JP2017531037A - トリアゾロピリジン化合物および嚢胞性線維症の治療のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年10月6日に出願の米国特許仮出願第62/060,311号の恩典を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
Cy1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;
各R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基とR4基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR3基または2つのR4基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ;ならびに
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。]
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
Cy1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;
各R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基とR4基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基、2つのR2基、2つのR3基または2つのR4基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ;ならびに
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。]
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
Cy1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;
各R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;
各R5およびR6は、互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;あるいは、R5基およびR6基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基または2つのR2基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニルを共に形成することができ;ならびに
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。]
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
rは1、2または3であり;
Cy1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;
Cy2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され;
L1は、存在しないかまたはリンカーであり;好ましくはアルキルもしくは置換アルキルであり;
各R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基または2つのR2基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ;
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール基および置換アリールから選択され;
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。]
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
rは、1、2または3であり;
Cy2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され;
L1は、存在しないかまたはリンカーであり;好ましくはアルキルもしくは置換アルキルであり;
各R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基または2つのR2基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ;
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;ならびに
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。]
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
rは、1、2または3であり;
Cy2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され;
L1は、存在しないかまたはリンカーであり;好ましくはアルキルもしくは置換アルキルであり;
各R2およびR3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR2基もしくは2つのR3基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基または2つのR2基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ;
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。]
各z、n、m、pおよびrは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
Cy3は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され;
各R1、R2、R3およびR7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基もしくは2つのR7基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基もしくは2つのR2基もしくは2つのR7基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ;
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。 R100は望ましく、フェニルか置換フェニルである。]
kは、1、2、3、4または5であり;
各Xは、互いに独立して−C(R103)(R104)−、−N(R103)−、−S−または−O−である(式中、各R103およびR104は、互いに独立して存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R105およびR106は、互いに独立して非存在、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;あるいは、2つのR105基または2つのR106基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができる)。]
eおよびfは、互いに独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17,18,19、20、21,22、23、24,25、26,27、28、29および30から選択され;
dは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、互いに独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、−OR20、−SR20、−NR20R21、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)NR20R21、−N(R20)C(O)R21、−CF3、−CN、−NO2、−N3、アシル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルキルアミノ、置換されてもよいジアルキルアミノ、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルスルホニル、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルから選択され;あるいは、2つのR10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、それらが結合される原子と共に、置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成し、ならびに
各R20およびR21は、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択される。]
すべての温度は℃で表示される
CF−嚢胞性線維症
CFTR−嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子
DIPEA−N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF−ジメチルホルムアミド
DMSO−ジメチルスルホキシド
ENaC−上皮ナトリウムチャネル
Et2O−ジエチルエーテル
Et3N−トリエチルアミン
EtOAc−酢酸エチル
h−時間
H2O−水
HATU−(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェイト)
HBS−Hepes緩衝生理食塩水
HCl−塩素
HOAc−酢酸
HPLC−高圧液体クロマトグラフィー
hr−時間
HTS−ハイスルプットスクリーン
MDC−二塩化メチレン
Na2SO4−硫酸ナトリウム
NaH−水素化ナトリウム
NaHCO3−炭酸水素ナトリウム
NAUC−正規化曲線下面積
NH4Cl−塩化アンモニウム
NMR−核磁気共鳴
PBS−リン酸塩緩衝生理的食塩水
POCl3−オキシ塩化リン
rt−室温
TEA−トリエチルアミン
TFA−トリフルオロ酢酸
Tetrakis−トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
THF−テトラヒドロフラン
YFP−黄色蛍光タンパク質
本発明の医薬組成物は、1種または複数種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に配合された本発明の化合物を治療有効量で含む。
本発明の記載に用いた種々の用語の定義を以下に収載する。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部として特定の例において特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して用いられている用語に適用される。
6−クロロピリジン−3−スルホニルクロリド:
CFRT−YFPハイスループットアッセイ:
コレクターアッセイ:
以下のプロトコルは、HTS YFP(黄色蛍光タンパク質)フラックスアッセイにおいて、F508del CFTRコレクター活性に関して低分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計されている。このプロトコルにおいて、細胞を、試験化合物と共に24時間インキュベートして、PBSで洗浄して、フォルスコリンおよび標準的な増強剤で刺激して、次いで384ウェルHTSプレートリーダー、例えばHamamatsu FDDD−6000で読み取る。
以下のプロトコルは、HTS YFPフラックスアッセイにおいてF508del CFTR増強剤活性に関して低分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計されている。このプロトコルにおいて、細胞を、27℃で24時間インキュベートして、低温にすることによって、細胞膜でのdF508−CFTR発現を均一に促進させ、PBSで洗浄し、フォルスコリンで刺激して、次いで384ウェルHTSプレートリーダー、例えばHamamatsu FDDD−6000で読み取る。
Galietta, L. V., Jayaraman, S., and Verkman, A. S. Cell−based assay for high−throughput quantitative screening of CFTR chloride transport agonists. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 281(5), C1734−42, 2001.
Sui J., Cotard S., Andersen J., Zhu P., Staunton J., Lee M., Lin S. (2010) Optimization of a Yellow fluorescent protein−based iodide influx high−throughput screening assay for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) modulators. Assay Drug Dev. Technol. 2010 Dec;8(6): 656−68.
初代のCF気道上皮細胞は、UNC Cystic Fibrosis Tissue Procurement and Cell Culture Coreから得た。増殖培地(BEGM,Fischer)を用いて、これらの細胞をHeracell 150iインキュベーター内で、37℃で増殖させる。次いで、コーティングされたCostarスナップウェル中の分化培地(ALI,UNC)に細胞を最低4週間移した。ウッシングアッセイの2日前に、200μLの分化培地と共に少なくとも30分間細胞をインキュベートした後、細胞の頂端膜表面上の粘液を吸引した。ウッシングアッセイの1日前、種々の試験濃度でDMSOに溶解した試験化合物を細胞の基底外側膜に加えた。コレクターと同じ濃度を、3または4ウェルに加えて、n=3またはn=4プロトコルを行った。
ウッシングチャンバーおよび関連する電圧クランプは、Physiologic Instruments(San Diego,CA)から得た。ウッシングアッセイを37℃で行った。HEPES緩衝生理食塩水(HB−PS)を頂端膜チャンバーと基底外側膜チャンバーで使用し、基底外側膜の溶液にグルコースを加えた。電圧クランプを行う前に、チャンバー内で上皮を15分間平衡化し、そのあいだに水浴温度と経上皮電圧を安定化させて調節する。
試験化合物のフォルスコリン応答とCFTR−172応答の平均値を、陽性対照によって誘発されたフォルスコリン応答とCFTR−172応答の平均値で除して、試験化合物の有効性を比較した。すべての化合物と濃度についての正規化スコアを表にした。
%有効性は陽性対照に対して正規化したEMaxとして記録する。「+++」は、EMax>80%を指し、「++」は80%〜40%の範囲を指し、「+」は40%〜10%の範囲を指す。EC50:「+++」はEC50<1μMを指し、「++」は1〜10μMのEC50範囲を指し、「+」はEC50>10μMを指す。
Claims (18)
- 下記式I:
[式中、
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
Cy1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;
各R1、R2、R3およびR4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基とR4基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR3基または2つのR4基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ;ならびに
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。] - 下記式II:
[式中、
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
Cy1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;
各R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;
各R5およびR6は、互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;あるいは、R5基およびR6基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環もしくは7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基または2つのR2基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ;ならびに
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。] - 下記式III:
[式中、
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
rは1、2または3であり;
Cy1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され;
Cy2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され;
L1は、存在しないかまたはリンカーであり;好ましくはアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;
各R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基または2つのR2基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができ;
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリール基および置換アリールから選択され;
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。] - 下記式IV:
もしくは式IVA:
[式中、
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
rは、1、2または3であり;
Cy2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され;
L1は、存在しないかまたはリンカーであり;好ましくはアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;
各R1、R2およびR3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基または2つのR2基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ;
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;ならびに
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。] - 下記式V:
[式中、
各n、m、pおよびqは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
rは、1、2または3であり;
Cy2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され;
L1は、存在しないかまたはリンカーであり;好ましくはアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;
各R2およびR3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR2基もしくは2つのR3基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基または2つのR2基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ;
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。] - 下記式VI:
[式中、
各m、pおよびrは、互いに独立して0、1、2および3から選択され;
L1は、存在しないかまたはリンカーであり;好ましくはアルキルもしくは置換アルキル、アリールもしくは置換アリールであり;
Cy2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、炭素環および置換炭素環から選択され;
各R1、R2、R3およびR7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリール、−OR100、−NR100R101、−C(O)R100、−C(O)OR100、−C(O)NR100R101、−N(R100)C(O)R101、−S(O)2R100、−S(O)R100、−SR100、−S(O)2N(R100)R101、−CF3、−CN、−NO2、−N3から選択され;あるいは、2つのR1基とR2基もしくは2つのR3基もしくは2つのR7基もしくはR100基とR101基は、それらが結合される原子およびいずれかの介在原子と共に、さらに置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成することができ;あるいは、2つのR1基もしくは2つのR2基もしくは2つのR7基は、オキソ、ビニルまたは置換ビニル基を共に形成することができ;
各R100およびR101は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択される。] - Cy2が下記式:
[式中、tは、1、2、3、4または5であり;
kは、1、2、3、4または5であり;
各Xは、互いに独立して−C(R103)(R104)−、−N(R103)−、−S−または−O−である(式中、各R103およびR104は、互いに独立して存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;
各R105およびR106は、互いに独立して存在しないか、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、脂肪族、置換脂肪族、アリールおよび置換アリールから選択され;あるいは、2つのR105基または2つのR106基は、オキソ、ビニルもしくは置換ビニル基を共に形成することができる)。] - L1が下記式:
[式中、gは、約1から約1000の間、好ましくは1から100の間、好ましくは1から10の間の整数であり;
eおよびfは、互いに独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17,18,19、20、21,22、23、24,25、26,27、28、29および30から選択され;
dは、1、2、3、4、5、6または7であり;
各R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、互いに独立して、存在しないか、水素、ハロゲン、−OR20、−SR20、−NR20R21、−C(O)R20、−C(O)OR20、−C(O)NR20R21、−N(R20)C(O)R21、−CF3、−CN、−NO2、−N3、アシル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルキルアミノ、置換されてもよいジアルキルアミノ、置換されてもよいアルキルチオ、置換されてもよいアルキルスルホニル、置換されてもよい脂肪族、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルから選択され;あるいは、2つのR10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は、それらが結合される原子と共に、置換されてもよい3員環、4員環、5員環、6員環または7員環を形成し、ならびに
各R20およびR21は、水素、ハロゲン、脂肪族、置換脂肪族、アリールまたは置換アリールから選択される。] - 上記請求項1〜10のいずれかに記載の化合物および担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)によって媒介される疾患または障害を治療する方法。
- 前記疾患または障害が嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、便秘症、喘息、膵臓炎、胃腸障害、不妊症、凝固−線維素溶解欠損症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症)、1型乳び血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えばI細胞病/偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドフ/テイ・サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、遺伝性肺気腫、新生児甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低線維素原血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、ニューロフィシン性DI、腎性DI、シャルコー−マリートゥース症候群、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、海綿状および筋緊張性ジストロフィーから選択される、請求項12に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、嚢胞性線維症またはその症状を治療する方法。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物と、CFTRまたはその病因性変異体の活性もしくは発現を調節する1種または複数種の化合物とを組み合わせて含む組成物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物と、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子遺伝子の調節物質である第2の化合物とを組み合わせて含む組成物。
- 前記第2の化合物がゲンタマイシン、ゲネステイン、アタルレン、アイバカフトール(Kalydeco)、VX−661およびVX−809(ルマカフトール)またはその組み合わせから選択される、請求項15または16に記載の組成物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の化合物と、CFTRまたはその病因性変異体の活性または発現を調節する化合物、例えばFDL169とを組み合わせて含む組成物。
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