JP2023505213A - 嚢胞性線維症の治療のための化合物および方法 - Google Patents

嚢胞性線維症の治療のための化合物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Iの化合物、式Iの化合物を含む医薬組成物、および嚢胞性線維症の治療を必要とする被験体に、式Iの化合物の治療有効量を投与する工程を含む嚢胞性線維症を治療する方法に関する。

Description

関連出願
本願は、2019年12月5日に出願された米国仮出願第62/944208号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
背景
嚢胞性線維症(CF)は、白人の2500人の生児出生のうち約1人に影響を及ぼす致死性、劣性の遺伝的疾患である。(Cohen-Cymberknoh, M. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1463-1471, 2011; Boat et al., The Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th ed., pp 2649-2680, McGraw Hill, NY (1989))。25名のうち約一人がこの疾患の保因者である。嚢胞性線維症の主要な症状としては、慢性肺性疾患、膵臓外分泌不全および汗の電解質レベルの増加が挙げられる。該症状は、外分泌障害である嚢胞性線維症と一致する。(Hantash F: 米国特許出願第20060057593号)。
CF遺伝子は、一般的に多くの分泌上皮の頂上部細胞膜において見られるcAMP/PKA依存性の、ATPを必要とする膜塩素イオンチャンネルをコードし、CFTR (嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子)として知られる。現在、CTFRに影響を及ぼす1900を超える既知の変異があり、その多くは疾患表現型を生じる。CF対立遺伝子の約75%は、トリプレットコドンが消失して、タンパク質の508位でフェニルアラニンの欠失をもたらすΔF508変異を含む。この変化したタンパク質は、細胞内の正しい位置に輸送されることができず、一般的にプロテアソームにより破壊される。少量のものは正しい位置に達し、不十分に機能する。(Cuthbert AW, British Journal of Pharmacology, 163(1), 173-183, 2011)。
CFTR遺伝子中の変異は、特定の上皮の表面で頂上部細胞膜を越えるイオン輸送を調節するタンパク質の非存在または機能不全をもたらす。CFTRは主に塩素チャンネルとして機能するが、CFTRは、上皮ナトリウムチャンネルを通るナトリウム輸送の阻害、外側に調整する塩素チャンネルの制御、ATPチャンネル、細胞内小胞輸送、および内因性カルシウム活性化塩素チャンネルの阻害を含む多くの他の役割を有する。CFTRはまた、重炭酸塩-塩素交換に関与する。重炭酸塩分泌の欠損は、管腔ムチンの乏しい溶解性および凝集をもたらす。濃くなった分泌物による膵臓内管の閉塞は、膵臓の本体の脂肪での置き換えによる膵臓組織の自己溶解を引き起こし、膵臓機能不全、その後の栄養失調をもたらす。肺において、CFTR機能不全は、気道表面液(airway surface liquid)(ASL)の枯渇および気道表面に接着する濃くなった粘性の粘液をもたらす。結果は、粘膜線毛清浄能(MCC)の低下および宿主防御の低減である。脱水され、濃くなった分泌物は、限定されたスペクトルの特有の細菌、主に黄色ブドウ球菌および緑膿菌による気管支内感染、ならびに悪化した炎症応答をもたらし、気管支拡張および進行性の閉塞性気道疾患の発症をもたらす。肺機能不全は、ほとんどのCF関連死の原因である。(Cohen-Cymberknoh, M. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1463-1471, 2011)。
CFの治療の予後は、過去40年にわたり向上している。これは、肺感染を治療し、炎症を低減し、粘膜線毛清浄能を高めるように設計された薬物である膵臓酵素補充物を向上させることにより達成された。現在、治療的な課題は、CFの生化学的欠損を修正すること、および慢性呼吸器感染のための有効な治療を同定することである。(Frerichs C. et al., Expert Opin Pharmacother. 10(7), 1191-202, 2009)。
発明の概要
一態様において、本発明は、式(I)
Figure 2023505213000001
 (式中：
環Aは、4-～6員の任意に置換される炭素環式または複素環式であり；
Xは、O、SもしくはNR7であり；Yは、NもしくはCR6であり；Zは、NもしくはCR6であるか；または
Xは、NもしくはCR6であり；Yは、NもしくはCR6であり、Zは、O、SもしくはNR7であるか；または
Xは、NもしくはCR6であり；Yは、O、SもしくはNR7であり、Zは、NもしくはCR6であり；
好ましくはX、YおよびZの少なくとも1つはCR6であり；
nは、0、1、2または3であり；好ましくはnは1または2であり；
mは、0、1または2であり；好ましくはmは0または1であり；
R1およびR1aは独立して、水素、任意に置換されるアルキルまたはハロゲンであり；好ましくは、R1およびR1aは独立して、水素またはメチルであり；より好ましくは、R1およびR1aは両方水素であり；
R2は、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意に置換されるヘテロシクリルであり；好ましくは、R2は、C1-C4-アルキル、ハロ-C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキルまたは飽和される5-もしくは6員のヘテロシクリルであり；より好ましくは、R2は、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり；
それぞれのR3は独立して、CN、ヒドロキシル、ハロゲン、任意に置換されるC1-C6-アルキル、任意に置換されるC1-C6-アルコキシ、任意に置換されるアリール、R8OC(O)-、(R8)(R9)NC(O)-、(R8)(R9)N-、(R8)(R9)NS(O)2-であり；好ましくは、それぞれのR3は独立して、CN、F、Cl、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル、ハロ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはハロ-C1-C4-アルコキシであり；より好ましくは、それぞれのR3は独立して、CN、F、Cl、メチル、t-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、t-ブトキシまたはトリフルオロメトキシであり；
あるいは、2つの隣接するR3基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換される炭素環式または複素環式を形成し；
R4は、水素または置換もしくは非置換のC1-C6-アルキルであるか；
あるいはR2およびR4は一緒になって、任意に置換されるC2-C3-アルキレンを形成し；
それぞれのR5は独立して、任意に置換されるC1-C4-アルキルであり；
それぞれのR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されるC1-C6-アルキル、任意に置換されるC1-C6-アルコキシ、任意に置換されるC3-C6-シクロアルキル、(R8)(R9)NC(O)-、R8OC(O)-およびR10C(O)NH-であり；好ましくは、それぞれのR6は水素であり；
それぞれのR7は、水素または任意に置換されるC1-C4-アルキルであり；好ましくは、それぞれのR7は水素であり；
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるC1-C6-アルキル、任意に置換されるC1-C6-アルコキシまたは任意に置換されるC3-C6-シクロアルキルであり；あるいは、R8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換される3～8員のヘテロシクリルを形成し；
R10は、任意に置換されるC1-C6-アルキルである)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、嚢胞性線維症などのCFTR-媒介性疾患または障害の治療を必要とする被験体に、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を投与する工程を含む、該被験体において嚢胞性線維症などのCFTR-媒介性疾患または障害を治療する方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、式(I)の化合物およびその薬学的な塩、かかる化合物を含む医薬組成物ならびにCFTR-媒介性疾患または状態の治療を必要とする被験体においてCFTR-媒介性疾患または状態を治療するためにかかる化合物を使用する方法に関する。
式(I)の化合物のある態様において、基
Figure 2023505213000002
 は、
Figure 2023505213000003
 から選択される。
ある態様において、本発明の化合物は、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)および(IIIj)
Figure 2023505213000004
Figure 2023505213000005
Figure 2023505213000006
Figure 2023505213000007
Figure 2023505213000008
 により表され、それらの薬学的に許容され得る塩である。
本発明の化合物のある態様において、それぞれのR6は水素である。2つのR6基が存在する化合物のある態様において、少なくとも1つのR6は水素である。ある態様において、少なくとも1つのR6は、C1-C4-アルキル、例えばメチルおよびt-ブチル；フルオロ置換C1-C4-アルキル、例えばCF3およびCHF2；ヒドロキシル-C1-C4-アルキル、例えば2,3-ジヒドロキシプロピル；任意に置換されるC3-またはC4-シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピルおよび1-トリフルオロメチルシクロプロピル；R8R9NC(O)-(式中、R8、R9および窒素原子は一緒になって、5-または6員のヘテロシクリル、例えばピロリジン、ピペリジンまたはモルホリン環を形成する)；ならびにR8OC(O)-(式中、R8は、任意に置換される水素またはC1-C4-アルキル、例えばt-ブチルである)から選択される。
本発明の化合物のある態様において、
Figure 2023505213000009
 式中R3'は、R3または水素である。ある態様において、R3'は水素であり、R3は、CN、F、Cl、メチル、t-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、t-ブトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。ある態様において、R3'は水素であり、R3は、CN、FおよびClから選択される。
本発明の化合物は、CFTRの調節因子として有用でありCFTRにより媒介される疾患または障害を治療する。したがって、本発明は、CFTRにより媒介される疾患または障害の治療を必要とする被験体に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、該被験体において、CFTRにより媒介される疾患または障害を治療する方法を提供する。CFTRにより媒介される疾患または障害としては、嚢胞性(includcystic)線維症、喘息、便秘、膵炎、胃腸性疾患または障害、不妊、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線維素溶解(Coagulation-Fibrinolysis)欠損、例えばプロテインC欠損、1型遺伝性血管性水腫、脂質処理欠損(Lipid processing deficiency)、例えば家族性高コレステロール血症、1型乳び血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症(Lysosomal storage disease)、例えばI細胞病(I-cell disease)/偽ハーラー(Pseudo-Hurler)、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ-サックス、クリグラー-ナジャII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(Hyperinsulemia)、真正糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシス(Glycanosis)CDG 1型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損、尿崩症(DI)、ニューロフィシン性(Neurophyseal)DI、腎原性(Neprogenic)DI、シャルコー-マリー-ツース症候群、ペリツェウス-メルツバッハー病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学的障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調(Spinocerebullar ataxia)I型、脊髄および延髄筋萎縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体症(Dentororubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト-ヤコブ病、ファブリー病およびシュトロイスラー-シャインカー病；分泌性下痢、多発性嚢胞腎疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼乾燥疾患、シェーグレン症候群、先天性両側精管欠損症(congenital bilateral absence of vas deferens) (CBAVD)、播種性気管支拡張症、アレルギー性肺性アスペルギルス症、慢性静脈洞炎、プロテインC欠損、A-リポ蛋白血症(lipoproteinemia)、中等度肺性疾患、脂質処理欠損、凝固線維素溶解(coagulation fibrinolyis)、CFTR関連代謝症候群、慢性気管支炎、便秘、膵不全、黒色腫、グリカノーシスCDG 1型、ACT欠損、アレルギー性肺性アスペルギルス症；セリアック病；脈管炎症-アテローム硬化性疾患、グルカゴン産生の増加、胆汁うっ滞肝臓疾患(例えば原発性胆汁性肝硬変(PBC)および原発性硬化性胆管炎(sclerosing cholangitis) (PSC))が挙げられる。
ある態様において、CFTRにより媒介される疾患または障害は、先天性両側精管欠損症；急性、再発性または慢性の膵炎；播種性気管支拡張症；喘息；アレルギー性肺性アスペルギルス症；喫煙関連肺疾患(例えば慢性閉塞性肺疾患、COPD)；乾燥眼疾患；シェーグレン症候群；慢性静脈洞炎；胆汁うっ滞肝臓疾患、例えば原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎；ならびに多発性嚢胞腎疾患(常染色体優性)から選択される。
ある態様において、CFTRにより媒介される疾患または障害は、セリアック病；脈管炎症-アテローム硬化性疾患；自己免疫疾患に関連するかまたは関連しない乾燥眼(乾性角結膜炎)；多発性嚢胞腎疾患；嚢胞性線維症関連真正糖尿病；グルカゴン産生の増加；非アトピー性喘息；非CF気管支拡張症；および便秘から選択される。
本発明の化合物は、1つ以上のさらなる治療剤、例えば抗生物質、抗炎症薬、気管支拡張薬または粘液粘稠化低薬(mucus-thinning medicine)と組み合わせて投与され得る。特に、細菌ムコイド型シュードモナス属(mucoid Pseudomonas)の治療のための抗生物質は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。トブラマイシン、コリスチンおよびアズトレオナムなどの吸入される抗生物質は、本発明の化合物を用いた治療と組み合わせて使用され得る。CFTR関連疾患を治療するために、抗炎症性医薬も本発明の化合物を組み合わせて使用され得る。CFTR関連疾患を治療するために、気管支拡張薬が本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。ある態様において、本発明の化合物は、CFTR調節剤である第2の化合物と組み合わせて投与される。
一態様において、本発明は、嚢胞性線維症またはその症状の治療を必要とする被験体に、本発明の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、該被験体において嚢胞性線維症またはその症状を治療する方法を提供する。本発明の化合物は任意に、CFTR調節剤である化合物などの嚢胞性線維症の治療に有用な1つ以上のさらなる医薬剤と組み合わせて投与される。好ましい態様において、さらなる医薬剤は、アミノグリコシドゲンタマイシンである。好ましい態様において、さらなる医薬剤は、CFTR調節剤、例えば、アタルレン(ataluren)、イバカフトル(ivacaftor) (KALYDECOTM)、VX-445、VX-659またはルマカフトル(lumacaftor)またはテザカフトル(tezacaftor)またはそれらの2つ以上の組合せ、PTI-428、PTI-801、PTI-808、GLPG1837、GLPG2222、GLPG2737またはCFTRの発現、活性、および/または機能の他の調節剤である。別の態様において、本発明の化合物は、FDL169およびFDL176から選択される第2の化合物と組み合わせて投与される。一態様において、本発明の化合物は、FDL169およびFDL176の両方と組み合わせて投与される。一態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤または担体を含む医薬組成物に関する。組成物は、1つ以上の本発明の化合物および薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。ある態様において、これらの組成物はさらに、CFTR媒介性の疾患または障害の治療に有用な1つ以上のさらなる治療剤を含む。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容さ得る担体または賦形剤と一緒に製剤化される本発明の化合物を含む。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、任意の型の無毒性で、不活性な固体、半固体、ゲルまたは液体充填剤、希釈剤、封入材料または製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として働き得る材料のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；シクロデキストリン、例えばアルファ-(α)、ベータ-(β)およびガンマ-(γ)シクロデキストリン；デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤ワックス；油、例えばラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱原非含有水；等張性食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸バッファ溶液、ならびに他の無毒性の適合性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料剤、保存剤および酸化防止剤も、調製者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、局所的、直腸的、経鼻、口内、経腟または埋め込みレザバーを介して投与され得る。好ましい態様において、投与は経口投与である。経口投与のための液体剤型は、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤型は、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、EtOAc、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤ならびに香料剤などの佐剤も含み得る。
本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、佐剤またはビヒクルを含み得る。いくつかの場合、製剤のpHは、製剤化された化合物またはその誘導体形態の安定性を高めるために薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファにより調整され得る。用語非経口は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内の注射または注入技術を含む。
別の態様において、投与は、注射による非経口投与である。注射可能調製物、例えば滅菌注射可能水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能製剤も、INTRALIPID(登録商標)、LIPOSYN(登録商標)もしくはOMEGAVEN(登録商標)などの滅菌注射可能な懸濁液もしくはエマルジョン、または例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としての無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒中の溶液であり得る。INTRALIPID(登録商標)は、10～30%ダイズ油、1～10%卵黄リン脂質、1～10%グリセリンおよび水を含む静脈内脂質エマルジョンである。LIPOSYN(登録商標)はまた、2～15%ベニバナ油、2～15%ダイズ油、0.5～5%卵ホスファチド1～10%グリセリンおよび水を含む静脈内脂質エマルジョンである。OMEGAVEN(登録商標)は、約5～25%魚油、0.5～10%卵ホスファチド、1～10%グリセリンおよび水を含む注入のためのエマルジョンである。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、水、リンガー液、USPおよび等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的で、合成モノ-またはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油が使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製に使用される。
注射可能製剤は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば周囲温度で固体であるが体温で液体であり、そのために直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスを混合することにより調製され得る坐剤である。
経口投与のための固形剤型としては、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が挙げられる。かかる固形剤型中、活性化合物は、少なくとも1つの不活性の薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび/または：a)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど；c)湿潤剤、例えばグリセロール；d)崩壊剤、例えば寒天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；e)溶解遅延剤、例えばパラフィン；f)吸収促進剤、例えば第4級アンモニウム化合物；g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど；h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー；ならびにi)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤型はまた、緩衝化剤を含み得る。
同様の型の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟性および硬性充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固形剤型は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤化分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。該剤型は任意に、不透明化剤を含み得、剤型が有効成分(1つまたは複数)のみを、または優先的に腸管の特定の部分で、任意に遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤型としては、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション剤、ゲル、散剤、溶液、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体、および必要とされ得る場合は任意の必要な保存剤またはバッファと混合される。眼性製剤、点耳薬、眼用軟膏、散剤および溶液も、本発明の範囲内にあると企図される。
軟膏、ペースト剤、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通例の高圧ガス(propellant)を含み得る。
経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤型は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることにより作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物のフラックスを増加するために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかにより制御され得る。
肺系送達のために、本発明の治療組成物は、固体または液体の微粒子形態で製剤化され、直接投与、例えば呼吸器系への吸入により患者に投与される。本発明の実施のために調製された活性化合物の固体または液体微粒子形態は、呼吸可能なサイズの粒子、すなわち、吸入の際に口および喉頭を通って肺の気管支および肺胞へと通るのに十分に小さいサイズの粒子を含む。エアロゾル化治療薬の送達は、当該技術分野で公知である(例えば、Van Devanterらに対する米国特許第5,767,068号、Smithらに対する米国特許第5,508,269号およびMontgomeryによるWO 98/43650参照)。
本明細書に記載される組成物は、単位剤型で製剤化され得る。用語「単位剤型」は、治療を受けている被験体への単位用量(unitary dosage)として適切な物理的に別個の単位をいい、それぞれの単位は、任意に適切な医薬担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含む。単位剤型は、単一の日用量または複数の日用量の1つ(例えば1日当たり約1～4回またはそれ以上)のためのものであり得る。複数の日用量が使用される場合、単位剤型は、それぞれの用量について同じであり得るかまたは異なり得る。単位剤型中の活性化合物の量は、例えば治療される宿主および投与の特定の形式に応じて変化する。一態様において、単位剤型は、約10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mgまたは1,250mgの量の活性成分として、本発明の化合物の1つを有し得る。
いくつかの態様において、本発明の化合物は、少なくとも約10mg/日～少なくとも約1500mg/日の用量で投与され得る。いくつかの態様において、本発明の化合物は、少なくとも約300mg(例えば少なくとも約450mg、少なくとも約500mg、少なくとも約750mg、少なくとも約1,000mg、少なくとも約1250mgまたは少なくとも約1500mg)の用量で投与される。
緩やか、中度または重度の肝臓障害(チャイルド-ピュー分類A)を有する患者に対して用量調整がなされ得る。さらに、1つ以上のシトクロムP450阻害剤および誘発物質、特にCYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19およびCYP2B6阻害剤および誘発物質を受けている患者に対して用量調整がなされ得る。乏しい、中間、広範囲および超迅速な代謝群(metabolizer)などの損なわれたシトクロムP450機能を有する患者に対しても用量調整がなされ得る。
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、個々にまたはより大きな群の一部としてのいずれかで具体例においてそうではないと限定されない限り、それらが本明細書および特許請求の範囲を通じて使用されるように、用語に適用される。
用語「アルキル」は、特定の数の炭素を有する分岐鎖および直鎖の両方の、置換または非置換の飽和脂肪族炭化水素ラジカル/基を含むことを意図する。好ましいアルキル基は、約1～約24個の炭素原子を含む(「C1-C24」)。他の好ましいアルキル基は、約1～約8個の炭素原子(「C1-C8」)、例えば約1～約6個の炭素原子(「C1-C6」)、または例えば約1～約3個の炭素原子を含む(「C1-C3」)。C1-C6アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルラジカルが挙げられる。
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐のラジカルをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2～約24個の炭素原子を含む(「C2-C24」)。他の好ましいアルケニルラジカルは、2～約10個の炭素原子を有する(「C2-C10」)「低級アルケニル」ラジカル、例えばエテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、2～約6個の炭素原子を含む(「C2-C6」)。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配位または代替的には「E」および「Z」配位を有するラジカルを含む。
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐のラジカルをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2～約24個の炭素原子を含む(「C2-C24」)。他の好ましいアルキニルラジカルは、2～約10個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカル、例えばプロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルである。好ましい低級アルキニルラジカルは、2～約6個の炭素原子を含む(「C2-C6」)。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの芳香族環を含む単環式または多環式の炭素環式環系、例えば限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルをいう。多環式アリールは、少なくとも1つの芳香族環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合した環、共有結合した環またはそれらの組合せを含み得る。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、S、OおよびNから選択される1つ以上の環原子を有し；残りの環原子が炭素である単環式または多環式の芳香族ラジカルをいい、ここで環に含まれる任意のNまたはSは任意に、酸化され得る。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが挙げられる。多環式ヘテロアリールは、縮合した環、共有結合した環またはそれらの組合せを含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「アリールアルキル」は、アルキレン鎖が、アリール基に結合される官能基、例えば-CH2CH2-フェニルを意味する。用語「置換されるアリールアルキル」は、アリール基が置換されるアリールアルキル官能基を意味する。同様に、用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合する官能基を意味する。用語「置換されるヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基が置換されるヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、そうではないと記載されない限り、酸素原子を介して分子の残りに連結される指定の数の炭素原子を有するアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、1-プロポキシ、2-プロポキシ(イソプロポキシ)ならびに高次のホモログおよび異性体などを意味する。好ましいアルコキシは(C1-C3)アルコキシである。
用語「シクロアルキル」は、3～約12個の炭素原子を有する(「C3-C12」)飽和炭素環式ラジカルをいう。用語「シクロアルキル」は、3～約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカルを含む。かかるラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
用語「アルコキシ」は、アルキル-O-ラジカルをいうことを意図する。
用語「シクロアルケニル」は、3～12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式ラジカルをいう。2つの二重結合を含む(共役してもしなくてもよい)部分不飽和炭素環式ラジカルであるシクロアルケニルラジカルは、「シクロアルキルジエニル」と称され得る。より好ましいシクロアルケニルラジカルは、4～約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」ラジカルである。かかるラジカルの例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分不飽和および不飽和のヘテロ原子含有環形状のラジカルをいい、対応して「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」とも称され得、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、1～4個の窒素原子を含む飽和3～6員ヘテロ単環式基(例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等)；1～2個の酸素原子および1～3個の窒素原子を含む飽和3～6員ヘテロ単環式基(例えばモルホリニル等)；1～2個の硫黄原子および1～3個の窒素原子を含む飽和3～6員ヘテロ単環式基(例えばチアゾリジニル等)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルとしては、五価の窒素、例えばテトラゾリウムおよびピリジニウムラジカルが挙げられ得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリルラジカルがアリールまたはシクロアルキルラジカルと縮合するラジカルを包含する。かかる縮合する二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。好ましいハロゲンは、フッ素および塩素である。
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲン置換基を含むアルキル基をいう。
用語「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロゲン置換基を含むアルコキシ基をいう。
用語「置換される(substituted)」は、水素原子の1つ、2つまたは3つまたはそれ以上の、限定されないが、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-C12-アルキル；C2-C12-アルケニル、C2-C12-アルキニル、-C3-C12-シクロアルキル、保護されたヒドロキシ、-NO2、-N3、-CN、-NH2、保護されたアミノ、オキソ、チオキソ、-NH-C1-C12-アルキル、-NH-C2-C8-アルケニル、-NH-C2-C8-アルキニル、-NH-C3-C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1-C12-アルキル、-O-C2-C8-アルケニル、-O-C2-C8-アルキニル、-O-C3-C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1-C12-アルキル、-C(O)-C2-C8-アルケニル、-C(O)-C2-C8-アルキニル、-C(O)-C3-C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1-C12-アルキル、-CONH-C2-C8-アルケニル、-CONH-C2-C8-アルキニル、-CONH-C3-C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1-C12-アルキル、-OCO2-C2-C8-アルケニル、-OCO2-C2-C8-アルキニル、-OCO2-C3-C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-CO2-C1-C12アルキル、-CO2-C2-C8アルケニル、-CO2-C2-C8アルキニル、CO2-C3-C12-シクロアルキル、-CO2-アリール、CO2-ヘテロアリール、CO2-ヘテロシクロ(heterocylo)アルキル、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-アルキル、-OCONH-C2-C8-アルケニル、-OCONH-C2-C8-アルキニル、-OCONH-C3-C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロ-アルキル、-NHC(O)H、-NHC(O)-C1-C12-アルキル、-NHC(O)-C2-C8-アルケニル、-NHC(O)-C2-C8-アルキニル、-NHC(O)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロ-アルキル、-NHCO2-C1-C12-アルキル、-NHCO2-C2-C8-アルケニル、-NHCO2-C2-C8-アルキニル、-NHCO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2-C8-アルケニル、-NHC(O)NH-C2-C8-アルキニル、-NHC(O)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2-C8-アルケニル、-NHC(S)NH-C2-C8-アルキニル、-NHC(S)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2-C8-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2-C8-アルキニル、-NHC(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1-C12-アルキル、-NHC(NH)-C2-C8-アルケニル、-NHC(NH)-C2-C8-アルキニル、-NHC(NH)-C3-C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1-C12-アルキル、-C(NH)NH-C2-C8-アルケニル、-C(NH)NH-C2-C8-アルキニル、-C(NH)NH-C3-C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1-C12-アルキル、-S(O)-C2-C8-アルケニル、-S(O)-C2-C8-アルキニル、-S(O)-C3-C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-アルキル、-SO2NH-C2-C8-アルケニル、-SO2NH-C2-C8-アルキニル、-SO2NH-C3-C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1-C12-アルキル、-NHSO2-C2-C8-アルケニル、-NHSO2-C2-C8-アルキニル、-NHSO2-C3-C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3-C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1-C12-アルキル、-S-C2-C8-アルケニル、-S-C2-C8-アルキニル、-S-C3-C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオ-メチルを含む置換基での独立した置き換えによる置換をいう。ある態様において、置換基は独立して、ハロ、好ましくはClおよびF；C1-C4-アルキル、好ましくはメチルおよびエチル；ハロ-C1-C4-アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチル；C2-C4-アルケニル；ハロ-C2-C4-アルケニル；C3-C6-シクロアルキル、例えばシクロプロピル；C1-C4-アルコキシ、例えばメトキシおよびエトキシ；ハロ-C1-C4-アルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ、-CN；-OH；NH2；C1-C4-アルキルアミノ；ジ(C1-C4-アルキル)アミノ；ならびにNO2から選択される。アリール、ヘテロアリール、アルキル等はさらに置換され得ることが理解される。いくつかの場合、置換される部分におけるそれぞれの置換基は、可能な場合、1つ以上の基でさらに任意に置換され、それぞれの基は独立して、C1-C4-アルキル；-CF3、-OCH3、-OCF3、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CNおよび-NH2から選択される。好ましくは、置換されるアルキル基、例えば置換されるメチル基は、1つ以上のハロゲン原子、より好ましくは1つ以上のフッ素または塩素原子で置換される。
用語「任意に置換される」は、本明細書で使用する場合、参照される基が置換または非置換であり得ることを意味する。一態様において、参照される基は、0個の置換基で任意に置換され、すなわち参照される基は非置換である。別の態様において、参照される基は、本明細書に記載される基から個々におよび独立して選択される1つ以上のさらなる基で任意に置換される。
本発明の化合物は、本明細書に記載される式を有する化合物の塩形態、特に薬学的に許容され得る塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、ラセミ化合物等を含む種々の形態で生じ得る。ある態様において、本発明の化合物は、例えば式(Ia)、(IIa)、(IIIa)および(IVa)ならびに式(Ib)、(IIb)、(IIIb)および(IVb)の立体化学を有する立体異性体のラセミ混合物として生じる。他の態様において、化合物は、1つのエナンチオマーのエナンチオマー過剰を有する2つのエナンチオマーの混合物として存在する。さらに他の態様において、化合物は、例えば少なくとも90%、95%、98%または99%の1つのエナンチオマーのエナンチオマー過剰を有する実質的に純粋な単一のエナンチオマーとして存在する。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、正常な医学的判断の範囲内にある、過度な毒性、刺激、アレルギー応答等がなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適切で、妥当な利益リスク比に釣り合う塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えばS. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において薬学的に許容され得る塩を詳細に記載する。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチュで、または遊離塩基官能基と適切な有機酸を反応させることにより別々に調製され得る。薬学的に許容され得る塩の例としては、限定されないが、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と、または有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である無毒性の酸付加塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩(pectinate)、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらに、薬学的に許容され得る塩としては、酸性薬物と、無毒性アンモニア、第4級アンモニアおよびアミンカチオンの塩が挙げられる。
用語「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で使用する場合、合成手順の間に望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当該技術分野で知られる不安定な化学部分をいう。前記合成手順(1つまたは複数)の後、本明細書に記載されるように、ヒドロキシ保護基は選択的に除去され得る。当該技術分野で公知のヒドロキシ保護基は、一般的にT.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載される。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシ-カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル-メチル(トリチル)、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2-(トリメチルシリル)-エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。
用語「保護されたヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上で定義されるようにヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基をいう。
用語「アミノ保護基」は、本明細書で使用する場合、合成手順の間に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが当該技術分野で公知である不安定な化学部分をいう。前記合成手順(1つまたは複数)の後、本明細書に記載されるアミノ保護基は選択的に除去され得る。当該技術分野で公知のアミノ保護基は、一般的にT.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載される。アミノ保護基の例としては、限定されないが、メトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニル-メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
用語「保護されたアミノ」は、本明細書で使用する場合、上で定義されるアミノ保護基で保護されたアミノ基をいう。
本発明は、全ての薬学的に許容され得る同位体的に標識されまたは富化された本発明の化合物を含む。これらの化合物は、1つ以上の位置に、同位体存在度または示される元素を含み、該元素についての天然の同位体分布とは異なる。例えば、水素原子が示される位置は、重水素の天然の存在度よりも高い存在度で重水素を含み得る。
本発明の化合物における包含のために適切な同位体の例は、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、123Iおよび125I、リンの同位体、例えば32Pならびに硫黄の同位体、例えば35Sを含む。
結合の可変的な点を通じて結合するように示される置換基は、環構造上の任意の利用可能な位置に結合され得る。
本明細書で使用する場合、主題の治療方法に関して、用語「主題の化合物の治療有効量」は、所望の投与養生法の一部として送達される場合、疾患または障害の管理を臨床的に許容され得る標準まで引き起こす主題の化合物の量をいう。
「治療」または「治療すること(treating)」は、患者において有益または所望の臨床結果を得るためのアプローチをいう。本発明の目的で、有益または所望の臨床結果としては、限定されないが、以下：症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化(すなわち悪化しない)、疾患の拡散(すなわち転移)の予防、疾患の発生または再発の予防、疾患進行の遅延または遅くすること、疾患状態の改善、および寛解(部分的または全体的のいずれにせよ)の1つ以上が挙げられる。
本発明の化合物および方法は、例示のみとして意図され、本発明の範囲を限定しない以下の実施例に関して、より良く理解される。開示される態様についての種々の変化および変更は、当業者に明らかであり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関するものを含むかかる変化および変更は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲の範囲から逸脱することなくなされ得る。
実施例
略語の一覧:
全ての温度は摂氏度である
BF3.Et2O - 三フッ化ホウ素エーテラート(etherate)
CDCl3 - 重水素化クロロホルム
CF - 嚢胞線維症
CFTR - 嚢胞線維症経膜貫通コンダクタンス調節因子
CH3CN - アセトニトリル
CH3NO2 - ニトロメタン
CH2Cl2 - メチレンクロライド
DIPEA - N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF - ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 - 重水素化ジメチルスルホキシド
ENaC - 上皮ナトリウムチャンネル
Et2O - ジエチルエーテル
EtOAc - 酢酸エチル
H2O - 水
HATU - (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HBS - Hepes緩衝化食塩水
HCl - 塩酸
HCOOH - 蟻酸
HPLC - 高圧液体クロマトグラフィー
hr - 時間
HTS - ハイスループットスクリーン
ms - ミリ秒
Na2SO4 - 硫酸ナトリウム
NaBH4 - 水素化ホウ素ナトリウム
NaOH - 水酸化ナトリウム
NaHCO3 - 重炭酸ナトリウム
NAUC - 標準化された曲線下面積
NH4OAc - 酢酸アンモニア
NMR - 核磁気共鳴
Pet.エーテル - 石油エーテル
PBS - リン酸緩衝化食塩水
Pd(PPh3)4 - パラジウムテトラキス
s - 秒
rt - 室温
TFA - トリフルオロ酢酸
THF - テトラヒドロフラン
YFP - 黄色蛍光タンパク質
実施例
中間体の合成
(1)N-エチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン
Figure 2023505213000010
 DMF (60mL)中の2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(7.45g、43.0mmol)の溶液に、K2CO3 (17.8g、129mmol)を添加して、反応混合物をrtで1hr撹拌した。ヨードエタン(3.52mL、43.0mmol)を0℃で滴下して、混合物をrtで一晩撹拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈して、生成物をEtOAc (3x 100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、Na2S4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー(0～10% EtOAc/ヘキサン)で精製して、N-エチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(5.98g)を得た。(MS: ESI +ve, 202 [M+H]).
2,2-ジフルオロ-N-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミネン(aminene)
Figure 2023505213000011
 2,2-ジフルオロ-N-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミネンは、N-エチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミンと同様の様式で合成した。
(2)N-シクロプロピル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン
Figure 2023505213000012
 メタノール(70mL)中の2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(10g、0.067mmol)の撹拌された溶液に、室温で酢酸(2mL)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(21.64g、0.344mmol)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(12.9g、0.074mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16h撹拌して、次いで氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2～5%酢酸エチル)で精製して、N-シクロプロピル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(8.0g、67%)を得た。(MS ESI +ve, 214. [M+1]).
(3)N-シクロブチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン
Figure 2023505213000013
 ジクロロメタン(10mL)中の2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(0.6g、3.46mmol)、シクロブタノン(0.76mLg、10.39mmol)およびAcOH (0.3mL、5.19mmol)の混合物を室温で1h撹拌した。混合物を氷水で0℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.09g、5.19mmol)を添加した。得られた液体を室温まで温め、16h撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2～5%酢酸エチル)で精製して、N-シクロブチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(0.650g、82%)を無色液体として得た。(MS ESI +ve, 228.2 [M+H]).
(4)N,2-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン
Figure 2023505213000014
 工程-1：ピリジン(80mL)中の2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(8.4g、56.7mmol)の溶液を0℃でTFAA (19.8mL、141.0mmol)により処理して、rtで4h撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈して、生成物をEtOAc (3x 100mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の2,2,2-トリフルオロ-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(15.0g)を得た(MS: ESI +ve, 245.20 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.61 (s, 3H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8.4, 1H), 8.04-8.04 (d, J=2, 1H), 11.45 (s, 1H)。
工程-2：DMF (100mL)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(15.0g、61.2mmol)の溶液をK2CO3 (8.45g、61.2mmol)で処理して、反応混合物をrtで1h撹拌し、次いで0℃に冷却した。ヨードメタン(3.9mL、64.2mmol)を滴下して、rtで一晩撹拌し続けた。反応混合物を水(100mL)で希釈して、EtOAc (3x 100mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮して、粗製の2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(16.5g)を得た(MS: ESI +ve, 259.26 [M+H])。
工程-3：MeOH (440mL)および水(73mL)中の粗製の2,2,2-トリフルオロ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(16.5g、63.0mmol)の溶液に、K2CO3 (35.3g、25.5mmol)を添加した。反応混合物をかん流で3h撹拌し、次いで真空下で濃縮して、水(50mL)で希釈し、EtOAc (2x 50mL)で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製のN,2-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(8.3g)を得た(MS: ESI +ve, 163.12 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.51 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 5.87-5.85 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.65-6.64 (d, J=2.4, 1H), 7.31-7.28 (t, 1H)。
N-エチル-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン
Figure 2023505213000015
 N-エチル-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミンは、N,2-ジメチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミンと同様の様式で合成した。
(5)2,2-ジフルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]キノリン
Figure 2023505213000016
 工程-1：酢酸(60mL)および塩酸(50mL)中の4,6-ジブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(12.3g、37.2mmol)、塩化スズ(9.2g、4.88mmol)の混合物を110～120℃で30分加熱した。酢酸を蒸発により除去し、残渣を1N水酸化ナトリウムで塩基性化した。混合物をジクロロメタン(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、4-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(7.5g、80%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5.48 (s, 2H), 6.53-6.55 (d, J=8.6, 1H), 7.09-7.11 (d, J=8.6, 1H).
工程-2：アセトニトリル(20.0mL)中の4-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(2.0g、7.93mmol)の溶液に、アクリル酸エチル(1.1g、11.0mmol)およびトリエチルアミン(2mL、15.8mmol)を添加した。窒素バルーンを使用して混合物を15分間脱気し、Pd(OAc)2 (0.17g、0.79mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン(0.72g、2.37mmol)を添加して、混合物をさらに15分間脱気した。得られた液体を120℃で24h加熱して、水(wate)で希釈して、酢酸エチル(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して粗製混合物を得て、これを、ヘキサン中15%酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル(E)-3-(5-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)アクリレートを黄色固体として得た(1.0g、46%)。(MS ESI +ve, 272.2 [M+H]).
工程-3：メタノール(50mL)中のエチル(E)-3-(5-アミノ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)アクリレート(1.8g、6.63mmol)の混合物に、木炭上のパラジウム(1.0g)を添加した。混合物を水素雰囲気(400psi)下、オートクレーブ中、rtで16h撹拌した。混合物を、セライト床に通して濾過し、揮発物を真空下で除去して、粗製混合物を得て、これを、ヘキサン溶質中25%酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、2,2-ジフルオロ-8,9-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]キノリン-7(6H)-オン(0.9g、59%)を白色固体として得た。(MS: ESI +ve, 228.3 [M+H]).
工程-4：THF (20mL)中の2,2-ジフルオロ-8,9-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]キノリン-7(6H)-オン(0.850g、3.74mmol)の溶液をLAH溶液(THF中1M、4.86mL、4.86mmol)で処理した。得られた混合物をrtに温めて、16h撹拌した。反応を氷冷水でクエンチした。水層を酢酸エチル(3X50mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、2,2-ジフルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]キノロン(0.70g、87%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 214.2 [M+H]).
(6)2,2-ジフルオロ-N,4-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン
Figure 2023505213000017
 工程-1：ジオキサン(50.0mL)中の4-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(8.0g、31.7mmol)の溶液に、トリメチルボロキシン(9.5g、38.9mmol)、水性炭酸セシウム(20.6g、63.6mmol)を添加した。窒素バルーンを使用して混合物を15分間脱気し、PdCl2(dppf) (0.371g、0.507mmol)を添加した。混合物をさらに15分間脱気し、90℃で16h加熱した。混合物を水で希釈して、水層を酢酸エチル(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、粗製混合物を得て、これを、溶離液としてヘキサン中15%酢酸エチルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2,2-ジフルオロ-4-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(5.5g、92%)を無色液体として得た。(MS ESI +ve, 188.0 [M+H]).
工程-2：DMF (4.0mL)中の2,2-ジフルオロ-4-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(0.240g、1.28mmol)、K2CO3 (0.354g、2.56mmol)の混合物にヨウ化メチル(0.2g、1.41mmol)を0℃で滴下した。混合物をrtに温めて、16h撹拌した。反応混合物を氷水で希釈して、水層を酢酸エチル(3X50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、得られた材料を、カラムクロマトグラフィー(100～200メッシュシリカ溶離液=ヘキサン中5～10%酢酸エチル)で精製して、2,2-ジフルオロ-N,4-ジメチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(0.08g、74%)を無色液体として得た。(MS ESI +ve, 202.0 [M+H]).
以下の化合物は同様の様式で合成した:
Figure 2023505213000018
(7)6-エチル-2,2-ジフルオロ-N-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン
Figure 2023505213000019
 工程-1：トルエン/水(10mL、1/1)中の6-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(1.0g、4.0mmol)、ホウ酸エチル(1.18g、16.0mmol)およびリン酸カリウム(3.39g、16.0mmol)の混合物にPd(OAc)2 (0.18g、0.8mmol)およびcataCXium (0.042g、0.12mmol)を添加した。窒素を15分パージした後、反応混合物を80℃で12h加熱した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュカラムで精製して、6-エチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン褐色固体(0.65g、81%)を得た。(MS ESI +Ve: 202.0 [M+1]).
工程-2：DMF (10mL)中の6-エチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(0.65g、3.22mmol)の混合物に炭酸カリウム(0.89g、6.43mmol)を0℃で添加した。混合物を15分撹拌して、次いでヨウ化メチル(0.438g、3.54mmol)を滴下した。反応混合物を室温で12h撹拌して、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を冷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0～20%酢酸エチル)で精製して、6-エチル-2,2-ジフルオロ-N-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミンを褐色液体(0.60g、86%)として得た。(MS ESI +Ve: 216.0 [M+1]).
以下の化合物は同様の様式で合成した:
Figure 2023505213000020
(8)2',2'-ジフルオロ-6',7'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,8'-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]インドール]
Figure 2023505213000021
 工程-1：DCM (30.0mL)中の4-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(2.0g、7.93mmol)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.61g、8.79mmol)および酢酸(1.3mL、23.8mmol)の混合物をrtで1h撹拌した。混合物を0℃に冷却し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.04g、23.8mmol)を添加した。得られた混合物をrtに温めて、16h撹拌した。反応の完了時に；反応混合物をDCM (100.0mL)で希釈して、水およびブライン溶液(2x100mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、得られた材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2～5%酢酸エチル)で精製して、4-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(2.0g、82%)を無色液体として得た。(MS ESI +ve, 306.2および308.2 [M+H]).
工程-2：1,2ジクロロエタン(10mL)中の4-ブロモ-N-(シクロプロピルメチル)-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(1.5g、4.90mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.49g、12.3mmol)を0℃で部分ごとに添加した。混合物を2h撹拌し、次いでトリフリック酸無水物(triflic anhydride)(1.65mL、9.80mmol)を添加した。反応混合物を室温に温めて16h撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、ジクロロメタン(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2x100mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、得られた材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5～10%酢酸エチル)で精製して、N-(4-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド(1.5g、69%)を無色液体として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 0.56-0.60 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 1H), 1.24-1.29 (m, 1H), 3.60 (dd, J=14.4, 7.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=14.4, 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H).
工程-3：トルエン(10mL)中のN-(4-ブロモ-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-(シクロプロピルメチル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド(1.5g、3.42mmol)、ピバル酸(0.28g、1.71mmol)、炭酸セシウム(2.2g、6.84mmol)およびトリクロロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート(0.19g、0.51mmol)の混合物を、アルゴンを使用して15分間脱気した。酢酸パラジウム(0.038g、0.17mmol)を添加して、混合物をさらに15分間脱気した。得られた液体を110℃で16h加熱して、酢酸エチル(100mL)で希釈して、セライト床に通した。濾液をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2～5%酢酸エチル)で精製して、2',2'-ジフルオロ-6'-((トリフルオロメチル)スルホニル)-6',7'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,8'-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]インドール](0.1g、81%)を白色固体として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 1.36-1.39 (m, 2H), 1.56-2.09 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.87-6.91 (d, J=7.6, 1H), 7.15-7.18 (d, J=7.6, 1H).
工程-4：トルエン(50mL)中の2',2'-ジフルオロ-6'-((トリフルオロメチル)スルホニル)-6',7'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,8'-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]インドール](0.90g、2.52mmol)の溶液に、ナトリウムビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(8.4g、25.2mmol)を添加した。得られた溶液を室温で30分撹拌して、次いで50℃で16h加熱した。反応混合物をロシェル塩の飽和溶液でクエンチし、DCM (3X50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20～30%酢酸エチル)で精製して、2',2'-ジフルオロ-6',7'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,8'-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]インドール](0.24g、63%)を無色液体として得た。(MS ESI +ve, 226.0 [M+H]).
(9)2',2'-ジフルオロ-5',6'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール]
Figure 2023505213000022
 2',2'-ジフルオロ-5',6'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,7'-[1,3]ジオキソロ[4,5-f]インドール]は、同様の様式で無色液体として合成した(MS ESI +ve, 226.0 [M+H])。
(10)2,2-ジフルオロ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン
Figure 2023505213000023
 DCM (50mL)中の2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(3.2g、18.5mmol)およびジヒドロフラン-3(2H)-オン(2.0mg、23.2mmol)の混合物に、0℃で酢酸(3.9mL、69.6mmol)、次いでNa(OEt)3BH (9.8g、46.4mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0～50%酢酸エチル)で精製して、2,2-ジフルオロ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(3.72g、82%)を得た。(MS ESI +Ve 244 [M+1]). 1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 1.69-1.76 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 6.04 (d, 1H, J=6), 6.31-6.34 (dd, 1H, J=2.4), 6.61 (d, 1H, J=2), 7.08-7.10 (d, 1H, J=8.8).
以下の化合物は同様の様式で合成した:
2-メチル-N-(オキセタン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン
Figure 2023505213000024
 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) 2.58 (s, 3H), 4.55-4.58 (t, J=6.0, 2H), 4.62-4.67 (q, J=6.0, 1H), 5.03-5.06 (t, J=6.4, 2H), 6.53-6.55 (m, 2H), 7.43-7.44 (m, 1H).
N-シクロプロピル-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン
Figure 2023505213000025
 MS ESI +ve, 189.2 [M+1]
N-シクロペンチル-2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン
Figure 2023505213000026
 MS ESI +ve, 242.0 [M+H]
(11)7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン
Figure 2023505213000027
 テトラヒドロフラン(100mL)中の7-メトキシ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(2g、11.2mmol)の混合物に、水素化リチウムアルミニウム(23.4mL、23.45mmol)を0℃で添加した。反応を70℃で7h加熱して、酢酸エチルで希釈して、15%水酸化ナトリウム溶液を滴下した。混合物を30分撹拌し、次いで濾過して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、7-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(2.3g、89%)を得た。(MS ESI +Ve 166.21 [M+1]).
(12)7-(3-フルオロフェニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
Figure 2023505213000028
 工程1：THF (60mL)中のフラン-3-カルボン酸(3.0g、26.7mmol)の溶液に、THF (36.2mL、58.0mmol)中1.6Mのn-BuLiの溶液を-78℃で滴下した。反応混合物を-78℃で1h撹拌し、次いでTHF (20mL)中3-フルオロベンゾニトリル(3.24g、26.7mmol)を-78℃で添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌し、氷水(200mL)で希釈して、1N HCl (10mL)で酸性化し、EtOAc(200mL x 2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して2-(3-フルオロベンゾイル)フラン-3-カルボン酸(4.2g、66.8%)粗製生成物を白色固体として得て、これを精製することなく次の工程に持ち越した。(MS ESI +ve, 235.12 [M+]).
工程2：エタノール(61mL)中の2-(3-フルオロベンゾイル)フラン-3-カルボン酸(4.2g、17.9mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.9mL、19.7mmol)を滴下した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、次いで冷却した水(250mL)で希釈した。固体を濾過して、水で洗浄して乾燥させ、7-(3-フルオロフェニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(1.2g、29%)を灰白色固体として得た。MS ESI +ve, 231.10 [M+H]; 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.12-7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.79-7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.22-8.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 13.10 (s, 1H).
以下の化合物は同様の様式で合成した:
Figure 2023505213000029
(13)3-(2-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)ベンゾニトリル
Figure 2023505213000030
 水(8mL)およびクロロホルム(8mL)中の3-(4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)ベンゾニトリル(1.0g、4.22mmol)の溶液にNCS (0.28g、4.22mmol)を添加した。反応混合物を70℃に15h加熱した。反応混合物を水性重炭酸ナトリウムで処理して、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物3-(2-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)ベンゾニトリル(0.14g、12%)を得た。(MS ESI -Ve, 270[M-1]); 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 7.42 (s, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.00-8.02 (d, 1H, J=8), 8.13-8.15 (d, 1H, J=8), 8.18 (s, 1H), 13.8 (s, 1H).
(14)7-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-4(2H)-オン
Figure 2023505213000031
 DCM (5.0mL)およびEtOAc (5.0mL)中の7-(3-フルオロフェニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.5g、2.16mmol)の溶液に5%Pt/C (0.5g)を添加した。混合物を水素バルーンで24h水素化した。次いで反応混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮して7-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-4(2H)-オン(0.16g、31%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve: 233 [M+H]).
(15)7-(3-フルオロフェニル)-3-メチルイソオキサゾロ[4,5-d]ピリダジン-4(5H)-オン
Figure 2023505213000032
 工程-1：ジエチルエーテル(50mL)中の3-フルオロベンズアルデヒド(10.0g、8.06mmol)、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド(20mg)の混合物に、シアン化ナトリウム(5.13g、10.5mmol)を0℃で添加した。混合物を5分撹拌して、conc. HCl (10mL)を滴下した。混合物をrtで16h撹拌し、次いでジエチルエーテル(200mL X 2)で抽出した。有機溶液を2M NaOH溶液(50mL)で処理した。層を分離して、無機層をジエチルエーテルで洗浄して、1N aq. HCl (100mL)で酸性化して、ジエチルエーテル(200mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(10.5g、76%)を黄色みがかったゴムとして得た。(MS ESI -ve, 169.07 [M-H]). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 5.08 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 7.07-7.80 (m, 4H), 12.8 (s, 1H).
工程-2：ジエチルエーテル(70mL)、DMAP (0.287g、2.35mmol)およびピリジン(0.1mL)中の2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸(8.0g、47.0mmol)の溶液に、無水酢酸(5.27g、51.7mmol)を0℃で添加した。混合物をrtで16h撹拌し、反応を1N HCl (200mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(200mL X 3)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、2-アセトキシ-2-(3-フルオロフェニル)酢酸(9.0g、90%)を黄色みがかったゴムとして得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.17 (s, 3H), 5.87 (s, 1H), 7.23-7.50 (m, 4H), 12.3 (s, 1H).
工程-3：DCM (100mL)およびDMF (1.0mL)中の2-アセトキシ-2-(3-フルオロフェニル)酢酸(12.9g、60.8mmol)の溶液に、塩化オキサリル(8.08mL、91.2mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温で2h撹拌して、次いで溶媒を蒸発させて、次の工程のために2-クロロ-1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチルアセテートを黄色みがかったゴム(13.0g、92%)として得た。
工程-4：DCM (50mL)中のエチル(E)-3-(メチルアミノ)ブト-2-エノエート(8.09g、55.9mmol)の溶液に、ピリジン(9.06mL、112mmol)を0℃で添加した。DCM (50mL)中の2-クロロ-1-(3-フルオロフェニル)-2-オキソエチルアセテート(12.9g、55.9mmol)の溶液を上述の反応混合物に滴下した。得られた混合物を室温で16h撹拌して、水(200mL)で希釈して、DCM (200mL X 3)で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、エチル(E)-2-(2-アセトキシ-2-(3-フルオロフェニル)アセチル)-3-(メチルアミノ)ブト-2-エノエートを黄色みがかったゴム(13.6g、72%)として得た。(MS ESI +ve, 338.2 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.13-1.17 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.34-3.55 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 1H), 11.89-11.90 (d, J=4.8, 1H).
工程-5：酢酸(100mL)中のエチル(E)-2-(2-アセトキシ-2-(3-フルオロフェニル)アセチル)-3-(メチルアミノ)ブト-2-エノエート(13.6g、40.3mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(2.80g、40.3mmol)を添加した。混合物を100℃に2h加熱して、蒸発により溶媒を除去した。残渣を氷水(150mL)で希釈して、酢酸エチル(100mL X 3)で抽出した。有機層をaq. NaHCO3 (300mL)および水(200mL)で洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、エチル5-(アセトキシ(3-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート(12.0g、92%)を黄色ゴムとして得た。(MS ESI +ve, 322.24 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.27-1.32 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.33-2.38 (t, 3H), 4.27-4.32 (m, 3H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 1H).
工程-6：エタノール(120mL)中のエチル5-(アセトキシ(3-フルオロフェニル)メチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート(12.0g、37.3mmol)の溶液にHCl(12.0mL)を添加した。混合物を90℃に2h加熱した。蒸発後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム(150mL)で希釈した。固体を濾過で回収して、乾燥させて、エチル5-((3-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレートを黄色ゴム(10.4g、99%)として得た。(MS ESI +ve, 280.23 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.11-1.32 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.27-4.34 (m, 2H), 6.20-6.21 (d, J=5.6, 1H), 6.42-6.44 (d, J=6.8, 1H), 7.12-7.44 (m, 4H).
工程-7：DCM (100mL)中のエチル5-((3-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート(10.5g、57.6mmol)の溶液に、PCC(121g、56.4mmol)を添加した。混合物を室温で16h撹拌して、DCM (250mL)、水(250mL)で希釈した。混合物を、セライトを通して濾過し、有機溶液を蒸発させて、エチル5-(3-フルオロベンゾイル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート(7.0g、67%)を黄色ゴムとして得た。(MS ESI +ve, 278.23 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.07-1.10 (t, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.14-4.20 (q, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.38-7.55 (m, 1H), 7.61-7.63 (d, J=7.2, 2H).
工程-8：エタノール(70mL)中のエチル5-(3-フルオロベンゾイル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート(7.3g、26.3mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.31mL、26.3mmol)を添加した。混合物を90℃に16h加熱して、生成物を濾過により回収し、7-(3-フルオロフェニル)-3-メチルイソオキサゾロ[4,5-d]ピリダジン-4(5H)-オン(5.5g、85%)を黄色固体として得た。(MS ESI +ve, 246.18 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.61 (s, 3H), 7.38-7.42 (t, 1H), 7.47-7.67 (q, 1H), 7.74-7.76 (d, J=10.4, 1H), 7.88-7.90 (d, J=7.6, 1H), 13.5 (s, 1H).
7-(3-クロロフェニル)-3-メチルイソオキサゾロ[4,5-d]ピリダジン-4(5H)-オン
Figure 2023505213000033
 7-(3-クロロフェニル)-3-メチルイソオキサゾロ[4,5-d]ピリダジン-4(5H)-オンは同様の様式で合成した。
(16)7-(3-クロロフェニル)-2-メチルチアゾロ[4,5-d]ピリダジン-4(5H)-オン
Figure 2023505213000034
 工程-1：THF (50mL)中の1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オン(10g、64.7 mmmol)の混合物にNaH (60%、3.1g、129mmol)を0℃で添加した。混合物を1h撹拌して、炭酸ジエチル(14.2g、97.0mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温で6h撹拌して、HCl (1N、200mL)でクエンチして、酢酸エチル(100mL*3)で抽出した。有機溶液を乾燥させて濃縮した。残渣を真空下で蒸留して、エチル4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート(13g、79%)を得た。(MS ESI -ve, 253 M-H]).
工程-2：クロロホルム(50mL)中のエチル4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート(5.0g、19.6mmol)の溶液に、塩化チオニル(13.7mL、39.2mmol)を室温で滴下した。反応混合物を4h撹拌して、蒸発により溶媒を除去した。残渣を水(50mL)で希釈して、DCM (25mL*3)で抽出した。有機層を乾燥させて蒸発させた。残渣を真空下で蒸留して、エチル3-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート(4.0g、70%)を得た。(MS ESI -ve, 287 M-H]).
工程-3：ジエチルエーテル(60mL)中のエチル3-クロロ-4-(3-クロロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート(4.0g、14.8mmol)の溶液に、エタンチオアミド(1.0g、14.8mmol)を添加した。混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を80℃で2h加熱した。反応混合物を水(20mL)で希釈して、酢酸エチル(20mL*2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。生成物を、コンビフラッシュ(ヘキサン(heaxane)中40%酢酸エチル)で精製して、エチル5-(3-クロロベンゾイル)-2-メチルチアゾール-4-カルボキシレート(2.3g、53%)を褐色固体として得た。(MS ESI +ve, 310 M+H]).
工程-4：エタノール(20mL)中のエチル5-(3-クロロベンゾイル)-2-メチルチアゾール-4-カルボキシレート(2.3g、7.43mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.4g、8.16mmol)を添加した。混合物を80℃で16h撹拌して、rtまで冷却した。生成物を濾過により回収して、真空下で乾燥させ、7-(3-クロロフェニル)-2-メチルチアゾロ[4,5-d]ピリダジン-4(5H)-オン(1.3g、63%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 278 M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.88 (s, 3H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.82 (s, 1H).
7-(3-フルオロフェニル)-2-メチルチアゾロ[4,5-d]ピリダジン-4(5H)-オン
Figure 2023505213000035
 7-(3-フルオロフェニル)-2-メチルチアゾロ[4,5-d]ピリダジン-4(5H)-オンは同様の様式で合成した。
(17)2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド
Figure 2023505213000036
 DCM (100mL)中のN-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(9.4g、58.0mmol)の溶液にEDC (26.6g、139mmol)、DMAP (0.35g、2.9mmol)およびブロモ酢酸(18.5g、133mmol)をN2下、0℃で添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌し、次いで水(200mL)で希釈した。生成物をDCM(3X100mL)で抽出して、有機物をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(10.0g、61%)を得た。(MS ESI +ve, 283.1 [M+H]); 1HNMR (400 MHz, DMSO): 2.59 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.76-6.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.38 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H).
(18)tert-ブチル2-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)アセテート
Figure 2023505213000037
 工程-1：DMF (20mL)中のNaH (2.82g、70.6mmol)の懸濁物に、ジメチル1H-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート(10g、54.3mmol)を0℃で部分ごとに添加した。得られた混合物を0℃で1h撹拌して、次いで臭化ベンジル(7.3mL、59.8mmol)を添加した。混合物を室温で1.5h撹拌して、氷水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3X500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、ジメチル1-ベンジル-1H-イミダゾール-4,5-ジカルボキシレート(13.4g、90%)を黄色液体として得た。(MS ESI +ve, 275.2 [M+H]).
工程-2：エタノール(80mL)中のエチル3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(11g、40.1mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(8.4g、168mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で16h、かん流まで加熱した。固体沈殿物を濾過して水で洗浄し、真空下で乾燥させ、1-ベンジル-5,6-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4,7-ジオン(6.5g、67%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 243.0 [M+H]).
工程-3：1-ベンジル-5,6-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4,7-ジオン(6.5g、26.8mmol)およびオキシ塩化リン(30mL)の混合物を密封チューブ中110℃で16h加熱した。反応混合物を氷冷飽和NaHCO3溶液でゆっくりクエンチし、酢酸エチル(3X250mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、1-ベンジル-4,7-ジクロロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン(5.5g、73%)を黄色固体として得た。(MS ESI +ve, 281.0 [M+H]).
工程-4：1,4-ジオキサン(30mL)中の1-ベンジル-4,7-ジクロロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン(5.5g、19.6mmol)の撹拌された溶液に、水(30mL)中のNaOH (1.6g、39.2mmol)を添加した。得られた溶液を110℃で16h加熱した。反応を氷冷水でゆっくりクエンチし、酢酸で酸性化した。水層をEtOAc (3X250mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、3-ベンジル-7-クロロ-3,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(4.1g、80%)を灰白色固体として得た。(MS ESI +ve, 261.0 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.35 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.40-7.73 (m, 5H), 8.38-8.48 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 13.7 (s, 1H).
工程-5：THF (15mL)中の3-ベンジル-7-クロロ-3,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-4-オン(4.1g、15.7mmol)の撹拌された溶液にLiHMDS (THF中1M、23.5mL、23.5mmol)を-10℃で添加した。混合物を0℃で30分撹拌した。温度を0℃に維持しながらTHF (10mL)中のエチルブロモアセテート(52.5mg、17.2mmol)の溶液を上述の混合物に滴下した。得られた混合物を室温で16h撹拌して、氷水で希釈して、酢酸エチル(3X250mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0～40% EtOAc)で精製して、tert-ブチル2-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)アセテート(3.1g、53%)を黄色固体として得た。(MS ESI +ve, 375.2 [M+H]).
(19)2-(7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)酢酸
Figure 2023505213000038
 工程-1：1,2-ジメトキシエタン(6mL)中のtert-ブチル2-(3-ベンジル-7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)アセテート(1.0g、2.7mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(448mg、3.2mmol)、水(1.5mL)中のフッ化セシウム(853mg、5.4mmol)の混合物を脱気した。PdCl2(dppf) (39.5mg、0.054mmol)を添加した。混合物をさらに15分脱気して、次いで110℃で16h加熱した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3X20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)で精製して、tert-ブチル2-(3-ベンジル-7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)アセテート(0.9g、77%)を黄色固体として得た。(MS ESI +ve, 435.2 [M+H]).
工程-2：DCM (5mL)中のtert-ブチル2-(3-ベンジル-7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)アセテート(0.9g、2.06mmol)の溶液に、MeOH (15mL)中の木炭上のパラジウム(800mg)を添加した。得られた混合物をH2バルーンにより室温で16h水素化した。触媒を、セライト床を通して濾過除去した。揮発物を真空下で除去して、tert-ブチル2-(7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)アセテート(610mg、86%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 345.6 [M+H]).
工程-3：DCM (5mL)中のtert-ブチル2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)アセテート(0.7g、2.06mmol)の溶液を0℃に冷却して、DCM (2.5mL)中のトリフルオロ酢酸(2.5mL)を滴下した。混合物を室温で16h撹拌した。揮発物を真空下で除去した。DCMを数回添加して共沸性蒸留を行い、TFAを完全に除去して、2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)酢酸(570mg、96%)を明褐色固体として得た。(MS ESI +ve, 289.0 [M+H]).
2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)酢酸および2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)酢酸は同様の様式で合成した：
Figure 2023505213000039
(20)2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-2-メチルプロピオン酸
Figure 2023505213000040
 工程-1：DMF (10mL)中の7-(3-クロロフェニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.5g、2.03mmol)の溶液に、メチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(0.44g、2.44mmol)、ヨウ化カリウム(0.02g)、炭酸セシウム(0.93g、2.84mmol)を添加した。混合物を90℃に16h加熱して、氷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL X 3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、生成物をコンビフラッシュ(ヘキサン中50%酢酸エチル)で精製して、メチル2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-2-メチルプロパノエートを黄色固体として得た(0.27g、38%)。(MS ESI +ve, 347.2 [M+H]).
工程-2：THF (5mL)中のメチル2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-2-メチルプロパノエート(0.25g、0.72mmol)の溶液に、水(5mL)中の水酸化リチウム(0.09g、2.17mmol)を0℃で添加した。混合物をrtで3h撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をHC (1N、10mL)で希釈した。沈殿を濾過して、乾燥させ、2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-2-メチルプロピオン酸(0.22g、91% )を黄色固体として得た。(MS ESI +ve: 333.25 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.01-1.03 (m, 3H), 4.30-4.48 (m, 3H), 7.27-7.28 (d, J=2.4, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.36-8.38 (t, 1H).
(21)2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-2-メチルプロピオン酸
Figure 2023505213000041
 2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-2-メチルプロピオン酸は同様の様式で合成した。
(22)4,7-ジクロロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸
Figure 2023505213000042
 工程1：DCM (250mL)中のエチル3-(プロピオニルオキシ)プロピオラート(propiolate)(25g、146mmol)、プロポ-2-イン-1-オール(8.23g、146mmol)の溶液に、DABCO (1.64g、14.6mmol)を添加した。混合物をrtで30分撹拌し、次いで濃縮した。トルエン(250mL)、AgOAc (1.22g、7.34mmol)、PPh3 (3.85g、14.6mmol)を添加して、混合物を55℃で一晩撹拌した。混合物を氷冷水(300mL)で希釈し、EtOAc (200mL x 2)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)で精製して、ジエチル5-メチルフラン-2,3-ジカルボキシレート(27g、80%)を油として得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.41 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 4.33-4.45 (m, 4H), 6.39 (s, 1H).
工程-2：メタノール中のジエチル5-メチルフラン-2,3-ジカルボキシレート(27g、101.4mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(15.2g、304mmol)を添加した。混合物を60℃で16h撹拌した。溶媒を蒸発させ、さらなる精製無しで次の工程のために5-メチルフラン-2,3-ジカルボヒドラジド(30g)を得た。(MS ESI +ve, 198.95 [M+H]).
工程-3：ヒドラジン水和物(100mL)中の5-メチルフラン-2,3-ジカルボヒドラジド(30g、150mmol)の溶液を100℃で16h撹拌した。反応混合物を濃縮して固体を得て、これを温水(500mL)に溶解した。HClを使用してpHを調整した。固体生成物を濾過により回収して、2-メチル-5,6-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-4,7-ジオン(12g、44%)を得た。(MS ESI +ve, 166.93[M+H]).
工程-4：POCl3 (108mL)中の2-メチル-5,6-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-4,7-ジオン(12.0g、72.2mmol)の溶液に、ピリジン(7.2mL)を添加した。反応混合物を130℃で2h撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣を氷水に注いだ。固体を濾過で回収して、4,7-ジクロロ-2-メチルフロ[2,3-d]ピリダジン(10g、68%)を得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 2.64-2.64 (d, 3H), 7.07-7.07 (d, 1H).
工程-5：水(10mL)中のNa2Cr2O7 (6.6g)を冷conc. H2SO4 (35mL)に滴下した。con H2SO4 (10mL)中の4,7-ジクロロ-2-メチルフロ[2,3-d]ピリダジン(4g、24.0mmol)を上述の混合物に5～10℃で滴下した。混合物をrtで3h撹拌して氷に注いだ。固体を濾過で回収した。固体をaq Na2CO3で溶解してろ過した。濾液をHClで酸性化し、沈殿を濾過して4,7-ジクロロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(0.8g、17%)を得た。(MS ESI +ve, 233.15 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 8.02 (s, 1H), 14.2 (s, 1H).
(23)メチル4,7-ジクロロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート
Figure 2023505213000043
 DCM (30mL)およびDMF (2.0mL)中の4,7-ジクロロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(4.4g、18mmol)の溶液に、塩化オキサリル(2.4mL、28.3mmol)を0℃で滴下した。混合物をrtで2h撹拌し、次いでMeOH (50mL)を添加した。反応混合物をさらに0.5h撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンで洗浄して、メチル4,7-ジクロロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(4.2g、94%)を得た。
(24)tert-ブチル2-(7-クロロ-2-ホルミル-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート
Figure 2023505213000044
 工程-1：DMF (20mL)中のメチル7-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(1.9g、8.40mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(12.6mL、12.6mmol)を-10℃で添加した。混合物を0℃で30分撹拌して、DMF (10mL)中のtert-ブチル2-ブロモアセテート(1.34g、9.2mmol)の溶液を0℃で滴下した。混合物をrtで16h撹拌して、氷水で希釈し、酢酸エチル(3X250mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0～40%酢酸エチル)で精製して、次の工程のためにメチル5-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-7-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(1.5g、52%)を得た。
工程-2：MeOH (10mL)中のメチル5-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-7-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(1.0g、2.3mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.45g、12.0mmol)を0℃で部分ごとに添加した。混合物を室温で16h撹拌して、溶媒を真空下で除去した。残渣を水で希釈して、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、次の工程のためにtert-ブチル2-(7-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.7g、76%)を得た。
工程-3：ジクロロメタン(25mL)中のtert-ブチル2-(7-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.65g、2.07mmol)の溶液にデス-マーチンペルヨージナン(2.6g、6.21mmol)を0℃で部分ごとに添加した。混合物をrtで16h撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮してtert-ブチル2-(7-クロロ-2-ホルミル-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.6g、92%)を得た。
(25)2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)酢酸
Figure 2023505213000045
 工程-1：ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル2-(7-クロロ-2-ホルミル-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.70g、2.24mmol)の溶液にピペリジン(0.154g、1.79mmol)および酢酸(0.40g、6.72mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分撹拌して、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.95g、4.48mmol)を添加した。混合物を室温で12h撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、tert-ブチル2-(7-クロロ-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.6g、70%)を得た。
工程-2：トルエン(3mL)および水(0.5mL)中のtert-ブチル2-(7-クロロ-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.70g、1.83mmol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(0.34g、2.20mmol)、炭酸ナトリウム(0.29g、2.70mmol)の混合物を脱気した。Pd(PPh3)4 (0.21g、0.018mmol)を添加して、混合物を再度脱気した。反応混合物を80℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%メタノール)で精製して、tert-ブチル2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.40g、48%)を得た。
工程-3：ジクロロメタン(3mL)中tert-ブチル2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)アセテート(0.60g、1.33mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸を0℃で添加した。混合物を室温で3h撹拌して、次いでさらなるトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を室温で12h撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで洗浄して、2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)酢酸(0.50g、95%)を得た。
以下の化合物は同様の様式で合成した:
Figure 2023505213000046
(26)2-クロロ-N-シクロプロピル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド
Figure 2023505213000047
 THF (15mL)中のN-シクロプロピル-2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-アミン(0.5g、2.66mmol)の溶液に重炭酸ナトリウム(0.6g、7.44mmol)をrtで添加して、次いでクロロアセチルクロライド(0.23mL、2.92mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で3h撹拌して、氷水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(15mL*3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50～60% DCM)で精製して、2-クロロ-N-シクロプロピル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.2g、28%)を得た。(MS ESI +ve, 265.2 [M+1]).
以下の化合物は同様の様式で合成した:
Figure 2023505213000048
(27)ジエチル4-(トリフルオロメチル)フラン-2,3-ジカルボキシレート
Figure 2023505213000049
 工程1：THF (50mL)中のエチル3-オキソブタノエート(5.0g、38.5mmol)の溶液を水素化ナトリウム(60%、1.57g、39.2mmol)により0℃で15分処理し、次いで3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(4.8g、25.1mmol)を添加した。反応混合物を25℃で2h撹拌し、氷冷水(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をコンビフラッシュ(ヘキサン中7%酢酸エチル)で精製して、エチル3-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)オキシラン(oxiran)-2-イル)ブタノエート(1.3g、14%)を得た。(MS ESI +Ve, 241.0 [M+1]).
工程2：H2SO4 (0.5mL)を、撹拌しながらエチル3-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)オキシラン-2-イル)ブタノエート(5g、20.8mmol)に滴下した。混合物を室温で12h撹拌して、氷冷重炭酸ナトリウム溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をコンビフラッシュ(ヘキサン中3%酢酸エチル)で精製して、ジエチル4-(トリフルオロメチル)フラン-2,3-ジカルボキシレート(2.0g、34%)を得た。(MS ESI +Ve, 281.0 [M+1]).
(28)ジエチル4,5-ジメチルフラン-2,3-ジカルボキシレート
Figure 2023505213000050
 工程-1：アセトン(10mL)中のジエチルブト-2-インジオエート(1.0g、5.8mmol)および3-ヒドロキシブタン-2-オン(0.51g、5.18mmol)の溶液にK2CO3 (0.81g、5.8mmol)を添加した。混合物を60℃で16h加熱し、水(10mL)で希釈して、酢酸エチル(15mL*3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をコンビフラッシュ(ヘキサン中8%酢酸エチル)で精製して、ジエチル4-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-4,5-ジヒドロフラン-2,3-ジカルボキシレート(0.5g、32%)を液体として得た。(MS ESI +Ve, 259[M+1]).
工程-2：メタノール(2mL)中のジエチル4-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-4,5-ジヒドロフラン-2,3-ジカルボキシレート(0.2g、0.77mmol)の溶液に、H2SO4の液滴を添加した。混合物を60℃で16h加熱して、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(10mL*2)で抽出して、乾燥させ、蒸発させて、ジエチル4-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-4,5-ジヒドロフラン-2,3-ジカルボキシレート(0.13g、69%)を液体として得た。(MS ESI +ve, 241 [M+1]).
(29)ジメチル5-(tert-ブチル)フラン-2,3-ジカルボキシレート
Figure 2023505213000051
 工程-1：アセトニトリル(60mL)中のN,N-ジメチルデカン-1-アミン(6.0g、3.23mmol)および1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オン(5.79g、3.23mmol)の溶液を80℃で15分、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次の工程のためにN-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-N,N-ジメチルデカン-1-アミニウムブロミド(13.4g)を褐色ゴムとして得た。
工程-2：水(134mL)中のN-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-N,N-ジメチルデカン-1-アミニウムブロミド(13.4g、36.7mmol)の溶液に、10%水性NaOH (134mL)を0℃で添加した。混合物を0℃で5h撹拌し、次いで固体を濾過して、乾燥させ、次の工程のために(N-デシル-N,N,3,3-テトラメチル-2-オキソブタン-1-イド-1-アミニウム)(10g)を灰白色固体として得た。
工程-3：THF (95mL)中のN-デシル-N,N,3,3-テトラメチル-2-オキソブタン-1-イド-1-アミニウム(10.6g、37.2mmol)の溶液に、THF (10mL)中のジエチルブト-2-インジオエート(5.23g、30.7mmol)を0℃で2h滴下して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL X 2)で抽出して蒸発させた。得られた粗製生成物をカラム(ヘキサン中0～2%酢酸エチル)で精製して、(ジエチル5-(tert-ブチル)フラン-2,3-ジカルボキシレート)を灰白色ゴムとして得た(6.2g、62%)。(MS ESI +ve, 269.0 [M+1]). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.22-1.33 (m, 15H), 4.18-4.28 (m, 4H), 8.28 (s, 1H).
(30)ジメチルベンゾフラン-2,3-ジカルボキシレート
Figure 2023505213000052
 工程-1：THF (620mL)中のジイソプロピルアミン(62.7mL、444mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、185mL、444mmol)を-78℃で滴下した。上述の溶液を、テトラヒドロフラン(500mL)中のベンゾフラン-2-カルボン酸(24.0g、148mmol)の溶液に-78℃で部分ごとに添加した。得られた混合物を-78℃で1h撹拌してドライアイス(100g)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷でクエンチして、1N塩酸(700mL)で希釈して、酢酸エチル(700mL X 3)で抽出した。有機層を乾燥させて蒸発させ、ベンゾフラン-2,3-ジカルボン酸(26.0g、85%)を白色固体として得た。(MS ESI -ve, 205.03 [M-H]).
工程-2：メタノール(260mL)中のベンゾフラン-2,3-ジカルボン酸(26.0g、126mmol)の溶液にconc. H2SO4 (13mL)を滴下した。混合物を一晩かん流して、溶媒を蒸発させた。残渣をaq.重炭酸塩(100mL)で処理して、酢酸エチル(300mL X 2)で抽出した。有機層を乾燥させて蒸発させた。生成物をカラム(ヘキサン中0～20%酢酸エチル)で精製して、ジメチルベンゾフラン-2,3-ジカルボキシレートを灰白色ゴムとして得た(8.33g、26%)。(MS ESI +ve, 235.25 [M+1]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 3.99 (s, 6H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H).
(31)2-(tert-ブチル)-7-クロロフロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン
Figure 2023505213000053
 工程-1：メタノール(10mL)中のジエチル5-(tert-ブチル)フラン-2,3-ジカルボキシレート(1.0g、3.72mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.9mL、18.6mmol)を添加した。混合物を60℃で48h加熱して、溶媒を蒸発させて、(2-(tert-ブチル)-5,6-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-4,7-ジオン)を黄色固体として得た(0.45g、57%)。(MS ESI +ve, 209.0 [M+1]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.46 (s, 9H), 8.31 (s, 1H), 11.0 (s, 2H).
工程-2：2-(tert-ブチル)-5,6-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-4,7-ジオン(0.4g、1.92mmol)、リンオキシクロリド(3.6mL)およびピリジン(0.24mL)の混合物を130℃で2h加熱した。混合物を氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL X 3)に抽出した。有機層を乾燥させて蒸発させ、(2-(tert-ブチル)-4,7-ジクロロフロ[2,3-d]ピリダジン)を黄色固体として得た(0.45g、95%)。(MS ESI +ve, 227.0 [M+1]).
工程-3：AcOH (6.25mL)中の2-(tert-ブチル)-4,7-ジクロロフロ[2,3-d]ピリダジン(0.45g、1.83mmol)の溶液を130℃まで3h加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣(reside)を飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で希釈して、酢酸エチル(50mL X 3)で抽出した。有機層を乾燥させて蒸発させ、残渣をカラム(ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製して、(2-(tert-ブチル)-7-クロロフロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン)を黄色固体として得た(0.2g、48%)。(MS ESI +ve, 227.30 [M+1]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.47 (s, 9H), 8.45 (s, 1H), 11.9 (s, 1H).
同様の様式で、以下の化合物を合成した：
Figure 2023505213000054
(32)7-クロロ-N-イソプロピル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキサミド
Figure 2023505213000055
 工程-1：酢酸(25mL)中の4,7-ジクロロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(1.8g、7.72mmol)の溶液を130℃で3h撹拌した。反応混合物をrtに冷却して、固体を濾過で回収して、ヘキサンで洗浄して、純粋な7-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(0.8g、48%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 214.84 [M+H]).
工程-2：DCM (20mL)、ピリジン(2.5mL)中の7-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(0.5g、2.33mmol)の溶液に、POCl3 (2mL)を0℃で添加した。混合物を0℃で15分撹拌し、その後プロパン-2-アミン(0.28g、4.66mmol)を添加した。混合物をrtで2h撹拌し、氷に注いで、NaHCO3溶液で中和した。生成物をDCM(100mL x 2)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、7-クロロ-N-イソプロピル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキサミド(0.3g、50%)を得た。(MS ESI +ve, 256.58 [M+H]); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 1.19 (d, 6H), 4.06-4.14 (m, 1H), 8.67-8.69 (d, 1H), 13.2 (s, 1H).
同様の様式で、以下の化合物を合成した：
Figure 2023505213000056
(33)2-(7-クロロ-2-ホルミル-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド
Figure 2023505213000057
 工程-1：DMF (20mL)中のメチル7-クロロ-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(2.0g、8.74mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(13.1mL、13.1mmol、THF中1M)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で20分撹拌し、次いでDMF (10mL)中の2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(2.7g、10.5mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をrtまで温め、16h撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈して、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%酢酸エチル)で精製して、メチル7-クロロ-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(1.0g、25%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 456.0 [M+H]).
工程-2：MeOH (20mL)中のメチル7-クロロ-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(1.0g、2.19mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.249g、6.58mmol)を0℃で部分ごとに添加した。混合物をrtで16h撹拌し、真空下でメタノールを除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、2-(7-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.90g、95%)を得た。(MS ESI +ve, 428.3 [M+H]).
工程-3：DCM (30mL)中の2-(7-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.90g、2.10mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(2.67g、6.31mmol)を0℃で部分ごとに添加した。混合物をrtで16h撹拌して、aq.重炭酸ナトリウムで希釈して、DCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0～40%酢酸エチル)を使用して精製して、2-(7-クロロ-2-ホルミル-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.7g、78%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 426.0 [M+H]).
(34)2-シクロプロピル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023505213000058
 テトラヒドロフラン(5.0mL)中の2-シクロプロピル-5,6-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-4,7-ジオン(0.16g、0.83mmol)、トリエチルアミン(0.002mL、1.2mmol)の混合物に、TsCl (158mg、0.83mmol)を0℃で添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で蒸発させた。残渣をカラム(ヘキサン中25～30%酢酸エチル)で精製して、2-シクロプロピル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(0.10g、34%)を得た。(MS ESI +ve, 347.0 [M+H]).
2-シクロブチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023505213000059
 2-シクロブチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネートは同様の様式で合成した。
(35)1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネートおよび1-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-イル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023505213000060
 工程-1：エタノール(20mL)中のジエチル1-メチル-1H-ピラゾール-4,5-ジカルボキシレート(3.0g、14mmol)、ヒドラジン水和物(1.3g、28mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、1-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4,7-ジオン(3.0g、90%)を得た。(MS ESI +Ve 166[M+1]).
工程-2：THF (30mL)中の1-メチル-5,6-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4,7-ジオン(3.0g、18mmol)、TEA (0.4g、54mmol)の混合物に、TsCl (4.1g、21mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50～70%酢酸エチル)で分離して、1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(アイソマー-1)(1.0g、17%)；(MS ESI +Ve 320[M+1])および1-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-イル4-メチルベンゼンスルホネート(アイソマー-2)；(MS ESI +Ve 320[M+1])を得た。
(36)5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート
Figure 2023505213000061
 工程-1：DMF (10mL)中の1-ベンジル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(1.5g、3.78mmol)の混合物にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(4.9mL、4.91mmol)を0℃で添加した。混合物を5分撹拌し、次いで2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミジド(1.1g、4.54mmol)を添加した。反応混合物をrtで一晩撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させて蒸発させた。生成物をコンビフラッシュ(ジクロロメタン中3%メタノール)で精製して、1-ベンジル-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(1.6g、67%)を得た。(MS ESI +Ve 625[M+1]).
工程-2：メタノール(40mL)中の1-ベンジル-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(0.65g、2.0mmol)の混合物にPd(OH)2 (0.60g、0.87mmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、rtで16h撹拌した。セライト床を通して触媒を濾過除去し、溶液を濃縮して、5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(0.25g、91%)を得た。(MS ESI +Ve 534 [M+1]).
以下の化合物は同様の様式で合成した：
Figure 2023505213000062
(37)4,6-ジクロロピリダジン-3(2H)-オンおよび5,6-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン
Figure 2023505213000063
 3,4,6-トリクロロピリダジン(10g、56mmol)を酢酸(20mL)中110℃で一晩かん流した。反応混合物を濃縮して、次いで残渣を水で希釈した。固体を濾過して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15～22%酢酸エチル)で分離し、5,6-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(アイソマー-2)(3.5g、38%)および4,6-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(アイソマー-1)(3.5g、38%)を得た。
(38)7-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-オンおよび4-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 2023505213000064
 工程-1：エタノール(80mL)中のジエチル1H-ピロール-2,3-ジカルボキシレート(5.0g、23.7mmol)の溶液をヒドラジン水和物(20mL)中一晩かん流した。溶媒を蒸発させて、粗製生成物(5.0g)を次の工程に使用した。
工程-2：POCl3 (20mL)中の上述の5,6-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4,7-ジオン(1.0g)の溶液を一晩かん流した。溶媒を真空下で除去して、残渣を氷水に注いだ。得られた混合物をAcOEtで抽出した。有機層を蒸発させ、4,7-ジクロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン(0.7g)を得た。
工程-3：THF (10mL)中の4,7-ジクロロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン(0.3g、1.6mmol)の溶液にNaH (98mg、2.4mmol)を0℃で添加した。混合物を30分撹拌し、その後、ベンゼンスルホニルクロライド(0.31mL、1.9mmol)を添加した。混合物を室温で3h撹拌し、次いで氷水でクエンチし、AcOEtで抽出した。生成物をコンビフラッシュ(AcOEt/Hex)で精製して、4,7-ジクロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン(0.25g、48%)を得た。
工程-4：4,7-ジクロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン(2.0g、3.81mmol)を酢酸(10mL)中で一晩かん流した。反応混合物を濃縮して、次いで氷水でクエンチした。固体を濾過して、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15～20%酢酸エチル)で分離して、7-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-オン(アイソマー-1、0.9g)および4-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン(1.0g)を得た。
実施例1 2-(7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド
Figure 2023505213000065
 THF (10mL)中の7-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.20g、0.81mmol)の溶液に、LiHMDS (1.2mL、1.22mmol、THF中1.0M)を0℃で滴下した。反応混合物を30分撹拌し、次いでTHF (5mL)中2-ブロモ-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.23g、0.81mmol)を添加した。混合物をrtで一晩撹拌し、氷冷水(50mL)で希釈して、EtOAc (2 x 50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40～50% EtOAc)で精製して、2-(7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-メチル-N-(2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)アセトアミド(0.11g、29%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 449.26 [M+]); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 2.63 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.59-7.83 (m, 5H), 7.94 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, J=5.6 Hz, 1H).
以下の実施例は同様の様式で合成した：
Figure 2023505213000066
Figure 2023505213000067
Figure 2023505213000068
Figure 2023505213000069
実施例21
Figure 2023505213000070
 DCM (2mL)中の2-(7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)酢酸(0.29g、1.0mmol)、2,2-ジフルオロ-N-メチルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-アミン(0.21g、1.1mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.024g)の混合物を室温で5分撹拌し、次いでN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドハイドロクロライド(0.287g、1.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16h撹拌し、水で希釈して、DCM(3X30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、残渣を中性アルミナクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0～10%メタノール)で精製して、2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.12g、26%)を灰白色固体として得た。(MS ESI +ve, 458.2 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.20 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 14.19 (br, 1H).
以下の化合物は同様の様式で合成した:
Figure 2023505213000071
Figure 2023505213000072
実施例33
Figure 2023505213000073
 DMF (10mL)中の3-(4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)ベンゾニトリル(0.15g、0.63mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.95mL、0.94mmol、THF中1M)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で20分撹拌し、次いでDMF (2mL)中の2-クロロ-N-シクロブチル-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アセトアミド(0.25g、0.76mmol)を0℃で滴下した。反応混合物をrtに温め、16h撹拌した。反応を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3X50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、得られた材料をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25～30%酢酸エチル)で精製して、2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-シクロブチル-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)アセトアミド(0.27g、84%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 505.2 [M+H]) 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 1.24-1.27 (m, 1H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.76-192 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.82 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.36-8.44 (m, 3H).
実施例は同様の様式で合成した：
Figure 2023505213000074
Figure 2023505213000075
Figure 2023505213000076
Figure 2023505213000077
Figure 2023505213000078
実施例65
Figure 2023505213000079
 工程-1：テトラヒドロフラン(10mL)中の7-クロロ-2-(ピロリジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-4(5H)-オン(0.2g、0.75mmol)の撹拌された溶液に、LiHMDS (THF中1M、1.12mL、1.12mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で30分撹拌し、テトラヒドロフラン(3mL)中2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.22g、0.82mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を25℃で16h撹拌し、水(50mL)で希釈した。生成物を酢酸エチル(3 X 50mL)で抽出し、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製生成物をコンビフラッシュフラッシュ(ジクロロメタン中5%メタノール)で精製して、2-(7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.12g、32%)を褐色固体として得た。(MS ESI +ve, 495.50 [M+1]).
工程-2：トルエン(2mL)、エタノール(2mL)、水(1mL)中の2-(7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.12g、0.24mmol)、(3-クロロフェニル)ボロン酸(0.057g、0.36mmol)および炭酸ナトリウム(0.039g、0.36mmol)の混合物を脱気し、次いでPd(PPh3)4 (0.028g、0.024mmol)を添加した。混合物を再度脱気して、60℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)で精製して粗製生成物を得て、これを逆相調製用HPLCで精製して、2-(7-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-カルボニル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.06g、43%)を灰白色固体として得た。(MS ESI +ve, 571.2 [M+1]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ: 1.85-2.04 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 8.03 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
同様の様式で、以下の実施例を合成した：
Figure 2023505213000080
Figure 2023505213000081
Figure 2023505213000082
Figure 2023505213000083
Figure 2023505213000084
Figure 2023505213000085
Figure 2023505213000086
Figure 2023505213000087
Figure 2023505213000088
Figure 2023505213000089
Figure 2023505213000090
Figure 2023505213000091
Figure 2023505213000092
Figure 2023505213000093
Figure 2023505213000094
Figure 2023505213000095
Figure 2023505213000096
Figure 2023505213000097
実施例180
Figure 2023505213000098
 工程-1：DCM (30mL)中の2-(7-クロロ-2-ホルミル-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.70g、1.64mmol)の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド(1.19g、4.43mmol)を0℃で部分ごとに添加した。混合物を50℃で3h撹拌し、反応混合物をsat.NaHCO3でクエンチし、DCM (3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン中0～40%酢酸エチル)で精製して、2-(7-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.70g、95%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 448.0 [M+H]).
工程-2：エタノール(4mL)、トルエン(4mL)、水(2mL)中の2-(7-クロロ-2-(ジフルオロメチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.40g、0.89mmol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(0.20g、1.33mmol)および炭酸ナトリウム(141mg、1.33mmol)の混合物を15分脱気して、次いでPd(PPh3)4 (0.10g、0.089mmol)を添加した。混合物をさらに15分脱気して、70℃で16h加熱した。混合物を水で希釈して、酢酸エチル(3X100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を真空下で除去して、生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0～40%酢酸エチル)で精製して、2-(7-(3-シアノフェニル)-2-(ジフルオロメチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.19g、41%)を白色固体として得た。(MS ESI +ve, 515.0 [M+H]); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): 3.21 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
実施例181
Figure 2023505213000099
 工程-1：THF (6mL)および水(6mL)中のメチル7-クロロ-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(0.70g、1.54mmol)の溶液にLiOH (0.16g、3.76mmol)を添加した。混合物をrtで一晩撹拌し、1N HClで中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、次の工程のために7-クロロ-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(0.50g、73%)を得た。
工程-2：トルエン(15mL)中の7-クロロ-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(0.48g、1.09mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.36g、1.31mmol)、トリエチルアミン(0.15g、1.44mmol)およびtert-ブタノール(0.11g、1.44mmol)を添加した。混合物を70℃で6h加熱して、氷水を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、次の工程のために7-(3-クロロフェニル)-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(0.41g、73%)を得た。
工程-3：メチルtert-ブチル(7-クロロ-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-イル)カルバメート(1.0g、2.2mmol)、DMF (5mL)中の(3-クロロフェニル)ボロン酸(0.40g、0.77mmol)、水(1mL)中のフッ化セシウム(0.66g、4.3mmol)の混合物を脱気して、PdCl2dppf (0.048g、0.06mmol)を添加した。混合物を再度脱気して、100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)で精製して、tert-ブチル(7-(3-クロロフェニル)-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-イル)カルバメート(0.06g、13%)を得た。(MS ESI +Ve, 589.2 [M+1]); 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 1.51 (s, 9H); 3.20 (s, 3H); 4.80 (s, 2H); 6.42 (s, 1H); 7.38 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.60 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.35 (br, 1H).
実施例182
Figure 2023505213000100
 工程-1：ジクロロメタン中2-(7-クロロ-2-ホルミル-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.30g、0.70mmol)、ピペリジン(0.05g、0.58mmol)、AcOH (0.13g、2.10mmol)の混合物を30分撹拌して、その後トリアセトキシ水素化ホウ素物(0.30g、1.40mmol)を添加した。混合物を室温で12h撹拌して、水でクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、2-(7-クロロ-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.25g、71%)を得た。(MS ESI +Ve, 495.2 [M+1]).
工程-2：2-(7-クロロ-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.20g、0.40mmol)、エタノール(3mL)中の(3-シアノフェニル)ボロン酸(0.07g、0.48mmol)、トルエン(3mL)、水(1.5mL)および炭酸ナトリウム(0.063g、0.60mmol)の混合物を脱気して、次いでPd(PPh3)4 (0.046g、0.040mmol)を添加した。混合物を再度脱気して、80℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー純粋生成物(ジクロロメタン中4%メタノール)で精製して、粗製生成物を得て、これを逆相調製用HPLC (勾配ACN/H2O、0.1%蟻酸)で精製して、2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-2-(ピペリジン-1-イルメチル)フロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.04g、17%)を得た。(MS ESI +Ve, 562.2 [M+1]); 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 1.37 (m, 2H); 1.51 (d, J=4.8 Hz, 4H); 2.46 (m, 4H); 3.20 (s, 3H); 3.78 (s, 2H); 4.84 (s, 2H); 7.03 (s, 1H); 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.83 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
実施例183
Figure 2023505213000101
 工程-1：THF (5mL)中の2-(7-クロロ-2-ホルミル-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.05g、0.12mmol)の溶液にMeMgBr (0.04mL、0.17mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温で2h撹拌して、1N HClでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、次の工程のために2-(7-クロロ-2-(1-ヒドロキシエチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.025g、48%)を得た。
工程-2： 2-(7-クロロ-2-(1-ヒドロキシエチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.10g、0.23mmol)、エタノール(3mL)中の(3-クロロフェニル)ボロン酸(0.038g、0.24mmol)、トルエン(3mL)、水(1.5mL)、炭酸ナトリウム(0.035g、0.34mmol)の混合物を脱気して、次いでPd(PPh3)4 (0.026g、0.022mmol)を添加した。混合物を再度脱気して、80℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中4%メタノール)で精製して、粗製生成物を得て、これを逆相調製用HPLC精製で精製して、2-(7-(3-クロロフェニル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.005g、4.3%)を得た。(MS ESI +Ve, 518.5 [M+1]). 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 1.51 (d, J=6.8 Hz, 3H); 3.19 (s, 3H); 4.83 (s, 2H); 4.94 (m, 1H); 5.82 (m, 2H); 6.96 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.05-8.08 (m, 2H).
実施例184
Figure 2023505213000102
 2-(7-(3-クロロフェニル)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.015vg, 6.4%)は上述のスキームに示されるように同様の様式で合成した。(MS ESI +Ve, 532.4 [M+1]). 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 1.57 (s, 3H), 1.62 (s, 3H); 3.20 (s, 3H); 4.83 (s, 2H); 5.71 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.60-7.67 (m, 2H); 7.73 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H).
以下の化合物は同様の様式で合成した：
Figure 2023505213000103
Figure 2023505213000104
Figure 2023505213000105
Figure 2023505213000106
実施例205
Figure 2023505213000107
 工程-1：メチル7-クロロ-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(1.0g、2.2mmol)、ジメトキシエタン(5mL)中の(3-クロロフェニル)ボロン酸(0.41g、2.6mmol)、フッ化セシウム(0.66g、4.3mmol)、水(1mL)の混合物を脱気して、次いでPdCl2dppf (0.048g、0.06mmol)を添加した。混合物を再度脱気して、100℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)で精製して、メチル7-(3-クロロフェニル)-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(0.60g、51%)を得た。(MS ESI +ve, 532.5 [M+1]).
工程-2：THF (6mL)および水(6mL)中のメチル7-(3-クロロフェニル)-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキシレート(0.70g、0.94mmol)の溶液に、LiOH (0.16g、3.8mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、1N HClを使用して中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄して乾燥させ、蒸発させて、次の工程のために7-(3-クロロフェニル)-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(0.50g、73%)を得た。(MS ESI +ve, 518.4 [M+1]).
工程-3：ジクロロメタン(5mL)中の7-(3-クロロフェニル)-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボン酸(0.20g、0.38mmol)の溶液に塩化ホスホリル(0.8mL)を0℃で添加した。混合物を30分撹拌し、その後ジクロロメタン(3ml)中の2-メチルプロパン-2-アミン(0.042g、0.58mmol)、ピリジン(1mL)を添加した。反応混合物を室温で12h撹拌して、aq.重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させて蒸発させた。残渣をコンビフラッシュ(ジクロロメタン中2～5%メタノール)で精製して、粗製生成物を得て、これを逆相調製用HPLCでさらに精製して、N-(tert-ブチル)-7-(3-クロロフェニル)-5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-2-カルボキサミド(0.065g、29%)を得た。(MS ESI +Ve, 573.2 [M+1]). 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 1.39 (s, 9H); 3.18 (s, 3H); 4.82 (s, 2H); 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.61-7.65 (m, 3H); 7.82 (s, 1H); 8.07 (m, 2H); 8.20 (s, 1H).
同様の様式で、以下の実施例を合成した：
Figure 2023505213000108
Figure 2023505213000109
実施例213
Figure 2023505213000110
 THF (5mL)中のメチル3-シアノ-5-(5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)ベンゾエート(0.16g、0.30mmol)、水(5mL)の溶液をLiOH (0.50g、1.22mmol)で処理した。混合物をrtで一晩撹拌し、1N HClを使用して中和した。得られたスラリーを酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させて蒸発させた。残渣をコンビフラッシュ(ヘキサン中0～100%酢酸エチル)で精製して、3-シアノ-5-(5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[2,3-d]ピリダジン-7-イル)安息香酸(0.036g、23%)を得た。(MS ESI +ve, 509.2 [M+1]). 1H NMR: (400 MHz, DMSO) 3.20 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.87 (br, 1H).
実施例214
Figure 2023505213000111
 工程-1：メチル2-(7-クロロ-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.6g、1.46mmol)、エタノール(1.5mL)中の3-ヒドロキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.39g、1.60mmol)、トルエン(3mL)、水(1mL)、炭酸ナトリウム(0.183g、2.19mmol)の混合物を脱気して、次いでPd(PPh3)4 (0.168g、2.19mmol)を添加した。得られた反応を70℃で16h加熱して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0～20%酢酸エチル)で精製して、メチル2-(7-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.75g、86%)を得た。(MS ESI +Ve 493.2 [M+1]).
工程-2：DMF (2mL)中の2-(7-(3-シアノ-5-ヒドロキシフェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.10g、0.20mmol)、炭酸カリウム(0.084g、61mmol)、2-ブロモエタン-1-オール(0.038g、1.5mmol)の混合物を90℃で16h加熱した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0～70%酢酸エチル)で精製して、2-(7-(3-シアノ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-4-オキソフロ[2,3-d]ピリダジン-5(4H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.03g、94%)を灰白色固体として得た。(MS ESI +Ve 539.00 [M+1]); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :1.03 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
実施例215
Figure 2023505213000112
 工程-1：DMF (15mL)中の1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(1.0g、3.1mmol)の溶液に、LiHMDS (5.67mL、4.6mmol、THF中1M)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で20分撹拌して、次いでDMF (3mL)中の2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.9g、3.0mmol)の溶液を滴下した。反応混合物をrtまで温め、一晩撹拌した。反応を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3X150mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2～3%メタノール)で精製して、1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(0.50g、28%)を得た。(MS ESI +Ve 562.0 [M+1]).
工程-2：エタノール(2mL)中の2-(7-クロロ-4-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,4-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.10g、0.17mmol)、トルエン(2mL)、水(1mL)、炭酸セシウム(0.09g、0.089mmol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(0.028g、0.20mmol)の混合物を脱気して、Pd(PPh3)4 (0.102g、0.089mmol)を添加した。反応混合物を90℃で一晩加熱して、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュカラムおよび次いでprep-HPLCで精製し、2-(7-(3-シアノフェニル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.050g、57%)を得た(MS ESI +Ve 493.2.0[M+1]); 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.34 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.00-8.08 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
実施例216
Figure 2023505213000113
 1,2-ジメトキシエタン(8mL)および水(1mL)中の5-(2-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)(メチル)アミノ)-2-オキソエチル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート(0.10g、0.187mmol)、(3-シアノ-5-フルオロフェニル)ボロン酸(0.037g、0.224mmol)、フッ化セシウム(0.056g、0.374mmol)の混合物を脱気して、次いでPdCl2(dppf) (0.013g、0.0187mmol)を添加した。混合物を再度脱気して、80℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、乾燥させて蒸発させた。残渣をコンビフラッシュ(n-ヘキサン中0～62%酢酸エチル)で精製し、次いで逆相調製用HPLCに供して2-(7-(3-シアノ-5-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-メチルアセトアミド(0.025g、28%)を灰白色固体として得た。(MS ESI +Ve 483 [M+1]). 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 3.20 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.55 (m, 1H) ,7.73 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 14.4 (s, 1H).
同様の様式で以下の実施例を合成した：
Figure 2023505213000114
Figure 2023505213000115
Figure 2023505213000116
Figure 2023505213000117
Figure 2023505213000118
Figure 2023505213000119
Figure 2023505213000120
Figure 2023505213000121
Figure 2023505213000122
Figure 2023505213000123
Figure 2023505213000124
Figure 2023505213000125
Figure 2023505213000126
Figure 2023505213000127
Figure 2023505213000128
Figure 2023505213000129
Figure 2023505213000130
Figure 2023505213000131
Figure 2023505213000132
Figure 2023505213000133
Figure 2023505213000134
Figure 2023505213000135
Figure 2023505213000136
Figure 2023505213000137
Figure 2023505213000138
Figure 2023505213000139
Figure 2023505213000140
Figure 2023505213000141
Figure 2023505213000142
Figure 2023505213000143
Figure 2023505213000144
Figure 2023505213000145
Figure 2023505213000146
Figure 2023505213000147
Figure 2023505213000148
Figure 2023505213000149
Figure 2023505213000150
Figure 2023505213000151
Figure 2023505213000152
Figure 2023505213000153
Figure 2023505213000154
Figure 2023505213000155
Figure 2023505213000156
Figure 2023505213000157
Figure 2023505213000158
Figure 2023505213000159
Figure 2023505213000160
Figure 2023505213000161
Figure 2023505213000162
Figure 2023505213000163
Figure 2023505213000164
Figure 2023505213000165
Figure 2023505213000166
Figure 2023505213000167
Figure 2023505213000168
実施例492
Figure 2023505213000169
 工程-1：DMF (30mL)中の5,6-ジクロロピリダジン-3(2H)-オン(4.0g、24.3mmol)、炭酸ナトリウム(15.5g、146mmol)、2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(6.75g、24.3mmol)の混合物を室温で12h撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させて濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15～20%酢酸エチル)で精製して、2-(3,4-ジクロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(9.2g、93%)を得た。(MS ESI +ve, 406.0 [M+1]).
工程-2：エタノール(20mL)中の2-(3,4-ジクロロ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(9.2g、22.6mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(2.26g、45.3mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1h撹拌し、溶媒を蒸発させて、2-(3-クロロ-4-ヒドラジンイル-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(8.4g、92%)を得た。(MS ESI+ve, 402.0 [M+1]).
工程-3：DMF (5.6mL)、POCl3 (4.0mL)の溶液に、DMF (6mL))中の2-(3-クロロ-4-ヒドラジンイル-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(8.0g、20.0mmol)を室温で滴下した。反応混合物を80℃で12h撹拌し、氷水に注いだ。固体を濾過して、コンビフラッシュ(ジクロロメタン中40%の酢酸エチル)で精製して、2-(7-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.20g、2.4%)を得た。(MS ESI +ve, 412.2 [M+1]).
工程-4：THF (5mL)中の2-(7-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.20g、0.48mmol)の撹拌した溶液に、2,3ジヒドロピラン(0.082g、5.35mol)、PTSA(触媒量)を添加した。混合物を室温で3h撹拌し、溶媒を蒸発させた。生成物をカラム(ジクロロメタン中20%酢酸エチル)で精製して、2-(7-クロロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.09g、37%)を得た。(MS ESI +ve, 496.3 [M+1]).
工程-5：2-(7-クロロ-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.09g、0.18mmol)、ジメトキシエタン(3mL)中(3-シアノフェニル)ボロン酸(0.032g、0.22mmol)、フッ化セシウム(0.055g、0.36mmol)、水(0.5mL)の混合物を脱気した。PdCl2(dppf) (0.002g、0.018mmol)を添加して、混合物を再度脱気した。混合物を85℃で4h加熱して、溶媒を蒸発させた。残渣をカラム(ヘキサン中50%酢酸エチル)で精製して、2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.05g、48%)を得た。(MS ESI +ve, 563.0[M+1]).
工程-6：DCM (1mL)中の2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.050g、0.088mmol)の溶液を0℃でTFA (3mL)により処理した。混合物を室温で12h撹拌して、溶媒を蒸発させた。残渣を調製用HPLCで精製して、2-(7-(3-シアノフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.003g、7.0%)を得た。(MS ESI +ve, 479 [M+2]). 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 1.02 (t, d=6.8 Hz, 3H), 3.67 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 14.90 (br, 1H).
実施例493
Figure 2023505213000170
 2-(4-(3-シアノフェニル)-7-オキソ-1,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-6-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミドは、スキームに示されるように同様の様式で合成した。(MS ESI +ve, 479 [M+1]). 1H NMR:(400MHz, DMSO) δ: 1.04 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.68 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 14.75 (br, 1H).
同様の様式で、以下の実施例を合成した：
Figure 2023505213000171
実施例501
Figure 2023505213000172
 工程-1：DMF (20mL)中の7-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-4-オン(0.50g、1.61mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.4mL、2.42mmol)を0℃で添加した。混合物を15分撹拌して、その後2-クロロ-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.49g、1.78mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-(7-クロロ-4-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,4-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.85g、30%)を得た。(MS ESI +Ve 411.25[M+1]).
工程-2：1,2-ジメトキシエタン(6ml)中の2-(7-クロロ-4-オキソ-1-(フェニルスルホニル)-1,4-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5-イル)-N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチルアセトアミド(0.85g、2.07mmol)、水(1.5ml)、フッ化セシウム(0.94g、6.21mmol)、3-フルオロフェニルホウ酸(0.72g、5.17mmol)およびPdCl2(dppf) (151mg、0.207mmol)の混合物を脱気して、90℃で16h撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0～10%メタノール)で精製して、N-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N-エチル-2-(7-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-5-イル)アセトアミド(0.035g、15%)を得た。(MS ESI +Ve 471.2[M+1]); 1H NMR: (400MHz, DMSO) δ: 1.02 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.67 (q, J=6.4 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.70(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 2H), 12.84 (br, 1H).
同様の様式で、以下の実施例を合成した：
Figure 2023505213000173
dF508-CFTRチャンネルに対する化合物の効果を検出および測定するためのアッセイ
CFRT-YFPハイスループットアッセイ:
以下のプロトコルは、HTS YFP流動アッセイにおけるF508del CFTRコレクター(corrector)活性についての小分子化合物を選択的にスクリーニングするように設計される。このプロトコルにおいて、細胞は、試験化合物と24時間インキュベートして、PBSで洗浄し、フォルスコリンおよび標準的な強化剤で刺激し、Hamamatsu FDDD-6000などの384ウェルHTSプレートリーダー上で読み取る。
ヨウ化物バッファをアッセイ細胞に注入する前後にYFP蛍光強度を高速で取得する。ヨウ化物は、細胞膜中の活性CFTRチャンネルを介して細胞に侵入し、YFP蛍光をクエンチする。蛍光クエンチの速度は、細胞膜中の総CFTR活性に比例的に関係する。dF508-CFTRコレクターは、試験している細胞膜中のCFTR分子の数を増加させることにより、YFPクエンチを加速させる。
この方法は、ベンチトッププレートリーダーについて最初に開発され(Galietta et al., 2001)、HTS形式に適合された(Sui et al. Assay Drug Dev. Technol. 2010)。
ヒトΔF508-CFTRおよびハロゲン化物感受性黄色蛍光タンパク質(YFP-H148Q/I152L 25、22)の両方を安定に発現しているFisherラット甲状腺(FRT)細胞(Galietta et al., Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5), C1734, 2001)を、FBS 10%、L-グルタミン2mM、ペニシリン100U/mLおよびストレプトマイシン100μg/mLを補充したCoon's改変Ham's F12培地のプラスチック表面上で培養した。ΔF508-CFTRおよびYFPを発現するFRT細胞の選択のためにG418(0.75～1.0mg/mL)およびゼオシン(3.2ug/mL)を使用した。一次スクリーニングについて、FRT細胞を、384ウェル黒色壁、透明底マイクロタイタープレート(Costar; Corning Inc.)中に、1ウェル当たり20,000～40,000の細胞密度で平板培養した。試験化合物を種々の濃度で細胞に適用した。細胞は、37℃、5% CO2で細胞培養インキュベーター中24～26hrインキュベートした。アッセイプレートを、DPBS培地(Thermo, cat＃SH30028.02)で洗浄し、結合していない細胞および化合物を除去した。Hams F-12 Coon's改変培地中に20μMフォルスコリンおよび30μM P3[6-(エチル-フェニル-スルホニル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミド]を含む刺激培地(25μL)をプレートウェルに添加して、室温で60～120分間インキュベートした。次いで25μLのHEPES-PBS-Iバッファ(10mM HEPES、1mM MgCl2、3mM KCl、1mM CaCl2、150mM NaI)を添加して、蛍光クエンチ曲線(励起500nm/発光540nm、暴露136ms)を、FDSS-6000プレートリーダー(Hamamatsu)上ですぐに記録した。クエンチ速度は、Sui et al., (2010)に記載されるようにデータの最少二乗適合により導かれた。
参照文献：
Figure 2023505213000174
一次CF細胞における活性の決定:
細胞培養:
一次CF気道上皮細胞は、UNC嚢胞性線維症組織獲得および細胞培養コアから入手した。増殖培地(BEGM, Fischer)を使用して、細胞をHeracell 150iインキュベーター中37℃で増殖させる。次いで、細胞を、コーティングされたCostar transwell上、分化培地(気道液体界面培地(ALI)培地；Lechner JF and LaVeck MA, J. Tissue Culture Methods 1985、9: 43-48)に最低で4週間移した。アッセイの2日前に、細胞の先端表面上の粘液を、200μLの分化培地を用いた最低30(30)分のインキュベーション後に吸引した。アッセイの1日前に、試験化合物を、DMSOに溶解した種々の試験濃度で細胞の基底外側表面に添加した。二連のウェルを調製して、n=4またはn=6のプロトコルを生じた。
電気生理学的手順
細胞を、試験物、参照標準(3μM VX809、陽性対照)の種々の組合せおよび濃度で24時間処理した。化合物ストック溶液は、DMSO中に調製し、ALI培地にそれらの最終アッセイ濃度まで1/1000希釈した。細胞を組合せ溶液(2mLのそれぞれの希釈物)で処理し、37℃で24hインキュベートした。
同等の電流アッセイ
同等の電流アッセイについて、6個のTranswell(24ウェル)プレート上の細胞を処理した。それぞれのTranswellプレートに、頂部表面で200μlのHBSおよび基底外側表面で2mlを充填した。プレートを37℃の加熱したマウント中で水平に配置し、30分間平衡化した。得られた電流を15分間測定し、次いで5μMベンザミルの頂部の添加によりブロックした。20分後、CFTR活性化剤(10μMフォルスコリン)および増強剤(1μM VX-770または3μM FDL176のいずれか)を、頂部および基底外側の両側に添加して、CFTRを刺激した。トレースの上方の偏向として、塩化物電流の増加がみられる。さらに60分後、CFTR-172(CFTR阻害剤、20μM)および/またはブメタニド(20uM)を添加して、CFTR媒介塩化物電流をブロックした。
データ回収および分析方法
生データ、同等の電流アッセイについての電圧 対 時間および抵抗 対 時間(サンプリング間隔：6分)を分析のためにExcel(Microsoft Office Professional、バージョン14.0.7106.5003)に変換した。CFTR特異的電流を、フォルスコリン添加時に誘発されCFTRチャンネル特異的遮断薬CFTR-172の添加時に終了する電流の増加の平均振幅をI=V/R(オームの法則)からコンピューター計算した。この平均は、平均フォルスコリン活性化および平均VX770-増強の電流の合計と同等である。ビヒクル(0.1% DMSO)処理細胞において測定された平均電流IVを、試験物についての電流ITAまたはコレクター参照標準VX809(3uM ISTD)から引いた。反復測定のために、平均ビヒクルが引かれた試験物についての応答を、参照コレクターVX809(3μM)の平均ビヒクルが引かれた応答に対して標準化した。
INSC = (ITA-IV) (ave)/(ISTD-IV)(ave) (式1)
同等の電流アッセイについての評価された第2の終点は、CFTR阻害剤の添加の直前の時点に対するフォルスコリンおよび増強剤の添加後の応答を測定する標準化された曲線下面積(AUC)、NAUCであった。事実上、AUCは応答の持続時間をかけた平均応答である。次いで、同じ時間範囲にわたる平均ビヒクル応答、AUCV,aveを引いて試験物のAUC、AUCTAを補正し、コレクター参照標準VX809(3μM VX809r,aveとビヒクル応答の差に対する阻害剤感受性電流に関して標準化した：
Figure 2023505213000175
これらの等式の両方に対して、DMSOについての標準化された値は0.0であり、VX-809単独については1.0である。
1濃度当たりn=4の反復の最小値を用いて実験を行った。2つの標準分布の比についての分布はコーシー分布であるので、平均についてメジアン値が使用されなければならず、全ての標準化されたデータの誤差について平均偏差が使用されなければならない。効力(EC50)および効力(最大応答)は、式3：
Figure 2023505213000176
 (式中、Eは記録された応答であり、Sは試験化合物の濃度である)を使用して、用量応答データを、S字状用量応答モデル(GraphPad Prism 5.04、製造業者)に適合させることにより決定された。用量応答曲線において最大で8点あったので、ヒル傾斜、nHのみは1と等しく固定した。
Excelにおいて平均および誤差の統計的比較(t検定およびマンホイットニー)および計算を行った。
以下の表は、本発明の例示的な化合物についての一次CF気道上皮細胞(コレクター活性)における同等の電流アッセイの結果、およびこれらの化合物のサブセットについてのHTS YFP流動アッセイ(増強剤活性)の結果を提供する。NAUC「+++」は、陽性対照の>70%の観察されたNAUCをいい；NAUC「++」は、陽性対照の70～40%の観察されたNAUCをいい；NAUC「+」は、陽性対照の<40%の観察されたNAUCをいい、「O」は、陽性応答なしをいう。
試験化合物の多くがコレクター活性に加えて増強剤活性を有したことが注意された。これらの化合物は、FDLおよび他のものによりCoPoと示された。化合物のコレクターおよび増強剤活性の両方を測定するために、試験条件に対して以下の変更がなされた。細胞は通常通り、実験前に少なくとも24時間試験化合物により処理された。実験の30分前に、増強剤として働くように、試験化合物を試験溶液に添加して戻し、VX-770(標準的なCFTR増強剤)は試験化合物と共には使用しなかった。陰性対照はもはやただのDMSO(コレクターなし)ではなく、少なくとも24時間のVX-809(標準的なコレクター)およびVX-770処理に変更した。実験の30分前に、VX-809およびVX-770の両方は、試験溶液に添加して戻された。この処理は、F508del CFTRを少なくとも24時間のVX-809単独で補正し、フォルスコリン添加(コレクターアッセイとほぼ同様)と共にVX-770を急に添加する陽性対照よりも小さい応答をもたらした。
0のCoPo読み取りは、試験化合物が24時間のVX-809 + VX-770処理と同じフォルスコリン刺激応答を有することを意味する。1.0のCoPo読み取りは、試験化合物が、VX-809で処理され、フォルスコリン + VX-770で刺激された細胞と同じフォルスコリン応答を有することを意味する。CoPo活性「+++」は、陽性対照の>70%の観察されたCoPoをいい；CoPo活性「++」は、陽性対照の70～40%の観察されたCoPoをいい；CoPo活性「+」は、陽性対照の<40%の観察されたCoPoをいい、「O」は、陽性応答なしをいう。
Figure 2023505213000177
Figure 2023505213000178
Figure 2023505213000179
Figure 2023505213000180
Figure 2023505213000181
Figure 2023505213000182
Figure 2023505213000183
Figure 2023505213000184
Figure 2023505213000185
Figure 2023505213000186
Figure 2023505213000187
本明細書に参照される特許および科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許および公開または未公開米国特許出願は、参照により援用される。本明細書に引用される全ての公開された外国特許および特許出願は、参照により本明細書に援用される。本明細書に引用される全ての他の公開された参照文献、文書、原稿および科学文献は、参照により本明細書に援用される。

Claims (18)

  1. 式(I)の化合物、式(I)
    Figure 2023505213000188
     (式中、
    環Aは、4-～6員の任意に置換される炭素環式または複素環式であり；
    Xは、O、SもしくはNR7であり；Yは、NもしくはCR6であり；Zは、NもしくはCR6であるか、または
    Xは、NもしくはCR6であり；Yは、NもしくはCR6であり、Zは、O、SもしくはNR7であるか；または
    Xは、NもしくはCR6であり；Yは、O、SもしくはNR7であり、Zは、NもしくはCR6であり；
    nは、0、1、2または3であり；
    mは、0、1または2であり；
    R1およびR1aは独立して、水素、任意に置換されるアルキルまたはハロゲンであり；
    R2は、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意に置換されるヘテロシクリルであり；
    それぞれのR3は独立して、CN、ヒドロキシル、ハロゲン、任意に置換されるC1-C6-アルキル、任意に置換されるC1-C6-アルコキシ、任意に置換されるアリール、R8OC(O)-、(R8)(R9)NC(O)-または(R8)(R9)NS(O)2-であり；
    あるいは2つの隣接するR3基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換される炭素環式または複素環式を形成し；
    R4は、水素または置換もしくは非置換のC1-C6-アルキルであり；あるいは
    R2およびR4は一緒になって、任意に置換されるC2-C3-アルキレンを形成し；
    それぞれのR5は独立して、任意に置換されるC1-C4-アルキルであり；
    それぞれのR6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換されるC1-C6-アルキル、任意に置換されるC1-C6-アルコキシ、任意に置換されるC3-C6-シクロアルキル、(R8)(R9)NC(O)-およびR10C(O)NH-であり；
    それぞれのR7は、水素または任意に置換されるC1-C4-アルキルであり；
    R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されるC1-C6-アルキルまたは任意に置換されるC3-C6-シクロアルキルであるか；あるいはR8およびR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意に置換されるC3-C8-ヘテロシクリルを形成し；
    R10は、任意に置換されるC1-C6-アルキルである)
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Figure 2023505213000189
     が、
    Figure 2023505213000190
     からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIi)および(IIIj)
    Figure 2023505213000191
    Figure 2023505213000192
    Figure 2023505213000193
    Figure 2023505213000194
    Figure 2023505213000195
     の1つで表される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. R1が、任意に置換されるアリール、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるアリールアルキルまたは任意に置換されるヘテロアリールアルキルである、請求項１～３いずれか記載の化合物。
  5. R2が、C1-C4-アルキル、ハロ-C1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキルまたは飽和される5-もしくは6員のヘテロシクリルである、請求項１～３いずれか記載の化合物。
  6. R2が、メチル、エチルまたはシクロプロピルである、請求項５記載の化合物。
  7. それぞれのR3が独立して、CN、F、Cl、ヒドロキシル、C1-C4-アルキル、ハロ-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシまたはハロ-C1-C4-アルコキシである、請求項１～６いずれか記載の化合物。
  8. それぞれのR3が独立して、CN、F、Cl、メチル、t-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、t-ブトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項７記載の化合物。
  9. それぞれのR6が水素である、請求項１～８いずれか記載の化合物。
  10. X、YおよびZの2つがCR6であり、少なくとも1つのR6が水素である、請求項１～８いずれか記載の化合物。
  11. X、YおよびZの2つがCR6であり、少なくとも1つのR6が、C1-C4-アルキル；フルオロ置換C1-C4-アルキル；ヒドロキシル-C1-C4-アルキル；任意に置換されるC3-またはC4-シクロアルキル；R8R9NC(O)-、ここでR8、R9および窒素原子は一緒になって、5-または6員のヘテロシクリルを形成する；ならびにR8OC(O)-、ここでR8は水素または任意に置換されるC1-C4-アルキルである、から選択される、請求項１～８いずれか記載の化合物。
  12. Figure 2023505213000196
     R3'がR3または水素である、請求項１～１１いずれか記載の化合物。
  13. R3'が水素であり、R3が、CN、F、Cl、メチル、t-ブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、メトキシ、t-ブトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される、請求項１２記載の化合物。
  14. 請求項１～１３いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  15. 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子(CFTR)により媒介される疾患または障害の治療を必要とする被験体に、請求項１～１３いずれか記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、CFTRにより媒介される疾患または障害の治療を必要とする被験体において、CFTRにより媒介される疾患または障害を治療する方法。
  16. 該疾患または障害が、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線維素溶解欠損、1型遺伝性血管性水腫、脂質処理欠損、例えば家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症、リソソーム蓄積症、例えばI細胞病/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ-サックス、クリグラー-ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症(hyperinsulemia)、真正糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG 1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損、尿崩症(DI)、ニューロフィシン性DI、腎原性(neprogenic)DI、シャルコー-マリー-ツース症候群、ペリツェウス(perlizaeus)-メルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経学的障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳性運動失調(spinocerebullar ataxia)I型、脊髄球性筋委縮症、歯状核赤核・淡蒼球ルイ体症(dentororubal pallidoluysian)、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルト-ヤコブ病、ファブリー病、シュトロイスラー-シャインカー病、分泌性下痢、多嚢胞性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、眼乾燥疾患、またはシェーグレン症候群、先天性両側精管欠損症(CBAVD)、播種性気管支拡張症、アレルギー性肺性アスペルギルス症、慢性静脈洞炎、プロテインC欠損、A-リポ蛋白血症(A-lipoproteinemia)、中等度肺性疾患、脂質処理欠損、凝固線維素溶解、CFTR関連代謝症候群、慢性気管支炎、便秘、膵不全、黒色腫、グリカノーシスCDG 1型、ACT欠損、胆汁うっ滞肝臓疾患(例えば原発性胆汁性肝硬変(PBC)および原発性硬化性胆管炎(PSC))からなる群より選択される、請求項１５記載の方法。
  17. 嚢胞性線維症の治療を必要とする被験体に、請求項１～１３いずれか記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、嚢胞性線維症の治療を必要とする被験体において嚢胞性線維症を治療するための方法。
  18. 被験体に、CFTR調節因子、粘液溶解薬(mucolytic)または抗生物質である化合物の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項１５～１７いずれか記載の方法。
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