고, 상기 제2 말단(1718)이 가요성 섹션(1720)을 포함하는, 통합 분무기(1715)를 가지는 피스 어댑터(1714)를 나타낸다. 본 발명이 특정 부착 수단에 한정되는 것을 의도하지는 않는다. 일 실시태양에서 부착은 다른 직경의 튜빙을 사용하여 달성된다. 예를 들어, 도 17c는 어댑터(1707) 안으로 슬라이드되고 암/수 프릭션 핏으로 고정되도록 어댑터(1707)의 제2 말단(1710)보다 작은 직경을 가지는 기관내 튜브(1711)의 튜빙을 나타낸다. 다르게는 어댑터 말단 직경은 더 작아 ET 튜브 안쪽으로 슬라이드될 수 있다. 다르게는, 부착은 스냅 핏 또는 스크류 핏일 수 있다 (예컨대 어댑터의 하나 이상의 말단이 나사형임).

도 17c에 나타낸 어댑터(1714)는 단일 유닛 (통합 부분으로서 분무기)으로서 주형될 수 있다. 다르게는, 어댑터(1714)는 2 (또는 그 이상)의 부분으로 주형될 수 있다 (예컨대 분무기가 별도로 주형되고 그 후에 부착됨). 분무기는 약제가 로딩된 것이거나 빈것 일 수 있다. 분무기는 기체 또는 액체의 적용을 위한 하나 이상의 포트(1721)를 가질 수 있다.

Claims (1)

1. a) 기관내 튜브 및 기관절개 튜브로부터 선택된 튜브를 통하여 인공호흡기 회로에 부착된 대상을 제공하고, 여기서, 상기 인공호흡기 회로는 i) 연결부에서 수렴하는 흡기 라인 및 호기 라인, ii) 상기 연결부에 근접하여 위치하고, 상기 튜브와 유체 연통되며, 상기 흡기 라인 또는 상기 호기 라인 중에 위치하지 않는 분무기를 포함하고;
   b) 상기 분무기를 통하여 상기 대상에게 에어로졸화된 항생제를 투여하는 것을 포함하는 방법.

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