CN115003296A - 用于治疗囊肿状纤维化的化合物及其治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，包括式I化合物的药物组合物乙基治疗囊肿性纤维化的方法，该方法包括向需要的患者给药治疗有效量的式I化合物的步骤。

Description

用于治疗囊肿状纤维化的化合物及其治疗方法
相关领域
本申请要求2019年12月5日递交的美国临时申请第62/944,028号的优先权。上述申请的全部内容通过引证全部并入本文。
背景技术
囊肿状纤维化(CF)是种致命的、进行性的隐形遗传疾病，在白种人间每2500个人中就会有一个人受到影响。(Cohen-Cymberknoh，M.et al.，Am.J.Respir.Crit.CareMed.1463-1471，2011；Boat et al.，The Metabolic Basis of Inherited Disease，6thed.，pp 2649-2680，McGraw Hill，NY(1989))。每25人中大约有1个人是与这种疾病有关的基因缺陷的载体。囊肿状纤维化的主要症状包括慢性肺病、胰腺外分泌物不足、男性毛发缺失和增加的汗液电解质水平。所述症状与囊肿状纤维化相一致，是一种外分泌异常。(HantashF：美国专利申请第20060057593号)。
编码cAMP/PKA-依赖的、ATP-需求的、膜-结合的氯离子通路的囊肿状纤维化(CF)基因被称为CFTR(囊肿状纤维化横跨膜传导调节子)，并且通常定位到许多分泌器官的顶膜上。目前已知有超过1900种突变影响囊肿状纤维化横跨膜传导调节器(CFTR)，这其中有许多会引起疾病表型。大约75％的囊肿状纤维化(CF)等位基因包含ΔF508突变，其中，三联体密码子丢失，导致蛋白质的508位点缺失苯基丙氨酸。这种改变的蛋白质不能在细胞中正确的位置上通行，并且通常被蛋白酶体破坏。能够达到正确位点的少量上述蛋白在功能上明显不足。(Cuthbert AW，British Journal of Pharmacology，163(1)，173–183，2011)。
在囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)基因中的突变导致蛋白质(所述蛋白质能够调节离子转运穿过某些上皮表面顶膜)缺失或者造成其功能障碍。虽然囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能主要是作为氯化物通路，但是还有其他作用，包括抑制钠通过上皮细胞钠通道的运输、调节外部矫正的氯化物通路、ATP通路、细胞内囊运输，并抑制内源性钙活化的氯化物通路。重碳酸盐-氯化物交换过程中也涉及囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)。重碳酸盐分泌物的不足导致管腔粘蛋白较差的可溶性和聚结作用。胰内管被增稠的分泌物阻塞导致胰腺组织的自溶作用，使胰腺体被脂肪所取代，导致胰腺不足和随后的营养不良。在肺部，囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能障碍导致导气管表面液体(ASL)耗尽并使附着于导气管表面的粘液变稠。这导致黏膜纤毛清除率(MCC)减少，宿主抵抗力降低。干燥的粘稠的分泌物导致支气管内部被特殊的细菌感染，主要是金黄色葡萄球菌感染和绿脓杆菌感染，由于囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能损失会导致重碳酸盐分泌物缺失，造成导气管表面pH值下降，从而削弱抗细菌致死活性并增加对感染的易感性。由慢性肺部感染产生的严重的炎症性反应会引发支气管扩张和渐进性的阻塞性气道疾病。肺动脉瓣闭锁不全引起绝大多数的囊肿状纤维化(CF)-有关的死亡。(Cohen-Cymberknoh，M.et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.1463-1471，2011)。
最近40年，治疗囊肿状纤维化(CF)的预后已经有了改善。这通过改善胰酶补充、设计药物治疗肺部感染、减少炎症和增加黏膜纤毛清除率来实现。目前的治疗剂挑战用于修正囊肿状纤维化(CF)的生物化学缺陷并确定慢性呼吸道感染的有效治疗。(Frerichs C.etal.，Expert Opin Pharmacother.10(7)，1191-202，2009)。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及一种式(I)化合物
Figure BDA0003764745650000031
或其药学上可接受的盐，其中，
环A是一种4-到6-元任选取代的碳环或者杂环；
X是O,S或者NR7；Y是N或者CR6；且Z是N或者CR6；或者
X是N或者CR6；Y是N或者CR6且Z是O,S或者NR7；或者
X是N或者CR6；Y是O,S或者NR7且Z是N或者CR6；
优选的，X,Y和Z中的至少一个是CR6；
n是0,1,2或者3；优选的，n是1或者2；
m是0,1或者2；优选的，m是0或者1；
R1和R1a相互独立的选自氢，任选取代的烷基，或者卤素；优选的，R1和R1a相互独立的是氢和甲基；更优选的，R1和R1a都是氢；
R2是氢，任选取代的烷基，任选取代的环烷基或者任选取代的杂环基；优选的，R2是C1-C4-烷基，卤素-C1-C4-烷基,C3-C6-环烷基或者饱和的5-或者6-元杂环基；更优选的，R2是甲基、乙基或者环丙基；
每个R3相互独立的是CN、羟基、卤素、任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C1-C6-烷氧基，任选取代的芳基,R8OC(O)-,(R8)(R9)NC(O)-,(R8)(R9)N-,(R8)(R9)NS(O)2-；优选的，每个R3独立的是CN,F,Cl,羟基,C1-C4-烷基,卤素-C1-C4-烷基,C1-C4-烷氧基,或者卤素-C1-C4-烷氧基；更优选的，每个R3独立的是CN,F,Cl,甲基,叔丁基,三氟甲基,二氟甲基,甲氧基,叔丁氧基或者三氟甲氧基；
选择性的，两个相邻近的R3基团，与其所附着的碳原子一起，形成一种任选取代的碳环或者杂环；
R4是氢或者取代的或者未被取代的C1-C6-烷基；
或者R2和R4一起形成任选取代的C2-C3-亚烷基；
每个R5独立的是任选取代的C1-C4-烷基；
每个R6是氢，卤素，羟基,任选取代的C1-C6-烷基,任选取代的C1-C6-烷氧基,任选取代的C3-C6-环烷基,(R8)(R9)NC(O)-,R8OC(O)-和R10C(O)NH-；优选的，每个R6是氢；
每个R7是氢或者任选取代的C1-C4-烷基；优选的，每个R7是氢；
R8和R9相互独立的是氢，任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C1-C6-烷氧基或者任选取代的C3-C6-环烷基；作为选择，R8和R9，与其所附着的氮原子一起形成任选取代的3到8-元杂环基；并且
R10是任选取代的C1-C6-烷基。
在其他实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)化合物及其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的载体或者赋形剂。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗需要的受试者中的CFTR介导的疾病或紊乱(例如囊肿状纤维化)的方法，包括向受试者给药治疗有效量的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。
具体实施方案
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、包括所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗需要的受试者中CFTR-介导的疾病或者紊乱的方法。
在某些实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，基团
Figure BDA0003764745650000061
选自
Figure BDA0003764745650000062
在某些实施方案中，本发明化合物是由式(IIa),(IIb),(IIc),(IId),(IIe),(IIf),(IIg),(IIh),(IIi),(IIj),(IIIa),(IIIb),(IIIc),(IIId),(IIIe),(IIIf),(IIIg),(IIIh),(IIIi)和(IIIj)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BDA0003764745650000071
Figure BDA0003764745650000081
Figure BDA0003764745650000091
Figure BDA0003764745650000101
Figure BDA0003764745650000111
在本发明化合物的某些实施方案中，每个R6是氢。在其中存在两个R6的化合物的某些实施方案中，至少R6是氢。在某些实施方案中，至少一个R6选自C1-C4-烷基，例如，甲基和叔丁基；氟取代的C1-C4-烷基，例如CF3和CHF2；羟基-C1-C4-烷基，例如，2,3-二羟基丙基，任选取代的C3-或者C4-环烷基，例如，环丙基、环丁基、1-甲基环丙基和1-三氟甲基环丙基；R8R9NC(O)-，其中，R8,R9与氮原子一起形成一种5-或者6-元杂环基，例如，吡咯烷、哌啶或吗啉环和R8OC(O)-，其中，R8是任选取代的氢或者C1-C4-烷基，例如，叔丁基。
在本发明化合物的某些实施方案中，
Figure BDA0003764745650000121
是
Figure BDA0003764745650000122
其中，R3’是R3或者氢。在某些实施方案中，R3’是氢；并且R3选自CN,F,Cl,甲基,叔丁基,三氟甲基,二氟甲基,甲氧基,叔丁氧基和三氟甲氧基。在某些实施方案中，R3’是氢；并且R3选自CN,F和Cl。
本发明化合物可以用作囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)的调节剂并用于治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)调节的疾病或者异常。因此，本发明提供了一种治疗需要的受试者囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)调节的疾病或者异常的方法，包括对受试者给药治疗有效量的本发明化合物。囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)调节的疾病或者异常包括囊肿状纤维化、哮喘、便秘、胰腺炎、胃肠道疾病或紊乱、不孕、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着症、凝血-血纤蛋白溶解缺陷(如蛋白C缺乏)、1型遗传性血管水肿、脂质处理缺陷，如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、阿贝利浦蛋白血症、溶酶体贮积症，如粘脂病第二型/粘多糖病、黏多醣贮积症、神经节苷脂贮积病/泰-萨克斯病、克里格勒-纳贾尔II型病、多内分泌疾病/高胰岛素血症、糖尿病、拉隆氏侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退症、黑色素瘤、糖化CDG1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺失、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症(NeurophysealDI)、肾原性尿崩症(neprogenicDI)、进行性神经性肌萎缩(Charcot-MarieTooth)综合征、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher Disease)、神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、进行性核上性麻痹、Pick病、几种多聚谷氨酰胺神经系统疾病，如亨廷顿病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DentatorubalPallidoluysian)和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病(SpongiformEncephalopathies)，诸如遗传性克-雅病(Creutzfeldt-JakobDisease)、法布里病、施特劳斯纳(Straussler-Scheinker)综合征、分泌器官腹泻、多囊肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼症或者干燥综合症、先天性双侧输精管缺如(CBAVD)、播散性支气管扩张、过敏性肺曲霉菌病、慢性鼻窦炎、蛋白C缺乏、A-脂蛋白血症、轻度肺部疾病、脂质处理缺陷、凝血纤溶、CFTR相关代谢综合征、慢性支气管炎、便秘，胰腺功能不全，黑色素瘤，糖基化CDG1型，ACT缺乏，过敏性肺曲霉菌病；腹腔疾病；血管炎症动脉粥样硬化性疾病、胰高血糖素生成增加、胆汁淤积性肝病(如原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))。
在某些实施方案中，CFTR介导的疾病选自先天性双侧输精管缺如；急性、复发或慢性胰腺炎；播散性支气管扩张；哮喘；过敏性肺曲霉病；吸烟相关的肺部疾病(如慢性阻塞性肺疾病、COPD)；干眼症；干燥综合征；慢性鼻窦炎；胆汁淤积性肝病，如原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎；多囊肾病(常染色体显性遗传)。
在某些实施方案中，CFTR介导的疾病或紊乱选自腹腔疾病；动脉粥样硬化性疾病；干眼症(干燥性角结膜炎)伴或不伴自身免疫性疾病；多囊肾病；囊性纤维化相关糖尿病；胰高血糖素产量增加；非特应性哮喘；非CF型支气管扩张；还有便秘。
本发明化合物可与一种或多种附加治疗剂(例如抗生素、抗炎药、支气管扩张剂或黏液稀释药)组合施用。具体而言，用于治疗细菌类粘液假单胞菌的抗生素可与本发明化合物结合使用。吸入性抗生素如妥布霉素、粘菌素和氨曲南可与本发明化合物的治疗结合使用。抗炎药也可与本发明化合物结合使用以治疗CFTR相关疾病。支气管扩张剂可与本发明化合物组合使用以治疗CFTR相关疾病。在某些实施方案中，本发明治疗剂与一种第二化合物(CFTR调节剂)联合给药。
在一个实施方案中，本发明提供一种治疗囊肿纤维化或其症状的方法，所述方法针对需要囊中性纤维化的受试者，包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物任选地与一种或多种用于治疗囊肿性纤维化的额外药剂组合施用，例如是CFTR调节剂的化合物，例如是CFTR表达、活性和/或功能的调节剂的化合物。合适的其他药剂包括但不限于庆大霉素、伊瓦卡夫托(KALYDECO)TM)，鲁玛卡托、特扎卡夫托，VX-445PTI-428，PTI-801，PTI-808，GLPG1837，GLPG2222，GLPG2737，FDL169和FDL176。在某些实施方案中，将本发明化合物与两种或两种以上额外CFTR调节剂组合施用。例如，在一个实施方案中，将本发明化合物与FDL169和/或FDL176组合施用。在一个实施方案中，将本发明化合物与FDL169和FDL176两者结合施用。在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。所述组合物可包括本发明的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体、佐剂或载体。在某些实施方案中，这些组合物进一步包含一种或多种用于治疗CFTR介导的疾病或病症的附加治疗剂。
药物组合物
本发明的药物组合物包括与一种或者一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂配制在一起的治疗有效量的本发明化合物。
如这里所使用的，术语“药学上可接受的载体或者赋形剂”是指无毒的惰性固体、半固体、凝胶或者液体填充剂、稀释剂、包覆材料或者任意类型的制剂辅剂。可以作为药学上可接受的载体材料的某些实施例是糖，例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；环糊精，例如α环糊精，β环糊精以及γ环糊精；淀粉例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂，例如可可黄油以及栓剂蜡；油类，例如花生油，棉花籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；二醇类(glycols)，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲试剂，例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含致热源的水；等渗盐水；罗格氏溶液；酒精，以及磷酸缓冲液，以及其他无毒的可相容性的润滑剂例如月桂醇硫酸钠以及硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，防腐剂以及抗氧化剂也同样能够存在于所述的组合物中，这可以依照所述配方设计师的判断。
本发明中所述的药物组合物可以通过下列方式进行施用：口服，肠胃外，通过吸入喷雾，局部，直肠内，鼻内，口腔内，阴道内或者经由植入泵的方式进行施用。在一个优选的实施方案中，通过口服施用。用于进行口服施用的液体剂量形式包括药物学可接受性的乳状液，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆以及酏剂。除了所述的活性化合物之外，所述的液体剂量形式可以含有在所述领域中普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如酒精，异丙醇，碳酸乙酯，醋酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(具体的，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨糖醇脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述的口服组合物中还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及香味剂。
本发明中所述的药物组合物中可以含有任何的常规的无毒的药物学可接受性载体，辅剂或者媒介物。在某些情况中，可以使用药物学可接受性酸，碱或者缓冲剂对所述制剂的pH进行调整，从而增强所述的配制化合物或其递送形式的稳定性。当在本发明中被进行使用时，所述的术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内的注射技术或者融合技术。
在另一实施方案中，给药是通过注射进行的肠胃外给药。可注射制剂，例如无菌、可注射的含水或含油悬浮液，可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是无菌可注射悬浮液或乳液，例如
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Figure BDA0003764745650000172
或
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或在无毒的肠外可接受稀释剂或溶剂中的溶液，例如，作为1，3-丁二醇中的溶液。
Figure BDA0003764745650000174
是一种静脉注射脂肪乳剂，含有10-30％大豆油、1-10％蛋黄磷脂、1-10％甘油和水。
Figure BDA0003764745650000175
也是一种静脉注射脂肪乳剂，含有2-15％红花油、2-15％大豆油、0.5-5％卵磷脂、1-10％甘油和水。
Figure BDA0003764745650000176
是一种用于输液的乳液，含有约5-25％的鱼油、0.5-10％的卵磷脂、1-10％的甘油和水。可接受的载体和溶剂包括水、林格溶液、USP和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成单甘油三酯或双甘油三酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。
所述的注射型制剂可以是灭菌的，例如，通过经由细菌截留性过滤器的过滤作用，或者通过导入灭菌试剂的方式，其中所述的灭菌试剂是以无菌固体组合物的形式存在的，可以在使用之前将其溶解或者分散在无菌水中或者其他的无菌注射型介质中。
用于进行直肠内施用或者阴道内给药的组合物优选的是栓剂，所述的栓剂可以通过将本发明中所述的化合物与适当的无刺激性的赋形剂或者载体进行混合的方式来制备，其中所述的赋形剂或者载体是例如可可黄油，聚乙二醇或者栓剂蜡，它们在环境温度下是固体但是在机体温度下为液体，并且因此在所述的直肠腔或者阴道腔内发生融化并且释放所述的活性化合物。
用于进行口服施用的固体剂量形式包括胶囊，片剂，丸剂，粉末，以及颗粒。在这样的固体剂量形式中，所述的活性化合物与至少一种惰性的，药物学可接受性赋形剂或者载体例如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或下述物质进行了混合：A)填充剂或者膨胀剂例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，B)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶，C)湿润剂例如甘油，D)裂解剂例如琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，E)溶液阻滞剂例如石蜡，F)吸收促进剂例如季铵化合物，G)润湿剂例如，十六烷醇以及单硬脂酸甘油酯，H)吸收剂例如高岭土以及斑脱土，以及I)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂醇硫酸钠，以及上述物质的混合物。在胶囊，片剂以及丸剂的情况中，所述的剂量形式中还可以包括缓冲试剂。
相似类型的固体组合物还可以作为填充剂被用于软填充以及硬填充的凝胶胶囊中，其中使用这样的赋形剂：乳糖以及高分子量的聚乙二醇以及类似的试剂。
所述的片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂，以及颗粒剂这样的固体剂量形式可以与涂层以及壳一起进行制备，其中所述的涂层以及壳是例如肠衣涂层以及所述的药物配制领域中熟知的其他涂层。它们可以任选的含有乳浊剂并且它也可能是这样的一种组合物，所述的组合物仅仅、或者优先在所述的肠道内的某一部分中释放所述的活性成分，任选的，以一种延迟的方式进行所述的释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质以及蜡。
用于进行局部施用或者透皮施用的本发明中所述化合物所具有的剂量形式包括药膏，贴剂，霜剂，乳液，凝胶，粉末，溶液，喷雾，吸入剂或者贴片剂(PATCH)。在无菌条件下将所述的活性组分与药物学可接受性载体以及可能需要的任意必需的防腐剂或者缓冲剂进行混合。同样可以预期的是，眼科制剂，耳滴液，眼药膏，粉末以及溶液也被包含在本发明所述的范围之内。
除了本发明中所述的活性化合物之外，所述的药膏，贴剂，霜剂以及凝胶中可以含有赋形剂例如动物脂肪以及植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄芪胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。
除了本发明中所述的化合物之外，粉末以及喷雾剂中可以含有赋形剂例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙以及聚酰胺粉末，或者是这些物质的混合物。喷雾剂中还可以额外含有常规的推进剂例如氯氟代烃。
透皮贴剂具有额外的优点：以受控递送的方式向所述的机体提供化合物。这样的剂量形式可以通过将所述的化合物溶解于或者分散于适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加所述的化合物穿越所述皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜的方式或者将所述的化合物分散于一种聚合物基质或者凝胶中的方式来控制所述的速率。
为了进行肺部递送，对本发明中所述的治疗性组合物进行配制并且通过直接施用的方式将固体或者液体微粒形式的组合物施用至所述的患者，所述的直接施用的方式是例如吸入至所述的呼吸系统中。为实践本发明而制备的所述活性化合物的固体或者液体微粒形式包括具有可吸入的大小的微粒：即，微粒的尺寸足够小，能够经由吸入作用穿过嘴以及喉咙并且进入到所述的支气管以及肺泡中。气雾剂化的治疗剂的递送，特别是气雾剂化的抗生素的递送，是本领域已知的(参见，例如VAN DEVANTER等人的美国专利NO.5767068，SMITH等人的美国专利第5508269号以及MONTGOMERY的WO98/43650)。
本文所述的组合物可以被配制为单位剂量形式。术语“单位剂量形式”是指适合作为正在接受治疗的受试者的单位剂量的物理上离散的单位，其中每个单位包含经计算以产生期望的治疗效果的预定量的活性材料，任选地与合适的药物载体相关联。单位剂量形式可用于单次每日剂量或多次每日剂量中的一次(例如，每天约1至4次或更多次)。当使用多个每日剂量时，每个剂量的单位剂型可以相同也可以不同。单位剂型中活性化合物的量将取决于例如治疗的受试者和特定给药方式。在一个实施方案中，单位剂量形式可具有约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1250mg的本发明化合物之一作为活性成分。
在一些实施方案中，可以至少约10mg/天至至少约1500mg/天的剂量施用本发明化合物。在一些实施方案中，以至少约300mg的剂量施用本发明化合物(例如，至少约450mg、至少约500mg、至少约750mg、至少约1000mg、至少约1250mg或至少约1500mg)。
可对轻度、中度或重度肝损害(Child-Pugh A级)患者进行剂量调整。此外，可对服用一种或多种细胞色素P450抑制剂和诱导剂(尤其是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP2B6抑制剂和诱导剂)的患者进行剂量调整。对于细胞色素P450功能受损的患者，如代谢不良、中度、广泛和超快速的患者，也可以进行剂量调整。
定义
下文中列出的是被用于描述本发明的各种不同术语所具有的定义。除非在具体的情形中进行另外的限定，这些定义将应用于在整个说明书以及权利要求中所使用的这些术语中，无论所述的术语是单独使用还是作为更大的词组中的一部分来进行使用的。
术语“烷基”指的是具有特定碳原子数目的，包括支链和直链、取代的或者未被取代的饱和脂肪族羟基自由基/基团。优选的烷基基团包括大约1到大约24个碳原子(“C1-C24”)。其他优选的烷基基团包括大约1到大约8个碳原子(“C1-C8”)，例如，大约1到大约6个碳原子(“C1-C6”)，或者，大约1到大约3个碳原子(“C1-C3”)。C1-C6烷基自由基的实施例包括，但是不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基自由基。
所述的术语“烯基”包含了具有至少一个碳-碳双键的线性自由基或者支链自由基，这种自由基优选的具有大约两个至大约二十四个碳原子(“C2-C24”)。其他优选的烯基自由基是“低级烯基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子(“C2-C10”)，例如，乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基以及4-甲基丁烯基。这里提到的术语低级烯基自由基包括2到大约6个碳原子(“C2-C6”).所述的术语“烯基”以及“低级烯基”包含具有“顺式”以及“反式”方向、或者“E”以及“Z”方向的自由基。
所述的术语“炔基”包含了具有至少一个碳-碳三键的线性自由基或者支链自由基，这种自由基优选的，具有两个至大约二十四个碳原子(“C2-C24”).其他优选的炔基自由基是“低级炔基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子，例如炔丙基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔，2-丁炔基以及1-戊炔基。这里提到的低级炔基自由基包括2到大约6个碳原子(“C2-C6”)。
如本文所使用的术语“芳基”系指包含至少一个芳香环的单环或多环碳环系统，包括但不限于，苯基，萘基，四氢萘基，茚二酮，茚二酮。多环芳基是包含至少一个芳香环的多环体系。多环芳基可包含熔合环、共价连接环或其组合。
如本文所使用的术语“杂芳基”指具有选自S、O和N的一个或多个环原子的单环或多环芳香基；其余的环原子为碳，其中所述环中的任何N或S可任选地被氧化。杂芳基包括但不限于，吡啶，吡嗪，吡咯基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑，噻唑，恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、硫代苯基，呋喃基，喹啉，异喹啉，苯并咪唑基，苯甲基恶唑基，喹喔啉基。多环杂芳基可包含熔合环、共价连接环或其组合。
如这里所使用的术语“芳烷基”指的是一种功能基团，在此功能基团上亚烷基链附着在芳基基团上，例如，-CH2CH2-苯基。术语“取代的芳烷基”指的是一种芳烷基功能基团，其中，芳基基团被取代。相似的，术语“杂芳烷基”指的是一种功能基团，在此功能基团上亚烷基链附着在杂芳基基团上。术语“取代的杂芳烷基”指的是一种杂芳烷基功能基团，其中，杂芳基基团被取代。
除非另有说明，在这里单独使用或与其他术语结合使用的术语“烷氧基”是指一种烷基基团，该烷基基团上具有指定数量的碳原子通过氧原子连接到分子的其余部分，例如，甲氧基，乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及更高的同系物和异构体。首选烷氧基是(C1-C3)烷氧基。
所述的术语“环烷基”指的是具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基(“C3-C12”)。所述的术语“环烷基”包含了具有三个至大约十二个碳原子的饱和的碳环自由基。这样的自由基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
术语"烷氧基”意指烷基-O-自由基。
术语“环烯基”是指具有三个至十二个碳原子的部分不饱和的碳环自由基。含有两个双键(可以是或者不是共轭的)的部分不饱和的碳环自由基，这样的环烯基自由基可以被叫做“环亚烷基”。更加优选的环烯基自由基是“低级环烯基”自由基，所述的自由基具有四个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丁烯基，环戊烯基以及环己烯基。
所述的术语“杂环”(″heterocyclyl″，“heterocycle”“heterocyclic”或者“heterocyclo”)包含了含有杂原子的饱和的、部分不饱和的以及不饱和的环形自由基，其也可以相应的被叫做“杂环烷基”，“杂环烯基”以及“杂芳基”，其中所述的杂原子可以选自氮，硫以及氧。饱和的杂环烷基自由基的例子包括饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，吗啉基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，噻唑基，等等)。部分不饱和的杂环烷基自由基的例子包括二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃以及二氢噻唑。杂环烷基自由基可以包括一个五价的氮，例如在四唑以及吡啶自由基中。所述的术语“杂环”同样包含那些与芳基自由基或者环烷基自由基发生稠和的杂环烷基自由基。这样的稠和的双环自由基的例子包括苯并呋喃，苯并噻吩，以及类似的自由基。
如本文所用的术语“卤素”或者“卤代”，指选自氟、氯、溴和碘的原子。首选卤素是氟和氯。
术语“卤代烷基”是指包括一个或者一个以上卤素取代基的烷基基团。
术语“卤代烷氧基”指的是包括一个或者一个以上卤素取代基的烷氧基基团。
术语“取代的”指的是用取代基独立的取代一个、两个、或者三个或者更多的氢原子，所述取代基包括，但是不局限于，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，C1-C12-烷基；C2-C12-烯基，C2-C12-炔基，-C3-C12-环烷基，保护的羟基，-NO2，-N3，-CN，-NH2，保护的氨基，氧基、巯基，-NH-C1-C12-烷基，-NH-C2-C8-烯基，-NH-C2-C8-炔基，-NH-C3-C12-环烷基，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NH-杂环烷基，-二烷基氨基，-二芳基氨基，-二杂芳基氨基，-O-C1-C12-烷基，-O-C2-C8-烯基，-O-C2-C8-炔基，-O-C3-C12-环烷基，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-杂环烷基，-C(O)-C1-C12-烷基，-C(O)-C2-C8-烯基，-C(O)-C2-C8-炔基，-C(O)-C3-C12-环烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-杂芳基，-C(O)-杂环烷基，-CONH2，-CONH-C1-C12-烷基，-CONH-C2-C8-烯基，-CONH-C2-C8-炔基，-CONH-C3-C12-环烷基，-CONH-芳基，-CONH-杂芳基，-CONH-杂环烷基，-OCO2-C1-C12-烷基，-OCO2-C2-C8-烯基，-OCO2-C2-C8-炔基，-OCO2-C3-C12-环烷基，-OCO2-芳基，-OCO2-杂芳基，-OCO2-杂环烷基，-CO2-C1-C12烷基，-CO2-C2-C8烯基，-CO2-C2-C8炔基，CO2-C3-C12-环烷基，-CO2-芳基，CO2-杂芳基，CO2-杂cylo烷基，-OCONH2，-OCONH-C1-C12-烷基，-OCONH-C2-C8-烯基，-OCONH-C2-C8-炔基，-OCONH-C3-C12-环烷基，-OCONH-芳基，-OCONH-杂芳基，-OCONH-杂环-烷基，-NHC(O)H，-NHC(O)-C1-C12-烷基，-NHC(O)-C2-C8-烯基，-NHC(O)-C2-C8-炔基，-NHC(O)-C3-C12-环烷基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-杂芳基，-NHC(O)-杂环-烷基，-NHCO2-C1-C12-烷基，-NHCO2-C2-C8-烯基，-NHCO2-C2-C8-炔基，-NHCO2-C3-C12-环烷基，-NHCO2-芳基，-NHCO2-杂芳基，-NHCO2-杂环烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-C1-C12-烷基，-NHC(O)NH-C2-C8-烯基，-NHC(O)NH-C2-C8-炔基，-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-杂芳基，-NHC(O)NH-杂环烷基，NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-C1-C12-烷基，-NHC(S)NH-C2-C8-烯基，-NHC(S)NH-C2-C8-炔基，-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-杂芳基，-NHC(S)NH-杂环烷基，-NHC(NH)NH2，-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基，-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基，-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基，-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-杂芳基，-NHC(NH)NH-杂环烷基，-NHC(NH)-C1-C12-烷基，-NHC(NH)-C2-C8-烯基，-NHC(NH)-C2-C8-炔基，-NHC(NH)-C3-C12-环烷基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-杂芳基，-NHC(NH)-杂环烷基，-C(NH)NH-C1-C12-烷基，-C(NH)NH-C2-C8-烯基，-C(NH)NH-C2-C8-炔基，-C(NH)NH-C3-C12-环烷基，-C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-杂芳基，-C(NH)NH-杂环烷基，-S(O)-C1-C12-烷基，-S(O)-C2-C8-烯基，-S(O)-C2-C8-炔基，-S(O)-C3-C12-环烷基，-S(O)-芳基，-S(O)-杂芳基，-S(O)-杂环烷基，-SO2NH2，-SO2NH-C1-C12-烷基，-SO2NH-C2-C8-烯基，-SO2NH-C2-C8-炔基，-SO2NH-C3-C12-环烷基，-SO2NH-芳基，-SO2NH-杂芳基，-SO2NH-杂环烷基，-NHSO2-C1-C12-烷基，-NHSO2-C2-C8-烯基，-NHSO2-C2-C8-炔基，-NHSO2-C3-C12-环烷基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NHSO2-杂环烷基，-CH2NH2，-CH2SO2CH3，-芳基，-芳基烷基，-杂芳基，-杂芳基烷基，-杂环烷基，-C3-C12-环烷基，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，-甲氧甲氧，-甲氧乙氧基，-SH，-S-C1-C12-烷基，-S-C2-C8-烯基，-S-C2-C8-炔基，-S-C3-C12-环烷基，-S-芳基，-S-杂芳基，-S-杂环烷基，或者甲基巯-甲基。在某些实施方案中，所述取代基相互独立的选自卤素，优选Cl和F；C1-C4-烷基，优选甲基和乙基；卤代-C1-C4-烷基，例如，氟甲基，二氟甲基，和三氟甲基；C2-C4-烯基；卤代-C2-C4-烯基；C3-C6-环烷基，例如，环丙基；C1-C4-烷氧基，例如，甲氧和乙氧基；卤代-C1-C4-烷氧基，例如氟甲氧，二氟甲氧和三氟甲氧；-CN；-OH；NH2；C1-C4-烷基氨基；二(C1-C4-烷基)氨基；和NO2.应当理解，所述芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环基等等还可以被进一步取代。在某些情况下，可能的时候，在取代基团中的各个取代基也可以额外被一个或者一个以上基团任选取代，每个基团相互独立的选自C1-C4-烷基；-CF3，-OCH3，-OCF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-NO2，-CN，和-NH2.优选的，取代的烷基基团，例如取代的甲基基团被一个或者更多个卤素分子取代，更优选的，被一个或者更多个氟分子或者氯分子取代。
如本文所使用的术语“任选地被取代”意指所涉及的基团可被取代或未被取代。在一个实施方案中，所涉及的基团是被零取代基任选取代的，即所涉及的基团未被取代。在另一实施方案中，所涉及的基团是被一个或者一个以上其他基团任选取代的，所述其他基团单独且独立地从本文所述的组中选择。
本发明的化合物可以以各种形式出现，包括盐形式，特别是药学上可接受的盐、共晶体、溶剂化物、水合物、多晶型物、对映体、非对映异构体，外消旋体等等，具有如本文所述的式的化合物。在某些实施方案中，本发明化合物作为外消旋混合物出现，例如具有式(Ia)、(IIa)、(IIIa)和(IVa)以及式(Ib)、(IIb)、(IIIb)和(IVb)立体化学的立体异构体。在其它实施方案中，化合物以两种对映体的混合物存在，其中一种对映体的对映体过量。在其它实施方案中，所述化合物作为基本上纯的单一对映体存在，例如具有至少90％、95％、98％或99％的一种对映体过量。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，S。MBerge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66:1-19(1977)中描述的药学上可接受的盐。盐可在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使自由碱功能与合适的有机酸反应而单独制备。药学上可接受的盐的实施例包括，但不限于，无毒酸加成盐，这种五毒酸加成盐是由氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于，己二酸酯、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、，苯甲基硫酸盐、硫酸氢钠、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐，环戊烷丙酸酯、二葡萄糖酸酯、十二烷基硫酸酯、乙磺酸酯、甲酸酯、富马酸酯、庚酸葡萄糖酯、磷酸甘油酯、葡萄糖酸盐、半硫酸酯、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸酯、乳酸、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括具有无毒铵、季铵、胺阳离子及盐的酸性药物盐。
如本文所使用的术语“羟基保护基团”是指使用本领域已知的保护基团保护不稳定羟基基团在合成过程中不发生不被希望的反应。在上述合成步骤之后，如本文所述的羟基保护基团可被选择性地移除。羟基保护基团在本领域内是已知的，如T.H.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley&Sons，New York(1999).中描述。羟基保护基团的实施例包括苯甲基氧羰基，4-甲氧苯甲基氧羰基，叔丁氧羰基，异丙氧羰基，二苯基甲氧2，2，2-三氯羰基乙氧基羰基，烯丙基氧羰基，乙酰基，甲酰基，氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧乙酰基，苯氧乙酰基，苯甲基，甲基，t-丁基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基硅乙基，烯丙基，苯甲基三苯基-甲基(三甲苯)，甲氧甲基，甲基硫醇甲基，苯甲基氧甲基，2-(三)甲基硅基)-乙氧基甲基，甲烷磺酰基，三甲基硅，三异丙基等等。
如本文所使用的术语“保护的羟基”是指用羟基保护基团保护的羟基基团，如上所述，包括，例如，苯甲基，乙酰基，三甲基硅，三乙基硅烷基，甲氧甲基基团。
如本文所使用的术语“氨基保护基团”是指使用本领域已知的保护基团保护不稳定氨基基团在合成过程中不发生不被希望的反应。在上述合成步骤之后，如本文所述的氨基保护基团可被选择性地移除。氨基保护基团在本领域内是已知的，如T.H.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley&Sons，New York(1999).中描述。氨基保护基团的实施例包括但不限于，甲氧羰基，叔丁氧羰基，9-芴-甲氧羰基，苯甲基氧羰基等等。
如本文所使用的术语“保护的氨基”是指用如上所述的氨基保护基团保护的氨基基团。
本发明包括本发明的所有医药上可接受的同位素标记或富集化合物。这些化合物在一个或多个位置包含同位素丰度或指示元素，其不同于该元素的自然同位素分布。例如，描绘氢原子的地方可以包括比氘的自然丰度更高丰度的氘。
适合于包括在本发明化合物范围内的同位素的实施例包括氢的同位素，例如，2H和3H；碳的同位素，例如，11C，13C和14C；氮的同位素，例如，13N和15N；氧的同位素15O，17O和18O；氯的同位素，例如，36Cl；氟的同位素，例如，18F；碘的同位素，例如，123I和125I；磷的同位素，例如，32P；以及硫的同位素，例如，35S。
通过可变连接点连接的取代基可以连接到环结构上的任何可用位置。
如这里所使用的，术语“有效量的主体化合物”，相对于治疗方法，指的是当作为理想给药方案的一部分传递时，能够将疾病或者异常控制到临床上可允许的标准的主体化合物的量。
“疗法”或者“治疗”指的是一种使病人获得有益的或者理想的临床结果的方式。对于本发明来说，有益的或者理想的临床结果包括，但是不局限于以下一个或者多个：减轻症状、削弱疾病程度、稳定疾病状态(即，不恶化)，防止疾病传播(即，转移)，防止疾病发生或者再发生，延迟或者放慢疾病进程，改善疾病状态和症状缓解(无论是部分缓解还是总体缓解)。
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于说明而不限制本发明的范围。对所公开的实施例的各种改变和修改对本领域技术人员来说是显而易见的，并且这些改变和修改包括但不限于那些与化学结构、取代基、衍生物有关的改变和修改，可以在不脱离本发明的精神和所附权利要求书的范围的情况下制备本发明的制剂和/或方法。
实施例
缩写的列表
所有的温度都是摄氏度
BF3.Et2O–三氟化硼乙酸酯
CDCl3–氘化氯仿
CF-囊肿状纤维化
CFTR-囊肿状纤维化跨膜电导调节因子
CH3CN–乙腈
CH3NO2–硝基甲烷
CH2Cl2–亚甲基氯
DIPEA-N，N-二异丙基乙基胺
DMF–二甲基甲酰胺
DMSO-d6–氘化二甲基亚砜
ENaC-上皮细胞钠通道
Et2O–二乙基乙酯
EtOAc–乙酸乙酯
H2O–水
HATU-(1-[双(二甲基胺)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐)
HBS-Hepes-缓冲液盐水
HCl–盐酸
HCOOH–甲酸
HPLC–高压液相色谱
hr–小时
HTS–高通量筛选
ms–微秒
Na2SO4–硫酸钠
NaBH4–硼酸钠
NaOH–氢氧化钠
NaHCO3–碳酸氢钠
NAUC-曲线下归一化面积
NH4OAc–醋酸铵
NMR–核磁共振
Pet.Ether–石油醚
PBS–磷酸缓冲液盐水
Pd(PPh3)4–四价钯
s–秒
rt–RT
TFA–三氟乙酸
THF–四氢呋喃
YFP–黄荧光蛋白
实施例
中间体合成
(1)N-乙基-2,2-二氟苯甲基[d][l,3]二氧杂环戊烷-5-胺
Figure BDA0003764745650000341
向2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(7.45g,43.0mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入K2CO3(17.8g,129mmol)，并在室温条件下搅拌所得反应混合物1小时。在0℃下逐滴加入碘化乙烷(3.52mL,43.0mmol)并在室温条件下搅拌反应混合物过夜。用水(500ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3*100ml)提取产品。用盐水(200ml)洗涤结合的有机相，用硫化钠干燥并浓缩。通过色谱(0-10％EtOAc/正己烷)纯化粗产品产生N-乙基-2,2-二氟苯甲基[d][l,3]二氧杂环戊烷-5-胺(5.98g)。(MS:ESI+ve,202[M+H])。
2,2-二氟-N-甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺
Figure BDA0003764745650000342
按照合成N-乙基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺时使用的相似的方式合成2,2-二氟-N-甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺。
(2)N-环丙基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺
Figure BDA0003764745650000343
在室温下，向2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(10g,0.067mmol)在甲醇(70mL)中搅拌后的溶液中加入醋酸(2mL)，随后加入氰硼氢化钠(21.64g,0.344mmol),(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(12.9g,0.074mmol)。在70℃下搅拌反应混合物16小时。然后用冰水退火，用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。使用柱状色谱(2-5％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化粗产品得到N-环丙基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(8.0g,67％)。(MS ESI+ve,214.[M+1])。
(3)N-环丁基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺
Figure BDA0003764745650000351
在室温条件下搅拌2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(0.6g,3.46mmol),环丁烷(0.76mL g,10.39mmol)和AcOH(0.3mL,5.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物1小时。通过冰浴将所得混合物冷却至0℃，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.09g,5.19mmol)。将所得溶液回暖至室温，并搅拌16小时。在真空中除去溶剂并用柱状色谱(2-5％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物产生无色液体状的N-环丁基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(0.650g,82％)。(MS ESI+ve,228.2[M+H])。
(4)N,2-二甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺
Figure BDA0003764745650000361
步骤-1:在0℃下，用TFAA(19.8mL,141.0mmol)处理2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺(8.4g,56.7mmol)在吡啶(80mL)中的溶液并在室温下搅拌4小时。用水(100ml)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取反应物。用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生粗品2,2,2-三氟-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺(15.0g),(MS:ESI+ve,245.20[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.61(s,3H),7.61-7.56(m,1H),7.69-7.67(d,J＝8.4,1H),8.04-8.04(d,J＝2,1H),11.45(s,1H)。
步骤-2:在室温条件下，用K2CO3(8.45g,61.2mmol)处理2,2,2-三氟-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺(15.0g,61.2mmol)在DMF(100mL)中的溶液，并在室温条件下搅拌所得反应混合物1小时，然后冷却至0℃。逐滴加入碘化甲烷(3.9mL,64.2mmol)然后在室温条件下持续搅拌过夜。用水(100ml)稀释所得反应混合物并用乙酸乙酯(3*100ml)萃取，用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩产生粗品2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-yl)乙酰胺(16.5g),(MS:ESI+ve,259.26[M+H])。
步骤-3:向粗品2,2,2-三氟-N-甲基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺(16.5g,63.0mmol)在甲醇MeOH(440mL)和水(73mL)中的溶液中加入K2CO3(35.3g,25.5mmol)。回流条件下搅拌所得反应混合物3小时，然后在真空下浓缩，用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(2x50mL)提取。用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥,并浓缩产生粗品N,2-二甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺(8.3g),(MS:ESI+ve,163.12[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.51(s,3H),2.56(s,3H),5.87-5.85(m,1H),6.57-6.53(m,1H),6.65-6.64(d,J＝2.4,1H),7.31-7.28(t,1H)。
N-乙基-2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺
Figure BDA0003764745650000371
按照合成N,2-二甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺时使用的相似的方法合成N-乙基-2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺。
(5)2,2-二氟-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-f]喹啉
Figure BDA0003764745650000372
步骤-1:在110-120℃温度下加热4,6-二溴代-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(12.3g,37.2mmol),氯化锡(9.2g,4.88mmol)在醋酸(60mL)和盐酸(50mL)中的混合物30分钟。蒸发除去醋酸并用1N氢氧化钠碱化所得残余物。用二氯甲烷(3X100mL)萃取所得混合物。用盐水(2x100mL)洗涤结合的有机物，用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，产生白色固体状的4-溴代-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(7.5g,80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):5.48(s,2H),6.53-6.55(d,J＝8.6,1H),7.09-7.11(d,J＝8.6,1H)。
步骤-2:向4-溴代-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(2.0g,7.93mmol)在乙腈(20.0mL)中的溶液中加入乙酸乙酯(1.1g,11.0mmol)和三乙胺(2mL,15.8mmol)。用氮气球对混合物脱气15分钟，并加入Pd(OAc)2(0.17g,0.79mmol)、三(o-甲苯基)磷化氢(0.72g,2.37mmol)，然后进一步脱气15分钟。在120℃下加热所得溶液24小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯(3X100mL)提取。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质产生粗品混合物，使用硅胶柱色谱(15％在正己烷中的乙酸乙酯)进一步纯化所得粗品混合物，产生黄色固体状的(E)-3-(5-氨基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)丙烯酸乙酯(1.0g,46％)。(MS ESI+ve,272.2[M+H])。
步骤-3:向(E)-3-(5-氨基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)丙烯酸乙酯(1.8g,6.63mmol)在甲醇(50mL)中的混合物中加入炭上钯(1.0g)。在高压釜中，在氢气环境(400psi)下，在室温下将混合物搅拌16h。用硅藻土垫过滤混合物并在真空下除去挥发性物质产生粗品混合物，使用硅胶柱色谱纯化所得粗品混合物，使用25％在正己烷中的乙酸乙酯作为洗脱物，产生白色固体状的2,2-二氟-8,9-二氢-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-f]喹啉-7(6H)-酮(0.9g,59％)。(MS:ESI+ve,228.3[M+H])。
步骤-4:用LAH溶液(在THF中浓度为1M,4.86mL,4.86mmol)处理2,2-二氟-8,9-二氢-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-f]喹啉-7(6H)-酮(0.850g,3.74mmol)在THF(20mL)中的溶液。所得混合物被回暖至室温并搅拌16小时。用冷水浴退火反应。用乙酸乙酯提取水层(3X50mL),用盐水洗涤结合的有机相用硫酸钠干燥。真空条件下除去溶剂产生白色固体状的2,2-二氟-6,7,8,9-四氢-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-f]喹啉酮(0.70g,87％)(MS ESI+ve,214.2[M+H])。
(6)2,2-二氟-N,4-二甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺
Figure BDA0003764745650000391
步骤-1:向4-溴代-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(8.0g,31.7mmol)在二氧杂环乙烷(50.0mL)中的溶液中加入三甲基硼氧烷(9.5g,38.9mmol)、碳酸铯水溶液(20.6g,63.6mmol)。用氮气球对反应混合物脱气15分钟并加入PdCl2(dppf)(0.371g,0.507mmol)。进一步对反应混合物脱气15分钟并将其加热到90℃维持16h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯提取水层(3X100mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质产生粗品混合物，使用硅胶柱色谱纯化所得粗品混合物，使用15％在正己烷中的乙酸乙酯作为洗脱物产生无色液体状的2,2-二氟-4-甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(5.5g,92％)。(MS ESI+ve,188.0[M+H])。
步骤-2:在0℃下，向2,2-二氟-4-甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(0.240g,1.28mmol)在DMF(4.0mL),K2CO3(0.354g,2.56mmol)中的溶液中逐滴加入甲碘化物(0.2g,1.41mmol)。将所得混合物回暖至室温并搅拌16h。用冰水稀释反应混合物并用乙酸乙酯提取水层(3X50mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质并用柱状色谱纯化所得材料(100-200目硅，洗脱物＝5-10％在正己烷中的乙酸乙酯)产生无色液体状的2,2-二氟-N,4-二甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(0.08g,74％)。(MS ESI+ve,202.0[M+H])。
按照相似的方式合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000401
(7)6-乙基-2,2-二氟-N-甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺
Figure BDA0003764745650000402
步骤-1:向6-溴代-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(1.0g,4.0mmol),硼酸乙酯(1.18g,16.0mmol)和硼酸钾(3.39g,16.0mmol)在甲苯/水(10mL,1/1)中的混合物中加入Pd(OAc)2(0.18g,0.8mmol)和cataCXium(0.042g,0.12mmol)。在冲入氮气15分钟后，在80℃下加热所得反应混合物12小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。用快速色谱柱纯化产品，得到棕色固体状的6-乙基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(0.65g,81％)。(MSESI+Ve:202.0[M+1])。
步骤-2:0℃下，向6-乙基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(0.65g,3.22mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入碳酸钾(0.89g,6.43mmol)at 0℃.搅拌所得反应混合物15分钟，随后逐滴加入甲碘化物(0.438g,3.54mmol)。在室温条件下搅拌所述反应混合物12h并用水稀释,用乙酸乙酯提取。用冰水和盐水洗涤结合的有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。用柱状色谱纯化产品(0-20％在正己烷中的乙酸乙酯)产生棕色液体状的6-乙基-2,2-二氟-N-甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(0.60g,86％)。(MS ESI+Ve:216.0[M+1])。
按照相似的方式合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000411
(8)2',2'-二氟-6',7'-二氢螺旋[环丙烷-1,8'-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-e]吲哚]
Figure BDA0003764745650000412
步骤-1:在室温下搅拌4-溴代-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(2.0g,7.93mmol)、环丙烷吡咯甲醛(0.61g,8.79mmol)和醋酸(1.3mL,23.8mmol)在DCM(30.0mL)中的溶液1小时。将所得反应混合物冷却至0℃，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.04g,23.8mmol)。将反应混合物回暖至室温并搅拌16h。反应完成之后，用DCM(100.0mL)稀释反应混合物并用水和盐水溶液(2x100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空中除去溶剂并用柱状色谱纯化所得材料(2-5％在正己烷中的乙酸乙酯)产生无色液体状的4-溴代-N-(环丙基甲基)-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(2.0g,82％)。(MS ESI+ve,306.2&308.2[M+H])。
步骤-2:在0℃下，向4-溴代-N-(环丙基甲基)-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(1.5g,4.90mmol)在1,2二氯乙烷(10mL)中的溶液中逐滴加入氢化钠(0.49g,12.3mmol)。搅拌混合物2小时，随后加入三氟酸酐(1.65mL,9.80mmol)。将反应混合物回暖至室温并搅拌16h。用饱和碳酸氢钠溶液使反应停止，用二氯甲烷提取(3X100mL)。用盐水洗涤结合的有机相(2x100mL),用硫酸钠干燥.真空条件下除去溶剂并用柱状色谱纯化所得材料(5-10％在正己烷中的乙酸乙酯)产生无色液体状的N-(4-溴代-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(环丙基甲基)-1,1,1-三氟甲基磺酰胺(1.5g,69％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3):0.56-0.60(m,2H),0.94-1.02(m,2H),1.24-1.29(m,1H),1.24-1.29(m,1H),3.60(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),3.77(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤-3:使用氩气对N-(4-溴代-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-(环丙基甲基)-1,1,1-三氟甲基磺酰胺(1.5g,3.42mmol)在甲苯(10mL)、新戊酸(0.28g,1.71mmol)、碳酸铯(2.2g,6.84mmol)和三环己基磷化氢四氟硼酸酯(0.19g,0.51mmol)中的混合物脱气15分钟。加入醋酸钯(0.038g,0.17mmol)并进一步对混合物脱气15分钟。所得反应溶液在110℃下加热16h并用乙酸乙酯(100mL)稀释，穿过硅藻土垫。用盐水洗涤滤出物并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质并用硅胶色谱柱纯化残余物(2-5％在正己烷中的乙酸乙酯)产生白色固体状的2',2'-二氟-6'-((三氟甲基)磺酰)-6',7'-二氢螺旋[环丙烷-1,8'-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-e]吲哚](0.1g,81％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3):1.36-1.39(m,2H),1.56-2.09(m,2H),4.21(s,2H),6.87-6.91(d,J＝7.6,1H),7.15-7.18(d,J＝7.6,1H)。
步骤-4:向2',2'-二氟-6'-((三氟甲基)磺酰)-6',7'-二氢螺旋[环丙烷-1,8'-[1,3]二氧杂环戊烷o[4,5-e]吲哚](0.90g,2.52mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠
https://www.organic-chemistry.org/chemicals/reductions/sodiumbis(2- methoxyethoxy)aluminumhydride-red-al.shtm(8.4g,25.2mmol)。在室温条件下搅拌所得溶液30分钟，然后在50℃下加热16小时。用罗谢尔盐饱和溶液对反应混合物退火，用DCM(3X50mL)提取。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。真空条件下除去溶剂并用柱状色谱纯化所得产品(使用20-30％在正己烷中的乙酸乙酯作为洗脱物)产生无色液体状的2',2'-二氟-6',7'-二氢螺旋[环丙烷-1,8'-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-e]吲哚](0.24g,63％)。(MS ESI+ve,226.0[M+H])。
(9)2',2'-二氟-5',6'-二氢螺旋[环丙烷-1,7'-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-f]吲哚]
Figure BDA0003764745650000441
使用相似的方法合成无色液体状的2',2'-二氟-5',6'-二氢螺旋[环丙烷-1,7'-[1,3]二氧杂环戊烷[4,5-f]吲哚](MS ESI+ve,226.0[M+H])。
(10)2,2-二氟-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺
Figure BDA0003764745650000442
在0℃下，向2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(3.2g,18.5mmol)和二氢呋喃-3(2H)-酮(2.0mg,23.2mmol)在DCM(50mL)中的混合物中加入醋酸(3.9mL,69.6mmol)，随后加入Na(OEt)3BH(9.8g,46.4mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜并用水退火反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩产生粗产品。粗产物通过combiflash色谱纯化(使用0-50％在正己烷中的乙酸乙酯作为洗脱物)产生2,2-二氟-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(3.72g,82％)。(MS ESI+Ve 244[M+1])。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.69-1.76(m,1H),2.13-2.22(m,1H),3.48-3.51(m,1H),3.69-3.75(m,1H),3.78-3.88(m,2H),3.89-3.96(m,1H),6.04(d,1H,J＝6),6.31-6.34(dd,1H,J＝2.4),6.61(d,1H,J＝2),7.08-7.10(d,1H,J＝8.8)。
按照相似的方式合成以下化合物：
2-甲基-N-(环氧丙烷-3-基)苯甲基[d]噁唑-6-胺
Figure BDA0003764745650000451
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)2.58(s,3H),4.55-4.58(t,J＝6.0,2H),4.62-4.67(q,J＝6.0,1H),5.03-5.06(t,J＝6.4,2H),6.53-6.55(m,2H),7.43-7.44(m,1H)。
N-环丙基-2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺
Figure BDA0003764745650000452
MS ESI+ve,189.2[M+1]
N-环戊基-2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺
Figure BDA0003764745650000453
MS ESI+ve,242.0[M+H]
(11)7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯甲基[b][1,4]恶嗪
Figure BDA0003764745650000461
在0℃下，向7-甲氧基-2H-苯甲基[b][1,4]恶嗪-3(4H)-酮(2g,11.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物中加入氢化铝锂(23.4mL,23.45mmol)。将反应加热到70℃7小时，并用乙酸乙酯稀释，随后逐滴加入15％氢氧化钠溶液。搅拌反应混合物30分钟然后过滤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂产生7-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯甲基[b][1,4]恶嗪(2.3g,89％)。(MS ESI+Ve166.21[M+1])。
(12)7-(3-氟苯基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure BDA0003764745650000462
步骤1:在-78℃下，向呋喃-3-羧酸(3.0g,26.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中逐滴加入1.6M n-BuLi在THF中的溶液(36.2mL,58.0mmol)。在-78℃下搅拌所的反应混合物1小时，然后在-78℃下加入3-氟苯甲基腈(3.24g,26.7mmol)在THF(20mL)中的溶液。在室温下搅拌所得反应混合物过夜，用冰水(200mL)稀释，用1N HCl(10mL)酸化，并用EtOAc(200mL x2)提取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩产生白色固体状的2-(3-氟苯甲基)呋喃-3-羧酸(4.2g,66.8％)粗产品，所述粗产品不需要纯化就被带入下一个步骤中。(MS ESI+ve,235.12[M+])。
步骤2:向2-(3-氟苯甲基)呋喃-3-羧酸(4.2g,17.9mmol)在乙醇(61mL)中的溶液中逐滴加入联氨(0.9mL,19.7mmol)。在90℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，然后用冰水稀释(250mL)。滤出固体，用水洗涤并干燥，产生灰白色固体状的7-(3-氟苯基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(1.2g,29％)。MS ESI+ve,231.10[M+H]；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:7.12-7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.67-7.70(m,1H),7.79-7.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.22-8.22(d,J＝2.0Hz,1H),13.10(s,1H)。
按照相似的方式合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000471
Figure BDA0003764745650000481
(13)3-(2-氯-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)苯甲基腈
Figure BDA0003764745650000482
向3-(4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)苯甲基腈(1.0g,4.22mmol)在水(8mL)和氯仿(8mL)中的溶液中加入NCS(0.28g,4.22mmol)。将所得反应混合物加热到70℃并维持15h。用碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用DCM提取。用硫酸钠干燥有机层，在减少的压力下浓缩。用柱状色谱纯化产品产生纯品产物3-(2-氯-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)苯甲基腈(0.14g,12％)。(MS ESI-Ve,270[M-1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:7.42(s,1H),7.78(t,1H),8.00-8.02(d,1H,J＝8),8.13-8.15(d,1H,J＝8),8.18(s,1H),13.8(s,1H)。
(14)7-(3-氟苯基)-3,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4(2H)-酮
Figure BDA0003764745650000483
向7-(3-氟苯基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(0.5g,2.16mmol)在DCM(5.0mL)和EtOAc(5.0mL)中的溶液中加入5％Pt/C(0.5g)。用氢气球氢化反应混合物24小时。然后用硅藻土过滤反应混合物并浓缩产生白色固体状的7-(3-氟苯基)-3,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4(2H)-酮(0.16g,31％)。(MS ESI+ve:233[M+H])。
(15)7-(3-氟苯基)-3-甲基异噁唑[4,5-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure BDA0003764745650000491
步骤-1:0℃下，向3-氟苯甲醛(10.0g,8.06mmol),苯甲基三甲基铵氯化物(20mg)在二乙醚(50mL)中的溶液中加入氰化钠(5.13g,10.5mmol)。搅拌所得反应混合物5分钟并逐滴加入浓盐酸(10mL)。在室温条件下搅拌搅拌所得混合物16小时，然后用二乙醚提取(200mL X 2)。用2M NaOH溶液(50mL)处理有机溶剂。分离各个层，然后用二乙醚洗涤无机层，用1N HCl溶液(100mL)酸化，用二乙醚(200mL)提取。干燥有机层，蒸发产生黄色胶状的2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酸(10.5g,76％)。(MS ESI-ve,169.07[M-H]).1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:5.08(s,1H),6.03(s,1H),7.07-7.80(m,4H),12.8(s,1H)。
步骤-2:0℃下向2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酸(8.0g,47.0mmol)在二乙醚(70mL),DMAP(0.287g,2.35mmol)和吡啶(0.1mL)中的溶液中加入醋酸酐(5.27g,51.7mmol)。在室温条件下搅拌反应混合物16小时然后用1N HCl(200mL)退火反应，用二乙醚(200mL X 3)提取。干燥有机层并蒸发，得到黄色胶状的2-乙酰氧基-2-(3-氟苯基)醋酸(9.0g,90％)。1HNMR:(400MHz,DMSO)δ:2.17(s,3H),5.87(s,1H),7.23-7.50(m,4H),12.3(s,1H)。
步骤-3:在0℃下，向2-乙酰氧基-2-(3-氟苯基)醋酸(12.9g,60.8mmol)在DCM(100mL)和DMF(1.0mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯化物(8.08mL,91.2mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物2小时，然后蒸发溶剂产生黄色胶状的2-氯-1-(3-氟苯基)-2-氧乙酸乙酯(13.0g,92％)，用于下一步骤。
步骤-4:在0℃下，向(E)-3-(甲基氨基)丁酸-2-乙酯(8.09g,55.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入吡啶(9.06mL,112mmol)。将2-氯-1-(3-氟苯基)-2-氧乙酸乙酯(12.9g,55.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液逐滴加入到上述反应混合物中。在室温条件下搅拌所得反应混合物16小时，然后用水稀释(200mL)，用DCM(200mL X 3)提取。干燥有机层并蒸发，产生黄色胶状的(E)-2-(2-乙酰氧基-2-(3-氟苯基)乙酰基)-3-(甲基氨基)丁酸-2-乙酯(13.6g,72％).(MS ESI+ve,338.2[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.13-1.17(d,3H),2.07(s,3H),2.49(s,3H),2.99(s,3H),3.34-3.55(m,2H),6.55(s,1H),7.11-7.19(m,3H),7.37-7.42(m,1H),11.89-11.90(d,J＝4.8,1H)。
步骤-5:向(E)-2-(2-乙酰氧基-2-(3-氟苯基)乙酰基)-3-(甲基氨基)丁酸-2-乙酯(13.6g,40.3mmol)在醋酸(100mL)中的溶液中加入羟胺氢氯化物(2.80g,40.3mmol)。将反应混合物加热到100℃并维持2小时，然后蒸发除去溶剂。用冰水(150mL)稀释残余物并用乙酸乙酯提取(100mL X 3)。用NaHCO3水溶液(300mL)和水(200mL)洗涤有机层，干燥并蒸发产生黄色胶状的5-(乙酰氧基(3-氟苯基)甲基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(12.0g,92％)。(MS ESI+ve,322.24[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.27-1.32(m,3H),2.15(s,3H),2.33-2.38(t,3H),4.27-4.32(m,3H),7.22-7.32(m,3H),7.45-7.51(m,1H)。
步骤-6:向5-(乙酰氧基(3-氟苯基)甲基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(12.0g,37.3mmol)在乙醇(120mL)中的溶液中加入HCl(12.0mL).将反应混合物加热到90℃并维持2小时。蒸发后，用饱和碳酸氢钠稀释残余物(150mL)。过滤收集固体，干燥，产生黄色胶状的5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(10.4g,99％)。(MS ESI+ve,280.23[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.11-1.32(m,3H),2.50(s,3H),4.27-4.34(m,2H),6.20-6.21(d,J＝5.6,1H),6.42-6.44(d,J＝6.8,1H),7.12-7.44(m,4H)。
步骤-7:向5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(10.5g,57.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入PCC(121g,56.4mmol)。在室温条件下搅拌反应混合物16小时并用DCM(250mL)、水(250mL)稀释。用硅藻土过滤反应混合物并蒸发有机溶剂，产生黄色胶状的5-(3-氟苯甲基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(7.0g,67％)。(MS ESI+ve,278.23[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.07-1.10(t,3H),2.59(s,3H),4.14-4.20(q,2H),7.28(s,1H),7.38-7.55(m,1H),7.61-7.63(d,J＝7.2,2H)。
步骤-8:向5-(3-氟苯甲基)-3-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯(7.3g,26.3mmol)在乙醇(70mL)中的溶液中加入联氨(1.31mL,26.3mmol)。将混合物加热到90℃并维持16小时，然后过滤收集产品产生黄色固体状的7-(3-氟苯基)-3-甲基异噁唑[4,5-d]哒嗪-4(5H)-酮(5.5g,85％)。(MS ESI+ve,246.18[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.61(s,3H),7.38-7.42(t,1H),7.47-7.67(q,1H),7.74-7.76(d,J＝10.4,1H),7.88-7.90(d,J＝7.6,1H),13.5(s,1H)。
7-(3-氯苯基)-3-甲基异噁唑[4,5-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure BDA0003764745650000521
按照相似的方式合成7-(3-氯苯基)-3-甲基异噁唑[4,5-d]哒嗪-4(5H)-酮。
(16)7-(3-氯苯基)-2-甲基噻唑[4,5-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure BDA0003764745650000531
步骤-1:0℃下，向1-(3-氯苯基)乙-1-酮(10g,64.7mmmol)在THF(50mL)中的混合物中加入NaH(60％,3.1g,129mmol)。搅拌反应混合物1小时并在0℃下逐滴加入碳酸二乙酯(14.2g,97.0mmol)。在室温条件下搅拌反应混合物6小时然后用HCl(1N,200mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)提取。干燥有机溶剂并蒸发。在真空中蒸馏残渣产生4-(3-氯苯基)-2,4-二氧丁酸乙酯(13g,79％)。(MS ESI-ve,253M-H])。
步骤-2:在室温下向4-(3-氯苯基)-2,4-二氧丁酸乙酯(5.0g,19.6mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(13.7mL,39.2mmol)。搅拌反应混合物4小时然后蒸发除去溶剂。用水(50mL)稀释残余物并用DCM(25mL*3)提取。干燥有机层并蒸发。在真空中蒸馏残余物产生3-氯-4-(3-氯苯基)-2,4-二氧丁酸乙酯(4.0g,70％)。(MS ESI-ve,287M-H])。
步骤-3:向3-氯-4-(3-氯苯基)-2,4-二氧丁酸乙酯(4.0g,14.8mmol)在二乙醚(60mL)中的溶液中加入乙硫酰胺(1.0g,14.8mmol)。在室温条件下搅拌混合物2小时。蒸发溶剂并在80℃下加热残余物2小时。用水稀释(20mL)并用乙酸乙酯(20mL*2)提取。用硫酸钠干燥有机层并蒸发。通过combiflash色谱(40％乙酸乙酯在正己烷中的溶液作为洗脱液)纯化产品产生棕色固体状的5-(3-氯苯甲基)-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(2.3g,53％)。(MS ESI+ve,310M+H])。
步骤-4:向5-(3-氯苯甲基)-2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(2.3g,7.43mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入联氨(0.4g,8.16mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时，然后冷却至室温。通过过滤收集产品并在真空中干燥，产生7-(3-氯苯基)-2-甲基噻唑[4,5-d]哒嗪-4(5H)-酮(1.3g,63％)白色固体.(MS ESI+ve,278M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.88(s,3H),7.59-7.64(m,2H),7.75-7.79(m,1H),7.82(s,1H)。
7-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑[4,5-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure BDA0003764745650000541
按照相似的方式合成7-(3-氟苯基)-2-甲基噻唑[4,5-d]哒嗪-4(5H)-酮。
(17)2-溴代-N-甲基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003764745650000542
在0℃下，氮气环境中，向N-甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺(9.4g,58.0mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入EDC(26.6g,139mmol),DMAP(0.35g,2.9mmol)和溴代醋酸(18.5g,133mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜，然后用水(200mL)稀释。用DCM(3X100mL)提取产品并用盐水洗涤有机物，用硫酸钠干燥，浓缩，产生2-溴代-N-甲基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺(10.0g,61％)。(MS ESI+ve,283.1[M+H])；1HNMR(400MHz,DMSO):2.59(s,3H),3.23(s,3H),4.04(s,2H),6.76-6.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.38(dd,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.73(d,J＝8.0Hz,1H)。
(18)四叔丁基2-(3-苯甲基-7-氯-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸酯
Figure BDA0003764745650000551
步骤-1:在0℃下，向NaH(2.82g,70.6mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中分部分加入二甲基1H-咪唑-4,5-碳酸氢酯(10g,54.3mmol)。在0℃下搅拌所得混合物1小时，然后加入苯甲基溴(7.3mL,59.8mmol)。在室温条件下搅拌混合物1.5小时，然后用冰水(500mL)稀释，用乙酸乙酯提取(3X500mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂，产生二甲基1-苯甲基-1H-咪唑le-4,5-碳酸氢酯(13.4g,90％)黄色液体。(MS ESI+ve,275.2[M+H])。
步骤-2:向3-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(11g,40.1mmol)在乙醇(80mL)中得溶液中加入联氨(8.4g,168mmol)。在100℃下加热回流所得混合物16小时。过滤固体沉淀并用水洗涤，在真空中干燥产生1-苯甲基-5,6-二氢-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮(6.5g,67％)白色固体。(MS ESI+ve,243.0[M+H])。
步骤-3:在110℃下，在密封的试管中加热1-苯甲基-5,6-二氢-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-4,7-二酮(6.5g,26.8mmol)和三氯氧磷(30mL)的混合物16h。用冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液缓慢的退火反应混合物并用乙酸乙酯提取(3X250mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质产生1-苯甲基-4,7-二氯-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪(5.5g,73％)黄色固体。(MS ESI+ve,281.0[M+H])。
步骤-4:向1-苯甲基-4,7-二氯-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪(5.5g,19.6mmol)在1,4-二氧杂环乙烷(30mL)中搅拌后的溶液中加入NaOH(1.6g,39.2mmol)在水中的溶液(30mL).在110℃下加热所得溶液16小时。用冰水缓慢的淬火反应并用醋酸酸化。用乙酸乙酯提取水相(3X250mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质产生灰白色固体状的3-苯甲基-7-氯-3,5-二氢-4H-咪唑[4,5-d]哒嗪-4-酮(4.1g,80％)。(MS ESI+ve,261.0[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:3.35(s,3H),4.85(s,2H),7.40-7.73(m,5H),8.38-8.48(m,2H),7.56-7.60(m,2H),8.54(s,1H),13.7(s,1H)。
步骤-5:-10℃下，向3-苯甲基-7-氯-3,5-二氢-4H-咪唑[4,5-d]哒嗪-4-酮(4.1g,15.7mmol)在THF(15mL)中搅拌后的溶液中加入LiHMDS(1M在THF中的溶液,23.5mL,23.5mmol)。随后在0℃下搅拌混合物30分钟。向上述混合物中逐滴加入溴代醋酸乙酯(52.5mg,17.2mmol)在THF(10mL)中的溶液，同时将温度维持在0℃。在室温条件下搅拌所得反应混合物16小时并用冰水稀释，用乙酸乙酯提取(3X250mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质并用快速色谱纯化残余物(0-40％EtOAc在正己烷中的溶液)产生四叔丁基2-(3-苯甲基-7-氯-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸酯(3.1g,53％)黄色固体。(MS ESI+ve,375.2[M+H])。
(19)2-(7-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸
Figure BDA0003764745650000571
步骤-1:对四叔丁基2-(3-苯甲基-7-氯-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸酯(1.0g,2.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6mL),3-氟苯基硼酸(448mg,3.2mmol),氟化铯(853mg,5.4mmol)在水中(1.5mL)的混合物溶液脱气。加入PdCl2(dppf)(39.5mg,0.054mmol)。进一步对反应混合物脱气15分钟然后加热到110℃16小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯提取(3X20mL).用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质并用硅胶柱状色谱纯化残余物(25％在正己烷中的乙酸乙酯)从而产生四叔丁基2-(3-苯甲基-7-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸酯(0.9g,77％)黄色固体。(MS ESI+ve,435.2[M+H])。
步骤-2:向四叔丁基2-(3-苯甲基-7-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸酯(0.9g,2.06mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入炭上钯(800mg)在MeOH(15mL)中的溶液。在室温条件下用氢气球对所得混合物氢化16小时。通过硅藻土床过滤掉催化剂。在真空下除去挥发性物质产生四叔丁基2-(7-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸酯(610mg,86％)白色固体。(MS ESI+ve,345.6[M+H])。
步骤-3:将四叔丁基2-(7-(3-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸酯(0.7g,2.06mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至0℃并逐滴加入三氟醋酸(2.5mL)在DCM(2.5mL)中的溶液。在室温条件下搅拌混合物16小时。在真空中除去易挥发物。通过多次添加DCM来执行共沸蒸馏，以完全去除TFA产生2-(7-(3-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸(570mg,96％)浅棕色固体。(MS ESI+ve,289.0[M+H])。
按照相似的方式合成2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸and 2-(7-(3-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸
Figure BDA0003764745650000581
(20)2-(7-(3-氯苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003764745650000591
步骤-1:向7-(3-氯苯基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(0.5g,2.03mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2-溴代-2-甲基丙酸甲酯(0.44g,2.44mmol),碘化钾(0.02g),硼酸铯(0.93g,2.84mmol)。将混合物加热到90℃并维持16小时，然后用冰水(50mL)退火，用乙酸乙酯提取(50mL X 3).用硫酸钠干燥有机层然后用combiflash色谱(50％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化产物，得到黄色固体状的2-(7-(3-氯苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.27g,38％)。(MS ESI+ve,347.2[M+H])。
步骤-2:在0℃下，向2-(7-(3-氯苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.25g,0.72mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.09g,2.17mmol)在水(5mL)中的溶液。在室温条件下搅拌所述混合物3小时，然后再真空下浓缩。用盐酸(1N,10mL)稀释反应混合物。过滤沉淀并干燥产生黄色固体状的2-(7-(3-氯苯基)-4-oxofuro[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-2-甲基丙酸(0.22g,91％)。(MS ESI+ve:333.25[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.01-1.03(m,3H),4.30-4.48(m,3H),7.27-7.28(d,J＝2.4,1H),7.61-7.64(m,2H),8.03-8.12(m,2H),8.36-8.38(t,1H)。
(21)2-(7-(3-氰苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003764745650000601
按照相似的方式合成2-(7-(3-氰苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-2-甲基丙酸。
(22)4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸
Figure BDA0003764745650000602
步骤1:向3-(丙酰基氧)丙酸乙酯(25g,146mmol),丙-2-基-1-醇(8.23g,146mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入DABCO(1.64g,14.6mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物30分钟然后浓缩。加入甲苯(250mL),AgOAc(1.22g,7.34mmol)、PPh3(3.85g,14.6mmol)然后再55℃下搅拌混合物过夜。用冰水(300mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(200mL x2)提取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用柱状色谱纯化产品(20％在正己烷中的乙酸乙酯)产生油状的二乙基5-甲基呋喃-2,3-二羧酸酯(27g,80％)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:1.36-1.41(m,6H),2.40(s,3H),4.33-4.45(m,4H),6.39(s,1H)。
步骤-2:向二乙基5-甲基呋喃-2,3-二羧酸酯(27g,101.4mmol)在甲醇中的溶液中加入联氨(15.2g,304mmol)。在60℃下搅拌所得混合物16小时。蒸发溶剂产生5-甲基呋喃-2,3-二甲酰肼(30g)，不需要进一步纯化就可以用于下一步骤。(MS ESI+ve,198.95[M+H])。
步骤-3:在100℃下搅拌5-甲基呋喃-2,3-二甲酰肼(30g,150mmol)在联氨(100mL)中的溶液16小时。浓缩反应混合物产生固体，将所得固体溶解于热水(500mL)中。使用盐酸调整pH值。过滤收集固体产物产生2-甲基-5,6-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(12g,44％).(MS ESI+ve,166.93[M+H])。
步骤-4:向2-甲基-5,6-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(12.0g,72.2mmol)在POCl3(108mL)中的溶液中加入吡啶(7.2mL)。在130℃下搅拌所得反应混合物2小时。在真空中除去溶剂，将残余物倒入冰水。过滤收集固体产生4,7-二氯-2-甲基呋喃[2,3-d]哒嗪(10g,68％)。1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:2.64-2.64(d,3H),7.07-7.07(d,1H)。
步骤-5:逐滴将Na2Cr2O7(6.6g)在水(10mL)中的溶液加入冷却的浓H2SO4(35mL)中。在5-10℃下向上述溶液中逐滴加入4,7-二氯-2-甲基呋喃[2,3-d]哒嗪(4g,24.0mmol)在浓H2SO4(10mL)中的溶液。在室温条件下搅拌所得混合物3小时并倒入冰水中。过滤收集固体。将固体溶于Na2CO3水溶液中并过滤。用HCl酸化滤出物并滤出沉淀产生4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(0.8g,17％)。(MS ESI+ve,233.15[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:8.02(s,1H),14.2(s,1H)。
(23)甲基4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯
Figure BDA0003764745650000621
0℃下，向4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(4.4g,18mmol)在DCM(30mL)和DMF(2.0mL)中的溶液中逐滴加入草酰氯化物(2.4mL,28.3mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物2小时，随后加入MeOH(50mL)。额外搅拌所得混合物0.5小时。蒸发溶剂并用正己烷洗涤残余物产生甲基4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(4.2g,94％)
(24)四叔丁基2-(7-氯-2-甲酰-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯
Figure BDA0003764745650000622
步骤-1:在-10℃下，向甲基7-氯-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(1.9g,8.40mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入锂双(三甲基硅烷)胺(12.6mL,12.6mmol)，在0℃下搅拌所得混合物30分钟，并在0℃下逐滴加入四叔丁基2-溴代醋酸酯(1.34g,9.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。室温下搅拌所得混合物16小时并用冰水稀释，用乙酸乙酯提取(3X250mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质并用快速色谱纯化残余物(0-40％在正己烷中的乙酸乙酯)从而产生甲基5-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)-7-氯-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(1.5g,52％)，用于下一步骤。
步骤-2:在0℃下向甲基5-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)-7-氯-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(1.0g,2.3mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中逐滴加入硼氢化钠(0.45g,12.0mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物16小时真空条件下除去溶剂。用水稀释残余物，用乙酸乙酯提取(100mL)。用水、盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。真空条件下除去溶剂产生四叔丁基2-(7-氯-2-(羟基甲基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯(0.7g,76％)，用于下一步骤。
步骤-3:在0℃下向四叔丁基2-(7-氯-2-(羟基甲基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯(0.65g,2.07mmol)在二氯甲烷(25mL)中得溶液中分部分加入DMP试剂(2.6g,6.21mmol)。在室温条件下搅拌反应混合物16小时并用饱和碳酸氢钠稀释。用二氯甲烷提取。用盐水洗涤结合得有机层，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，产生四叔丁基2-(7-氯-2-甲酰-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯(0.6g,92％)。
(25)2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)乙酸
Figure BDA0003764745650000641
步骤-1:0℃下，向四叔丁基2-(7-氯-2-甲酰-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯(0.70g,2.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中得溶液中加入哌啶(0.154g,1.79mmol)和醋酸(0.40g,6.72mmol)。在0℃下搅拌混合物30分钟然后加入三乙酰氧基硼氢化物(0.95g,4.48mmol)。在室温下搅拌所述混合物12小时。用水退火反应并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤结合得有机层，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩产生四叔丁基2-(7-氯-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯(0.6g,70％)。
步骤-2:对四叔丁基2-(7-氯-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯(0.70g,1.83mmol)、(3-氰苯基)硼酸(0.34g,2.20mmol)、碳酸钠(0.29g,2.70mmol)在甲苯(3mL)和水(0.5mL)中得混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(0.21g,0.018mmol)并对反应混合物在此脱气。将反应混合物加热到80℃过夜。蒸发溶剂并使用柱状色谱(2％在二氯甲烷中得甲醇)纯化粗产物产生四叔丁基2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯(0.40g,48％)。
步骤-3:0℃下，向四叔丁基2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸酯(0.60g,1.33mmol)在二氯甲烷(3mL)中得溶液中加入三氟醋酸。在室温条件下搅拌所得混合物3小时，然后再加入三氟醋酸(1mL)。在室温下搅拌所述混合物12小时。蒸发反应混合物并用二氯甲烷洗涤残余物产生2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)醋酸(0.50g,95％)。
按照相似的方式合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000651
(26)2-氯-N-环丙基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003764745650000652
在室温下向N-环丙基-2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-胺(0.5g,2.66mmol)在THF(15mL)中得溶液中加入碳酸氢钠(0.6g,7.44mmol)，随后0℃下加入氯乙酰基氯化物(0.23mL,2.92mmol)。在0℃下搅拌所得混合物3h并用冰水退火(25mL)，用乙酸乙酯提取(15mL*3)。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用柱状色谱纯化产品(50-60％DCM在正己烷中得溶液)产生2-氯-N-环丙基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.2g,28％)。(MS ESI+ve,265.2[M+1])。
按照相似得方法合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000661
Figure BDA0003764745650000671
(27)二乙基4-(三氟甲基)呋喃-2,3-二羧酸酯
Figure BDA0003764745650000672
步骤1:在0℃下用氢化钠(60％,1.57g,39.2mmol)处理乙基3-氧丁酸脂(5.0g,38.5mmol)在THF(50mL)中得溶液15分钟，然后加入3-溴代-1,1,1-三氟丙-2-酮(4.8g,25.1mmol)。在25℃下搅拌反应混合物2小时，然后倒入冰水(100mL)中。用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤结合的有机相，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。用Combiflash(7％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化所得产物产生乙基3-氧-2-(2-(三氟甲基)环烷-2-基)丁酸脂(1.3g,14％)。(MS ESI+Ve,241.0[M+1])。
步骤2:在搅拌得情况下向乙基3-氧-2-(2-(三氟甲基)环烷-2-基)丁酸脂(5g,20.8mmol)中逐滴加入H2SO4(0.5mL)。在室温条件下搅拌所得混合物12h，然后倒入冰冷却得碳酸氢钠水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤结合的有机相，干燥，并在真空中浓缩。用Combiflash(3％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化所得物产生二乙基4-(三氟甲基)呋喃-2,3-二羧酸酯(2.0g,34％)。(MS ESI+Ve,281.0[M+1])。
(28)二乙基4,5-二甲基呋喃-2,3-二羧酸酯
Figure BDA0003764745650000681
步骤-1:向丁-2-炔二酸二乙酯(1.0g,5.8mmol)和3-羟基丁-2-酮(0.51g,5.18mmol)在丙酮(10mL)中得溶液中加入K2CO3(0.81g,5.8mmol)。在60℃下加热反应混合物16小时，并用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯提取(15mL*3)。用硫酸钠干燥有机层并浓缩。用combiflash(8％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化产物产生液态的4-羟基-4,5-二甲基-4,5-二氢呋喃-2,3-二羧酸二乙酯(0.5g,32％)。(MS ESI+Ve,259[M+1])。
步骤-2:向4-羟基-4,5-二甲基-4,5-二氢呋喃-2,3-二羧酸二乙酯(0.2g,0.77mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中滴入H2SO4.将混合物加热到60℃并维持16小时然后蒸发溶剂，用乙酸乙酯提取(10mL*2)残余物，干燥并蒸发产生液体状的4-羟基-4,5-二甲基-4,5-二氢呋喃-2,3-二羧酸二乙酯(0.13g,69％)。(MS ESI+ve,241[M+1])。
(29)二甲基5-(四叔丁基)呋喃-2,3-二羧酸酯
Figure BDA0003764745650000682
步骤-1:在80℃下搅拌N,N-二甲基癸基-1-胺(6.0g,3.23mmol)和1-溴代-3,3-二甲基丁-2-酮(5.79g,3.23mmol)在乙腈(60mL)中的溶液15分钟，然后再室温条件下过夜。蒸发反应混合物产生棕色凝胶状的N-(3,3-二甲基-2-氧丁基)-N,N-二甲基癸基-1-溴化铵(13.4g)，用于下一步骤。
步骤-2:在0℃下向N-(3,3-二甲基-2-氧丁基)-N,N-二甲基癸基-1-溴化铵(13.4g,36.7mmol)在水(134mL)中的溶液中加入10％NaOH水溶液(134mL)。在0℃下搅拌所得混合物5h然后过滤固体，干燥，产生灰白色固体状的(N-癸基-N,N,3,3-四甲基-2-氧丁-1-基-1-铵)(10g)，用于下一步骤。
步骤-3:在0℃下向N-癸基-N,N,3,3-四甲基-2-氧丁-1-基-1-铵(10.6g,37.2mmol)在THF(95mL)中的溶液中逐滴加入二乙基丁-2-炔二酸(5.23g,30.7mmol)在THF(10mL)中的溶液2小时，并在室温条件下搅拌所得反应混合物过夜。用水稀释反应混合物(250mL),用乙酸乙酯提取(200mL X 2)，蒸发。通过柱状色谱纯化所得粗产品(0到2％在正己烷中的乙酸乙酯)得到灰白色胶状的(二乙基5-(四叔丁基)呋喃-2,3-二羧酸酯)(6.2g,62％)。(MS ESI+ve,269.0[M+1]).1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.22-1.33(m,15H),4.18-4.28(m,4H),8.28(s,1H)。
(30)二甲基苯甲基呋喃-2,3-二羧酸酯
Figure BDA0003764745650000691
步骤-1:在-78℃下向二异丙胺(62.7mL,444mmol)在THF(620mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M在正己烷中的溶液,185mL,444mmol)。在-78℃下向上述溶液中逐滴加入苯甲基呋喃-2-羧酸(24.0g,148mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液。在-78℃下搅拌所得混合物1小时，然后分部分加入干冰(100g)。在室温下搅拌所得混合物过夜并用冰淬火，用1N盐酸(700mL)稀释，用乙酸乙酯提取(700mL X 3)。干燥有机层并蒸发产生苯甲基呋喃-2,3-二羧酸(26.0g,85％)白色固体。(MS ESI-ve,205.03[M-H])。
步骤-2:向苯甲基呋喃-2,3-二羧酸(26.0g,126mmol)在甲醇(260mL)中的溶液中逐滴加入浓H2SO4(13mL)。回流所得反应物过夜,然后蒸发溶剂，用碳酸氢钠水溶液处理残余物(100mL),用乙酸乙酯提取(300mL X 2).干燥有机层并蒸发，用柱状色谱(0到20％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化产物得到灰白色胶状的二甲基苯甲基呋喃-2,3-二羧酸酯(8.33g,26％).(MS ESI+ve,235.25[M+1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.99(s,6H),7.38-7.47(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.73-7.79(m,2H)。
(31)2-(四叔丁基)-7-氯呋喃[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮
Figure BDA0003764745650000701
步骤-1:向二乙基5-(四叔丁基)呋喃-2,3-二羧酸酯(1.0g,3.72mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入联氨(0.9mL,18.6mmol)。将混合物加热到60℃并维持48h然后蒸发溶剂产生黄色固体状的(2-(四叔丁基)-5,6-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮)(0.45g,57％)。(MS ESI+ve,209.0[M+1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.46(s,9H)，8.31(s，1H)，11.0(s，2H)。
步骤-2:将2-(四叔丁基)-5,6-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(0.4g,1.92mmol),三氯氧磷(3.6mL)和吡啶(0.24mL)的混合物加热到130℃维持2h。将反应混合物倒入冰水(50mL)然后用乙酸乙酯(50mL X 3)提取。干燥有机层，蒸发产生黄色固体状的(2-(四叔丁基)-4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪)(0.45g,95％)。(MS ESI+ve,227.0[M+1])。
步骤-3:将2-(四叔丁基)-4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪(0.45g,1.83mmol)在AcOH(6.25mL)中的溶液加热到130℃ 3h。蒸发溶剂，并用饱和碳酸氢钠稀释(50mL)残余物，用乙酸乙酯提取(50mL X 3)。干燥有机层蒸发并用柱状色谱纯化残余物(10％在正己烷中的乙酸乙酯)产生黄色固体状的(2-(四叔丁基)-7-氯呋喃[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮)(0.2g,48％)。(MS ESI+ve,227.30[M+1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.47(s,9H),8.45(s,1H),11.9(s,1H)。
按照相似的方式，合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000711
Figure BDA0003764745650000721
(32)7-氯-N-异丙基-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0003764745650000722
步骤-1:在130℃下搅拌4,7-二氯呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(1.8g,7.72mmol)在醋酸(25mL)中的溶液3小时。将反应混合物冷却至室温并过滤收集固体，用正己烷洗涤产生纯的白色固体状的7-氯-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(0.8g,48％)。(MS ESI+ve,214.84[M+H])。
步骤-2:在0℃下向7-氯-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(0.5g,2.33mmol)在DCM(20mL),吡啶(2.5mL)中的溶液中加入POCl3(2mL)。在0℃下搅拌所得混合物15分钟，随后加入丙-2-胺(0.28g,4.66mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物2h然后倒在冰上，用NaHCO3溶液中和。用DCM(100mL x 2)提取。干燥有机层并浓缩，产生7-氯-N-异丙基-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺(0.3g,50％)。(MS ESI+ve,256.58[M+H])；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.19(d,6H),4.06-4.14(m,1H),8.67-8.69(d,1H),13.2(s,1H)。
按照相似的方式，合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000731
(33)2-(7-氯-2-甲酰-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003764745650000732
步骤-1:在0℃下，向甲基7-氯-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(2.0g,8.74mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷)氨化锂(13.1mL,13.1mmol,1M在THF中的溶液)。在0℃下搅拌所得溶液20分钟，然后逐滴加入2-氯-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(2.7g,10.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物回暖至室温并搅拌16h。用水稀释反应混合物(50mL)并用乙酸乙酯提取(200mL)。用水和盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。真空条件下除去溶剂然后用柱状色谱(40％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物得到白色固体状的7-氯-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸甲酯(1.0g,25％)白色固体。(MS ESI+ve,456.0[M+H])。
步骤-2:在0℃下，向7-氯-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸甲酯(1.0g,2.19mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分部分加入硼氢化钠(0.249g,6.58mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物16h然后真空除去甲醇。用水稀释残余物，用乙酸乙酯提取(200mL)。用水、盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。真空条件下除去溶剂，产生2-(7-氯-2-(羟基甲基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.90g,95％)。(MS ESI+ve,428.3[M+H])。
步骤-3:在0℃下，向2-(7-氯-2-(羟基甲基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.90g,2.10mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分部分加入DMP试剂(2.67g,6.31mmol)。在室温条件下搅拌反应混合物16小时，并用碳酸氢钠稀释，用DCM提取。用盐水洗涤结合的有机相，用硫酸钠干燥，并浓缩。使用柱状色谱纯化反应产物(0-40％在正己烷中的乙酸乙酯)产生2-(7-氯-2-甲酰-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.7g,78％)白色固体。(MS ESI+ve,426.0[M+H])。
(34)2-环丙基-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯
Figure BDA0003764745650000751
在0℃下，向2-环丙基-5,6-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(0.16g,0.83mmol)在四氢呋喃(5.0mL),三乙基胺(0.002mL,1.2mmol)中的溶液中加入TsCl(158mg,0.83mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜然后用水稀释，用乙酸乙酯提取。在真空中蒸发有机层。使用柱状色谱纯化残余物(25-30％在正己烷中的乙酸乙酯)产生2-环丙基-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(0.10g,34％)。(MS ESI+ve,347.0[M+H])。
2-环丁基-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯
Figure BDA0003764745650000752
按照相似的方式合成2-环丁基-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯。
(35)1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯和1-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-4-基4-甲基苯甲基磺酸酯
Figure BDA0003764745650000761
步骤-1:在80℃下搅拌二乙基1-甲基-1H-吡唑-4,5-二羧酸酯(3.0g,14mmol),联氨(1.3g,28mmol)在乙醇(20mL)中的混合物整夜。在真空中浓缩反应混合物产生1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-4,7-二酮(3.0g,90％)。(MS ESI+Ve166[M+1])。
步骤-2:0℃下，向1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-4,7-二酮(3.0g,18mmol)在THF(30mL),TEA(0.4g,54mmol)中的混合物中加入TsCl(4.1g,21mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜并用水稀释,用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机层并在真空中蒸发。使用柱状色谱分离产物(50-70％在正己烷中的乙酸乙酯)产生1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(异构体-1)(1.0g,17％)；(MS ESI+Ve320[M+1])和1-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-4-基4-甲基苯甲基磺酸酯(异构体-2)；(MS ESI+Ve 320[M+1])。
(36)5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯
Figure BDA0003764745650000771
步骤-1:在0℃下向1-苯甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(1.5g,3.78mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入双(三甲基硅烷)氨化锂(4.9mL,4.91mmol)。搅拌混合物5分钟随后加入2-氯-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰亚胺(1.1g,4.54mmol)。在室温条件下搅拌反应混合物过夜并用水退火反应，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发。使用CombiFlash色谱(3％甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化产物产生1-苯甲基-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(1.6g,67％)。(MS ESI+Ve 625[M+1])。
步骤-2:向1-苯甲基-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(0.65g,2.0mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(0.60g,0.87mmol)。在氢气气氛中室温条件下搅拌所得反应混合物16小时。通过硅藻土床过滤掉催化剂并浓缩溶液，产生5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(0.25g,91％)。(MS ESI+Ve 534[M+1])。
按照相似得方法合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000781
(37)4,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮和5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮
Figure BDA0003764745650000782
110℃下将3,4,6-三氯哒嗪(10g,56mmol)在醋酸(20mL)中回流过夜。浓缩反应混合物并用水稀释残余物。过滤固体并使用柱状色谱分离(15-22％在正己烷中的乙酸乙酯)产生5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(异构体-2)(3.5g,38％)和4,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(异构体-1)(3.5g,38％)。
(38)7-氯-1-(苯基磺酰)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮和4-氯-1-(苯基磺酰)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
Figure BDA0003764745650000791
步骤-1:将二乙基1H-吡咯-2,3-二羧酸酯(5.0g,23.7mmol)在乙醇(80mL)中的溶液在联氨(20mL)中回流过夜。蒸发溶剂，并且直接在下一步骤中使用粗产品(5.0g)。
步骤-2:将上述5,6-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4,7-二酮(1.0g)在POCl3(20mL)中的溶液回流过夜。在真空中除去溶剂并将残余物倒在冰水上。用乙酸乙酯提取所得混合物。蒸发有机层产生4,7-二氯-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(0.7g)。
步骤-3:在0℃下向4,7-二氯-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(0.3g,1.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(98mg,2.4mmol)。搅拌反应混合物30分钟随后加入苯甲基磺酰氯(0.31mL,1.9mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物3h然后用冰水退火，用AcOEt提取。使用combiflash(AcOEt/Hex)纯化所得产品产生4,7-二氯-1-(苯基磺酰)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(0.25g,48％)。
步骤-4:将4,7-二氯-1-(苯基磺酰)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪(2.0g,3.81mmol)在醋酸(10mL)中回流过夜。浓缩反应混合物然后用冰水退火。过滤固体并用柱状色谱分离(15-20％在正己烷中的乙酸乙酯)产生7-氯-1-(苯基磺酰)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(异构体-1,0.9g)和4-氯-1-(苯基磺酰)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(1.0g)。
实施例-1 2-(7-(3-氟苯基)-4-氧噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0003764745650000801
在0℃向7-(3-氟苯基)噻吩并[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(0.20g,0.81mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1.2mL,1.22mmol,1.0M in THF)。搅拌反应混合物30分钟，然后加入2-溴代-N-甲基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.23g,0.81mmol)在THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜然后用冰冷却的水稀释(50mL),用EtOAc(2x50mL)提取。用硫酸钠干燥有机层并浓缩产生粗产品，用柱状色谱纯化粗产品(40-50％在正己烷中的乙酸乙酯)产生2-(7-(3-氟苯基)-4-氧噻吩并[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯甲基[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.11g,29％)白色固体。(MS ESI+ve,449.26[M+])；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:2.63(s,3H),3.25(s,3H),4.79(s,2H),7.40-7.45(m,2H),7.59-7.83(m,5H),7.94(s,1H),8.19-8.20(d,J＝5.6Hz,1H)。
按照相似得方法合成以下实施例化合物：
Figure BDA0003764745650000811
Figure BDA0003764745650000821
Figure BDA0003764745650000831
Figure BDA0003764745650000841
实施例21
Figure BDA0003764745650000842
在室温下搅拌2-(7-(3-氟苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)醋酸(0.29g,1.0mmol)在DCM(2mL)中的混合物，2,2-二氟-N-甲基苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-胺(0.21g,1.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.024g)5分钟，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺氢氯化物(0.287g,1.5mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物16小时并用水稀释，用DCM(3X30mL)提取。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质采用中性氧化铝色谱法对残渣进行纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)产生灰白色固体状的2-(7-(3-氯苯基)-4-氧-3,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.12g,26％)。(MS ESI+ve,458.2[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:3.20(s,3H),4.85(s,2H),7.31-7.40(m,2H),7.51-7.61(m,2H),7.79(s,1H),8.27(m,2H),8.52(s,1H),14.19(br,1H)。
按照相似的方式合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650000851
Figure BDA0003764745650000861
Figure BDA0003764745650000871
实施例33
Figure BDA0003764745650000872
0℃下，向3-(4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)苯甲基腈(0.15g,0.63mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷)氨化锂(0.95mL,0.94mmol,1M在THF中的溶液)。在0℃下搅拌所得溶液20分钟然后在0℃下逐滴加入2-氯-N-环丁基-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)乙酰胺(0.25g,0.76mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物回暖至室温并搅拌16h。用冰冻的水退火反应。用乙酸乙酯提取(3X50mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。真空条件下除去溶剂并用柱状色谱纯化所得材料(25-30％在正己烷中的乙酸乙酯)产生白色固体状的2-(7-(3-氰苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-环丁基-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)乙酰胺(0.27g,84％)。(MS ESI+ve,505.2[M+H])1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):1.24-1.27(m,1H),1.47-1.62(m,2H),1.76-192(m,2H),2.03(m,2H),4.71(s,2H),4.90(m,1H),7.26(m,1H),7.52-7.55(m,2H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),8.36-8.44(m,3H)。
按照相似的方式合成以下实施例:
Figure BDA0003764745650000881
Figure BDA0003764745650000891
Figure BDA0003764745650000901
Figure BDA0003764745650000911
Figure BDA0003764745650000921
Figure BDA0003764745650000931
Figure BDA0003764745650000941
Figure BDA0003764745650000951
实施例65
Figure BDA0003764745650000952
步骤-1:0℃下向7-氯-2-(吡咯烷-1-羰基)呋喃[2,3-d]哒嗪-4(5H)-酮(0.2g,0.75mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴加入LiHMDS(1M在THF中的溶液,1.12mL,1.12mmol)。0℃下搅拌反应混合物30分钟并在0℃下逐滴加入2-氯-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.22g,0.82mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。在25℃下搅拌反应混合物16h并用水稀释(50mL)。用乙酸乙酯提取(3X 50mL)产物，用盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。使用combiflash快速色谱(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化所得产物产生棕色固体状的2-(7-氯-4-氧-2-(吡咯烷-1-羰基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.12g,32％)。(MS ESI+ve,495.50[M+1])。
步骤-2:对2-(7-氯-4-氧-2-(吡咯烷-1-羰基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.12g,0.24mmol),(3-氯苯基)硼酸(0.057g,0.36mmol)在甲苯(2mL),乙醇(2mL),水(1mL)和碳酸钠(0.039g,0.36mmol)中的混合物进行脱气，随后加入Pd(PPh3)4(0.028g,0.024mmol)。再次对反应混合物脱气并加热到60℃整夜。蒸发反应混合物并使用柱状色谱纯化残余物(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)产生粗产品，用反相制备型HPLC纯化粗产品产生灰白色固体状的2-(7-(3-氯苯基)-4-氧-2-(吡咯烷-1-羰基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.06g,43％)。(MS ESI+ve,571.2[M+1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.85-2.04(m,4H),3.21(s,3H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.91(t,J＝6.4Hz,2H),4.86(s,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.64-7.68(m,3H),7.76(s,1H),8.03(d,J＝3.2Hz,1H),8.11(s,1H)。
按照相似的方式合成以下实施例：
Figure BDA0003764745650000961
Figure BDA0003764745650000971
Figure BDA0003764745650000981
Figure BDA0003764745650000991
Figure BDA0003764745650001001
Figure BDA0003764745650001011
Figure BDA0003764745650001021
Figure BDA0003764745650001031
Figure BDA0003764745650001041
Figure BDA0003764745650001051
Figure BDA0003764745650001061
Figure BDA0003764745650001071
Figure BDA0003764745650001081
Figure BDA0003764745650001091
Figure BDA0003764745650001101
Figure BDA0003764745650001111
Figure BDA0003764745650001121
Figure BDA0003764745650001131
Figure BDA0003764745650001141
Figure BDA0003764745650001151
Figure BDA0003764745650001161
Figure BDA0003764745650001171
Figure BDA0003764745650001181
Figure BDA0003764745650001191
Figure BDA0003764745650001201
Figure BDA0003764745650001211
Figure BDA0003764745650001221
Figure BDA0003764745650001231
实施例180
Figure BDA0003764745650001232
步骤-1:0℃下向2-(7-氯-2-甲酰-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.70g,1.64mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分部分加入二乙基氨基三氟化硫(1.19g,4.43mmol)。在50℃下搅拌所得混合物3小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液退火反应混合物，用DCM(3x50mL)提取。用盐水洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。所得产品被色谱纯化(0-40％在正己烷中的乙酸乙酯)产生2-(7-氯-2-(二氟甲基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.70g,95％)白色固体。(MS ESI+ve,448.0[M+H])。
步骤-2:对2-(7-氯-2-(二氟甲基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.40g,0.89mmol)在乙醇(4mL)、甲苯(4mL)、水(2mL)、(3-氰苯基)硼酸(0.20g,1.33mmol)和碳酸钠(141mg,1.33mmol)的混合物脱气15分钟，随后加入Pd(PPh3)4(0.10g,0.089mmol)。进一步对反应混合物脱气15分钟然后加热到70℃ 16h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯提取(3X100mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空下除去挥发性物质并用柱状色谱纯化产品(0-40％在正己烷中的乙酸乙酯s)产生2-(7-(3-氰苯基)-2-(二氟甲基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.19g,41％)白色固体。(MS ESI+ve,515.0[M+H])；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):3.21(s,3H),4.88(s,2H),7.41(m,1H),7.41(s,1H),7.54-7.58(m,2H),7.69(s,1H),7.74(s,1H),7.86(t,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(d,J＝7.6Hz,1H),8.40(s,1H)。
实施例181
Figure BDA0003764745650001251
步骤-1:向甲基7-氯-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(0.70g,1.54mmol)在THF(6mL)和水(6mL)中的溶液中加入LiOH(0.16g,3.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜然后用1N HCl中和。用乙酸乙酯提取所得混合物。用盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂产生7-氯-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(0.50g,73％)，用于下一步骤。
步骤-2:向7-氯-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(0.48g,1.09mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入二苯基磷酰叠氮化物(0.36g,1.31mmol)、三乙胺(0.15g,1.44mmol)和叔丁醇(0.11g,1.44mmol)。将混合物加热到70℃维持6小时并加入冰水。用乙酸乙酯提取所得物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂产生7-(3-氯苯基)-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(0.41g,73％)，用于下一步骤。
步骤-3:对四叔丁基(7-氯-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-基)氨基甲酸甲酯(1.0g,2.2mmol),(3-氯苯基)硼酸(0.40g,0.77mmol)在DMF(5mL)中的溶液、氟化铯(0.66g,4.3mmol)在水(1mL)中的溶液的混合物进行脱气，然后加入PdCl2dppf(0.048g,0.06mmol)。再次对反应混合物脱气然后加热到100℃过夜。蒸发溶剂并用柱状色谱纯化产品(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)产生四叔丁基(7-(3-氯苯基)-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-基)氨基甲酸酯(0.06g,13％)。(MS ESI+Ve,589.2[M+1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.51(s,9H)；3.20(s,3H)；4.80(s,2H)；6.42(s,1H)；7.38(m,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H)；7.60(m,2H),7.70(s,1H),8.02(m,1H),8.08(s,1H),11.35(br,1H)。
实施例182
Figure BDA0003764745650001261
步骤-1:搅拌2-(7-氯-2-甲酰-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.30g,0.70mmol)在二氯甲烷、哌啶(0.05g,0.58mmol),AcOH(0.13g,2.10mmol)中的混合物30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化物(0.30g,1.40mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物12h然后用水退火，用二氯甲烷提取。用盐水洗涤结合的有机相，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩产生2-(7-氯-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.25g,71％)。(MS ESI+Ve,495.2[M+1])。
步骤-2:对2-(7-氯-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.20g,0.40mmol),(3-氰苯基)硼酸(0.07g,0.48mmol)在乙醇(3mL),甲苯(3mL),水(1.5mL)和碳酸钠(0.063g,0.60mmol)中的混合物脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.046g,0.040mmol)。再次对反应混合物脱气并加热到80℃过夜。蒸发溶剂并使用柱状色谱纯化残余物(4％甲醇在二氯甲烷中的溶液)产生粗产品，使用反相制备型HPLC纯化所得粗产品(梯度ACN/H2O,0.1％甲酸)产生2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-2-(哌啶-1-基甲基)呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.04g,17％)。(MS ESI+Ve,562.2[M+1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.37(m,2H)；1.51(d,J＝4.8Hz,4H)；2.46(m,4H)；3.20(s,3H)；3.78(s,2H)；4.84(s,2H)；7.03(s,1H)；7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(s,1H)。
实施例183
Figure BDA0003764745650001281
步骤-1:在0℃下向2-(7-氯-2-甲酰-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.05g,0.12mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入MeMgBr(0.04mL,0.17mmol)。在室温条件下搅拌所得混合物2h并用1NHCl退火，用二氯甲烷提取。干燥有机层，蒸发产生2-(7-氯-2-(1-羟基乙基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.025g,48％)，用于下一步骤。
步骤-2:对2-(7-氯-2-(1-羟基乙基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.10g,0.23mmol),(3-氯苯基)硼酸(0.038g,0.24mmol)在乙醇(3mL),甲苯(3mL),水(1.5mL),碳酸钠(0.035g,0.34mmol)中的混合物进行脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.026g,0.022mmol)。再次对反应混合物脱气并加热到80℃过夜。蒸发混合物并用使用柱状色谱纯化残余物(4％甲醇在二氯甲烷中的溶液)产生粗产品，使用反相制备型HPLC纯化所得粗产品，产生2-(7-(3-氯苯基)-2-(1-羟基乙基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.005g,4.3％)。(MS ESI+Ve,518.5[M+1]).1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.51(d,J＝6.8Hz,3H)；3.19(s,3H)；4.83(s,2H)；4.94(m,1H)；5.82(m,2H)；6.96(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.66(m,2H),8.05-8.08(m,2H)。
实施例184
Figure BDA0003764745650001291
按照上面描述的相似的方法合成2-(7-(3-氯苯基)-2-(2-羟基丙-2-基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.015vg,6.4％)。(MS ESI+Ve,532.4[M+1]).1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.57(s,3H),1.62(s,3H)；3.20(s,3H)；4.83(s,2H)；5.71(s,1H)；6.92(s,1H)；7.40(d,J＝8.0Hz,1H)；7.55(d,J＝8.4Hz,1H)；7.60-7.67(m,2H)；7.73(s,1H),8.06-8.09(m,2H)。
按照相似得方法合成以下化合物：
Figure BDA0003764745650001292
Figure BDA0003764745650001301
Figure BDA0003764745650001311
Figure BDA0003764745650001321
Figure BDA0003764745650001331
Figure BDA0003764745650001341
实施例205
Figure BDA0003764745650001342
步骤-1:对甲基7-氯-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(1.0g,2.2mmol),(3-氯苯基)硼酸(0.41g,2.6mmol)在二甲氧基乙烷(5mL),氟化铯(0.66g,4.3mmol),水(1mL)中的混合物进行脱气，然后加入PdCl2dppf(0.048g,0.06mmol)。再次对反应混合物脱气丙在100℃下加热过夜。蒸发溶剂使用柱状色谱纯化残余物(5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)产生甲基7-(3-氯苯基)-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(0.60g,51％)。(MS ESI+ve,532.5[M+1])。
步骤-2:向甲基7-(3-氯苯基)-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸酯(0.70g,0.94mmol)在THF(6mL)和水(6mL)中的溶液中加入LiOH(0.16g,3.8mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜并使用1N HCl中和。用乙酸乙酯提取所得混合物。洗涤有机层，干燥并蒸发产生7-(3-氯苯基)-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(0.50g,73％)，用于下一步骤。(MS ESI+ve,518.4[M+1])。
步骤-3:在0℃下向7-(3-氯苯基)-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-羧酸(0.20g,0.38mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入氯化磷(0.8mL)。搅拌所得混合物30分钟随后加入2-甲基丙-2-胺(0.042g,0.58mmol)在二氯甲烷(3ml),吡啶(1mL)中的溶液。在室温条件下搅拌所述反应混合物12h并用碳酸氢钠水溶液退火，用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发。用combiflash(2-5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)色谱纯化残余物产生粗产品，使用反相制备型HPLC进一步纯化粗产品产生N-(四叔丁基)-7-(3-氯苯基)-5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-2-甲酰胺(0.065g,29％)。(MS ESI+Ve,573.2[M+1]).1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.39(s,9H)；3.18(s,3H)；4.82(s,2H)；7.34(d,J＝8.0Hz,1H)；7.49(d,J＝8.0Hz,1H)；7.61-7.65(m,3H)；7.82(s,1H)；8.07(m,2H)；8.20(s,1H)。
按照相似的方式合成以下实施例：
Figure BDA0003764745650001361
Figure BDA0003764745650001371
实施例213
Figure BDA0003764745650001381
用LiOH(0.50g,1.22mmol)处理3-氰-5-(5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)苯甲基甲酯(0.16g,0.30mmol)在THF(5mL),水(5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜并使用1N HCl中和。所得浆液用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，干燥并蒸发。用combiflash(0-100％在正己烷中的乙酸乙酯)纯化残余物产生3-氰-5-(5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢呋喃[2,3-d]哒嗪-7-基)苯甲酸(0.036g,23％)。(MS ESI+ve,509.2[M+1]).1H NMR:(400MHz,DMSO)3.20(s,3H),4.88(s,2H),7.28(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(s,1H),8.45(s,2H),8.69(s,1H),8.88(s,1H),13.87(br,1H)。
实施例214
Figure BDA0003764745650001382
步骤-1:对甲基2-(7-氯-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.6g,1.46mmol),3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)苯甲基腈(0.39g,1.60mmol)在乙醇(1.5mL),甲苯(3mL),水(1mL),碳酸钠(0.183g,2.19mmol)中的混合物进行脱气，然后加入Pd(PPh3)4(0.168g,2.19mmol)。在70℃下加热所得反应物16小时并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤结合的有机相,用硫酸钠干燥,并真空浓缩。使用柱状色谱纯化残余物(0-20％在正己烷中的乙酸乙酯)产生甲基2-(7-(3-氰-5-羟基苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.75g,86％)。(MS ESI+Ve 493.2[M+1])。
步骤-2:将2-(7-(3-氰-5-羟基苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.10g,0.20mmol)在DMF(2mL),碳酸钾(0.084g,61mmol),2-溴代乙-1-醇(0.038g,1.5mmol)中的混合物加热至90℃并维持16h。用水稀释混合物，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤结合的有机层。用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。使用柱状色谱纯化残余物(0-70％在正己烷中的乙酸乙酯)产生灰白色固体状的2-(7-(3-氰-5-(2-羟基乙氧基)苯基)-4-氧呋喃[2,3-d]哒嗪-5(4H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.03g,94％)。(MS ESI+Ve 539.00[M+1])；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.03(m,3H),3.68(m,2H),3.77(m,2H),4.16(m,2H),4.80(s,2H),4.99(m,1H),7.25(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.68(m,2H),7.91(s,1H),8.00(s,1H),8.39(s,1H)。
实施例215
Figure BDA0003764745650001401
步骤-1:0℃下，向1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(1.0g,3.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入LiHMDS(5.67mL,4.6mmol,1M inTHF)。在0℃下搅拌所得溶液20分钟然后，逐滴加入2-氯-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.9g,3.0mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将反应混合物回暖至室温并搅拌过夜。用冰冻的水退火反应,用乙酸乙酯提取(3X150mL)。用盐水洗涤结合的有机相并用硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂并使用柱状色谱纯化残余物(2-3％甲醇在二氯甲烷中的溶液)产生1-甲基-4-氧-4,5-二氢-1H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(0.50g,28％)。(MS ESI+Ve 562.0[M+1])。
步骤-2:对2-(7-氯-4-氧-1-(苯基磺酰)-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.10g,0.17mmol)在乙醇(2mL),甲苯(2mL),水(1mL),硼酸铯(0.09g,0.089mmol),(3-氰苯基)硼酸(0.028g,0.20mmol)中的混合物进行脱气并加入Pd(PPh3)4(0.102g,0.089mmol)。将反应混合物加热到90℃过夜并在真空中浓缩。用快速柱状色谱纯化产品然后用制备型HPLC纯化产品产生2-(7-(3-氰苯基)-1-甲基-4-氧-1,4-二氢-5H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.050g,57％)(MS ESI+Ve493.2.0[M+1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.02(t,J＝7.2Hz,3H),3.34(m,2H),4.68(s,2H),7.33(m,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),8.00-8.08(m,2H),8.16(s,1H),8.33(s,1H)。
实施例216
Figure BDA0003764745650001411
对5-(2-((2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-4,5-二氢-1H-咪唑[4,5-d]哒嗪-7-基4-甲基苯甲基磺酸酯(0.10g,0.187mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(8mL)和水(1mL),(3-氰-5-氟苯基)硼酸(0.037g,0.224mmol),氟化铯(0.056g,0.374mmol)中的混合物进行脱气然后加入PdCl2(dppf)(0.013g,0.0187mmol)。再次对反应混合物脱气并在80℃下搅拌过夜。用水稀释混合物，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发。使用combiflash(0-62％乙酸乙酯在正己烷中的溶液)纯化反应物然后进行反相制备型高效液相色谱纯化，产生灰白色固体状的2-(7-(3-氰-5-氟苯基)-4-氧-1,4-二氢-5H-咪唑[4,5-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-甲基乙酰胺(0.025g,28％)。(MS ESI+Ve 483[M+1]).1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:3.20(s,3H),4.88(s,2H),7.41(m,1H),7.55(m,1H),7.73(m,1H),8.02(m,1H),8.56(s,1H),8.60(m,1H),8.74(m,1H),14.4(s,1H)。
按照相同的方式制备以下实施例:
Figure BDA0003764745650001421
Figure BDA0003764745650001431
Figure BDA0003764745650001441
Figure BDA0003764745650001451
Figure BDA0003764745650001461
Figure BDA0003764745650001471
Figure BDA0003764745650001481
Figure BDA0003764745650001491
Figure BDA0003764745650001501
Figure BDA0003764745650001511
Figure BDA0003764745650001521
Figure BDA0003764745650001531
Figure BDA0003764745650001541
Figure BDA0003764745650001551
Figure BDA0003764745650001561
Figure BDA0003764745650001571
Figure BDA0003764745650001581
Figure BDA0003764745650001591
Figure BDA0003764745650001601
Figure BDA0003764745650001611
Figure BDA0003764745650001621
Figure BDA0003764745650001631
Figure BDA0003764745650001641
Figure BDA0003764745650001651
Figure BDA0003764745650001661
Figure BDA0003764745650001671
Figure BDA0003764745650001681
Figure BDA0003764745650001691
Figure BDA0003764745650001701
Figure BDA0003764745650001711
Figure BDA0003764745650001721
Figure BDA0003764745650001731
Figure BDA0003764745650001741
Figure BDA0003764745650001751
Figure BDA0003764745650001761
Figure BDA0003764745650001771
Figure BDA0003764745650001781
Figure BDA0003764745650001791
Figure BDA0003764745650001801
Figure BDA0003764745650001811
Figure BDA0003764745650001821
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实施例492
Figure BDA0003764745650002172
步骤-1:在室温条件下搅拌5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(4.0g,24.3mmol)在DMF(30mL),碳酸钠(15.5g,146mmol),2-氯-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(6.75g,24.3mmol)中的混合物12小时。用冰水退火反应混合物并用乙酸乙酯提取。干燥有机层并浓缩。用柱状色谱纯化产品(15-20％在正己烷中的乙酸乙酯)产生2-(3,4-二氯-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(9.2g,93％)。(MS ESI+ve,406.0[M+1])。
步骤-2:向2-(3,4-二氯-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(9.2g,22.6mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入联氨(2.26g,45.3mmol)。在80℃下搅拌反应混合物1小时然后蒸发溶剂产生2-(3-氯-4-肼基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(8.4g,92％)。(MS ESI+ve,402.0[M+1])。
步骤-3:室温条件下，向DMF(5.6mL),POCl3(4.0mL)的溶液中逐滴加入2-(3-氯-4-肼基-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(8.0g,20.0mmol)在DMF(6mL))中的溶液。在80℃下搅拌所得反应混合物12小时并倒入冰水中。过滤固体并用combiflash(40％of乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)纯化所得固体，产生2-(7-氯-4-氧-1,4-二氢-5H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.20g,2.4％)。(MS ESI+ve,412.2[M+1])。
步骤-4:向2-(7-氯-4-氧-1,4-二氢-5H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.20g,0.48mmol)在THF(5mL)中的搅拌后的溶液中加入2,3二氢吡喃(0.082g,5.35mol),PTSA(催化剂量)。在室温条件下搅拌所得混合物3h然后蒸发溶剂，用柱状色谱纯化残余物(20％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液)产生2-(7-氯-4-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4-二氢-5H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.09g,37％)。(MS ESI+ve,496.3[M+1])。
步骤-5:对2-(7-氯-4-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4-二氢-5H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.09g,0.18mmol),(3-氰苯基)硼酸(0.032g,0.22mmol)在二甲氧基乙烷(3mL),氟化铯(0.055g,0.36mmol),水(0.5mL)中的混合物进行脱气，然后加入PdCl2(dppf)(0.002g,0.018mmol)并对反应物再次脱气。在85℃下加热反应混合物4小时然后蒸发溶剂，使用柱状色谱纯化残余物(50％在正己烷中的乙酸乙酯)产生2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4-二氢-5H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.05g,48％)。(MS ESI+ve,563.0[M+1])。
步骤-6:在0℃下用TFA(3mL)处理2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,4-二氢-5H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.050g,0.088mmol)在DCM(1mL)中的溶液。在室温条件下搅拌所得混合物12h然后蒸发溶剂，用制备型HPLC纯化所得残余物产生2-(7-(3-氰苯基)-4-氧-1,4-二氢-5H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.003g,7.0％)。(MS ESI+ve,479[M+2]).1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.02(t,d＝6.8Hz,3H),3.67(q,J＝6.8Hz,2H),4.75(s,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.66(s,1H),14.90(br,1H)。
实施例493
Figure BDA0003764745650002201
按照上面描述的相似的方式合成2-(4-(3-氰苯基)-7-氧-1,7-二氢-6H-吡唑啉[3,4-d]哒嗪-6-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺。(MS ESI+ve,479[M+1]).1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.04(t,J＝6.8Hz,3H),3.68(q,J＝6.8Hz,2H),4.73(s,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),8.60(m,1H),8.68(m,1H),8.84(m,1H),14.75(br,1H)。
按照相似的方式合成以下实施例：
Figure BDA0003764745650002202
Figure BDA0003764745650002211
Figure BDA0003764745650002221
实施例501
Figure BDA0003764745650002222
步骤-1:在0℃下向7-氯-1-(苯基磺酰)-1,5-二氢-4H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-4-酮(0.50g,1.61mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入双(三甲基硅烷)氨化锂(2.4mL,2.42mmol)。搅拌所得混合物15分钟随后加入2-氯-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.49g,1.78mmol)。在室温条件下搅拌所得反应混合物过夜并用水退火，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤结合的有机相,用硫酸钠干燥并在减少得压力下浓缩，产生2-(7-氯-4-氧-1-(苯基磺酰)-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.85g,30％)。(MS ESI+Ve411.25[M+1])。
步骤-2:对2-(7-氯-4-氧-1-(苯基磺酰)-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)-N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基乙酰胺(0.85g,2.07mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6ml),水(1.5ml),氟化铯(0.94g,6.21mmol),3-氟苯基硼酸(0.72g,5.17mmol)和PdCl2(dppf)(151mg,0.207mmol)中的混合物进行脱气，然后在90℃下搅拌16h。在真空条件下除去溶剂并用碱性铝柱色谱纯化残余物(0-10％甲醇在二氯甲烷中的溶液)产生N-(2,2-二氟苯甲基[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基)-N-乙基-2-(7-(3-氟苯基)-4-氧-1,4-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-5-基)乙酰胺(0.035g,15％)。(MS ESI+Ve 471.2[M+1])；1H NMR:(400MHz,DMSO)δ:1.02(t,J＝6.4Hz,3H),3.67(q,J＝6.4Hz,2H),4.73(s,2H),6.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.50-7.61(m,4H),7.64-7.69(m,2H),12.84(br,1H)。
按照相似的方式合成以下实施例：
Figure BDA0003764745650002231
Figure BDA0003764745650002241
用于检测和测量化合物对F508del-CFTR通道作用的实验
CFTR-YFP高通量实验：
设计本方案从而选择性的筛选在HTSYFO(黄荧光蛋白)通量测定中具有F508delCFTR校正活性的小分子化合物。在本方案中，将细胞与待检测化合物一起培养24小时，用磷酸缓冲液洗涤，用毛喉素和标准增效剂刺激，在384孔HTS平板阅读器(例如，HamamatsuFDSS-6000)上阅读动力学测定的每个平板上的荧光。
在碘缓冲液被注射到实验细胞中之前和之后，在高速下获得YFP荧光强度值。碘通过质膜上的CFTR通道进入细胞中，并淬火YFP荧光。荧光淬火速度与细胞膜上总CFTR活性成比例。dF508-CFTR校正子增加检测细胞质膜上CFTR分子的数量，因此加速YFP淬火。
该方法最初被开发是为了给顶板阅读器留位置(Galiettaetal.，2001)，并且适用于HTS模式(Suietal.AssayDrugDev.Technol.2010)。
费舍尔大鼠甲状腺(FRT)细胞稳定的表达人F508delCFTR和卤化物敏感的黄荧光蛋白质(YFP-H148Q/I152L25，22)(Galiettaetal.Am.J.PhysiolCellPhysiol281(5)，C1734，2001)，在塑料表面上将该细胞与补充有FBS10％、L-谷氨酰胺2mM、青霉素100U/毫升和链霉素100微克/毫升的Coon‘s改良的Ham′sF12培养基一起培养。用G418(0.75-1.0毫克/毫升)和博来霉素(3.2微克/毫升)筛选表达F508CFTR和YFP的FRT细胞。为了进行初步筛选，将FRT细胞放置在384-孔黑壁、透明底微滴定板(Costar；科宁公司)上，细胞密度为每孔20,000-40，000个细胞。对细胞使用检测化合物，所述细胞的浓度在2nM-40微摩范围内变化，或者处于两倍或者三倍的稀释系列中。37℃下，5％二氧化碳中，在细胞培养箱中培养细胞24-26小时。用DPBS培养基(Thermo公司，cat#SH30028.02)洗涤实验平板，除去未结合的细胞和化合物。在F-12coon′s修饰的培养基中含有20微摩弗斯可林(Forskolin)和30微摩P3[6-(乙基-苯基-磺酰基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉基-3-羧酸2-甲氧基-苯甲胺的刺激培养基(25微升)被加入到平板孔中，在室温条件下培养60-120分钟。然后加入25微升的HEPES-PBS-I缓冲液(10mMHEPES、1mMMgCl2、3mMKCl、1mMCaCl2、150mMNaI)，立刻记录FDSS-6000平板阅读器(Hamamatsu)上的荧光淬火曲线(激发500纳米/发射540纳米；暴露136毫秒)。淬火速率来自最小二乘拟合数据，如Suietal(2010)所述。
参考文献
Galietta,L.J.,Jayaraman,S.,and Verkman,A.S.Cell-based assay for high-throughput quantitative screening of CFTR氯化物transportagonists.Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5),C1734,2001.
Sui J,Cotard S,Andersen J,Zhu P,Staunton J,Lee M,Lin S.(2010)Optimization of a Yellow fluorescent protein-based iodide influx high-throughput screening assay for cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator(CFTR)modulators.Assay Drug Dev Technol.2010Dec；8(6):656-68.
Alejandro A.Pezzulo,Xiao Xiao Tang,Mark J.Hoegger,Mahmoud H.AbouAlaiwa,Shyam Ramachandran,Thomas O.Moninger,Phillip H.Karp,ChristineL.Wohlford-Lenane,Henk P.Haagsman,Martin van Eijk,Botond Ba′nfi,AlexanderR.Horswill,David A.Stoltz,Paul B.McCray Jr,Michael J.Welsh,JosephZabner.Reduced airway surface pH impairs bacterial killing in the porcinecystic fibrosis lung.Nature 487,109-115(2012).
原代CF细胞活性的测定：
细胞培养：
从UNC囊性纤维化组织采购和细胞培养核心中获取原代CF气道上皮细胞。使用生长培养基(BEGM，Fischer公司)在37℃的Heracell 150i培养箱中培养细胞。然后将细胞转移至分化培养基(气道液体界面培养基(ALI)培养基；Lechner JF and LaVeck MA，J.Tissue Culture Methods 1985，9:43-48)，在涂有涂层的肋骨snapwells上培养至少4周。试验前两天，在与200μL分化培养基孵育至少三十(30)分钟后，吸取细胞顶端表面的粘液。在试验前一天，将不同试验浓度的试验化合物添加到细胞的基底外侧表面，溶解在二甲基亚砜中。按照n＝4或n＝6方案制备重复小孔。
电生理过程
用不同浓度的实验材料、参考标准品(3μM VX809或3μM FDL169，阳性对照)的组合和浓度处理细胞24小时。在DMSO中制备化合物储备溶液，并在ALI培养基中稀释1/1000至其最终分析浓度。用组合溶液(每次稀释2毫升)处理细胞，并在37℃下培养并持续24小时。
等效电流分析
对于等效电流分析，处理六个Transwell(24孔)平板上的细胞。每个Transwell板中在顶端表面填充200微升HBS，基底外侧表面2毫升HBS。平板水平放置在37℃的加热支架上，并平衡了几分钟。静息电流测量15分钟，然后通过顶端添加5微摩苯扎明。20分钟后，CFTR激动剂(10微摩福斯克林)和增效剂(1微摩VX770或者3微摩FDL176)添加到顶端和基底外侧以刺激CFTR。氯离子电流的增加被视为向上偏转的痕迹。再过60分钟，添加CFTR-172(一种CFTR抑制剂，20微摩)和/或布美他尼(20μM)以阻断CFTR介导的氯电流。
数据收集和分析方法
将电压vs时间的原始数据以及等效电流分析中电阻vs时间(采样间隔：6分钟)的原始数据被传输至Excel(Microsoft Office Professional，版本14.0.7106.5003)进行分析。CFTR比电流计算自I＝V/R(Ohms定律)，在添加毛猴素后引起的电流增加的平均幅度，在添加CFTR通道特异性阻滞剂CFTR-172后结束。该平均值等于毛猴素平均激活电流和VX770平均增强电流之和。从供试品ITA电流或校正器参考标准VX809(3μM，ISTD)的电流中减去经载体(0.1％DMSO)处理的细胞中测得的平均电流IV。对于重复测量，将供试品的平均载体减去响应标准化为参考校正器VX809(3μM)的平均载体减去抑制剂响应。
INSC＝(ITA-IV)(ave)/(ISTD-IV)(ave) (等式1)
等效电流分析的第二个终点是NAUC，即曲线下的标准化面积(AUC)，用于测量向试验中添加在添加CFTR抑制剂之后马上加入毛猴素和增效剂后的反应。AUC实际上是平均反应乘以反应持续时间。然后通过减去相同时间范围内的平均载体反应AUCV,ave来校正供试品的AUC，即，AUCTA，并将抑制剂敏感电流归一化为校正参考标准VX809(3μM VX809r,ave和载体反应：
NAUCTA＝[AUCTA-AUCV，ave]/[AUCVxθ09r，ave-AUCV，ave] (等式2).
对于上述两个等式，DMSO的标准化值为0.0，VX-809的标准化值为1.0。
实验以每浓度至少n＝4个重复进行。由于两个正态分布之比的分布为柯西分布，因此必须将中值用于平均值，将平均偏差用于所有标准化数据的误差。效价(EC50)和疗效(最大反应)通过使用等式3将剂量反应数据拟合到乙状结肠剂量反应模型(GraphPadPrism 5.04，制造商)来确定：
E＝Emin+(Emax-Emin)/91+10^((LogEc50-S)*nH)) (等式3)
其中，E是记录的反应，S是检测化合物的浓度。由于剂量-反应曲线中最多有8个点，且Hill斜率nH固定为1。
在Excel中进行统计比较(t检验和Mann-Whitney)，计算平均值和误差。
下表提供了本发明示例性化合物在原代CF气道上皮细胞中的等效电流测定结果(校正活性)，以及这些化合物子集的HTS YFP通量测定结果(增强活性)。NAUC“+++”是指观察到的NAUC>阳性对照的70％；NAUC“++”是指观察到的阳性对照的NAUC 70-40％；NAUC“+”表示观察到的NAUC<阳性对照的40％，“O”表示无阳性反应。
人们注意到，许多试验化合物除了具有校正活性外，还具有增强活性。FDL和其他人将这些化合物称为CoPos。为了测量化合物的校正剂和增强剂活性，对试验条件进行了以下更改。在实验前，细胞像往常一样用试验化合物处理至少24小时。试验前30分钟，将试验化合物添加回试验溶液中，作为增强剂，且试验化合物未使用VX-770(标准CFTR增强剂)。阴性对照组不再只是二甲基亚砜(无校正剂)，而是改为VX-809(标准校正剂)加VX-770治疗至少24小时。实验前30分钟，将VX-809和VX-770添加回测试溶液中。与单独使用VX-809校正F508del CFTR至少24小时并急性添加VX-770和毛猴素的阳性对照组相比，这种治疗导致的反应更小(与校正试验一样)。
CoPo读数为零意味着试验化合物与VX-809+VX-770处理24小时的情况具有相同的毛猴素刺激反应。CoPo读数为1.0表示受试化合物与经VX-809处理并经毛猴素+VX-770刺激的细胞具有相同的毛猴素反应。CoPo活性“+++”是指观察到的CoPo>阳性对照的70％；CoPo活性“++”指观察到的CoPo为阳性对照的70-40％；CoPo活性“+”表示观察到的CoPo<阳性对照的40％，“O”表示无阳性反应。
Figure BDA0003764745650002301
Figure BDA0003764745650002311
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这里涉及的专利和学术文献建立起了本领域普通技术人员可以获得的知识。这里提到的所有美国专利或者公开或者未公开的美国专利申请通过引证全部并入本文。这里提到的所有外国专利或者公开或者未公开的外国专利申请通过引证全部并入本文。所有其他公开的参考文献、文件、手稿和科技文献通过引证在此并入本文。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0003764745640000011
或其药学上可接受的盐，其中，
环A是一种4-到6-元任选取代的碳环或者杂环；
X是O,S或者NR7；Y是N或者CR6；且Z是N或者CR6；或者
X是N或者CR6；Y是N或者CR6且Z是O,S或者NR7；或者
X是N或者CR6；Y是O,S或者NR7且Z是N或者CR6；
n是0,1,2或者3；
m是0,1或者2；
R1和R1a相互独立的选自氢，任选取代的烷基，或者卤素；
R2是氢，任选取代的烷基，任选取代的环烷基或者任选取代的杂环基；
每个R3相互独立的是CN、羟基、卤素、任选取代的C1-C6-烷基，任选取代的C1-C6-烷氧基，任选取代的芳基,R8OC(O)-,(R8)(R9)NC(O)-或者(R8)(R9)NS(O)2-；
选择性的，两个相邻近的R3基团，与其所附着的碳原子一起，形成一种任选取代的碳环或者杂环；
R4是氢或者取代的或者未被取代的C1-C6-烷基；
或者R2和R4一起形成任选取代的C2-C3-亚烷基；
每个R5独立的是任选取代的C1-C4-烷基；
每个R6是氢，卤素，羟基,任选取代的C1-C6-烷基,任选取代的C1-C6-烷氧基,任选取代的C3-C6-环烷基,(R8)(R9)NC(O)-和R10C(O)NH-；
每个R7是氢或者任选取代的C1-C4-烷基；
R8和R9相互独立的是氢，任选取代的C1-C6-烷基，或者任选取代的C3-C6-环烷基；作为选择，R8和R9，与其所附着的氮原子一起形成任选取代的3到8-元杂环基；以及
R10是任选取代的C1-C6-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
Figure FDA0003764745640000021
选自以下所组成的组中：
Figure FDA0003764745640000031
3.权利要求1所述的化合物是由式(IIa),(IIb),(IIc),(IId),(IIe),(IIf),(IIg),(IIh),(IIi),(IIj),(IIIa),(IIIb),(IIIc),(IIId),(IIIe),(IIIf),(IIIg),(IIIh),(IIIi)和(IIIj)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003764745640000032
Figure FDA0003764745640000041
Figure FDA0003764745640000051
Figure FDA0003764745640000061
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4.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，R1是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或者任选取代的杂芳基烷基。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物，其中，R2是C1-C4-烷基、卤素-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基或者饱和的5-或者6-元杂环基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R2是甲基，乙基或者环丙基。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中，每个R3独立的选自CN,F,Cl,羟基,C1-C4-烷基,卤素-C1-C4-烷基,C1-C4-烷氧基或者卤素-C1-C4-烷氧基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，每个R3独立的选自CN、F、Cl、甲基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、叔丁氧基或者三氟甲氧基。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中，每个R6是氢。
10.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中，X,Y和Z中的两个是CR6且至少一个R6是氢。
11.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中，X,Y和Z中的两个是CR6且至少一个R6选自C1-C4-烷基；氟-取代的C1-C4-烷基；羟基-C1-C4-烷基；任选取代的C3-或者C4-环烷基；R8R9NC(O)-其中，R8,R9与氮原子一起形成一种5-或者6-元杂环基；和R8OC(O)-，其中，R8是氢或者任选取代的C1-C4-烷基。
12.根据权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中，
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是
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其中R3’是R3或者氢。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R3’是氢；且R3选自CN、F、Cl、甲基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、叔丁氧基和三氟甲氧基。
14.一种药物组合物，包括权利要求1-13中任意一项所述的化合物和一种药学上可接受的载体或者赋形剂。
15.一种治疗需要的患者由囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)介导的疾病或者紊乱的方法，包括向患者给药治疗有效剂量的权利要求1到13中任意一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述疾病或者紊乱选自由以下疾病所组成的组中：囊肿状纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血-血纤蛋白溶解缺陷、1型遗传性血管性水肿、脂质加工过程缺陷，例如高脂蛋白血、1型乳糜微粒血症、促乳糜蛋白血症、溶酶体贮存疾病，例如粘脂病第二型/粘多糖病、黏多醣贮积症、神经节苷脂贮积病/泰-萨克斯病、克里格勒-纳贾尔II型病、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉隆氏侏儒症、髓过氧化物酶缺失、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、糖皮质激素病CDG 1型、先天性甲状腺机能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺失、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症(NeurophysealDI)、肾原性尿崩症(neprogenicDI)、进行性神经性肌萎缩(Charcot-MarieTooth)综合征、佩-梅病(Perlizaeus-MerzbacherDisease)、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克(Pick’s)病、多种多聚症胺神经系统疾病，例如亨廷顿(Huntington)舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(DentatorubalPallidoluysian)和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病(SpongiformEncephalopathies)，诸如遗传性克-雅病(Creutzfeldt-JakobDisease)、法布里病、施特劳斯纳(Straussler-Scheinker)综合征、分泌器官腹泻、多囊肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼症或者干燥综合症、先天性双侧输精管缺如(CBAVD)、播散性支气管扩张、过敏性肺曲霉菌病、慢性鼻窦炎、蛋白C缺乏、A-脂蛋白血症、轻度肺部疾病、脂质处理缺陷、凝血纤溶、CFTR相关代谢综合征、慢性支气管炎、便秘，胰腺功能不全，黑色素瘤，糖基化CDG 1型，ACT缺乏，和胆汁淤积性肝病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))。
17.一种治疗需要的患者由囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)介导的疾病或者紊乱的方法，包括向患者给药治疗有效量的权利要求1到13中任意一项所述的化合物。
18.根据权利要求15到17中任意一项所述的方法，进一步包括对需要的患者给药治疗有效量的化合物，所述化合物是一种CFTR调节剂，粘性溶液或者一种抗生素。
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